KR20190017913A - 췌장 암을 치료하는 방법 - Google Patents

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KR20190017913A
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modulator
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KR1020197000640A
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페트러스 베커
시창 미아오
이스라엘 차로
톰 샬
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케모센트릭스, 인크.
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Abstract

본개시물은, 여기서 개시된 바와 같은 화합물 및 약제학적 병용물을 투여하는 것을 포함하는 환자에서 췌장 암을 치료하고 종양유전자의 과-발현을 제한하고, 종양 억제자 유전자를 활성화하고 또는 신호전달 단백질을 조절하는 방법을 개시한다.

Description

췌장 암을 치료하는 방법
본출원은 2016년 6월 13일에 출원되고 "췌장 암을 치료하는 방법"이라는 명칭의 미국 가특허출원 번호 제 62/349,217호의 35 U.S.C. § 119(e) 하의 이익을 주장하고, 이 미국 가특허출원은 참고로서 전체가 포함된다.
본개시물은, 여기서 개시된 바와 같은 CCR2 케모카인 저해제 화합물 및 약제학적 병용물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 췌장 암을 치료하고 종양유전자의 과-발현을 제한하고, 종양 억제자 유전자를 활성화하고 또는 신호전달 단백질을 조절하는 방법을 개시한다.
암은 세계적으로 중요한 건강 문제이다. 비록 암의 검출과 치료에 있어서 발전이 있었지만, 백신이나 다른 보편적으로 성공적인 예방 및/또는 치료 방법이 현재 없다.
화학요법 또는 수술 및 방사선의 조합에 일반적으로 기초하는 현재의 치료는 많은 환자에 있어서 부적합하다고 계속 입증된다.
후복막강 내 상복부에 위치하는 췌장은 간문맥, 위, 십이지장, 공통 담관 및 상장간동맥을 포함하는 많은 주요 구조와 밀접하게 연관되어 있다.
췌장 암은 미국에서 암 사망의 다섯 번째 주요 원인이다. 남자에서 더욱 흔하고, 60과 70세 사이의 남자가 가장 위험성이 높다. 종양이 성장함에 따라, 환자의 증상은 주변 구조의 종양 침윤으로 인한 것이고, 통증, 오심, 구토, 체중 감소 및 황달을 유발한다. 황달은 환자의 절반 이상에서 증상이 나타난다.
종양 침윤이 발생하면 다른 구조 가령 간문맥이 침범되고 이로 인해 췌장의 치료적 절개가 배제된다.
췌장 암의 효과적인 치료는 종종 몇 개월 동안 지연된다. 이 지연은 중요한 암시를 갖는이데, 간이나 림드절로의 전이적 확산이 60%의 환자 진단시 관찰되고, 이러한 인자는 장기 생존 가능성을 제거하기 때문이다. 또한, 췌장 암종은 초기 단계에서는 무증상이다. 이후 단계에서의 가장 흔한 증상은 체중 감소, 복통 및 황달이다. 체중 감소는, 그 원인이 완전히 규명되지 않았지만, 통상 상당하다. 황달은 암이 공통 담관을 폐쇄하면 발생한다. 악성 종양이 확인될 시, 이는 신체의 다른 부분으로 종종 확산(전이)된다. 평균 생존 시간은 진단시로부터 6개월보다 약간 넘는이다.
이러한 흔하고 치료가 힘든 질환에 대한 현재의 치료는 수술 및/또는 화학요법을 포함한다. 종종 종양이 수술에 의해 제거될 수 없는이데, 종양이 제거불가한 필수 구조를 침범했거나 또는 먼 부위로 확산했기 때문이다.
따라서, 원발성 및 전이성 췌장 암의 향상된 치료에 대한 필요가 있다.
요약
본개시물은 CCR2 케모카인 리간드 활성을 조절하는 화합물을 제공하고 췌장 암을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 따라서, 본개시물의 화합물은 포유동물 CCR2, 예를 들어, 인간 CCR2 단백질의 적어도 하나의 기능 또는 특성을 조절하는 화합물이다.
따라서, 본개시물은 여기서 개시된 바와 같은 화합물 및 약제학적 병용물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 췌장 암을 치료하는 방법을 개시한다. 또한, 여기서 개시된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 병용물 중 어느 것의 효과적인 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양유전자의 과-발현을 제한하고, 종양 억제자 유전자를 활성화하고, 신호전달 단백질을 조절하는 방법이 개시된다.
본개시물의 한 구체예는 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 효과적인 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 췌장 암을 치료하는 방법을 포함하고:
Figure pct00001
식 I
여기서 R1은 할로겐 또는 C1-6 알킬; R2는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 또는 -CN; R3는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬; R4는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬; 각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, -OH, 또는 -NH2; n은 0, 1, 2, 또는 3; 및 A1, A2, 및 A3의 각각은 -CH- 또는 -N-, 여기서 A1, A2, 또는 A3 중 적어도 하나는 -N-이다. 한 구체예에서, R1은 할로겐 또는 메틸; R2은 할로겐 또는 C1-6 할로알킬; R3은 할로겐 또는 C1-6 알킬; R4는 수소; n은 0; A1은 -CH- 또는 -N-; A2은 -CH-; 및 A3은 -N-이다. 한 구체예에서, R1은 할로겐 또는 메틸; R2는 C1-3 할로알킬; R3은 할로겐 또는 C1-3 알킬; R4는 수소; n은 0; A1은 -CH- 또는 -N-; A2은 -CH-; 및 A3은 -N-이다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00002
및
Figure pct00003
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 식 Ib의 화합물:
Figure pct00004
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 한 구체예에서, 췌장 암은 단계 I, II, III, 또는 IV이다. 한 구체예에서, 상기 치료는 종양 크기 감소, 종양 성장 억제 또는 감소, 신생 종양 형성 없음, 신생 종양 형성 감소, 생존 또는 진행-없는 생존 증가, 전이 없음, 치료 옵션 증가, 수술부터 재발까지의 시간 지연, 황달 감소, 간으로의 확산 억제, 통증 감소, 식욕 향상, 소화 향상, 담낭 크기 감소, 및 혈전 발생 감소 중 하나 이상을 제공한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 완전한 반응을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 부분 반응을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 안정한 질환을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 느려진 진행성 질환을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 췌장 선암, 비-절제성 췌장 암, 국소 진행성 췌장 암, 경계 절제성 췌장 암, 국소 진행성 췌장 관 선암, 경계 절제성 췌장 관 선암, 전이성 췌장 암, 화학요법-내성 췌장 암, 췌장 관 선암, 편평 췌장 암, 췌장 조상, 면역성 췌장 암, 비정상 분화 내분비 외분비 (ADEX) 종양, 외분비 췌장 암, 췌장 상피내종양, 담관내 유두상 점액 종양, 점액성 담낭 종양, 점액성 췌장 암, 선편평 암종, 인환세포 암종, 간모양 암종, 콜로이드 암종, 비분화 암종, 파골세포-양 거대 세포를 갖는 비분화 암종, 췌장 담낭 종양, 섬세포 종양, 췌장 내분비 종양, 또는 췌장 신경내분비 종양 중 하나 이상에 걸려 있다. 한 구체예에서, 식 I의 화합물은 경구 투여용 약제학적 조성물로서 제공된다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 1일 1회 투여된다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 1일 2회 투여된다. 한 구체예에서, 상기 방법은 상기 환자에게 하나 이상의 부가적 치료적 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 Btk 티로신 키나제 저해제, Erbb2 티로신 키나제 수용체 저해제; Erbb4 티로신 키나제 수용체 저해제, mTOR 저해제, 티미딜레이트 신타제 저해제, EGFR 티로신 키나제 수용체 저해제, 상피 성장 인자 길항제, Fyn 티로신 키나제 저해제, kit 티로신 키나제 저해제, Lyn 티로신 키나제 저해제, NK 세포 수용체 조절제, PDGF 수용체 길항제, PARP 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 1 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 2 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 3 저해제, 갈락토실트랜스퍼라제 조절제, 디히디로피리미딘 데하이드로게나제 저해제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제 저해제, 텔로머라제 조절제, 뮤신 1 저해제, 뮤신 저해제, 세크레틴 작용제, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드 조절제, IL17 유전자 자극제, 인터루킨 17E 리간드, 뉴로키닌 수용체 작용제, 시클린 G1 저해제, 체크포인트 저해제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, CTLA4 저해제, 토포아이소머라제 I 저해제, Alk-5 단백질 키나제 저해제, 결합 조직 성장 인자 리간드 저해제, 노치-2 수용체 길항제, 노치-3 수용체 길항제, 하알루로니다제 자극제, MEK-1 단백질 키나제 저해제; MEK-2 단백질 키나제 저해제, GM-CSF 수용체 조절제; TNF 알파 리간드 조절제, 메소텔린 조절제, 아스파라기나제 자극제, 카스파제-3 자극제; 카스파제-9 자극제, PKN3 유전자 저해제, 고슴도치 단백질 저해제; 활면화 수용체 길항제, AKT1 유전자 저해제, DHFR 저해제, 티미딘 키나제 자극제, CD29 조절제, 피브로넥틴 조절제, 인터루킨-2 리간드, 세린 프로테아제 저해제, D40LG 유전자 자극제; TNFSF9 유전자 자극제, 2-옥소글루타레이트 데하이드로게나제 저해제, TGF-베타 타입 II 수용체 길항제, Erbb3 티로신 키나제 수용체 저해제, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체 길항제, 빌름스 종양 단백질 조절제, Ras GTPase 조절제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 시클린-의존성 키나제 4 저해제 조절제, 에스트로겐 수용체 베타 조절제, 4-1BB 저해제, 4-1BBL 저해제, PD-L2 저해제, B7-H3 저해제, B7-H4 저해제, BTLA 저해제, HVEM 저해제, aTIM3 저해제, GAL9 저해제, LAG3 저해제, VISTA 저해제, KIR 저해제, 2B4 저해제, CD160 저해제 및 CD66e 조절제 중 하나 이상으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 바비툭시맙, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, 제니스테인, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, 모세티노스타트, LOAd-703, CPI-613, 우파모스타트, CRS-207, NovaCaps, 트라메티닙, Atu-027, 소니데깁, GRASPA, 트라베데르센, 나스토라제피드, Vaccell, 오레고보맙, 이스티라투맙, 레파메티닙, 레고라페닙, 라파티닙, 셀루메티닙, 루카파립, 펠라레오렙, 타렉스투맙, 페길화 하알루로니다제, 바를리티닙, 아글라티마젠 베사데노벡, GBS-01, GI-4000, WF-10, 갈루니서팁, 아파티닙, RX-0201, FG-3019, 퍼투주맙, DCVax-Direct, 셀리넥서, 글루포스파미드, 비룰리진, 이트륨 (90Y) 시바투주맙 테트락세탄, 브리부딘, 니모투주맙, 알겐판투셀-L, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘 + 칼슘 폴리네이트, 올라파립, 이브루티닙, 피라루비신, Rh-Apo2L, 터토모티드, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 마시티닙, Rexin-G, 미토마이신, 에를로티닙, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 백금 유도체, 탁산, 파클리탁셀, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 안트라사이클린, 독소루비신, 에피포도필로톡신, 에토포시드, 시스플라틴, 라파마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜키신, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 시클로스포린, 다우노루비신, 테노포시드, 암포테리신, 알킬화제, 클로람부실, 5-플루오로우라실, 캄포테신, 메트로니다졸, Gleevec, Avastin, Vectibix, 아바렐릭스, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 3산화 비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, AZD9291, BCG Live, 베바쿠지맙, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄토테신, 카보플라틴, 칼무스틴, 셀레콕시브, 세툭시맙, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데니루킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신 (중성), 독소루비신 염산, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘 플루다라빈, 플베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 루코보린, 루프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메제스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포피머 소듐, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 로실레티닙, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테노포시드, VM-26, 테스토락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA, 우라실 무스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트, 졸레드론산, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX 및 KY-1003 중 하나 이상으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 FOLFIRINOX이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 파클리탁셀이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 nab-파클리탁셀이다.
한 구체예는 식 Ib의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 효과적인 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 췌장 암을 치료하는 방법을 포함한다:
Figure pct00005
. 한 구체예에서, 췌장 암은 단계 I, II, III, 또는 IV이다. 한 구체예에서, 상기 치료는 종양 크기 감소, 종양 성장의 억제 또는 감소, 신생 종양 형성 없음, 신생 종양 형성 감소, 생존 또는 진행-없는 생존 증가, 전이 없음, 치료 옵션 증가, 수술부터 재발까지의 시간 지연, 황달 감소, 간으로의 확산 억제, 통증 감소, 식욕 향상, 소화 향상, 담낭 크기 감소, 및 혈전 발생 감소 중 하나 이상을 제공한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 완전한 반응을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 부분 반응을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 안정한 질환을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 느려진 진행성 질환을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 췌장 선암, 비-절제성 췌장 암, 국소 진행성 췌장 암, 경계 절제성 췌장 암, 국소 진행성 췌장 관 선암, 경계 절제성 췌장 관 선암, 전이성 췌장 암, 화학요법-내성 췌장 암, 췌장 관 선암, 편평 췌장 암, 췌장 조상, 면역성 췌장 암, 비정상 분화 내분비 외분비 (ADEX) 종양, 외분비 췌장 암, 췌장 상피내종양, 담관내 유두상 점액 종양, 점액성 담낭 종양, 점액성 췌장 암, 선편평 암종, 인환세포 암종, 간모양 암종, 콜로이드 암종, 비분화 암종, 파골세포-양 거대 세포를 갖는 비분화 암종, 췌장 담낭 종양, 섬세포 종양, 췌장 내분비 종양, 또는 췌장 신경내분비 종양에 걸려 있다. 한 구체예에서, 식 Ib의 화합물은 경구 투여용 약제학적 조성물로서 제공된다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 1일 1회 투여된다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 1일 2회 투여된다. 한 구체예에서, 상기 효과적인 양은 50 mg 내지 300 mg이다. 한 구체예에서, 상기 효과적인 양은 150 mg이다. 한 구체예에서, 상기 방법은 상기 환자에게 하나 이상의 부가적 치료적 화합물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: Btk 티로신 키나제 저해제, Erbb2 티로신 키나제 수용체 저해제; Erbb4 티로신 키나제 수용체 저해제, mTOR 저해제, 티미딜레이트 신타제 저해제, EGFR 티로신 키나제 수용체 저해제, 상피 성장 인자 길항제, Fyn 티로신 키나제 저해제, kit 티로신 키나제 저해제, Lyn 티로신 키나제 저해제, NK 세포 수용체 조절제, PDGF 수용체 길항제, PARP 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 1 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 2 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 3 저해제, 갈락토실트랜스퍼라제 조절제, 디히디로피리미딘 데하이드로게나제 저해제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제 저해제, 텔로머라제 조절제, 뮤신 1 저해제, 뮤신 저해제, 세크레틴 작용제, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드 조절제, IL17 유전자 자극제, 인터루킨 17E 리간드, 뉴로키닌 수용체 작용제, 시클린 G1 저해제, 체크포인트 저해제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, CTLA4 저해제, 토포아이소머라제 I 저해제, Alk-5 단백질 키나제 저해제, 결합 조직 성장 인자 리간드 저해제, 노치-2 수용체 길항제, 노치-3 수용체 길항제, 하알루로니다제 자극제, MEK-1 단백질 키나제 저해제; MEK-2 단백질 키나제 저해제, GM-CSF 수용체 조절제; TNF 알파 리간드 조절제, 메소텔린 조절제, 아스파라기나제 자극제, 카스파제-3 자극제; 카스파제-9 자극제, PKN3 유전자 저해제, 고슴도치 단백질 저해제; 활면화 수용체 길항제, AKT1 유전자 저해제, DHFR 저해제, 티미딘 키나제 자극제, CD29 조절제, 피브로넥틴 조절제, 인터루킨-2 리간드, 세린 프로테아제 저해제, D40LG 유전자 자극제; TNFSF9 유전자 자극제, 2-옥소글루타레이트 데하이드로게나제 저해제, TGF-베타 타입 II 수용체 길항제, Erbb3 티로신 키나제 수용체 저해제, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체 길항제, 빌름스 종양 단백질 조절제, Ras GTPase 조절제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 시클린-의존성 키나제 4 저해제 조절제, 에스트로겐 수용체 베타 조절제, 4-1BB 저해제, 4-1BBL 저해제, PD-L2 저해제, B7-H3 저해제, B7-H4 저해제, BTLA 저해제, HVEM 저해제, aTIM3 저해제, GAL9 저해제, LAG3 저해제, VISTA 저해제, KIR 저해제, 2B4 저해제, CD160 저해제 및 CD66e 조절제. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 바비툭시맙, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, 제니스테인, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, 모세티노스타트, LOAd-703, CPI-613, 우파모스타트, CRS-207, NovaCaps, 트라메티닙, Atu-027, 소니데깁, GRASPA, 트라베데르센, 나스토라제피드, Vaccell, 오레고보맙, 이스티라투맙, 레파메티닙, 레고라페닙, 라파티닙, 셀루메티닙, 루카파립, 펠라레오렙, 타렉스투맙, 페길화 하알루로니다제, 바를리티닙, 아글라티마젠 베사데노벡, GBS-01, GI-4000, WF-10, 갈루니서팁, 아파티닙, RX-0201, FG-3019, 퍼투주맙, DCVax-Direct, 셀리넥서, 글루포스파미드, 비룰리진, 이트륨 (90Y) 시바투주맙 테트락세탄, 브리부딘, 니모투주맙, 알겐판투셀-L, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘 + 칼슘 폴리네이트, 올라파립, 이브루티닙, 피라루비신, Rh-Apo2L, 터토모티드, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 마시티닙, Rexin-G, 미토마이신, 에를로티닙, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 백금 유도체, 탁산, 파클리탁셀, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 안트라사이클린, 독소루비신, 에피포도필로톡신, 에토포시드, 시스플라틴, 라파마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜키신, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 시클로스포린, 다우노루비신, 테노포시드, 암포테리신, 알킬화제, 클로람부실, 5-플루오로우라실, 캄포테신, 시스플라틴, 메트로니다졸, Gleevec, Avastin, Vectibix, 아바렐릭스, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 3산화 비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, AZD9291, BCG Live, 베바쿠지맙, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄토테신, 카보플라틴, 칼무스틴, 셀레콕시브, 세툭시맙, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데니루킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신 (중성), 독소루비신 염산, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘 플루다라빈, 플베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 루코보린, 루프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메제스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포피머 소듐, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 로실레티닙, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테노포시드, VM-26, 테스토락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA, 우라실 무스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트, 졸레드론산, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX 및 KY-1003. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 FOLFIRINOX이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 파클리탁셀이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 nab-파클리탁셀이다.
본개시물의 한 구체예는 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 병용물을 포함하고:
Figure pct00006
식 I
, 여기서 R1은 할로겐 또는 C1-6 알킬; R2는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 또는 -CN; R3는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬; R4는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬; 각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, -OH, 또는 -NH2; n은 0, 1, 2, 또는 3; A1, A2, 및 A3의 각각은 -CH- 또는 -N- 여기서 A1, A2, 또는 A3 중 적어도 하나는 -N-; 및 하나 이상의 부가적 치료적 화합물이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: Btk 티로신 키나제 저해제, Erbb2 티로신 키나제 수용체 저해제; Erbb4 티로신 키나제 수용체 저해제, mTOR 저해제, 티미딜레이트 신타제 저해제, EGFR 티로신 키나제 수용체 저해제, 상피 성장 인자 길항제, Fyn 티로신 키나제 저해제, kit 티로신 키나제 저해제, Lyn 티로신 키나제 저해제, NK 세포 수용체 조절제, PDGF 수용체 길항제, PARP 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 1 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 2 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 3 저해제, 갈락토실트랜스퍼라제 조절제, 디히디로피리미딘 데하이드로게나제 저해제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제 저해제, 텔로머라제 조절제, 뮤신 1 저해제, 뮤신 저해제, 세크레틴 작용제, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드 조절제, IL17 유전자 자극제, 인터루킨 17E 리간드, 뉴로키닌 수용체 작용제, 시클린 G1 저해제, 체크포인트 저해제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, CTLA4 저해제, 토포아이소머라제 I 저해제, Alk-5 단백질 키나제 저해제, 결합 조직 성장 인자 리간드 저해제, 노치-2 수용체 길항제, 노치-3 수용체 길항제, 하알루로니다제 자극제, MEK-1 단백질 키나제 저해제; MEK-2 단백질 키나제 저해제, GM-CSF 수용체 조절제; TNF 알파 리간드 조절제, 메소텔린 조절제, 아스파라기나제 자극제, 카스파제-3 자극제; 카스파제-9 자극제, PKN3 유전자 저해제, 고슴도치 단백질 저해제; 활면화 수용체 길항제, AKT1 유전자 저해제, DHFR 저해제, 티미딘 키나제 자극제, CD29 조절제, 피브로넥틴 조절제, 인터루킨-2 리간드, 세린 프로테아제 저해제, D40LG 유전자 자극제; TNFSF9 유전자 자극제, 2-옥소글루타레이트 데하이드로게나제 저해제, TGF-베타 타입 II 수용체 길항제, Erbb3 티로신 키나제 수용체 저해제, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체 길항제, 빌름스 종양 단백질 조절제, Ras GTPase 조절제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 시클린-의존성 키나제 4 저해제 조절제, 에스트로겐 수용체 베타 조절제, 4-1BB 저해제, 4-1BBL 저해제, PD-L2 저해제, B7-H3 저해제, B7-H4 저해제, BTLA 저해제, HVEM 저해제, aTIM3 저해제, GAL9 저해제, LAG3 저해제, VISTA 저해제, KIR 저해제, 2B4 저해제, CD160 저해제 및 CD66e 조절제. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 바비툭시맙, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, 제니스테인, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, 모세티노스타트, LOAd-703, CPI-613, 우파모스타트, CRS-207, novaCaps, 트라메티닙, Atu-027, 소니데깁, GRASPA, 트라베데르센, 나스토라제피드, Vaccell, 오레고보맙, 이스티라투맙, 레파메티닙, 레고라페닙, 라파티닙, 셀루메티닙, 루카파립, 펠라레오렙, 타렉스투맙, 페길화 하알루로니다제, 바를리티닙, 아글라티마젠 베사데노벡, GBS-01, GI-4000, WF-10, 갈루니서팁, 아파티닙, RX-0201, FG-3019, 퍼투주맙, DCVax-Direct, 셀리넥서, 글루포스파미드, 비룰리진, 이트륨 (90Y) 시바투주맙 테트락세탄, 브리부딘, 니모투주맙, 알겐판투셀-L, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘 + 칼슘 폴리네이트, 올라파립, 이브루티닙, 피라루비신, Rh-Apo2L, 터토모티드, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 마시티닙, Rexin-G, 미토마이신, 에를로티닙, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 백금 유도체, 탁산, 파클리탁셀, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 안트라사이클린, 독소루비신, 에피포도필로톡신, 에토포시드, 시스플라틴, 라파마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜키신, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 시클로스포린, 다우노루비신, 테노포시드, 암포테리신, 알킬화제, 클로람부실, 5-플루오로우라실, 캄포테신, 시스플라틴, 메트로니다졸, Gleevec, Avastin, Vectibix, 아바렐릭스, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 3산화 비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, AZD9291, BCG Live, 베바쿠지맙, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄토테신, 카보플라틴, 칼무스틴, 셀레콕시브, 세툭시맙, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데니루킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신 (중성), 독소루비신 염산, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘 플루다라빈, 플베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 루코보린, 루프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메제스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포피머 소듐, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 로실레티닙, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테노포시드, VM-26, 테스토락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA, 우라실 무스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트, 졸레드론산, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX 및 KY-1003. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 FOLFIRINOX이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 파클리탁셀이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 nab-파클리탁셀이다. 한 구체예에서, 상기 조합은 고정된 투여량 조합 또는 별도의 투여량을 포함한다. 한 구체예에서, R1은 할로겐 또는 메틸; R2은 할로겐 또는 C1-6 할로알킬; R3은 할로겐 또는 C1-6 알킬; R4는 수소; n은 0; A1은 -CH- 또는 -N-; A2은 -CH-; 및 A3은 -N-이다. 한 구체예에서, R1은 할로겐 또는 메틸; R2는 C1-3 할로알킬; R3은 할로겐 또는 C1-3 알킬; R4는 수소; n은 0; A1은 -CH- 또는 -N-; A2은 -CH-; 및 A3은 -N-이다. 한 구체예에서, 상기 조합은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00007
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. 한 구체예에서, 상기 화합물은 식 1b의 화합물:
Figure pct00008
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
한 구체예는 이를 필요로 하는 환자에게 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는, 종양유전자의 과-발현을 제한하고, 종양 억제자 유전자를 활성화하고, 또는 신호전달 단백질을 조절하는 방법을 포함하고:
Figure pct00009
식 I
, 여기서 R1은 할로겐 또는 C1-6 알킬; R2는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 또는 -CN; R3는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬; R4는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬; 각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, -OH, 또는 -NH2; n은 0, 1, 2, 또는 3; 및 A1, A2, 및 A3의 각각은 -CH- 또는 -N-, 여기서 A1, A2, 또는 A3 중 적어도 하나는 -N-이다. 한 구체예에서, R1은 할로겐 또는 메틸; R2은 할로겐 또는 C1-6 할로알킬; R3은 할로겐 또는 C1-6 알킬; R4는 수소; n은 0; A1은 -CH- 또는 -N-; A2은 -CH-; 및 A3은 -N-이다. 한 구체예에서, R1은 할로겐 또는 메틸; R2는 C1-3 할로알킬; R3은 할로겐 또는 C1-3 알킬; R4는 수소; n은 0; A1은 -CH- 또는 -N-; A2은 -CH-; 및 A3은 -N-이다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00010
및
Figure pct00011
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. 한 구체예에서, 상기 화합물은 식 1b의 화합물:
Figure pct00012
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 한 구체예에서, 종양유전자의 과-발현, 불활성화 종양 억제자 유전자 또는 다양한 신호전달 단백질의 탈조절은 상기 환자에 대한 췌장 암 진단을 유도하였다. 한 구체예에서, 상기 환자는 췌장 선암, 비-절제성 췌장 암, 국소 진행성 췌장 암, 경계 절제성 췌장 암, 국소 진행성 췌장 관 선암, 경계 절제성 췌장 관 선암, 전이성 췌장 암, 화학요법-내성 췌장 암, 편평 췌장 암, 췌장 조상, 면역성 췌장 암, 비정상 분화 내분비 외분비 (ADEX) 종양, 췌장 관 선암, 외분비 췌장 암, 췌장 상피내종양, 담관내 유두상 점액 종양, 점액성 담낭 종양, 점액성 췌장 암, 선편평 암종, 인환세포 암종, 간모양 암종, 콜로이드 암종, 비분화 암종, 파골세포-양 거대 세포를 갖는 비분화 암종, 췌장 담낭 종양, 섬세포 종양, 췌장 내분비 종양, 또는 췌장 신경내분비 종양으로 진단되었다. 한 구체예에서, 식 I의 화합물은 경구 투여용 약제학적 조성물로서 제공된다. 한 구체예에서, 상기 환자는 완전한 반응을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 부분 반응을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 안정한 질환을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 느려진 진행성 질환을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 1일 1회 투여된다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 1일 2회 투여된다. 한 구체예에서, 상기 방법은 상기 환자에게 하나 이상의 부가적 치료적 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: Btk 티로신 키나제 저해제, Erbb2 티로신 키나제 수용체 저해제; Erbb4 티로신 키나제 수용체 저해제, mTOR 저해제, 티미딜레이트 신타제 저해제, EGFR 티로신 키나제 수용체 저해제, 상피 성장 인자 길항제, Fyn 티로신 키나제 저해제, kit 티로신 키나제 저해제, Lyn 티로신 키나제 저해제, NK 세포 수용체 조절제, PDGF 수용체 길항제, PARP 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 1 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 2 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 3 저해제, 갈락토실트랜스퍼라제 조절제, 디히디로피리미딘 데하이드로게나제 저해제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제 저해제, 텔로머라제 조절제, 뮤신 1 저해제, 뮤신 저해제, 세크레틴 작용제, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드 조절제, IL17 유전자 자극제, 인터루킨 17E 리간드, 뉴로키닌 수용체 작용제, 시클린 G1 저해제, 체크포인트 저해제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, CTLA4 저해제, 토포아이소머라제 I 저해제, Alk-5 단백질 키나제 저해제, 결합 조직 성장 인자 리간드 저해제, 노치-2 수용체 길항제, 노치-3 수용체 길항제, 하알루로니다제 자극제, MEK-1 단백질 키나제 저해제; MEK-2 단백질 키나제 저해제, GM-CSF 수용체 조절제; TNF 알파 리간드 조절제, 메소텔린 조절제, 아스파라기나제 자극제, 카스파제-3 자극제; 카스파제-9 자극제, PKN3 유전자 저해제, 고슴도치 단백질 저해제; 활면화 수용체 길항제, AKT1 유전자 저해제, DHFR 저해제, 티미딘 키나제 자극제, CD29 조절제, 피브로넥틴 조절제, 인터루킨-2 리간드, 세린 프로테아제 저해제, D40LG 유전자 자극제; TNFSF9 유전자 자극제, 2-옥소글루타레이트 데하이드로게나제 저해제, TGF-베타 타입 II 수용체 길항제, Erbb3 티로신 키나제 수용체 저해제, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체 길항제, 빌름스 종양 단백질 조절제, Ras GTPase 조절제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 시클린-의존성 키나제 4 저해제 조절제, 에스트로겐 수용체 베타 조절제, 4-1BB 저해제, 4-1BBL 저해제, PD-L2 저해제, B7-H3 저해제, B7-H4 저해제, BTLA 저해제, HVEM 저해제, aTIM3 저해제, GAL9 저해제, LAG3 저해제, VISTA 저해제, KIR 저해제, 2B4 저해제, CD160 저해제 및 CD66e 조절제. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 바비툭시맙, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, 제니스테인, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, 모세티노스타트, LOAd-703, CPI-613, 우파모스타트, CRS-207, NovaCaps, 트라메티닙, Atu-027, 소니데깁, GRASPA, 트라베데르센, 나스토라제피드, Vaccell, 오레고보맙, 이스티라투맙, 레파메티닙, 레고라페닙, 라파티닙, 셀루메티닙, 루카파립, 펠라레오렙, 타렉스투맙, 페길화 하알루로니다제, 바를리티닙, 아글라티마젠 베사데노벡, GBS-01, GI-4000, WF-10, 갈루니서팁, 아파티닙, RX-0201, FG-3019, 퍼투주맙, DCVax-Direct, 셀리넥서, 글루포스파미드, 비룰리진, 이트륨 (90Y) 시바투주맙 테트락세탄, 브리부딘, 니모투주맙, 알겐판투셀-L, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘 + 칼슘 폴리네이트, 올라파립, 이브루티닙, 피라루비신, Rh-Apo2L, 터토모티드, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 마시티닙, Rexin-G, 미토마이신, 에를로티닙, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 백금 유도체, 탁산, 파클리탁셀, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 안트라사이클린, 독소루비신, 에피포도필로톡신, 에토포시드, 시스플라틴, 라파마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜키신, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 시클로스포린, 다우노루비신, 테노포시드, 암포테리신, 알킬화제, 클로람부실, 5-플루오로우라실, 캄포테신, 시스플라틴, 메트로니다졸, Gleevec, Avastin, Vectibix, 아바렐릭스, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 3산화 비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, AZD9291, BCG Live, 베바쿠지맙, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄토테신, 카보플라틴, 칼무스틴, 셀레콕시브, 세툭시맙, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데니루킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신 (중성), 독소루비신 염산, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘 플루다라빈, 플베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 루코보린, 루프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메제스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포피머 소듐, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 로실레티닙, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테노포시드, VM-26, 테스토락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA, 우라실 무스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트, 졸레드론산, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX 및 KY-1003. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 FOLFIRINOX이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 파클리탁셀이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 nab-파클리탁셀이다.
한 구체예는 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 효과적인 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 선암을 제어하기 위한 방법을 포함한다:
Figure pct00013
식 I
. 한 구체예에서, R1은 할로겐 또는 C1-6 알킬; R2는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 또는 -CN; R3는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬; R4는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬; 각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, -OH, 또는 -NH2; n은 0, 1, 2, 또는 3; 및 A1, A2, 및 A3의 각각은 -CH- 또는 -N-, 여기서 A1, A2, 또는 A3 중 적어도 하나는 -N-이다. 한 구체예에서, R1은 할로겐 또는 메틸; R2는 C1-3 할로알킬; R3은 할로겐 또는 C1-3 알킬; R4는 수소; n은 0; A1은 -CH- 또는 -N-; A2은 -CH-; 및 A3은 -N-이다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00014
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. 한 구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00015
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 한 구체예에서, 선암은 췌장 선암이다. 한 구체예에서, 상기 환자는 완전한 반응을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 부분 반응을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 안정한 질환을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 느려진 진행성 질환을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 임상적 이익을 달성한다. 한 구체예에서, 임상적 이익은 종양 크기 감소, 종양 성장의 억제 또는 감소, 진행까지의 시간 지연, 신생 종양 또는 병소 없음, 신생 종양 형성 감소, 생존 또는 진행-없는 생존 증가, 전이 없음, 치료 옵션 증가, 수술부터 재발까지의 시간 지연, 황달 감소, 간으로의 확산 억제, 통증 감소, 식욕 향상, 소화 향상, 담낭 크기 감소, 및 혈전 발생 감소 중 하나이다. 한 구체예에서, 식 I의 화합물은 경구 투여용 약제학적 조성물로서 제공된다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 1일 1회 투여된다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 1일 2회 투여된다. 한 구체예에서, 상기 효과적인 양은 50 mg 내지 300 mg이다. 한 구체예에서, 상기 효과적인 양은 150 mg이다. 한 구체예에서, 상기 방법은 상기 환자에게 하나 이상의 부가적 치료적 화합물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: Btk 티로신 키나제 저해제, Erbb2 티로신 키나제 수용체 저해제; Erbb4 티로신 키나제 수용체 저해제, mTOR 저해제, 티미딜레이트 신타제 저해제, EGFR 티로신 키나제 수용체 저해제, 상피 성장 인자 길항제, Fyn 티로신 키나제 저해제, kit 티로신 키나제 저해제, Lyn 티로신 키나제 저해제, NK 세포 수용체 조절제, PDGF 수용체 길항제, PARP 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 1 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 2 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 3 저해제, 갈락토실트랜스퍼라제 조절제, 디히디로피리미딘 데하이드로게나제 저해제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제 저해제, 텔로머라제 조절제, 뮤신 1 저해제, 뮤신 저해제, 세크레틴 작용제, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드 조절제, IL17 유전자 자극제, 인터루킨 17E 리간드, 뉴로키닌 수용체 작용제, 시클린 G1 저해제, 체크포인트 저해제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, CTLA4 저해제, 토포아이소머라제 I 저해제, Alk-5 단백질 키나제 저해제, 결합 조직 성장 인자 리간드 저해제, 노치-2 수용체 길항제, 노치-3 수용체 길항제, 하알루로니다제 자극제, MEK-1 단백질 키나제 저해제; MEK-2 단백질 키나제 저해제, GM-CSF 수용체 조절제; TNF 알파 리간드 조절제, 메소텔린 조절제, 아스파라기나제 자극제, 카스파제-3 자극제; 카스파제-9 자극제, PKN3 유전자 저해제, 고슴도치 단백질 저해제; 활면화 수용체 길항제, AKT1 유전자 저해제, DHFR 저해제, 티미딘 키나제 자극제, CD29 조절제, 피브로넥틴 조절제, 인터루킨-2 리간드, 세린 프로테아제 저해제, D40LG 유전자 자극제; TNFSF9 유전자 자극제, 2-옥소글루타레이트 데하이드로게나제 저해제, TGF-베타 타입 II 수용체 길항제, Erbb3 티로신 키나제 수용체 저해제, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체 길항제, 빌름스 종양 단백질 조절제, Ras GTPase 조절제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 시클린-의존성 키나제 4 저해제 조절제, 에스트로겐 수용체 베타 조절제, 4-1BB 저해제, 4-1BBL 저해제, PD-L2 저해제, B7-H3 저해제, B7-H4 저해제, BTLA 저해제, HVEM 저해제, aTIM3 저해제, GAL9 저해제, LAG3 저해제, VISTA 저해제, KIR 저해제, 2B4 저해제, CD160 저해제 및 CD66e 조절제. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 바비툭시맙, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, 제니스테인, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, 모세티노스타트, LOAd-703, CPI-613, 우파모스타트, CRS-207, NovaCaps, 트라메티닙, Atu-027, 소니데깁, GRASPA, 트라베데르센, 나스토라제피드, Vaccell, 오레고보맙, 이스티라투맙, 레파메티닙, 레고라페닙, 라파티닙, 셀루메티닙, 루카파립, 펠라레오렙, 타렉스투맙, 페길화 하알루로니다제, 바를리티닙, 아글라티마젠 베사데노벡, GBS-01, GI-4000, WF-10, 갈루니서팁, 아파티닙, RX-0201, FG-3019, 퍼투주맙, DCVax-Direct, 셀리넥서, 글루포스파미드, 비룰리진, 이트륨 (90Y) 시바투주맙 테트락세탄, 브리부딘, 니모투주맙, 알겐판투셀-L, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘 + 칼슘 폴리네이트, 올라파립, 이브루티닙, 피라루비신, Rh-Apo2L, 터토모티드, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 마시티닙, Rexin-G, 미토마이신, 에를로티닙, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 백금 유도체, 탁산, 파클리탁셀, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 안트라사이클린, 독소루비신, 에피포도필로톡신, 에토포시드, 시스플라틴, 라파마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜키신, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 시클로스포린, 다우노루비신, 테노포시드, 암포테리신, 알킬화제, 클로람부실, 5-플루오로우라실, 캄포테신, 시스플라틴, 메트로니다졸, Gleevec, Avastin, Vectibix, 아바렐릭스, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 3산화 비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, AZD9291, BCG Live, 베바쿠지맙, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄토테신, 카보플라틴, 칼무스틴, 셀레콕시브, 세툭시맙, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데니루킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신 (중성), 독소루비신 염산, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘 플루다라빈, 플베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 루코보린, 루프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메제스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포피머 소듐, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 로실레티닙, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테노포시드, VM-26, 테스토락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA, 우라실 무스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트, 졸레드론산, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX 및 KY-1003. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 FOLFIRINOX이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 파클리탁셀이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 nab-파클리탁셀이다.
도 1은 화합물 Ib의 i.v. 투여 후 개에서의 화합물 Ib의 평균 혈장 농도를 나타낸다.
도 2은 화합물 Ib의 p.o. 투여 후 개에서의 화합물 Ib의 평균 혈장 농도를 나타낸다.
본개시물은 여기서 개시된 바와 같은 화합물 및 약제학적 병용물을 투여하는 것에 의해 환자에서의 췌장 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한 여기서 개시된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 병용물 중 어느 것의 효과적인 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양유전자의 과-발현을 제한하고, 종양 억제자 유전자를 활성화하고, 또는 신호전달 단백질을 조절하는 방법 이 개시된다. 따라서, 본개시물은 포유동물 CCR2, 예를 들어, 인간 CCR2 단백질의 적어도 하나의 기능 또는 특성을 조절하는 화합물을 개시한다.
약어 및 정의
다음 정의는, 정의된 용어를 명확히 하는 것이지 제한하는 의도가 아니다. 여기서 사용된 특정 용어가 특히 정의되어 있지 않으면, 그러한 용어는 불명확하다고 간주되어서는 안된다. 오히려, 본업계에서의 숙련가에게 받아들여지는 의미 내에서 용어가 사용된다.
"알킬"은 그 자체 또는 또다른 치환기의 일부로서 지정된 탄소 원자수 (즉, C1-8는 1 내지 8 탄소 원자를 의미한다)를 가지는 선형, 환형, 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기의 예시는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 등을 포함한다.
"알콕시"는 -O-알킬을 지칭한다. 알콕시 기의 예시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 등을 포함한다.
"임상적 이익"은 암을 치료하는 의사 및/또는 임상의에 의해 사용된 구를 지칭한다. 이 용어는 치료 동안 환자가 얻는 어느 인식 또는 인지되는 이익을 포함한다. 여기서 사용된, 용어는 비제한적으로 임상적 이익 중 하나 이상은 종양 크기 감소, 종양 성장의 억제 또는 감소, 진행까지의 시간 지연, 신생 종양 또는 병소 없음, 신생 종양 형성 감소, 생존 또는 진행-없는 생존 증가, 전이 없음, 치료 옵션 증가, 수술부터 재발까지의 시간 지연, 황달 감소, 간으로의 확산 억제, 통증 감소, 식욕 향상, 소화 향상, 담낭 크기 감소, 및 혈전 발생 감소 중 하나 이상을 포함한다.
"완전한 반응"은 비침윤성 또는 침윤성 암의 완전한 제거를 유도하는 반응을 지칭한다.
"FOLFIRINOX"는 진행성 췌장 암의 치료용 화학요법 치료계획을 지칭한다. 이는 다음 네 약물로 구성된다:
a) FOL - 폴린산 (루코보린), 플루오로우라실의 부작용을 조절/강화/감소시키는 비타민 B 유도체 ;
b) F - 플루오로우라실 (5-FU), DNA 분자 내로 들어가서 DNA 합성을 중단시키는 피리미딘 유사체 및 항대사물;
c) IRIN - 이리노테칸 (Camptosar), DNA의 언코일링과 복제를 방지하는 토포아이소머라제 저해제; 및
d) OX - 옥살리플라틴 (Eloxatin), DNA 복구 및/또는 DNA 합성을 저해하는 백금-계 항신생물제.
"할로" 또는 "할로겐"은, 그 자체로서 또는 치환기의 일부로서 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자를 지칭한다.
치환된 알킬 기로서 "할로알킬"은, 가장 대표적으로는 1-3 할로겐 원자로 치환된 모노할로알킬 또는 폴리할로알킬 기를 지칭한다. 예시는 1-클로로에틸, 3-브로모프로필, 트리플루오로메틸 등을 포함한다.
"헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 실리콘 (Si)을 포함하는 의미이다.
"부분 반응"은 기준, 즉 화합물 투여 이전과 비교하여 종양 크기에서 적어도 30% 감소를 유도하는 반응을 지칭한다.
"약제학적으로 허용가능한" 담체, 희석제, 또는 부형제는 제제의 다른 성분과 적합성이 있고 그의 수령자에게 유해하지 않은 담체, 희석제, 또는 부형제이다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 환자, 가령 포유동물에의 투여용으로 허용가능한 염 (예를 들면, 주어진 투여 계획에 대해 허용가능한 포유동물 안정성을 갖는 염)을 지칭한다. 그러한 염은 여기서 개시된 화합물 상에서 발견되는 특정의 치환기에 따라서 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래할 수 있다. 본개시물의 화합물이 상대적으로 산성인 관능기를 함유할 때, 그러한 화합물의 중성 형태를 그대로 또는 적절한 불활성 용매 내 소정의 염기의 충분한 양과 접촉시킴에 의해 염기 부가 염이 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유래한 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제 2철, 제 1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 2가 망간, 포타슘, 소듐, 아연 등을 포함한다. 약제학적으로-허용가능한 유기 염기로부터 유래한 염은, 가령 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N′-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코자민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등를 포함하는, 1차, 2차, 3차 및 4차, 아민, 치환된 아민, 환형 아민, 자연 발생 아민 등의 염을 포함한다. 본개시물의 화합물이 상대적으로 염기성인 관능기를 함유할 때, 그러한 화합물의 중성 형태를 그대로 또는 적절한 불활성 용매 내 소정의 산의 충분한 양과 접촉시킴에 의해 염기 부가 염이 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산으로부터 유래한 염은 아세트산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 스트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루타민산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 염산, 이세티온산, 젖산, 락토비온산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무신산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다.
아미노 산의 염 가령 아르기네이트 등, 및 유기 산 가령 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등의 염도 또한 포함된다 (참조, 예를 들어, Berge, S. M. et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). 본개시물의 특정의 특이적 화합물은 상기 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되는 것을 가능하게 하는 염기성 및 산성 관능기를 모두 함유한다.
염을 염기 또는 산과 접촉시키고 부모 화합물을 종래 방법으로 분리함에 의해 상기 화합물의 중성 형태가 재생될 수 있다. 상기 화합물의 부모 형태는 특정의 물리적 특성, 가령 극성 용매 내 용해도에서 다양한 염 형태와 상이하지만, 그 외는 이 염은 본개시물의 목적을 위해 상기 화합물의 부모 형태와 동등하다.
"진행성 질환"은 치료 시작 이후 종양 크기 또는 종양 확산에서의 적어도 20% 성장을 지칭한다.
"그의 염"은 산의 수소가 양이온, 가령 금속 양이온 또는 유기 양이온 등에 의해 대체된 때 형성되는 화합물 또는 반대 이온으로 프로톤화된 염기로부터 형성된 화합물을 지칭한다. 바람직하게는, 염은 약제학적으로-허용가능한 염이고, 이는 환자 투여용으로 의도되지 않은 중간체 화합물의 염에 대해서는 요구되지 않는다.
염 형태 외에, 본개시물은 프로드럭 형태인 화합물을 제공한다. 여기서 개시된 화합물의 프로드럭은 본개시물의 화합물을 제공하는 생리적 조건 하에서 화학적 변화를 쉽게 격는 화합물이다. 부가적으로, 프로드럭은 생체외 환경에서 화학 또는 생화학 방법에 의해 본개시물의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드럭은 적절한 효소 또는 화학 물질과 함께 경피 패치 저장소 내에 배치될 때 본개시물의 화합물로 전환될 수 있다.
"안정한 질환"은 정도 또는 경중도에서 증가하지도 감소하지도 않는 암을 지칭한다.
"치료적으로 효과적인 양"은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된 때 치료를 실행하기에 충분한 양을 지칭한다.
여기서 사용된 " 치료하는" 또는 "치료"는 환자, 가령 포유동물 (특히 인간 또는 반려 동물)에서의 질환 또는 병태 (가령 바이러스, 박테리아 또는 진균 감염 또는 다른 감염성 질환, 더불어 자가면역 또는 염증성 병태) 치료를 지칭하고, 질환 또는 병태의 경감, 즉 환자에서의 질환 또는 병태의 제거 또는 퇴행 유발; 질환 또는 병태의 억제, 즉, 환자에서의 질환 또는 병태의 억제 발병 지연 또는 억제; 또는 환자에서의 질환 또는 병태의 증상 완화를 포함한다.
본개시물의 특정의 화합물은 비용매화된 형태, 더불어 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태 및 비용매화된 형태는 둘 다 본개시물의 범위 내에 포함되는 의도이다. 본개시물의 특정 화합물은 다결정 또는 비정질 형태 (즉, 다형으로서)로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본개시물에서 고려되는 용도에 대해 동등하고 본개시물의 범위 내에 포함되는 의도이다.
본개시물의 특정 화합물은 호변체 형태로 존재할 수 있고, 상기 화합물의 모든 그러한 호변체 형태가 본개시물의 범위 이내임이 본업계에서의 숙련가에게 명백하다. 본개시물의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 보유하고; 라세메이트, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 및 개별 이성질체 (예를 들면, 별도의 거울상체)는 모두 본개시물의 범위 이내에 포함된다고 의도된다. 본개시물의 화합물은 그러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 원자 동위원소의 비자연적 비율을 또한 함유할 수 있다. 동위원소의 비자연적 비율은 천연에서 발견되는 양부터 문제의 원자 100%를 구성하는 양까지의 범위로서 정의될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 방사성 동위원소, 가령 예를 들어 3중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C), 또는 비-방사성 동위원소, 가령 중수소 (2H) 또는 탄소-13 (13C)를 포함할 수 있다. 그러한 동위원소 변이체는 본 출원에서 다른 곳에서 개시된 것들에 대해 부가적 유용성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본발명의 화합물의 동위원소 변이체는 진단 및/또는 조영제, 또는 세포독성/방사선독성 치료제로서를 포함하는 부가적 유용성을 발견할 수 있다. 부가적으로, 본발명의 화합물 동위원소 변이체는 치료 동안 안전성, 내약성 또는 효능 향상에 기여할 수 있는 변형된 약물동력학 및 약역학적 특성을 가질 수 있다. 본발명의 화합물 모든 동위원소 변이체는 방사성이든지 아니든지 본개시물의 범위 이내에 포함된다고 의도된다.
CCR2 활성을 조절하는 화합물
본개시물은 CCR2 활성을 조절하는 화합물을 제공한다. 케모카인 수용체는 세포외 리간드, 가령 케모카인과 상호작용하고, 리간드에 대한 세포 반응, 예를 들면, 주화성, 증가된 세포내 칼슘 이온 농도 등을 매개하는 내재성 막 단백질이다. 따라서, 케모카인 수용체 기능의 조절, 예를 들면, 케모카인 수용체 리간드 상호작용의 간섭은, 케모카인 수용체 매개 반응을 조절하고, 케모카인 수용체 매개 병태 또는 질환을 치료 또는 예방할 것이다. 케모카인 수용체 기능 조절은 상기 기능의 유도 및 저해 둘 다를 포함한다. 달성되는 조절 타입은 상기 화합물 특성, 즉, 길항제 또는 전체, 부분 또는 반대 작용제에 의존한다.
특정의 이론에 구속되는 것을 의도하지 않으면서, 여기서 제공된 화합물은 케모카인 수용체 및 하나 이상의 동족 리간드 사이의 상호작용과 간섭한다고 생각된다. 특히, 상기 화합물은 CCR2 및 CCR2 리간드, 가령 MCP-1 사이의 상호작용과 간섭한다고 생각된다. 본개시물에서 고려되는 화합물은 비제한적으로 여기서 제공된 예시적 화합물 및 그의 염을 포함한다.
본개시물의 화합물은 케모카인 수용체 기능을 특이적으로 조절 또는 저해함에 의해 부적절한 T-세포 거래와 간섭한다고 생각된다. 본개시물에서 고려되는 화합물은 비제한적으로 여기서 제공된 예시적 화합물 및 그의 염을 포함한다.
화합물
본개시물의 한 구체예는 식 I의 화합물, 또는 그의 염을 포함하고:
Figure pct00016
식 I
R1은 할로겐 또는 C1-6 알킬;
R2은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 또는 -CN를 포함하는 그룹으로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬을 포함하는 그룹으로부터 선택되고;
R4은 존재한다면 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬을 포함하는 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R5는 존재한다면 C1-6 알킬, -OH, 또는 -NH2를 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 또는 3; 및
A1, A2 및 A3의 각각은 -CH- 또는 -N-, 여기서 A1, A2 또는 A3 중 적어도 하나는 -N-이다.
여기서 개시된 어느 조성물이 A1, A2 및 A3에 대해 질소로서 어느 원자를 정의하는 경우, 본업계에서의 통상의 숙련가는 질소 원자가 그의 방향성을 유지한다는 것을 이해해야 한다. 본개시물에서 다르게 간주되어서는 안된다.
한 구체예에서, R1은 할로겐 또는 메틸; R2은 할로겐 또는 C1-6 할로알킬; R3은 할로겐 또는 C1-6 알킬; R4는 수소; n은 0; A1은 -CH- 또는 -N; A2은 -CH; 및 A3은 -N-이다. 한 구체예에서, R1은 할로겐 또는 메틸; R2는 C1-3 할로알킬; R3은 할로겐 또는 C1-3 알킬; R4는 수소; n은 0; A1은 -CH- 또는 -N-; A2은 -CH-; 및 A3은 -N-이다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 다음 식, 또는 그의 염으로부터 선택된다:
Figure pct00017
.
또다른 구체예에서, 상기 화합물은 식 1b의 화합물, 또는 그의 염이다:
Figure pct00018
.
조성물
약제학적으로 허용가능한 조성물은 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내로, 질내, 복강내, 외용 (분말, 연고, 또는 점안제로), 구강으로, 구강 또는 비강 스프레이, 등으로서 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는, 비제한적으로, 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 투여 형태는 통상 업계에서 사용된 불활성 희석제 가령, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 가령 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름) 글리세롤, 테트라히드로퍼푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방 산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 보조제 가령 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 향료를 또한 포함할 수 있다.
주사가능 제제, 예를 들어, 살균 주사가능 수성 또는 유성 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 제제화될 수 있다. 살균 주사가능 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 내 살균 주사가능 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어, 1,3-부탄디올 내 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 부가적으로, 용매 또는 현택 매체로서 살균, 고정된 오일이 통상 사용된다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디들리세리드를 포함하는 어느 블랜드 고정된 오일이 사용될 수 있다. 부가적으로, 지방 산 가령 올레산이 주사가능 제품 내에 포함될 수 있다. 주사가능 제제는 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과, 또는, 사용 전 살균 물 또는 다른 살균 주사가능 매체 내에 용해 또는 분산될 수 있는 살균 고체 조성물의 형태로 살균제를 포함시킴에 의해 살균될 수 있다.
본개시물의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 낮은 수용성의 결정성 또는 비정질 재료의 액체 현탁액 사용에 의해 달성될 수 있다. 화합물의 흡수 속도는 그러면 결국 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있는 그의 용출 속도에 의존한다. 또는, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 오일 비히클 내에 상기 화합물을 용해 또는 현탁시킴에 의해 달성된다. 생분해성 중합체 가령 폴리락티드-폴리글리콜리드 내 상기 화합물의 마이크로엔캡슐 매트릭스를 형성함에 의해 주사가능 데포 형태를 제조한다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용된 특정의 중합체의 특성에 따라서 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예시는 폴리(오르쏘에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능 제제는 상기 화합물을 체조직과 적합성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 내에 포집함에 의해 또한 제조된다.
직장 또는 질 내 투여용 조성물은 바람직하게는 본개시물의 화합물을 적절한 비자극 부형제 또는 담체 가령 코코아버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주변온도에서는 고체이지만 체온에서 액체이고 따라서 직장 또는 질강 내에서 용해하고 활성 화합물을 방출하는 좌제용 왁스와 혼합함에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 그러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 가령 소듐 스트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제 가령 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, (b) 결합제 가령, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, (c) 보습제 가령 글리세롤, (d) 붕해제 가령 아가--아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카보네이트, (e) 용액 지연제 가령 파라핀, (f) 흡수촉진제 가령 4차 암모늄 화합물, (g) 습윤제 가령, 예를 들어, 세틸알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡착제 가령 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제 가령 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다.
유사한 타입의 고체 조성물이 또한 락토스 또는 밀크 슈거, 더불어 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 드라지, 캡슐, 환제, 및 과립제의 고체 투여 형태는 코팅 및 셸 가령 장용 코팅 및 약제학적 제제 기술에서 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 고체 투여 형태는 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고 또한 임의로 지연된 방식으로, 바람직하게는 위장관의 특정 부분에서 활성 성분만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예시는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 타입의 고체 조성물이 또한 락토스 또는 밀크 슈거, 더불어 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내 충전제로서 사용될 수 있다.
본개시물의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 나노기술을 사용하여 제제화될 수 있다. 나노입자는, 고유한 특성, 가령 다른 입자보다 큰 표면 대 질량 비, 및 다른 화합물을 흡착 및 운송하는 능력에 기초하여 의료 목적으로 매력적이다. 나노입자는 0.1 μm 또는 100 nm 이하의 크기를 가질 수 있다. 택일적으로, 약제학적 조성물은 입자에 충분한 양의 약물을 로딩하기 위해 필요시, 상당히 큰 (크기 >100 nm) 나노입자를 포함할 수 있다. 부가적으로, 약물 송달을 위해, 설계된 입자만이 담체로서 사용될 수 있는 것이 아니고, 또한 약물 그 자체도 나노스케일로 제조화되고, 이후 그 자신의 담체로서 기능할 수 있다. 설계된 나노입자의 조성물은 다양할 수 있다. 공급 재료는 생물 유래 가령 인지질, 지질, 젖산, 덱스트란, 키토산일 수 있고, 더 많은 화학 특성 가령 다양한 중합체, 탄소, 실리카 및 금속을 가질 수 있다. 특히 중합체 유래의 설계된 나노입자의 영역에는 화학 조성물에 대한 방대한 가능성의 영역이 있다. 참조, 예를 들어, Martins et al., Nanoparticle Drug Delivery Systems: Recent Patents and Applications in Nanomedicine, Recent Patents on Nanomedicine, 2013, 3(2), pp 1 - 14.
본개시물의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 상기한 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화 형태일 수 있다. 정제, 드라지, 캡슐, 환제, 및 과립제의 고체 투여 형태는 코팅 및 셸 가령 장용 코팅 및 약제학적 제제 기술에서 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 그러한 고체 투여 형태에서 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제 가령 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 그러한 투여 형태는 통상 불활성 희석제 외의 부가적 물질, 예를 들면, 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제 가령 마그네슘 스테아레이트 및 마이크로결정성 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 또한 포함한다. 고체 투여 형태는 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고 또한 임의로 지연된 방식으로, 바람직하게는 위장관의 특정 부분에서 활성 성분만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예시는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본개시물의 화합물의 외용 또는 경피 투여용 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 살균 조건 하에서 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합되고 그리고 필요한 보존제 또는 완충제가 필요할 수 있다. 안과 제제, 귀 점적제, 및 눈 점안제도 또한 본개시물의 범위 이내로 고려된다. 부가적으로, 본개시물은, 화합물의 체내로의 제어 송달을 제공하는 부가적 이점을 갖는, 경피 패체의 사용을 고려한다. 그러한 투여 형태는 적절한 매체 내에 상기 화합물을 용해 또는 분산시킴에 의해 제조된다. 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 흡수 증가제가 또한 사용될 수 있다. 이 속도는, 속도 조절 막을 제공함에 의해, 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 분산시킴에 의해 제어될 수 있다.
치료 방법
본개시물의 한 구체예는 여기서 개시된 화합물 중 어느 것의 효과적인 양을 이를 필요로 하는 환자 에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 췌장 암을 치료하기 위한 방법을 포함한다. 한 구체예에서, 췌장 암은 단계 I, II, III 또는 IV이다. 한 구체예에서, 상기 치료는 종양 크기 감소, 종양 성장 억제 또는 감소, 신생 종양 형성 없음, 신생 종양 형성 감소, 생존 또는 진행-없는 생존 증가, 전이 없음, 치료 옵션 증가, 수술부터 재발까지의 시간 지연, 황달 감소, 간으로의 확산 억제, 통증 감소, 식욕 향상, 소화 향상, 담낭 크기 감소, 및 혈전 발생 감소 중 하나 이상을 제공한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 완전한 반응을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 부분 반응을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 안정한 질환을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 느려진 진행성 질환을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 췌장 선암, 비-절제성 췌장 암, 국소 진행성 췌장 암, 경계 절제성 췌장 암, 국소 진행성 췌장 관 선암, 경계 절제성 췌장 관 선암, 전이성 췌장 암, 화학요법-내성 췌장 암, 췌장 관 선암, 편평 췌장 암, 췌장 조상, 면역성 췌장 암, 비정상 분화 내분비 외분비 (ADEX) 종양, 외분비 췌장 암, 췌장 상피내종양, 담관내 유두상 점액 종양, 점액성 담낭 종양, 점액성 췌장 암, 선편평 암종, 인환세포 암종, 간모양 암종, 콜로이드 암종, 비분화 암종, 파골세포-양 거대 세포를 갖는 비분화 암종, 췌장 담낭 종양, 섬세포 종양, 췌장 내분비 종양, 또는 췌장 신경내분비 종양 중 하나 이상에 걸려 있다. 한 구체예에서, 식 I의 화합물은 경구 투여용 약제학적 조성물로서 제공된다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 1일 1회 투여된다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 1일 2회 투여된다. 한 구체예에서, 상기 방법은 상기 환자에게 하나 이상의 부가적 치료적 화합물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: Btk 티로신 키나제 저해제, Erbb2 티로신 키나제 수용체 저해제; Erbb4 티로신 키나제 수용체 저해제, mTOR 저해제, 티미딜레이트 신타제 저해제, EGFR 티로신 키나제 수용체 저해제, 상피 성장 인자 길항제, Fyn 티로신 키나제 저해제, kit 티로신 키나제 저해제, Lyn 티로신 키나제 저해제, NK 세포 수용체 조절제, PDGF 수용체 길항제, PARP 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 1 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 2 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 3 저해제, 갈락토실트랜스퍼라제 조절제, 디히디로피리미딘 데하이드로게나제 저해제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제 저해제, 텔로머라제 조절제, 뮤신 1 저해제, 뮤신 저해제, 세크레틴 작용제, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드 조절제, IL17 유전자 자극제, 인터루킨 17E 리간드, 뉴로키닌 수용체 작용제, 시클린 G1 저해제, 체크포인트 저해제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, CTLA4 저해제, 토포아이소머라제 I 저해제, Alk-5 단백질 키나제 저해제, 결합 조직 성장 인자 리간드 저해제, 노치-2 수용체 길항제, 노치-3 수용체 길항제, 하알루로니다제 자극제, MEK-1 단백질 키나제 저해제; MEK-2 단백질 키나제 저해제, GM-CSF 수용체 조절제; TNF 알파 리간드 조절제, 메소텔린 조절제, 아스파라기나제 자극제, 카스파제-3 자극제; 카스파제-9 자극제, PKN3 유전자 저해제, 고슴도치 단백질 저해제; 활면화 수용체 길항제, AKT1 유전자 저해제, DHFR 저해제, 티미딘 키나제 자극제, CD29 조절제, 피브로넥틴 조절제, 인터루킨-2 리간드, 세린 프로테아제 저해제, D40LG 유전자 자극제; TNFSF9 유전자 자극제, 2-옥소글루타레이트 데하이드로게나제 저해제, TGF-베타 타입 II 수용체 길항제, Erbb3 티로신 키나제 수용체 저해제, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체 길항제, 빌름스 종양 단백질 조절제, Ras GTPase 조절제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 시클린-의존성 키나제 4 저해제 조절제, 에스트로겐 수용체 베타 조절제, 4-1BB 저해제, 4-1BBL 저해제, PD-L2 저해제, B7-H3 저해제, B7-H4 저해제, BTLA 저해제, HVEM 저해제, aTIM3 저해제, GAL9 저해제, LAG3 저해제, VISTA 저해제, KIR 저해제, 2B4 저해제, CD160 저해제 및 CD66e 조절제. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 바비툭시맙, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, 제니스테인, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, 모세티노스타트, LOAd-703, CPI-613, 우파모스타트, CRS-207, NovaCaps, 트라메티닙, Atu-027, 소니데깁, GRASPA, 트라베데르센, 나스토라제피드, Vaccell, 오레고보맙, 이스티라투맙, 레파메티닙, 레고라페닙, 라파티닙, 셀루메티닙, 루카파립, 펠라레오렙, 타렉스투맙, 페길화 하알루로니다제, 바를리티닙, 아글라티마젠 베사데노벡, GBS-01, GI-4000, WF-10, 갈루니서팁, 아파티닙, RX-0201, FG-3019, 퍼투주맙, DCVax-Direct, 셀리넥서, 글루포스파미드, 비룰리진, 이트륨 (90Y) 시바투주맙 테트락세탄, 브리부딘, 니모투주맙, 알겐판투셀-L, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘 + 칼슘 폴리네이트, 올라파립, 이브루티닙, 피라루비신, Rh-Apo2L, 터토모티드, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 마시티닙, Rexin-G, 미토마이신, 에를로티닙, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 백금 유도체, 탁산, 파클리탁셀, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 안트라사이클린, 독소루비신, 에피포도필로톡신, 에토포시드, 시스플라틴, 라파마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜키신, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 시클로스포린, 다우노루비신, 테노포시드, 암포테리신, 알킬화제, 클로람부실, 5-플루오로우라실, 캄포테신, 메트로니다졸, Gleevec, Avastin, Vectibix, 아바렐릭스, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 3산화 비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, AZD9291, BCG Live, 베바쿠지맙, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄토테신, 카보플라틴, 칼무스틴, 셀레콕시브, 세툭시맙, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데니루킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신 (중성), 독소루비신 염산, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘 플루다라빈, 플베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 루코보린, 루프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메제스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포피머 소듐, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 로실레티닙, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테노포시드, VM-26, 테스토락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA, 우라실 무스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트, 졸레드론산, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX 및 KY-1003. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 FOLFIRINOX이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 파클리탁셀이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 nab-파클리탁셀이다.
본개시물의 한 구체예는 식 Ib의 화합물의 효과적인 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 췌장 암을 치료하는 방법을 포함하고:
Figure pct00019
한 구체예에서, 췌장 암은 단계 I, II, III, 또는 IV이다. 한 구체예에서, 상기 치료는 종양 크기 감소, 종양 성장의 억제 또는 감소, 신생 종양 형성 없음, 신생 종양 형성 감소, 생존 또는 진행-없는 생존 증가, 전이 없음, 치료 옵션 증가, 수술부터 재발까지의 시간 지연, 황달 감소, 간으로의 확산 억제, 통증 감소, 식욕 향상, 소화 향상, 담낭 크기 감소, 및 혈전 발생 감소 중 하나 이상을 제공한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 완전한 반응을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 부분 반응을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 안정한 질환을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 느려진 진행성 질환을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 췌장 선암, 국소 진행성 췌장 암, 경계 절제성 췌장 암, 국소 진행성 췌장 관 선암, 경계 절제성 췌장 관 선암, 비-절제성 췌장 암, 전이성 췌장 암, 화학요법-내성 췌장 암, 췌장 관 선암, 편평 췌장 암, 췌장 조상, 면역성 췌장 암, 비정상 분화 내분비 외분비 (ADEX) 종양, 외분비 췌장 암, 췌장 상피내종양, 담관내 유두상 점액 종양, 점액성 담낭 종양, 점액성 췌장 암, 선편평 암종, 인환세포 암종, 간모양 암종, 콜로이드 암종, 비분화 암종, 파골세포-양 거대 세포를 갖는 비분화 암종, 췌장 담낭 종양, 섬세포 종양, 췌장 내분비 종양, 또는 췌장 신경내분비 종양에 걸려 있다. 한 구체예에서, 식 Ib의 화합물은 경구 투여용 약제학적 조성물로서 제공된다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 1일 1회 투여된다. 한 구체예에서, 식 Ib의 화합물 상기 화합물은 1일 2회 투여된다. 한 구체예에서, 상기 효과적인 양은 50 mg 내지 300 mg이다. 한 구체예에서, 상기 효과적인 양은 150 mg이다. 한 구체예에서, 상기 방법은 상기 환자에게 하나 이상의 부가적 치료적 화합물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 상기 구체예의 양상에서 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: Btk 티로신 키나제 저해제, Erbb2 티로신 키나제 수용체 저해제; Erbb4 티로신 키나제 수용체 저해제, mTOR 저해제, 티미딜레이트 신타제 저해제, EGFR 티로신 키나제 수용체 저해제, 상피 성장 인자 길항제, Fyn 티로신 키나제 저해제, kit 티로신 키나제 저해제, Lyn 티로신 키나제 저해제, NK 세포 수용체 조절제, PDGF 수용체 길항제, PARP 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 1 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 2 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 3 저해제, 갈락토실트랜스퍼라제 조절제, 디히디로피리미딘 데하이드로게나제 저해제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제 저해제, 텔로머라제 조절제, 뮤신 1 저해제, 뮤신 저해제, 세크레틴 작용제, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드 조절제, IL17 유전자 자극제, 인터루킨 17E 리간드, 뉴로키닌 수용체 작용제, 시클린 G1 저해제, 체크포인트 저해제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, CTLA4 저해제, 토포아이소머라제 I 저해제, Alk-5 단백질 키나제 저해제, 결합 조직 성장 인자 리간드 저해제, 노치-2 수용체 길항제, 노치-3 수용체 길항제, 하알루로니다제 자극제, MEK-1 단백질 키나제 저해제; MEK-2 단백질 키나제 저해제, GM-CSF 수용체 조절제; TNF 알파 리간드 조절제, 메소텔린 조절제, 아스파라기나제 자극제, 카스파제-3 자극제; 카스파제-9 자극제, PKN3 유전자 저해제, 고슴도치 단백질 저해제; 활면화 수용체 길항제, AKT1 유전자 저해제, DHFR 저해제, 티미딘 키나제 자극제, CD29 조절제, 피브로넥틴 조절제, 인터루킨-2 리간드, 세린 프로테아제 저해제, D40LG 유전자 자극제; TNFSF9 유전자 자극제, 2-옥소글루타레이트 데하이드로게나제 저해제, TGF-베타 타입 II 수용체 길항제, Erbb3 티로신 키나제 수용체 저해제, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체 길항제, 빌름스 종양 단백질 조절제, Ras GTPase 조절제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 시클린-의존성 키나제 4 저해제 조절제, 에스트로겐 수용체 베타 조절제, 4-1BB 저해제, 4-1BBL 저해제, PD-L2 저해제, B7-H3 저해제, B7-H4 저해제, BTLA 저해제, HVEM 저해제, aTIM3 저해제, GAL9 저해제, LAG3 저해제, VISTA 저해제, KIR 저해제, 2B4 저해제, CD160 저해제 및 CD66e 조절제. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 바비툭시맙, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, 제니스테인, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, 모세티노스타트, LOAd-703, CPI-613, 우파모스타트, CRS-207, NovaCaps, 트라메티닙, Atu-027, 소니데깁, GRASPA, 트라베데르센, 나스토라제피드, Vaccell, 오레고보맙, 이스티라투맙, 레파메티닙, 레고라페닙, 라파티닙, 셀루메티닙, 루카파립, 펠라레오렙, 타렉스투맙, 페길화 하알루로니다제, 바를리티닙, 아글라티마젠 베사데노벡, GBS-01, GI-4000, WF-10, 갈루니서팁, 아파티닙, RX-0201, FG-3019, 퍼투주맙, DCVax-Direct, 셀리넥서, 글루포스파미드, 비룰리진, 이트륨 (90Y) 시바투주맙 테트락세탄, 브리부딘, 니모투주맙, 알겐판투셀-L, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘 + 칼슘 폴리네이트, 올라파립, 이브루티닙, 피라루비신, Rh-Apo2L, 터토모티드, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 마시티닙, Rexin-G, 미토마이신, 에를로티닙, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 백금 유도체, 탁산, 파클리탁셀, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 안트라사이클린, 독소루비신, 에피포도필로톡신, 에토포시드, 시스플라틴, 라파마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜키신, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 시클로스포린, 다우노루비신, 테노포시드, 암포테리신, 알킬화제, 클로람부실, 5-플루오로우라실, 캄포테신, 시스플라틴, 메트로니다졸, Gleevec, Avastin, Vectibix, 아바렐릭스, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 3산화 비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, AZD9291, BCG Live, 베바쿠지맙, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄토테신, 카보플라틴, 칼무스틴, 셀레콕시브, 세툭시맙, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데니루킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신 (중성), 독소루비신 염산, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘 플루다라빈, 플베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 루코보린, 루프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메제스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포피머 소듐, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 로실레티닙, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테노포시드, VM-26, 테스토락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA, 우라실 무스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트, 졸레드론산, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX 및 KY-1003. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 FOLFIRINOX이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 파클리탁셀이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 nab-파클리탁셀이다.
본개시물의 한 구체예는 식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 병용물을 포함하고:
Figure pct00020
식 I
, 여기서 R1은 할로겐 또는 C1-6 알킬; R2는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 또는 -CN; R3는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬; R4는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬; 각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, -OH, 또는 -NH2; n은 0, 1, 2, 또는 3; A1, A2, 및 A3의 각각은 -CH- 또는 -N-, 여기서 A1, A2, 또는 A3 중 적어도 하나는 -N-; 및 하나 이상의 부가적 치료적 화합물이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 바비툭시맙, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, 제니스테인, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, 모세티노스타트, LOAd-703, CPI-613, 우파모스타트, CRS-207, NovaCaps, 트라메티닙, Atu-027, 소니데깁, GRASPA, 트라베데르센, 나스토라제피드, Vaccell, 오레고보맙, 이스티라투맙, 레파메티닙, 레고라페닙, 라파티닙, 셀루메티닙, 루카파립, 펠라레오렙, 타렉스투맙, 페길화 하알루로니다제, 바를리티닙, 아글라티마젠 베사데노벡, GBS-01, GI-4000, WF-10, 갈루니서팁, 아파티닙, RX-0201, FG-3019, 퍼투주맙, DCVax-Direct, 셀리넥서, 글루포스파미드, 비룰리진, 이트륨 (90Y) 시바투주맙 테트락세탄, 브리부딘, 니모투주맙, 알겐판투셀-L, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘 + 칼슘 폴리네이트, 올라파립, 이브루티닙, 피라루비신, Rh-Apo2L, 터토모티드, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 마시티닙, Rexin-G, 미토마이신, 에를로티닙, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 백금 유도체, 탁산, 파클리탁셀, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 안트라사이클린, 독소루비신, 에피포도필로톡신, 에토포시드, 시스플라틴, 라파마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜키신, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 시클로스포린, 다우노루비신, 테노포시드, 암포테리신, 알킬화제, 클로람부실, 5-플루오로우라실, 캄포테신, 시스플라틴, 메트로니다졸, Gleevec, Avastin, Vectibix, 아바렐릭스, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 3산화 비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, AZD9291, BCG Live, 베바쿠지맙, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄토테신, 카보플라틴, 칼무스틴, 셀레콕시브, 세툭시맙, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데니루킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신 (중성), 독소루비신 염산, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘 플루다라빈, 플베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 루코보린, 루프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메제스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포피머 소듐, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 로실레티닙, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테노포시드, VM-26, 테스토락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA, 우라실 무스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트, 졸레드론산, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX 및 KY-1003. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 FOLFIRINOX이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 파클리탁셀이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 nab-파클리탁셀이다. 한 구체예에서, 상기 조합은 고정된 투여량 조합 또는 별도의 투여량을 포함한다. 상기 구체예의 한 양상에서, R1은 할로겐 또는 메틸; R2은 할로겐 또는 C1-6 할로알킬; R3은 할로겐 또는 C1-6 알킬; R4는 수소; n은 0; A1은 -CH- 또는 -N-; A2은 -CH-; 및 A3은 -N-이다. 한 구체예에서, R1은 할로겐 또는 메틸; R2는 C1-3 할로알킬; R3은 할로겐 또는 C1-3 알킬; R4는 수소; n은 0; A1은 -CH- 또는 -N-; A2은 -CH-; 및 A3은 -N-이다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 다음 식 또는 그의 염으로부터 선택된다:
Figure pct00021
.
한 구체예에서, 상기 화합물은 식 Ib의 화합물이다:
Figure pct00022
.
한 구체예에서, 상기 방법은 여기서 개시된 화합물 중 어느 하나의 약제학적 병용물의 투여를 포함한다.
본개시물의 한 구체예는 이를 필요로 하는 환자에게 식 I 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는, 종양유전자의 과-발현을 제한하고, 종양 억제자 유전자를 활성화하고, 또는 신호전달 단백질을 조절하는 방법을 포함한다:
Figure pct00023
식 I
, 여기서 R1은 할로겐 또는 C1-6 알킬;
R2는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 또는 -CN;
R3는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬; R4는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬;
각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, -OH, 또는 -NH2; n은 0, 1, 2, 또는 3; 및
A1, A2, 및 A3의 각각은 -CH- 또는 -N-, 여기서 A1, A2, 또는 A3 중 적어도 하나는 -N-이다. 한 구체예에서, R1은 할로겐 또는 메틸; R2은 할로겐 또는 C1-6 할로알킬; R3은 할로겐 또는 C1-6 알킬; R4는 수소; n은 0; A1은 -CH- 또는 -N-; A2은 -CH-; 및 A3은 -N-이다. 한 구체예에서, R1은 할로겐 또는 메틸; R2는 C1-3 할로알킬; R3은 할로겐 또는 C1-3 알킬; R4는 수소; n은 0; A1은 -CH- 또는 -N-; A2은 -CH-; 및 A3은 -N-이다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00024
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. 한 구체예에서, 상기 화합물은 식 Ib의 화합물:
Figure pct00025
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 상기 구체예의 양상에서 종양유전자의 과-발현, 불활성화 종양 억제자 유전자 또는 다양한 신호전달 단백질의 탈조절은 상기 환자에 대한 췌장 암 진단을 유도하였다. 한 구체예에서, 상기 환자는 췌장 선암, 비-절제성 췌장 암, 전이성 췌장 암, 화학요법-내성 췌장 암, 편평 췌장 암, 췌장 조상, 면역성 췌장 암, 비정상 분화 내분비 외분비 (ADEX) 종양, 췌장 관 선암. 외분비 췌장 암, 췌장 상피내종양, 담관내 유두상 점액 종양, 점액성 담낭 종양, 점액성 췌장 암, 선편평 암종, 인환세포 암종, 간모양 암종, 콜로이드 암종, 비분화 암종, 파골세포-양 거대 세포를 갖는 비분화 암종, 췌장 담낭 종양, 섬세포 종양, 췌장 내분비 종양, 또는 췌장 신경내분비 종양으로 진단되었다. 한 구체예에서, 식 I의 화합물은 경구 투여용 약제학적 조성물로서 제공된다. 한 구체예에서, 상기 환자는 완전한 반응을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 부분 반응을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 안정한 질환을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 느려진 진행성 질환을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 1일 1회 투여된다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 1일 2회 투여된다. 한 구체예에서, 상기 방법은 상기 환자에게 하나 이상의 부가적 치료적 화합물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: Btk 티로신 키나제 저해제, Erbb2 티로신 키나제 수용체 저해제; Erbb4 티로신 키나제 수용체 저해제, mTOR 저해제, 티미딜레이트 신타제 저해제, EGFR 티로신 키나제 수용체 저해제, 상피 성장 인자 길항제, Fyn 티로신 키나제 저해제, kit 티로신 키나제 저해제, Lyn 티로신 키나제 저해제, NK 세포 수용체 조절제, PDGF 수용체 길항제, PARP 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 1 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 2 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 3 저해제, 갈락토실트랜스퍼라제 조절제, 디히디로피리미딘 데하이드로게나제 저해제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제 저해제, 텔로머라제 조절제, 뮤신 1 저해제, 뮤신 저해제, 세크레틴 작용제, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드 조절제, IL17 유전자 자극제, 인터루킨 17E 리간드, 뉴로키닌 수용체 작용제, 시클린 G1 저해제, 체크포인트 저해제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, CTLA4 저해제, 토포아이소머라제 I 저해제, Alk-5 단백질 키나제 저해제, 결합 조직 성장 인자 리간드 저해제, 노치-2 수용체 길항제, 노치-3 수용체 길항제, 하알루로니다제 자극제, MEK-1 단백질 키나제 저해제; MEK-2 단백질 키나제 저해제, GM-CSF 수용체 조절제; TNF 알파 리간드 조절제, 메소텔린 조절제, 아스파라기나제 자극제, 카스파제-3 자극제; 카스파제-9 자극제, PKN3 유전자 저해제, 고슴도치 단백질 저해제; 활면화 수용체 길항제, AKT1 유전자 저해제, DHFR 저해제, 티미딘 키나제 자극제, CD29 조절제, 피브로넥틴 조절제, 인터루킨-2 리간드, 세린 프로테아제 저해제, D40LG 유전자 자극제; TNFSF9 유전자 자극제, 2-옥소글루타레이트 데하이드로게나제 저해제, TGF-베타 타입 II 수용체 길항제, Erbb3 티로신 키나제 수용체 저해제, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체 길항제, 빌름스 종양 단백질 조절제, Ras GTPase 조절제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 시클린-의존성 키나제 4 저해제 조절제, 에스트로겐 수용체 베타 조절제, 4-1BB 저해제, 4-1BBL 저해제, PD-L2 저해제, B7-H3 저해제, B7-H4 저해제, BTLA 저해제, HVEM 저해제, aTIM3 저해제, GAL9 저해제, LAG3 저해제, VISTA 저해제, KIR 저해제, 2B4 저해제, CD160 저해제 및 CD66e 조절제. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 바비툭시맙, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, 제니스테인, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, 모세티노스타트, LOAd-703, CPI-613, 우파모스타트, CRS-207, NovaCaps, 트라메티닙, Atu-027, 소니데깁, GRASPA, 트라베데르센, 나스토라제피드, Vaccell, 오레고보맙, 이스티라투맙, 레파메티닙, 레고라페닙, 라파티닙, 셀루메티닙, 루카파립, 펠라레오렙, 타렉스투맙, 페길화 하알루로니다제, 바를리티닙, 아글라티마젠 베사데노벡, GBS-01, GI-4000, WF-10, 갈루니서팁, 아파티닙, RX-0201, FG-3019, 퍼투주맙, DCVax-Direct, 셀리넥서, 글루포스파미드, 비룰리진, 이트륨 (90Y) 시바투주맙 테트락세탄, 브리부딘, 니모투주맙, 알겐판투셀-L, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘 + 칼슘 폴리네이트, 올라파립, 이브루티닙, 피라루비신, Rh-Apo2L, 터토모티드, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 마시티닙, Rexin-G, 미토마이신, 에를로티닙, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 백금 유도체, 탁산, 파클리탁셀, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 안트라사이클린, 독소루비신, 에피포도필로톡신, 에토포시드, 시스플라틴, 라파마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜키신, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 시클로스포린, 다우노루비신, 테노포시드, 암포테리신, 알킬화제, 클로람부실, 5-플루오로우라실, 캄포테신, 시스플라틴, 메트로니다졸, Gleevec, Avastin, Vectibix, 아바렐릭스, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 3산화 비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, AZD9291, BCG Live, 베바쿠지맙, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄토테신, 카보플라틴, 칼무스틴, 셀레콕시브, 세툭시맙, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데니루킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신 (중성), 독소루비신 염산, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘 플루다라빈, 플베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 루코보린, 루프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메제스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포피머 소듐, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 로실레티닙, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테노포시드, VM-26, 테스토락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA, 우라실 무스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트, 졸레드론산, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX 및 KY-1003. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 FOLFIRINOX이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 파클리탁셀이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 nab-파클리탁셀이다.
본개시물의 한 구체예는 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 효과적인 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 선암을 제어하기 위한 방법을 포함하고:
Figure pct00026
식 I
, 여기서 R1은 할로겐 또는 C1-6 알킬; R2는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 또는 -CN; R3는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬; R4는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬; 각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, -OH, 또는 -NH2; n은 0, 1, 2, 또는 3; 및 A1, A2, 및 A3의 각각은 -CH- 또는 -N-, 여기서 A1, A2, 또는 A3 중 적어도 하나는 -N-이다. 한 구체예에서, R1은 할로겐 또는 메틸; R2은 할로겐 또는 C1-6 할로알킬; R3은 할로겐 또는 C1-6 알킬; R4는 수소; n은 0; A1은 -CH- 또는 -N-; A2은 -CH-; 및 A3은 -N-이다. 한 구체예에서, R1은 할로겐 또는 메틸; R2는 C1-3 할로알킬; R3은 할로겐 또는 C1-3 알킬; R4는 수소; n은 0; A1은 -CH- 또는 -N-; A2은 -CH-; 및 A3은 -N-이다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00027
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. 한 구체예에서, 상기 화합물은 식 Ib의 화합물:
Figure pct00028
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 한 구체예에서, 선암은 췌장 선암이다. 한 구체예에서, 상기 환자는 완전한 반응을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 부분 반응을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 안정한 질환을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 느려진 진행성 질환을 달성한다. 한 구체예에서, 상기 환자는 임상적 이익을 달성한다. 한 구체예에서, 임상적 이익은 종양 크기 감소, 종양 성장의 억제 또는 감소, 진행까지의 시간 지연, 신생 종양 또는 병소 없음, 신생 종양 형성 감소, 생존 또는 진행-없는 생존 증가, 전이 없음, 치료 옵션 증가, 수술부터 재발까지의 시간 지연, 황달 감소, 간으로의 확산 억제, 통증 감소, 식욕 향상, 소화 향상, 담낭 크기 감소, 및 혈전 발생 감소 중 하나 이상이다. 한 구체예에서, 식 I의 화합물은 경구 투여용 약제학적 조성물로서 제공된다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 1일 1회 투여된다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 1일 2회 투여된다. 한 구체예에서, 상기 효과적인 양은 50 mg 내지 300 mg이다. 한 구체예에서, 상기 효과적인 양은 150 mg이다. 한 구체예에서, 상기 방법은 상기 환자에게 하나 이상의 부가적 치료적 화합물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: Btk 티로신 키나제 저해제, Erbb2 티로신 키나제 수용체 저해제; Erbb4 티로신 키나제 수용체 저해제, mTOR 저해제, 티미딜레이트 신타제 저해제, EGFR 티로신 키나제 수용체 저해제, 상피 성장 인자 길항제, Fyn 티로신 키나제 저해제, kit 티로신 키나제 저해제, Lyn 티로신 키나제 저해제, NK 세포 수용체 조절제, PDGF 수용체 길항제, PARP 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 1 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 2 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 3 저해제, 갈락토실트랜스퍼라제 조절제, 디히디로피리미딘 데하이드로게나제 저해제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제 저해제, 텔로머라제 조절제, 뮤신 1 저해제, 뮤신 저해제, 세크레틴 작용제, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드 조절제, IL17 유전자 자극제, 인터루킨 17E 리간드, 뉴로키닌 수용체 작용제, 시클린 G1 저해제, 체크포인트 저해제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, CTLA4 저해제, 토포아이소머라제 I 저해제, Alk-5 단백질 키나제 저해제, 결합 조직 성장 인자 리간드 저해제, 노치-2 수용체 길항제, 노치-3 수용체 길항제, 하알루로니다제 자극제, MEK-1 단백질 키나제 저해제; MEK-2 단백질 키나제 저해제, GM-CSF 수용체 조절제; TNF 알파 리간드 조절제, 메소텔린 조절제, 아스파라기나제 자극제, 카스파제-3 자극제; 카스파제-9 자극제, PKN3 유전자 저해제, 고슴도치 단백질 저해제; 활면화 수용체 길항제, AKT1 유전자 저해제, DHFR 저해제, 티미딘 키나제 자극제, CD29 조절제, 피브로넥틴 조절제, 인터루킨-2 리간드, 세린 프로테아제 저해제, D40LG 유전자 자극제; TNFSF9 유전자 자극제, 2-옥소글루타레이트 데하이드로게나제 저해제, TGF-베타 타입 II 수용체 길항제, Erbb3 티로신 키나제 수용체 저해제, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체 길항제, 빌름스 종양 단백질 조절제, Ras GTPase 조절제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 시클린-의존성 키나제 4 저해제 조절제, 에스트로겐 수용체 베타 조절제, 4-1BB 저해제, 4-1BBL 저해제, PD-L2 저해제, B7-H3 저해제, B7-H4 저해제, BTLA 저해제, HVEM 저해제, aTIM3 저해제, GAL9 저해제, LAG3 저해제, VISTA 저해제, KIR 저해제, 2B4 저해제, CD160 저해제 및 CD66e 조절제. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 바비툭시맙, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, 제니스테인, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, 모세티노스타트, LOAd-703, CPI-613, 우파모스타트, CRS-207, NovaCaps, 트라메티닙, Atu-027, 소니데깁, GRASPA, 트라베데르센, 나스토라제피드, Vaccell, 오레고보맙, 이스티라투맙, 레파메티닙, 레고라페닙, 라파티닙, 셀루메티닙, 루카파립, 펠라레오렙, 타렉스투맙, 페길화 하알루로니다제, 바를리티닙, 아글라티마젠 베사데노벡, GBS-01, GI-4000, WF-10, 갈루니서팁, 아파티닙, RX-0201, FG-3019, 퍼투주맙, DCVax-Direct, 셀리넥서, 글루포스파미드, 비룰리진, 이트륨 (90Y) 시바투주맙 테트락세탄, 브리부딘, 니모투주맙, 알겐판투셀-L, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘 + 칼슘 폴리네이트, 올라파립, 이브루티닙, 피라루비신, Rh-Apo2L, 터토모티드, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 마시티닙, Rexin-G, 미토마이신, 에를로티닙, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 백금 유도체, 탁산, 파클리탁셀, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 안트라사이클린, 독소루비신, 에피포도필로톡신, 에토포시드, 시스플라틴, 라파마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜키신, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 시클로스포린, 다우노루비신, 테노포시드, 암포테리신, 알킬화제, 클로람부실, 5-플루오로우라실, 캄포테신, 시스플라틴, 메트로니다졸, Gleevec, Avastin, Vectibix, 아바렐릭스, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 3산화 비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, AZD9291, BCG Live, 베바쿠지맙, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄토테신, 카보플라틴, 칼무스틴, 셀레콕시브, 세툭시맙, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데니루킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신 (중성), 독소루비신 염산, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘 플루다라빈, 플베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 루코보린, 루프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메제스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포피머 소듐, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 로실레티닙, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테노포시드, VM-26, 테스토락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA, 우라실 무스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트, 졸레드론산, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX 및 KY-1003. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 FOLFIRINOX이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 파클리탁셀이다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 nab-파클리탁셀이다.
투여 치료계획
Folfirinox 또는 젬시타빈 및 파클리탁셀 또는 젬시타빈 및 nab 파클리탁셀과 조합하여6, 12, 24 또는 48 주 동안 식 I, Ia, Ib 또는 Ic식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 췌장 암을 치료하기 위한 투여 치료계획이 여기서 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 투여 치료계획은 Folfirinox 또는 젬시타빈 및 파클리탁셀 또는 젬시타빈 및 nab 파클리탁셀과 조합하여12 주 동안 식 I, Ia, Ib 또는 Ic식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 투여 치료계획은 Folfirinox 또는 젬시타빈 및 파클리탁셀 또는 젬시타빈 및 nab 파클리탁셀과 조합하여6, 12, 24 또는 48 주 동안 식 Ib의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 투여 치료계획은 Folfirinox 또는 젬시타빈 및 파클리탁셀 또는 젬시타빈 및 nab 파클리탁셀과 조합하여12 주 동안 식 Ib의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 투여 치료계획은 Folfirinox와 조합하여12 주 동안 식 Ib의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
Folfirinox 또는 젬시타빈 및 파클리탁셀 또는 젬시타빈 및 nab 파클리탁셀과 조합하여 6, 12, 24 또는 48 주 동안 식 I, Ia, Ib 또는 Ic식 I의 화합물을 투여하는 것, 이후 플루오로우라실 (5-FU) 단독을 투여하는 것 또는 식 I, Ia, Ib 또는 Ic식 I의 화합물 단독을 투여하는 것을 포함하는 췌장 암을 치료하기 위한 투여 치료계획이 여기서 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 투여 치료계획은 12 주 동안 Folfirinox 또는 젬시타빈 및 파클리탁셀 또는 젬시타빈 및 nab 파클리탁셀과 조합하여 식 I, Ia, Ib 또는 Ic식 I의 화합물을 투여하는 것, 이후 플루오로우라실 (5-FU) 단독을 투여하는 것 또는 식 I, Ia, Ib 또는 Ic식 I의 화합물 단독을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 투여 치료계획은 12 주 동안 Folfirinox 또는 젬시타빈 및 파클리탁셀 또는 젬시타빈 및 nab 파클리탁셀과 조합하여 식 Ib의 화합물을 투여하는 것, 이후 플루오로우라실 (5-FU) 단독을 투여하는 것 또는 식 Ib의 화합물 단독을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 투여 치료계획은 12 주 동안 Folfirinox와 조합하여 식 Ib의 화합물을 투여하는 것, 이후 플루오로우라실 (5-FU) 단독을 투여하는 것 또는 식 Ib의 화합물 단독을 투여하는 것을 포함한다.
실시예 1 - 치료 방법
또한 FOLFIRINOX 화학요법을 받는 췌장 선암에 걸린 환자에서 화합물 Ib의 안전성 및 효능을 평가하기 위해 54명의 18세 이상의 환자가 개방-라벨 상 1-b 개입 연구에 등록하였다. 투여는 적어도 12 주 동안 매일 경구로 주어진 150 mg 경구 투여용 정제 1회 또는 2회로 구성되었다.
포함된 포함 기준:
· 전이가 있거나 없이 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 비-절제성 췌장 선암
·Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 성능 상태 점수 ≤ 2
·예상 수명 기대치 ≥ 12 주
· RECIST 1.1에 대해 방사선 사진술로 측정가능한 질환 acc.
· 충분한 피임 사용 (프로토콜에서 개시된 바와 같은)
· 연구 조건에 대한 서면 정보제고된 동의 및 준수를 제공하는 능력.
포함된 배제 기준:
·스크리닝 전 4 주 이내 다른 암 치료 또는 연구 약물 복용
·임신 또는 수유 중의 여성
· 연구 약물의 첫번 째 투여 4 주 이내 주요 수술을 함
· 첫번 째 투여 2 주 이내 불충분한 간, 신장 또는 골수 기능
·심각한 공존 질환, 변형된 의학적 상태 또는 비조절 의학적 병태
·스크리닝 4주 이내 항생제 또는 항-바이러스 치료를 요하는 감염
·공지된 활성 HIV, HBV 또는 HCV 감염
· 정제 삼키기 불능
·연구자에 견해로, 개체가 연구 참여에 허용불가한 위험에 높일 수 있는 의학적 병태 또는 질환의 병력 또는 존재.
실시예 2 -Sprague-Dawley 래트 내 화합물 Ib 및 PF-04136309의 약물동력학 파라미터
수성 히드록시프로필 메틸셀룰로스 내 화합물 Ib 및 PF-04136309를 0.5 mg/kg에서 정맥내 및 2 mg/kg에서 경구로 투여하였다. 각각의 투여 후 미리 결정된 시점에서 혈액 샘플을 채취하고 화합물 Ib 및 PF-04136309의 상응하는 혈장 농도를 LC-MS/MS 방법을 사용하여 분석하였다. 혈장 농도 -시간 곡선을 만들고 상응하는 약물동력학 파라미터를 비-구획 분석을 사용하여 유도하였다.
혈액 (0.2 mL)을 투여용으로 투여전, 투여후 2, 5, 10, 15, 및 30 min, 1, 2, 4, 6, 및 8 시간에서, 및 경구 투여용으로 투여전, 투여후 5, 15, 및 30 min, 1, 1.5, 2, 4, 6, 및 8 시간에서 경정맥 또는 심장 천공 (말단점에 대해서만)를 통해 샘플링하였다. 혈액 샘플을 항응고제로서 소듐 EDTA을 함유하는 차가운 폴리프로필렌 튜브 내로 채취하고 혈장을 6 분 동안 10,000 rpm 및 4 ℃에서 원심분리 (Eppendorf Centrifuge 5417R)를 통해 채취하고 분석시까지 -20 ℃에서 저장하였다.
혈장 샘플 (50 μL)을 10 min 동안 선형 쉐이커 상에서 내부 표준을 함유하는 200 μL 아세토니트릴로 추출하고 이후 4 ℃에서 10 min 동안 3700g에서 원심분리하였다 (Allegra X-15R 원심분리, Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA). 100 μL의 결과적인 상청액을 신생 플레이트로 옮기고 LC-MS/MS 분석을 위해 물 내100 μL 0.1% 포름산과 혼합하였다.
검정 표준 샘플을 화합물 5000, 2500, 1000, 500, 100, 50, 20, 10, 4, 2 및 1 ng/mL에서 블랭크 Sprague-Dawley 래트 혈장으로 제조하였다. 표준 스톡 용액의 세가지 수준 (1000, 100 및 10 ng/mL)을 별도로 수컷 Sprague-Dawley 래트 혈장 내로 혼합하고 QC 샘플로서 사용하였다. 혈장 표준 및 QC 샘플을 동일하게 처리하고 혈장 샘플로 평행하게 제조하였다. 추출하고 샘플을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
질량 분광계 취득 및 통합을 Applied Biosystems-Sciex Analyst 소프트웨어 (버전 1.4.2)으로 수행하였다. 검정 곡선을 2차 회귀를 통해 얻었고 검정 범위는 2 - 5000 ng/mL였다.
장비:
· API 3000 질량 분광계 (Applied Biosystems, Foster City, CA)
· Agilent 1100 HPLC 2진 펌프 (Santa Clara, CA)
· LEAP Technologies HTS Pal Autosampler (Carrboro, NC)
· Thermo Scientific Cohesive Aria LX-2 duplexing system (Waltham, MA)
칼럼: Zorbax Eclipse XDB Phenyl 2.1×50 mm (Agilent, Santa Clara, CA)
주입 부피: 10 μL
흐름 속도: 0.60 mL/min
HPLC 구배
시간 (min) 이동상 A- 물 내 0.1% 포름산 이동상 B- 아세토니트릴 내 0.1% 포름산
0 98 2
0.08 98 2
1.58 2 98
2.58 2 98
2.67 98 2
3.50 98 2
이온화 모드: 이온 분무 (ESI). 검출 모드: 포지티브 MRM. 각각의 투여 경로에 대해, 혈장 농도-시간 곡선으로부터 표준 비-분획 분석 (Wagner, 1993)에 의해 기술적 약물동력학 파라미터를 결정하였다. Microsoft Excel 2003와 함께 XLFit® v.4.3.1 (ID Business Solutions Inc., Alameda, CA)를 사용함에 의해 약물동력학 분석을 수행하였다.
Sprague-Dawley 래트에서의 화합물 Ib 및 PF-04136309의 약물동력학 파라미터
화합물 Ib PF-04136309
래트 PK 클리어런스 (iv, 0.5 mg/kg) 11.5 mL/min/kg 71.1 mL/min/kg
AUC (po, 2 mg/kg) 3,910 ng*hr/mL 111 ng*hr/mL
경구 생체내이용율 133% 22%
PF-4136309 와 비교하여, 화합물 Ib은 훨씬 낮은 클리어런스 및 훨씬 높은 노출 (AUC)을 가진다.
실시예 3 -비글 개에서의 화합물 Ib의 약물동력학 파라미터
화합물 Ib의 약물동력학 프로필을 정맥내 (i.v.) 및 경구 (p.o.) 투여 이후 수컷 비글 개에서 평가하였다. 화합물 Ib의 단일 투여량을 0.5 mg/kg에서 정맥내로 및 2 mg/kg에서 경구로 투여하였다. 혈액 샘플을 각각의 투여 후 미리결정된 시점에서 채취하고 상응하는 혈장 샘플을 LC-MS/MS 방법을 사용하여 분석하였다. 혈장 농도-시간 곡선을 혈장 농도를 사용하여 작성하고 상응하는 약물동력학 파라미터를 비-분획 분석에 의해 유도하였다.
0.5 mg/kg (첫 번째 3 동물)에서 정맥내 및 2 mg/kg (두 번째 3 동물)에서 경구로 투여된 화합물 Ib로 각각 11.5, 9.9, 9.9, 14.6, 11.1, 및 9.8 kg 무게의 여섯 마리 동물이 사용되었다.
i.v. 투여에 대해, 화합물 Ib의 용액 제제를 0.5 mg/mL에서 36.8% 물 / 31.6% 프로필렌 글리콜 / 31.6% N,N-디메틸 아세트아미드 내에서 제조하고 각각의 동물은 1 mL/kg을 투여받았다. 2 mg/kg에서의 경구 투여용으로, 0.5 mg/mL에서 1% 히드록시프로필 메틸셀룰로스 내에서 용액 제제를 제조하고 각각의 동물은 4 mL/kg을 투여받았다.
투여를 위해, 투여전 및 투여후 5, 15, 및 30 min, 1, 2, 4, 8, 12, 및 24 시간에서 혈액 (~1 mL)을 취하였다. 나비 카테터를 통해 앞발로부터 혈액을 샘플링하고 이후 항응고제로서 K2EDTA을 함유하는 차가운 폴리프로필렌 튜브 내로 배치하고 원심분리시까지 얼음 상에서 유지하였다. 원심분리를 통해 혈장을 채취하고 그리고 샘플 분석을 위해 건조 얼음 상에 두었다.
혈장 샘플 (50 μL)을 10 min 동안 선형 쉐이커 상 내부 표준을 함유하는 200 μL 0.1% 포름산/아세토니트릴로 추출하고 이후 4 ℃에서 10 min 동안 3700g에서 원심분리하였다 (Allegra X-15R 원심분리, Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA). 100 μL의 결과적인 상청액을 신생 플레이트로 옮기고 LC-MS/MS 분석을 위해 100 μL 물 내 0.1% 포름산과 혼합하였다.
검정 표준 샘플을 화합물 Ib의 5000, 2500, 1000, 500, 100, 50, 20, 10, 4, 2 및 1 ng/mL에서 블랭크 개 혈장으로 제조하였다. 표준 스톡 용액의 세가지 수준 (1000, 100 및 10 ng/mL)을 별도로 수컷 비글 개 혈장 내로 혼합하고 QC 샘플로서 사용하였다. 혈장 표준 및 QC 샘플을 동일하게 처리하고 혈장 샘플로 평행하게 제조하였다.
샘플 분석을 LC-MS/MS에 의해 수행하였다 (상세한 사항은 아래에 있음). 질량 분광계 취득 및 통합을 Applied Biosystems-Sciex Analyst 소프트웨어 (버전 1.4.2)으로 수행하였다. 검정 곡선을 1/x의 웨이팅으로 2차 회귀를 통해 얻었고 검정 범위는 1 - 5000 ng/mL였다.
장비:
· API 3000 질량 분광계 (Applied Biosystems, Foster City, CA)
· Agilent 1100 HPLC 2원 펌프 (Santa Clara, CA)
· LEAP Technologies HTS Pal Autosampler (Carrboro, NC)
· Thermo Scientific Cohesive Aria LX-2 duplexing system (Waltham, MA)
칼럼: Zorbax Eclipse XDB Phenyl 2.1×50 mm (Agilent, Santa Clara, CA)
주입 부피: 10 μL
흐름 속도: 0.60 mL/min
HPLC 구배
시간 (min) 이동상 A
물 내 0.1% 포름산		 이동상 B
아세토니트릴 내 0.1% 포름산
0 98 2
0.08 98 2
1.58 2 98
2.58 2 98
2.67 98 2
3.50 98 2
이온화 모드: Turbo Ionspray ESI
검출 모드: 포지티브 MRM
각각의 투여 경로에 대해, 혈장 농도-시간 곡선으로부터 표준 비-분획 분석 (Wagner, 1993)에 의해 기술적 약물동력학 파라미터를 결정하였다.
· CL: 총 바디 클리어런스
· AUC: 곡선하 면적
· F: 생체내이용율.
Microsoft Excel 2003와 함께 XLFit® v.4.3.1 (ID Business Solutions Inc., Alameda, CA)를 사용함에 의해 약물동력학 분석을 수행하였다. Microsoft Excel 2003와 함께 XLFit® v.4.3.1 (ID Business Solutions Inc., Alameda, CA)를 사용함에 의해 약물동력학 분석을 수행하였다.
Ib의 i.v. 및 경구 투여 후 화합물 Ib 및 PF-04136309의 평균 약물동력학 파라미터 (N=3)
화합물 Ib PF-04136309 (ACS Med. Chem. Lett. 문헌으로부터 추출된 데이터)
개 PK 클리어런스 iv 0.7 (0.5 mg/kg에서 투여됨) 7.6 (2 mg/kg에서 투여됨)
AUC po 67000 ng*hr/mL (2 mg/kg에서 투여됨) 20198 ng*hr/mL (10mg/kg에서 투여됨)
경구 생체내이용율 143% (2 mg/kg에서 투여됨) 78% (10mg/kg에서 투여됨)
PF-4136309의 약물동력학 파라미터는 ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 913-918에 개시되었다.
PF-4136309 와 비교하여, 화합물 Ib는 비등한 투여량에서 훨씬 낮은 클리어런스 및 훨씬 높은 노출 (AUC)을 가진다.
도 1는 화합물 Ib의 개 내 i.v. 투여 이후 화합물 Ib의 평균 혈장 농도를 나타낸다.
도 2는 화합물 Ib의 개 내 p.o. 투여 이후 화합물 Ib의 평균 혈장 농도를 나타낸다.
관찰된 특정의 약물학적 반응은 선택된 특정의 활성 화합물 또는 존재하는 약제학적 담체, 사용된 제제 타입 및 투여 모드에 따라서 다를 수 있고 그러한 결과에서의 예상되는 편차 또는 차이는 본개시물의 실시에 따른다고 고려된다.
비록 특정의 본개시물의 구체예가 여기서 예시되고 상세히 개시되어 있지만, 본개시물은 거기에 제한되지 않는다. 상기 설명된 기술은 본개시물의 예시로서 제공되고 본개시물의 어떠한 제한으로서도 간주되어서는 안된다. 본업계에서의 숙련가에게 변형은 명백하고 본개시물의 사상을 벗아나지 않는 모든 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함된다고 의도된다.

Claims (86)

  1. 식 I 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 효과적인 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 췌장 암을 치료하는 방법:
    Figure pct00029

    식 I
    여기서
    R1은 할로겐 또는 C1-6 알킬;
    R2는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 또는 -CN;
    R3는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬;
    R4는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬;
    각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, -OH, 또는 -NH2;
    n은 0, 1, 2, 또는 3; 및
    A1, A2, 및 A3의 각각은 -CH- 또는 -N-, 여기서 A1, A2, 또는 A3 중 적어도 하나는 -N-임.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 할로겐 또는 메틸;
    R2은 할로겐 또는 C1-6 할로알킬;
    R3은 할로겐 또는 C1-6 알킬;
    R4는 수소;
    n은 0;
    A1은 -CH- 또는 -N-;
    A2은 -CH-; 및
    A3은 -N-인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법:
    Figure pct00030
    및
    Figure pct00031
    ,
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00032

    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 췌장 암은 단계 I, II, III, 또는 IV인 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 치료는 종양 크기 감소, 종양 성장 억제 또는 감소, 신생 종양 형성 없음, 신생 종양 형성 감소, 생존 또는 진행-없는 생존 증가, 전이 없음, 치료 옵션 증가, 수술부터 재발까지의 시간 지연, 황달 감소, 간으로의 확산 억제, 통증 감소, 식욕 향상, 소화 향상, 담낭 크기 감소, 및 혈전 발생 감소 중 하나 이상을 제공하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 환자는 완전한 반응을 달성하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 환자는 부분 반응을 달성하는 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 환자는 안정한 질환을 달성하는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 환자는 느려진 진행성 질환을 달성하는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 환자는 췌장 선암, 비-절제성 췌장 암, 국소 진행성 췌장 암, 경계 절제성 췌장 암, 국소 진행성 췌장 관 선암, 경계 절제성 췌장 관 선암, 전이성 췌장 암, 화학요법-내성 췌장 암, 췌장 관 선암, 편평 췌장 암, 췌장 조상, 면역성 췌장 암, 비정상 분화 내분비 외분비 (ADEX) 종양, 외분비 췌장 암, 췌장 상피내종양, 담관내 유두상 점액 종양, 점액성 담낭 종양, 점액성 췌장 암, 선편평 암종, 인환세포 암종, 간모양 암종, 콜로이드 암종, 비분화 암종, 파골세포-양 거대 세포를 갖는 비분화 암종, 췌장 담낭 종양, 섬세포 종양, 췌장 내분비 종양, 또는 췌장 신경내분비 종양 중 하나 이상에 걸려 있는 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 식 I의 화합물은 경구 투여용 약제학적 조성물로서 제공되는 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 1일 1회 투여되는 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 1일 2회 투여되는 방법.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 환자에게 하나 이상의 부가적 치료적 화합물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택되는 방법: Btk 티로신 키나제 저해제, Erbb2 티로신 키나제 수용체 저해제; Erbb4 티로신 키나제 수용체 저해제, mTOR 저해제, 티미딜레이트 신타제 저해제, EGFR 티로신 키나제 수용체 저해제, 상피 성장 인자 길항제, Fyn 티로신 키나제 저해제, kit 티로신 키나제 저해제, Lyn 티로신 키나제 저해제, NK 세포 수용체 조절제, PDGF 수용체 길항제, PARP 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 1 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 2 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 3 저해제, 갈락토실트랜스퍼라제 조절제, 디히디로피리미딘 데하이드로게나제 저해제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제 저해제, 텔로머라제 조절제, 뮤신 1 저해제, 뮤신 저해제, 세크레틴 작용제, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드 조절제, IL17 유전자 자극제, 인터루킨 17E 리간드, 뉴로키닌 수용체 작용제, 시클린 G1 저해제, 체크포인트 저해제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, CTLA4 저해제, 토포아이소머라제 I 저해제, Alk-5 단백질 키나제 저해제, 결합 조직 성장 인자 리간드 저해제, 노치-2 수용체 길항제, 노치-3 수용체 길항제, 하알루로니다제 자극제, MEK-1 단백질 키나제 저해제; MEK-2 단백질 키나제 저해제, GM-CSF 수용체 조절제; TNF 알파 리간드 조절제, 메소텔린 조절제, 아스파라기나제 자극제, 카스파제-3 자극제; 카스파제-9 자극제, PKN3 유전자 저해제, 고슴도치 단백질 저해제; 활면화 수용체 길항제, AKT1 유전자 저해제, DHFR 저해제, 티미딘 키나제 자극제, CD29 조절제, 피브로넥틴 조절제, 인터루킨-2 리간드, 세린 프로테아제 저해제, D40LG 유전자 자극제; TNFSF9 유전자 자극제, 2-옥소글루타레이트 데하이드로게나제 저해제, TGF-베타 타입 II 수용체 길항제, Erbb3 티로신 키나제 수용체 저해제, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체 길항제, 빌름스 종양 단백질 조절제, Ras GTPase 조절제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 시클린-의존성 키나제 4 저해제 조절제, 에스트로겐 수용체 베타 조절제, 4-1BB 저해제, 4-1BBL 저해제, PD-L2 저해제, B7-H3 저해제, B7-H4 저해제, BTLA 저해제, HVEM 저해제, aTIM3 저해제, GAL9 저해제, LAG3 저해제, VISTA 저해제, KIR 저해제, 2B4 저해제, CD160 저해제 및 CD66e 조절제.
  17. 제 15항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택되는 방법: 바비툭시맙, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, 제니스테인, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, 모세티노스타트, LOAd-703, CPI-613, 우파모스타트, CRS-207, NovaCaps, 트라메티닙, Atu-027, 소니데깁, GRASPA, 트라베데르센, 나스토라제피드, Vaccell, 오레고보맙, 이스티라투맙, 레파메티닙, 레고라페닙, 라파티닙, 셀루메티닙, 루카파립, 펠라레오렙, 타렉스투맙, 페길화 하알루로니다제, 바를리티닙, 아글라티마젠 베사데노벡, GBS-01, GI-4000, WF-10, 갈루니서팁, 아파티닙, RX-0201, FG-3019, 퍼투주맙, DCVax-Direct, 셀리넥서, 글루포스파미드, 비룰리진, 이트륨 (90Y) 시바투주맙 테트락세탄, 브리부딘, 니모투주맙, 알겐판투셀-L, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘 + 칼슘 폴리네이트, 올라파립, 이브루티닙, 피라루비신, Rh-Apo2L, 터토모티드, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 마시티닙, Rexin-G, 미토마이신, 에를로티닙, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 백금 유도체, 탁산, 파클리탁셀, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 안트라사이클린, 독소루비신, 에피포도필로톡신, 에토포시드, 시스플라틴, 라파마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜키신, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 시클로스포린, 다우노루비신, 테노포시드, 암포테리신, 알킬화제, 클로람부실, 5-플루오로우라실, 캄포테신, 메트로니다졸, Gleevec, Avastin, Vectibix, 아바렐릭스, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 3산화 비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, AZD9291, BCG Live, 베바쿠지맙, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄토테신, 카보플라틴, 칼무스틴, 셀레콕시브, 세툭시맙, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데니루킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신 (중성), 독소루비신 염산, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘 플루다라빈, 플베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 루코보린, 루프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메제스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포피머 소듐, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 로실레티닙, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테노포시드, VM-26, 테스토락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA, 우라실 무스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트, 졸레드론산, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX 및 KY-1003.
  18. 제 15항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 FOLFIRINOX인 방법.
  19. 제 15항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 파클리탁셀인 방법.
  20. 식 Ib 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 효과적인 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 췌장 암을 치료하는 방법:
    Figure pct00033
    .
  21. 제 20항에 있어서, 췌장 암은 단계 I, II, III, 또는 IV인 방법.
  22. 제 20항에 있어서, 상기 치료는 종양 크기 감소, 종양 성장의 억제 또는 감소, 신생 종양 형성 없음, 신생 종양 형성 감소, 생존 또는 진행-없는 생존 증가, 전이 없음, 치료 옵션 증가, 수술부터 재발까지의 시간 지연, 황달 감소, 간으로의 확산 억제, 통증 감소, 식욕 향상, 소화 향상, 담낭 크기 감소, 및 혈전 발생 감소 중 하나 이상을 제공하는 방법.
  23. 제 20항에 있어서, 상기 환자는 완전한 반응을 달성하는 방법.
  24. 제 20항에 있어서, 상기 환자는 부분 반응을 달성하는 방법.
  25. 제 20항에 있어서, 상기 환자는 안정한 질환을 달성하는 방법.
  26. 제 20항에 있어서, 상기 환자는 느려진 진행성 질환을 달성하는 방법.
  27. 제 20항에 있어서, 상기 환자는 췌장 선암, 비-절제성 췌장 암, 국소 진행성 췌장 암, 경계 절제성 췌장 암, 국소 진행성 췌장 관 선암, 경계 절제성 췌장 관 선암, 전이성 췌장 암, 화학요법-내성 췌장 암, 췌장 관 선암, 편평 췌장 암, 췌장 조상, 면역성 췌장 암, 비정상 분화 내분비 외분비 (ADEX) 종양, 외분비 췌장 암, 췌장 상피내종양, 담관내 유두상 점액 종양, 점액성 담낭 종양, 점액성 췌장 암, 선편평 암종, 인환세포 암종, 간모양 암종, 콜로이드 암종, 비분화 암종, 파골세포-양 거대 세포를 갖는 비분화 암종, 췌장 담낭 종양, 섬세포 종양, 췌장 내분비 종양, 또는 췌장 신경내분비 종양에 걸려 있는 방법.
  28. 제 20항에 있어서, 식 Ib의 화합물은 경구 투여용 약제학적 조성물로서 제공되는 방법.
  29. 제 20항에 있어서, 상기 화합물은 1일 1회 투여되는 방법.
  30. 제 20항에 있어서, 상기 화합물은 1일 2회 투여되는 방법.
  31. 제 20항에 있어서, 상기 효과적인 양은 50 mg 내지 300 mg인 방법.
  32. 제 20항에 있어서, 상기 효과적인 양은 150 mg인 방법.
  33. 제 20항에 있어서, 상기 환자에게 하나 이상의 부가적 치료적 화합물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택되는 방법: Btk 티로신 키나제 저해제, Erbb2 티로신 키나제 수용체 저해제; Erbb4 티로신 키나제 수용체 저해제, mTOR 저해제, 티미딜레이트 신타제 저해제, EGFR 티로신 키나제 수용체 저해제, 상피 성장 인자 길항제, Fyn 티로신 키나제 저해제, kit 티로신 키나제 저해제, Lyn 티로신 키나제 저해제, NK 세포 수용체 조절제, PDGF 수용체 길항제, PARP 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 1 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 2 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 3 저해제, 갈락토실트랜스퍼라제 조절제, 디히디로피리미딘 데하이드로게나제 저해제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제 저해제, 텔로머라제 조절제, 뮤신 1 저해제, 뮤신 저해제, 세크레틴 작용제, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드 조절제, IL17 유전자 자극제, 인터루킨 17E 리간드, 뉴로키닌 수용체 작용제, 시클린 G1 저해제, 체크포인트 저해제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, CTLA4 저해제, 토포아이소머라제 I 저해제, Alk-5 단백질 키나제 저해제, 결합 조직 성장 인자 리간드 저해제, 노치-2 수용체 길항제, 노치-3 수용체 길항제, 하알루로니다제 자극제, MEK-1 단백질 키나제 저해제; MEK-2 단백질 키나제 저해제, GM-CSF 수용체 조절제; TNF 알파 리간드 조절제, 메소텔린 조절제, 아스파라기나제 자극제, 카스파제-3 자극제; 카스파제-9 자극제, PKN3 유전자 저해제, 고슴도치 단백질 저해제; 활면화 수용체 길항제, AKT1 유전자 저해제, DHFR 저해제, 티미딘 키나제 자극제, CD29 조절제, 피브로넥틴 조절제, 인터루킨-2 리간드, 세린 프로테아제 저해제, D40LG 유전자 자극제; TNFSF9 유전자 자극제, 2-옥소글루타레이트 데하이드로게나제 저해제, TGF-베타 타입 II 수용체 길항제, Erbb3 티로신 키나제 수용체 저해제, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체 길항제, 빌름스 종양 단백질 조절제, Ras GTPase 조절제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 시클린-의존성 키나제 4 저해제 조절제, 에스트로겐 수용체 베타 조절제, 4-1BB 저해제, 4-1BBL 저해제, PD-L2 저해제, B7-H3 저해제, B7-H4 저해제, BTLA 저해제, HVEM 저해제, aTIM3 저해제, GAL9 저해제, LAG3 저해제, VISTA 저해제, KIR 저해제, 2B4 저해제, CD160 저해제 및 CD66e 조절제.
  35. 제 33항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택되는 방법: 바비툭시맙, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, 제니스테인, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, 모세티노스타트, LOAd-703, CPI-613, 우파모스타트, CRS-207, NovaCaps, 트라메티닙, Atu-027, 소니데깁, GRASPA, 트라베데르센, 나스토라제피드, Vaccell, 오레고보맙, 이스티라투맙, 레파메티닙, 레고라페닙, 라파티닙, 셀루메티닙, 루카파립, 펠라레오렙, 타렉스투맙, 페길화 하알루로니다제, 바를리티닙, 아글라티마젠 베사데노벡, GBS-01, GI-4000, WF-10, 갈루니서팁, 아파티닙, RX-0201, FG-3019, 퍼투주맙, DCVax-Direct, 셀리넥서, 글루포스파미드, 비룰리진, 이트륨 (90Y) 시바투주맙 테트락세탄, 브리부딘, 니모투주맙, 알겐판투셀-L, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘 + 칼슘 폴리네이트, 올라파립, 이브루티닙, 피라루비신, Rh-Apo2L, 터토모티드, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 마시티닙, Rexin-G, 미토마이신, 에를로티닙, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 백금 유도체, 탁산, 파클리탁셀, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 안트라사이클린, 독소루비신, 에피포도필로톡신, 에토포시드, 시스플라틴, 라파마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜키신, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 시클로스포린, 다우노루비신, 테노포시드, 암포테리신, 알킬화제, 클로람부실, 5-플루오로우라실, 캄포테신, 시스플라틴, 메트로니다졸, Gleevec, Avastin, Vectibix, 아바렐릭스, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 3산화 비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, AZD9291, BCG Live, 베바쿠지맙, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄토테신, 카보플라틴, 칼무스틴, 셀레콕시브, 세툭시맙, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데니루킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신 (중성), 독소루비신 염산, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘 플루다라빈, 플베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 루코보린, 루프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메제스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포피머 소듐, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 로실레티닙, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테노포시드, VM-26, 테스토락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA, 우라실 무스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트, 졸레드론산, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX 및 KY-1003.
  36. 제 33항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 FOLFIRINOX인 방법.
  37. 제 33항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 파클리탁셀인 방법.
  38. 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00034

    식 I
    , 여기서
    R1은 할로겐 또는 C1-6 알킬;
    R2는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 또는 -CN;
    R3는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬;
    R4는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬;
    각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, -OH, 또는 -NH2;
    n은 0, 1, 2, 또는 3;
    A1, A2, 및 A3의 각각은 -CH- 또는 -N-, 여기서 A1, A2, 또는 A3 중 적어도 하나는 -N-; 및
    하나 이상의 부가적 치료적 화합물을 포함하는 약제학적 병용물.
  39. 제 38항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택되는 약제학적 병용물: Btk 티로신 키나제 저해제, Erbb2 티로신 키나제 수용체 저해제; Erbb4 티로신 키나제 수용체 저해제, mTOR 저해제, 티미딜레이트 신타제 저해제, EGFR 티로신 키나제 수용체 저해제, 상피 성장 인자 길항제, Fyn 티로신 키나제 저해제, kit 티로신 키나제 저해제, Lyn 티로신 키나제 저해제, NK 세포 수용체 조절제, PDGF 수용체 길항제, PARP 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 1 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 2 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 3 저해제, 갈락토실트랜스퍼라제 조절제, 디히디로피리미딘 데하이드로게나제 저해제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제 저해제, 텔로머라제 조절제, 뮤신 1 저해제, 뮤신 저해제, 세크레틴 작용제, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드 조절제, IL17 유전자 자극제, 인터루킨 17E 리간드, 뉴로키닌 수용체 작용제, 시클린 G1 저해제, 체크포인트 저해제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, CTLA4 저해제, 토포아이소머라제 I 저해제, Alk-5 단백질 키나제 저해제, 결합 조직 성장 인자 리간드 저해제, 노치-2 수용체 길항제, 노치-3 수용체 길항제, 하알루로니다제 자극제, MEK-1 단백질 키나제 저해제; MEK-2 단백질 키나제 저해제, GM-CSF 수용체 조절제; TNF 알파 리간드 조절제, 메소텔린 조절제, 아스파라기나제 자극제, 카스파제-3 자극제; 카스파제-9 자극제, PKN3 유전자 저해제, 고슴도치 단백질 저해제; 활면화 수용체 길항제, AKT1 유전자 저해제, DHFR 저해제, 티미딘 키나제 자극제, CD29 조절제, 피브로넥틴 조절제, 인터루킨-2 리간드, 세린 프로테아제 저해제, D40LG 유전자 자극제; TNFSF9 유전자 자극제, 2-옥소글루타레이트 데하이드로게나제 저해제, TGF-베타 타입 II 수용체 길항제, Erbb3 티로신 키나제 수용체 저해제, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체 길항제, 빌름스 종양 단백질 조절제, Ras GTPase 조절제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 시클린-의존성 키나제 4 저해제 조절제, 에스트로겐 수용체 베타 조절제, 4-1BB 저해제, 4-1BBL 저해제, PD-L2 저해제, B7-H3 저해제, B7-H4 저해제, BTLA 저해제, HVEM 저해제, aTIM3 저해제, GAL9 저해제, LAG3 저해제, VISTA 저해제, KIR 저해제, 2B4 저해제, CD160 저해제 및 CD66e 조절제.
  40. 제 38항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택되는 약제학적 병용물 : 바비툭시맙, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, 제니스테인, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, 모세티노스타트, LOAd-703, CPI-613, 우파모스타트, CRS-207, NovaCaps, 트라메티닙, Atu-027, 소니데깁, GRASPA, 트라베데르센, 나스토라제피드, Vaccell, 오레고보맙, 이스티라투맙, 레파메티닙, 레고라페닙, 라파티닙, 셀루메티닙, 루카파립, 펠라레오렙, 타렉스투맙, 페길화 하알루로니다제, 바를리티닙, 아글라티마젠 베사데노벡, GBS-01, GI-4000, WF-10, 갈루니서팁, 아파티닙, RX-0201, FG-3019, 퍼투주맙, DCVax-Direct, 셀리넥서, 글루포스파미드, 비룰리진, 이트륨 (90Y) 시바투주맙 테트락세탄, 브리부딘, 니모투주맙, 알겐판투셀-L, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘 + 칼슘 폴리네이트, 올라파립, 이브루티닙, 피라루비신, Rh-Apo2L, 터토모티드, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 마시티닙, Rexin-G, 미토마이신, 에를로티닙, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 백금 유도체, 탁산, 파클리탁셀, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 안트라사이클린, 독소루비신, 에피포도필로톡신, 에토포시드, 시스플라틴, 라파마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜키신, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 시클로스포린, 다우노루비신, 테노포시드, 암포테리신, 알킬화제, 클로람부실, 5-플루오로우라실, 캄포테신, 시스플라틴, 메트로니다졸, Gleevec, Avastin, Vectibix, 아바렐릭스, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 3산화 비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, AZD9291, BCG Live, 베바쿠지맙, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄토테신, 카보플라틴, 칼무스틴, 셀레콕시브, 세툭시맙, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데니루킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신 (중성), 독소루비신 염산, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘 플루다라빈, 플베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 루코보린, 루프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메제스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포피머 소듐, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 로실레티닙, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테노포시드, VM-26, 테스토락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA, 우라실 무스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트, 졸레드론산, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX 및 KY-1003.
  41. 제 38항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 FOLFIRINOX 인 약제학적 병용물.
  42. 제 38항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 파클리탁셀 인 약제학적 병용물.
  43. 제 38항에 있어서, 상기 조합은 고정된 투여량 조합 또는 별도의 투여량을 포함하는 약제학적 병용물.
  44. 제 38항에 있어서,
    R1은 할로겐 또는 메틸;
    R2은 할로겐 또는 C1-6 할로알킬;
    R3은 할로겐 또는 C1-6 알킬;
    R4는 수소;
    n은 0;
    A1은 -CH- 또는 -N-;
    A2은 -CH-; 및
    A3은 -N-인 약제학적 병용물.
  45. 제 38항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택되는 약제학적 병용물:
    Figure pct00035
    및
    Figure pct00036
    ,
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  46. 제 38항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00037

    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제학적 병용물.
  47. 제 38항의 약제학적 병용물의 투여를 포함하는, 췌장 암을 치료하는 방법.
  48. 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 효과적인 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양유전자의 과-발현을 제한하고, 종양 억제자 유전자를 활성화하고, 또는 신호전달 단백질을 조절하는 방법:
    Figure pct00038

    식 I
    , 여기서
    R1은 할로겐 또는 C1-6 알킬;
    R2는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 또는 -CN;
    R3는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬;
    R4는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬;
    각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, -OH, 또는 -NH2;
    n은 0, 1, 2, 또는 3; 및
    A1, A2, 및 A3의 각각은 -CH- 또는 -N-, 여기서 A1, A2, 또는 A3 중 적어도 하나는 -N-임.
  49. 제 48항에 있어서,
    R1은 할로겐 또는 메틸;
    R2은 할로겐 또는 C1-6 할로알킬;
    R3은 할로겐 또는 C1-6 알킬;
    R4는 수소;
    n은 0;
    A1은 -CH- 또는 -N-;
    A2은 -CH-; 및
    A3은 -N-인 방법.
  50. 제 48항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택되는 방법:
    Figure pct00039
    및
    Figure pct00040
    ,
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  51. 제 48항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00041

    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  52. 제 48항에 있어서, 종양유전자의 과-발현, 불활성화 종양 억제자 유전자 또는 다양한 신호전달 단백질의 탈조절은 상기 환자에 대한 췌장 암 진단을 유도하는 방법.
  53. 제 48항에 있어서, 상기 환자는 췌장 선암, 비-절제성 췌장 암, 국소 진행성 췌장 암, 경계 절제성 췌장 암, 국소 진행성 췌장 관 선암, 경계 절제성 췌장 관 선암, 전이성 췌장 암, 화학요법-내성 췌장 암, 편평 췌장 암, 췌장 조상, 면역성 췌장 암, 비정상 분화 내분비 외분비 (ADEX) 종양, 췌장 관 선암, 외분비 췌장 암, 췌장 상피내종양, 담관내 유두상 점액 종양, 점액성 담낭 종양, 점액성 췌장 암, 선편평 암종, 인환세포 암종, 간모양 암종, 콜로이드 암종, 비분화 암종, 파골세포-양 거대 세포를 갖는 비분화 암종, 췌장 담낭 종양, 섬세포 종양, 췌장 내분비 종양, 또는 췌장 신경내분비 종양으로 진단된 방법.
  54. 제 48항에 있어서, 식 I의 화합물은 경구 투여용 약제학적 조성물로서 제공되는 방법.
  55. 제 48항에 있어서, 상기 환자는 완전한 반응을 달성하는 방법.
  56. 제 48항에 있어서, 상기 환자는 부분 반응을 달성하는 방법.
  57. 제 48항에 있어서, 상기 환자는 안정한 질환을 달성하는 방법.
  58. 제 48항에 있어서, 상기 환자는 느려진 진행성 질환을 달성하는 방법.
  59. 제 48항에 있어서, 상기 화합물은 1일 1회 투여되는 방법.
  60. 제 48항에 있어서, 상기 화합물은 1일 2회 투여되는 방법.
  61. 제 48항에 있어서, 상기 환자에게 하나 이상의 부가적 치료적 화합물을 투여하는 추가로 것을 포함하는 방법.
  62. 제 61항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택되는 방법: Btk 티로신 키나제 저해제, Erbb2 티로신 키나제 수용체 저해제; Erbb4 티로신 키나제 수용체 저해제, mTOR 저해제, 티미딜레이트 신타제 저해제, EGFR 티로신 키나제 수용체 저해제, 상피 성장 인자 길항제, Fyn 티로신 키나제 저해제, kit 티로신 키나제 저해제, Lyn 티로신 키나제 저해제, NK 세포 수용체 조절제, PDGF 수용체 길항제, PARP 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 1 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 2 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 3 저해제, 갈락토실트랜스퍼라제 조절제, 디히디로피리미딘 데하이드로게나제 저해제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제 저해제, 텔로머라제 조절제, 뮤신 1 저해제, 뮤신 저해제, 세크레틴 작용제, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드 조절제, IL17 유전자 자극제, 인터루킨 17E 리간드, 뉴로키닌 수용체 작용제, 시클린 G1 저해제, 체크포인트 저해제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, CTLA4 저해제, 토포아이소머라제 I 저해제, Alk-5 단백질 키나제 저해제, 결합 조직 성장 인자 리간드 저해제, 노치-2 수용체 길항제, 노치-3 수용체 길항제, 하알루로니다제 자극제, MEK-1 단백질 키나제 저해제; MEK-2 단백질 키나제 저해제, GM-CSF 수용체 조절제; TNF 알파 리간드 조절제, 메소텔린 조절제, 아스파라기나제 자극제, 카스파제-3 자극제; 카스파제-9 자극제, PKN3 유전자 저해제, 고슴도치 단백질 저해제; 활면화 수용체 길항제, AKT1 유전자 저해제, DHFR 저해제, 티미딘 키나제 자극제, CD29 조절제, 피브로넥틴 조절제, 인터루킨-2 리간드, 세린 프로테아제 저해제, D40LG 유전자 자극제; TNFSF9 유전자 자극제, 2-옥소글루타레이트 데하이드로게나제 저해제, TGF-베타 타입 II 수용체 길항제, Erbb3 티로신 키나제 수용체 저해제, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체 길항제, 빌름스 종양 단백질 조절제, Ras GTPase 조절제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 시클린-의존성 키나제 4 저해제 조절제, 에스트로겐 수용체 베타 조절제, 4-1BB 저해제, 4-1BBL 저해제, PD-L2 저해제, B7-H3 저해제, B7-H4 저해제, BTLA 저해제, HVEM 저해제, aTIM3 저해제, GAL9 저해제, LAG3 저해제, VISTA 저해제, KIR 저해제, 2B4 저해제, CD160 저해제 및 CD66e 조절제.
  63. 제 61항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택되는 방법: 바비툭시맙, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, 제니스테인, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, 모세티노스타트, LOAd-703, CPI-613, 우파모스타트, CRS-207, NovaCaps, 트라메티닙, Atu-027, 소니데깁, GRASPA, 트라베데르센, 나스토라제피드, Vaccell, 오레고보맙, 이스티라투맙, 레파메티닙, 레고라페닙, 라파티닙, 셀루메티닙, 루카파립, 펠라레오렙, 타렉스투맙, 페길화 하알루로니다제, 바를리티닙, 아글라티마젠 베사데노벡, GBS-01, GI-4000, WF-10, 갈루니서팁, 아파티닙, RX-0201, FG-3019, 퍼투주맙, DCVax-Direct, 셀리넥서, 글루포스파미드, 비룰리진, 이트륨 (90Y) 시바투주맙 테트락세탄, 브리부딘, 니모투주맙, 알겐판투셀-L, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘 + 칼슘 폴리네이트, 올라파립, 이브루티닙, 피라루비신, Rh-Apo2L, 터토모티드, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 마시티닙, Rexin-G, 미토마이신, 에를로티닙, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 백금 유도체, 탁산, 파클리탁셀, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 안트라사이클린, 독소루비신, 에피포도필로톡신, 에토포시드, 시스플라틴, 라파마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜키신, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 시클로스포린, 다우노루비신, 테노포시드, 암포테리신, 알킬화제, 클로람부실, 5-플루오로우라실, 캄포테신, 시스플라틴, 메트로니다졸, Gleevec, Avastin, Vectibix, 아바렐릭스, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 3산화 비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, AZD9291, BCG Live, 베바쿠지맙, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄토테신, 카보플라틴, 칼무스틴, 셀레콕시브, 세툭시맙, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데니루킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신 (중성), 독소루비신 염산, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘 플루다라빈, 플베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 루코보린, 루프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메제스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포피머 소듐, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 로실레티닙, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테노포시드, VM-26, 테스토락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA, 우라실 무스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트, 졸레드론산, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX 및 KY-1003.
  64. 제 61항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 FOLFIRINOX인 방법.
  65. 제 61항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 파클리탁셀인 방법.
  66. 식 I 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 효과적인 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 선암을 제어하기 위한 방법:
    Figure pct00042

    식 I
    , 여기서
    R1은 할로겐 또는 C1-6 알킬;
    R2는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 또는 -CN;
    R3는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬;
    R4는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬;
    각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, -OH, 또는 -NH2;
    n은 0, 1, 2, 또는 3; 및
    A1, A2, 및 A3의 각각은 -CH- 또는 -N-, 여기서 A1, A2, 또는 A3 중 적어도 하나는 -N-임.
  67. 제 66항에 있어서,
    R1은 할로겐 또는 메틸;
    R2은 할로겐 또는 C1-6 할로알킬;
    R3은 할로겐 또는 C1-6 알킬;
    R4는 수소;
    n은 0;
    A1은 -CH- 또는 -N-;
    A2은 -CH-; 및
    A3은 -N-인 방법.
  68. 제 66항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택되는 방법:
    Figure pct00043
    및
    Figure pct00044
    ,
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  69. 제 66항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00045

    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  70. 제 66항에 있어서, 선암은 췌장 선암인 방법.
  71. 제 66항에 있어서, 상기 환자는 완전한 반응을 달성하는 방법.
  72. 제 66항에 있어서, 상기 환자는 부분 반응을 달성하는 방법.
  73. 제 66항에 있어서, 상기 환자는 안정한 질환을 달성하는 방법.
  74. 제 66항에 있어서, 상기 환자는 느려진 진행성 질환을 달성하는 방법.
  75. 제 66항에 있어서, 상기 환자는 임상적 이익을 달성하는 방법.
  76. 제 75항에 있어서, 임상적 이익은 종양 크기 감소, 종양 성장의 억제 또는 감소, 진행까지의 시간 지연, 신생 종양 또는 병소 없음, 신생 종양 형성 감소, 생존 또는 진행-없는 생존 증가, 전이 없음, 치료 옵션 증가, 수술부터 재발까지의 시간 지연, 황달 감소, 간으로의 확산 억제, 통증 감소, 식욕 향상, 소화 향상, 담낭 크기 감소, 및 혈전 발생 감소 중 하나 이상인 방법.
  77. 제 66항에 있어서, 식 I의 화합물은 경구 투여용 약제학적 조성물로서 제공되는 방법.
  78. 제 66항에 있어서, 상기 화합물은 1일 1회 투여되는 방법.
  79. 제 66항에 있어서, 상기 화합물은 1일 2회 투여되는 방법.
  80. 제 66항에 있어서, 상기 효과적인 양은 50 mg 내지 300 mg인 방법.
  81. 제 66항에 있어서, 상기 효과적인 양은 150 mg인 방법.
  82. 제 66항에 있어서, 상기 환자에게 하나 이상의 부가적 치료적 화합물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  83. 제 82항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택되는 방법: Btk 티로신 키나제 저해제, Erbb2 티로신 키나제 수용체 저해제; Erbb4 티로신 키나제 수용체 저해제, mTOR 저해제, 티미딜레이트 신타제 저해제, EGFR 티로신 키나제 수용체 저해제, 상피 성장 인자 길항제, Fyn 티로신 키나제 저해제, kit 티로신 키나제 저해제, Lyn 티로신 키나제 저해제, NK 세포 수용체 조절제, PDGF 수용체 길항제, PARP 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 1 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 2 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 3 저해제, 갈락토실트랜스퍼라제 조절제, 디히디로피리미딘 데하이드로게나제 저해제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제 저해제, 텔로머라제 조절제, 뮤신 1 저해제, 뮤신 저해제, 세크레틴 작용제, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드 조절제, IL17 유전자 자극제, 인터루킨 17E 리간드, 뉴로키닌 수용체 작용제, 시클린 G1 저해제, 체크포인트 저해제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, CTLA4 저해제, 토포아이소머라제 I 저해제, Alk-5 단백질 키나제 저해제, 결합 조직 성장 인자 리간드 저해제, 노치-2 수용체 길항제, 노치-3 수용체 길항제, 하알루로니다제 자극제, MEK-1 단백질 키나제 저해제; MEK-2 단백질 키나제 저해제, GM-CSF 수용체 조절제; TNF 알파 리간드 조절제, 메소텔린 조절제, 아스파라기나제 자극제, 카스파제-3 자극제; 카스파제-9 자극제, PKN3 유전자 저해제, 고슴도치 단백질 저해제; 활면화 수용체 길항제, AKT1 유전자 저해제, DHFR 저해제, 티미딘 키나제 자극제, CD29 조절제, 피브로넥틴 조절제, 인터루킨-2 리간드, 세린 프로테아제 저해제, D40LG 유전자 자극제; TNFSF9 유전자 자극제, 2-옥소글루타레이트 데하이드로게나제 저해제, TGF-베타 타입 II 수용체 길항제, Erbb3 티로신 키나제 수용체 저해제, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체 길항제, 빌름스 종양 단백질 조절제, Ras GTPase 조절제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 시클린-의존성 키나제 4 저해제 조절제, 에스트로겐 수용체 베타 조절제, 4-1BB 저해제, 4-1BBL 저해제, PD-L2 저해제, B7-H3 저해제, B7-H4 저해제, BTLA 저해제, HVEM 저해제, aTIM3 저해제, GAL9 저해제, LAG3 저해제, VISTA 저해제, KIR 저해제, 2B4 저해제, CD160 저해제 및 CD66e 조절제.
  84. 제 82항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택되는 방법: 바비툭시맙, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, 제니스테인, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, 모세티노스타트, LOAd-703, CPI-613, 우파모스타트, CRS-207, NovaCaps, 트라메티닙, Atu-027, 소니데깁, GRASPA, 트라베데르센, 나스토라제피드, Vaccell, 오레고보맙, 이스티라투맙, 레파메티닙, 레고라페닙, 라파티닙, 셀루메티닙, 루카파립, 펠라레오렙, 타렉스투맙, 페길화 하알루로니다제, 바를리티닙, 아글라티마젠 베사데노벡, GBS-01, GI-4000, WF-10, 갈루니서팁, 아파티닙, RX-0201, FG-3019, 퍼투주맙, DCVax-Direct, 셀리넥서, 글루포스파미드, 비룰리진, 이트륨 (90Y) 시바투주맙 테트락세탄, 브리부딘, 니모투주맙, 알겐판투셀-L, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘 + 칼슘 폴리네이트, 올라파립, 이브루티닙, 피라루비신, Rh-Apo2L, 터토모티드, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 테가푸르 + 지메라실 + 오테라실 포타슘, 마시티닙, Rexin-G, 미토마이신, 에를로티닙, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 백금 유도체, 탁산, 파클리탁셀, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 안트라사이클린, 독소루비신, 에피포도필로톡신, 에토포시드, 시스플라틴, 라파마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜키신, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 시클로스포린, 다우노루비신, 테노포시드, 암포테리신, 알킬화제, 클로람부실, 5-플루오로우라실, 캄포테신, 시스플라틴, 메트로니다졸, Gleevec, Avastin, Vectibix, 아바렐릭스, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 3산화 비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, AZD9291, BCG Live, 베바쿠지맙, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄토테신, 카보플라틴, 칼무스틴, 셀레콕시브, 세툭시맙, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데니루킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신 (중성), 독소루비신 염산, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘 플루다라빈, 플베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 루코보린, 루프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메제스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포피머 소듐, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 로실레티닙, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테노포시드, VM-26, 테스토락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA, 우라실 무스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트, 졸레드론산, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX 및 KY-1003.
  85. 제 82항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 FOLFIRINOX인 방법.
  86. 제 82항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적 치료적 화합물은 젬시타빈 및 파클리탁셀인 방법.
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