KR20190028723A - 입자-구동, 지식-기반, 및 예측성 암 방사선유전체학을 위한 영상화 시스템 및 방법 - Google Patents

입자-구동, 지식-기반, 및 예측성 암 방사선유전체학을 위한 영상화 시스템 및 방법 Download PDF

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KR20190028723A
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미셸 에스. 브래드버리
캐머런 브레넌
미트하트 고넨
모한 파울리아
울리히 위즈너
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Abstract

암에서(예를 들어, 저-악성도 및/또는 고-악성도 뇌암(예를 들어, 신경아교종, 예를 들어, 원발성 신경아교종)에서) 종양내 및 간질성 나노입자 분포를 예측하기 위해 영상화 특징을 확인하는데 사용될 수 있는 입자-구동 방사선유전체학 시스템 및 방법이 본원에 개시된다. 특정 구체예에서, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 구조적, 기능적 및/또는 대사적 영상화로부터 생성된 정량적인 다차원 데이터를 추출 및 조합시킨다. 특정 구체예에서, 조합된 다차원 데이터는 종양내 및 간질성 나노입자 분포에 관련된다. 예를 들어, 이 관련된 데이터는 정량적인 기능성-대사성 멀티모달리티 입자-기반 영상화 특징을 결정하고 치료 효능을 예측하는데 사용될 수 있다. 이러한 기술은 전통적인 크기-기반 영상화 방법에 비해 치료 반응을 측정하고 종양 진행을 결정하는 개선된 정량 능력을 제공한다.

Description

입자-구동, 지식-기반, 및 예측성 암 방사선유전체학을 위한 영상화 시스템 및 방법
관련 출원의 전후 참조
본 출원은 2016년 7월 7일에 출원된 미국 출원 일련 번호 62/359,684호의 이익을 주장하며, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 이미지 데이터의 의학적 영상화 및 분석을 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 특정 구체예에서, 본 발명은 나노입자-기반 종을 사용하여 구조적, 기능적, 및/또는 대사적 이미지 분석 접근법을 조합시킨 기술에 관한 것이다.
정부 지원
본 발명은 국립보건원(NIH)에 의해 수여된 수여 번호 CA199081 하에 정부의 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 갖는다.
배경
인간 암은 강한 환자-내 및 환자-간 이질성을 나타낸다. 이러한 차이는 분자-유전자, 세포(예를 들어, 종양/미세환경), 전체 조직, 및 기관과 같은 상이한 공간 규모로 발생한다. 결과적으로, 정밀 의학에 대한 많은 논의는 유전체학 및 단백질체학 기술을 이용한 분자 특성화에 초점을 맞추고 있다.
방사선유전체학(radiogenomics) 분석만으로, 예를 들어, 종양내 이질성을 캡처하는 예후 레디오믹 서명(radiomic signature)이 특정 종양 유형에 대한 근본적인 유전자-발현 패턴과 관련이 있음을 밝혀내었다. 지난 10년 동안, 그러한 도구의 사용 및 역할은 임상 종양학에서 주로 진단 도구로부터 개별화된 의학의 맥락에서 보다 중요한 역할을 하는 도구로 확장되어 왔다. 이러한 기술은 질병의 발달 및 진행을 모니터링하고/거나, 예후를 평가하고/거나, 치료를 안내하고/거나, 치료 반응 및/또는 효능을 예측하기 위해 관심 생물학적/임상적 질문(들)에 따라 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
그러나, 방사선유전체학의 현재 기술은 전달/운송의 크기-의존성 한계를 겪고 있다. 예를 들어, 임상 시험에서 시험된 약물의 효능을 평가하는 치료 표준은 종양 크기의 변화가, 특히 비-세포독성 치료로 종양이 치료되는 경우에, 종양 생물학의 차이를 부정확하게 반영할 수 있다는 인식이 증가함에도 불구하고, 여전히 종양의 크기에 의존적이다.
종양 크기의 차이를 설명하기 위해, 확산 영상화(예를 들어, 확산 강조 영상화(DWI), 예를 들어, 확산 텐서 영상화(DTI))와 같은 기술을 시도하여 물 확산, 이방성, 및 세포질의 측정을 제공하고자 하였다. 더욱이, 관류 영상화(예를 들어, 동적 대조 강화(DCE))와 같은 기술은 누출(Ktrans) 및 미세혈관 관류(혈장 부피, VP)의 측정을 제공하려고 시도해 왔다. 이러한 기법들 각각은 종양 확산, 세포질, 누출, 관류 및 이질성의 독립적인 특성화를 제공할 수 있다. 그러나, 종양이 공간적 및 시간적으로 이질적이기 때문에, 생검-기반 분자 검정의 일부로서 이러한 기술의 사용은 제한적이고, 종양내 및 종양을 가로지르는 경우 둘 모두에서, 보완적인 고급 비-침습 영상화 도구의 필요성을 강조한다.
전-유전체(genome-wide) 기술의 발전은 조직학적 등급보다 결과와 양호한 상관관계가 있는 저-악성도 신경아교종의 3개의 분자 부류를 확인하였다. 이러한 부류 중, 이소시트레이트 데하이드로게나제(IDH) 돌연변이는 정밀 영상화 및 요법에 특히 주목할 만한 표적을 나타낸다. IDH 효소의 돌연변이는 세계보건기구 등급(WHO) 등급 II/III 인간 신경아교종에서 가장 흔한 유전적 변형이다. IDH 돌연변이는 종양대사산물인 R-2-하이드록시글루타레이트(2HG)를 생산하기 위해 효소의 신형태적 활성(neomorphic activity)을 발생시킨다. 2HG는 IDH 돌연변이체 신경아교종에 축적되고, 유전자 조절 및 세포 분화에 관여하는 많은 효소를 포함하여 50개 초과의 α-케토글루타레이트 의존성 효소의 패밀리를 경쟁적으로 억제한다.
많은 요법이 항-종양 활성의 일부로서 치료-유도 및/또는 면역-매개 반응을 일으킬 수 있다. 또한, 치료 표준 스캔은 일상적으로 확산 및 관류 영상화를 포함할 수 있지만, 이러한 기능적 데이터의 분석은 계속하여 전문 신경방사선학자에 의한 정성적 시각 분석에 의존한다.
따라서, 현재의 크기-기반 기준보다 치료 반응 및 종양 진행을 보다 정확하게 정량하는 도구에 대한 필요성이 남아 있다.
개요
입자-구동 방사선유전체학 시스템 및 방법으로서, 예를 들어, 대상체의 조직에서(예를 들어, 뇌로 가는 전이성 질환에서, 이를 테면, 저 악성도 및/또는 고-악성도 뇌암(예를 들어, 신경아교종)에서) 종양내 및 간질성 나노입자 분포의 예측을 위한 영상화 특징을 확인하기 위해 사용될 수 있는 입자-구동 방사선유전체학 시스템 및 방법이 본원에 기재된다. 나노입자는 암-표적화 리간드 및/또는 이에 부착된 치료제를 가질 수 있고, 생체내 영상화/추적을 위해 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 구조적, 기능적 및/또는 대사적 영상화 기술로부터 생성된 정량적인 다차원 데이터를 추출 및 조합시킨다. 특정 구체예에서, 조합된 다차원 데이터는 종양내 및 간질성 나노입자 분포에 관련된다. 예를 들어, 이 관련된 데이터는 정량적인 기능성-대사성 멀티모달리티 입자-기반 영상화 특징을 결정하고 치료 효능을 예측하는데 사용될 수 있다.
본원에 기술된 시스템 및 방법은 하기 기술을 포함한다: (1) 입자-구동(대 분자-구동) 레디오믹스; (2) 기능성(및 대사성) 영상화 데이터 세트와 구조적 융합; (3) 텍스처 분석을 넘어서 구조적 영상화 기술, 및 (4) 치료 효능을 결정하기 위해 분자 치료 실험으로부터 유래된 견고한 영상화 특징의 추출(예를 들어, 억제제가 입자 프로브에 부착됨에 따라). 이러한 기술은 전통적인 크기-기반 영상화 방법에 비해 치료 반응을 측정하고 종양 진행을 결정하는 개선된 정량 능력을 제공한다.
레디오믹스를 통해 추출될 수 있는 예시적인 정량적 영상화 특징은 텍스처형 특징, 기능성 파라미터, 및 다중파라미터 영상화로부터의 특징의 클러스터를 포함한다. 방사선유전체학 분석은 그러한 영상화 특징 및 분자 마커 사이의 관계(예를 들어, 연관 지도)를 정의하여(오믹스), 진단 영상 및 분자 진단 간의 연결을 확립한다.
입자-구동 방사선유전체학은 주요 예후 영상화 특징을 확인하고, 종양 이질성 및 치료 반응을 더 잘 이해하고, 분자-구동 생검을 안내한다. 따라서, 입자-구동 방사선유전체학은 다른 공급원(예를 들어, 인구 통계, 병리학, 혈액 바이오마커, 또는 유전체학)에 비해 보완적이고 상호교환 가능한 정보를 제공하고, 이는 통상적인 개별화된 치료 선택 및 모니터링을 개선시킨다. 추가로, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 저비용으로 큰 임상 효과를 가질 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 대상체의 조직에서 종양내 및/또는 간질성 나노입자 분포를 결정하는 생체내 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 나노입자를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계(예를 들어, "나노입자"는 동일하거나 상이한 유형의 복수의 개개의 나노입자를 의미한다)(예를 들어, 나노입자는 20 nm 이하, 예를 들어, 15 nm 이하, 예를 들어, 10 nm 이하, 예를 들어, 1 내지 10 nm, 예를 들어, 3 내지 8 nm의 평균 직경을 갖는다)(예를 들어, 나노입자는 이중-모달리티 cRGDY-PEG-C' 도트이다); 투여 단계에 이어서, 대상체의 복수의 생체내 이미지를 얻는 단계; 컴퓨터 장치의 프로세서에 의해, 복수의 생체내 이미지 중 적어도 하나로부터 하나 이상의 텍스처 특징을 추출하는 단계; 프로세서에 의해, 기능성 및/또는 대사성 영상화 데이터(예를 들어, 복수의 생체내 이미지 중 적어도 하나로부터)에 액세스하는 단계; 및 추출된 하나 이상의 텍스처 특징 및 액세스된 기능성 및/또는 대사성 영상화 데이터를 사용하여 대상체의 조직에서 종양내 및/또는 간질성 나노입자 분포를 결정하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 (대상체의) 조직에서 치료 효능을 예측하기 위해 텍스처 특징을 확인하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 나노입자를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계(예를 들어, "나노입자"는 동일하거나 상이한 유형의 복수의 개개의 나노입자를 의미한다)(예를 들어, 나노입자는 20 nm 이하, 예를 들어, 15 nm 이하, 예를 들어, 10 nm 이하, 예를 들어, 1 내지 10 nm, 예를 들어, 3 내지 8 nm의 평균 직경을 갖는다); 투여 단계에 이어서, 대상체의 하나 이상의 생체내 이미지를 얻는 단계; 컴퓨터 장치의 프로세서에 의해, 복수의 생체내 이미지 중 적어도 하나로부터 하나 이상의 특징을 추출하는 단계; 및 추출된 하나 이상의 특징을 사용하여 치료 효능의 척도를 (예를 들어, 프로세서에 의해) 결정하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 신경아교종 이질성을 평가하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 나노입자를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계(예를 들어, "나노입자"는 동일하거나 상이한 유형의 복수의 개개의 나노입자를 의미한다)(예를 들어, 나노입자는 20 nm 이하, 예를 들어, 15 nm 이하, 예를 들어, 10 nm 이하, 예를 들어, 1 내지 10 nm, 예를 들어, 3 내지 8 nm의 평균 직경을 갖는다); 투여 단계에 이어서, 대상체의 하나 이상의 생체내 이미지를 얻는 단계; 컴퓨터 장치의 프로세서에 의해, 복수의 생체내 이미지 중 적어도 하나로부터 하나 이상의 특징을 추출하는 단계; 및 추출된 하나 이상의 특징을 사용하여 신경아교종 이질성의 척도를 (예를 들어, 프로세서에 의해) 결정하는 단계를 포함한다.
특정 구체예에서, 조직은 뇌로 가는 전이성 질환을 포함한다. 특정 구체예에서, 조직은 원발성 신경아교종을 포함한다. 특정 구체예에서, 조직은 저-악성도 신경아교종 또는 고-악성도 신경아교종을 포함한다.
특정 구체예에서, 나노입자는 20 nm 이하의 평균 직경을 갖는다.
특정 구체예에서, 방사성동위원소(예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(PET) 트레이서)는 나노입자에 직접 또는 간접적으로 부착된다.
특정 구체예에서, 치료제는 나노입자에 직접 또는 간접적으로 부착된다.
특정 구체예에서, 복수의 생체내 이미지는 양전자 방출 단층촬영(PET) 이미지(들), X-선 이미지(들), 자기 공명 영상(MRI) 이미지(들), 컴퓨터 단층촬영(CT) 이미지(들), 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 이미지(들), PET-CT 이미지(들), 및 초음파 이미지(들)로 구성된 군으로부터 선택되는 구성원을 포함한다. 특정 구체예에서, 복수의 생체내 이미지는 PET 이미지(들), X-선 이미지(들), MRI 이미지(들), CT 이미지(들), SPECT 이미지(들), PET-CT 이미지(들), 및 초음파 이미지(들) 중 2개 이상의 조합을 포함한다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 텍스처 특징은 Gabor 에지 특징 및/또는 시각적으로 액세스 가능한 Rembrandt 특징을 포함한다. 특정 구체예에서, 기능성 및/또는 대사성 영상화 데이터는 확산-강조 영상화 데이터, 확산 텐서 영상화 데이터, 및/또는 동적 대조 강화 T1 관류 영상화 데이터 중 하나 이상을 포함한다. 특정 구체예에서, 텍스처 특징은 정량적인 기능적 MR 텍스처 특징을 포함한다.
특정 구체예에서, 분자 억제제는 나노입자에 직접 또는 간접적으로 부착된다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 특징은 기능적 및/또는 구조적 특징이다.
특정 구체예에서, 추출 단계는 정량적인 기능적 자기 공명(MR) 텍스처 특징을 확인한다.
특정 구체예에서, 분자 억제제는 나노입자에 부착되고, 상기 척도는 돌연변이 특이적 억제제 요법으로 치료된 저-악성도 신경아교종에서 치료 효능의 예측이다.
특정 구체예에서, 결정 단계는 MR 확산 및/또는 관류 기능적 이미지의 하나 이상의 레디오믹 분석으로부터의 고차원 데이터를 사용하여 억제제 치료 효능을 예측한다(예를 들어, 뇌로 가는 전이성 질환에서, 예를 들어, 신경아교종에서, 예를 들어, 원발성 신경아교종에서, 예를 들어, 고-악성도 신경아교종에서, 예를 들어, 저-악성도 신경아교종에서, 예를 들어, IDH 돌연변이체 신경아교종에서). 특정 구체예에서, 결정 단계는 대상체의 유전적 돌연변이 및/또는 병력에 관한 데이터 이외에 추출된 하나 이상의 특징을 사용한다.
특정 구체예에서, 상기 방법은 MR 혈관 서명을 확인하는 것을 추가로 포함한다.
특정 구체예에서, 획득 단계는 다중-파라미터 맵(예를 들어, PET/CT, DCE-MRI, 또는 MRI)을 생산하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 추출 단계는 특성화를 위한 다단계 전반적 최소화 에너지 기준을 결정하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 결정 단계는 종양 영역 내부의 계면 접합부의 수의 계산을 사용하여 반대쪽과 비교하여 혈류역학 메트릭스를 결정하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 결정 단계는 MR 혈관 서명을 결정하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 나노입자(예를 들어, "나노입자"는 동일하거나 상이한 유형의 복수의 개개의 나노입자를 의미한다)(예를 들어, 나노입자는 20 nm 이하, 예를 들어, 15 nm 이하, 예를 들어, 10 nm 이하, 예를 들어, 1 내지 10 nm, 예를 들어, 3 내지 8 nm의 평균 직경을 갖는다)(예를 들어, 방사성동위원소(예를 들어, PET 트레이서)는 나노입자에 직접 또는 간접적으로 부착된다)(예를 들어, 치료제는 나노입자에 직접 또는 간접적으로 부착된다)(예를 들어, 나노입자는 이중-모달리티 cRGDY-PEG-C' 도트이다); 하나 이상의 영상화 장치(들)(예를 들어, MR, PET, SPECT, CT, 초음파, X-선, 및/또는 이들의 조합); 프로세서; 및 안에 명령이 저장된 비일시적인 컴퓨터 판독 가능 매체를 포함하는 시스템에 관한 것이고, 상기 명령은, 프로세서에 의해 실행될 때, 상기 프로세서로 하여금 (i) 하나 이상의 영상화 장치(들)를 사용하여 얻은 복수의 생체내 이미지 중 적어도 하나로부터 하나 이상의 텍스처 특징(예를 들어, Gabor 에지 특징 및/또는 시각적으로 액세스 가능한 Rembrandt 특징)을 추출하고; ii) 복수의 생체내 이미지 중 적어도 하나로부터의 기능성 및/또는 대사성 영상화 데이터에 액세스하고(예를 들어, 기능성 및/또는 대사성 영상화 데이터는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 확산-강조 영상화 데이터, 확산 텐서 영상화 데이터, 및/또는 동적 대조 강화 T1 관류 영상화 데이터); (iii) 추출된 하나 이상의 텍스처 특징 및 액세스된 기능성 및/또는 대사성 영상화 데이터를 사용하여 대상체의 조직(예를 들어, 신경아교종)의 종양내 및/또는 간질성 나노입자 분포를 결정하고; 그리고 (iv) 조직에서의 종양내 및/또는 간질성 나노입자 분포의 그래픽 표현(예를 들어, 이를 테면, 실시간 또는 거의 실시간으로 제공되는 정지 또는 비디오 이미지와 같이, 하나 이상의 영상화 장치에 의해 캡처된 조직의 이미지 위에 겹쳐진다)을 표시하게 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 나노입자(예를 들어, "나노입자"는 동일하거나 상이한 유형의 복수의 개개의 나노입자를 의미한다)(예를 들어, 나노입자는 20 nm 이하, 예를 들어, 15 nm 이하, 예를 들어, 10 nm 이하, 예를 들어, 1 내지 10 nm, 예를 들어, 3 내지 8 nm의 평균 직경을 갖는다)(예를 들어, 방사성동위원소(예를 들어, PET 트레이서)는 나노입자에 직접 또는 간접적으로 부착된다)(예를 들어, 치료제는 나노입자에 직접 또는 간접적으로 부착된다)(예를 들어, 나노입자는 이중-모달리티 cRGDY-PEG-C' 도트이다); 하나 이상의 영상화 장치(들)(예를 들어, MR, PET, SPECT, CT, 초음파, X-선, 및/또는 이들의 조합); 프로세서; 및 안에 명령이 저장된 비일시적인 컴퓨터 판독 가능 매체를 포함하는 시스템에 관한 것이고, 상기 명령은, 프로세서에 의해 실행될 때, 상기 프로세서로 하여금 (i) 복수의 생체내 이미지 중 적어도 하나로부터 하나 이상의 특징(예를 들어, 기능적 및/또는 구조적 특징)을 추출하고(예를 들어, 정량적인 기능적 자기 공명(MR) 텍스처 특징을 확인한다); ii) 추출된 하나 이상의 특징을 사용하여 치료 효능의 척도를 결정하고(예를 들어, 분자 억제제는 나노입자에 부착되고 상기 척도는 돌연변이 특이적 억제제 요법으로 치료된 저-악성도 신경아교종에서 치료 효능의 예측이다)(예를 들어, 결정 단계는 MR 확산 및/또는 관류 기능적 이미지의 하나 이상의 레디오믹 분석으로부터의 고차원 데이터를 사용하여 억제제 치료 효능을 예측한다(예를 들어, IDH 돌연변이체 신경아교종에서))(예를 들어, 결정 단계는 대상체의 유전적 돌연변이 및/또는 병력에 관한 데이터 이외에 추출된 하나 이상의 특징을 사용한다); 그리고 (iii) 조직에서의 종양내 및/또는 간질성 나노입자 분포의 그래픽 표현(예를 들어, 이를 테면, 실시간 또는 거의 실시간으로 제공되는 정지 또는 비디오 이미지와 같이, 하나 이상의 영상화 장치에 의해 캡처된 조직의 이미지 위에 겹쳐진다)을 표시하게 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 나노입자(예를 들어, "나노입자"는 동일하거나 상이한 유형의 복수의 개개의 나노입자를 의미한다)(예를 들어, 나노입자는 20 nm 이하, 예를 들어, 15 nm 이하, 예를 들어, 10 nm 이하, 예를 들어, 1 내지 10 nm, 예를 들어, 3 내지 8 nm의 평균 직경을 갖는다)(예를 들어, 방사성동위원소(예를 들어, PET 트레이서)는 나노입자에 직접 또는 간접적으로 부착된다)(예를 들어, 치료제는 나노입자에 직접 또는 간접적으로 부착된다)(예를 들어, 나노입자는 이중-모달리티 cRGDY-PEG-C' 도트이다); 하나 이상의 영상화 장치(들)(예를 들어, MR, PET, SPECT, CT, 초음파, X-선, 및/또는 이들의 조합); 프로세서; 및 안에 명령이 저장된 비일시적인 컴퓨터 판독 가능 매체를 포함하는 시스템에 관한 것이고, 상기 명령은, 프로세서에 의해 실행될 때, 상기 프로세서로 하여금 (i) 복수의 생체내 이미지 중 적어도 하나로부터 하나 이상의 특징(예를 들어, 기능적 및/또는 구조적 특징)을 추출하고(예를 들어, 특성화를 위한 다단계 전반적 최소화 에너지 기준을 결정한다); (ii) 추출된 하나 이상의 특징을 사용하여 신경아교종 이질성의 척도를 결정하고(예를 들어, 종양 영역 내부의 계면 접합부의 수의 계산을 사용하여 반대쪽과 비교하여 혈류역학 메트릭스를 결정한다)(예를 들어, MR 혈관 서명을 결정한다); 그리고 (iii) 조직에서의 종양내 및/또는 간질성 나노입자 분포의 그래픽 표현(예를 들어, 이를 테면, 실시간 또는 거의 실시간으로 제공되는 정지 또는 비디오 이미지와 같이, 하나 이상의 영상화 장치에 의해 캡처된 조직의 이미지 위에 겹쳐진다)을 표시하게 한다.
본 발명의 한 양태(예를 들어, 방법)를 포함하는 구체예의 요소는 본 발명의 다른 양태(예를 들어, 시스템)를 포함하는 구체예에 적용될 수 있고, 반대로도 가능하다.
정의
본 발명의 개시내용이 더욱 용이하게 이해되도록 하기 위해, 특정 용어가 먼저 하기에서 정의된다. 하기 용어 및 다른 용어에 대한 추가 정의는 명세서 전체에 걸쳐 기재되어 있다.
본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 언급하지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 본 출원에서 사용되는 바와 같은 용어 "-들을 포함하다" 및 이러한 용어의 변형, 예를 들어, "-들을 포함하는" 및 "-을 포함하다"는 다른 부가물, 성분, 정수 또는 단계를 배제하고자 하는 것이 아니다. 본 출원에서 사용되는 용어 "약" 및 "대략"은 동등하게 사용된다. 약/대략을 갖거나 갖지 않는 본 출원에서 사용되는 임의의 수는 관련 분야의 당업자에 의해 인지되는 임의의 일반적인 변동을 포함하는 것을 의미한다. 특정 구체예에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 달리 언급되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한 언급된 참조 값의 어느 한 방향(초과 또는 미만)으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 미만 내에 해당하는 값의 범위를 나타낸다(그러한 수가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우는 예외이다).
"투여": 용어 "투여"는 물질을 대상체로 도입시키는 것을 나타낸다. 일반적으로, 예를 들어, 비경구(예를 들어, 정맥내), 경구, 국소, 피하, 복막, 동맥내, 흡입, 질, 직장, 비, 뇌척수액으로의 도입, 또는 신체 구획으로의 점적주입(instillation)을 포함하는 임의의 경로의 투여가 이용될 수 있다. 특정 구체예에서, 투여는 경구 투여이다. 추가로 또는 대안적으로, 특정 구체예에서, 투여는 비경구 투여이다. 특정 구체예에서, 투여는 정맥내 투여이다.
"항체": 본원에서 사용되는 용어 "항체"는 특정 표적 항원에 특이적인 결합을 부여하기에 충분한 정규 면역글로불린 서열 요소를 포함하는 폴리펩티드를 나타낸다. 자연에서 생산된 무손상 항체는 일반적으로 "Y-형" 구조로 불리는 서로 회합된 2개의 동일한 중쇄 폴리펩티드(각각 약 50 kD) 및 2개의 동일한 경쇄 폴리펩티드(각각 약 25 kD)로 구성된 약 150 kD의 사합체 작용제이다. 각 중쇄는 적어도 4개의 도메인(각각 약 110개 아미노산 길이) - 아미노-말단 가변(VH) 도메인(Y 구조의 끝에 위치함)에 이어 3개의 불변 도메인: CH1, CH2, 및 카르복시-말단 CH3(Y의 줄기 밑에 위치함)으로 구성된다. "스위치"로서 알려진 짧은 영역은 중쇄 가변 및 불변 영역을 연결한다. "힌지"는 CH2 및 CH3 도메인을 항체의 나머지에 연결한다. 이러한 힌지 영역의 2개의 디설파이드 결합은 무손상 항체에서 2개의 중쇄 폴리펩티드를 다른 하나에 연결한다. 각 경쇄는 다른 "스위치"에 의해 서로 분리된, 2개의 도메인 - 아미노-말단 가변(VL) 도메인에 이어 카르복시-말단 불변(CL) 도메인으로 구성된다. 무손상 항체 사합체는 2개의 중쇄-경쇄 이합체로 구성되고, 여기서 중쇄 및 경쇄는 단일 디설파이드 결합에 의해 서로 연결되고; 2개의 다른 디설파이드 결합은 중쇄 힌지 영역을 서로 연결하여, 이합체가 서로 연결되어 사합체가 형성된다. 자연-생산된 항체는 또한 전형적으로 CH2 도메인 상에서 당화된다. 자연 항체의 각 도메인은 압축된 역평행 베타 배럴에서 서로에 대해 패킹된 2개의 베타 시트(예컨대, 3-, 4-, 또는 5-가닥 시트)로부터 형성된 "면역글로불린 폴드"를 특징으로 하는 구조를 갖는다. 각 가변 도메인은 "보체 결정 영역"으로 공지된 3개의 과가변 루프(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 4개의 다소 불변인 "프레임워크" 영역(FR1, FR2, FR3, 및 FR4)을 함유한다. 자연 항체가 접힐 때, FR 영역은 도메인에 대한 구조적 프레임워크를 제공하는 베타 시트를 형성하고, 중쇄 및 경쇄 둘 모두로부터의 CDR 루프 영역은 3차원 공간에 함께 모여, Y 구조의 끝에 위치한 단일 과가변 항원 결합 부위를 생성한다. 자연-발생 항체의 Fc 영역은 보체 시스템의 요소에 결합하고, 또한, 예를 들어, 세포독성을 매개하는 이펙터 세포를 포함하는 이펙터 세포 상의 수용체에 결합한다. Fc 수용체에 대한 Fc 영역의 친화도 및/또는 다른 결합 속성은 당화 또는 다른 변형을 통해 조절될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명에 따라 생산되고/거나 활용되는 항체는 당화된 Fc 도메인, 예를 들어, 변형되거나 공학처리된 그러한 당화를 지닌 Fc 도메인을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 특정 구체예에서, 자연 항체에서 발견되는 충분한 면역글로불린 도메인 서열을 포함하는 임의의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드의 복합체는, 그러한 폴리펩티드가 자연적으로 생산되든지(예컨대, 항원에 반응하는 유기체에 의해 생성됨), 또는 재조합 공학처리, 화학적 합성, 또는 다른 인공 시스템 또는 방법에 의해 생산되든지 간에, "항체"로서 지칭되고/거나 이용될 수 있다. 특정 구체예에서, 항체는 폴리클로날이다; 특정 구체예에서, 항체는 모노클로날이다. 특정 구체예에서, 항체는 마우스, 토끼, 영장류, 또는 인간 항체의 특징인 불변 영역 서열을 갖는다. 특정 구체예에서, 항체 서열 요소는 당 분야에 공지된 대로 인간화, 영장류화, 키메라 등이다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "항체"는 적절한 구체예에서 (달리 언급되지 않거나 문맥상 명확하지 않다면) 대안적인 제시로 항체 구조적 및 기능적 특징을 이용하기 위해 당업계-공지되거나 개발된 임의의 작제물 또는 포맷을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 구체예에서, 본 발명에 따라 활용된 항체는, 비제한적으로, 무손상 IgG, IgE 및 IgM, 이중- 또는 다중-특이적 항체(예컨대, Zybodies® 등), 단일쇄 Fv, 폴리펩티드-Fc 융합체, Fab, 카멜로이드(cameloid) 항체, 차폐된 항체(예컨대, Probodies®), 소형 모듈의 면역약제("SMIPs™"), 단일쇄 또는 일렬 디아보디(TandAb®), VHH, Anticalins®, Nanobodies®, 미니보디, BiTE®, 앙키린 반복 단백질 또는 DARPINs®, Avimers®, DART, TCR-유사 항체, Adnectins®, Affilins®, Trans-bodies®, Affibodies®, TrimerX®, 세균단백질(MicroProtein), Fynomers®, Centyrins®, 및 KALBITOR®로부터 선택되는 포맷이다. 특정 구체예에서, 항체는 자연적으로 생산될 경우 지닐 공유 변형(예컨대, 글리칸의 부착)이 결여될 수 있다. 특정 구체예에서, 항체는 공유 변형을 함유할 수 있다(예컨대, 글리칸, 페이로드[예컨대, 검출 가능한 모이어티, 치료용 모이어티, 촉매적 모이어티 등], 또는 다른 펜던트기[예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 등]의 부착).
"항체 단편": 본원에서 사용되는 "항체 단편"은 무손상 항체의 부분, 예컨대, 예를 들어, 항체의 항원-결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편; 트리아보디; 테트라보디; 선형 항체; 단일쇄 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중 특이적 항체를 포함한다. 예를 들어, 항체 단편은 분리된 단편, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역으로 구성된 "Fv" 단편, 경쇄 및 중쇄 가변 영역이 펩티드 링커에 의해 연결된 재조합 단일쇄 폴리펩티드 분자("ScFv 단백질"), 및 과가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 구성된 최소 인지 단위를 포함한다. 많은 구체예에서, 항체 단편은 부모 항체의 충분한 서열을 함유하고 이는 부모 항체와 동일한 항원에 결합하는 단편이다; 특정 구체예에서, 단편은 부모 항체와 유사한 친화도로 항원에 결합하고/거나 항원과의 결합에 대해 부모 항체와 경쟁한다. 항체의 단편에 결합하는 항원의 예는, 비제한적으로, Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, scFv 단편, Fv 단편, dsFv 디아보디, dAb 단편, Fd' 단편, Fd 단편, 및 분리된 상보성 결정 영역(CDR) 영역을 포함한다. 항체의 항원 결합 단편은 임의의 수단에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 항체의 항원 결합 단편은 무손상 항체의 단편화에 의해 효소적으로 또는 화학적으로 생산될 수 있고/거나 부분적 항체 서열을 인코딩하는 유전자로부터 재조합적으로 생산될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 항체의 항원 결합 단편은 전체적으로 또는 부분적으로 합성에 의해 생산될 수 있다. 항체의 항원 결합 단편은 단일쇄 항체 단편을 선택적으로 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 항체의 항원 결합 단편은, 예를 들어, 디설파이드 결합에 의해 함께 연결되는 다중 사슬을 포함할 수 있다. 항체의 항원 결합 단편은 다분자 복합체를 선택적으로 포함할 수 있다. 기능성 단일 도메인 항체 단편은 약 5 kDa 내지 약 25 kDa의 범위, 예컨대, 약 10 kDa 내지 약 20 kDa, 예컨대, 약 15 kDa이고; 기능성 단일쇄 단편은 약 10 kDa 내지 약 50 kDa, 예컨대, 약 20 kDa 내지 약 45 kDa, 예컨대, 약 25 kDa 내지 약 30 kDa이고; 기능성 fab 단편은 약 40 kDa 내지 약 80 kDa, 예컨대, 약 50 kDa 내지 약 70 kDa, 예컨대, 약 60 kDa이다.
"회합된": 본원에서 사용되는 용어 "회합된"은 통상적으로 2개 이상의 존재물이 직접적 또는 간접적(예를 들어, 연결 작용제로서 작용하는 하나 이상의 추가의 존재물을 통함)으로 서로 물리적으로 근접하여 적절한 조건, 예를 들어, 생리학적 조건 하에 물리적으로 근접한 채로 존재물이 남아 있도록 하기에 충분히 안정적인 구조를 형성하는 것을 나타낸다. 일부 구체예에서, 회합된 모이어티는 서로 공유적으로 연결된다. 일부 구체예에서, 회합된 존재물은 비공유적으로 연결된다. 일부 구체예에서, 회합된 존재물은 특정한 비공유적 상호작용에 의해(즉, 예를 들어, 스트렙타비딘/아비딘 상호작용, 항체/항원 상호작용 등과 같이 상호작용 파트너와 사용 환경에 존재하는 다른 존재물 사이를 구별하는 상호작용 리간드 사이의 상호작용에 의해) 서로 연결된다. 대안적으로 또는 추가로, 충분한 수의 보다 약한 비공유적 상호작용은 모이어티가 회합된 채로 유지되도록 하기에 충분한 안정성을 제공할 수 있다. 예시적인 비공유적 상호작용은 정전기적 상호작용, 수소 결합, 친화성, 금속 배위결합, 물리적 흡착, 주인-손님 상호작용(host-guest interaction), 소수성 상호작용, pi 스태킹(stacking) 상호작용, 반 데르 발스 상호작용, 자기 상호작용, 정전기적 상호작용, 쌍극자-쌍극자 상호작용 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"작용제": 용어 "작용제"는, 예를 들어, 폴리펩티드, 핵산, 당류, 지질, 소분자, 금속, 또는 이들의 조합물을 포함하는 임의의 화학적 부류의 화합물 또는 존재물을 나타낸다. 문맥으로부터 명백해질 바와 같이, 일부 구체예에서, 작용제는 세포 또는 유기체, 또는 이들의 분획, 추출물, 또는 성분이거나 이를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 작용제는 자연에서 발견되고/되거나 자연으로부터 획득되는 자연 생성물이거나 이를 포함한다. 일부 구체예에서, 작용제는 인간의 손의 작용을 통해 설계되고/되거나, 조작되고/되거나, 생성되고/되거나, 자연에서 발견되지 않는 인공의 하나 이상의 존재물이거나 이를 포함한다. 일부 구체예에서, 작용제는 분리된 형태 또는 순수한 형태로 이용될 수 있고; 일부 구체예에서, 작용제는 미정제 형태로 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 잠재적 작용제는, 예를 들어, 이들 내에 활성 작용제를 확인하거나 특성규명하기 위해 스크리닝될 수 있는 집합물 또는 라이브러리로 제공된다. 이용될 수 있는 작용제의 일부 특정 구체예는 소분자, 항체, 항체 단편, 앱타머(aptamer), siRNA, shRNA, DNA/RNA 하이브리드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임, 펩티드, 펩티드 모방체, 펩티드 핵산, 소분자 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 작용제는 중합체이거나 이를 포함한다. 일부 구체예에서, 작용제는 적어도 하나의 중합체 모이어티를 함유한다. 일부 구체예에서, 작용제는 치료제, 진단제 및/또는 약물을 포함한다.
"생체적합성": 본원에서 사용되는 용어 "생체적합성"은 생체내에서 실질적인 해로운 반응을 유발하지 않는 물질을 기재하기 위한 것이다. 특정 구체예에서, 물질은 세포에 대해 독성인 아닌 경우에 "생체적합성"이다. 특정 구체예에서, 물질은 시험관 내에서 세포에 대한 이들의 첨가가 20% 이하의 세포 사멸을 발생시키고/시키거나, 생체내에서의 이들의 투여가 염증 또는 다른 그러한 부작용을 유도하지 않는 경우에 "생체적합성"이다. 특정 구체예에서, 물질은 생물분해성이다.
"생물분해성": 본원에서 사용되는 "생물분해성" 물질은 세포로 도입되는 경우 세포 기구(예를 들어, 효소적 분해)에 의해서나, 세포에 대한 유의한 독성 효과 없이 세포가 재사용하거나 배치할 수 있는 성분으로의 가수분해에 의해 분해되는 물질이다. 특정 구체예에서, 생물분해성 물질의 분해에 의해 생성된 성분은 생체내에서 염증 및/또는 다른 부작용을 유도하지 않는다. 특정 구체예에서, 생물분해성 물질은 효소적으로 분해된다. 대안적으로 또는 추가로, 특정 구체예에서, 생물분해성 물질은 가수분해에 의해 분해된다. 특정 구체예에서, 생물분해성 중합체 물질은 이들의 성분 중합체로 분해된다. 특정 구체예에서, 생물분해성 물질(예를 들어, 생물분해성 중합체 물질을 포함함)의 분해는 에스테르 결합의 가수분해를 포함한다. 특정 구체예에서, 물질(예를 들어, 생물분해성 중합체 물질을 포함함)의 분해는 우레탄 결합의 절단을 포함한다.
"암": 본원에서 사용되는 용어 "암"은 악성 신생물 또는 종양을 나타낸다(Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensly ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990). 예시적인 암은 뇌암(예를 들어, 수막종, 아교모세포종, 신경아교종(예를 들어, 별아교세포종, 희소돌기아교세포종), 속질모세포종), 전립선암, 흑색종, 유방암, 부인과 암, 결장직장암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"담체": 본원에서 사용되는 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 애쥬번트, 부형제, 또는 비히클을 나타낸다. 그러한 약학적 담체는 멸균 액체, 예를 들어, 물 및 오일, 예를 들어, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등일 수 있다. 물 또는 수용액 염수액 및 덱스트로스 및 글리세롤 수용액이 바람직하게는 담체, 특히 주사용 용액으로 사용된다. 적합한 약학적 담체는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin]에 기재되어 있다.
"검출기": 본원에서 사용되는 "검출기"는 CCD 카메라, 광전자 증배관, 포토다이오드, 및 애벌런치 포토다이오드(avalanche photodiode)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 전자기 방사선의 검출기를 포함한다.
"시험관내": 본원에서 사용되는 용어 "시험관내"는 다세포 유기체 내가 아니라 인공 환경, 예를 들어, 시험관 또는 반응 용기, 세포 배양물 등에서 발생하는 사건을 나타낸다.
"생체내": 본원에서 사용되는 "생체내"는 다세포 유기체, 예를 들어, 인간 및 비-인간 동물 내에서 발생하는 사건을 나타낸다. 세포-기반 시스템의 상황에서, 상기 용어는 살아 있는 세포(예를 들어, 시험관내 시스템과 반대됨) 내에서 발생하는 사건을 나타내기 위해 이용될 수 있다.
"영상화 작용제": 본원에서 사용되는 용어 "영상화 작용제"는 이에 연결되는 작용제(예를 들어, 다당류 나노입자)의 검출을 촉진하는 임의의 요소, 분자, 작용기, 화합물, 이들의 단편, 또는 모이어티를 나타낸다. 영상화 작용제의 예는 다양한 리간드, 방사성핵종(예를 들어, 3H, 14C, 18F, 19F, 32P, 35S, 135I, 125I, 123I, 64Cu, 187Re, 111In, 90Y, 99mTc, 177Lu, 89Zr 등), 형광 염료(특정한 예시적 형광 염료에 대함, 하기 참조), 화학발광 작용제(예를 들어, 아크리디늄 에스테르, 안정화된 디옥세탄 등), 생물발광 작용제, 스펙트럼으로 분해 가능한 무기 형광 반도체 나노크리스탈(즉, 양자점), 금속 나노입자(예를 들어, 금, 은, 구리, 백금 등) 나노클러스터, 상자성 금속 이온, 효소(효소의 특정 예에 대함, 하기 참조), 비색 표지(예를 들어, 염료, 콜로이드성 금 등), 비오틴, 디옥시게닌, 합텐, 및 항혈청 또는 모노클로날 항체가 이용 가능한 단백질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"이미지": 본원에서 사용되는 용어 "이미지"는 시각적 디스플레이 또는 시각적 디스플레이에 대해 해석될 수 있는 임의의 데이터 표현을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 3차원 이미지는 3개의 공간 차원에서 변화하는 제공된 양의 값의 데이터세트를 포함할 수 있다. 3차원 이미지(예를 들어, 3차원 데이터 표현)는 2차원(예를 들어, 2차원 스크린 또는 2차원 인쇄출력)으로 디스플레이될 수 있다. 특정 구체예에서, 용어 "이미지"는, 예를 들어, 2차원(예를 들어, 2차원 스크린 또는 2차원 인쇄출력)으로 표시되는 다차원 이미지(예를 들어, 다차원(예를 들어, 4차원) 표현)를 나타낼 수 있다. 용어 "이미지"는, 예를 들어, 광학 이미지, x-선 이미지, 양전자 방출 단층촬영(PET), 자기 공명(MR), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 및/또는 초음파에 의해 생성된 이미지, 및 이들의 임의의 조합을 나타낼 수 있다.
"나노입자": 본원에서 사용되는 용어 "나노입자"는 1000 나노미터(nm) 미만의 직경을 갖는 입자를 나타낸다. 일부 구체예에서, 나노입자는 미국 국립 과학재단(National Science Foundation)에 의해 정의된 바와 같이 300 nm 미만의 직경을 갖는다. 일부 구체예에서, 나노입자는 미국 국립보건원(National Institutes of Health)에 의해 정의된 바와 같이 100 nm 미만의 직경을 갖는다. 일부 구체예에서, 나노입자는 이들이 공간 또는 구획을 둘러싸고 에워싸는(예를 들어, 내강을 규정하기 위함) 양친매성 존재물로 통상적으로 구성되는 마이셀 막에 의해 벌크 용액으로부터 분리된 에워싸인 구획을 포함하는 마이셀이다. 일부 구체예에서, 마이셀 막은 적어도 하나의 중합체, 예를 들어, 생체적합성 및/또는 생물분해성 중합체로 구성된다.
"펩티드" 또는 "폴리펩티드": 용어 "펩티드" 또는 "폴리펩티드"는 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 적어도 2개(예를 들어, 적어도 3개)의 아미노산의 스트링(string)을 나타낸다. 특정 구체예에서, 폴리펩티드는 자연 발생 아미노산을 포함하고; 대안적으로 또는 추가로, 특정 구체예에서, 폴리펩티드는 하나 이상의 비-자연 아미노산(즉, 자연에서 발생하지 않으나, 폴리펩티드 사슬로 혼입될 수 있는 화합물; 예를 들어, 기능성 이온 채널로 성공적으로 혼입된 비-자연 아미노산의 구조를 나타내는 http://www.cco.caltech.edu/~dadgrp/Unnatstruct.gif 참조)을 포함하고/하거나, 당 분야에 공지된 바와 같은 아미노산 유사체가 대안적으로 이용될 수 있다). 특정 구체예에서, 단백질 내의 아미노산 중 하나 이상은, 예를 들어, 화학적 존재물, 예를 들어, 탄수화물 기, 포스페이트 기, 파르네실 기, 이소파르네실 기, 지방산 기, 컨쥬게이션, 기능화를 위한 링커의 첨가, 또는 다른 변형 등에 의해 변형될 수 있다.
"단백질": 본원에서 사용되는 용어 "단백질"은 폴리펩티드를 나타낸다(즉, 펩티드 결합에 의해 다른 하나에 연결된 적어도 3-5개의 아미노산의 스트링). 단백질은 아미노산 이외의 모이어티(예를 들어, 당단백질, 프로테오글리칸 등일 수 있음)를 포함할 수 있고/거나 달리 가공되거나 변형될 수 있다. 특정 구체예에서, "단백질"은 세포(신호 서열을 갖거나 갖지 않음)에 의해 생산되고/거나 세포에서 활성인 완전한 폴리펩티드일 수 있다; 특정 구체예에서, "단백질"은 세포에 의해 생산되고/거나 세포에서 활성인 폴리펩티드와 같은 특징적인 부분이거나 이를 포함한다. 특정 구체예에서, 단백질은 하나를 초과하는 폴리펩티드 사슬을 포함한다. 예를 들어, 폴리펩티드 사슬은 하나 이상의 디설파이드 결합에 의해 연결되거나 다른 수단에 의해 결합될 수 있다. 특정 구체예에서, 본원에 기술된 단백질 또는 폴리펩티드는 L-아미노산, D-아미노산, 또는 둘 모두를 함유할 수 있고/거나, 당 분야에 공지된 임의의 다양한 아미노산 변형 또는 유사체를 함유할 수 있다. 유용한 변형은, 예를 들어, 말단 아세틸화, 아미드화, 메틸화 등을 포함한다. 특정 구체예에서, 단백질 또는 폴리펩티드는 자연 아미노산, 비-자연 아미노산, 합성 아미노산, 및/또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 단백질은 항체, 항체 폴리펩티드, 항체 단편, 이의 생물학적 활성 부분, 및/또는 이의 특징적인 부분이거나 이를 포함한다.
"약학적 조성물": 본원에서 사용되는 용어 "약학적 조성물"은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 활성제를 나타낸다. 특정 구체예에서, 활성제는 적절한 집단에 투여될 때 소정의 치료 효과를 달성할 수 있는 통계적으로 유의한 확률을 보여주는 투여에 적합한 단위 투여량으로 치료 요법에 존재한다. 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 하기를 위해 적합화된 것들을 포함하여, 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 특별히 제형화될 수 있다: 경구 투여, 예를 들어, 드렌치(drenches)(수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예컨대, 협측, 설하, 및 전신 흡수를 위해 표적화된 것들, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 서방성 제형과 같이, 예를 들어, 피하, 근내, 정맥내 또는 경막외 주입에 의한 비경구 투여; 예를 들어, 피부, 폐, 또는 구강에 적용되는 크림, 연고, 또는 제어된-방출 패치 또는 스프레이와 같은 국소 적용; 예를 들어, 페서리, 크림, 또는 포움과 같이 질내 또는 직장내; 설하; 안내; 경피; 또는 비내, 폐, 및 다른 점막 표면으로.
"방사성표지": 본원에서 사용되는 "방사성표지"는 적어도 하나의 원소의 방사성동위원소를 포함하는 모이어티를 나타낸다. 예시적인 적합한 방사성표지는 본원에 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 구체예에서, 방사성표지는 양전자 방출 단층촬영(PET)에서 사용된 것이다. 특정 구체예에서, 방사성표지는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)에 사용된 것이다. 특정 구체예에서, 방사성동위원소는 99mTc, 111In, 64Cu, 67Ga, 186Re, 188Re, 153Sm, 177Lu, 67Cu, 123I, 124I, 125I, 11C, 13N, 15O, 18F, 186Re, 188Re, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 149Pm, 90Y, 213Bi, 103Pd, 109Pd, 159Gd, 140La, 198Au, 199Au, 169Yb, 175Yb, 165Dy, 166Dy, 67Cu, 105Rh, 111Ag, 89Zr, 225Ac, 및 192Ir을 포함한다.
"센서": 본원에서 사용되는 용어 "센서"는, 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, CCD 카메라, 광전자 증배관, 포토다이오드, 및 애벌런치 포토다이오드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 전자기 방사선의 센서를 포함한다.
"대상체": 본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간 및 포유동물(예를 들어, 마우스, 래트, 돼지, 고양이, 개, 및 말)을 포함한다. 많은 구체예에서, 대상체는 포유동물, 특히 영장류, 특히 인간이다. 특정 구체예에서, 대상체는 가축, 예를 들어, 축우, 양, 염소, 소, 돼지, 등; 가금, 예를 들어, 닭, 오리, 거위, 칠면조 등; 및 길들여진 동물, 특히 애완동물, 예를 들어, 개 및 고양이이다. 특정 구체예에서(예를 들어, 특히 연구 상황에서), 대상체 포유동물은, 예를 들어, 설치류(예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터), 토끼, 영장류, 또는 돼지, 예를 들어, 순계교배 돼지 등일 것이다.
"실질적으로": 본원에서 사용되는 용어 "실질적으로"는 관심 특징 또는 특성의 전체 또는 거의 전체 범위 또는 정도를 나타내는 정성적 조건을 나타낸다. 생물학 분야의 당업자는 생물학적 및 화학적 현상이 완료된다 하더라도 좀처럼 완료되지 않고/거나 완료까지 진행되지 않거나, 절대적 결과를 달성하거나 회피하는 것을 이해할 것이다. 따라서, 용어 "실질적으로"는 많은 생물학적 및 화학적 현상에 내재된 완전성의 잠재적 결핍을 포착하기 위해 본원에서 사용된다.
"치료제": 본원에서 사용되는 어구 "치료제"는 대상체에 투여되는 경우 치료적 효과를 갖고/갖거나 바람직한 생물학적 및/또는 약리학적 효과를 유발하는 임의의 작용제를 나타낸다.
"치료적 유효량": 본원에서 사용될 때, "치료적 유효량"은 투여시 요망되는 효과를 생성하는 양을 나타낸다. 특정 구체예에서, 상기 용어는 치료용 투약 요법에 따라 질병, 장애, 및/또는 질환으로 고통받거나 취약한 집단에 투여될 때 질환, 장애 및/또는 병태를 치료하기에 충분한 양을 나타낸다. 특정 구체예에서, 치료적 유효량은 질병, 장애, 및/또는 질환의 하나 이상의 증상의 발생 및/또는 중증도를 감소시키고/거나 발병을 지연시키는 것이다. 당업자는 "치료적 유효량"이라는 용어가 실제로 특정 개체에서 성공적인 치료를 달성할 것을 요구하지 않음을 이해할 것이다. 오히려, 치료적 유효량은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에 투여시 상당한 수의 대상체에서 요망되는 특정 약리학적 반응을 제공하는 양일 수 있다. 특정 구체예에서, 치료적 유효량에 대한 언급은 하나 이상의 특수한 조직(예컨대, 질병, 장애, 또는 질환의 영향을 받은 조직) 또는 유체(예컨대, 혈액, 타액, 혈청, 땀, 눈물, 소변 등)에서 측정된 양에 대한 언급일 수 있다. 당업자는, 특정 구체예에서, 치료적 유효량의 특정 작용제 또는 요법이 단일 용량으로 제형화되고/거나 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 특정 구체예에서, 치료적으로 효과적인 작용제는, 예를 들어, 투약 요법의 일부로서, 복수의 용량으로 제형화되고/거나 투여될 수 있다.
"치료": 본원에서 사용되는 용어 "치료"(또는 "치료하다" 또는 "치료하는")는 특정 질병, 장애, 및/또는 질환의 하나 이상의 증상, 특징, 및/또는 원인을 부분적으로 또는 완전히 완화시키고/시키거나, 개선시키고/시키거나, 경감시키고/시키거나, 억제하고/하거나, 이들의 발병을 지연시키고/시키거나, 이들의 중증도를 감소시키고/시키거나, 이들의 발병률을 감소시키는 물질의 임의의 투여를 나타낸다. 그러한 치료는 관련 질병, 장애, 및/또는 질환의 징후를 나타내지 않은 대상체 및/또는 질병, 장애, 및/또는 질환의 단지 초기 징후만 나타낸 대상체의 치료일 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 그러한 치료는 관련 질병, 장애 및/또는 질환의 하나 이상의 확립된 징후를 나타낸 대상체의 치료일 수 있다. 특정 구체예에서, 치료는 관련 질병, 장애, 및/또는 질환으로 고통받는 것으로 진단된 대상체의 치료일 수 있다. 특정 구체예에서, 치료는 관련 질병, 장애, 및/또는 질환의 증가된 발생 위험과 통계적으로 관련된 하나 이상의 민감성 인자를 갖는 것으로 공지된 대상체의 치료일 수 있다. 특정 구체예에서, 치료는 소분자 전달, 방사선요법, 면역요법, 고유 치료 성질(예를 들어, 페롭토시스(ferroptosis)), 및 종양 미세환경의 입자-구동 조절을 비제한적으로 포함하는 치료제의 전달을 포함한다. 특정 구체예에서, 치료제는 본원에 기재된 것과 같은 입자에 부착된다.
제한이 아닌 예시 목적으로 도면이 본원에 제시된다.
도면의 간단한 설명
본 개시내용의 상기 및 다른 목적, 양태, 특징 및 장점은 첨부된 도면과 함께 하기 설명을 참조함으로써 더욱 명백해지고 더 잘 이해될 것이다:
도 1은 반자동 신뢰-기반 분할이 상응하는 신뢰 점수(적색=높음, 및 청색=낮은 신뢰도)를 갖는 3개의 상이한 신경아교종을 발생시키는 것을 도시한다. 30개의 신경아교종에서의 실험은 0.8±0.1(1=최상의 분할)의 분할 정확도를 발생시켰다.
도 2는 텍스처, Gabor 에지(4개의 상이한 배향으로), 및 신경아교종에서 텍스처 이미지를 생성하기 위해 국소 패치 상에서 계산된 Gabor 특징 상의 텍스처를 포함하는 예시적인 이미지를 도시한다. 평균, 첨도, 및 왜도는 Haralick 텍스처(에너지, 엔트로피, 연관성, 균질성, 대조) 및 Gabor 에지(0˚, 45˚, 90˚, 135˚) 상의 Haralick 텍스처와 같은 특징을 요약하였다.
도 3은 예시적인 구체예에 따른, 분광측정 데이터의 분석을 위한 방법 및 시스템에서 사용하기 위한 예시적인 네트워크 환경의 블록도이다.
도 4는 본 발명의 예시적인 구체예에서 사용하기 위한 예시적인 컴퓨터 장치 및 예시적인 모바일 컴퓨터 장치의 블록도이다.
도 5는 생리학적 정량적 메트릭스를 위한 멀티모달 다중-파라미터 맵(예를 들어, PET/CT, DCE-MRI, MRI)을 도시한다.
도 6a는 뇌혈류(CBF) 맵 P1을 도시한다.
도 6b는 CBF 맵 P1에 상응하는 혈관 서명을 도시한다.
도 7a는 뇌혈류 맵 P2를 도시한다.
도 7b는 CBF 맵 P2에 상응하는 혈관 서명을 도시한다.
도 8은 나노기술을 이용한 수술 전 및 수술 중 영상화 기술로부터 임상 광학 영상화, 나노 영상 데이터베이스 및 정보학을 이용한 광음향 단층촬영 및 로봇공학 시스템으로의 패러다임 전환을 도시한다.
도 9는 본 발명의 예시적인 구체예에 따라, 대상체의 조직(예를 들어, 뇌로 가는 전이성 질환, 예를 들어, 원발성 신경아교종, 예를 들어, 저-악성도 신경아교종, 예를 들어, 고-악성도 신경아교종)에서 종양내 및/또는 간질성 나노입자 분포를 결정하는 생체내 방법을 묘사하는 흐름도이다.
도 10은 본 발명의 예시적인 구체예에 따라, 대상체의 조직(예를 들어, 뇌로 가는 전이성 질환, 예를 들어, 원발성 신경아교종, 예를 들어, 고-악성도 신경아교종, 예를 들어, 저-악성도 신경아교종)에서 치료 효능을 예측하기 위해 텍스처 특징(예를 들어, 정량적인 기능적 MR 텍스처 특징)을 확인하는 방법을 묘사하는 흐름도이다.
도 11은 본 발명의 예시적인 구체예에 따라, 신경아교종 이질성을 평가하는 방법을 묘사하는 흐름도이다.
도 12는 본 발명의 예시적인 구체예에 따라, 나노입자, 하나 이상의 영상화 장치(들), 및 프로세서를 포함하는 시스템의 개략도이다.
상세한 설명
설명 전체에 걸쳐, 조성물이 특정 성분을 갖거나, 함유하거나, 포함하는 것으로 기재되거나, 방법이 특정 단계를 갖거나, 함유하거나, 포함하는 것으로 기재되는 경우, 언급된 성분으로 필수적으로 구성되거나, 언급된 성분으로 구성되는 본 발명의 조성물, 및 언급된 처리 단계로 필수적으로 구성되거나, 언급된 처리 단계로 구성되는 본 발명에 따른 방법이 추가로 존재하는 것으로 간주된다.
단계의 순서 또는 특정 작용을 수행하기 위한 순서는 본 발명이 실시 가능한 한 중요하지 않음이 이해되어야 한다. 또한, 2개 이상의 단계 또는 작용이 동시에 수행될 수 있다.
예를 들어, 배경 섹션에서의 임의의 간행물의 본원에서의 언급은 상기 간행물이 본원에 제시된 청구범위 중 임의의 청구범위에 대한 선행 기술의 역할을 하는 것을 인정하는 것이 아니다. 배경 섹션은 명확성을 목적으로 제시되며, 임의의 청구범위와 관련된 선행 기술의 설명을 의미하지 않는다.
입자-구동 방사선유전체학 시스템 및 방법으로서, 암(예를 들어, 뇌로 가는 전이성 질환에서, 이를 테면, 저-악성도 및/또는 고-악성도 뇌암(예를 들어, 신경아교종)에서)에서 종양내 및 간질성 나노입자 분포의 예측을 위한 영상화 특징을 확인하기 위해 사용될 수 있는 입자-구동 방사선유전체학 시스템 및 방법이 본원에 기재된다. 특정 구체예에서, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 구조적, 기능적 및/또는 대사적 영상화로부터 생성된 정량적인 다차원 데이터를 추출 및 조합시킨다. 특정 구체예에서, 조합된 다차원 데이터는 종양내 및 간질성 나노입자 분포에 관련된다. 예를 들어, 이 관련된 데이터는 정량적인 기능성-대사성 멀티모달리티 입자-기반 영상화 특징을 결정하고 치료 효능을 예측하는데 사용될 수 있다.
본원에 기술된 시스템 및 방법은 하기 기술을 포함한다: (1) 입자-구동(대 분자-구동) 레디오믹스; (2) 기능성(및 대사성) 영상화 데이터 세트와 구조적 융합; (3) 텍스처 분석을 넘어서 구조적 영상화 기술, 및 (4) 치료 효능을 결정하기 위해 분자 치료 실험으로부터 유래된 견고한 영상화 특징의 추출(예를 들어, 억제제가 입자 프로브에 부착됨에 따라). 이러한 기술은 전통적인 크기-기반 영상화 방법에 비해 치료 반응을 측정하고 종양 진행을 결정하는 개선된 정량 능력을 제공한다.
방사선유전체학은, 예를 들어, 생검을 사용하지 않고, 질병의 유전체학을 확인하는 영상화 바이오마커를 확인하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 통계적으로 유의한 상관 관계는 질병의 유전체학과 MRI, CT, PET, 및/또는 SPECT 영상화 특징 사이에서 결정될 수 있다. 레디오믹스를 통해 추출될 수 있는 예시적인 정량적 영상화 특징은 텍스처형 특징, 기능성 파라미터, 및 다중파라미터 영상화로부터의 특징의 클러스터를 포함한다. 방사선유전체학 분석은 그러한 영상화 특징 및 분자 마커 사이의 관계 - 또는 연관 지도 -를 정의하여(오믹스), 진단 영상(예를 들어, 감시 림프절 맵핑, 수술 절제면 맵핑, 역 결절 맵핑, 기능적 수술 중 영상) 및 분자 진단 간의 연결을 확립한다.
입자-구동 방사선유전체학은 주요 예후 영상화 특징을 확인하고, 종양 이질성 및 치료 반응을 더 잘 이해하고, 분자-구동 생검을 안내한다. 따라서, 입자-구동 방사선유전체학은 다른 공급원(예를 들어, 인구 통계, 병리학, 혈액 바이오마커, 또는 유전체학)에 비해 보완적이고 상호교환 가능한 정보를 제공하고 개별화된 치료 선택 및 모니터링을 개선시킨다. 본원에 기재된 시스템 및 방법은, 영상이 전세계 임상 실시에서 저비용으로 일상적으로 사용되기 때문에, 큰 임상적 효과를 가질 수 있다.
구체예는, 예를 들어, 의사, 외과 의사, 또는 다른 의료 인력 또는 연구원이 질병의 영역을 식별하고 특성화하도록 돕는데 사용될 수 있다. 레디오믹스는 많은 수의 자동 추출된 데이터 특성화 알고리즘을 사용하여 영상화 데이터를 채굴형 고차원 특징 공간으로 변환한다. 이러한 영상화 특징은 종양의 독특한 표현형 차이를 캡처하고, 이는 예후력 및 이에 따라 여러 질병에 걸쳐 임상적 중요성을 가질 수 있다. 레디오믹스는 CT, PET, 또는 MRI를 사용하여 얻은 임상 이미지로부터 높은 처리량으로 다량(예를 들어, 400개 이상)의 고급 정량적인 영상화 특징(예를 들어, 구조적, 기능적, 대사적)의 고-처리량 추출 및 분석을 가능하게 하여, 종양 표현형의 포괄적인 정량을 제공한다. 주목할 만하게는, 이러한 데이터는 치료 표준 이미지로부터 추출되어, 매우 큰 잠재적인 대상체 푸울로 이어질 수 있다.
레디오믹스 데이터는 이미지 특징을 표현형 또는 유전자-단백질 서명과 관련시키는 설명적 및 예측적 모델을 구축하는데 사용될 수 있는 채굴 형태이다. 레디오믹스의 핵심 가설은 생물학적 또는 의학적 데이터를 포함할 수 있는 이러한 모델이 가치있는 진단적, 예후적 또는 예측적 정보를 제공할 수 있다는 것이다.
레디오믹스는 별개의 프로세스, 예를 들어, (a) 이미지 획득 및 재구성, (b) 이미지 분할 및 렌더링(rendering), (c) 특징 추출 및 특징 검증(qualification), 및 (d) 궁극적인 (e) ad hoc 정보학 분석을 위한 데이터베이스 및 데이터 공유로 나뉠 수 있다. 개별 부피의 복잡성을 완벽하게 반영하는 특징이 생성될 수 있다. 정보학 데이터베이스는 이미지 특징, 이미지 주석, 및 의학적 및 유전적 데이터를 통합할 수 있다. 통계적 접근법은 데이터 분석에 최적으로 적용될 수 있다.
레디오믹스 분석에 의해 제공되는 것과 같은 생체내 정량적인 예후적 및 예측적 영상화 바이오마커의 사용은 적시에 올바른 치료를 위해 적합한 환자를 선택하는데 도움이 될 수 있다.
입자-구동 레디오믹스는 암 세포로의 표적화된 전달을 개선시키는 것 이외에 종양내 분포를 보다 균일하게 만들 수 있다. 그러한 분석은 특정 플랫폼 기술이, 주로 대류를 통해 혈액-종양 장벽을 가로지르고, 이어서 종양내 확산에 의해 발생한다고 여겨지는, 소분자 약물 및 다른 작용제를 종양에 전달하기 위한 효과적인 비히클로서 작용할 수 있는지 여부를 확립하는데 중요하다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 질병, 특히 조기 질병의 국소화의 검출, 특성화 및/또는 결정, 질병 또는 질병-관련 상태의 중증도, 질병의 병기 결정, 및 외과 수술과 같은 다양한 치료 중재의 모니터링 및 인도, 및 세포 기반 요법을 포함하는 약물 요법 및 전달의 모니터링 및/또는 개발에 이용될 수 있다.
유전적 돌연변이 및 병력 이외에, 특정 영상화 특징을 사용하여 조합 전략의 일부로서 나노입자 약물 컨쥬게이트(NDC)를 통합할 수 있는 적절한 치료 아암에 환자를 더 잘 계층화할 수 있다. NDC에 관한 상세한 설명은 예를 들어, Bradbury 등의 미국 공개 번호 2015/0343091 A1호에 기재되어 있고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 특정 구체예에서, NDC는 공유적으로 부착된 약물 분자/잔기를 갖는 무독성, 멀티-모달리티, 임상적으로 입증된 실리카-기반 나노입자 플랫폼을 포함한다. 크기, 분자 조성 및 화학 작용(예를 들어, 약물 방출 방식)의 조합은 협소한 치료 지표, 용량-제한 독성, 및 제한된 임상적 유용성을 포함하는 전통적인 제형을 방해하는 주요 장애물을 극복하는 목적을 갖는 다른 나노치료 생성물에서 관찰된 이로운 특성에 영향을 줄 수 있다. NDC는 또한 영상화 능력 및 신장을 통해 효율적으로 제거되는 표적화 리간드를 입증한다. 또한, 컨쥬게이트는 암 검출, 예방, 및/또는 치료를 위한 치료제를 통합시킨다.
악성 뇌 종양의 이질성 및 효과적인 전달에 대한 다중-구획 장벽을 고려할 때, 레디오믹스 분석에 의해 제공되는 것과 같은 그러한 정량적인 예측적 영상화 바이오마커의 사용은 입자-기반 애쥬번트 요법을 위해 적시에 적절한 환자를 선택하는데 필수적이다.
본원에 기재된 시스템 및 방법에 적용 가능한 다양한 구체예의 상세한 설명은, 예를 들어, Bradbury 등에 의한 PCT/US14/30401(WO 2014/145606), Bradbury 등에 의한 PCT/US16/26434("Nanoparticle Immunoconjugates", 2016년 4월 7일 출원됨), Bradbury 등에 의한 PCT/US14/73053(WO2015/103420), Bradbury 등에 의한 PCT/US15/65816(WO 2016/100340), Bradbury 등에 의한 PCT/US16/34351("Methods and Treatment Using Ultrasmall Nanoparticles to Induce Cell Death of Nutrient-Deprived Cancer Cells via Ferroptosis", 2016년 5월 26일 출원됨), Bradbury 등에 의한 US 62/267,676("Compositions Comprising Cyclic Peptides, and Use of Same for Visual Differentiation of Nerve Tissue During Surgical Procedures" 2015년 12월 15일 출원됨), Bradbury 등에 의한 US 62/330,029("Compositions and Methods for Targeted Particle Penetration, Distribution, and Response in Malignant Brain Tumors," 2016년 4월 29일 출원됨), 및 Bradbury 등에 의한 US 62/349,538("Imaging Systems and Methods for Lymph Node Differentiation and/or Nerve Differentiation, e.g., for Intraoperative Visualization," 2016년 6월 13일 출원됨)에서 제공되고, 이들의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
예를 들어, 특정 구체예에서, 전문이 본원에 참조로서 포함되는 미국 공개 번호 2014/0248210 A1호에 기재된 바와 같이 초소형(예를 들어, 20 nm 미만의 직경을 가짐, 예를 들어, 5 nm 내지 10 nm 범위의 직경을 가짐)이 인간에서 시험되었다. 이러한 예에서, 5명의 환자는 부작용이 없었고, 작용제는 연구 기간에 걸쳐 잘 용인되었다. 주사 후 시간 및 상응하는 평균 기관 흡수된 용량에 비한, 조직 그램 당 주사된 용량의 백분율(%ID/g)로 표현되는 약동학적 거동은 다른 일반적으로 사용되는 진단 방사성추적자에 대해 발견되는 것과 동등하였다. 이러한 대표 환자의 연속 PET 영상화는 주요 기관 및 조직으로부터 추정된 혈액 푸울 활성의 점진적 손실을 나타내었고, 주사 후(p.i.) 72시간까지 인지 가능한 활성은 관찰되지 않았다. 이러한 환자에서의 전신 청소 반감기는 13-21시간 범위인 것으로 추정되었다. 흥미롭게도, 많은 소수성 분자, 단백질, 및 더 큰 입자 플랫폼(10 nm 초과)과 대조적으로 간, 비장, 또는 골수에서 인지 가능한 국소화는 없었다. 환자는 갑상선 조직 흡수를 차단하기 위해 포타슘 아이오다이드(KI)로 전처리되었으나, 이러한 환자에서 다른 조직에 비해 더 높은 평균 흡수 갑상선 용량이 획득되었다. 입자는 또한 신장 및 방광벽(갑상선 및 종양 다음) 둘 모두와 함께, 주로 신장에 의해 배출되었고, 이는 72시간 p.i.까지 가장 높은 %ID/g 값 중 하나를 나타낸다; 흔히 신장 배출되는 방사성의약품의 경우와 같이, 방광벽은 다른 주요 기관 및 조직보다 높은 평균 흡수 용량을 받았다. 이러한 발견은 간담도계가 아니라 신장 배출이 신체로부터의 청소의 주요 경로라는 사실을 강조한다.
현재까지, 고-악성도 신경아교종에서 종양내 분포를 예측하는데 사용될 수 있는 주요 영상화 특징을 확인하는 알려진 입자-구동 방사선유전체학 계획은 발표되지 않았다. 그러한 평가는 큰 크기의 입자(예를 들어, 20 nm 초과 직경)에 비해, 종양 간질 내에서 개선된 확산 특성을 나타낼 것으로 예상되는 C' 도트와 같은 초소형(예를 들어, 10 nm 이하) 입자에 특히 중요하다.
특정 구체예에서, 나노입자는 실리카, 중합체(예를 들어, 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA)), 생물학제(예를 들어, 단백질 담체), 및/또는 금속(예를 들어, 금, 철)을 포함한다. 특정 구체예에서, 나노입자는 전문이 본원에 참조로서 포함되는 Bradbury 등의 미국 공개 번호 2013/0039848 A1호(부록 B 참조)에 기술된 바와 같은 "C 도트" 또는 "C' 도트"이다.
특정 구체예에서, 나노입자는 구체이다. 특정 구체예에서, 나노입자는 비구체이다. 특정 구체예에서, 나노입자는 금속/반금속/비금속, 금속/반금속/비금속-옥사이드, -설파이드, -카르바이드, -니트라이드, 리포솜, 반도체, 및/또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 물질이거나 이를 포함한다. 특정 구체예에서, 금속은 금, 은, 구리, 및/또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
나노입자는 실리카(SiO2), 티타니아(TiO2), 알루미나(Al2O3), 지르코니아(ZrO2), 게르마니아(GeO2), 오산화 탄탈(Ta2O5), NbO2 등을 포함하는 금속/반금속/비금속-옥사이드, 및/또는 티타늄 및 이의 조합(Ti, TiB2, TiC, TiN 등)과 같은 금속/반금속/비금속 보라이드, 카르바이드, 설파이드 및 니트라이드를 포함하는 비옥사이드를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 실리카-기반 나노입자 플랫폼은 초소형 나노입자 또는 "C 도트"를 포함하고, 이는 다양한 모듈식 기능으로 10 nm 이하의 범위까지 제어될 수 있는 직경을 갖는 형광성, 오가노-실리카 코어 껍질 입자이다. C 도트는 미국 특허 번호 8298677 B2호 "Fluorescent silica-based nanoparticles", 미국 공개 번호 2013/0039848 A1호 "Fluorescent silica-based nanoparticles", 및 미국 공개 번호 US 2014/0248210 A1호 "Multimodal silica-based nanoparticles"에 기재되어 있으며, 이들의 전체내용은 참조로서 본원에 포함된다. 별개의 광학 특성을 제공하는 근적외선 염료 분자, 예를 들어, Cy5.5가 코어의 실리카 매트릭스에 혼입된다. 코어를 둘러싸는 것은 실리카의 층 또는 껍질이다. 실리카 표면은 수성 및 생물학적 관련 조건에서 안정성을 향상시키기 위해 실릴-폴리에틸렌 글리콜(PEG) 기로 공유적으로 변형된다. 이들 입자는 생체내에서 평가되었고, 대부분 이들의 크기 및 비활성 표면으로 인해 우수한 청소 특성을 나타낸다. C 도트로 혼입되는 추가 기능은 외과적 적용을 위한 림프절 시각화에서의 사용, 및 암에서의 흑색종 검출을 가능하게 하는 화학 감지의 비-광학적(PET) 이미지 조영 및 시험관내/생체내 표적화 능력이다.
C 도트는 이들의 물리적 특성 뿐만 아니라 입증된 인간 생체내 특징으로 인해 약물 전달을 위한 독특한 플랫폼을 제공한다. 이들 입자는 초소형이며, 요망되는 청소 및 약동학 특성을 보유하면서 종양 미세환경에서 EPR 효과로부터 이익을 얻는다. 이를 위해, 특정 구체예에서, 약물 작제물은 C 도트(또는 다른 나노입자)에 공유적으로 부착된다. 약물 전달을 위한 C 도트-기반 나노입자 시스템은 우수한 생체안정성을 제공하고, 미성숙 약물 방출을 최소화하며, 생체활성 화합물의 조절된 방출을 나타낸다. 특정 구체예에서, 펩티드-기반 링커는 NDC 및 본원에 개시된 다른 적용에 사용된다. 항체 및 중합체의 맥락에서 이들 링커는 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 안정적이며, 리소좀 프로테아제에 의한 효소 촉매된 가수분해에 의존하는 매우 예측 가능한 방출 동역학을 갖는다. 예를 들어, 리소좀에서 고도로 발현되는 프로테아제인 카텝신 B는 거대분자로부터의 약물 방출을 촉진시키기 위해 이용될 수 있다. 거대분자 백본과 약물 분자 사이에 짧은 프로테아제 민감성 펩티드를 혼입시킴으로써, 효소의 존재 하에 약물의 조절된 방출이 획득될 수 있다.
나노입자는 하나 이상의 중합체, 예를 들어, 21 C.F.R. § 177.2600 하에 미국식품의약청(FDA)에 의해 인간에서의 사용이 승인된 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있고, 이는 비제한적으로 폴리에스테르(예를 들어, 폴리락트산, 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리카프로락톤, 폴리발레로락톤, 폴리(1,3-디옥산-2-온)); 폴리안하이드라이드(예를 들어, 폴리(세박산 안하이드라이드)); 폴리에테르(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜); 폴리우레탄; 폴리메타크릴레이트; 폴리아크릴레이트; 폴리시아노아크릴레이트; PEG 및 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO) 공중합체를 포함한다.
나노입자는 하나 이상의 분해 가능한 중합체, 예를 들어, 특정 폴리에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, 폴리포스포에스테르, 특정 폴리하이드록시산, 폴리프로필푸메레이트, 폴리카프로락톤, 폴리아미드, 폴리(아미노산), 폴리아세탈, 폴리에테르, 생물분해성 폴리시아노아크릴레이트, 생물분해성 폴리우레탄 및 다당류를 포함할 수 있다. 예를 들어, 사용될 수 있는 특정 생물분해성 중합체는 폴리리신, 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(카프로락톤)(PCL), 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLG), 폴리(락티드-코-카프로락톤)(PLC), 및 폴리(글리콜리드-코-카프로락톤)(PGC)를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 또 다른 예시적인 분해 가능한 중합체는 폴리(베타-아미노 에스테르)이며, 이는 본 출원에 따라 사용하기에 적합할 수 있다.
나노입자의 표면 화학, 코팅의 균일성(코팅이 있는 경우), 표면 전하, 조성, 농도, 투여 빈도, 형태, 및/또는 크기는 요망되는 치료 효과를 생성하도록 조정될 수 있다.
특정 구체예에서, 나노입자는 하나 이상의 작용기를 갖거나 갖도록 변형될 수 있다. 그러한 작용기(나노입자의 표면 내 또는 위)는 임의의 작용제(예를 들어, 검출 가능한 존재물, 표적화 존재물, 치료 존재물, 또는 PEG)와의 회합에 사용될 수 있다. 표면 작용기를 도입하거나 변형시킴에 의해 표면 전하를 변화시키는 것 이외에, 상이한 작용기의 도입은 링커(예를 들어, 비제한적으로 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, PLGA 등과 같은 (절단 가능한 또는 (생물-)분해성) 중합체), 표적화/귀소 작용제, 및/또는 이들의 조합의 컨쥬게이션을 허용한다.
특정 구체예에서, 나노입자는 치료제, 예컨대, 약물 모이어티(예컨대, 화학요법 약물) 및/또는 치료용 방사성동위원소를 포함한다. 본원에서 사용되는 "치료제"는 대상체에 투여될 때, 치료적 효과를 갖고/갖거나 요망되는 생물학적 및/또는 약리학적 효과를 유도하는 임의의 작용제를 나타낸다.
예를 들어, 본원에 기재된 나노입자는 전체 내용이 본원에 참조로서 포함되는 Bradbury 등의 PCT/US17/30056호("Compositions and Methods for Targeted Particle Penetration, Distribution, and Response in Malignant Brain Tumors," 2016년 4월 28일 출원됨)에 기재된 대로, 예를 들어, 암(예를 들어, 신경아교종, 예를 들어, 고 악성도 신경아교종)의 치료를 위해, 종양 조직(예를 들어, 뇌 종양 조직)의 강화된 침투 및 종양 사이질 내에서의 확산을 나타낸다. 그러한 나노입자를 사용하여 종양 미세환경에서 종양-관련 대식세포, 미세아교세포, 및/또는 다른 세포를 표적화하는 방법이 추가로 기재된다.
또한, 그러한 나노입자 컨쥬게이트를 특징으로 하는 진단, 치료, 및 테라노스틱(theranostic)(진단 및 치료) 플랫폼은 종양 및 주변 미세환경 둘 모두에서 표적을 치료하여, 암 치료의 효능을 향상시키는 것으로 기술된다. 화학요법, 방사선요법, 면역요법 등을 포함하는 다른 통상적인 요법과 함께 본원에 기재된 나노입자의 사용이 또한 고려된다.
다중-표적화된 키나제 억제제 및 단일-표적화된 키나제 억제제들의 조합물이 치료 내성을 극복하기 위해 개발되었다. 중요하게는, 소분자 억제제(SMI)를 운반하도록 설계된 입자-기반 프로브, 화학요법제, 방사선요법 표지, 및/또는 면역요법을 포함하는 표적화된 작용제의 다중양식 조합은 치료 효능을 향상시키고/거나 악성 뇌 종양의 치료 계획을 개선시킬 수 있다. 분자 영상화 표지와 커플링된 이러한 비히클은 약물 전달, 축적, 및 유지에 대한 모니터링을 허용하며, 이는 결국 최적의 치료 지수로 이어질 수 있다.
더욱이, 나노입자에 부착된 (또는 안에 또는 위에 혼입되거나, 달리 회합된) 방사성표지 및/또는 형광 마커의 사용은 입자 흡수의 정량적 평가 및 치료 반응의 모니터링을 제공한다. 다양한 구체예에서, 제어된 약리학적 특성을 갖는 약물 전달 시스템을 개발하기 위해 표적화 리간드를 혼입하기 위한 모듈 링커가 기재된다. 기재된 플랫폼은 나노입자 침투 및 축적에 대한 표적화의 영향을 결정함으로써, 예를 들어, 원발성 및 전이성 뇌 종양(예를 들어, 신경아교종(예를 들어, 고 악성도 신경아교종, 예를 들어, 저 악성도 신경아교종)으로의 다루기 쉬운 다양한 SMI의 전달을 개선하기 위한 적합화 가능한 플랫폼을 확립한다.
특정 구체예에서, 나노입자는 비제한적으로 소분자(예컨대, 폴레이트, 염료 등), 압타머(예컨대, A10, AS1411), 다당류, 소형 생체분자(예컨대, 폴산, 갈락토스, 비스포스포네이트, 바이오틴), 올리고뉴클레오티드, 및/또는 단백질(예컨대, (폴리)펩티드(예컨대, αMSH, RGD, 옥트레오티드, AP 펩티드, 상피 성장 인자, 클로로톡신, 트랜스페린 등), 항체, 항체 단편, 단백질 등)과 같은 하나 이상의 표적화 리간드(또는 모이어티)(예컨대, 이에 부착됨)를 포함한다. 특정 구체예에서, 나노입자는 하나 이상의 조영제/영상화제(예컨대, 형광 염료, (킬레이트화된) 방사성동위원소(SPECT, PET), MR-활성제, CT-작용제), 및/또는 치료제(예컨대, 소분자 약물, 치료용 (폴리)펩티드, 치료용 항체, (킬레이트화된) 방사성동위원소 등)를 포함한다.
특정 구체예에서, 나노입자는, 예컨대, 암 조직/관심 세포를 표적화하는 하나 이상의 표적화 리간드를 포함한다(예컨대, 부착되었다).
나노입자에 부착된 리간드의 수는 약 1 내지 약 20개, 약 2 내지 약 15개, 약 3 내지 약 10개, 약 1 내지 약 10개 또는 약 1 내지 약 6개의 범위일 수 있다. 나노입자에 부착된 적은 수의 리간드는 신장 제거 컷오프 크기 범위를 충족시키는 본 나노입자의 유체역학적 직경을 유지하는데 도움이 된다. Hilderbrand et al., Near-infrared fluorescence: application to in vivo molecular imaging, Curr. Opin. Chem. Biol., 14:71-9, 2010.
특정 구체예에서, 치료제는 나노입자에 부착될 수 있다. 치료제는 항생제, 항균제, 항증식제, 항신생물제, 항산화제, 내피 세포 성장 인자, 트롬빈 억제제, 면역억제제, 항-혈소판 응집제, 콜라겐 합성 억제제, 치료 항체, 산화 질소 공여체, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 상처 치유제, 치료 유전자 전달 작제물, 세포외 기질 성분, 혈관확장제, 혈전용해제, 항-대사산물, 성장 인자 효능제, 항유사분열제, 스타틴, 스테로이드, 스테로이드 및 비스테로이드 항-염증제, 안지오텐신 변환 효소(ACE) 억제제, 자유 라디칼 스캐빈저, PPAR-감마 효능제, 작은 간섭 RNA(siRNA), 마이크로RNA, 및 항암 화학요법제를 포함한다. 본 구체예에 포함되는 치료제는 또한 방사성핵종, 예를 들어, 90Y, 131I 및 177Lu를 포함한다. 치료제는 방사불소 18F에 결합함에 의해 표지되는 것과 같이 방사성표지될 수 있다.
이용될 수 있는 예시적인 치료제 및/또는 약물은 RTK 억제제, 예를 들어, 다사티닙 및 게피티닙을 포함하며, 이는 인간 또는 뮤린 기원의 원발성 종양 세포(예를 들어, 고-악성도 신경아교종의 유전학적으로 공학처리된 마우스 모델, 인간 환자 뇌종양 체외이식편으로부터의 신경구체) 및/또는 비-신경 기원의 종양 세포주에 의해 발현된 혈소판-유래된 성장 인자 수용체(PDGFR) 또는 EGFRmt+를 표적화할 수 있다. 다사티닙 및 게피티닙 유사체는 활성 결합 부위를 규정하는 근본적인 화학 구조를 교란시키지 않고 여러 링커에 대한 공유 부착을 가능하게 하도록 합성될 수 있다.
치료될 수 있는 암은, 예를 들어, 임의의 암을 포함한다. 특정 구체예에서, 암은 뇌암, 예를 들어, 신경아교종이다. 특정 구체예에서, 암은 전립선암, 흑색종, 유방암, 부인과 악성종양, 또는 결장직장암이다.
특정 구체예에서, 조영제는 의학적 또는 생물학적 영상화를 위해 본 나노입자에 부착될 수 있다. 포함된 영상화 기술은 특정 구체예에서 양전자 방출 단층촬영(PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 전산화 단층촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), 광학 생물발광 영상, 광학 형광 영상, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 조영제는 PET, SPECT, CT, MRI, 및 광학 영상을 위해 당 분야에 공지된 임의의 분자, 물질 또는 화합물일 수 있다. 조영제는 방사성핵종, 방사선금속, 양전자 방출체, 베타 방출체, 감마 방출체, 알파 방출체, 상자성 금속 이온, 및 초상자성 금속 이온일 수 있다. 조영제는 요오드, 불소, Cu, Zr, Lu, At, Yt, Ga, In, Tc, Gd, Dy, Fe, Mn, Ba 및 BaSO4를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 본 구체예의 나노입자에 부착되는 조영제로서 사용될 수 있는 방사성핵종은 89Zr, 64Cu, 68Ga, 86Y, 1241 및 177Lu를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 대안적으로, 조영제는 링커 또는 킬레이트에 부착시킴에 의해, 나노입자에 간접적으로 컨쥬게이션될 수 있다. 킬레이트는 방사성핵종에 결합하도록 적합화될 수 있다. 본 나노입자에 부착될 수 있는 킬레이트는 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 데스페리옥사민(DFO) 및 트리에틸렌테트라민(TETA)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
특정 구체예에서, 나노프로브는 킬레이터, 예를 들어, 1,4,8,1 l-테트라아자바이사이클로[6.6.2]헥사데칸-4,l 1-디일)디아세트산(CB-TE2A); 데스페록사민(DFO); 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA); 1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA); 틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 에틸렌 글리콜비스(2-아미노에틸)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA); 1,4,8,1 l-테트라아자사이클로테트라데칸-l,4,8,l l-테트라아세트산(TETA); 에틸렌비스-(2-4 하이드록시-페닐글리신)(EHPG); 5-Cl-EHPG; 5Br-EHPG; 5-Me-EHPG; 5t-Bu-EHPG; 5-sec-Bu-EHPG; 벤조디에틸렌트리아민 펜타아세트산(벤조-DTPA); 디벤조-DTPA; 페닐-DTPA, 디페닐-DTPA; 벤질-DTPA; 디벤질 DTPA; 비스-2 (하이드록시벤질)-에틸렌-디아민디아세트산(HBED) 및 이의 유도체; Ac-DOTA; 벤조-DOTA; 디벤조-DOTA; 1,4,7-트리아자사이클로노난 N,N',N"-트리아세트산(NOTA); 벤조-NOTA; 벤조-TETA, 벤조-DOTMA, 이 때 DOTMA는 1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸-l,4,7,10-테트라(메틸 테트라아세트산)임, 벤조-TETMA, 이 때 TETMA는 1,4,8,1 l-테트라아자사이클로테트라데칸-l,4,8,l l-(메틸 테트라아세트산)임; 1,3-프로필렌디아민테트라아세트산(PDTA)의 유도체; 트리에틸렌테트라아민헥사아세트산(TTHA); l,5,10-N,N',N"-트리스(2,3-디하이드록시벤조일)-트리카테콜레이트(LICAM)의 유도체; 및 l,3,5-N,N',N"-트리스(2,3-디하이드록시벤조일)아미노메틸벤젠(MECAM), 또는 다른 금속 킬레이터를 포함한다.
특정 구체예에서, 나노컨쥬게이트는 하나 초과의 킬레이터를 포함한다.
특정 구체예에서, 방사성동위원소-킬레이터 쌍은 89Zr-DFO이다. 특정 구체예에서, 방사성동위원소-킬레이터 쌍은 177Lu-DOTA이다. 특정 구체예에서, 방사성동위원소-킬레이터 쌍은 225Ac-DOTA이다.
일부 구체예에서, 초소형 입자는 PET 표지 및/또는 광학 프로브와 회합될 수 있다. 나노입자는 표적 부위 내의 약물 축적을 평가하기 위해 생체내에서 관찰(예를 들어, PET를 통해)될 수 있다. 예를 들어, PET 표지를 갖는 나노입자(예를 들어, 약물 물질이 없음)가 먼저 투여될 수 있다. 이후, 나노입자의 생체내 PET 이미지를 분석함으로써, 종양에서의 약물(예를 들어, 나노입자와 컨쥬게이션됨) 농도 및 축적 속도가 추정될 수 있다. 용량은 개인화된 의약을 제공하기 위해 획득된 평가(예를 들어, 환자의 체중이 아닌 종양 크기)를 기초로 하여 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 방사성표지된 약물은 생체내에서 추적될 수 있다. 고도로 농축된 화학요법 약물은 표적화되지 않는 경우 잠재적으로 위험하다. 일부 구체예에서, 광학 프로브(예를 들어, 형광단)를 갖는 나노입자는 수술 중 영상화(예를 들어, 조직/종양의 표면이 노출되는 경우) 및/또는 종양의 생검을 위해 이용될 수 있다.
특정 구체예에서, 프로브 종은 나노입자를 포함한다. 특정 구체예에서, 나노입자는 실리카 구조 및 염료-풍부 코어를 갖는다. 특정 구체예에서, 염료 풍부 코어는 형광 리포터를 포함한다. 특정 구체예에서, 형광 리포터는 근적외선(near infrared) 또는 원적외선(far red) 염료이다. 특정 구체예에서, 형광 리포터는 형광단, 형광색소, 염료, 색소, 형광 전이 금속, 및 형광 단백질로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 형광 리포터는 Cy5, Cy5.5, Cy2, FITC, TRITC, Cy7, FAM, Cy3, Cy3.5, 텍사스 레드(Texas Red), ROX, HEX, JA133, AlexaFluor 488, AlexaFluor 546, AlexaFluor 633, AlexaFluor 555, AlexaFluor 647, DAPI, TMR, R6G, GFP, 강화된 GFP, CFP, ECFP, YFP, 시트린(Citrine), 비너스(Venus), YPet, CyPet, AMCA, 스펙트럼 그린(Spectrum Green), 스펙트럼 오렌지(Spectrum Orange), 스펙트럼 아쿠아(Spectrum Aqua), 리사민(Lissamine) 및 유로퓸(Europium)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 영상화는 정상 조명 환경에서 수행된다. 특정 구체예에서, 영상화는 주위 조명 환경의 일부 내지 0 레벨로 수행된다.
본원의 영상화 방법은 다수의 상이한 형광 프로브 종(또는, 탄뎀 생물발광 리포터/형광 프로브, 이의 형광 종을 사용하는 구체예에서와 같이), 예를 들어, (1) 표적 접촉(예를 들어, 결합 또는 상호작용) 후에 활성화되는 프로브(Weissleder et al., Nature Biotech., 17:375-378, 1999; Bremer et al., Nature Med., 7:743-748, 2001; Campo et al., Photochem. Photobiol. 83:958-965, 2007); (2) 파장 이동 비콘(wavelength shifting beacons)(Tyagi et al., Nat. Biotechnol., 18:1191-1196, 2000); (3) 다색(예를 들어, 형광) 프로브(Tyagi et al., Nat. Biotechnol., 16:49-53, 1998); (4) 비특이적 프로브가 신체로부터 제거되는 동안 표적에 결합 친화성을 갖는, 예를 들어, 표적 영역 내에 남아 있는 프로브(Achilefu et al., Invest. Radiol., 35:479-485, 2000; Becker et al., Nature Biotech. 19:327-331, 2001; Bujai et al., J. Biomed. Opt. 6:122-133, 2001; Ballou et al. Biotechnol. Prog. 13:649-658, 1997; and Neri et al., Nature Biotech 15:1271-1275, 1997); (5) 다가 영상화 프로브를 포함하는, 퀀텀 도트 또는 나노입자-기반 영상화 프로브, 및 아민 T2 MP EviTags®(Evident Technologies) 또는 Qdot® 나노결정(Invitrogen™)과 같은 형광 퀀텀 도트; (6) 비특이적 영상화 프로브, 예를 들어, 인도시아닌 그린, AngioSense®(VisEn Medical); (7) 표지된 세포(예를 들어, 예컨대, VivoTag™ 680과 같은 외인성 형광단, 나노입자, 또는 퀀텀 도트를 이용하여 표지된 세포, 또는 녹색 또는 적색 형광 단백질과 같은 형광 또는 발광 단백질을 발현하도록 유전적으로 조작된 세포; 및/또는 (8) X-선, MR, 초음파, PET 또는 SPECT 조영제, 예를 들어, 가돌리늄, 금속 산화물 나노입자, 요오드 기반 조영제를 포함하는 X-선 조영제, 또는 비제한적으로 99m-Tc, 111-In, 64-Cu, 67-Ga, 186-Re, 188-Re, 153-Sm, 177-Lu, 및 67-Cu를 포함하는 구리, 갈륨, 인듐, 테크네튬, 이트륨, 및 루테튬과 같은 금속의 방사성동위원소 형태와 함께 이용될 수 있다. 상기 인용된 문헌의 관련 본문은 본원에 참조로서 포함된다. 적합한 영상화 프로브의 또 다른 그룹은 란타나이드 금속-리간드 프로브이다. 형광 란타나이드 금속은 유로퓸 및 테르븀을 포함한다. 란타나이드의 형광 특성은 문헌[Lackowicz, 1999, Principles of Fluorescence Spectroscopy, 2nd Ed., Kluwar Academic, New York]에 기재되어 있고, 관련 본문은 본원에 참조로서 포함된다. 이 구체예의 방법에서, 영상화 프로브는 영상화 프로브를 주입함에 의해 또는 "분무"와 같은 국소 또는 다른 국소 투여 경로에 의해 전신적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 구체예에 사용된 영상화 프로브는 광역학 요법을 유도할 수 있는 분자에 컨쥬게이션될 수 있다. 이들은 포토프린, 루트린, 안트린, 아미노레불린산, 하이퍼리신, 벤조포르피린 유도체, 및 선택된 포르피린을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 특정 구체예에서, 2개 이상의 프로브 종이 그래픽으로 구별되고, 예를 들어, 다른 색상(예를 들어, 녹색 및 적색, 예를 들어, 녹색 및 청색)으로 표시되어, 2개의 림프 배수 경로 및/또는 결절을 따로따로 표시한다. 특정 구체예에서, 2개 이상의 프로브 종의 표현은 그래픽 디스플레이 상에 중첩되거나, 중첩된 부분은 다른(예를 들어, 제3) 색상(예를 들어, 황색)으로 표현된다. 예를 들어, 말단을 배액시키고 종양 부위로 유도하는 림프 배액 경로의 경우, 상기 경로는 제1 및 제2 프로브 종(각각 디스플레이 상의 제1 및 제2 색상에 해당함) 둘 모두를 함유할 수 있고, 디스플레이 상의 중첩 영역에는 제1 및 제2 색상과 다른 새로운 색상이 할당된다. 상기 색상은 림프부종을 피하기 위해 관련 결절을 제거하지 말아야 함을 나타낼 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 요소의 실시에서 사용되는 형광 퀀텀 도트는 형광제의 성질을 개선시키기 위해 아연 설파이드로 코팅된, 반도체 재료의 여러 원자(카드뮴 및 셀레늄, 설파이드, 또는 텔루륨; 아연 설파이드, 인듐-안티모니, 납 셀레나이드, 갈륨 아르세나이드, 및 실리카 또는 오르모실을 함유하는 것들을 비제한적으로 포함함)를 함유하는 나노결정이다.
특히, 형광 프로브 종은 영상화 프로브의 바람직한 유형이다. 형광 프로브 종은 바이오마커, 분자 구조 또는 생체분자, 예를 들어, 세포 표면-수용체 또는 항원, 세포 내의 효소, 또는 특정 핵산, 예를 들어, 프로브가 하이브리드화되는 DNA를 표적으로 하는 형광 프로브이다. 형광 영상화 프로브에 의해 표적화될 수 있는 생체분자는, 예를 들어, 항체, 단백질, 당단백질, 세포 수용체, 신경전달물질, 인테그린, 성장 인자, 사이토카인, 림포카인, 렉틴, 셀렉틴, 독소, 탄수화물, 내재화 수용체, 효소, 프로테아제, 바이러스, 미생물, 및 박테리아를 포함한다.
특정 구체예에서, 프로브 종은, 예를 들어, 550-1300 또는 400-1300 nm 또는 약 440 내지 약 1100 nm, 약 550 내지 약 800 nm, 또는 약 600 내지 약 900 nm 범위의 적색 및 근적외선 스펙트럼에서 여기 및 방출 파장을 갖는다. 전자기 스펙트럼의 상기 부분의 이용은 조직 투과를 최대화시키고, 생리학적으로 풍부한 흡수제, 예를 들어, 헤모글로빈(<650 nm) 및 물(>1200 nm)에 의한 흡수를 최소화시킨다. 가시광선 및 자외선 광 스펙트럼과 같은 다른 스펙트럼에서 여기 및 방출 파장을 갖는 프로브 종이 또한 본 발명의 구체예의 방법에서 사용될 수 있다. 특히, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,747,159호(Caputo et al. (2004)); 미국 특허 번호 6,448,008호(Caputo et al. (2002)); 미국 특허 번호 6,136,612호(Della Ciana et al. (2000)); 미국 특허 번호 4,981,977호(Southwick, et al. (1991)); 5,268,486호(Waggoner et al. (1993)); 미국 특허 번호 5,569,587호(Waggoner (1996)); 5,569,766호(Waggoner et al. (1996)); 미국 특허 번호 5,486,616호(Waggoner et al. (1996)); 미국 특허 번호 5,627,027호(Waggoner (1997)); 미국 특허 번호 5,808,044호(Brush, et al. (1998)); 미국 특허 번호 5,877,310호(Reddington, et al. (1999)); 미국 특허 번호 6,002,003호(Shen, et al. (1999)); 미국 특허 번호 6,004,536호(Leung et al. (1999)); 미국 특허 번호 6,008,373호(Waggoner, et al. (1999)); 미국 특허 번호 6,043,025호(Minden, et al. (2000)); 미국 특허 번호 6,127,134호(Minden, et al. (2000)); 미국 특허 번호 6,130,094호(Waggoner, et al. (2000)); 미국 특허 번호 6,133,445호(Waggoner, et al. (2000)); 미국 특허 번호 7,445,767호(Licha, et al. (2008)); 미국 특허 번호 6,534,041호(Licha et al. (2003)); 미국 특허 번호 7,547,721호(Miwa et al. (2009)); 미국 특허 번호 7,488,468호(Miwa et al. (2009)); 미국 특허 번호 7,473,415호(Kawakami et al. (2003)); 또한 WO 96/17628호, EP 0 796 111 B1호, EP 1 181 940 B1호, EP 0 988 060 B1호, WO 98/47538호, WO 00/16810호, EP 1 113 822 B1호, WO 01/43781호, EP 1 237 583 A1호, WO 03/074091호, EP 1 480 683 B1호, WO 06/072580호, EP 1 833 513 A1호, EP 1 679 082 A1호, WO 97/40104호, WO 99/51702호, WO 01/21624호, 및 EP 1 065 250 A1호; 및 문헌[Tetrahedron Letters 41, 9185-88 (2000)]에서와 같이 형광단, 예를 들어, 특정 카르보시아닌 또는 폴리메틴 형광성 형광색소 또는 염료가 광학 영상화 작용제를 구성하기 위해 사용될 수 있다.
프로브 종을 위한 예시적인 형광색소는, 예를 들어, 다음을 포함한다: Cy5.5, Cy5, Cy7.5 및 Cy7(GE® Healthcare); AlexaFluor660, AlexaFluor680, AlexaFluor790, 및 AlexaFluor750(Invitrogen); VivoTag™680, VivoTag™-S680, VivoTag™-S750(VisEn Medical); Dy677, Dy682, Dy752 및 Dy780(Dyomics®); DyLight® 547, 및/또는 DyLight® 647(Pierce); HiLyte Fluor™ 647, HiLyte Fluor™ 680, 및 HiLyte Fluor™ 750(AnaSpec®); IRDye® 800CW, IRDye® 800RS, 및 IRDye® 700DX(Li-Cor®); ADS780WS, ADS830WS, 및 ADS832WS(American Dye Source); XenoLight CF™ 680, XenoLight CF™ 750, XenoLight CF™ 770, 및 XenoLight DiR(Caliper® Life Sciences); 및 Kodak® X-SIGHT® 650, Kodak® X-SIGHT 691, Kodak® X-SIGHT 751(Carestream® Health).
본 나노입자의 영상화, 검출, 기록 또는 측정에 적합한 수단은 또한, 예를 들어, 흐름세포 측정기, 레이저 스캐닝 세포측정기, 형광 마이크로-플레이트 판독기, 형광 현미경, 공초점 현미경, 명시야 현미경, 고효율 스캐닝 시스템(high content scanning system), 및 유사 장치를 포함할 수 있다. 하나 초과의 영상화 기술이 본 나노입자를 검출하기 위해 동시에 또는 연속적으로 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 광학 영상화는 동일한 대상체에서 다수의 시점을 획득하기 위한 민감하고, 높은 처리량의 스크리닝 도구로서 사용되어, 종양 마커 수준의 반-정량적 평가를 허용한다. 이것은 PET로 얻어진 상대적으로 감소된 시간 해상도를 상쇄시키지만, PET는 용적측정 데이터를 획득하기 위한 적절한 깊이 침투를 달성하고, 질병 진행 또는 개선을 평가하는 수단으로서 수용체 및/또는 다른 세포 마커 수준의 변화를 검출, 정량, 및 모니터링하며, 뿐만 아니라 환자를 적절한 치료 프로토콜로 계층화하기 위해 필요하다.
본원에 기재된 시스템 및 방법은 다양한 스콥(현미경, 내시경), 카테터 및 광학 영상화 장비, 예를 들어, 단층촬영 표현을 위한 컴퓨터 기반 하드웨어를 비제한적으로 포함하는 장치의 사용과 같은 다른 영상화 접근법과 함께 사용될 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 시스템 및 방법은 질병, 특히 초기 질병의 국소화, 질병 또는 질병-관련 상태의 중증도, 질병의 병기의 검출, 특성화 및/또는 결정, 및 외과 수술과 같은 다양한 치료 중재의 모니터링 및 인도, 및 세포 기반 요법을 포함하는 약물 요법 및 전달의 모니터링 및/또는 개발에 이용될 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 또한 질병 또는 질병 상태의 예후에 이용될 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 고-악성도 신경아교종에서 종양내 분포를 예측하는 정량적인 기능성-대사성 멀티모달리티 입자-기반 영상화 특징을 결정하는 능력을 제공한다. 제공된 시스템 및 방법은 입자-구동 요법에 적합한 환자를 더 잘 계층화할 수 있고 암의 이질성을 더 잘 이해할 수 있도록 돕는다. 임의의 이론에 구속되기를 바라지 않으며, 구조적, 기능적 MRI(예를 들어, 관류, 투과성, 확산), 및 대사적(PET) 이미지를 조합시킨 레디오믹 분석은 개선된 더 높은 차원(예를 들어, 3D 또는 4D)의 데이터 세트를 산출하여 텍스처 분석만으로 도출된 것보다 고 악성도 신경아교종에서 입자 분포를 더 잘 예측할 수 있다.
본원에 기재된 시스템 및 방법은 IDH 돌연변이체 신경아교종에 제한되지 않고 공지되거나 공지되지 않은 유전자 돌연변이를 갖는 다양한 종양에 적용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 뇌로 가는 임의의 전이성 질환(예를 들어, 신경아교종, 예를 들어, 원발성 신경아교종, 예를 들어, 저-악성도 신경아교종, 예를 들어, 고-악성도 신경아교종)을 대상으로 할 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 초소형 실리카 나노입자(예를 들어, 20 nm 이하의 직경, 예를 들어, 15 nm 이하의 직경, 예를 들어, 10 nm 이하의 직경을 갖는 나노입자)를 사용하여 검출 및 치료하기 위한 원발성 및 전이성 질환의 트랜스제닉 및 통상적인 종양 모델을 조사하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 종양 미세환경의 입자-구동 조절을 포함한다.
구성 실시예 1: 입자-구동 방사선유전체학은 고-악성도 신경아교종에서 종양내 및 간질성 나노입자 분포를 예측하는 정량적인 기능성-대사성 멀티모달리티 입자-기반 영상화 특징을 결정한다
본 구성 실시예는 입자-구동 프로브와 텍스처 분석 및 기능성 및 대사성 영상화의 조합을 제공한다. 다양한 프로브가 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 프로브는 나노입자(예를 들어, 직경이 20 nm 이하, 10 nm 이하인 나노입자, 예를 들어, C' 도트)를 포함한다.
입자-구동 영상화 연구에 등록된 환자의 MRI 및/또는 PET-CT 스캔을 조사할 수 있다. 입자가 투여된 대상체의 이미지로부터 도출된 특징을 입자 조직 분포와 연결시켜 조합 치료 패러다임의 일부로서 입자 치료제로부터 이익을 얻을 수 있는 환자 코호트를 예측할 수 있다(구성 실시예 2에서 설명됨).
Memorial Sloan Kettering 암 센터의 입자 영상화 임상(n=10) 및 돌연변이체 IDH 억제제 임상(n=18)에 등록된 환자의 MRI 및 PET 영상화 스캔을 조사할 수 있다. 예를 들어, 반자동화 및 감독된 이미지 텍스처 특징 추출과 같은 컴퓨터 도구를 사용할 수 있다. 이러한 특징은 기능성 및/또는 대사성 영상화 도구와 조합되어 종양 생리학, 대사, 및 조성을 분류하고, 또한 임상적으로 해석된 이중-모달리티 cRGDY-PEG-C' 도트의 전신 주입 후 주변 뇌 종양 실질의 특성(예를 들어, 부종의 존재/정도)을 통합한다.
구조적 이미지에 기반한 샘플 자동화 분할 결과는 도 1에 예시되어 있고, 대표적인 이미지-기반 특징은 도 2에 도시된다. 도 1은 반자동 신뢰-기반 분할이 상응하는 신뢰 점수(적색=높음, 및 청색=낮은 신뢰도)를 갖는 3개의 상이한 신경아교종을 발생시키는 것을 도시한다. 30개의 신경아교종에서의 실험은 0.8±0.1(1=최상의 분할)의 분할 정확도를 발생시켰다. 도 2는 텍스처, Gabor 에지(4개의 상이한 배향으로), 및 신경아교종에서 텍스처 이미지를 생성하기 위해 국소 패치 상에서 계산된 Gabor 특징 상의 텍스처를 포함하는 예시적인 이미지를 도시한다. 평균, 첨도, 및 왜도는 Haralick 텍스처(에너지, 엔트로피, 연관성, 균질성, 대조) 및 Gabor 에지(0°, 45°, 90°, 135°) 상의 Haralick 텍스처와 같은 특징을 요약하였다.
모든 기능적 이미지 및 구조적 이미지의 정렬은 아핀 및 변형 가능한 이미지 등록 방법을 사용하여 수행될 수 있다(예를 들어, 3DSlicer에 개시된 바와 같음(http://www.slicer.org/)).
기능적 데이터는 확산-강조 영상(DWI), 확산 텐서 영상(DWI), 동적 대조 강화(DCE) T1 관류 영상을 비제한적으로 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 맞춤 소프트웨어 도구(예를 들어, C++ 및 MATLAB로 작성된 것들)를 사용하여 자동 분할한 다음 256개 초과의 이미지-기반 텍스처, Gabor 에지 특징 및 시각적으로 액세스 가능한 Rembrandt(VASARI) 특징을 추출한다.
특정 구체예에서, 제공된 영상화 특징은 영상화 특징과 조합된 분자 서명의 핑거프린팅의 유도를 가능하게 한다.
구성 실시예 2: 입자-구동 방사선유전체학은 돌연변이 특이적 억제제로 치료된 저-악성도 신경아교종에서 치료 효능을 예측할 수 있는 정량적인 기능성 MR 텍스처 특징을 식별한다
특정 구체예에서, 예를 들어, 구성 실시예 1에 개시된 입자-구동 방사선유전체학은 대상체에 투여된 입자 프로브로부터 유래된 견고한 영상화 특징(예를 들어, 돌연변이체 IDH 억제제 임상(n=18 저 악성도 신경아교종 환자)에 등록된 환자의 MRI 및 PET-CT 스캔으로부터)을 추출한다.
또한, 소분자 억제제 연구에서 추출된 영상화 특징은 앞으로의 입자-구동 치료 임상을 알아내기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 프로브(예를 들어, 분자 억제제(예를 들어, IDH))가 대상체에 투여된 나노입자에 부착될 때, 입자 프로브의 치료 효능은 대상체에 대해 개별적으로 결정될 수 있다. 특정 구체예에서, 프로브는 저 악성도 신경아교종 환자에서 치료제(예를 들어, 분자 억제제)를 포함한다. 특정 구체예에서, 프로브는 치료제에 대한 기준선으로서 사용된다. 특정 구체예에서, 입자 프로브는 RGD-기반 입자(예를 들어, cRGDY-PEG-C' 도트)를 포함한다. 특정 구체예에서, 입자 프로브는 나노입자 약물 컨쥬게이트를 포함한다.
치료 효능을 예측하는 기능적 및/또는 구조적 영상화 특징은 또한 억제제 요법 후에 평가될 수 있고, 무-진행 생존 및 전반적인 생존과 같은 환자 결과와 관련될 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 돌연변이 특이적 억제제 요법으로 치료된 저-악성도 신경아교종에서 치료 효능을 예측할 수 있는 정량적인 기능성 자기 공명(MR) 텍스처 특징을 식별한다. 이론에 구속되기를 바라지 않으며, MR 확산 및 관류 기능적 이미지의 레디오믹 분석은 고-차원 데이터(예를 들어, 3D 또는 4D 데이터)를 제공하여, 구조적 이미지 단독에 비해, 예를 들어, IDH 돌연변이체 신경아교종에서 억제제 치료 효능을 더 잘 예측한다.
유전적 돌연변이 및 병력 이외에, 특정 영상화 특징을 사용하여 조합 전략의 일부로서 나노입자 약물 컨쥬게이트(NDC)를 통합할 수 있는 적절한 치료 아암에 환자를 더 계층화할 수 있다.
구성 실시예 3: MR 혈관 서명
영상화 트레이서 프로브(예를 들어, 초소형 나노입자)의 유무와 함께 기능적 방사선진단 기술 및 유전체학으로부터 얻은 멀티-모달, 다중-파라미터, 정량적 영상화 데이터세트는 도출된 지식 기반과 접속하여 임상적 결정 지원 시스템에 대한 진단 및/또는 테라노스틱 정확도 및 예측력을 개선시킬 수 있다. 본원에 제공된 대로, 정량적인 영상화 특징의 고-처리량 추출 및 데이터 표준화 및 큐레이션은 조합된 판독값에 대한 채굴형 데이터로 변환될 수 있다. 이러한 다차원 하위-볼륨 데이터세트가 모델링되고, 고급 분석 및 시각화를 위한 패턴 인식 도구가 임베딩된다.
종양 혈관구조는 매우 복잡하고 무질서하게 결성된다; 종양 영역에서 이질성 및 이의 공격성의 평가(예를 들어, 하이퍼/하이포/로우(low))는 암 요법에서 중요한 임상적 유의성으로 간주된다. 생체내 MR 영상화 바이오마커는 예후에 중요한 역할을 할 수 있고, 표적 치료 반응 및 개인화된 의학에서의 미래의 전형을 모니터링한다. 이를 위해, 신경아교종 이질성 및 공격성을 평가하기 위한 패턴 인식의 시스템 및 방법(예를 들어, MR 혈관구조 서명)이 본원에 제공된다.
처리 방법 후 의학적 이미지의 발전은 종종 이미지 분할 및 이미지 공간 판독에서의 임계 기술을 포함한다. MR 혈관구조 서명 알고리즘의 개발은 임의의 이질성 영역의 클래스-내 개체가 직접 불명확한 경계를 나타낸다는 가정에 기반한다. 경계를 구별하기 위해, 클래스-내 차이 및 영역 균질성의 히스토그램 분석에 기반한 이미지 형태학적 특성을 공식화하여 특성화를 위한 다단계 전반적 최소화 에너지 기준을 결정하였다. 추가로, 종양 영역 내부의 계면 접합부의 수에 대한 표준 계산은 반대쪽과 비교하여 정확한 혈류역학 메트릭스를 제공할 수 있다. 개시된 시스템 및 방법의 우수성 및 견고성은 생성된 대뇌 혈류 맵 상에서 정성적일 뿐만 아니라 정량적으로 관찰될 수 있고, 맞춤 개발된 소프트웨어를 사용하는 것이 더 빠르다. 제공된 시스템 및 방법은 또한 괴사 부위의 묘사를 용이하게 하고, 비-강화시에도 종양 내 혈관신생 핫스팟을 검출할 뿐 아니라 종양을 분류하는 것을 돕는다.
종양 크기가 진전을 보임에 따라, 혈관신생도 증가한다. 종양의 이질성 및 증식의 정도를 감안할 때, MR 혈관 서명 방법과 같은 제공된 시스템 및 방법은 공격성의 규모를 나타내고, 중증도의 평가에서 공격성의 정도를 확인하기 위해 대용 이미지 바이오마커로서 작용할 수 있다. 이는 추가로 종양의 생물학적 상태를 반영하는 분자 상관관계를 탐지하는데 도움이 될 것이고, 차례로 표적 요법을 지시할 수 있고 개인화된 치료를 강화하기 위한 탁월한 프로파일을 제공할 수 있다.
도 5는 생리학적 정량적 메트릭스를 위한 멀티모달 다중-파라미터 맵(예를 들어, PET/CT, DCE-MRI, MRI)을 도시한다.
도 6a는 뇌혈류(CBF) 맵 P1을 도시한다.
도 6b는 CBF 맵 P1에 상응하는 혈관 서명을 도시한다.
도 7a는 뇌혈류 맵 P2를 도시한다.
도 7b는 CBF 맵 P2에 상응하는 혈관 서명을 도시한다.
구성 실시예 4: 임상적 영상 판독값의 통합 및 고차원 데이터의 분석
트레이서 동역학은 분자 및/또는 세포 수준에서 근본적인 생물학적 과정을 다루고 또한 실시간 수술, 이미지-유도 표적 개입, 진단, 및 아직 해결되지 않은 임상적 과제에 대한 요법의 생체내 평가 방법을 개선하기 위한 생체내 영상화 전략 및 계산-집약적인 접근법의 탐구를 용이하게 한다.
입자-구동 트레이서 동역학의 다양한 인자(예를 들어, 크기, 특성화, 구조, 조성, 농도, 용량, 흡수, 결합, 흡수, 전달 특성, 세포 내재화, 대사 프로파일, 표현형, 유전자-기반 멀티모달 프로브의 활성화 가능한 및/또는 억제성 프로파일)는 또한 측정 가능한 신호(들)(예를 들어, 신호 대 잡음 비(SNR), 대조도 잡음 비(CNR))의 강화된 강도 프로파일 및 생리학적 정량 정확도에 대한 이미지 대조 메커니즘 및 신호 및 이미지 처리 기술의 활용에 있어 패러다임 전환을 촉발시켰다(도 8)
임상적 영상 판독값을 수집하여 통합함에 의해, 애플리케이션-기반 영상화 파이프라인의 생성 및 임상적 작업 흐름 최적화를 통해 고차원 데이터의 복잡한 분석을 분류 및/또는 클러스터링한다. 분류 및/또는 클러스터링은 조직 특성화의 변화, 종양유발대사체, 분자 사건 및/또는 세포 프로파일의 변화(예를 들어, 종양형성의 후성적 억제 및/또는 개시)에 기반할 수 있다. 처리 유닛(들) 및/또는 모듈(들)을 통해, 복수(예를 들어, 수 백개)의 영상화 특징(비제한적으로 텍스처 속성을 포함) 및 파라메트릭 값이 유도되고 상관된다.
지식-기반 영상화 데이터베이스 라이브러리는 기능 정보와 사전 지식을 연결시키도록 개발된다. 또한, 데이터 표준화 및 큐레이션 동안, Modeler 유닛 구축은 분자 서명(예를 들어, 저산소증, 혈관형성, 전사체, 혈관 지수, 혈관구조)을 확인한다. 후속하여, 패턴 인식 도구(예를 들어, 임상 상태 및/또는 메트릭스에 기반한 영상화 특징을 포함하는 매트릭스)가 뇌 종양 환자의 수술 전 및 수술 중 영상화 특징의 계산 계층화(예를 들어, 특징이 의심되고/거나, 표적화되고/거나, 스크리닝됨)를 위해 생성될 수 있다.
도 3은 본원에 개시된 대로, 샘플의 입자에 상응하는 분광측정 데이터의 분석을 위한 방법 및 시스템에서 사용하기 위한 예시적인 네트워크 환경(300)을 도시한다. 간략한 개요로서, 이제 도 3을 참조하면, 예시적인 클라우드 컴퓨터 환경(300)의 블록도가 도시되고 설명된다. 클라우드 컴퓨터 환경(300)은 하나 이상의 리소스 제공자(302a, 302b, 302c)(총괄적으로 302)를 포함할 수 있다. 각각의 리소스 제공자(302)는 컴퓨터 리소스를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 컴퓨터 리소스는 데이터를 처리하는데 사용되는 임의의 하드웨어 및/또는 소프트웨어를 포함할 수 있다. 예를 들어, 컴퓨터 리소스는 알고리즘, 컴퓨터 프로그램, 및/또는 컴퓨터 애플리케이션을 실행할 수 있는 하드웨어 및/또는 소프트웨어를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 예시적인 컴퓨터 리소스는 저장 및 검색 기능을 갖는 애플리케이션 서버 및/또는 데이터베이스를 포함할 수 있다. 각각의 리소스 제공자(302)는 클라우드 컴퓨터 환경(300) 내의 임의의 다른 리소스 제공자(302)에 접속될 수 있다. 일부 구현예에서, 리소스 제공자(302)는 컴퓨터 네트워크(308) 상에서 접속될 수 있다. 각각의 리소스 제공자(302)는 컴퓨터 네트워크(308) 상에서 하나 이상의 컴퓨터 장치(304a, 304b, 304c)(총괄적으로 304)에 접속될 수 있다.
클라우드 컴퓨터 환경(300)은 리소스 관리자(306)를 포함할 수 있다. 리소스 관리자(306)는 컴퓨터 네트워크(308) 상에서 리소스 제공자(302) 및 컴퓨터 장치(304)에 접속될 수 있다. 일부 구현예에서, 리소스 관리자(306)는 하나 이상의 리소스 제공자(302)에 의한 컴퓨터 리소스를 하나 이상의 컴퓨터 장치(304)에 제공하는 것을 용이하게 할 수 있다. 리소스 관리자(306)는 특정 컴퓨터 장치(304)로부터 컴퓨터 리소스에 대한 요청을 수신할 수 있다. 리소스 관리자(306)는 컴퓨터 장치(304)에 의해 요청된 컴퓨터 리소스를 제공할 수 있는 하나 이상의 리소스 제공자(302)를 식별할 수 있다. 리소스 관리자(306)는 컴퓨터 리소스를 제공하기 위해 리소스 제공자(302)를 선택할 수 있다. 리소스 관리자(306)는 리소스 제공자(302)와 특정 컴퓨터 장치(304) 사이의 연결을 용이하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 리소스 관리자(306)는 특정 리소스 제공자(302)와 특정 컴퓨터 장치(304) 사이의 접속을 확립할 수 있다. 일부 구현예에서, 리소스 관리자(306)는 특정 컴퓨터 장치(304)를 요청된 컴퓨터 리소스를 지닌 특정 리소스 제공자(302)로 재디렉팅할 수 있다.
도 4는 본 개시내용에 설명된 방법 및 시스템에 사용될 수 있는 컴퓨터 장치(400) 및 모바일 컴퓨터 장치(450)의 예를 나타낸다. 컴퓨터 장치(400)는 랩탑, 데스크탑, 워크스테이션, 개인용 정보 단말기, 서버, 블레이드 서버, 메인프레임, 및 다른 적절한 컴퓨터와 같은 다양한 형태의 디지털 컴퓨터를 나타내기 위한 것이다. 모바일 컴퓨터 장치(450)는 개인용 정보 단말기, 셀룰러 전화기, 스마트폰, 및 다른 유사한 컴퓨터 장치와 같은 다양한 형태의 모바일 장치를 나타내기 위한 것이다. 본원에 도시된 구성요소, 이들의 연결 및 관계, 및 이들의 기능은 단지 예일 뿐이며, 제한하려는 것이 아니다.
컴퓨터 장치(400)는 프로세서(402), 메모리(404), 저장 장치(406), 메모리(404) 및 다수의 고속 확장 포트(410)에 연결된 고속 인터페이스(408), 및 저속 확장 포트(414) 및 저장 장치(406)에 연결된 저속 인터페이스(412)를 포함한다. 각각의 프로세서(402), 메모리(404), 저장 장치(406), 고속 인터페이스(408), 고속 확장 포트(410), 및 저속 인터페이스(412)는 다양한 버스를 사용하여 상호연결되고, 일반적인 마더보드 상에 또는 다른 적절한 방식으로 장착될 수 있다. 프로세서(402)는 메모리(404) 또는 저장 장치(406)에 저장된 명령을 포함하는 컴퓨터 장치(400) 내에서의 실행을 위한 명령을 처리하여, 고속 인터페이스(408)에 커플링된 디스플레이(416)와 같은 외부 입력/출력 장치 상에 GUI에 대한 그래픽 정보를 표시할 수 있다. 다른 구현예에서, 다수의 메모리 및 메모리의 유형과 함께, 적절한 경우, 다수의 프로세서 및/또는 다수의 버스가 사용될 수 있다. 또한, 다수의 컴퓨터 장치가 연결될 수 있고, 각각의 장치는 필요한 동작의 일부를 제공한다(예를 들어, 서버 뱅크, 블레이드 서버의 그룹, 또는 멀티-프로세서 시스템으로서).
메모리(404)는 컴퓨터 장치(400) 내에 정보를 저장한다. 일부 구현예에서, 메모리(404)는 휘발성 메모리 유닛 또는 유닛들이다. 일부 구현예에서, 메모리(404)는 비휘발성 메모리 유닛 또는 유닛들이다. 메모리(404)는 또한 자기 또는 광 디스크와 같은 컴퓨터-판독 가능 매체의 다른 형태일 수 있다.
저장 장치(406)는 컴퓨터 장치(400)를 위한 대용량 저장장치를 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 저장 장치(406)는 플로피 디스크 장치, 하드 디스크 장치, 광 디스크 장치, 또는 테이프 장치, 플래시 메모리 또는 다른 유사한 고체 상태 메모리 장치, 또는 저장 영역 네트워크 또는 다른 구성의 장치를 포함하는 장치의 어레이와 같은 컴퓨터-판독 가능 매체이거나 이를 함유할 수 있다. 명령은 정보 캐리어에 저장될 수 있다. 명령은 하나 이상의 처리 장치(예를 들어, 프로세서(402))에 의해 실행될 때, 상기 설명된 것과 같은 하나 이상의 방법을 수행한다. 명령은 또한 컴퓨터- 또는 기계-판독 가능 매체(예를 들어, 메모리(404), 저장 장치(406), 또는 프로세서(402) 상의 메모리)와 같은 하나 이상의 저장 장치에 의해 저장될 수 있다.
고속 인터페이스(408)는 컴퓨터 장치(400)에 대한 대역폭-집중 동작을 관리하는 한편, 저속 인터페이스(412)는 낮은 대역폭-집중 동작을 관리한다. 그러한 기능 할당은 단지 예일 뿐이다. 일부 구현예에서, 고속 인터페이스(408)는 메모리(404), 디스플레이(416)(예를 들어, 그래픽 프로세서 또는 가속기를 통해), 및 다양한 확장 카드(도시되지 않음)를 수용할 수 있는 고속 확장 포트(410)에 커플링된다. 구현예에서, 저속 인터페이스(412)는 저장 장치(406) 및 저속 확장 포트(414)에 커플링된다. 다양한 통신 포트(예를 들어, USB, Bluetooth®, Ethernet, 무선 Ethernet)를 포함할 수 있는 저속 확장 포트(414)는 키보드, 포인팅 장치, 스캐너, 또는 스위치 또는 라우터와 같은 네트워킹 장치와 같은 하나 이상의 입력/출력 장치에, 예를 들어, 네트워크 어댑터를 통해 커플링될 수 있다.
컴퓨터 장치(400)는 도면에 도시된 바와 같이 다수의 상이한 형태로 구현될 수 있다. 예를 들어, 이것은 표준 서버(420)로서, 또는 그러한 서버의 그룹에서 여러 번 구현될 수 있다. 또한, 이것은 랩탑 컴퓨터(422)와 같은 개인용 컴퓨터에서 구현될 수 있다. 이것은 또한 랙 서버 시스템(424)의 일부로서 구현될 수 있다. 대안적으로, 컴퓨터 장치(400)로부터의 구성요소는 모바일 컴퓨터 디바이스(450)와 같은 모바일 디바이스(도시되지 않음) 내의 다른 구성요소와 결합될 수 있다. 그러한 각각의 장치는 컴퓨터 장치(400) 및 모바일 컴퓨터 장치(450) 중 하나 이상을 포함할 수 있고, 전체 시스템은 서로 통신하는 다수의 컴퓨터 장치로 구성될 수 있다.
모바일 컴퓨터 장치(450)는, 다른 구성요소들 중에서, 프로세서(452), 메모리(464), 디스플레이(454)와 같은 입력/출력 장치, 통신 인터페이스(466), 및 트랜시버(468)를 포함한다. 모바일 컴퓨터 장치(450)는 추가 저장장치를 제공하기 위해 마이크로-드라이브 또는 다른 장치와 같은 저장 장치를 또한 구비할 수 있다. 각각의 프로세서(452), 메모리(464), 디스플레이(454), 통신 인터페이스(466), 및 트랜시버(468)는 다양한 버스를 사용하여 상호연결되고, 구성요소들 중 몇몇은 공통 마더보드 상에 또는 다른 적절한 방식으로 장착될 수 있다.
프로세서(452)는 메모리(464)에 저장된 명령을 포함하는 모바일 컴퓨터 장치(450) 내의 명령을 실행할 수 있다. 프로세서(452)는 분리된 다수의 아날로그 및 디지털 프로세서를 포함하는 칩들의 칩세트로서 구현될 수 있다. 프로세서(452)는, 예를 들어, 사용자 인터페이스의 제어, 모바일 컴퓨터 장치(450)에 의해 실행되는 애플리케이션, 및 모바일 컴퓨터 장치(450)에 의한 무선 통신과 같은 모바일 컴퓨터 장치(450)의 다른 구성요소의 조정을 제공할 수 있다.
프로세서(452)는 제어 인터페이스(458) 및 디스플레이(454)에 커플링된 디스플레이 인터페이스(456)를 통해 사용자와 통신할 수 있다. 디스플레이(454)는, 예를 들어, TFT(박막-트랜지스터 액정 디스플레이) 디스플레이 또는 OLED(유기 발광 다이오드) 디스플레이, 또는 다른 적절한 디스플레이 기술일 수 있다. 디스플레이 인터페이스(456)는 그래픽 및 다른 정보를 사용자에게 제공하기 위해 디스플레이(454)를 구동하기 위한 적절한 회로를 포함할 수 있다. 제어 인터페이스(458)는 사용자로부터 명령을 수신하고 프로세서(452)에 제출하기 위해 이들을 변환할 수 있다. 또한, 외부 인터페이스(462)는 프로세서(452)와의 통신을 제공하여, 모바일 컴퓨터 장치(450)와 다른 장치의 근거리 통신을 가능하게 할 수 있다. 외부 인터페이스(462)는, 예를 들어, 일부 구현예에서 유선 통신, 또는 다른 구현예에서 무선 통신을 제공할 수 있고, 다중 인터페이스도 사용될 수 있다.
메모리(464)는 모바일 컴퓨터 장치(450) 내에 정보를 저장한다. 메모리(464)는 컴퓨터-판독 가능 매체 또는 매체들, 휘발성 메모리 유닛 또는 유닛들, 또는 비휘발성 메모리 유닛 또는 유닛들 중 하나 이상으로서 구현될 수 있다. 확장 메모리(474)는 또한, 예를 들어, SIMM(Single In Line Memory Module) 카드 인터페이스를 포함할 수 있는 확장 인터페이스(472)를 통해 모바일 컴퓨터 장치(450)에 제공되고 접속될 수 있다. 확장 메모리(474)는 모바일 컴퓨터 장치(450)에 대한 여분의 저장 공간을 제공하거나, 또한 모바일 컴퓨터 장치(450)에 대한 애플리케이션 또는 다른 정보를 저장할 수 있다. 특히, 확장 메모리(474)는 상기 기술된 프로세스를 수행하거나 보충하기 위한 명령을 포함할 수 있고, 또한 보안 정보를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 확장 메모리(474)는 모바일 컴퓨타 장치(450)에 대한 보안 모듈로서 제공될 수 있고, 모바일 컴퓨터 장치(450)의 안전한 사용을 허용하는 명령으로 프로그램될 수 있다. 또한, 보안 애플리케이션은, 식별 정보를 SIMM 카드에 해킹할 수 없는 방식으로 배치하는 것과 같이, SIMM 카드를 통해 추가 정보와 함께 제공될 수 있다.
메모리는 하기 논의되는 바와 같이, 예를 들어, 플래시 메모리 및/또는 NVRAM 메모리(비휘발성 랜덤 액세스 메모리)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 명령은 정보 캐리어에 저장되고, 하나 이상의 처리 장치(예를 들어, 프로세서(452))에 의해 실행될 때, 상기 기술된 것과 같은 하나 이상의 방법을 수행한다. 명령은 또한 하나 이상의 컴퓨터- 또는 기계-판독 가능 매체(예를 들어, 메모리(464), 확장 메모리(474), 또는 프로세서(452) 상의 메모리)와 같은 하나 이상의 저장 장치에 의해 저장될 수 있다. 일부 구현예에서, 명령은, 예를 들어, 트랜시버(468) 또는 외부 인터페이스(462) 상에서 전파된 신호로 수신될 수 있다.
모바일 컴퓨터 장치(450)는 필요한 경우 디지털 신호 처리 회로를 포함할 수 있는 통신 인터페이스(466)를 통해 무선으로 통신할 수 있다. 통신 인터페이스(466)는 그 중에서도 GSM 음성 호출(이동 통신용 글로벌 시스템), SMS(단문 메시지 서비스), EMS(확장 메시징 서비스), 또는 MMS 메시징(멀티미디어 메시징 서비스), CDMA(코드 분할 다중 액세스), TDMA(시분할 다중 액세스), PDC(개인 디지털 셀룰러), WCDMA(광대역 코드 분할 다중 액세스), CDMA2000, 또는 GPRS(일반 패킷 무선 서비스)와 같은 다양한 모드 또는 프로토콜 하에 통신을 제공할 수 있다. 그러한 통신은, 예를 들어, 무선 주파수를 사용하는 트랜시버(468)를 통해 발생할 수 있다. 또한, Bluetooth®, Wi-Fi™, 또는 다른 그러한 트랜시버(도시되지 않음)를 사용하는 것과 같이, 단거리 통신이 발생할 수 있다. 또한, GPS(위성 위치확인 시스템) 수신기 모듈(470)은 모바일 컴퓨터 장치(450) 상에서 실행되는 애플리케이션에 의해 적절하게 사용될 수 있는 추가의 네비게이션- 및 위치-관련 무선 데이터를 모바일 컴퓨터 장치(450)에 제공할 수 있다.
모바일 컴퓨터 장치(450)는 또한 사용자로부터 음성 정보를 수신하여 이것을 이용 가능한 디지털 정보로 변환할 수 있는 오디오 코덱(460)을 사용하여 청각적으로 통신할 수 있다. 오디오 코덱(460)은 유사하게, 예를 들어, 모바일 컴퓨터 장치(450)의 송수화기에서, 이를 테면, 스피커를 통해 사용자를 위해 가청음을 생성할 수 있다. 그러한 사운드는 음성 전화 통화로부터의 사운드를 포함할 수 있고, 녹음된 사운드(예를 들어, 음성 메시지, 음악 파일 등)를 포함할 수 있고, 또한 모바일 컴퓨터 장치(450) 상에서 동작하는 애플리케이션에 의해 생성된 사운드를 포함할 수 있다.
모바일 컴퓨터 장치(450)는 도면에 도시된 바와 같이 다수의 상이한 형태로 구현될 수 있다. 예를 들어, 이것은 셀룰러 폰(480)으로서 구현될 수 있다. 이것은 또한 스마트폰(482), 개인용 정보 단말기, 또는 다른 유사한 모바일 장치의 일부로서 구현될 수 있다.
본원에 기재된 시스템 및 기술의 다양한 구현예는 디지털 전자 회로, 집적 회로, 특별히 설계된 ASIC(주문형 집적 회로), 컴퓨터 하드웨어, 펌웨어, 소프트웨어, 및/또는 이들의 조합으로 실현될 수 있다. 이러한 다양한 구현예는 데이터 및 명령을 저장 시스템, 적어도 하나의 입력 장치, 및 적어도 하나의 출력 장치로부터 수신하고 데이터 및 명령을 저장 시스템, 적어도 하나의 입력 장치, 및 적어도 하나의 출력 장치에 전송하도록 커플링된, 특수 또는 범용일 수 있는 적어도 하나의 프로그램 가능한 프로세서를 포함하는 프로그램 가능한 시스템 상에서 실행 가능하고/거나 해석 가능한 하나 이상의 컴퓨터 프로그램에서의 구현을 포함할 수 있다.
이러한 컴퓨터 프로그램(프로그램, 소프트웨어, 소프트웨어 애플리케이션 또는 코드로도 알려짐)은 프로그램 가능한 프로세서에 대한 기계 명령어를 포함하고, 이는 고-수준 절차 및/또는 객체-지향 프로그래밍 언어, 및/또는 어셈블리/기계어로 구현될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어인 기계-판독 가능 매체 및 컴퓨터-판독 가능 매체는 기계 명령어 및/또는 데이터를 프로그램 가능한 프로세서, 예를 들어, 기계-판독 가능 신호로서 기계 명령어를 수신하는 기계-판독 가능 매체에 제공하는데 사용되는 임의의 컴퓨터 프로그램 제품, 장치 및/또는 디바이스(예를 들어, 자기 디스크, 광 디스크, 메모리, 프로그램 가능한 로직 장치(PLD))를 지칭한다. 기계-판독 가능 신호라는 용어는 기계 명령어 및/또는 데이터를 프로그램 가능한 프로세서에 제공하는데 사용되는 임의의 신호를 지칭한다.
사용자와의 상호작용을 제공하기 위해, 본원에 기술된 시스템 및 기술은 정보를 사용자에게 나타내기 위한 디스플레이 장치(예를 들어, CRT(음극선관) 또는 LCD(액정 디스플레이) 모니터) 및 사용자가 컴퓨터에 입력을 제공할 수 있는 키보드 및 포인팅 장치(예를 들어, 마우스 또는 트랙볼)를 갖는 컴퓨터 상에서 구현될 수 있다. 다른 종류의 장치가 또한 사용자와의 상호작용을 제공하는데 사용될 수 있다; 예를 들어, 사용자에게 제공되는 피드백은 임의의 형태의 감지 피드백(예를 들어, 시각 피드백, 청각 피드백, 또는 촉각 피드백)일 수 있고; 사용자로부터의 입력은 음향, 음성, 또는 촉각 입력을 포함하는 임의의 형태로 수신될 수 있다.
본원에 설명된 시스템 및 기술은 백 엔드 구성요소(예를 들어, 데이터 서버)를 포함하거나, 미들웨어 구성요소(예를 들어, 애플리케이션 서버)를 포함하거나, 프런트 엔드 구성요소(예를 들어, 사용자가 여기에 설명된 시스템 및 기술의 구현과 상호작용할 수 있는 그래픽 사용자 인터페이스 또는 웹 브라우저를 갖는 클라이언트 컴퓨터)를 포함하거나, 또는 그러한 백 엔드, 미들웨어, 또는 프런트 엔드 구성요소의 임의의 조합을 포함하는 컴퓨터 시스템에서 구현될 수 있다. 시스템의 구성요소는 디지털 데이터 통신의 임의의 형태 또는 매체(예를 들어, 통신 네트워크)에 의해 상호연결될 수 있다. 통신 네트워크의 예는 근거리 네트워크(LAN), 광역 네트워크(WAN), 및 인터넷을 포함한다.
컴퓨터 시스템은 클라이언트 및 서버를 포함할 수 있다. 클라이언트 및 서버는 일반적으로 서로 원격이고, 전형적으로 통신 네트워크를 통해 상호작용한다. 클라이언트와 서버의 관계는 각각의 컴퓨터에서 실행되고 서로 클라이언트-서버 관계를 갖는 컴퓨터 프로그램에 의해 발생한다.

Claims (28)

  1. 대상체의 조직에서 종양내 및/또는 간질성 나노입자 분포를 결정하는 생체내 방법으로서, 상기 방법이
    나노입자를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계;
    투여 단계에 이어서, 상기 대상체의 복수의 생체내 이미지를 얻는 단계;
    컴퓨터 장치의 프로세서에 의해, 상기 복수의 생체내 이미지 중 적어도 하나로부터 하나 이상의 텍스처 특징(texture feature)을 추출하는 단계;
    상기 프로세서에 의해, 기능성 및/또는 대사성 영상화 데이터에 액세스하는 단계; 및
    상기 추출된 하나 이상의 텍스처 특징 및 상기 액세스된 기능성 및/또는 대사성 영상화 데이터를 사용하여 상기 대상체의 조직에서 종양내 및/또는 간질성 나노입자 분포를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 대상체의 조직에서 치료 효능을 예측하기 위해 텍스처 특징을 확인하는 방법으로서, 상기 방법이
    나노입자를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계;
    투여 단계에 이어서, 상기 대상체의 하나 이상의 생체내 이미지를 얻는 단계;
    컴퓨터 장치의 프로세서에 의해, 상기 복수의 생체내 이미지 중 적어도 하나로부터 하나 이상의 특징을 추출하는 단계; 및
    상기 추출된 하나 이상의 특징을 사용하여 치료 효능의 척도를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 신경아교종 이질성을 평가하는 방법으로서, 상기 방법이
    나노입자를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계;
    투여 단계에 이어서, 상기 대상체의 하나 이상의 생체내 이미지를 얻는 단계;
    컴퓨터 장치의 프로세서에 의해, 상기 복수의 생체내 이미지 중 적어도 하나로부터 하나 이상의 특징을 추출하는 단계; 및
    상기 추출된 하나 이상의 특징을 사용하여 신경아교종 이질성의 척도를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조직이 뇌로 가는 전이성 질환을 포함하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 조직이 원발성 신경아교종을 포함하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 조직이 저-악성도 신경아교종 또는 고-악성도 신경아교종을 포함하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자가 20 nm 이하의 평균 직경을 갖는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성동위원소가 나노입자에 직접 또는 간접적으로 부착되는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 나노입자에 직접 또는 간접적으로 부착되는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 생체내 이미지가 양전자 방출 단층촬영(PET) 이미지(들), X-선 이미지(들), 자기 공명 영상(MRI) 이미지(들), 컴퓨터 단층촬영(CT) 이미지(들), 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 이미지(들), PET-CT 이미지(들), 및 초음파 이미지(들)로 구성된 군으로부터 선택되는 구성원을 포함하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 생체내 이미지가 PET 이미지(들), X-선 이미지(들), MRI 이미지(들), CT 이미지(들), SPECT 이미지(들), PET-CT 이미지(들), 및 초음파 이미지(들) 중 2개 이상의 조합을 포함하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 텍스처 특징이 Gabor 에지 특징 및/또는 시각적으로 액세스 가능한 Rembrandt 특징을 포함하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 기능성 및/또는 대사성 영상화 데이터가 확산-강조 영상화 데이터, 확산 텐서 영상화 데이터, 및/또는 동적 대조 강화 T1 관류 영상화 데이터 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  14. 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 텍스처 특징이 정량적인 기능적 MR 텍스처 특징을 포함하는 방법.
  15. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 분자 억제제가 나노입자에 직접 또는 간접적으로 부착되는 방법.
  16. 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 특징이 기능적 및/또는 구조적 특징인 방법.
  17. 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 추출 단계가 정량적인 기능적 자기 공명(MR) 텍스처 특징을 확인하는 방법.
  18. 제2항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 분자 억제제가 나노입자에 부착되고, 척도가 돌연변이 특이적 억제제 요법으로 치료된 저-악성도 신경아교종에서 치료 효능의 예측인 방법.
  19. 제2항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 결정 단계가 MR 확산 및/또는 관류 기능적 이미지의 하나 이상의 레디오믹 분석(radiomic analysis)으로부터의 고차원 데이터를 사용하여 억제제 치료 효능을 예측하는 방법.
  20. 제2항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 결정 단계가 대상체의 유전적 돌연변이 및/또는 병력에 관한 데이터 이외에 추출된 하나 이상의 특징을 사용하는 방법.
  21. 제3항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, MR 혈관 서명을 확인하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  22. 제3항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 획득 단계가 다중-파라미터 맵을 생산하는 것을 포함하는 방법.
  23. 제3항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 추출 단계가 특성화를 위한 다단계 전반적 최소화 에너지 기준을 결정하는 것을 포함하는 방법.
  24. 제3항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 결정 단계가 종양 영역 내부의 계면 접합부의 수의 계산을 사용하여 반대쪽과 비교하여 혈류역학 메트릭스를 결정하는 것을 포함하는 방법.
  25. 제3항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 결정 단계가 MR 혈관 서명을 결정하는 것을 포함하는 방법.
  26. 나노입자(예를 들어, "나노입자"는 동일하거나 상이한 유형의 복수의 개개의 나노입자를 의미한다)(예를 들어, 나노입자는 20 nm 이하, 예를 들어, 15 nm 이하, 예를 들어, 10 nm 이하, 예를 들어, 1 내지 10 nm, 예를 들어, 3 내지 8 nm의 평균 직경을 갖는다)(예를 들어, 방사성동위원소(예를 들어, PET 트레이서)는 나노입자에 직접 또는 간접적으로 부착된다)(예를 들어, 치료제는 나노입자에 직접 또는 간접적으로 부착된다)(예를 들어, 나노입자는 이중-모달리티 cRGDY-PEG-C' 도트이다);
    하나 이상의 영상화 장치(들)(예를 들어, MR, PET, SPECT, CT, 초음파, X-선, 및/또는 이들의 조합);
    프로세서; 및
    안에 명령이 저장된 비일시적인 컴퓨터 판독 가능 매체를 포함하는 시스템으로서,
    상기 명령이, 프로세서에 의해 실행될 때, 상기 프로세서로 하여금
    (i) 상기 하나 이상의 영상화 장치(들)를 사용하여 얻은 복수의 생체내 이미지 중 적어도 하나로부터 하나 이상의 텍스처 특징(예를 들어, Gabor 에지 특징 및/또는 시각적으로 액세스 가능한 Rembrandt 특징)을 추출하고;
    ii) 상기 복수의 생체내 이미지 중 적어도 하나로부터의 기능성 및/또는 대사성 영상화 데이터에 액세스하고(예를 들어, 상기 기능성 및/또는 대사성 영상화 데이터는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 확산-강조 영상화 데이터, 확산 텐서 영상화 데이터, 및/또는 동적 대조 강화 T1 관류 영상화 데이터);
    (iii) 상기 추출된 하나 이상의 텍스처 특징 및 상기 액세스된 기능성 및/또는 대사성 영상화 데이터를 사용하여 대상체의 조직(예를 들어, 신경아교종)의 종양내 및/또는 간질성 나노입자 분포를 결정하고; 그리고
    (iv) 상기 조직에서의 종양내 및/또는 간질성 나노입자 분포의 그래픽 표현(예를 들어, 이를 테면, 실시간 또는 거의 실시간으로 제공되는 정지 또는 비디오 이미지와 같이, 하나 이상의 영상화 장치에 의해 캡처된 조직의 이미지 위에 겹쳐진다)을 표시하게 하는, 시스템.
  27. 나노입자(예를 들어, "나노입자"는 동일하거나 상이한 유형의 복수의 개개의 나노입자를 의미한다)(예를 들어, 나노입자는 20 nm 이하, 예를 들어, 15 nm 이하, 예를 들어, 10 nm 이하, 예를 들어, 1 내지 10 nm, 예를 들어, 3 내지 8 nm의 평균 직경을 갖는다)(예를 들어, 방사성동위원소(예를 들어, PET 트레이서)는 나노입자에 직접 또는 간접적으로 부착된다)(예를 들어, 치료제는 나노입자에 직접 또는 간접적으로 부착된다)(예를 들어, 나노입자는 이중-모달리티 cRGDY-PEG-C' 도트이다);
    하나 이상의 영상화 장치(들)(예를 들어, MR, PET, SPECT, CT, 초음파, X-선, 및/또는 이들의 조합);
    프로세서; 및
    안에 명령이 저장된 비일시적인 컴퓨터 판독 가능 매체를 포함하는 시스템으로서,
    상기 명령이, 프로세서에 의해 실행될 때, 상기 프로세서로 하여금
    (i) 복수의 생체내 이미지 중 적어도 하나로부터 하나 이상의 특징(예를 들어, 기능적 및/또는 구조적 특징)을 추출하고(예를 들어, 정량적인 기능적 자기 공명(MR) 텍스처 특징을 확인한다);
    ii) 상기 추출된 하나 이상의 특징을 사용하여 치료 효능의 척도를 결정하고(예를 들어, 분자 억제제는 나노입자에 부착되고 상기 척도는 돌연변이 특이적 억제제 요법으로 치료된 저-악성도 신경아교종에서 치료 효능의 예측이다)(예를 들어, 결정 단계는 MR 확산 및/또는 관류 기능적 이미지의 하나 이상의 레디오믹 분석으로부터의 고차원 데이터를 사용하여 억제제 치료 효능을 예측한다(예를 들어, IDH 돌연변이체 신경아교종에서))(예를 들어, 결정 단계는 대상체의 유전적 돌연변이 및/또는 병력에 관한 데이터 이외에 상기 추출된 하나 이상의 특징을 사용한다); 그리고
    (iii) 조직에서의 종양내 및/또는 간질성 나노입자 분포의 그래픽 표현(예를 들어, 이를 테면, 실시간 또는 거의 실시간으로 제공되는 정지 또는 비디오 이미지와 같이, 하나 이상의 영상화 장치에 의해 캡처된 조직의 이미지 위에 겹쳐진다)을 표시하게 하는, 시스템.
  28. 나노입자(예를 들어, "나노입자"는 동일하거나 상이한 유형의 복수의 개개의 나노입자를 의미한다)(예를 들어, 나노입자는 20 nm 이하, 예를 들어, 15 nm 이하, 예를 들어, 10 nm 이하, 예를 들어, 1 내지 10 nm, 예를 들어, 3 내지 8 nm의 평균 직경을 갖는다)(예를 들어, 방사성동위원소(예를 들어, PET 트레이서)는 나노입자에 직접 또는 간접적으로 부착된다)(예를 들어, 치료제는 나노입자에 직접 또는 간접적으로 부착된다)(예를 들어, 나노입자는 이중-모달리티 cRGDY-PEG-C' 도트이다);
    하나 이상의 영상화 장치(들)(예를 들어, MR, PET, SPECT, CT, 초음파, X-선, 및/또는 이들의 조합);
    프로세서; 및
    안에 명령이 저장된 비일시적인 컴퓨터 판독 가능 매체를 포함하는 시스템으로서,
    상기 명령이, 프로세서에 의해 실행될 때, 상기 프로세서로 하여금
    (i) 복수의 생체내 이미지 중 적어도 하나로부터 하나 이상의 특징(예를 들어, 기능적 및/또는 구조적 특징)을 추출하고(예를 들어, 특성화를 위한 다단계 전반적 최소화 에너지 기준을 결정한다);
    (ii) 상기 추출된 하나 이상의 특징을 사용하여 신경아교종 이질성의 척도를 결정하고(예를 들어, 종양 영역 내부의 계면 접합부의 수의 계산을 사용하여 반대쪽과 비교하여 혈류역학 메트릭스를 결정한다)(예를 들어, MR 혈관 서명을 결정한다); 그리고
    (iii) 조직에서의 종양내 및/또는 간질성 나노입자 분포의 그래픽 표현(예를 들어, 이를 테면, 실시간 또는 거의 실시간으로 제공되는 정지 또는 비디오 이미지와 같이, 하나 이상의 영상화 장치에 의해 캡처된 조직의 이미지 위에 겹쳐진다)을 표시하게 하는, 시스템.
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