KR20190039754A - Crystals and their salts of DPP-IV persistent inhibitors - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정, 이의 염, 및 이의 염의 결정, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정, 이의 염, 및 이의 염의 결정을 제조하는 방법, 화학식 I로 표시되는 화합물을 포함하는 결정, 이의 염의 결정을 포함하는 결정질 조성물, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Formula I
Description
관련 출원에 대한 상호 참조 Cross-reference to related application
본 출원은 2016년 8월 12일에 중국 국가 지적 재산 관리청에 제출된 중국 특허 출원 제201610665625.9호 및 제201610666564.8호의 우선권 및 이익을 주장하며, 상기 특허 출원들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.The present application claims priority and benefit from Chinese patent applications Nos. 201610665625.9 and 201610666564.8, filed on August 12, 2016, with the entire contents of such patent applications incorporated herein by reference.
기술 분야Technical field
본 출원은 지속형(long-acting) 저해제로서 (2R,3S,5R)-5-(5-메탄설포닐이소인돌린-2-일)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민((2R,3S,5R)-5-(5-methanesulfonylisoindolin-2-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine)의 결정, 이의 염, 또는 상기 염의 결정, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다. The present application discloses the use of (2R, 3S, 5R) -5- (5-methanesulfonylisoindolin-2-yl) -2- (2,5-difluorophenyl) tetra (2R, 3S, 5R) -5- (5-methanesulfonylisoindolin-2-yl) -2- (2,5-difluorophenyl) tetrahydro-2H- pyran-3-amine Crystal, a salt thereof, or a crystal of the salt, and a pharmaceutical composition containing the same, and a medical use thereof.
디펩티딜 펩티다제-IV(Dipeptidyl peptidase-IV, DPP-IV)는 펩타이드 사슬의 N-말단에서의 아미노산이 프롤린 또는 알라닌인 단백질을 신속하게 절단할 수 있는 세린 프로테아제이고, 생체 내에서 일부 내인성 펩타이드(예컨대 GLP-1 및 GIP)의 대사 절단을 담당하며, 시험관 내에서 다양한 다른 펩타이드(GHRH, NPY, GLP-2 및 VIP)에 대한 단백질분해 활성을 갖는 것으로 나타났다. DPP-IV 효소의 분해 때문에, GLP-1 및 GIP는 생체 내에서 급속히 불활성화되어 DPP-IV의 활성을 저해하면 간접적으로 인슐린 분비를 조절하고 궁극적으로는 혈당 수준을 조절하는 역할을 하는 생체 내에서 GLP-1 및 GIP의 생리학적 활성 지속기간을 크게 연장될 것이다.Dipeptidyl peptidase-IV (Dipeptidyl peptidase-IV) is a serine protease capable of rapidly cleaving a protein whose amino acid at the N-terminal of the peptide chain is proline or alanine, and in vivo, some endogenous peptides (GHRH, NPY, GLP-2, and VIP) in vitro, and is responsible for the metabolic cleavage of the various peptides (e.g., GLP-1 and GIP). Because of the degradation of DPP-IV enzymes, GLP-1 and GIP are rapidly inactivated in vivo to inhibit the activity of DPP-IV, which indirectly regulates insulin secretion and ultimately regulates blood glucose levels in vivo The duration of physiological activity of GLP-1 and GIP will be greatly extended.
당뇨병 치료를 위한 새로운 수단으로서, DPP-IV 저해제는 글루코스-의존적으로 인슐린 분비를 자극할 수 있고, 또한 혈당 수준 조절시에 저혈당증 부작용을 일으키지 않으며, 또한 몇몇 장점, 예컨대 위장관의 부작용이 적고, 내성이 우수하며, 췌도 β 세포 기능 보전 등을 갖는다. DPP-IV 저해제는 주사를 필요로 하지 않고 경구 투여될 수 있으며, 치료학적 효능에서 기존 경구 혈당강하제와 비교될 수 있다.As a novel means for the treatment of diabetes, DPP-IV inhibitors are able to stimulate insulin secretion in a glucose-dependent manner, and do not cause hypoglycemic side effects when controlling blood glucose levels, and also have several advantages such as lower gastrointestinal side effects, , And preservation of pancreatic β-cell function. DPP-IV inhibitors can be administered orally without the need for injection and can be compared with conventional oral hypoglycemic agents in their therapeutic efficacy.
상기 특징에 기초하여, DPP-IV 저해제는 DPP-IV 매개된 질환 및 장애, 예컨대 당뇨병, 비만증 등, 특히 II형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.Based on this characteristic, DPP-IV inhibitors are useful for the treatment and / or prophylaxis of DPP-IV mediated diseases and disorders such as diabetes, obesity, especially type II diabetes.
WO2016127916은 화학식 I로 표시되는 화합물을 포함하는, 지속형 DPP-IV 저해제로서 치환된 아미노 6원 포화 헤테로지환족(heteroalicycle) 및 이의 제조 방법을 개시하며, 그 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다:WO2016127916 discloses substituted 6-membered saturated heteroalicycycles as persistent DPP-IV inhibitors, including compounds represented by formula I, and methods for their preparation, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety do:
[화학식 I](I)
일 양상에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정, 상기 결정의 제조 방법, 상기 결정을 포함하는 결정질 조성물, 상기 결정 또는 상기 결정질 조성물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 의학적 용도를 제공한다.In one aspect, the present application provides crystals of a compound represented by formula (I), a process for preparing the crystal, a crystalline composition comprising the crystal, a pharmaceutical composition comprising the crystal or the crystalline composition, and medicinal uses thereof .
또 다른 양상에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트, 상기 포스페이트의 제조 방법, 상기 포스페이트를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 의학적 용도를 제공한다.In another aspect, the present application provides a phosphate of a compound represented by formula (I), a process for preparing the phosphate, a pharmaceutical composition comprising the phosphate, and medicinal uses thereof.
또 다른 양상에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정, 상기 포스페이트의 결정의 제조 방법, 상기 포스페이트의 결정을 포함하는 결정질 조성물, 상기 포스페이트의 결정 또는 상기 결정질 조성물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 의학적 용도를 제공한다.In another aspect, the present application is directed to crystalline forms of the phosphate of the compound of formula (I), a process for preparing the crystals of the phosphate, a crystalline composition comprising the crystals of the phosphate, crystals of the phosphate or pharmaceutical compositions comprising the crystalline composition Compositions, and medicinal uses thereof.
또 다른 양상에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트, 상기 푸마레이트의 제조 방법, 상기 푸마레이트를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 의학적 용도를 제공한다.In another aspect, the present application provides a fumarate of a compound represented by formula (I), a process for preparing the fumarate, a pharmaceutical composition comprising the fumarate, and medicinal uses thereof.
추가의 양상에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정, 상기 푸마레이트의 결정의 제조 방법, 상기 푸마레이트의 결정을 포함하는 결정질 조성물, 상기 푸마레이트의 결정 또는 상기 결정질 조성물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 의학적 용도를 제공한다.In a further aspect, the present application relates to a crystalline form of a fumarate of a compound represented by formula (I), a process for preparing the crystalline fumarate, a crystalline composition comprising the crystalline fumarate, And pharmaceutical uses thereof.
하기 설명에서, 다양한 개시된 양태의 완전한 이해를 제공하기 위해 특정의 특정 세부사항이 포함된다. 그러나, 관련 기술분야의 당업자는 양태가 이들 특정 세부사항 중 하나 이상이 없이도, 또는 다른 방법, 구성요소, 재료 등으로 실시될 수 있음을 인식할 것이다. In the following description, specific details are set forth in order to provide a thorough understanding of the various disclosed aspects. However, those skilled in the relevant art will recognize that aspects may be practiced without one or more of these specific details, or with other methods, components, materials, and so on.
문맥상 달리 요구하지 않는 한, 다음의 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 용어 "포함하다" 및 이의 영어 변형, 예컨대 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 개방적이고 포괄적인 의미로, 즉 "포함하지만 이에 제한되지 않는" 것으로 해석되어야 한다.Unless the context requires otherwise, throughout the following specification and claims, the word " comprises " and its English variations, such as " comprises " and " comprising "Quot; including, but not limited to, " including, but not limited to "
본 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 양태", 또는 "일 양태", 또는 "또 다른 양태", 또는 "일부 양태"에 대한 언급은 양태와 관련하여 설명된 특정 관련 요소, 구조 또는 특징이 적어도 하나의 양태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서 문구 "하나의 양태에서", 또는 "일 양태에서", 또는 "또 다른 양태에서, 또는 "일부 양태에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 양태를 칭하는 것은 아니다. 또한, 특정 요소, 구조 또는 특징은 하나 이상의 양태들에서 임의의 적합한 방식으로 결합될 수 있다. Reference throughout this specification to " one embodiment, " or " an embodiment, " or " another embodiment, " or " an embodiment, " means that a particular element, &Quot; Thus, the appearances of the phrase " in one aspect, " or " in one aspect, " or " in another aspect, or " in some aspects, " Furthermore, a particular element, structure, or characteristic may be combined in any suitable manner in one or more aspects.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태("a", "an"및 "the")는 그 내용이 달리 명확히 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다는 것에 주목해야 한다. 따라서, 예를 들어, "촉매"가 관련된 반응에 대한 언급은 단일 촉매 또는 둘 이상의 촉매를 포함한다. 본원에 달리 명시적으로 명시하지 않는 한, 내용이 달리 명확히 지시하지 않는 한, "또는"이라는 용어는 일반적으로 "및/또는"을 포함하여 그 의미로 사용됨에 또한 주목해야 한다.It should be noted that, as used in this specification and the appended claims, the singular forms "a," "an," and "the" include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to a reaction involving " catalyst " includes a single catalyst or two or more catalysts. Unless expressly stated otherwise herein, unless the content clearly dictates otherwise, it should also be noted that the term " or " is generally used in its sense including " and / or ".
일 양상에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정을 제공한다.In one aspect, the present application provides crystals of a compound represented by formula (I).
화학식 IFormula I
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정은 X-선 회절(XRD) 패턴에서 2θ = 16.4°, 21.8°, 25.3° 및 26.0°± 0.2°에서 회절 피크를 가지며; 전형적으로 2θ = 16.4°, 19.4°, 21.2°, 21.8°, 25.3° 및 26.0°± 0.2°에서 회절 피크를 가지며, 보다 전형적으로 2θ = 13.0°, 16.4°, 18.5°, 19.4°, 21.2°, 21.8°, 25.3° 및 26.0°± 0.2°에서 회절 피크를 갖는다.In some embodiments of the present application, the crystals of the compound of Formula I have diffraction peaks at 2? = 16.4, 21.8, 25.3, and 26.0 +/- 0.2 degrees in the X-ray diffraction (XRD) pattern; Typically have diffraction peaks at 2 &thetas; = 16.4 DEG, 19.4 DEG, 21.2 DEG, 21.8 DEG, 25.3 DEG and 26.0 DEG +/- 0.2 DEG, and more typically at 2θ = 13.0 °, 16.4 °, 18.5 °, 19.4 °, 21.2 °, 21.8 DEG, 25.3 DEG and 26.0 DEG +/- 0.2 DEG.
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 X-선 회절 피크는 하기 특징을 갖는다: In some embodiments of the present application, the X-ray diffraction peak of the crystals of the compound represented by formula (I) has the following characteristics:
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정은 도 1, 3, 5 또는 6에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴을 갖는다. 도 1, 3, 5 및 6으로부터 상이한 결정화 용매 내에서 수득된 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정은 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 가지며, 따라서 이들은 동일한 결정질 형태임을 알 수 있다.In some embodiments of the present application, the crystal of the compound represented by formula (I) has an X-ray diffraction pattern as shown in Fig. 1, 3, 5 or 6. It can be seen from Figures 1, 3, 5 and 6 that the crystals of the compound of formula I obtained in different crystallization solvents have substantially the same X-ray diffraction pattern, and therefore they are of the same crystalline form.
본 출원의 일부 양태에서, 본 출원에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정은 또한 DSC에 의해 특징확인될 수 있다: 개시 온도 193.3 ± 5℃ 및 피크 온도 195.2 ± 5℃.In some aspects of the present application, crystals of the compound of formula I according to the present application can also be characterized by DSC: starting temperature 193.3 5 C and peak temperature 195.2 5 C.
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정은 도 2 또는 도 4에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다.In some embodiments of the present application, the crystals of the compound represented by formula (I) have a DSC pattern as shown in FIG. 2 or FIG.
본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:The present application provides a method for preparing a crystal of a compound represented by formula (I), the method comprising the steps of:
1) 화학식 I로 표시되는 화합물을 결정화 용매에 용해시키는 단계;1) dissolving a compound represented by the formula (I) in a crystallization solvent;
2) 결정화를 위해 냉각시킨 다음, 여과하는 단계.2) cooling for crystallization and then filtering.
본 출원의 일부 양태에서, 결정화 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 아세톤, 부타논, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔, 디옥산, n-헵탄, n-헥산, 메틸 t-부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 이소프로필 아세테이트, 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.In some embodiments of the present application the crystallization solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, acetone, butanone, ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, toluene, Heptane, n-hexane, methyl t-butyl ether, isopropyl ether, isopropyl acetate, and mixed solvents thereof.
본 출원의 일부 양태에서, 결정화 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 바람직하게는 메탄올이다.In some embodiments of the present application, the crystallization solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, and mixed solvents thereof; Preferably methanol.
본 출원의 일부 양태에서, 첨가된 결정화 용매의 양은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 1 g에 대해, 2 mL-100 mL, 바람직하게는 20 mL, 30 mL, 40 mL, 50 mL, 60 mL, 70 mL, 80 mL, 90 mL, 또는 100 mL, 및 보다 바람직하게는 20 mL-60 mL, 20 mL-40 mL, 또는 30 mL-50 mL이다.In some embodiments of the present application, the amount of crystallization solvent added is from 2 mL to 100 mL, preferably 20 mL, 30 mL, 40 mL, 50 mL, 60 mL, 70 mL mL, 80 mL, 90 mL, or 100 mL, and more preferably 20 mL-60 mL, 20 mL-40 mL, or 30 mL-50 mL.
또한, 본 출원은 메탄올을 포함하는 용매로부터 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정을 침전시키는 단계를 포함하는, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정을 제조하는 또 다른 방법을 제공한다.The present application also provides another method of preparing crystals of a compound represented by formula (I) comprising precipitating crystals of a compound represented by formula (I) from a solvent comprising methanol.
또한,본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정을 포함하는 결정질 조성물을 제공한다. 본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정은 상기 결정질 조성물의 중량 기준으로 50 wt% 이상, 바람직하게는 80 wt% 이상, 보다 바람직하게는 90 wt% 이상, 가장 바람직하게는 95 wt% 이상을 차지한다.In addition, the present application provides a crystalline composition comprising a crystal of a compound represented by formula (I). In some embodiments of the present application, the crystals of the compound of Formula I are present in an amount of at least 50 wt%, preferably at least 80 wt%, more preferably at least 90 wt%, most preferably at least 95 wt% wt%.
또한, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정을 포함하는 결정질 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다.In addition, the present application provides a pharmaceutical composition comprising a crystal of the compound represented by the formula (I) or a crystalline composition comprising the crystal of the compound represented by the formula (I). In addition, the pharmaceutical composition may or may not include a pharmaceutically acceptable carrier, excipient and / or vehicle.
또한, 본 출원은 DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 또는 이의 결정질 조성물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 또한, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 또는 이의 결정질 조성물 또는 이의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 본 출원은 DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 또는 이의 결정질 조성물 또는 이의 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 출원은 DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환의 치료 또는 예방에서 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 또는 이의 결정질 조성물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.The present application also provides for the use of a crystalline form of the compound represented by formula (I) or a crystalline form thereof or a pharmaceutical composition thereof in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diseases which benefit from DPP-IV inhibition. Also, the present application relates to a method of treating or preventing a disease that benefits from DPP-IV inhibition, comprising administering to a subject in need thereof a crystalline form of the compound of formula I, or a crystalline composition thereof, or a pharmaceutical composition thereof . The present application also provides a crystalline form of a compound represented by formula (I) or a crystalline form thereof or a pharmaceutical composition thereof for use in the treatment or prevention of diseases which benefit from DPP-IV inhibition. The present application also provides the use of a crystalline form of a compound represented by formula (I) or a crystalline composition thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for the treatment or prevention of diseases which benefit from DPP-IV inhibition.
또 다른 양상에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트를 제공한다:In another aspect, the present application provides a phosphate of a compound represented by formula (I): < EMI ID =
화학식 IFormula I
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트에서 화학식 I로 표시되는 화합물 대 인산의 몰 비는 1:0.5-2, 바람직하게는 1:0.5-1, 보다 바람직하게는 1:1이다.In some embodiments of the present application, the molar ratio of the compound represented by formula (I) to phosphoric acid in the phosphate of the compound represented by formula (I) is 1: 0.5-2, preferably 1: 0.5-1, more preferably 1: to be.
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트는 결정질 형태이다.In some embodiments of the present application, the phosphate of the compound of formula (I) is in crystalline form.
또한, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물을 인산과 접촉시킨 다음, 용매로부터 분리하는 단계를 포함하는, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트를 제조하는 방법을 제공한다. 본 출원의 일부 양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 1,4-디옥산, n-헵탄, n-헥산, 메틸 t-부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 톨루엔, 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 에탄올이다.The present application also provides a process for preparing a phosphate of a compound represented by formula (I) comprising contacting a compound represented by formula (I) with phosphoric acid and then separating the compound from a solvent. In some embodiments of the present application the solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, dichloromethane, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, isopropyl acetate, Heptane, n-hexane, methyl t-butyl ether, isopropyl ether, toluene, and mixtures of two or more thereof, preferably ethanol.
추가의 측면에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정을 제공한다:In a further aspect, the present application provides crystals of a phosphate of a compound represented by formula (I)
화학식 IFormula I
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정은 X-선 회절(XRD) 패턴에서 2θ = 6.4°, 11.9°, 18.2°, 21.7°, 22.1°, 22.9°, 및 23.2° ± 0.2°에서 회절 피크를 가지며; 전형적으로 2θ = 6.4°, 11.9°, 16.5°, 17.5°, 18.2°, 18.6°, 21.7°, 22.1°, 22.9°, 및 23.2° ± 0.2°에서 회절 피크를 가지며; 보다 전형적으로 2θ = 6.4°, 10.1°, 11.9°, 16.5°, 17.5°, 18.2°, 18.6°, 19.8°, 21.7°, 22.1°, 22.9°, 23.2°, 및 23.8° ± 0.2°에서 회절 피크를 갖는다.In some aspects of the present application, the crystals of the phosphate of the compound of formula (I) are characterized by 2θ = 6.4 °, 11.9 °, 18.2 °, 21.7 °, 22.1 °, 22.9 °, and 23.2 ° in the X-ray diffraction Has a diffraction peak at ± 0.2 °; Typically have diffraction peaks at 2? = 6.4, 11.9, 16.5, 17.5, 18.2, 18.6, 21.7, 22.1, 22.9 and 23.2? More typically at diffraction peaks at 2θ = 6.4 °, 10.1 °, 11.9 °, 16.5 °, 17.5 °, 18.2 °, 18.6 °, 19.8 °, 21.7 °, 22.1 °, 22.9 °, 23.2 ° and 23.8 ° ± 0.2 ° .
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정의 X-선 회절 피크는 하기 특징을 갖는다:In some embodiments of the present application, the X-ray diffraction peak of the crystal of the phosphate of the compound of formula (I) has the following characteristics:
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정은 도 7에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴을 갖는다.In some embodiments of the present application, the crystals of the phosphate of the compound of formula (I) have an X-ray diffraction pattern as shown in Fig.
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정은 도 8에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다.In some embodiments of the present application, the crystal of the phosphate of the compound of formula (I) has a DSC pattern as shown in Fig.
또한, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물을 인산과 접촉시킨 다음, 용매로부터 결정화하는 단계를 포함하여, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정을 제조하는 방법을 제공한다. 본 출원의 일부 양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 1,4-디옥산, n-헵탄, n-헥산, 메틸 t-부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 톨루엔 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 에탄올이다.The present application also provides a process for preparing crystals of a phosphate of a compound represented by formula (I), comprising contacting a compound represented by formula (I) with phosphoric acid and then crystallizing from a solvent. In some embodiments of the present application the solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, dichloromethane, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, isopropyl acetate, Heptane, n-hexane, methyl t-butyl ether, isopropyl ether, toluene, and mixtures of two or more thereof, preferably ethanol.
또한, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정을 포함하는 결정질 조성물을 제공한다. 본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정은, 상기 결정질 조성물의 중량 기준으로 50 wt% 이상, 바람직하게는 80 wt% 이상, 보다 바람직하게는 90 wt% 이상, 및 가장 바람직하게는 95 wt% 이상을 차지한다. The present application also provides a crystalline composition comprising a crystal of a phosphate of a compound represented by formula (I). In some embodiments of the present application, the crystals of the phosphate of the compound of formula (I) are present in an amount of at least 50 wt%, preferably at least 80 wt%, more preferably at least 90 wt% Preferably 95 wt% or more.
또한, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정을 포함하는 결정질 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 출원의 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정을 치료적으로 유효한 양으로 포함한다. 또한, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다.The present application also provides a pharmaceutical composition comprising a crystalline form of a phosphate of a compound represented by formula (I) or a phosphate of a compound represented by formula (I), or a crystal of a phosphate of a compound represented by formula (I) do. In some embodiments of the present application, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of a phosphate of a compound represented by formula (I) or a phosphate of a compound represented by formula (I). In addition, the pharmaceutical composition may or may not include a pharmaceutically acceptable carrier, excipient and / or vehicle.
또한, 본 출원은 DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정 또는 이의 결정질 조성물, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 출원은 추가로 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정 또는 이의 결정질 조성물, 또는 이의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 출원은 추가로 DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정 또는 이의 결정질 조성물, 또는 이의 약제학적 조성물을 제공한다. 본 출원은 추가로 DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환의 치료 또는 예방시 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정 또는 이의 결정질 조성물, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.The present application also relates to the preparation of a medicament for the treatment or prophylaxis of diseases which benefit from DPP-IV inhibition, of a phosphate of a compound of formula (I) or of a phosphate of a compound of formula (I) To provide the use of the pharmaceutical composition thereof. The present application further relates to a pharmaceutical composition comprising a salt of a compound of formula I, or a crystalline form of a phosphate of a compound of formula I, or a crystalline composition thereof, or a pharmaceutical composition thereof, IV < / RTI > inhibition. The present application further discloses the use of a phosphate of a compound represented by formula (I), or a crystal of a phosphate of a compound of formula (I) or a crystalline composition thereof, for use in the treatment or prevention of diseases which benefit from DPP-IV inhibition, A pharmaceutical composition is provided. The present application further discloses the use of a compound of formula I or a salt of a phosphate of a compound of formula I, or a crystalline form thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for the treatment or prevention of diseases which benefit from DPP-IV inhibition It provides usages.
또 다른 양상에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트를 제공한다:In another aspect, the present application provides a fumarate of a compound represented by formula (I): < EMI ID =
화학식 IFormula I
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트에서 화학식 I로 표시되는 화합물 대 푸마르산의 몰 비는 1:0.5-2, 바람직하게는 1:0.5-1, 및 보다 바람직하게는 1:0.5이다.In some embodiments of the present application, the molar ratio of the compound of Formula I to fumaric acid in the fumarate of the compound of Formula I is 1: 0.5-2, preferably 1: 0.5-1, and more preferably 1 : 0.5.
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트는 결정질 형태일 수 있다.In some embodiments of the present application, the fumarate of the compound represented by formula (I) may be in a crystalline form.
또한, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물을 푸마르산과 접촉시킨 다음, 용매로부터 분리하는 단계를 포함하는, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트를 제조하는 방법을 제공한다. 본 출원의 일부 양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 1,4-디옥산, n-헵탄, n-헥산, 메틸 t-부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 톨루엔, 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 에탄올이다.The present application also provides a process for preparing a fumarate of a compound represented by formula (I) comprising contacting a compound represented by formula (I) with fumaric acid and then separating the compound from the solvent. In some embodiments of the present application the solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, dichloromethane, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, isopropyl acetate, Heptane, n-hexane, methyl t-butyl ether, isopropyl ether, toluene, and mixtures of two or more thereof, preferably ethanol.
추가의 양상에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정을 제공한다:In a further aspect, the present application provides crystals of a fumarate of a compound represented by formula (I)
화학식 IFormula I
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정은 X-선 회절(XRD) 패턴에서 2θ = 20.67° ± 0.2°에서 회절 피크를 갖는다. 본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정은 도 9에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴을 갖는다. In some embodiments of the present application, the crystals of the fumarate of the compound of formula (I) have diffraction peaks at 2? = 20.67 占 .2 占 in the X-ray diffraction (XRD) pattern. In some embodiments of the present application, the crystals of the fumarate of the compound represented by formula (I) have an X-ray diffraction pattern as shown in Fig.
본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정은 도 10에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다. In some embodiments of the present application, the crystals of the fumarate of the compound represented by formula (I) have a DSC pattern as shown in Fig.
또한, 본 출원은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 푸마르산과 접촉시킨 다음, 용매로부터 결정화시키는 단계를 포함하는, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정을 제조하는 방법을 제공한다. 본 출원의 일부 양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 1,4-디옥산, n-헵탄, n-헥산, 메틸 t-부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 톨루엔 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 에탄올이다.The present application also provides a process for preparing crystals of a fumarate of a compound represented by the formula (I) comprising contacting the compound represented by the above formula (I) with fumaric acid and then crystallizing from a solvent. In some embodiments of the present application the solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, dichloromethane, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, isopropyl acetate, Heptane, n-hexane, methyl t-butyl ether, isopropyl ether, toluene, and mixtures of two or more thereof, preferably ethanol.
또한, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정을 포함하는 결정질 조성물을 제공한다. 본 출원의 일부 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정은 상기 결정질 조성물의 중량 기준으로 50 wt% 이상, 바람직하게는 80 wt% 이상, 보다 바람직하게는 90 wt% 이상, 및 가장 바람직하게는 95 wt% 이상을 차지한다.The present application also provides a crystalline composition comprising a crystalline fumarate of a compound represented by formula (I). In some embodiments of the present application, the crystals of the fumarate of the compound of formula (I) are present in an amount of at least 50 wt%, preferably at least 80 wt%, more preferably at least 90 wt% Preferably 95 wt% or more.
또한, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정을 포함하는 결정질 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 출원의 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정을 치료적으로 유효한 양으로 포함한다. 또한, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다.The present application also relates to a pharmaceutical composition comprising a fumarate of a compound represented by formula (I), or a crystalline form of fumarate of a compound represented by formula (I), or a crystalline form of fumarate of a compound represented by formula Lt; / RTI > In some embodiments of the present application, the pharmaceutical composition comprises a fumarate of a compound represented by formula (I) or a fumarate of a compound represented by formula (I) in a therapeutically effective amount. In addition, the pharmaceutical composition may or may not include a pharmaceutically acceptable carrier, excipient and / or vehicle.
또한, 본 출원은 DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정 또는 이의 결정질 조성물, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 출원은 추가로 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정 또는 이의 결정질 조성물, 또는 이의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 출원은 추가로 DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정 또는 이의 결정질 조성물, 또는 이의 약제학적 조성물을 제공한다. 본 출원은 추가로 DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환의 치료 또는 예방시 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정 또는 이의 결정질 조성물, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.The present application also relates to fumarates of compounds represented by formula (I) or fumarates of compounds represented by formula (I) or their crystalline compositions in the preparation of medicaments for the treatment or prevention of diseases which benefit from DPP-IV inhibition , Or a pharmaceutical composition thereof. The present application further relates to a pharmaceutical composition comprising a fumarate of a compound of formula I or a crystalline form of fumarate of a compound of formula I, or a crystalline composition thereof, or a pharmaceutical composition thereof, A method of treating or preventing a disease that benefits from DPP-IV inhibition. The present application further relates to a fumarate of a compound represented by formula (I) or a fumarate of a compound represented by formula (I) or a crystalline composition thereof, for use in the treatment or prevention of diseases which benefit from DPP-IV inhibition, Or a pharmaceutical composition thereof. The present application further relates to a fumarate of a compound represented by the formula (I) or a fumarate of a compound represented by the formula (I) or a crystalline composition thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for the treatment or prevention of diseases which benefit from DPP- The use of the composition is provided.
본 출원의 일부 양태에서, DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환은 인슐린 저항성, 고혈당증, II형 당뇨병, 당뇨병성 이상지질혈증, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 대사성 산증, 케톤증, 식욕 조절, 비만증, 각종 암들, 신경 장애, 면역계 장애 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 II형 당뇨병 또는 비만증이다.In some embodiments of the present invention, diseases that benefit from DPP-IV inhibition include insulin resistance, hyperglycemia, type II diabetes, diabetic dyslipidemia, impaired glucose tolerance (IGT), fasting glucose insufficiency (IFG), metabolic acidosis, Appetite control, obesity, various cancers, neurological disorders, immune system disorders and the like, preferably type II diabetes or obesity.
본 출원에서, X-선 회절 스펙트럼은 하기 방법으로 측정된다: 기기: Bruker D8 ADVANCE X-선 회절계; 방법: 표적: Cu: K-알파; 파장 λ = 1.54179 Å; 튜브 전압: 40 kV; 튜브 전류: 40 mA; 스캔 범위: 4-40℃; 샘플 회전 속도: 15 rpm; 스캔 속도: 10°/분. 또는, 하기 방법으로도 측정될 수 있다: 기기: Bruker D8 ADVANCE X-선 회절계; 방법: 표적: Cu; 파장 λ = 1.5418 Å; 튜브 전압: 40 kV; 튜브 전류: 40 mA; 스캔 범위: 3-40℃; 스캔 속도: 0.1 초/단계, 및 0.02℃/단계.In the present application, the X-ray diffraction spectrum is determined by the following method: Apparatus: Bruker D8 ADVANCE X-ray diffractometer; Method: Target: Cu: K-alpha; Wavelength? = 1.54179?; Tube voltage: 40 kV; Tube current: 40 mA; Scanning range: 4-40 ℃; Sample rotation speed: 15 rpm; Scan speed: 10 ° / min. Alternatively, it can also be measured by the following method: Instrument: Bruker D8 ADVANCE X-ray diffractometer; Method: Target: Cu; Wavelength? = 1.5418?; Tube voltage: 40 kV; Tube current: 40 mA; Scanning range: 3-40 ℃; Scan speed: 0.1 sec / step, and 0.02 ° C / step.
본 출원에서, 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry:DSC)는 하기 방법으로 측정된다: 기기: TA Q2000 시차 주사 열량계; 방법: 샘플(~1 mg)을 DSC 알루미늄 팬에 넣고 25℃ 내지 300℃의 온도에서 10℃/분의 가열 속도로 측정된다.In the present application, differential scanning calorimetry (DSC) is measured by the following method: Apparatus: TA Q2000 differential scanning calorimeter; Method: A sample (~ 1 mg) was placed in a DSC aluminum pan and measured at a heating rate of 10 캜 / min at a temperature of 25 캜 to 300 캜.
본 출원에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트 또는 푸마레이트에서 화학식 I로 표시되는 화합물 대 상응하는 산의 비는 적정법으로 측정될 수 있다. 적정기: METTLER T50; 적정 용액: 0.1 mol/L 수산화나트륨 적정 용액; 적정 용매: 물. The ratio of the compound of formula (I) to the corresponding acid in the phosphate or fumarate of the compound of formula (I) according to the present application can be determined by titration. Titrator: METTLER T50; Titration solution: 0.1 mol / L sodium hydroxide titration solution; Appropriate solvent: water.
X-선 회절 스펙트럼에서, 결정질 화합물의 회절 패턴은 통상 특정 결정질 형태에 대한 특징이 있음에 주목해야 한다. 대역(bands)(특히 낮은 각도에서)의 상대 강도는 결정화 조건, 입자 크기, 및 상이한 측정 조건으로 인해 우선적인 배향 효과 (preferential orientation effects)에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 회절 피크의 상대 강도는 특정 결정질 형태에 대한 특징이 없다. 결정질 형태가 알려진 결정질 형태와 동일한지 여부를 판단할 때 피크의 상대 강도보다는 피크의 상대 위치에 더 많은 주의를 기울여야 한다. 또한, 임의의 주어진 결정질 형태에 관해, 피크의 위치에 약간의 오차가 있을 수 있으며, 이는 결정학 분야에서도 잘 알려져 있다. 예를 들어, 샘플을 분석할 때 온도의 변화, 샘플의 이동 또는 기기의 보정(calibration) 등으로 인해 피크의 위치가 이동할 수 있으며, 2θ 값의 측정 오차는 종종 약 ± 0.2°이다. 따라서, 결정질 형태의 구조를 식별할 때 이 오차가 고려되어야 한다. 통상적으로, 피크의 위치는 XRD 스펙트럼에서 2θ 각 또는 격자 간격(lattice spacing) d라는 용어로 표현되며, 이들 사이의 간단한 변환 관계는 d = λ/2sinθ이며, 여기서, d는 격자 간격을 나타내며, λ는 입사 X-선의 파장을 나타내며, θ는 회절 각을 나타낸다. 동일한 화합물의 동일한 결정질 형태의 경우, 이의 XRD 스펙트럼에서 피크의 위치는 전체적으로 유사성(similarity)을 가지며, 상대 강도의 오차는 비교적 클 수 있다. 또한, 감소된 함량과 같은 몇몇 요인으로 인해 혼합물 식별에 회절 선들의 일부가 부재할 수 있음을 지적할 필요가 있다. 이때, 고순도 샘플의 전체 대역에 의존하지 않고서도 주어진 결정에 대한 대역이 특징일 수 있다.It should be noted that, in the X-ray diffraction spectrum, the diffraction pattern of the crystalline compound is usually characterized by a particular crystalline form. The relative intensities of bands (particularly at low angles) may vary depending on crystallization conditions, particle size, and preferential orientation effects due to the different measurement conditions. Thus, the relative intensity of the diffraction peak is not characteristic of a particular crystalline form. When determining whether a crystalline form is the same as a known crystalline form, more attention should be paid to the relative position of the peak than the relative intensity of the peak. Also, for any given crystalline form, there may be some error in the location of the peaks, which is well known in the field of crystallography. For example, when analyzing a sample, the position of the peak may shift due to changes in temperature, movement of the sample, or calibration of the instrument, and the measurement error of the 2 &thetas; value is often about +/- 0.2 DEG. Therefore, this error must be taken into account when identifying structures in crystalline form. Typically, the positions of the peaks are expressed in terms of the 2? Angle or lattice spacing d in the XRD spectrum, and a simple conversion relationship between them is d =? / 2 sin ?, where d is the lattice spacing and? Represents the wavelength of the incident X-ray, and? Represents the diffraction angle. In the case of the same crystalline form of the same compound, the position of the peak in its XRD spectrum has overall similarity, and the relative intensity error can be relatively large. It is also necessary to point out that some of the diffraction lines may be absent in the mixture identification due to some factor such as reduced content. At this time, the band for a given crystal may be characterized without depending on the entire band of the high purity sample.
결정의 구조적 변화 또는 결정의 용융으로 인해 열을 흡수 또는 방출할 때 결정의 열 전이 온도를 측정하는데 DSC가 사용됨에 주목해야 한다. 동일한 화합물의 동일한 결정질 형태의 연속적인 분석에서, 열 전이 온도 및 융점의 오차는 전형적으로 약 ± 5℃ 범위 이내이다. 주어진 DSC 피크 또는 융점을 갖는 화합물은 DSC 피크 또는 융점이 ± 5℃의 범위 이내에서 변할 수 있음을 의미한다. DSC는 상이한 결정질 형태를 구별하는 보조적인 방법을 제공한다. 상이한 결정질 형태는 이들의 특징적으로 상이한 전이 온도에 의해 식별될 수 있다.It should be noted that DSC is used to measure the thermal transition temperature of the crystal when absorbing or releasing heat due to structural changes in the crystal or melting of the crystal. In subsequent analysis of the same crystalline form of the same compound, the thermal transfer temperature and melting point errors are typically within the range of about +/- 5 < 0 > C. A compound having a given DSC peak or melting point means that the DSC peak or melting point can vary within a range of 占 5 占 폚. DSC provides an auxiliary method of distinguishing different crystalline forms. The different crystalline forms can be identified by their characteristically different transition temperatures.
본 출원에서, 용어 "약제학적 조성물"은 생물학적 활성 화합물을 유기체(예를 들어, 인간)에게 전달하기 위해 당해 기술분야에서 일반적으로 허용되는, 본 출원의 활성 화합물 및 담체, 부형제 및/또는 비히클을 포함하는 제형을 지칭한다. 약제학적 조성물의 목적은 본 출원의 화합물의 유기체로의 투여를 용이하게 하는 것이다.In the present application, the term " pharmaceutical composition " is intended to encompass active compounds and carriers, excipients and / or vehicles of the present application, generally accepted in the art for delivering a biologically active compound to an organism ≪ / RTI > The purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate administration of the compounds of the present application to the organism.
본 출원에서, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 유기체(organism)(예를 들어, 인간)에게 유의한 자극을 초래하지 않으며 활성 화합물의 생체활성 및 특성을 손상시키지 않을 담체 및 희석제를 지칭한다. "약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 비히클"은 활성 성분과 함께 투여되며 활성 성분의 투여에 유익한 불활성 물질을 지칭한다. "약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 비히클"은 임의의 담체, 부형제, 비히클, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향료, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 붕해제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 및 유화제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이들은 인간 또는 동물(예컨대 가축)에서 사용하는데 허용될 수 있다. 부형제의 비제한적인 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. In the present application, the term " pharmaceutically acceptable carrier " refers to carriers and diluents that do not result in significant irritation to the organism (e.g., human) and do not impair the bioactivity and properties of the active compound . &Quot; Pharmaceutically acceptable excipient and / or vehicle " refers to an inert material that is administered with the active ingredient and is beneficial for administration of the active ingredient. &Quot; Pharmaceutically acceptable carrier, excipient, and / or vehicle " means any carrier, excipient, vehicle, lubricant, sweetener, diluent, preservative, dye / colorant, flavoring, surfactant, wetting agent, But are not limited to, excipients, stabilizers, isotonic agents, solvents and emulsifiers, which may be acceptable for use in humans or animals (such as livestock). Non-limiting examples of excipients include calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and starches, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, and polyethylene glycols.
본 출원의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 결정, 또는 이의 결정질 조성물은 유사한 용도를 제공하는 약제의 임의의 허용되는 투여 경로를 통해 이들의 순수한 형태로 또는 적합한 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 출원의 약제학적 조성물은 본 출원의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 결정, 또는 이의 결정질 조성물을 적합한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제와 배합시킴으로써 제조될 수 있다. 본 출원의 약제학적 조성물은 고체, 반고체, 액체 또는 가스상 제형, 예컨대 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제, 연고제, 에멀젼, 현탁액, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 미소구체, 에어로졸 등으로 제형화될 수 있다.The compounds of the present application, or salts thereof, or crystals thereof, or crystalline compositions thereof, can be administered in their pure form, or in the form of suitable pharmaceutical compositions, via any acceptable route of administration of the agents providing similar uses. The pharmaceutical composition of the present application may be prepared by combining the compound of the present application or a salt thereof, or a crystal thereof, or a crystalline composition thereof, with a suitable pharmaceutically acceptable carrier, diluent, vehicle or excipient. The pharmaceutical compositions of this application may be in solid, semi-solid, liquid or gaseous formulations such as tablets, pills, capsules, powders, granules, ointments, emulsions, suspensions, solutions, suppositories, injections, inhalants, Can be formulated.
본 출원의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 결정 또는 이의 결정질 조성물 또는 이의 약제학적 조성물의 전형적인 투여 경로는 경구, 직장, 경점막, 장내 투여 또는 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 질내, 비내, 안내, 복막내, 근육내, 피하, 정맥내 투여 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다.A typical route of administration of the compound of the present application or a salt thereof or a crystalline form thereof or a crystalline composition thereof or a pharmaceutical composition thereof is not particularly limited as long as it can be administered orally, rectally, transdermally, intramuscularly or topically, transdermally, inhaled, parenterally, sublingually, Intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous, intravenous administration, and the like. The preferred route of administration is oral.
본 출원의 약제학적 조성물은 당업자에게 익히 공지된 방법들, 예컨대 통상적인 혼합 방법, 용해 방법, 과립화 방법, 당의정 제조 방법, 분쇄 방법, 유화 방법, 동결-건조 방법 등에 의해 제조될 수 있다. The pharmaceutical composition of the present application can be prepared by methods well known to those skilled in the art, for example, by conventional mixing methods, dissolution methods, granulation methods, sugar production methods, pulverization methods, emulsification methods, freeze-drying methods and the like.
바람직한 양태에서, 약제학적 조성물은 경구 형태이다. 경구 투여의 경우, 약제학적 조성물은 활성 화합물을 당해 기술분야에 익히 공지된 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클과 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 그러한 담체, 부형제, 및 비히클은, 환자에게 경구 투여하기 위해 본 출원의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 결정, 또는 이의 결정질 조성물을 정제, 환제, 로젠지제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 현탁액 등으로 제형화할 수 있다.In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition is in an oral form. For oral administration, the pharmaceutical composition may be formulated by mixing the active compound with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient and / or vehicle well known in the art. Such carriers, excipients, and vehicles may be formulated for oral administration to a patient by administering the compound of the present application or a salt thereof, or a crystalline form thereof, or a crystalline form thereof, to a patient in the form of tablets, pills, lozenges, dragees, capsules, liquids, gels, syrups, And the like.
고체 경구 약제학적 조성물은 통상적인 혼합, 충전 또는 정제 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요한 경우 다른 적합한 부형제를 첨가한 다음, 혼합물을 과립으로 처리하여 정제 또는 당의정(dragees)의 코어를 수득함에 의해 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 미정질 셀룰로오스, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분과 같은 셀룰로오스; 및 펙틴, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 다른 물질; 나트륨 카복시메틸 전분, 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 가교결합된폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산과 같은 붕해제를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 나트륨 알기네이트와 같은 염이 또한 사용될 수 있다. 당의정의 코어는 임의로 약제 실무에서 익히 공지된 방법, 특히 장용성 코팅을 사용하여 코팅될 수 있다.Solid oral pharmaceutical compositions can be prepared by conventional mixing, filling, or purification methods. For example, the active compound may be mixed with a solid excipient, optionally grinding the resulting mixture, optionally adding other suitable excipients, and then treating the mixture with granules to obtain a core of tablets or dragees . Suitable excipients include fillers such as sugars including lactose, sucrose, mannitol or sorbitol; Microcrystalline cellulose, corn starch, wheat starch, rice starch and potato starch; And other materials such as pectin, gelatin, tragacanth, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone; But are not limited to, disintegrants such as sodium carboxymethyl starch, cross-linked sodium carboxymethyl cellulose, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, agar or alginic acid, and salts such as sodium alginate may also be used. The cores of the sugar can optionally be coated using methods well known in the pharmaceutical arts, especially enteric coatings.
본 출원에 사용된 모든 용매는 상업적으로 입수 가능하며, 추가의 정제 없이 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 질소 대기와 같은 불활성 대기 하 및 무수 용매 중에서 수행된다. All solvents used in this application are commercially available and can be used without further purification. The reaction is generally carried out in an inert atmosphere such as a nitrogen atmosphere and in an anhydrous solvent.
본 출원에 제공된 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정은 고순도, 고결정성, 우수한 안정성 등과 같은 하나 이상의 이점을 갖는다. 또한, 본 출원에 제공된 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정을 제조하는 방법은 하나 이상의 이점, 예컨대 단순화된 조작, 저렴하며 용이하게 입수 가능한 용매, 온화한(mild) 결정화 조건 등을 가지며, 산업적 생산에 적합하다. 본 출원에 제공된 화학식 I로 표시되는 화합물의 염의 제조 방법은 조작이 간단하며, 화학식 I로 표시되는 화합물의 생성된 염은 고순도 및 우수한 약동학적 특성을 가지며, 원하는 약제학적 조성물로서 제조되기에 적합하다.Crystals of the compounds of formula (I) provided in the present application have one or more advantages such as high purity, high crystallinity, good stability and the like. Also, the process for preparing the crystals of the compounds of formula (I) provided in this application has one or more advantages such as simplified operation, low cost and readily available solvent, mild crystallization conditions, etc., and is suitable for industrial production Do. The process for the preparation of the salts of the compounds of the formula I provided in this application is simple in operation and the resulting salts of the compounds of the formula I have high purity and good pharmacokinetic properties and are suitable for preparation as the desired pharmaceutical composition .
도 1은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 2는 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 3은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 4는 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 5는 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 6은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 7은 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 8은 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 9는 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 10은 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 11은 ob/ob 마우스에서 혈청 DPP-IV 활성에 대한 화학식 I로 표시되는 화합물의 저해 효과를 나타낸다.1 shows an XRD pattern of a crystal of a compound represented by the formula (I).
2 shows the DSC pattern of the crystal of the compound represented by the formula (I).
Figure 3 shows the XRD pattern of the crystals of the compound of formula (I).
4 shows the DSC pattern of the crystal of the compound represented by the formula (I).
Figure 5 shows the XRD pattern of the crystals of the compound of formula (I).
6 shows the XRD pattern of the crystals of the compound represented by the formula (I).
7 shows the XRD pattern of the crystal of the phosphate of the compound represented by the formula (I).
Figure 8 shows the DSC pattern of the crystal of the phosphate of the compound of formula (I).
9 shows the XRD pattern of fumarate crystals of the compound represented by the formula (I).
10 shows the DSC pattern of fumarate crystals of the compound represented by the formula (I).
Figure 11 shows the inhibitory effect of compounds of formula I on serum DPP-IV activity in ob / ob mice.
실시예Example
본 출원의 개시내용은 구체적인 실시예를 참조하여 아래에 예시되지만, 이들 특정 실시예는 본 출원의 범위를 제한하지 않는다.Although the disclosure of the present application is illustrated below with reference to specific embodiments, these specific embodiments are not intended to limit the scope of the present application.
실시예 1: 5-메탄설포닐이소인돌린 하이드로클로라이드(2)Example 1: Synthesis of 5-methanesulfonylisoindoline hydrochloride ( 2 )
단계 1: 5-브로모이소인돌린(4) Step 1: 5-Bromoisoroidine ( 4 )
무수 테트라하이드로푸란(250 mL) 중의 화학식 3으로 표시되는 화합물(22.6 g, 100 mmol)에 보란-디메틸 설파이드(borane-dimethyl sulfide) 착물(51 mL, 500 mmol)을 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 밤새 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 메탄올을 조심스럽게 적가하여 과량의 보란을 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 증발시키고, 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모이소인돌린(10.36 g)을 수득하였다. 수율: 52%. MS m/z[ESI]: 198.0[M+1].A borane-dimethyl sulfide complex (51 mL, 500 mmol) was added dropwise to a compound of the formula 3 (22.6 g, 100 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (250 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours Stirred and refluxed overnight. After cooling, methanol was carefully added dropwise to quench excess borane. The resulting mixture was evaporated, concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 5-bromoisocyanine (10.36 g). Yield: 52%. MS m / z [ESI]: 198.0 [M + 1].
단계 2: 5-브로모-2-t-부톡시카보닐이소인돌린(5)Step 2: 5-Bromo-2-t-butoxycarbonylisoindoline ( 5 )
화학식 4로 표시되는 화합물(10.36 g, 52.3 mmol)을 80 mL 디클로로메탄에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. Boc 무수물(22.8 g, 104.6 mmol)을 적가하고 이어서 탄산나트륨(16.6 g, 156.9 mmol) 및 물(150 mL)을 첨가하고, 빙욕에서 4시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물인 5-브로모-2-t-부톡시카보닐이소인돌린(13.3 g)을 수득하였다. 수율: 85%. MS m/z [ESI]: 298.0[M+1]. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.37 (2H, m)，7.11 (1H, m), 4.62 (4H, m), 1.51 (9H, s).The compound of formula 4 (10.36 g, 52.3 mmol) was dissolved in 80 mL of dichloromethane and cooled in an ice bath. Boc anhydride (22.8 g, 104.6 mmol) was added dropwise followed by sodium carbonate (16.6 g, 156.9 mmol) and water (150 mL) and stirred in an ice bath for 4 h. The organic phase was separated, washed with brine, concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography to give the product, 5-bromo-2-t-butoxycarbonylisoindoline (13.3 g) Respectively. Yield: 85%. MS m / z [ESI]: 298.0 [M + 1]. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? = 7.37 (2H, m), 7.11 (1H, m), 4.62 (4H, m), 1.51 (9H, s).
단계 3: 5-메탄설포닐-2-t-부톡시카보닐이소인돌린(6)Step 3: 5-Methanesulfonyl-2-t-butoxycarbonylisoindoline ( 6 )
화학식 5로 표시되는 화합물(5.96 g, 20 mmol), 나트륨 메틸설피네이트(90%, 2.94 g, 26 mmol), 요오드화제일구리(762 mg, 4 mmol) 및 L-프롤린(920 mg, 8 mmol)을 디메틸설폭사이드(80 mL)에 첨가하고, 질소로 퍼징하여 공기를 제거하고, 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 생성된 혼합물을 물에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 증발시키고, 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-메탄설포닐-2-t-부톡시카보닐이소인돌린(5.46 g)을 수득하였다. 수율: 92%. MS m/z [ESI]: 298.1 [M+1].Compound of the formula 5 (5.96 g, 20 mmol) , sodium methyl sulfinate (90%, 2.94 g, 26 mmol), iodide, cuprous (762 mg, 4 mmol) and L- proline (920 mg, 8 mmol) Was added to dimethyl sulfoxide (80 mL), purged with nitrogen to remove air and stirred at 120 [deg.] C for 2 days. After cooling, the resulting mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried, evaporated and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 5-methanesulfonyl-2-t-butoxycarbonylisoindoline (5.46 g). Yield: 92%. MS m / z [ESI]: 298.1 [M + 1].
단계 4: 5-메탄설포닐이소인돌린 하이드로클로라이드(2)Step 4: 5-Methanesulfonylisoindoline hydrochloride ( 2 )
메탄올/디클로로메탄(1:1, 80 mL) 중의 화학식 6으로 표시되는 화합물(5.46 g, 18.4 mmol)의 용액을 포화될 때까지 염화수소 가스로 퍼징하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 800 mL 에틸 에테르에 부어넣은 후에, 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 생성물인 5-메탄설포닐이소인돌린 하이드로클로라이드(3.44 g)를 수득하였다. 수율: 80%. MS m/z[ESI]: 198.0[M+1]. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.82 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.31 (4H, s), 3.05 (3H, s), 2.30 (2H, brs).A solution of the compound of formula 6 (5.46 g, 18.4 mmol) in methanol / dichloromethane (1: 1, 80 mL) was purged with hydrogen chloride gas until saturation and stirred at room temperature for 1 hour. After pouring the reaction mixture into 800 mL ethyl ether, the precipitate was collected by filtration, washed with ethyl ether and dried to give the product, 5-methanesulfonylisoindoline hydrochloride (3.44 g). Yield: 80%. MS m / z [ESI]: 198.0 [M + 1]. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.82 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.31 (4H, s ), 3.05 (3H, s), 2.30 (2H, br s).
실시예 2: (2R,3S,5R)-5-(5-메탄설포닐이소인돌린-2-일)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민 조 생성물Example 2: Preparation of (2R, 3S, 5R) -5- (5-methanesulfonylisoindolin-2-yl) -2- (2,5- difluorophenyl) tetrahydro- Amine crude product
단계 1: t-부틸 (2R,3S,5R)-5-(5-메탄설포닐이소인돌린-2-일)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(8)Step 1: Preparation of t-butyl (2R, 3S, 5R) -5- (5-methanesulfonylisoindolin-2-yl) -2- (2,5- difluorophenyl) tetrahydro- 3-ylcarbamate ( 8 )
2.25 L의 N,N-디이소프로필아세트아미드 용매에 화학식 7로 표시되는 화합물(150 g, 458.27 mmol) 및 화학식 2로 표시되는 화합물(117.82 g, 504.09 mmol)을 첨가하고, 균일하게 교반하고, -10℃로 냉각시킨 다음, 반응 시스템에 아세트산(26.26 mL, 458.27 mmol)을 서서히 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, NaBH(AcO)3 (194.25 g, 916.54 mmol)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 이 온도를 유지하면서 교반하에 1시간 동안 반응시켰다. 온도를 20℃ 미만으로 조절하고, 암모니아 수용액으로 반응 시스템을 pH = 10으로 조정하고, 15분 동안 교반한 다음, 흡인 하에 여과하였다. 필터 케이크를 슬러리화하고, 정제수로 세척한 다음, 흡인 하에 여과하였다. 생성된 필터 케이크를 강제로 60℃에서 공기-건조시켜 223.5 g의 화학식 8로 표시되는 화합물을 수득하였다. 수율: 95%.2.25 L of N, N- diisopropylethylamine was added acetamide solvent to the compound (150 g, 458.27 mmol) represented by the following formula (7) and compound (117.82 g, 504.09 mmol) represented by the formula (2), and the mixture was stirred uniformly and, After cooling to -10 < 0 > C, acetic acid (26.26 mL, 458.27 mmol) was slowly added dropwise to the reaction system. After the addition was complete, NaBH (AcO) 3 (194.25 g, 916.54 mmol) was added and the resulting mixture was allowed to react for 1 hour while stirring at this temperature. The temperature was adjusted below 20 ° C, the reaction system was adjusted to pH = 10 with aqueous ammonia solution, stirred for 15 minutes and then filtered under suction. The filter cake was slurried, washed with purified water, and then filtered under suction. The resulting filter cake was forcedly air-dried at 60 DEG C to obtain 223.5 g of a compound represented by the formula ( 8 ). Yield: 95%.
단계 2: (2R,3S,5R)-5-(5-메탄설포닐이소인돌린-2-일)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민(I) 조 생성물Step 2: (2R, 3S, 5R) -5- (5-Methanesulfonylisoindolin-2-yl) -2- (2,5- difluorophenyl) tetrahydro- (I) crude product
1.2 L의 N,N-디이소프로필아세트아미드와 정제수의 혼합 용매(v/v=1/1)에 화학식 8로 표시되는 화합물(202 g, 396.44 mmol)을 첨가하고, 균일하게 교반하고, 생성된 혼합물에 황산 용액(1.1 L, 5.95 mol)을 서서히 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 시스템을 40℃로 가열하고, 교반 하에 2시간 동안 반응시켰다. 이어서, 암모니아 수용액을 적가함에 의해, 생성된 용액을 pH = 약 10으로 조정하였다. 적가를 완료한 후에, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 흡인 하에 여과하였다. 필터 케이크를 정제수로 세척한 다음, 60℃에서 강제로 공기-건조시켜 133.1 g의 화학식 I로 표시되는 화합물을 조 생성물로서 수득하였다. 수율: 83%.1.2 L N, N- diisopropyl mixed solvent of dimethylacetamide and purified water (v / v = 1/1 ) was added the compound (202 g, 396.44 mmol) represented by the formula (8), and homogeneously stirred in and the resulting To the resulting mixture was slowly added dropwise a solution of sulfuric acid (1.1 L, 5.95 mol). After the addition was complete, the reaction system was heated to 40 < 0 > C and reacted for 2 hours with stirring. The resulting solution was then adjusted to pH = about 10 by dropwise addition of aqueous ammonia solution. After the addition was complete, the resulting mixture was stirred for 1 hour and then filtered under suction. The filter cake was washed with purified water and forced air-dried at 60 ° C to give 133.1 g of the compound of formula I as a crude product. Yield: 83%.
실시예 3: (2R,3S,5R)-5-(5-메탄설포닐이소인돌린-2-일)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민(I)의 결정Example 3: (2R, 3S, 5R) -5- (5-Methanesulfonylisoindolin-2-yl) -2- (2,5- difluorophenyl) tetrahydro- The determination of the amine (I)
방법 IMethod I
130 g의 조 생성물을 650 mL의 무수 메탄올에 넣고, 가열하고, 용해하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 용액을 활성탄으로 탈색시키고, 흡인 하에 고온 여과하였다. 여액을 실온으로 냉각시키고, 2시간 동안 결정화시킨 다음, 흡인 하에 여과 하였다. 필터 케이크를 60℃에서 강제로 공기-건조시켜 94.2 g의 결정을 수득하였다. 수율: 72.4%.130 g of the crude product was placed in 650 mL of anhydrous methanol, heated and dissolved to obtain a clear solution. The solution was then decolorized with activated charcoal and filtered at high temperature under suction. The filtrate was cooled to room temperature, crystallized for 2 hours and then filtered under suction. The filter cake was forced air-dried at 60 DEG C to yield 94.2 g of crystals. Yield: 72.4%.
방법 IIMethod II
무수 메탄올(26.8 L)을 가열 환류시킨 다음, 조 생성물(670 g)을 이에 첨가하고, 용해시키고, 여과하였다. 여액을 ~5℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 결정화한 다음, 흡인 하에 여과하였다. 필터 케이크를 무수 메탄올로 세정하고, 50℃-60℃에서 10-12시간 동안 강제로 공기-건조시켜 528 g의 결정을 수득하였다. 수율: 78%.Anhydrous methanol (26.8 L) was heated to reflux and then the crude product (670 g) was added thereto, dissolved and filtered. The filtrate was cooled to ~ 5 ° C to 5 ° C, crystallized for 1 hour and then filtered under suction. The filter cake was washed with anhydrous methanol and forced air-dried at 50 ° C-60 ° C for 10-12 hours to give 528 g of crystals. Yield: 78%.
결정화 용매로서 메탄올을 사용하는 방법 I에 의해 제조된 결정의 전형적인 XRD 패턴은 도 1에 나타내었고 DSC 패턴은 도 2에 나타내었다.A typical XRD pattern of the crystals prepared by Method I using methanol as the crystallization solvent is shown in Fig. 1 and the DSC pattern is shown in Fig.
결정화 용매로서 메탄올을 사용하는 방법 II에 의해 제조된 결정의 또 다른 전형적인 XRD 패턴은 도 3에 나타내었고 DSC 패턴은 도 4에 나타내었다.Another exemplary XRD pattern of the crystals prepared by Method II using methanol as the crystallization solvent is shown in Figure 3 and the DSC pattern is shown in Figure 4. [
실시예 3의 방법 I 또는 방법 II의 절차와 유사한 절차를 참조하여, 결정화 용매를 대체하였고, 생성된 결정을 하기 표에 나타내었다.With reference to a procedure similar to that of Method I or Method II of Example 3, the crystallization solvent was replaced and the crystals produced are shown in the following table.
실시예 3에서, 상이한 결정화 용매를 사용하여 수득된 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정은 모두 동일한 결정질 형태에 속한다.In Example 3, crystals of the compound represented by the formula (I) obtained using different crystallization solvents all belong to the same crystalline form.
실시예 4: (2R,3S,5R)-5-(5-메탄설포닐이소인돌린-2-일)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민의 포스페이트의 결정Example 4: Preparation of (2R, 3S, 5R) -5- (5-methanesulfonylisoindolin-2-yl) -2- (2,5- difluorophenyl) tetrahydro- Determination of phosphate of amine
화학식 I로 표시되는 화합물(7 g, 17.1 mmol)을 350 mL의 에탄올 용매에 첨가하고, 가열 환류시키고, 용해시켜 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 1.0 g의 활성탄을 사용하여 10분 동안 탈색시키고, 흡인 하에 고온 여과하였다. 이어서, 상기 여액에 인산 용액(1.8 mL, 34.2 mmol)을 적가하고, 다량의 백색 고체가 침전되었다. 적가를 완료한 후에, 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하고, 고체가 연속적으로 침전되었다. 생성된 혼합물을 흡인 하에 여과하고, 고체를 밤새 강제로 공기-건조시켜 8.3 g의 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정을 수득하였다(1:1, 적정법을 통해 측정됨). 수율: 95.8%, 순도: 99.12%. 생성된 생성물은 도 7에 나타낸 바와 같은 전형적인 XRD 패턴 및 도 8에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 가졌다.A compound represented by the formula ( I ) (7 g, 17.1 mmol) was added to 350 mL of ethanol solvent, refluxed and dissolved to obtain a clear solution. The resulting mixture was then decolorized with 1.0 g of activated charcoal for 10 minutes and filtered hot under suction. A phosphoric acid solution (1.8 mL, 34.2 mmol) was then added dropwise to the filtrate, and a large amount of white solid precipitated. After the addition was complete, the reaction system was cooled to room temperature, stirred for 2 hours, and the solid was continuously precipitated. The resulting mixture was filtered under suction and the solid was forced-air-dried overnight to give 8.3 g of crystals of the phosphate of the compound of formula I (1: 1, as determined by titration). Yield: 95.8%, purity: 99.12%. The resulting product had a typical XRD pattern as shown in Fig. 7 and a DSC pattern as shown in Fig.
실시예 5: (2R,3S,5R)-5-(5-메탄설포닐이소인돌린-2-일)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민의 푸마레이트Example 5: (2R, 3S, 5R) -5- (5-Methanesulfonylisoindolin-2-yl) -2- (2,5- difluorophenyl) tetrahydro- Amine fumarate
화학식 I로 표시되는 화합물(7 g, 17.1 mmol)을 350 mL의 에탄올 용매에 첨가하고, 가열 환류시키고, 용해시켜 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 1.0 g의 활성탄을 사용하여 10분 동안 탈색시키고, 흡인 하에 고온 여과하였다. 이어서, 상기 여액에 푸마르산(3.97g，34.2mmol)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고, 빙수욕에서 2시간 동안 교반하고, 고체가 침전되었다. 생성된 혼합물을 흡인 하에 여과하고, 고체를 50℃에서 6시간 동안 강제로 공기-건조시켜 7.2 g의 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트(1:0.5, 적정법을 통해 측정됨)를 수득하였다. 수율: 80.3%, 순도: 97.7%. 생성된 생성물은 도 9에 나타낸 바와 같은 전형적인 XRD 패턴 및 도 10에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다. A compound represented by the formula ( I ) (7 g, 17.1 mmol) was added to 350 mL of ethanol solvent, refluxed and dissolved to obtain a clear solution. The resulting mixture was then decolorized with 1.0 g of activated charcoal for 10 minutes and filtered hot under suction. To the filtrate was then added fumaric acid (3.97 g, 34.2 mmol). After the addition was complete, the reaction system was cooled to room temperature, stirred in an ice water bath for 2 hours, and a solid precipitated. The resulting mixture was filtered under suction and the solid was forced-air-dried at 50 < 0 > C for 6 hours to give 7.2 g of fumarate (1: 0.5, as determined by titration) of the compound of formula I. Yield: 80.3%, purity: 97.7%. The resulting product has a typical XRD pattern as shown in Fig. 9 and a DSC pattern as shown in Fig.
실험 실시예 1: 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 안정성 시험Experimental Example 1: Stability test of the crystal of the compound represented by the formula (I)
40℃ 또는 60℃의 온도 또는 고습도(RH 92.5 %) 또는 광 조사 조건에서 본 출원에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 안정성은 "활성 약제학적 성분 및 약제학적 제제의 안정성 시험 지침"(Chinese Pharmacopoeia, 2010 edition, Appendix XIXC)에 따라 시험하였다. 샘플을 5일 또는 10일 째에 취하여 각각 시험하고, 그 결과를 초기 결과와 비교하였다. 시험 결과를 하기 표 1에 나타내었다.The stability of the crystals of the compounds of formula (I) according to the present application at a temperature of 40 ° C or 60 ° C or in a high humidity (RH 92.5%) or light irradiation conditions is described in "Stability Test Guidelines for Active Pharmaceutical Ingredients and Pharmaceutical Formulations" Pharmacopoeia, 2010 edition, Appendix XIXC). Samples were taken on the 5th or 10th day, respectively, and the results were compared with the initial results. The test results are shown in Table 1 below.
(RH92.5%，25℃)High humidity
(RH 92.5%, 25 캜)
(6000 lux)Light irradiation
(6000 lux)
실험 실시예 2: 결정질 형태의 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 염의 약동학Experimental Example 2: Pharmacokinetics of the compounds of formula I and their salts in crystalline form
수컷 비글 개들(10 ± 1 kg 체중)을 적응 7일 후에 3개 그룹(그룹당 3마리 개)으로 무작위로 나누고, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정, 및 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정을 각각 2 mg/kg 체중의 투여량 (유리 형태)으로 투여하였다.Male beagle dogs (10 ± 1 kg body weight) were randomly divided into three groups (three dogs per group) after 7 days of adaptation, and the crystals of the compound represented by the formula (I), the fumarate of the compound represented by the formula (I) And the phosphate of the compound of formula (I) were each administered in a dose of 2 mg / kg body weight (free form).
수컷 비글 개들을 투여 약 12시간 동안 금식시키고 물에 자유롭게 접근할 수 있었다. 개들을 또한 투여 후 4시간 동안 금식시켰다. 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 24, 30, 48 및 72시간 째에 대상 비글 개들의 앞다리 정맥으로부터 혈액 샘플(0.8 mL)을 채취하였다. 이어서, 샘플을 EDTA-K2 원심분리 튜브에 넣고, 4℃에서 저장하고, 혈액 채취 후 0.5시간 이내에 4℃에서 4000 rpm의 속도로 10분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 혈장을 모두 채취한 후 1시간 이내에 -20℃에서 혈장을 저장하였다.Male beagle dogs were fasted for about 12 hours and allowed free access to water. The dogs were also fasted for 4 hours after administration. Blood samples (0.8 mL) were collected from the forelimb vein of the target beagle dogs at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 24, 30, 48 and 72 hours after administration. The sample was then placed in an EDTA-K2 centrifuge tube, stored at 4 占 폚, and centrifuged at 4000 rpm for 10 minutes at 4 占 폚 within 0.5 hour after blood collection to isolate plasma. Plasma was stored at -20 ° C within one hour after all plasma was collected.
메탄올 중의 300 μL의 내부 표준 물질의 용액을 50 μL의 시험할 혈장 샘플 및 표준 곡선 샘플에 각각 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 진탕하여 균일하게 혼합하고, 13000 rpm의 속도로 10분 동안 원심분리하였다. 이어서, 80 μL의 상등액을 취하고, 5 μL의 상등액을 LC/MS/MS 결정을 위해 피펫팅하고, 크로마토그램을 기록하였다.A solution of 300 [mu] L of internal standard in methanol was added to 50 [mu] L of the plasma sample to be tested and a standard curve sample, respectively. The resulting mixture was shaken for 5 minutes, mixed homogeneously, and centrifuged at a rate of 13000 rpm for 10 minutes. Then, 80 μL of supernatant was taken and 5 μL of supernatant was pipetted for LC / MS / MS crystals and the chromatogram was recorded.
본 출원에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 염의 경구 생체이용률은 비글 개들에서의 생체내 약동학 실험을 통해 평가되었다. 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 염의 약동학 파라미터는 아래 표에 나타내었다. Oral bioavailability of the compounds of formula (I) and salts thereof according to the present application was assessed in vivo pharmacokinetic experiments in beagle dogs. The pharmacokinetic parameters of the compounds of formula I and their salts are shown in the table below.
표시되는 화합물(I)
The compounds to be displayed
화합물의 푸마레이트≪ RTI ID = 0.0 >
The fumarate of the compound
화합물의 포스페이트≪ RTI ID = 0.0 >
Phosphate of compound
실험 실시예 3: DPP-IV 효소에 대한 저해 활성의 결정Experimental Example 3: Determination of inhibitory activity against DPP-IV enzyme
혈장 중의 DPP-Ⅳ 효소에 대한 본 출원에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 저해 활성은 하기 방법을 사용하여 결정되었다. 저해 활성은 IC50 값, 즉 DPP-IV 효소 활성의 50% 저해를 달성하는데 필요한 화합물의 농도로서 표현되었다.The inhibitory activity of the compound of formula (I) according to the present application on DPP-IV enzyme in plasma was determined using the following method. The inhibitory activity was expressed as the IC 50 value, the concentration of the compound required to achieve 50% inhibition of the DPP-IV enzyme activity.
재료 및 방법:Materials and Methods:
재료:material:
a. 백색 384-웰 플레이트(Perkin Elmer, 카탈로그 번호 607290/99)a. White 384-well plates (Perkin Elmer, Cat. No. 607290/99)
b. HEPES 완충액: 25 mL의 1 M HEPES 완충액을 취하고, 적절한 양의 ddH2O (re-distilled water)를 첨가하고, NaOH로 pH 7.8로 조정하고, 마지막으로 ddH2O를 첨가하여 50 mL가 되도록 하는 단계에 따라 1 M HEPES 완충액(Invitrogen, 카탈로그 번호 15630-080)을 사용하여 50 ml의 0.5 M HEPES 완충액을 제조한다.b. HEPES buffer: taking a 1 M HEPES buffer, 25 mL, is added a suitable amount of ddH 2 O (re-distilled water), adjusted to pH 7.8 with NaOH, such that 50 mL Finally, the addition of ddH 2 O 50 ml of 0.5 M HEPES buffer is prepared using 1 M HEPES buffer (Invitrogen, catalog number 15630-080).
c. 래트 혈장: 래트 안와(rat orbit)로부터 혈액 샘플을 채취하고, 항응고를 위해 헤파린을 첨가하고, 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리하고, DPP-IV의 효소 공급원으로서 상등액 혈장을 채취한다.c. Rat Plasma: Blood samples are taken from rat orbit, heparin is added for anticoagulation, centrifuged at 4000 rpm for 10 minutes, and supernatant plasma is taken as the enzyme source of DPP-IV.
d. 출원인들 중 하나에 의해 합성된 DPP-Ⅳ의 효소 반응 기질로서 H-Gly-Pro-AMC(glycine-proline-7-amino-4-methylcoumarin)를 DMSO에 용해시켜 100 mM의 모액을 형성하였다.d. H-Gly-Pro-AMC (glycine-proline-7-amino-4-methylcoumarin) was dissolved in DMSO as an enzyme reaction substrate of DPP-IV synthesized by one of the applicants to form a 100 mM mother liquor.
e. 1 M MgCl2 e. 1 M MgCl 2
f. 1.5 M NaClf. 1.5 M NaCl
g. 10% BASg. 10% BAS
h. DMSO(dimethylsulphoxide)h. DMSO (dimethylsulphoxide)
i. ddH2Oi. ddH 2 O
j. 시험 화합물: 양성 대조군 화합물로서의 오마리글립틴(Omarigliptin) 및 본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물.j. Test compound: Omarigliptin as a positive control compound and the compound represented by formula (I) of the present application.
아래 순서를 따른다:Follow these steps:
1. DPP-IV 효소 반응 완충액을 준비하고(50 mM HEPES (pH = 7.8), 80 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1% BSA), 사용을 위해 얼음에 저장하였다;1. DPP-IV Enzyme Reaction Buffer was prepared (50 mM HEPES (pH = 7.8), 80 mM MgCl 2 , 150 mM NaCl, 1% BSA) and stored on ice for use;
2. 시험 화합물을 DMSO를 사용하여 10 mM에서 1 mM로 희석시킨 다음(100배 최종 작업 농도), 96-웰 플레이트에서 3배로 점진적으로 희석시켜 11개의 농도를 수득하였다; DMSO를 블랭크 대조군으로서 12번째 웰에 첨가한 다음, 효소 반응 완충액으로 25배로 희석하여 사용을 위해 4-배 최종 작업 농도가 되도록 하였다;2. The test compound was diluted to 1 mM at 10 mM using DMSO (100-fold final working concentration) and then progressively diluted 3-fold in 96-well plates to obtain 11 concentrations; DMSO was added as a blank control to the 12th well and then diluted 25-fold with enzyme reaction buffer to a 4-fold final working concentration for use;
3. DPP-IV 효소 반응 기질 H-Gly-Pro-AMC를 해동하고, 효소 반응 완충액으로 160 μM(4배 작업 농도)로 희석한 다음, 사용을 위해 얼음에 저장하였다; 3. DPP-IV Enzyme Reaction Substrate H-Gly-Pro-AMC was thawed and diluted to 160 μM (4 × working concentration) with Enzyme Reaction Buffer and stored on ice for use;
4. 래트 혈장을 해동하고, 효소 반응 완충액으로 100배(2배 작업 농도)로 희석한 다음, 사용을 위해 얼음에 저장하였다;4. Rat plasma was thawed, diluted 100-fold (2-fold working concentration) with Enzyme Reaction Buffer, and stored on ice for use;
5. 5 μL의 시험 화합물(4배 농도)을 384-웰 플레이트에 첨가한 다음, 10 μL의 래트 혈장(2배 작업 농도)을 첨가하고, 원심분리하고, 잘 혼합하였다;5. Add 5 μL of test compound (4-fold concentration) to the 384-well plate, then add 10 μL of rat plasma (2 × working concentration), centrifuge and mix well;
6. 5 μL의 효소 반응 기질 H-Gly-Pro-AMC(4배 작업 농도)를 첨가하고, 원심분리하고, 잘 혼합한 다음, 384-웰 플레이트를 필름으로 밀봉하였다; 6. Add 5 μL of enzyme reaction substrate H-Gly-Pro-AMC (4X working concentration), centrifuge, mix well and seal the 384-well plate with film;
7. 생성된 혼합물을 항온처리기 (22-23℃)에서 1시간 동안 항온처리하였다;7. The resulting mixture was incubated in a thermostat (22-23 ° C) for 1 hour;
8. 형광 신호는 FlexStationI3(Molecular devices) 마이크로플레이트 판독기(380 nm에서 여기되고 발광 스펙트럼은 460 nm 파장에서 결정되었다)를 사용하여 결정하였다;8. The fluorescence signal was determined using a FlexStation I3 (Molecular devices) microplate reader (excitation at 380 nm and emission spectra at 460 nm wavelength);
9. DPP-IV 효소 활성을 저해하는데 있어서 시험 화합물의 IC50 값을 결정, 즉 GraFit6 소프트웨어를 사용하여 화합물의 IC50 값을 계산하였다.9. Determine the IC 50 value of the test compound in inhibiting the DPP-IV enzyme activity, i.e. calculate the IC 50 value of the
실험 실시예 4: CYP 효소 시스템을 저해하는 IC50 값 결정Experimental Example 4: Determination of IC 50 value inhibiting the CYP enzyme system
CYP 효소 시스템을 저해하는데 있어서 본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 IC50 값은 하기 방법을 사용하여 결정하였다.In inhibiting the CYP enzyme system, the IC 50 values of the compounds of formula I of the present application were determined using the following method.
-80℃에서 동결시킨 인간 간 마이크로솜을 해동을 위해 얼음 위에 놓고, 이 중 100 μL를 즉시 해동시 60℃ 및 100 rpm에서 항온처리(1시간)를 위해 항온 오실레이터(constant temperature oscillator)에 넣고 나머지는 -80℃에서 즉시 동결시켰다. 1시간 후에, 100 μL의 비활성화된 간 마이크로솜을 꺼내고, 여기에 400 μL의 포스페이트 완충액을 첨가하고, 균일하게 혼합하여 4 mg/mL 용액의 불활성화된 간 마이크로솜을 형성하였다. 한편, -80℃에서 동결시킨로솜을 해동을 위해 얼음 위에 놓고, 즉시 해동시 이중 100 μL를 꺼내고, 여기에 400 μL의 포스페이트 완충액을 첨가하고, 균일하게 혼합하여 4 mg/mL 용액의 간 마이크로솜을 형성하였다. 양성 대조군, 시험 화합물 및 음성 대조군에 대한 항온처리 혼합물을 하기 표 4에 따라 제조하였다:Human liver microsomes frozen at -80 ° C were placed on ice for thawing, and 100 μL of them were immediately thawed and placed in a constant temperature oscillator at 60 ° C and 100 rpm for incubation (1 hour) Lt; RTI ID = 0.0 > -80 C. < / RTI > After 1 hour, 100 μL of inactivated liver microsomes were removed, 400 μL of phosphate buffer was added thereto, and uniformly mixed to form an inactivated liver microsomes of 4 mg / mL solution. On the other hand, when the rosemary was frozen at -80 ° C, it was placed on ice for thawing, and when it was thawed immediately, 100 μL of the double was taken out. 400 μL of phosphate buffer solution was added thereto and uniformly mixed to prepare a liver micro- Cotton was formed. Positive control, test compounds and negative control mixtures were prepared according to the following Table 4:
효소CYP450
enzyme
용액
(μL)Liver microsomal
solution
(μL)
용액
(μL)temperament
solution
(μL)
완충액
(μL)Phosphate
Buffer
(μL)
마이크로솜 용액
(μL)Inactivated liver
Microsomal solution
(μL)
용액
(μL)temperament
solution
(μL)
완충액
(μL)Phosphate
Buffer
(μL)
미다졸람CYP3A4
Midazolam
테스토스테론CYP3A4
Testosterone
상기 항온처리 혼합물을 37℃ 및 100 rpm의 항온 오실레이터 내에서 5분 동안 항온처리하였다.The incubation mixture was incubated for 5 minutes in a constant temperature oscillator at < RTI ID = 0.0 > 37 C < / RTI >
2.5 μL의 시험 화합물 또는 양성 대조군의 작업 용액(시험 화합물의 작업 용액에 음성 대조군을 첨가하였음)에 91.5 μL의 항온처리 혼합물과 6 μL의 NADPH 용액을 첨가한 다음, 와류(vortex)를 통해 반응을 개시하였다. 생성된 용액을 37℃ 및 100 rpm에서 항온 오실레이터에서 항온처리하고, 항온처리 시간을 아래 표 5에 나타내었다: Add 91.5 μL of the incubation mixture and 6 μL of the NADPH solution to 2.5 μL of the test compound or the working solution of the positive control (with the negative control added to the working solution of the test compound), and then perform the reaction through the vortex . The resulting solution was incubated in a thermostated oscillator at 37 < 0 > C and 100 rpm, and the incubation times are shown in Table 5 below:
1A2CYP
1A2
2B6CYP
2B6
2C8CYP
2C8
2C9CYP
2C9
2C19CYP
2C19
2D6CYP
2D6
미다졸람CYP3A4
Midazolam
테스토스테론CYP3A4
Testosterone
항온처리 후에, 200 μL의 내부 표준 용액(CYP2C19의 내부 표준 용액은 아세토니트릴 중 클로람페니콜(chloramphenicol)의 100ng/mL 용액, 다른 내부 표준 용액은 아세토니트릴 중 와파린(warfarin)의 250 ng/mL 용액 및 아세토니트릴 중 프로프라놀롤(propranolol)의 500 ng/mL 용액이었다)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 종료된 반응으로부터의 샘플을 12000 rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 상등액을 분석을 위해 꺼내었다.After incubation, 200 μL of internal standard solution (100 ng / mL solution of chloramphenicol in acetonitrile, internal standard solution of CYP2C19, 250 ng / mL solution of warfarin in acetonitrile, And the solution was a 500 ng / mL solution of propranolol in nitrile) to terminate the reaction. Samples from the terminated reaction were centrifuged at 12000 rpm for 10 minutes and the supernatant was taken out for analysis.
분석기 1.4.2 또는 등가 소프트웨어가 데이터 처리에 사용되었다. 적분을 검출하여 모든 피크가 적절히 적분되는 것을 확인하고, 필요한 경우, 적분 파라미터를 조정하였다.Analyzer 1.4.2 or equivalent software was used for data processing. The integrals were detected to ensure that all the peaks were properly integrated and, if necessary, the integration parameters were adjusted.
분석물의 정량화는 분석물의 피크 면적 대 내부 표준의 피크 면적의 비로 정의되었다. 분석을 위해 LC-MS/MS 방법이 사용되었다. 예컨대 IC50 등과 같은 파라미터는 Graphpad Prism(버전 5.03) 소프트웨어를 사용하여 계산되었다. 결과를 아래 표 6에 나타내었다:The quantification of the analyte was defined as the ratio of the peak area of the analyte to the peak area of the internal standard. The LC-MS / MS method was used for the analysis. Parameters such as IC 50 and the like were calculated using Graphpad Prism (version 5.03) software. The results are shown in Table 6 below:
효소 시스템CYP
Enzyme system
대조군positivity
Control group
표시되는
화합물(I)
Displayed
compound
대조군positivity
Control group
실험 실시예 5: 간 마이크로솜 대사 안정성 Experimental Example 5: Liver microsomal metabolic stability
화학식 I로 표시되는 화합물의 간 마이크로솜 대사 안정성은 하기 방법을 사용하여 결정되었다.The hepatic microsomal metabolic stability of the compounds of formula I was determined using the following method.
8 μL의 인간 간 마이크로솜(20 mg/mL), 20 μL의 NADPH 및 368 μL의 0.1 M 포스페이트 완충액을 혼합한 다음, 37℃에서 5분 동안 예비-항온처리하였다. 4 μL의 작업 용액(시험 화합물 또는 양성 대조군)을 각각 첨가하였다. 37℃에서 예비-항온처리한 경우, 50 μL의 항온처리 용액을 0, 10, 20, 30, 45 및 60분에 꺼내고, 이에 아세토니트릴 중 150 μL의 내부 표준 용액(0.25 M 와파린)을 첨가하였다. 4 μL 래트 간 마이크로솜(20 mg/mL), 10 μL NADPH 및 184 μL의 0.1 M 포스페이트 완충액을 혼합한 다음, 37℃에서 5분 동안 예비-항온처리하였다. 2 μL의 작업 용액(시험 화합물 또는 양성 대조군)을 각각 첨가하였다. 37℃에서 예비-항온처리한 경우, 20 μL의 항온처리 용액을 0, 10, 20, 30, 45 및 60분에 꺼내고, 이에 아세토니트릴 중 180 μL의 내부 표준 용액(0.25 M 와파린)을 첨가하였다. 모든 샘플을 와류시키고, 4000 rpm에서 15분 동안 원심분리하고, 150 μL의 상등액을 96-웰 플레이트에 첨가한 다음, 5 μL의 상등액이 LC/MS/MS 시스템에서 검출되었다. 분석용 크로마토그래피 컬럼은 C18 1.7 μm 2.1 × 50 mm(Waters)였다. 삼중 사중극자 질량 분광법(Triple quadrupole mass spectrometry; API4000, AB Company)을 검출에 사용하였다. CT-1225의 피크 면적 대 내부 표준의 피크 면적의 비가 양이온 모드에서 검출되었다. 반감기는 시험 화합물/내부 표준의 피크 면적 대 시간의 비로 나타내었다. 결과를 아래 표 7에 나타내었다:8 μL of human liver microsomes (20 mg / mL), 20 μL of NADPH and 368 μL of 0.1 M phosphate buffer were mixed and pre-incubated at 37 ° C. for 5 minutes. 4 μL of working solution (test compound or positive control) was added, respectively. When pre-incubating at 37 ° C, 50 μL of the incubation solution was withdrawn at 0,10,20,30,45 and 60 minutes, and then 150 μL of internal standard solution (0.25 M warfarin) in acetonitrile was added . 4 μL rat liver microsomes (20 mg / mL), 10 μL NADPH and 184 μL 0.1 M phosphate buffer were mixed and pre-incubated for 5 minutes at 37 ° C. 2 μL of working solution (test compound or positive control) was added, respectively. When pre-incubated at 37 ° C, 20 μL of the incubation solution was withdrawn at 0,10,20,30,45 and 60 minutes, and 180 μL of internal standard solution in acetonitrile (0.25 M warfarin) was added . All samples were vortexed, centrifuged at 4000 rpm for 15 minutes, and 150 μL of supernatant was added to the 96-well plate, then 5 μL of supernatant was detected in the LC / MS / MS system. The analytical chromatographic column was C18 1.7 [mu] m 2.1 x 50 mm (Waters). Triple quadrupole mass spectrometry (API4000, AB Company) was used for detection. The ratio of the peak area of CT-1225 to the peak area of internal standard was detected in cationic mode. The half-life is expressed as the ratio of the peak area to time of the test compound / internal standard. The results are shown in Table 7 below:
실험 실시예 6: ob/ob 마우스에서 혈청 DPP-IV 활성에 대한 단일 용량의 저해 효과Experimental Example 6: Inhibitory effect of single dose on serum DPP-IV activity in ob / ob mice
36마리 암컷 ob/ob 마우스를 6개 그룹(각 그룹에 6마리 마우스)인 모델 대조군 그룹, 1 mg/kg의 화학식 I로 표시되는 화합물 그룹, 3 mg/kg의 화학식 I로 표시되는 화합물 그룹, 10 mg/kg의 화학식 I로 표시되는 화합물 그룹, 30 mg/kg의 화학식 I로 표시되는 화합물 그룹 및 30 mg/kg의 오마리글립틴(양성 대조군으로서) 그룹으로 무작위로 나누었다. 모델 대조군의 마우스에 0.25% CMC-Na를 경구 투여한 것을 제외하고는, 상기 마우스에 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 오마리글립틴을 다양한 용량으로 경구 투여하였다. 투여 전 및 투여 후 2, 4, 10, 24, 34, 48, 58, 72 및 96시간 째에 혈액 샘플을 채취하고, 혈청을 분리하여 혈청 DPP-IV 활성을 결정하였다.36 female ob / ob mice were divided into six groups (6 mice per group), a model control group, 1 mg / kg of the compound group of formula I, 3 mg / kg of the compound group of formula I, Were randomly divided into groups of 10 mg / kg of the compound of formula I, 30 mg / kg of the compound of formula I and 30 mg / kg of omaligliptin (as a positive control). The mice were orally dosed with the compound of formula I or omaligliptin at various doses, except that 0.25% CMC-Na was orally administered to the model control mice. Blood samples were collected at 2, 4, 10, 24, 34, 48, 58, 72 and 96 hours before and after administration and sera were separated to determine serum DPP-IV activity.
혈청 DPP-IV 활성 결정 방법: 5 μL 혈청 샘플에 45 μL의 80 mM MgCl2 완충액을 첨가하고, 잘 혼합하고, 실온에서 5분 동안 예비-항온처리하였고; 이에 10 μL의 0.1 mM 반응 기질 Gly-Pro-7-AMC 및 40 μL 완충액을 첨가하고, 빛으로부터 멀리 유지하였고; 잘 혼합한 후에, 총 6회로 18분 동안 3분마다 형광 결정(여기 파장 380 nm/발광 파장 460 nm)을 수행하였고; 결정 결과 - 빈 배경을 뺀 값에 기초하여 시간-형광 곡선을 작성하고, 여기서 기울기는 활성 값이며; 투여 전 0시간에서의 혈청 DPP-IV 활성을 100%로 설정하였고; 투여 후 각 시점에서의 비활성(specific activity)은 하기 식에 따라 계산하였다: 비활성(%) = 투여 후 활성/투여 전 활성 × 100%.Determination of serum DPP-IV activity: To a 5 μL serum sample, 45 μL of 80 mM MgCl 2 buffer was added, mixed well and pre-incubated for 5 minutes at room temperature; To this, 10 μL of 0.1 mM reaction substrate Gly-Pro-7-AMC and 40 μL buffer were added and kept away from light; After thorough mixing, fluorescent crystals (excitation wavelength 380 nm / emission wavelength 460 nm) were performed every 3 minutes for a total of 6 cycles of 18 minutes; Determining a time-fluorescence curve based on the result of subtraction of the blank background, wherein the slope is the active value; Serum DPP-IV activity at 0 hours prior to dosing was set at 100%; The specific activity at each time point after administration was calculated according to the following formula: Inactivity (%) = activity after administration / activity before administration × 100%.
실험 결과: ob/ob 마우스를 다양한 용량으로 화학식 I로 표시되는 화합물로 1회 경구 투여한 후, 혈청 DPP-IV 활성은 용량- 및 시간-의존적 방식으로 유의적으로 저해되었다. 마우스에서의 혈청 DPP-Ⅳ 활성의 저해율은 1 ㎎/㎏의 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물을 투여한 후 10시간에 걸쳐 70% 이상이었다. 마우스에서의 혈청 DPP-Ⅳ 활성의 저해율은 3 mg/kg의 화학식 I로 표시되는 화합물을 투여한 후 24시간에 걸쳐 70% 이상이었다. 마우스에서의 혈청 DPP-Ⅳ 활성의 저해율은 10 mg/kg의 화학식 I로 표시되는 화합물을 투여한 후 34시간에 걸쳐 70% 이상이었다. 마우스에서의 혈청 DPP-Ⅳ 활성의 저해율은 30 mg/kg의 화학식 I로 표시되는 화합물을 투여한 후 72시간에 걸쳐 70% 이상이었다. 30 mg/kg의 오마리글립틴(양성 대조군으로서) 그룹에서 마우스에서의 혈청 DPP-IV 활성의 저해율은 투여 후 34시간에 걸쳐 70% 이상이었다.Experimental Results: Serum DPP-IV activity was significantly inhibited in a dose- and time-dependent manner after single oral dosing of ob / ob mice with compounds of formula I at various doses. The inhibitory rate of serum DPP-IV activity in mice was 70% or more over 10 hours after the administration of 1 mg / kg of the compound represented by formula (I). The inhibitory rate of serum DPP-IV activity in mice was over 70% over 24 hours after the administration of 3 mg / kg of the compound of formula (I). The inhibitory rate of serum DPP-IV activity in mice was over 70% over 34 hours after the administration of 10 mg / kg of the compound of formula (I). The inhibition rate of serum DPP-IV activity in mice was 70% or more over 72 hours after administration of 30 mg / kg of the compound of formula (I). The inhibitory rate of serum DPP-IV activity in mice in the group of 30 mg / kg of omaligliptin (as a positive control) was over 70% over 34 hours after administration.
대조군Model
Control group
Claims (19)
화학식 I
상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 X-선 회절 패턴은 2θ = 16.4°, 21.8°, 25.3° 및 26.0°± 0.2°에서 회절 피크를 가지며; 전형적으로 2θ = 16.4°, 19.4°, 21.2°, 21.8°, 25.3° 및 26.0°± 0.2°에서 회절 피크를 가지며; 보다 전형적으로 2θ = 13.0°, 16.4°, 18.5°, 19.4°, 21.2°, 21.8°, 25.3° 및 26.0°± 0.2°에서 회절 피크를 갖는, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정.As the crystal of the compound represented by the general formula (I)
Formula I
The X-ray diffraction pattern of the crystals of the compound represented by the above formula (I) has diffraction peaks at 2? = 16.4, 21.8, 25.3 and 26.0? Typically have diffraction peaks at 2? = 16.4 °, 19.4 °, 21.2 °, 21.8 °, 25.3 ° and 26.0 ° ± 0.2 °; And more typically having diffraction peaks at 2? = 13.0 °, 16.4 °, 18.5 °, 19.4 °, 21.2 °, 21.8 °, 25.3 ° and 26.0 ° ± 0.2 °.
DSC(Differential Scanning Calorimetry)에 의해 측정 시, 193.3 ± 5℃의 개시 온도 및 195.2 ± 5℃의 피크 온도를 갖는, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정.The method according to claim 1,
A crystal of a compound represented by the formula (I), as measured by DSC (Differential Scanning Calorimetry), having an onset temperature of 193.3 ± 5 ° C and a peak temperature of 195.2 ± 5 ° C.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정의 X-선 회절 피크가 하기 특징을 갖는, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정.
The crystal of the compound represented by the formula (I), wherein the X-ray diffraction peak of the crystal of the compound represented by the above formula (I) has the following characteristics.
1) 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 결정화 용매에 용해시키는 단계;
2) 결정화를 위해 냉각시킨 다음, 여과하는 단계를 포함하며,
여기서, 상기 결정화 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 아세톤, 부타논, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔, 디옥산, n-헵탄, n-헥산, 메틸 t-부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 이소프로필 아세테이트, 및 이들의 혼합 용매; 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 보다 바람직하게는 메탄올인, 방법.A process for preparing a crystal of a compound represented by the general formula (I) according to any one of claims 1 to 3,
1) dissolving the compound represented by the formula (I) in a crystallization solvent;
2) cooling for crystallization and then filtering,
The crystallization solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, acetone, butanone, ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, toluene, dioxane, Hexane, methyl t-butyl ether, isopropyl ether, isopropyl acetate, and mixed solvents thereof; Preferably selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, and mixed solvents thereof; More preferably methanol.
상기 첨가된 결정화 용매의 양이 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 1 g에 대해, 2 mL-100 mL, 바람직하게는 20 mL, 30 mL, 40 mL, 50 mL, 60 mL, 70 mL, 80 mL, 90 mL, 또는 100 mL, 및 보다 바람직하게는 20 mL-60 mL, 20 mL-40 mL, 또는 30 mL-50 mL인, 방법.5. The method of claim 4,
The amount of the added crystallization solvent is 2 mL to 100 mL, preferably 20 mL, 30 mL, 40 mL, 50 mL, 60 mL, 70 mL, 80 mL, 90 mL, or 100 mL, and more preferably 20 mL-60 mL, 20 mL-40 mL, or 30 mL-50 mL.
화학식 I
여기서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 대 인산의 몰 비가 1:0.5-2, 바람직하게는 1:0.5-1, 및 보다 바람직하게는 1:1인, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트.As the phosphate of the compound represented by the general formula (I)
Formula I
Here, the phosphate of the compound represented by the formula (I) wherein the molar ratio of the compound represented by the above formula (I) to phosphoric acid is 1: 0.5-2, preferably 1: 0.5-1, and more preferably 1:
상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정의 X-선 회절 패턴은 2θ = 6.4°, 11.9°, 18.2°, 21.7°, 22.1°, 22.9°, 및 23.2°± 0.2°에서 회절 피크를 가지며; 전형적으로 2θ = 6.4°, 11.9°, 16.5°, 17.5°, 18.2°, 18.6°, 21.7°, 22.1°, 22.9°, 및 23.2°± 0.2°에서 회절 피크를 가지며; 보다 전형적으로 2θ = 6.4°, 10.1°, 11.9°, 16.5°, 17.5°, 18.2°, 18.6°, 19.8°, 21.7°, 22.1°, 22.9°, 23.2°, 및 23.8°± 0.2°에서 회절 피크를 갖는, 화학식 I로 표시되는 화합물의 포스페이트의 결정.9. The method of claim 8,
X-ray diffraction patterns of crystals of the phosphate of the compound of formula (I) have diffraction peaks at 2? = 6.4, 11.9, 18.2, 21.7, 22.1, 22.9 and 23.2? Typically have diffraction peaks at 2? = 6.4, 11.9, 16.5, 17.5, 18.2, 18.6, 21.7, 22.1, 22.9 and 23.2? More typically at diffraction peaks at 2θ = 6.4 °, 10.1 °, 11.9 °, 16.5 °, 17.5 °, 18.2 °, 18.6 °, 19.8 °, 21.7 °, 22.1 °, 22.9 °, 23.2 ° and 23.8 ° ± 0.2 ° ≪ / RTI > with a compound of formula (I).
상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 인산과 접촉시킨 다음, 용매로부터 상기 결정을 분리하는 단계를 포함하며,
여기서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 1,4-디옥산, n-헵탄, n-헥산, 메틸 t-부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 톨루엔 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 에탄올인, 방법.9. A process for preparing a crystal of a phosphate of a compound represented by formula (I) according to claim 8 or 9,
Contacting the compound of formula (I) with phosphoric acid and then separating the crystal from the solvent,
The solvent may be selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, dichloromethane, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, isopropyl acetate, Hexane, methyl t-butyl ether, isopropyl ether, toluene, and mixtures of two or more thereof, preferably ethanol.
화학식 I
여기서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 대 푸마르산의 몰 비가 1:0.5-2, 바람직하게는 1:0.5-1, 및 보다 바람직하게는 1:0.5인, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트.As the fumarate of the compound represented by the formula (I)
Formula I
Wherein the molar ratio of the compound of formula (I) to fumaric acid is 1: 0.5-2, preferably 1: 0.5-1, and more preferably 1: 0.5.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정의 X-선 회절 패턴은 2θ = 20.67° ± 0.2°에서 회절 피크를 갖는, 화학식 I로 표시되는 화합물의 푸마레이트의 결정.14. The method of claim 13,
The crystal of fumarate of the compound represented by the formula (I), wherein the X-ray diffraction pattern of the crystals of the fumarate of the compound represented by the above formula (I) has a diffraction peak at 2? = 20.67?
상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 푸마르산과 접촉시킨 다음, 용매로부터 결정화시키는 단계를 포함하며,
여기서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 1,4-디옥산, n-헵탄, n-헥산, 메틸 t-부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 톨루엔 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 에탄올인, 방법.A process for preparing a fumarate crystal of a compound represented by the general formula (I) according to claim 13 or 14,
Comprising contacting the compound of formula (I) with fumaric acid and then crystallizing from a solvent,
The solvent may be selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, dichloromethane, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, isopropyl acetate, Hexane, methyl t-butyl ether, isopropyl ether, toluene, and mixtures of two or more thereof, preferably ethanol.
상기 DPP-IV 저해로부터 이익을 얻는 질환은 인슐린 저항성, 고혈당증, II형 당뇨병, 당뇨병성 이상지질혈증, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 대사성 산증, 케톤증, 식욕 조절, 비만증, 각종 암들, 신경 장애, 및 면역계 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 II형 당뇨병 또는 비만증인, 용도. 19. The method of claim 18,
Diseases that benefit from the DPP-IV inhibition include insulin resistance, hyperglycemia, type II diabetes, diabetic dyslipidemia, impaired glucose tolerance (IGT), fasting glucose insufficiency (IFG), metabolic acidosis, ketosis, Cancer, neurological disorders, and immune system disorders, preferably type II diabetes or obesity.
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