KR20190009428A - Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease - Google Patents

Abstract

졸레드론산과 같은 비스포스포네이트 화합물의 경구용 제형을 통증 또는 관련 병태의 치료 또는 경감에 사용할 수 있다. 이나트륨 염 형태의 졸레드론산의 투여에 의해 졸레드론산의 경구 생체이용률이 향상될 수 있다.Oral formulations of bisphosphonate compounds such as zoledronic acid may be used in the treatment or alleviation of pain or related conditions. Oral bioavailability of zoledronic acid can be improved by administration of zoledronic acid in the form of its sodium salt.

Description

질병의 치료를 위한, 졸레드론산 또는 관련 화합물의 경구 투여용 조성물{COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION OF ZOLEDRONIC ACID OR RELATED COMPOUNDS FOR TREATING DISEASE}Technical Field [0001] The present invention relates to a composition for oral administration of zoledronic acid or a related compound for the treatment of diseases,

비스포스포네이트 화합물은 파골 세포 활성의 잠재적인 억제제이며, 골다공증 및 뼈의 파젯병과 같은 뼈 관련 병태; 및 다발 골수종을 비롯한 암 관련 병태, 및 고형 종양으로부터의 뼈 전이의 치료에 임상학적으로 사용된다(Fox 등, 통증 치료를 위한 비스포스포네이트의 용도(Use of Bisphosphonates for Pain Treatment), WO2002043738, 2002년 6월 6일) (리뷰를 위해서, 문헌[Fleisch H 1997 Bisphosphonates clinical. In Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient. Eds: The Parthenon Publishing Group, New York/London pp. 68-163] 참고). 이들은 일반적으로 낮은 경구 생체이용률을 갖는다(Leonard, 증강제를 함유하는 고형 경구 제형(Solid Oral Dosage Form Containing An Enhancer), U.S.7704977, 2010년 4월 27일).Bisphosphonate compounds are potent inhibitors of osteoclast activity and include bone-related conditions such as osteoporosis and Paget's disease of bone; And bone metastases from solid tumors (Fox et al., Use of Bisphosphonates for Pain Treatment, WO2002043738, June 2002), which is incorporated herein by reference in its entirety. 6 days) (for review, see Fleisch H 1997 Bisphosphonates clinical. In Bisphosphonates in Bone Disease. Eds: The Parthenon Publishing Group, New York / London pp. 68-163). They generally have low oral bioavailability (Leonard, Solid Oral Dosage Form Containing An Enhancer, U.S. 7704977, Apr. 27, 2010).

졸레드론산(zoledronic acid)과 같은 비스포스포네이트 화합물의 경구용 제형이 통증 또는 관련 병태의 치료 또는 경감에 사용될 수 있음이 발견되었다.It has been found that oral formulations of bisphosphonate compounds such as zoledronic acid can be used in the treatment or alleviation of pain or related conditions.

일부 구체예는 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형으로서, 졸레드론산은 포유 동물의 특정 종에게 경구용 제형을 투여시 약 50 ng·hr/mL 내지 약 700 ng·hr/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적(area under the plasma concentration curve, AUC)을 가져오는 양으로 존재하는 경구용 제형을 포함한다.Some embodiments are oral formulations comprising zoledronic acid with a dose and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal, wherein the zoledronic acid is administered to a particular species of mammal at a dose of about 50 ng · hr / mL to about 700 ng · hr / mL of zoledronic acid in a quantity that results in area under the plasma concentration curve (AUC).

일부 구체예는 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형으로서, 졸레드론산은 포유 동물의 특정 종에게 경구용 제형을 투여시 약 5 ng/mL 내지 약 300 ng/mL의 졸레드론산의 C_max를 가져오는 양으로 존재하는 경구용 제형을 포함한다.Some embodiments are oral formulations comprising zoledronic acid with a dose and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal, wherein the zoledronic acid is administered to a particular species of mammal at a concentration of about 5 ng / mL ≪ / RTI > to about 300 ng / mL of the C _max of zoledronic acid.

일부 구체예는 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형으로서, 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에게의 경구용 제형의 투여가 약 0.4 시간 내지 약 1 시간의 졸레드론산의 T_max를 가져오도록 구성되는 경구용 제형을 포함한다.Some embodiments are oral formulations comprising zoledronic acid with a dose and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal, wherein the oral dosage form is administered for from about 0.4 hours to about < RTI ID = 0.0 >Lt; RTI ID = 0.0 > _Tmax < / RTI > of zoledronic acid for about 1 hour.

일부 구체예는 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형으로서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 12 내지 약 50의 12 시간 지속 혈장 수준 인자(12 hour sustained plasma level factor)를 갖도록 구성되는 경구용 제형을 포함한다.Some embodiments are oral formulations comprising zoledronic acid with a dosage and composition of zoledronic acid suitable for certain species of mammals, wherein the oral dosage form comprises zoledronic acid in an amount of from about 12 to about 50 And a 12 hour sustained plasma level factor.

일부 구체예는 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형으로서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 10 내지 약 30의 24 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 경구용 제형을 포함한다.Some embodiments are oral formulations comprising zoledronic acid with a dose and composition of zoledronic acid suitable for certain species of mammals wherein the oral dosage forms comprise zoledronic acid in an amount of from about 10 to about 30 And a 24 hour sustained plasma level factor.

일부 구체예는 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형으로서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 6 내지 약 20의 36 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 경구용 제형을 포함한다.Some embodiments are oral formulations comprising zoledronic acid with a dose and composition of zoledronic acid suitable for certain species of mammals wherein the oral formulations comprise zoledronic acid in an amount of from about 6 to about 20 And an oral dosage form that is configured to have a 36 hour sustained plasma level factor.

일부 구체예는 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형으로서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 5 내지 약 20의 48 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 경구용 제형을 포함한다.Some embodiments are oral formulations comprising zoledronic acid with a dose and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal, wherein the oral formulation comprises zoledronic acid in an amount of from about 5 to about 20 Lt; RTI ID = 0.0 > 48 < / RTI > hour plasma level factor.

일부 구체예는 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형으로서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 4 내지 약 20의 72 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 경구용 제형을 포함한다.Some embodiments are oral formulations comprising zoledronic acid with a dose and composition of zoledronic acid suitable for certain species of mammals, wherein the oral dosage form comprises zoledronic acid in an amount of from about 4 to about 20 0.0 > 72 < / RTI > hour plasma level factor.

일부 구체예는 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형으로서, 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종이 약 0.5 ng/mL 내지 약 5 ng/mL의 12 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도를 갖도록 구성되는 경구용 제형을 포함한다.Some embodiments are oral formulations comprising zoledronic acid with a dose and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal, wherein the oral dosage form comprises from about 0.5 ng / mL to about 5 ng / mL of a particular species of mammal And a plasma concentration of zoledronic acid at 12 hours.

일부 구체예는 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형으로서, 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에서의 졸레드론산의 제거 반감기가 약 30 시간 내지 약 100 시간이 되도록 구성되는 경구용 제형을 포함한다.Some embodiments are oral formulations comprising zoledronic acid with a dosage and composition of zoledronic acid suitable for certain species of mammals wherein the oral formulations have a removal half-life of zoledronic acid in a particular species of mammal of about 30 hours ≪ / RTI > to about 100 hours.

일부 구체예는 뼈, 암 또는 통증과 관련된 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 뼈, 암 또는 통증과 관련된 질병 또는 병태의 치료 방법으로서, 졸레드론산은 포유 동물에게 경구용 제형을 투여시 약 50 ng·hr/mL 내지 약 700 ng·hr/mL의 졸레드론산의 AUC를 가져오는 양으로 경구용 제형에 존재하는 치료 방법을 포함한다.Some embodiments include administering an oral dosage form comprising zoledronic acid to a mammal in need of treatment of a disease or condition related to bone, cancer or pain, the treatment of a disease or condition related to bone, cancer or pain As a method, zoledronic acid is administered to a mammal in an amount that results in an AUC of zoledronic acid from about 50 ng · hr / mL to about 700 ng · hr / mL upon administration of an oral dosage form, .

일부 구체예는 뼈, 암 또는 통증과 관련된 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 뼈, 암 또는 통증과 관련된 질병 또는 병태의 치료 방법으로서, 졸레드론산은 포유 동물에게 경구용 제형을 투여시 약 5 ng/mL 내지 약 300 ng/mL의 졸레드론산의 C_max를 가져오는 양으로 경구용 제형에 존재하는 치료 방법을 포함한다.Some embodiments include administering an oral dosage form comprising zoledronic acid to a mammal in need of treatment of a disease or condition related to bone, cancer or pain, the treatment of a disease or condition related to bone, cancer or pain As a method, the zoledronic acid comprises a therapeutic method present in an oral dosage form in an amount that results in a C _max of from about 5 ng / mL to about 300 ng / mL zoledronic acid when administered to a mammal for oral formulations .

일부 구체예는 뼈, 암 또는 통증과 관련된 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 뼈, 암 또는 통증과 관련된 질병 또는 병태의 치료 방법으로서, 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에게의 경구용 제형의 투여가 약 0.4 시간 내지 약 1 시간의 졸레드론산의 T_max를 가져오도록 구성되는 치료 방법을 포함한다.Some embodiments include administering an oral dosage form comprising zoledronic acid to a mammal in need of treatment of a disease or condition related to bone, cancer or pain, the treatment of a disease or condition related to bone, cancer or pain As a method, an oral dosage form comprises a method of treatment wherein the administration of an oral dosage form to a particular species of mammal is configured to bring about a T _max of zoledronic acid from about 0.4 hour to about 1 hour.

일부 구체예는 뼈, 암 또는 통증과 관련된 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 뼈, 암 또는 통증과 관련된 질병 또는 병태의 치료 방법으로서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물에 대해 약 12 내지 약 50의 12 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 치료 방법을 포함한다.Some embodiments include administering an oral dosage form comprising zoledronic acid to a mammal in need of treatment of a disease or condition related to bone, cancer or pain, the treatment of a disease or condition related to bone, cancer or pain As a method, oral formulations comprise a therapeutic method wherein the zoledronic acid is configured to have a 12 hour sustained plasma level factor of about 12 to about 50 for the mammal.

일부 구체예는 뼈, 암 또는 통증과 관련된 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 뼈, 암 또는 통증과 관련된 질병 또는 병태의 치료 방법으로서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물에 대해 약 10 내지 약 30의 24 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 치료 방법을 포함한다.Some embodiments include administering an oral dosage form comprising zoledronic acid to a mammal in need of treatment of a disease or condition related to bone, cancer or pain, the treatment of a disease or condition related to bone, cancer or pain As a method, oral formulations comprise a therapeutic method wherein the zoledronic acid is configured to have a 24 hour sustained plasma level factor of from about 10 to about 30 for the mammal.

일부 구체예는 뼈, 암 또는 통증과 관련된 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 뼈, 암 또는 통증과 관련된 질병 또는 병태의 치료 방법으로서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물에 대해 약 6 내지 약 20의 36 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 치료 방법을 포함한다.Some embodiments include administering an oral dosage form comprising zoledronic acid to a mammal in need of treatment of a disease or condition related to bone, cancer or pain, the treatment of a disease or condition related to bone, cancer or pain As a method, an oral dosage form comprises a therapeutic method wherein the zoledronic acid is configured to have a sustained plasma level factor of from about 6 to about 20 for a mammal.

일부 구체예는 뼈, 암 또는 통증과 관련된 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 뼈, 암 또는 통증과 관련된 질병 또는 병태의 치료 방법으로서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물에 대해 약 5 내지 약 20의 48 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 치료 방법을 포함한다.Some embodiments include administering an oral dosage form comprising zoledronic acid to a mammal in need of treatment of a disease or condition related to bone, cancer or pain, the treatment of a disease or condition related to bone, cancer or pain As a method, an oral dosage form comprises a therapeutic method wherein the zoledronic acid is configured to have a sustained plasma level factor of about 5 to about 20 for a mammal.

일부 구체예는 뼈, 암 또는 통증과 관련된 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 뼈, 암 또는 통증과 관련된 질병 또는 병태의 치료 방법으로서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물에 대해 약 4 내지 약 20의 72 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 치료 방법을 포함한다.Some embodiments include administering an oral dosage form comprising zoledronic acid to a mammal in need of treatment of a disease or condition related to bone, cancer or pain, the treatment of a disease or condition related to bone, cancer or pain As a method, an oral dosage form comprises a therapeutic method in which zoledronic acid is configured to have a sustained plasma level factor of about 4 to about 20 for a mammal.

일부 구체예는 뼈, 암 또는 통증과 관련된 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 뼈, 암 또는 통증과 관련된 질병 또는 병태의 치료 방법으로서, 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종이 약 0.5 ng/mL 내지 약 5 ng/mL의 12 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도를 갖도록 구성되는 치료 방법을 포함한다.Some embodiments include administering an oral dosage form comprising zoledronic acid to a mammal in need of treatment of a disease or condition related to bone, cancer or pain, the treatment of a disease or condition related to bone, cancer or pain As a method, the oral dosage form comprises a therapeutic method configured to have a plasma concentration of zoledronic acid at 12 hours from about 0.5 ng / mL to about 5 ng / mL of a particular species of mammal.

일부 구체예는 뼈, 암 또는 통증과 관련된 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 뼈, 암 또는 통증과 관련된 질병 또는 병태의 치료 방법으로서, 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에서의 졸레드론산의 제거 반감기가 약 30 시간 내지 약 100 시간이 되도록 구성되는 치료 방법을 포함한다.Some embodiments include administering an oral dosage form comprising zoledronic acid to a mammal in need of treatment of a disease or condition related to bone, cancer or pain, the treatment of a disease or condition related to bone, cancer or pain As a method, oral formulations comprise a therapeutic method in which the elimination half-life of zoledronic acid in a particular species of mammal is adapted to be from about 30 hours to about 100 hours.

일부 구체예는 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 함유하는 제형을 경구 투여하는 것을 포함하는, 졸레드론산의 경구 생체이용률의 향상 방법을 포함한다.Some embodiments include a method of enhancing oral bioavailability of zoledronic acid comprising orally administering a formulation containing zoledronic acid in the form of a sodium salt.

일부 구체예는 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형으로서, 포유 동물 내 이나트륨 염 형태의 졸레드론산의 생체이용률은 동일한 제형으로 있는 이산 형태의 졸레드론산의 생체 이용률보다 큰 제형을 포함한다.Some embodiments include formulations comprising zoledronic acid in the form of a disodium salt, wherein the bioavailability of the zoledronic acid in the form of a disodium salt in the mammal is greater than the bioavailability of the discrete form of zoledronic acid in the same formulation .

일부 구체예는 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형으로서, 제형은 제형이 투여되는 인간에게 약 4 ng·h/mL 내지 약 2000 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하는 양의 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 함유하는 제형을 포함한다.Some embodiments include formulations comprising zoledronic acid in the form of a disodium salt, wherein the dosage form is administered to a human to which the formulation is administered in an amount from about 4 ng · h / mL to about 2000 ng · h / mL of the plasma concentration curve of zoledronic acid Lt; RTI ID = 0.0 > of zoledronic acid < / RTI >

일부 구체예는 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형으로서, 이나트륨 염 형태는 졸레드론산이 이산 형태에 있을 경우 존재하는 것보다 더 낮은 몰량으로 존재하고; 이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 이산 형태의 졸레드론산에 비해, 제형 내 이나트륨 염의 더 낮은 몰량이 포유 동물의 혈장에 전달된 졸레드론산의 양을 감소시키지 않는 정도로, 개선된 생체이용률을 갖는 제형을 포함한다.Some embodiments include formulations comprising zoledronic acid in the form of a sodium salt, wherein the sodium salt form is present in a lower molar amount than present when the zoledronic acid is in the discrete form; The zoledronic acid in the form of its sodium salt has an improved bioavailability such that the lower molar amount of disodium disodium salt in the formulation does not reduce the amount of zoledronic acid delivered to the mammalian plasma compared to disolinated zoledronic acid ≪ / RTI >

비스포스포네이트 화합물에 대한 생체이용률이 향상된 경구용 제형을 사용할 수는 있지만, 비스포스포네이트의 생체이용률이 비향상되거나 또는 실질적으로 비향상된, 졸레드론산과 같은 비스포스포네이트 화합물을 포함하는 경구용 제형을 사용시 치료가 또한 효과적일 수 있다.Although oral formulations with improved bioavailability for bisphosphonates can be used, treatment with the oral formulations comprising a bisphosphonate compound, such as zoledronic acid, in which the bioavailability of bisphosphonates is not improved or substantially improved, is also effective Lt; / RTI >

일부 구체예는 염증성 통증의 경감을 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 함유하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 염증성 통증의 경감 방법으로서, 포유 동물은 제형의 투여 후 3 시간 초과하여 유의적인(significant) 통증 경감을 경험하는 방법을 포함한다.Some embodiments are methods of alleviating inflammatory pain comprising administering to a mammal in need of relief of inflammatory pain an oral dosage form comprising zoledronic acid, wherein the mammal has a significant lt; RTI ID = 0.0 > of < / RTI > significant pain relief.

일부 구체예는 관절염과 관련된 통증의 경감을 필요로 하는 인간에게 졸레드론산을 함유하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 관절염과 관련된 통증의 경감 방법을 포함한다.Some embodiments include a method of alleviating pain associated with arthritis, including administering an oral formulation containing zoledronic acid to a human in need of relief of pain associated with arthritis.

일부 구체예는 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 함유하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법을 포함한다.Some embodiments include a method of treating a complex localized pain syndrome comprising administering to a mammal in need of such treatment a complex topical pain syndrome, an oral formulation comprising zoledronic acid.

일부 구체예는 졸레드론산의 경구 생체이용률이 실질적으로 비향상된, 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형을 포함한다. 예컨대, 일부 구체예에서, 제형에서의 경구 생체이용률은 약 0.01% 내지 약 4%이다.Some embodiments include oral formulations comprising zoledronic acid, wherein the oral bioavailability of the zoledronic acid is substantially improved. For example, in some embodiments, the oral bioavailability in the formulation is from about 0.01% to about 4%.

일부 구체예는 1개 초과의 유닛의 본 명세서에 기재된 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품(pharmaceutical product)을 포함한다. 일부 구체예에서, 경구용 제형의 각각의 유닛은 약 1 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 졸레드론산을 함유한다.Some embodiments include a pharmaceutical product comprising more than one unit of the oral dosage forms described herein. In some embodiments, each unit of the oral dosage form contains from about 1 mg to about 50 mg of zoledronic acid.

일부 구체예는 염증성 통증의 경감을 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 함유하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 염증성 통증의 경감 방법을 포함한다.Some embodiments include a method of alleviating inflammatory pain comprising administering to a mammal in need of relief of inflammatory pain an oral formulation comprising zoledronic acid.

일부 구체예에서, 포유 동물은 약 800 ㎎/㎡ 이하의 졸레드론산의 총 월간 용량(monthly dose)을 제공받는다.In some embodiments, the mammal is provided with a monthly dose of zoledronic acid less than or equal to about 800 mg / m 2.

일부 구체예에서, 제형은 포유 동물의 신체 표면적을 기준으로 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡을 함유한다.In some embodiments, the formulation contains from about 10 mg / m 2 to about 20 mg / m 2 based on the mammalian body surface area.

일부 구체예는 염증성 통증의 경감을 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 경구 투여하는 것을 포함하는 염증성 통증의 경감 방법을 포함한다.Some embodiments include a method of alleviating inflammatory pain comprising orally administering zoledronic acid to a mammal in need of relief of inflammatory pain.

일부 구체예에서, 포유 동물의 신체 표면적을 기준으로 월당 약 300 ㎎/㎡ 내지 약 600 ㎎/㎡의 졸레드론산이 투여된다.In some embodiments, zoledronic acid from about 300 mg / m 2 to about 600 mg / m 2 per month is administered, based on the mammalian body surface area.

일부 구체예에서, 포유 동물의 신체 표면적을 기준으로 월당 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 600 ㎎/㎡의 졸레드론산이 투여된다.In some embodiments, about 50 mg / m 2 to about 600 mg / m 2 of zoledronic acid per month is administered, based on the mammalian body surface area.

졸레드론산과 같은 비스포스포네이트 화합물의 경구용 제형을 통증 또는 관련 병태의 치료 또는 경감에 사용할 수 있다. 이나트륨 염 형태의 졸레드론산의 투여에 의해 졸레드론산의 경구 생체이용률이 향상될 수 있다.Oral formulations of bisphosphonate compounds such as zoledronic acid may be used in the treatment or alleviation of pain or related conditions. Oral bioavailability of zoledronic acid can be improved by administration of zoledronic acid in the form of its sodium salt.

도 1은 3가지 상이한 용량의 졸레드론산을 사용하는, 염증성 통증의 래트 모델에서의 통증 압박 임계의 플롯이다. 측정은 지정된 날에 투여 후 기저선(BL)에서 그리고 다양한 시점에서 취하였다.
도 2A는 관절염 통증의 래트 모델에서의 2가지 상이한 용량의 졸레드론산에 대한 관절염 통증의 역전(reversal)을 도시하는 그래프이다.
도 2B는 관절염 통증의 래트 모델에서의 2가지 상이한 용량의 졸레드론산에 대한 통증 임계를 도시하는 그래프이다.
도 3은 복합 국소 통증 증후군의 래트 모델에서의 비히클 및 졸레드론산 치료 래트에 대한 결과를 정리한 그래프이다.
도 4는 복합 국소 통증 증후군의 래트 모델에서의 비히클 및 졸레드론산 치료 래트에 대한 뒷발 통증 임계를 도시한다.
도 5는 복합 국소 통증 증후군의 래트 모델에서의 비히클 및 졸레드론산 치료 래트에 대한 중량 부하(weight bearing)를 도시한다.
도 6은 복합 국소 통증 증후군의 래트 모델에서의 비히클 및 졸레드론산 치료 래트에 대한 발 두께 변화를 도시한다.
도 7은 졸레드론산의 이산 형태와 비교한 졸레드론산이나트륨 사수화물의 수용해도를 도시한다.
도 8은 졸레드론산의 이나트륨 염 형태 및 졸레드론산의 이산 형태 150 mg을 투여 후 경시에 따른 개에서의 졸레드론산의 혈장 농도를 도시한다.
도 9는 이산 형태와 비교한, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 함유하는 제형의 압축성을 도시한다.Figure 1 is a plot of pain-compression threshold in a rat model of inflammatory pain using three different doses of zoledronic acid. Measurements were taken at baseline (BL) and at various time points after dosing on designated days.
Figure 2A is a graph showing the reversal of arthritis pain for two different doses of zoledronic acid in a rat model of arthritic pain.
Figure 2B is a graph showing the pain threshold for two different doses of zoledronic acid in a rat model of arthritic pain.
Figure 3 is a graph summarizing the results for vehicle and zoledronic acid treatment rats in a rat model of complex local pain syndrome.
Figure 4 shows the rump pain threshold for vehicle and zoledronic acid treatment rats in a rat model of complex local pain syndrome.
Figure 5 shows the weight bearing for vehicle and zoledronic acid treated rats in a rat model of complex local pain syndrome.
Figure 6 shows paw thickness changes for vehicle and zoledronic acid treated rats in a rat model of complex local pain syndrome.
Figure 7 shows the solubility of disodium zoledronic acid dihydrate compared to the discrete form of zoledronic acid.
Figure 8 shows the plasma concentration of zoledronic acid in dogs over time following administration of the disodium form of zoledronic acid and the discrete form of zoledronic acid 150 mg.
Figure 9 shows the compressibility of formulations containing zoledronic acid in the form of a disodium salt, compared to the discrete form.

팔미드로네이트 또는 파미드론산, 네리드로네이트 또는 네리드론산(neridronic acid), 올파드로네이트 또는 올파드론산(olpadronic acid), 알렌드로네이트 또는 알렌드론산(alendronic acid), 인카드로네이트 또는 인카드론산(incadronic acid), 이반드로네이트 또는 이반드론산(ibandronic acid), 리세드로네이트 또는 리세드론산(risedronic acid), 졸레드로네이트 또는 졸레드론산, 에티드로네이트 또는 에티드론산(etidronic acid), 클로드로네이트 또는 클로드론산(clodronic acid), 틸루드로네이트 또는 틸루드론산(tiludronic acid) 등과 같은 비스포스포네이트 화합물은 통증 경감을 비롯한 바람직하지 않은 병태 또는 질병의 치료와 같은 다수의 의학적 목적에 사용될 수 있다. 이는 다수의 경우 경구용 제형의 투여에 의해 달성될 수 있다. 일반적으로, 졸레드론산과 같은 비스포스포네이트를 포함하는 경구용 제형은 질병 또는 병태의 치료를 위해 또는 통증의 경감을 위해 적어도 1 회 인간과 같은 포유 동물에게 경구 투여된다.Palmitronate or pamidronic acid, neridronate or neridronic acid, olefadronate or olpadronic acid, alendronate or alendronic acid, incadronate or incadronate but are not limited to, incadronic acid, ibandronate or ibandronic acid, risedronic acid or risedronic acid, zoledronate or zoledronic acid, ethidronic acid or etidronic acid, , Clodronic acid, clodronic acid, tyludronic acid, or tiludronic acid may be used for a number of medical purposes such as the treatment of undesirable conditions or diseases including pain relief have. This may in many cases be achieved by the administration of an oral dosage form. In general, oral formulations, including bisphosphonates, such as zoledronic acid, are orally administered to mammals such as humans at least once for the treatment of a disease or condition or for relief of pain.

용어 "치료하기" 또는 "치료"는 광의적으로는 인간 또는 다른 동물에서의 질병의 진단, 치유, 완화 또는 예방을 비롯한 임의의 유형의 치료 활동, 또는 인간 또는 다른 동물의 신체의 구조 또는 임의의 기능에 영향을 미치는 임의의 활동을 포함한다.The term " treating " or " treatment " broadly encompasses any type of therapeutic activity, including diagnosis, healing, alleviation or prevention of disease in humans or other animals, Includes any activity that affects functionality.

졸레드론산과 같은 비스포스포네이트의 경구용 제형은 염증성 통증, 관절염 통증, 복합 국소 통증 증후군, 요천골 통증, 근골격 통증, 신경병성 통증, 만성 통증, 암 관련 통증, 급성 통증, 수술후 통증 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 유형의 통증의 치료 또는 경감의 제공에 사용될 수 있다. 일부 경우, 통증 경감은 완화적(palliative)일 수 있거나, 또는 통증 경감은 질병 또는 병태의 개선, 또는 질병 또는 병태의 근원적인 원인과는 독립적으로 제공될 수 있다. 예컨대, 근원적인 질병이 개선될 수 없거나 또는 계속적으로 진행될 수 있다고 하더라도, 질병을 앓고 있는 개인은 통증 경감을 경험할 수 있다. 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형을 투여함으로써 이들 병태 중 하나의 치료에서 향상된 졸레드론산의 생체이용률이 달성될 수 있다. 이는 이산 형태가 사용되는 것에 비해, 사용되는 이나트륨 염의 몰량 감소를 가능하게 할 수 있다. Oral formulations of bisphosphonates such as zoledronic acid include, but are not limited to, inflammatory pain, arthritic pain, complex local pain syndrome, urinary sacral pain, musculoskeletal pain, neuropathic pain, chronic pain, cancer related pain, acute pain, Can be used in the treatment or alleviation of any type of pain that is not limited. In some cases, the pain relief may be palliative, or pain relief may be provided independently of the improvement of the disease or condition, or the underlying cause of the disease or condition. For example, an individual suffering from a disease may experience pain relief, even if the underlying disease can not be improved or may continue to progress. In some embodiments, improved bioavailability of zoledronic acid in the treatment of one of these conditions can be achieved by administering a formulation comprising zoledronic acid in the form of the sodium salt. This may allow a reduction in the molar amount of the disodium salt used compared to the discrete form used.

일부 구체예에서, 치료되는 포유 동물은 골전이를 앓지 않는다. 일부 구체예에서, 치료되는 포유 동물은 암을 앓지 않는다. 일부 구체예에서, 치료되는 포유 동물은 골다공증을 앓지 않는다.In some embodiments, the mammal being treated does not suffer bone metastasis. In some embodiments, the mammal being treated does not suffer from cancer. In some embodiments, the mammal being treated does not suffer from osteoporosis.

예컨대, 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트는 요통, 및 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 골관절염, 침식성 골관절염, 혈청 반응 음성 (비류마티스) 관절병, 비관절 류마티즘, 관절 주위 질환, 강직 척추염을 비롯한 축성 척추관절염, 파젯병, 섬유 형성 이상, SAPHO 증후군, 엉덩이의 일과성 골관절염, 척추 압궤 골절, 골다공증 등과 관련된 통증을 비롯한 근골격 통증의 경감을 위해 경구 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형을 투여함으로써, 이들 병태 중 하나의 치료에서 향상된 졸레드론산의 생체이용률이 달성될 수 있다. 이는 이산 형태가 사용되는 것에 비해, 사용되는 이나트륨 염의 몰량 감소를 가능하게 할 수 있다. For example, zoledronic acid or other bisphosphonates may be used for the treatment and / or prevention of low back pain, such as back pain and rheumatoid arthritis, pediatric rheumatoid arthritis, osteoarthritis, erosive osteoarthritis, serum negative (non- rheumatoid) arthritis, May be administered orally to alleviate musculoskeletal pain, including pain associated with Paget's disease, fibrous dysplasia, SAPHO syndrome, transient osteoarthritis of the hip, vertebral fracture fracture, osteoporosis, and the like. In some embodiments, improved bioavailability of zoledronic acid in the treatment of one of these conditions can be achieved by administering a formulation comprising zoledronic acid in the form of the sodium salt. This may allow a reduction in the molar amount of the disodium salt used compared to the discrete form used.

졸레드론산과 같은 비스포스포네이트는 또한 뼈 골절의 치료 또는 뼈 골절 치유의 향상에 사용될 수 있다.Bisphosphonates such as zoledronic acid can also be used for the treatment of bone fractures or for the improvement of bone fracture healing.

일부 구체예에서, 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트는 또한 당뇨병성 말초 신경병, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 홑신경뿌리병증(monoradiculopathy), 환상사지 통증 및 중추 통증을 비롯한 신경병성 통증의 경감을 위해 경구 투여될 수 있다. 신경병성 통증의 다른 원인은 암 관련 통증, 허리뼈 신경 뿌리 압박(lumbar nerve root compression), 척수 손상, 뇌졸중후 통증, 중추 다발 경화증 통증, HIV 관련 신경병, 및 방사선 요법 또는 화합 요법 관련 신경병을 포함한다. 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형을 투여함으로써, 이들 병태 중 하나의 치료에서 향상된 졸레드론산의 생체이용률이 달성될 수 있다. 이는 이산 형태가 사용되는 것에 비해, 사용되는 이나트륨 염의 몰량 감소를 가능하게 할 수 있다. In some embodiments, the zoledronic acid or other bisphosphonate may also be administered orally for the relief of neuropathic pain including diabetic peripheral neuropathy, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, monoradiculopathy, phantom limb pain, and central pain. ≪ / RTI > Other causes of neuropathic pain include cancer related pain, lumbar nerve root compression, spinal cord injury, post-stroke pain, central multiple sclerosis pain, HIV related neuropathy, and radiotherapy or neuropathy related neuropathy . In some embodiments, improved bioavailability of zoledronic acid in the treatment of one of these conditions can be achieved by administering a formulation comprising zoledronic acid in the form of the sodium salt. This may allow a reduction in the molar amount of the disodium salt used compared to the discrete form used.

일부 구체예에서, 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트는 근골격 통증, 관절염 통증 및 복합 국소 통증 증후군을 비롯한 염증성 통증을 경감시키기 위해 경구 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형을 투여함으로써, 이들 병태 중 하나의 치료에서 향상된 졸레드론산의 생체이용률이 달성될 수 있다. 이는 이산 형태가 사용되는 것에 비해, 사용되는 이나트륨 염의 몰량 감소를 가능하게 할 수 있다. In some embodiments, the zoledronic acid or other bisphosphonate may be orally administered to alleviate inflammatory pain, including musculoskeletal pain, arthritic pain, and complex local pain syndrome. In some embodiments, improved bioavailability of zoledronic acid in the treatment of one of these conditions can be achieved by administering a formulation comprising zoledronic acid in the form of the sodium salt. This may allow a reduction in the molar amount of the disodium salt used compared to the discrete form used.

근골격 통증의 예는 요통; 및 척추 압궤 골절, 섬유 형성 이상, 불완전 골형성, 뼈의 파젯병, 일과성 골다공증 및 엉덩이의 일과성 골다공증과 관련된 통증을 포함한다.Examples of musculoskeletal pain include back pain; And pain associated with vertebral crush fracture, fibrous dysplasia, imperfect bone formation, Paget's disease of bone, transient osteoporosis, and transient osteoporosis of the hip.

졸레드론산과 같은 비스포스포네이트는 또한 MRI 또는 다른 의학 영상 기구에 의해 검출 가능한 뼈의 변화를 갖는 요통 또는 다른 근골격 또는 염증성 병태의 치료에 사용될 수 있다. 예컨대, 졸레드론산과 같은 비스포스포네이트는 자기 공명 영상(MRI)을 이용하여 볼 수 있는 퇴행성 변화 또는 척추 종판 신호 변화(VESC) 및 골수 변화와 관련된 요통의 치료에 사용될 수 있다. 퇴행성 변화는 그 중 어느 것이 졸레드론산과 같은 비스포스포네이트를 사용하여 치료될 수 있는 1형(M1), 2형(M2) 및 3형(M3) 병변 또는 변화를 비롯한 다양한 유형으로 분류될 수 있다. VESC는 척추염, 외상, 강직 척추염을 비롯한 척추 관절병, 쉬모르 결절, 골절, 종양 및 척수 경색을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 유형의 요통을 앓는 환자에서 발견될 수 있다. 강직 척추염에서의 병변은 MRI 또는 다른 의학 영상 기구를 이용하여 검출될 수 있는 골염 및 척추추간판염(spondylodiscitis)을 포함한다.Bisphosphonates such as zoledronic acid can also be used for the treatment of low back pain or other musculoskeletal or inflammatory conditions with bone changes detectable by MRI or other medical imaging apparatus. For example, bisphosphonates such as zoledronic acid may be used to treat degenerative changes seen using magnetic resonance imaging (MRI) or back pain associated with vertebral endometrial signaling (VESC) and bone marrow changes. Degenerative changes can be categorized into various types, including Type 1 (M1), Type 2 (M2) and Type 3 (M3) lesions or changes, of which either can be treated using a bisphosphonate such as zoledronic acid. VESCs can be found in patients with various types of back pain, including but not limited to spondylitis, trauma, spondyloarthropathies including spondyloarthropathies, shim nodules, fractures, tumors and spinal cord infarction. Lesions in ankylosing spondylitis include osteitis and spondylodiscitis, which can be detected using MRI or other medical imaging apparatus.

졸레드론산과 같은 비스포스포네이트는 또한 MRI 또는 다른 의학 영상 기구를 이용하여 검출될 수 있는 골수 병변(BML)을 비롯한 BML과 관련된 무릎의 골관절염과 같은 무릎의 골관절염의 치료에 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 졸레드론산과 같은 비스포스포네이트는 MRI 또는 다른 의학 영상 기구를 이용하여 검출될 수 있는 골수 부종(BME)을 비롯한 BME와 관련된 무릎의 골관절염의 치료에 사용될 수 있다.Bisphosphonates such as zoledronic acid can also be used in the treatment of osteoarthritis of the knee, such as osteoarthritis of the knee associated with BML, including bone marrow lesions (BML) that can be detected using MRI or other medical imaging devices. In some embodiments, a bisphosphonate, such as zoledronic acid, may be used to treat osteoarthritis of the knee associated with BME, including bone marrow edema (BME), which may be detected using MRI or other medical imaging devices.

관절염은 통증과 관련될 수 있는 염증성 관절병을 지칭한다. 관절염 통증의 예는 골관절염, 침식성 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 혈청 반응 음성(비류마티스) 관절병, 비관절 류마티즘, 관절 주위 질환, 샤콧발(Charcot's foot)을 비롯한 신경병성 관절병증, 강직 척추염을 비롯한 축성 척추관절염 및 SAPHO 증후군과 관련된 통증을 포함한다.Arthritis refers to inflammatory arthropathy that can be associated with pain. Examples of arthritic pain include, but are not limited to, osteoarthritis, erosive osteoarthritis, rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, serum-negative (non-rheumatoid) arthritic disease, nonarticular rheumatism, periarticular disease, neuropathic arthropathy including Charcot's foot, ≪ / RTI > and pain associated with SAPHO syndrome.

일부 구체예에서, 졸레드론산의 경구용 제형에 의해 염증성 병태, 예컨대 관절염과 같은 질병 또는 병태가 치료되는 인간은 연령이 약 10 세 내지 약 90 세, 약 20 세 내지 약 80 세, 약 30 세 내지 약 75 세령, 약 40 세 내지 약 70 세, 약 1 세 내지 약 16 세 또는 약 80 세 내지 약 95 세이다.In some embodiments, the oral formulations of zoledronic acid may be used to treat an inflammatory condition, such as arthritis, such as a disease or condition, in which the age of the subject is from about 10 to about 90 years, from about 20 to about 80 years, About 75 years of age, about 40 years old to about 70 years old, about 1 to about 16 years old, or about 80 years old to about 95 years old.

일부 구체예에서, 졸레드론산의 경구용 제형에 의해 염증성 병태, 예컨대 관절염과 같은 질병 또는 병태가 치료되는 인간은 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 6 개월 또는 적어도 1 년 동안 관절염을 앓고 있다.In some embodiments, a human being treated with an oral formulation of zoledronic acid for the treatment of an inflammatory condition, such as arthritis, such as arthritis, has arthritis for at least 1 month, at least 2 months, at least 6 months or at least 1 year.

일부 구체예에서, 염증성 병태, 예컨대 관절염과 같은 질병 또는 병태는 무릎, 팔꿈치, 손가락, 손목, 어깨 또는 엉덩이에 영향을 미친다.In some embodiments, an inflammatory condition, such as a disease or condition such as arthritis, affects the knee, elbow, finger, wrist, shoulder, or hips.

일부 구체예에서, 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트는 복합 국소 통증 증후군 I형(CRPS-I), 복합 국소 통증 증후군 II형(CRPS-II), CRPS-NOS 또는 다른 유형의 CRPS와 같은 복합 국소 통증 증후군을 경감시키기 위해 경구 투여될 수 있다. CRPS는 염증성 통증의 한 유형이다. CRPS는 또한 신경병성 요소를 가질 수 있다.In some embodiments, the zoledronic acid or other bisphosphonate is selected from the group consisting of Complex Regional Pain Syndrome Type I (CRPS-I), Complex Regional Pain Syndrome Type II (CRPS-II), CRPS-NOS or other types of Complex Pain Syndrome ≪ / RTI > CRPS is a type of inflammatory pain. CRPS may also have neuropathic components.

복합 국소 통증 증후군은 쇠약성(debilitating) 통증 증후군이다. 이는 부종, 및 자율, 운동 및 감각 변화를 동반하는, 팔의 심한 통증을 특징으로 한다.Complex regional pain syndrome is a debilitating pain syndrome. It is characterized by edema, and severe pain in the arm, accompanied by autonomic, motor and sensory changes.

염증성 병태와 관련된 통증의 경감에의 경구 졸레드론산의 이용과 관련하여, 통증의 경감은 예컨대 제형의 투여 후 몇 시간의 기간 동안의 단기성일 수 있고, 및/또는 통증의 경감은 예컨대 졸레드론산의 경구 투여 후 수일, 수주 또는 심지어 수 개월 동안 지속되는 장기성일 수 있다. 일부 구체예에서, 인간과 같은 포유 동물은 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형을 투여하고 적어도 약 3 시간, 적어도 약 6 시간, 적어도 약 12 시간, 적어도 약 24 시간, 적어도 약 48 시간, 적어도 약 1 주, 적어도 약 2 주, 또는 적어도 약 3 주 후 유의적인 통증 경감을 경험한다. 일부 구체예에서, 인간과 같은 포유 동물은 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형의 투여 후 약 3 시간 내지 약 2 주, 약 3 시간 내지 약 3 주, 약 3 시간 내지 약 24 시간, 약 6 시간 내지 약 2 주, 또는 약 6 시간 내지 약 24 시간, 약 3 일 내지 약 2 주, 약 6 일 내지 약 2 주의 시간의 적어도 일부 동안 유의적인 통증 경감을 경험한다With respect to the use of oral zoledronic acid to relieve pain associated with inflammatory conditions, relief of pain can be, for example, short-lived for several hours after administration of the formulation, and / or alleviation of pain, May last for days, weeks, or even months after oral administration of < RTI ID = 0.0 > In some embodiments, a mammal, such as a human, is administered an oral dosage form comprising zoledronic acid for at least about 3 hours, at least about 6 hours, at least about 12 hours, at least about 24 hours, at least about 48 hours, at least about 1 week, at least about 2 weeks, or at least about 3 weeks. In some embodiments, the mammal, such as a human, is administered for about 3 hours to about 2 weeks, for about 3 hours to about 3 weeks, for about 3 hours to about 24 hours, for about 6 hours To about 2 weeks, or from about 6 hours to about 24 hours, from about 3 days to about 2 weeks, from about 6 days to about 2 weeks,

본 명세서에 기재된 임의의 병태의 치료에 관하여, 일부 구체예에서 졸레드론산을 포함하는 제1 경구용 제형이 투여되고, 경구 졸레드론산을 포함하는 제2 경구용 제형이 투여된다. 2개 제형의 투여 시기는, 제1 경구용 제형, 제1 경구용 제형에 대한 제2 경구용 제형에 관해, 제2 경구용 제형이 5 x T_max 이상(예컨대, T_max가 1 시간일 경우, 5 시간 또는 그 보다 늦은 시간에서), 적어도 10 x T_max 이상, 적어도 약 15 x T_max 이상, 적어도 약 20 x T_max 이상, 적어도 약 50 x T_max 이상 또는 적어도 약 200 x T_max 이상이 되도록 투여되는 시기일 수 있으며, 여기서 T_max는 제1 경구용 제형에 대한 최대 혈장 농도의 시간이다.With respect to the treatment of any of the conditions described herein, in some embodiments, a first oral dosage form comprising zoledronic acid is administered and a second oral dosage form comprising oral zoledronic acid is administered. Two administration time of the formulation if the first dosage form, the first with respect to the formulation for the second orally for formulations for oral use, the second dosage form is 5 x T over _max oral (e.g., oral T _max 1 hour At least about 10 x T _max , at least about 15 x T _max , at least about 20 x T _max , at least about 50 x T _max, or at least about 200 x T _max or more , Wherein T _max is the time of the maximum plasma concentration for the first oral dosage form.

일부 구체예는 염증성 통증, 관절염 또는 복합 국소 통증 증후군과 같은 본 명세서에 기재된 병태의 치료로서, 치료는 병태를 치료하기 위해 포유 동물에게 단 하나의 제형을 투여하는 것 또는 포유 동물에게 제1 제형을 투여한 후 포유 동물에게 제2 제형을 투여하는 것을 포함하는 치료를 포함한다. 2 이상의 제형이 투여될 경우, 제1 경구용 제형의 최대 통증 경감 효과가 달성되기 전에 또는 제1 경구용 제형의 통증 경감 효과에서의 피크가 제형을 공급받는 포유 동물에 의해 경험되기 전에, 제2 경구용 제형이 투여된다. 일부 구체예에서, 관찰 가능한 통증 경감 효과가 달성되기 전에 제2 경구용 제형이 투여된다. 일부 구체예에서, 제1 경구용 제형이 투여되고 약 12 시간 내지 약 60 일, 약 24 시간 내지 약 28 일, 약 24 시간 내지 약 7 일, 약 24 시간 내지 약 14 일 또는 약 24 시간 내지 약 21 일 후에 제2 경구용 제형이 투여된다.Some embodiments are methods of treating conditions described herein, such as inflammatory pain, arthritis or multiple localized pain syndromes, wherein the treatment includes administering to the mammal only one formulation to treat the condition, or administering the first formulation to the mammal And administering the second formulation to the mammal after administration. Before two or more formulations are administered, before the maximum pain relief effect of the first oral dosage form is achieved, or before the peak in the pain relief effect of the first oral dosage form is experienced by the mammal being fed the formulation, Oral formulations are administered. In some embodiments, a second oral dosage form is administered before an observable pain relief effect is achieved. In some embodiments, the first oral dosage form is administered and about 12 hours to about 60 days, about 24 hours to about 28 days, about 24 hours to about 7 days, about 24 hours to about 14 days, or about 24 hours to about After 21 days the second oral dosage form is administered.

일부 구체예는 염증성 통증, 관절염 또는 복합 국소 통증 증후군과 같은 본 명세서에 기재된 병태의 치료로서, 치료는 포유 동물에게 제1 경구용 제형을 투여한 후 포유 동물에게 제2 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 경구용 제형의 최대 통증 경감 효과가 달성된 후 제2 경구용 제형이 투여되거나, 또는 포유 동물이 제1 경구용 제형으로부터의 통증 경감을 여전히 경험하면서 또는 제1 경구용 제형으로부터의 통증 경감 효과가 관찰 가능한 동안 제2 경구용 제형이 투여되는 치료를 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 제형은 제1 경구용 제형이 투여되고 약 12 시간 내지 약 60 일, 약 24 시간 내지 약 28 일, 약 24 시간 내지 약 7 일, 약 24 시간 내지 약 14 일 또는 약 24 시간 내지 약 21 일 후에 투여된다.Some embodiments are methods of treating conditions described herein, such as inflammatory pain, arthritis or complex localized pain syndrome, wherein the treatment comprises administering to the mammal a second oral dosage form after administration of the first oral dosage form Wherein the second oral dosage form is administered after the maximum pain relief effect of the first oral dosage form is achieved, or the mammal is still experiencing pain relief from the first oral dosage form, or the first oral dosage form Lt; RTI ID = 0.0 > a < / RTI > second oral dosage form is observable. In some embodiments, the second formulation is administered to a first oral dosage form and is administered from about 12 hours to about 60 days, from about 24 hours to about 28 days, from about 24 hours to about 7 days, from about 24 hours to about 14 days, 24 hours to about 21 days.

졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트는 또한 다발 골수종 및 고형 종양으로부터의 골전이와 관련된 통증을 비롯한 암 관련 통증을 경감시키기 위해 경구 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 졸레드론산은 암 비관련 통증인 통증의 치료에 사용된다. 예컨대, 졸레드론산은 다발 골수종, 고형 종양으로부터의 골전이, 악성종양의 고칼슘혈증, 뼈의 거대 세포 종양, 혈액암 또는 백혈병, 또는 고형 종양 또는 암과 관련되지 않은 통증의 치료에 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형을 투여함으로써 이들 병태 중 하나의 치료에서 향상된 졸레드론산의 생체이용률이 달성될 수 있다. 이는 이산 형태가 사용되는 것에 비해, 사용되는 이나트륨 염의 몰량 감소를 가능하게 할 수 있다. Zoledronic acid or other bisphosphonates may also be orally administered to alleviate cancer-related pain, including pain associated with bone metastasis from multiple myeloma and solid tumors. In some embodiments, zoledronic acid is used in the treatment of pain, which is cancer related pain. For example, zoledronic acid can be used in the treatment of multiple myeloma, bone metastases from solid tumors, hypercalcemia of malignant tumors, giant cell tumors of the bone, blood or leukemia, or pain not associated with solid tumors or cancer. In some embodiments, improved bioavailability of zoledronic acid in the treatment of one of these conditions can be achieved by administering a formulation comprising zoledronic acid in the form of the sodium salt. This may allow a reduction in the molar amount of the disodium salt used compared to the discrete form used.

통증 경감 외에, 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트의 경구 투여는 또한 통증 요소를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있는 질병 또는 병태의 치료에 유용할 수 있다. 예컨대, 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트는 통증 병태 중 임의의 것 또는 상기 기재된 유형의 병태의 통증을 단순히 경감시키지 않는 치료, 및 통증 경감 발생 없이 병태가 치료되는 식으로 실시되는 치료를 비롯한 이들 병태의 치료에 유용할 수 있다. 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트가 제공할 수도 있고 제공하지 않을 수도 있는 임의의 통증 경감 외에, 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트는 대사 질병 또는 병태와 같은 질병 또는 병태; 통증과 관련되지 않은 염증성 질병 또는 병태를 비롯한 염증성 질병 또는 병태; 암 질병 또는 병태; 신경계 질병 또는 병태 등의 치료에 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형을 투여함으로써 이들 병태 중 하나의 치료에서 향상된 졸레드론산의 생체이용률이 달성될 수 있다. 이는 이산 형태가 사용되는 것에 비해, 사용되는 이나트륨 염의 몰량 감소를 가능하게 할 수 있다.In addition to pain relief, oral administration of zoledronic acid or other bisphosphonates may also be useful in the treatment of diseases or conditions that may or may not include pain factors. For example, zoledronic acid or other bisphosphonates may be used in combination with any of the pain conditions or treatments that do not simply alleviate the pain of the conditions of the type described above, and treatments of these conditions, including those conducted in such a way that the condition is treated without pain relief . ≪ / RTI > In addition to any pain relief that zoledronic acid or other bisphosphonates may or may not provide, zoledronic acid or other bisphosphonates may be useful in the treatment of diseases or conditions such as metabolic diseases or conditions; Inflammatory diseases or conditions including inflammatory diseases or conditions not associated with pain; Cancer disease or condition; Nervous system diseases or conditions. In some embodiments, improved bioavailability of zoledronic acid in the treatment of one of these conditions can be achieved by administering a formulation comprising zoledronic acid in the form of the sodium salt. This may allow a reduction in the molar amount of the disodium salt used compared to the discrete form used.

일부 구체예에서, 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트의 경구 투여는 또한 복합 국소 통증 증후군, 류마티스 관절염, 골관절염, 침식성 골관절염, 강직 척추염을 비롯한 축성 척추관절염, 급성 척추 압궤 골절, 섬유 형성 이상, SAPHO 증후군, 골다공증, 일과성 골다공증, 또는 엉덩이의 일과성 골다공증의 치료에 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형을 투여함으로써 이들 병태 중 하나의 치료에서 향상된 졸레드론산의 생체이용률이 달성될 수 있다. 이는 이산 형태가 사용되는 것에 비해, 사용되는 이나트륨 염의 몰량 감소를 가능하게 할 수 있다.In some embodiments, oral administration of zoledronic acid or other bisphosphonates may also be useful for the treatment of multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, erosive osteoarthritis, osteoarthritis including ankylosing spondylitis, acute vertebral crush fracture, fibrous dysplasia, SAPHO syndrome, osteoporosis , Transient osteoporosis, or transient osteoporosis of the hips. In some embodiments, improved bioavailability of zoledronic acid in the treatment of one of these conditions can be achieved by administering a formulation comprising zoledronic acid in the form of the sodium salt. This may allow a reduction in the molar amount of the disodium salt used compared to the discrete form used.

일부 구체예에서, 졸레드론산 또는 다른 비스포스페이트의 경구 투여는 또한 악성종양의 고칼슘혈증, 다발 골수종, 고형 종양으로부터의 골전이, 뼈의 파젯병, 뼈의 거대 세포 종양, 혈액암 또는 백혈병, 또는 고형 종양 또는 암의 치료에 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형을 투여함으로써 이들 병태 중 하나의 치료에서 향상된 졸레드론산의 생체이용률이 달성될 수 있다. 이는 이산 형태가 사용되는 것에 비해, 사용되는 이나트륨 염의 몰량 감소를 가능하게 할 수 있다.In some embodiments, oral administration of zoledronic acid or other bisphosphate may also be useful in the treatment of hypercalcemia, multiple myeloma, bone marrow from solid tumors, Paget's disease of bone, giant cell tumor of bone, blood cancer or leukemia, May be useful for the treatment of solid tumors or cancers. In some embodiments, improved bioavailability of zoledronic acid in the treatment of one of these conditions can be achieved by administering a formulation comprising zoledronic acid in the form of the sodium salt. This may allow a reduction in the molar amount of the disodium salt used compared to the discrete form used.

일부 구체예에서, 졸레드론산과 같은 비스포스포네이트는 귀경화증의 치료에 사용될 수 있다.In some embodiments, a bisphosphonate, such as zoledronic acid, may be used in the treatment of ear sclerosis.

졸레드론산은 하기 도시된 구조를 가지며, 졸레드로네이트로도 지칭된다.Zoledronic acid has the structure shown below and is also referred to as zoledronate.

졸레드론산 Zoledronic acid

달리 지시하지 않는 한, 본 명세서에서 구조, 명칭 또는 임의의 다른 수단에 의한, 졸레드론산과 같은 화합물에 대한 임의의 지칭은 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 이나트륨 염; 다른 고체 형태, 예컨대 다형, 용매화물, 수화물 등; 호변이성체; 또는 화합물이 본 명세서에 기재된 대로 사용되는 조건 하에서 본 명세서에 기재된 화합물로 빠르게 전환될 수 있는 임의의 다른 화학종을 포함한다.Unless otherwise indicated, any designation for a compound such as zoledronic acid, by structure, name or any other means herein, includes pharmaceutically acceptable salts, such as disodium salt; Other solid forms, such as polymorphs, solvates, hydrates and the like; Tautomers; Or any other species that can be rapidly converted to the compounds described herein under conditions where the compounds are used as described herein.

일부 구체예에서, 졸레드론산은 졸레드론산의 2가 음이온(dianion)의 염과 같은 염 형태를 포함하는 제형으로 투여된다. 일부 구체예에서, 졸레드론산은 졸레드론산의 이나트륨 염 형태를 포함하는 제형으로 투여된다. 일부 구체예에서, 졸레드론산은 일나트륨 염, 이나트륨 염, 삼나트륨 염 등과 같은 나트륨 염 형태로 투여된다. 일부 환경에서는, 이나트륨 염의 사용이 바람직할 수 있다. 예컨대, 이나트륨 염이 이산 형태보다는 물에 훨씬 더 가용성이 있다. 그 결과, 일부 공정에서는, 이산 형태보다는 이나트륨 염이 작업하기 더 용이할 수 있다. 추가로, 나트륨 염은 이산 형태에 비해 경구 섭취시 생체이용성이 더 크고 및/또는 더 빠르게 흡수될 수 있다.In some embodiments, the zoledronic acid is administered in a formulation comprising a salt form such as a salt of a dianion of zoledronic acid. In some embodiments, the zoledronic acid is administered in a formulation comprising a di-sodium salt form of zoledronic acid. In some embodiments, the zoledronic acid is administered in the form of a sodium salt such as monosodium salt, disodium salt, trisodium salt, and the like. In some circumstances, the use of this sodium salt may be desirable. For example, the sodium salt is much more soluble in water than the discrete form. As a result, in some processes, the sodium salt may be easier to work than the discrete form. In addition, the sodium salt may be more bioavailable and / or absorbed more rapidly upon oral ingestion compared to the discrete form.

졸레드론산을 포함하는 일부 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종, 예컨대 개, 래트, 인간 등에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는다. 이러한 제형은 그 포유 동물의 특정 종에 있어서 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적(AUC)에 대한 소정 범위를 가져오는 양으로 존재하는 졸레드론산을 가질 수 있다. 예컨대 경구용 제형의 졸레드론산의 용량 및 구성은 포유 동물에게 경구용 제형을 투여시, 약 1 ng·hr/mL 내지 약 700 ng·hr/mL, 약 3 ng·hr/mL 내지 약 30 ng·hr/mL, 약 3 ng·hr/mL 내지 약 10 ng·hr/mL, 약 50 ng·hr/mL 내지 약 700 ng·hr/mL, 약 130 ng·hr/mL 내지 약 180 ng·hr/mL, 약 300 ng·hr/mL 내지 약 450 ng·hr/mL, 약 300 ng·hr/mL 내지 약 350 ng·hr/mL, 약 300 ng·hr/mL 내지 약 310 ng·hr/mL, 약 340 ng·hr/mL 내지 약 350 ng·hr/mL, 약 370 ng·hr/mL 내지 약 420 ng·hr/mL, 약 380 ng·hr/mL 내지 약 390 ng·hr/mL, 약 405 ng·hr/mL 내지 약 415 ng·hr/mL, 약 140 ng·hr/mL 내지 약 160 ng·hr/mL, 약 140 ng·hr/mL 내지 약 150 ng·hr/mL, 약 150 ng·hr/mL 내지 약 160 ng·hr/mL, 약 140 ng·hr/mL, 142 ng·hr/mL, 약 155 ng·hr/mL, 약 305 ng·hr/mL, 304 ng·hr/mL, 약 345 ng·hr/mL, 343 ng·hr/mL, 약 385 ng·hr/mL, 384 ng·hr/mL, 약 410 ng·hr/mL의 졸레드론산의 AUC 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 AUC를 가져올 수 있다.Some oral formulations, including zoledronic acid, have the capacity and composition of zoledronic acid suitable for certain species of mammals, such as dogs, rats, humans, and the like. Such formulations may have zoledronic acid in an amount that results in a certain range for the area under the plasma concentration curve (AUC) of zoledronic acid in a particular species of the mammal. For example, the dosage and composition of the oral formulation of zoledronic acid may range from about 1 ng · hr / mL to about 700 ng · hr / mL, from about 3 ng · hr / mL to about 30 ng About 50 ng · hr / mL to about 700 ng · hr / mL, about 130 ng · hr / mL to about 180 ng · mL · hr / mL, about 3 ng · hr / mL to about 10 ng · hr / about 300 ng · hr / mL to about 450 ng · hr / mL, about 300 ng · hr / mL to about 350 ng · hr / mL, about 300 ng · hr / mL to about 310 ng · hr / About 340 ng · hr / mL to about 350 ng · hr / mL, about 370 ng · hr / mL to about 420 ng · hr / mL, about 380 ng · hr / mL to about 390 ng · hr / About 140 ng · hr / mL to about 140 ng · hr / mL, about 140 ng · hr / mL to about 160 ng · hr / mL, about 140 ng · hr / mL to about 150 ng · hr / Hr / mL to about 160 ng hr / mL, about 140 ng hr / mL, 142 ng hr / mL, about 155 ng hr / mL, about 305 ng hr / mL, , About 345 ng · hr / mL, 343 ng · hr / mL, about 385 ng · hr / mL, 384 ng · hr / mL, about 410 ng · hr / mL, Or it included or can lead to any of the AUC in the range between what.

달리 지시되지 않는 한, AUC는 최종 측정 농도(AUC_(0-t))로 산출되고 무한으로 외삽(AUC_(0-inf))된 AUC를 지칭한다.Unless otherwise indicated, the AUC refers to the AUC calculated as the final measured concentration (AUC _(0-t) ) and extrapolated to infinity (AUC _(0-inf) ).

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은 포유 동물에게 경구용 제형을 투여시, 약 0.2 ng/mL 내지 약 300 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 300 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 50 ng/mL, 약 20 ng/mL 내지 약 50 ng/mL, 약 30 ng/mL 내지 약 50 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 200 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 150 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 120 ng/mL, 약 90 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 200 ng/mL, 약 40 ng/mL, 약 95 ng/mL, 약 97 ng/mL의 졸레드론산의 C_max 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 C_max를 가져오는 양으로 존재하는 졸레드론산을 가질 수 있다.An oral dosage form comprising zoledronic acid with a dose and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal is administered to a mammal in an amount of from about 0.2 ng / mL to about 300 ng / mL, about 0.5 ng / mL, about 5 ng / mL to about 300 ng / mL, about 5 ng / mL to about 50 ng / mL, about 20 ng / mL to about 50 ng / mL, about 30 ng / mL, About 50 ng / mL to about 200 ng / mL, about 50 ng / mL to about 150 ng / mL, about 80 ng / mL to about 120 ng / mL, about 90 ng / mL to about 100 mL, about 95 ng / mL, about 97 ng / mL C _max of zoledronic acid, or any of these values, or from about 50 ng / mL to about 200 ng / mL, about 40 ng / Lt; RTI ID = 0.0 > C- _max < / RTI > of the range therebetween.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에게의 경구용 제형의 투여가 약 0.4 시간 내지 약 1 시간, 약 0.5 시간 또는 약 0.75 시간의 졸레드론산의 T_max 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 T_max를 가져오도록 구성될 수 있다.Oral dosage forms comprising zoledronic acid with a dose and composition of zoledronic acid suitable for certain species of mammals include those in which administration of an oral dosage form to a particular species of mammal occurs for a period of from about 0.4 hours to about 1 hour, Zoledronic of 0.75 T _max or both of the acid value of the time may be configured to obtain a random T _max in the range between or including or being of any.

이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 경구 투여함으로써 졸레드론산의 경구 생체이용률이 향상될 수 있다. 예컨대, 이산 형태의 졸레드론산의 투여에 비해, 졸레드론산의 생체이용률이 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 50%, 및/또는 약 100%까지 또는 약 200%까지 개선될 수 있다.Oral administration of zoledronic acid in the form of its sodium salt can improve oral bioavailability of zoledronic acid. For example, the bioavailability of zoledronic acid may be at least about 10%, at least about 20%, at least about 30%, at least about 50%, and / or up to about 100% or about 200% %. ≪ / RTI >

이나트륨 염의 생체이용률 개선으로 인해, 제형은 다르게 졸레드론산의 이산 형태가 투여된 것보다 몰 기준으로 더 적은 졸레드론산의 이나트륨 염 형태를 함유할 수 있거나 또는 인간과 같은 포유 동물을 이를 제공받을 수 있다. 예컨대, 제형은 졸레드론산의 동일한 혈장 수준을 달성하기 위해 이산 형태의 졸레드론산이 투여된 몰량과 같이, 다르게 투여된 졸레드론산의 이산의 양에 비해, 적어도 약 10 몰% 적은, 적어도 약 20 몰% 적은, 적어도 약 40 몰% 적은, 적어도 약 50 몰% 적은, 및/또는 약 90 몰%까지 적은 또는 95 몰%까지 적은 이나트륨 염 형태를 함유할 수 있거나 또는 포유 동물은 이를 제공받을 수 있다.Due to the improved bioavailability of the sodium salt, the formulations may otherwise contain a less disodium salt form of zoledronic acid on a molar basis than the discrete form of the zoledronic acid administered, or may provide a mammal such as a human Can receive. For example, the formulation can be at least about 10 mole% less, at least about 10 mole% less, or even at least about 10 mole% less, compared to the amount of disaccharide administered differently, , At least about 40 mole%, at least about 50 mole%, and / or up to about 90 mole% or up to 95 mole% of the disodium salt form, .

일부 구체예에서, 제형은 몰 기준으로 약 0.8n_d 내지 약 1.2n_d 또는 약 0.9n_d 내지 약 1.1n_d의 값을 갖는 이나트륨 염 형태의 양을 함유하거나 또는 (인간과 같은) 포유 동물에게 이러한 양이 투여되고, 여기서In some embodiments, the formulation is a mole basis to about 0.8n _d and about _d, or about 1.2n to 0.9n _d containing the amount of the sodium salt form with a value of about 1.1n or _d (such as a human) mammals Lt; RTI ID = 0.0 >

n_d = (b_a/b_d)(n_a)n _d = (b _a / b _d ) (n _a )

이며, 식 중, b_a는 이산 형태의 생체이용률이고, b_d는 이나트륨 염 형태의 생체이용률이며, n_a는 졸레드론산의 이산 형태를 함유하는 제형에서 투여되었을 이산의 몰수이다. 예컨대, 이산 형태가 0.01의 생체이용률(b_a)을 가지며 이나트륨 염 형태가 0.015의 생체이용률(b_a)을 가지며, 제형이 보통 0.001 몰의 이산을 함유할 경우, n_d는 (0.01/0.015)(0.001 몰) 또는 약 0.00067 몰일 것이다. 일부 구체예에서, 이나트륨 염은 약 n_d의 값을 갖는 양으로 투여된다., Where b _a is the bioavailability of the discrete form, b _d is the bioavailability of the sodium salt form, and n _a is the number of moles of diacid that would have been administered in the formulation containing the discrete form of zoledronic acid. For example, if the discrete form has a bioavailability (b _a) of 0.01 it has a bioavailability (b _a) of the sodium salt form, 0.015, containing a formulation is usually from 0.001 mol discrete, n _d is (0.01 / 0.015 ) (0.001 mole) or about 0.00067 mole. In some embodiments, the sodium salt is administered in an amount having a value of about n _d .

졸레드론산의 이산 형태에 비해 감소된 몰량의 졸레드론산의 이나트륨 염을 포함하는 경구용 제형에 관하여, 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산의 생체이용률은 충분히 높아서, 약물이 포유 동물에 투여될 경우, 적어도 졸레드론산이 이산 형태로 투여되는 경우에 존재하였을 것만큼 많은 졸레드론산이 포유 동물의 혈액에 존재한다.With respect to oral formulations comprising a reduced molar amount of disodium salt of zoledronic acid relative to the discrete form of zoledronic acid, in some embodiments, the bioavailability of the zoledronic acid in the form of the sodium salt is sufficiently high such that the drug When administered to a mammal, there are as many zoledronic acid in the blood of the mammal as would have existed, at least when the zoledronic acid was administered in a discrete form.

졸레드론산의 이나트륨 염 형태를 포함하는 경구용 제형에 관하여, 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태는 졸레드론산이 이산 형태에 있을 경우 존재하는 것보다 더 낮은 몰량으로 존재하고; 이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 이산 형태의 졸레드론산에 비해, 제형 내 이나트륨 염의 더 낮은 몰량이 포유 동물의 혈장에 전달된 졸레드론산의 양을 감소시키지 않는 정도로, 개선된 생체이용률을 갖는다.With respect to oral formulations comprising di-sodium salt forms of zoledronic acid, in some embodiments, the di-sodium salt forms are present in a lower molar amount than present when zoledronic acid is in discrete form; The zoledronic acid in the form of its sodium salt has an improved bioavailability such that the lower molar amount of disodium disodium salt in the formulation does not reduce the amount of zoledronic acid delivered to the mammalian plasma compared to disolinated zoledronic acid Respectively.

일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 이나트륨 염 내 졸레드론산이 투여될 때마다 경구용 제형이 포유 동물에게 약 4 ng·h/mL 내지 약 2000 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적(AUC)을 제공하도록 하는 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 제형이 투여되는 포유 동물에서 경구용 제형이 약 100 ng·h/mL 내지 약 2000 ng·h/mL, 약 100 ng·h/mL 내지 약 1000 ng·h/mL, 약 500 ng·h/mL 내지 약 1000 ng·h/mL 또는 약 500 ng·h/mL 내지 약 700 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하도록 하는 양으로 존재한다. 이 양은 약 3~4 주마다의 경구용 제형의 투여에 적절할 수 있다.In some embodiments, the zoledronic acid in the form of the sodium salt is administered to the mammal in an amount of about 4 ng · h / mL to about 2000 ng · h / mL per day for each oral administration of the zoledronic acid in the sodium salt (AUC) of the plasma concentration curve of zoledronic acid. In some embodiments, the zoledronic acid in the form of a sodium salt is present in an amount of from about 100 ng · h / mL to about 2000 ng · h / mL, about 100 ng · h / mL The area under the plasma concentration curve of zoledronic acid of about 1000 ng · h / mL, about 500 ng · h / mL to about 1000 ng · h / mL, or about 500 ng · h / mL to about 700 ng · h / To be provided. This amount may be appropriate for administration of oral formulations about every 3 to 4 weeks.

일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 제형이 투여되는 포유 동물에서 경구용 제형이 약 20 ng·h/mL 내지 약 700 ng·h/mL, 약 50 ng·h/mL 내지 약 500 ng·h/mL 또는 약 100 ng·h/mL 내지 약 200 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하도록 하는 양으로 존재한다. 이 양은 경구용 제형의 매주 투여에 또는 1 개월 동안의 3~5 회의 개별 용량(individual dose)의 투여에 적절할 수 있다. 개별 용량은 제1 주 동안 제공되는 정기적인 간격으로 또는 1 개월 동안 3~5개의 용량을 제공하는 임의의 다른 스케쥴로 제공될 수 있다.In some embodiments, the zoledronic acid in the form of the sodium salt is present in the dosage form in an amount of from about 20 ng · h / mL to about 700 ng · h / mL, about 50 ng · h / mL To provide an area under the plasma concentration curve of about 500 ng · h / mL or about 100 ng · h / mL to about 200 ng · h / mL of zoledronic acid. This amount may be appropriate for weekly administration of oral formulations or for administration of 3 to 5 individual doses per month. The individual doses may be provided at regular intervals provided during the first week or in any other schedule providing three to five doses over a month.

일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 제형이 투여되는 포유 동물에서 경구용 제형이 약 4 ng·h/mL 내지 약 100 ng·h/mL, 약 10 ng·h/mL 내지 약 50 ng·h/mL 또는 약 10 ng·h/mL 내지 약 30 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하도록 하는 양으로 존재할 수 있다. 이 양은 경구용 제형의 매일 투여에 적절할 수 있다.In some embodiments, the zoledronic acid in the form of the sodium salt is present in the dosage form in an amount of about 4 ng · h / mL to about 100 ng · h / mL, about 10 ng · h / mL To provide an area under the plasma concentration curve of about 50 ng · h / mL or about 10 ng · h / mL to about 30 ng · h / mL of zoledronic acid. This amount may be appropriate for daily administration of oral dosage forms.

졸레드론산의 경구 투여, 특히 졸레드론산의 이나트륨 염 형태의 경구 투여는 정맥내 또는 피하와 같은 비경구 투여 모드에 비해 약물의 더 큰 지속 혈장 수준을 가져올 수 있다. 예컨대, 혈장 내 졸레드론산의 양은 투여가 약 24 시간 또는 48 시간 또는 그 이상 후에 이나트륨 염의 경구 투여에 대해 상당히 더 높을 수 있다. 일부 구체예에서, 경구 졸레드론산은 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 5, 약 3 내지 약 5 또는 약 3 내지 약 4와 같은 약 1 이상의 24 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖는다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 경구 투여된 제형은 정맥 투여된 졸레드론산의 적어도 1.2 배, 적어도 약 2 배, 적어도 약 5 배, 약 1.2 배 내지 약 20 배, 약 2 배 내지 약 15 배, 약 5 배 내지 약 10 배 또는 약 8 내지 약 15 배와 같이 더 높은 24 시간 지속 혈장 수준 인자 또는 48 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖는다. "지속 혈장 수준 인자", p_f는 하기 식에 의해 결정된다:Oral administration of zoledronic acid, especially in the form of its disodium salt of zoledronic acid, may result in a greater sustained plasma level of the drug compared to parenteral modes such as intravenous or subcutaneous. For example, the amount of zoledronic acid in plasma may be significantly higher for oral administration of disodium salt after about 24 hours or 48 hours or more after administration. In some embodiments, the oral zoledronic acid has a plasma concentration level factor of about 1 or more, such as about 1 to about 10, about 1 to about 5, about 3 to about 5, or about 3 to about 4. In some embodiments, the orally administered formulation of zoledronic acid is at least 1.2 times, at least about 2 times, at least about 5 times, from about 1.2 times to about 20 times, from about 2 times to about 15 times , A higher 24 hour sustained plasma level factor or a 48 hour sustained plasma level factor, such as about 5-fold to about 10-fold or about 8 to about 15-fold. The "sustained plasma level factor", p _f , is determined by the following equation:

p_f = 1000 (C_t/C_max)p _f = 1000 (C _t / C _max )

상기 식 중, C_max는 졸레드론산의 투여 후의 이의 최대 혈장 농도이고, Ct는 24 시간과 같은 해당 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도이다. 비경구 투여에 대해, C_max는 C₀, 또는 대략 신체에 약물의 전량을 주입한 직후의 농도일 수 있다. 지속 혈장 수준 인자는 또한 상기 식에서 C_t에 졸레드론산의 혈장 농도를 사용함으로써, 48 시간과 같은 다른 시간에 대해 얻을 수 있다. 예컨대, 투여 후 졸레드론산의 최대 혈장 수준이 1000 ng/mL이고 24 시간에서의 졸레드론산의 혈장 수준이 1 ng/mL일 경우, 24 시간 지속 혈장 수준 인자는 1이다.Where C _max is its maximum plasma concentration after administration of zoledronic acid and C t is the plasma concentration of zoledronic acid at that time, such as 24 hours. For parenteral administration, C _max may be the concentration at C ₀ , or just after the entire dose of the drug is injected into the body. Sustained plasma level factors can also be obtained for other times, such as 48 hours, by using the plasma concentration of zoledronic acid in C _t in the above equation. For example, if the maximum plasma level of zoledronic acid after administration is 1000 ng / mL and the plasma level of zoledronic acid at 24 hours is 1 ng / mL, the 24 hour sustained plasma level factor is 1.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 12 내지 약 50, 약 20 내지 약 40, 약 25 내지 약 30, 약 30 내지 약 35, 약 35 내지 약 40, 약 33, 약 30, 약 35의 12 시간 지속 혈장 수준 인자, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 12 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성될 수 있다.Oral formulations comprising zoledronic acid with a dose and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal include those in which zoledronic acid is present in the range of about 12 to about 50, about 20 to about 40, about 25 To about 30, about 30 to about 35, about 35 to about 40, about 33, about 30, about 35, or any of the ranges contained in or intervening any of these values And may be configured to have a plasma level factor of 12 hours duration.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 10 내지 약 30, 약 10 내지 약 20, 약 10 내지 약 15, 약 12 내지 약 15 또는 16, 약 15 내지 약 20, 약 14, 약 12, 약 15의 24 시간 지속 혈장 수준 인자, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 24 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성될 수 있다.An oral dosage form comprising zoledronic acid with a dose and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal is characterized in that the zoledronic acid is present in the range of about 10 to about 30, about 10 to about 20, about 10 To about 15, from about 12 to about 15 or 16, from about 15 to about 20, from about 14 to about 12, from about 15 to about 24 hours of plasma level factor, And may be configured to have any 24 hour sustained plasma level factor.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 6 내지 약 20, 약 8 내지 약 15, 약 9 내지 약 12 또는 13, 약 8 내지 약 10, 약 11 내지 약 13, 약 9, 약 13의 36 시간 지속 혈장 수준 인자, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 36 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성될 수 있다.An oral dosage form comprising zoledronic acid with a dose and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal is characterized in that the zoledronic acid is present in the range of about 6 to about 20, about 8 to about 15, about 9 To 36 hours duration plasma level factor of about 12 or 13, about 8 to about 10, about 11 to about 13, about 9, about 13, or any of the ranges contained in or intervening any of these values. May be configured to have a time duration plasma level factor.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 5 내지 약 20, 약 6 내지 약 15, 약 7 또는 8 내지 약 12 또는 13, 약 8 내지 약 10, 약 11 내지 약 13, 약 8, 약 12의 48 시간 지속 혈장 수준 인자, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 48 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성될 수 있다.An oral dosage form comprising zoledronic acid with a dosage and configuration of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal is characterized in that the zoledronic acid is present in the range of about 5 to about 20, about 6 to about 15, about 7 Or a 48 hour sustained plasma level factor of 8 to about 12 or 13, about 8 to about 10, about 11 to about 13, about 8, or about 12, or any of the ranges included in or between any of these values Lt; / RTI > plasma level factor of 48 hours.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 4 내지 약 20, 약 5 내지 약 10, 약 5 또는 6 내지 약 10 또는 11, 약 5 내지 약 6, 약 9 내지 약 10, 약 6, 약 10의 72 시간 지속 혈장 수준 인자, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 72 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성될 수 있다.An oral dosage form comprising zoledronic acid with a dose and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal is characterized in that the zoledronic acid is present in the range of about 4 to about 20, about 5 to about 10, about 5 Or a 72 hour sustained plasma level factor of 6 to about 10 or 11, about 5 to about 6, about 9 to about 10, about 6, about 10, or a range of 72 May be configured to have a time duration plasma level factor.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 포유 동물의 특정 종이 약 0.5 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 4 ng/mL, 약 1.2 ng/mL, 약 2.6 ng/mL, 약 3.2 ng/mL의 의 12 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 혈장 농도를 갖도록 구성될 수 있다.Oral formulations comprising zoledronic acid with a dose and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal may be administered at a dose of about 0.5 ng / mL to about 5 ng / mL, from about 1 ng / mL to about 3 about 2 ng / mL to about 3 ng / mL, about 3 ng / mL to about 4 ng / mL, about 1.2 ng / mL, about 2.6 ng / mL, about 1 ng / mL to about 2 ng / mL, plasma concentration of zoledronic acid at 12 hours of about 3.2 ng / mL, or any plasma concentration in the range comprised within or between any of these values.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 포유 동물의 특정 종이 약 0.2 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 1.5 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 1.5 ng/mL, 약 0.5 ng/mL, 약 1.0 ng/mL, 약 1.4 ng/mL의 24 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 혈장 농도를 갖도록 구성될 수 있다.An oral dosage form comprising zoledronic acid with a dose and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal comprises about 0.2 ng / mL to about 2 ng / mL of a particular species of mammal, about 0.5 ng / mL to about 1.5 at about 24 ng / mL, about 0.5 ng / mL to about 1 ng / mL, about 1 ng / mL to about 1.5 ng / mL, about 0.5 ng / mL, about 1.0 ng / The plasma concentration of zoledronic acid, or any plasma concentration in the range comprised within or between any of these values.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 포유 동물의 특정 종이 약 0.1 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 1.5 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.5 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 1.3 ng/mL, 약 0.3 ng/mL, 약 0.8 ng/mL, 약 1.1 ng/mL의 36 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 혈장 농도를 갖도록 구성될 수 있다.Oral formulations comprising zoledronic acid with a dose and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal may be administered at a dose of from about 0.1 ng / mL to about 2 ng / mL, from about 0.2 ng / mL to about 1.5 about 0.3 ng / mL, about 0.8 ng / mL, about 0.2 ng / mL to about 0.5 ng / mL, about 0.5 ng / mL to about 1 ng / mL, about 1 ng / mL to about 1.3 ng / mL, plasma concentration of zoledronic acid at 36 hours of about 1.1 ng / mL, or any plasma concentration in the range comprised within or between any of these values.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 포유 동물의 특정 종이 약 0.1 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 1.5 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.5 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.9 ng/mL 내지 약 1.3 ng/mL, 약 0.3 ng/mL, 약 0.7 ng/mL, 약 1.1 ng/mL의 48 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 혈장 농도를 갖도록 구성될 수 있다.Oral formulations comprising zoledronic acid with a dose and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal may be administered at a dose of from about 0.1 ng / mL to about 2 ng / mL, from about 0.2 ng / mL to about 1.5 about 0.3 ng / mL, about 0.7 ng / mL, about 0.2 ng / mL to about 0.5 ng / mL, about 0.5 ng / mL to about 0.9 ng / mL, about 0.9 ng / mL, plasma concentration of zoledronic acid at 48 hours of about 1.1 ng / mL, or any plasma concentration in the range comprised within or between any of these values.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 포유 동물의 특정 종이 약 0.2 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 1.5 ng/mL, 약 0.1 ng/mL 내지 약 0.3 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 0.6 ng/mL, 약 0.6 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.2 ng/mL, 약 0.5 ng/mL, 약 0.9 ng/mL의 72 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 혈장 농도를 갖도록 구성될 수 있다.An oral dosage form comprising zoledronic acid with a dose and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal comprises about 0.2 ng / mL to about 1 ng / mL of a particular species of mammalian animal, about 0.2 ng / mL to about 1.5 about 0.3 ng / mL to about 0.6 ng / mL, about 0.6 ng / mL to about 1 ng / mL, about 0.2 ng / mL, about 0.5 ng / mL, about 0.1 ng / mL to about 0.3 ng / mL, plasma concentration of zoledronic acid at 72 hours of about 0.9 ng / mL, or any plasma concentration in the range comprised within or between any of these values.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 포유 동물의 특정 종에서의 졸레드론산의 제거 반감기가 약 30 시간 내지 약 100 시간, 약 40 시간 내지 약 60 시간, 약 40 시간 내지 약 50 시간, 약 50 시간 내지 약 60 시간, 약 42 시간, 약 51 시간, 약 59 시간 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 반감기이도록 구성될 수 있다.Oral formulations comprising zoledronic acid with a dose and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal include those wherein the elimination half-life of zoledronic acid in a particular species of mammal is about 30 hours to about 100 hours, about 40 hours To about 60 hours, about 40 hours to about 50 hours, about 50 hours to about 60 hours, about 42 hours, about 51 hours, about 59 hours, or any of these values Can be configured to be half-life.

본 명세서에서 사용되는 바의 "제거 반감기"는 Win-Nonlin을 이용하는 비구획 분석에 의해 얻어지는 겉보기 1차 말단 혈장 제거 반감기(apparent first-order terminal plasma elimination half-life)를 지칭한다. 말단 혈장 제거 반감기는 유사 평형에 도달한 후 혈장 농도를 1/2로 감소시키는 데에 필요한 시간이며, 투여된 용량의 1/2을 제거하는 데에 필요한 시간이 아니다. 경구 투여된 약물에 대해, 말단 혈장 제거 반감기는 약물의 흡수 뿐 아니라 혈장 청소율 및 분산 정도에 의해 영향을 받을 수 있다.As used herein, the "elimination half-life" refers to the apparent first-order terminal plasma elimination half-life obtained by non-compartmental analysis using Win-Nonlin. The terminal plasma elimination half-life is the time required to reduce the plasma concentration to half after reaching a similar equilibrium, not the time required to eliminate half of the administered dose. For orally administered drugs, the terminal plasma elimination half-life may be affected by the plasma clearance and degree of dispersion, as well as the absorption of the drug.

일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염 형태는, 졸레드론산의 이산 형태에 비해, 제형 내 임의의 생체이용률 향상제에 의해 제공되는 생체이용률에 대한 임의의 향상에 더하는 생체이용률에 대한 향상을 제공한다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염 형태는, 졸레드론산의 이산 형태에 비해, 제형 내 임의의 생체이용률 향상제에 의해 제공되는 생체이용률에 대한 임의의 향상보다 큰 생체이용률에 대한 향상을 제공한다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염 형태는 생체이용률 향상제가 실질적으로 없는 제형으로 투여될 수 있다.In some embodiments, the diatomic form of zoledronic acid has an improved bioavailability, in addition to any improvement in bioavailability provided by any bioavailability enhancer in the formulation compared to the discrete form of zoledronic acid to provide. In some embodiments, the disodium salt form of zoledronic acid has an improvement over bioavailability that is greater than any improvement in bioavailability provided by any bioavailability enhancer in the formulation, compared to the discrete form of zoledronic acid to provide. In some embodiments, the diatomic salt form of zoledronic acid may be administered in a formulation substantially free of bioavailability enhancers.

일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염을 포함하는 제형은 고체이다.In some embodiments, the formulation comprising the disodium salt of zoledronic acid is a solid.

일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염을 포함하는 제형은 염증성 병태의 치료에 사용된다.In some embodiments, a formulation comprising a disodium salt of zoledronic acid is used in the treatment of an inflammatory condition.

일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염을 포함하는 제형은 관절염의 치료에 사용된다.In some embodiments, a formulation comprising a disodium salt of zoledronic acid is used in the treatment of arthritis.

일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염을 포함하는 제형은 복합 국소 통증 증후군의 치료에 사용된다.In some embodiments, a formulation comprising a disodium salt of zoledronic acid is used in the treatment of a complex localized pain syndrome.

일부 구체예에서, 졸레드론산은 물에 대한 용해도를 의미하는 수용해도가 1%(w/v) 초과, 약 5%(w/v) 내지 약 50%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 약 20%(w/v), 약 10%(w/v) 내지 약 15%(w/v), 또는 약 12%(w/v) 내지 약 13%(w/v)인 형태로 존재한다.In some embodiments, the zoledronic acid has a solubility in water of greater than 1% (w / v), from about 5% (w / v) to about 50% (w / v) (w / v) to about 20% (w / v), about 10% (w / v) to about 15% (w / v) .

졸레드론산의 이나트륨 염 형태는, 졸레드론산의 이산 형태보다 더 압축성일 수 있다. 이는 제형이 소정 경도를 좀 더 쉽게 갖도록 할 수 있다. 이는 또한 약물 부하를 더 쉽게 증가시키도록 할 수 있어서, 소정 용량 경도에 대해 더 작은 정제를 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 이산 형태 또는 졸레드론산의 이나트륨 염 형태와 같은 졸레드론산의 고체 제형은 약 5 kPa 내지 약 20 kPa 또는 약 5 kPa 내지 약 14 kPa의 경도를 가질 수 있다.The disodium salt form of zoledronic acid may be more compressible than the discrete form of zoledronic acid. This can make the formulation more easily have a predetermined hardness. This can also make it easier to increase the drug load, thus providing a smaller tablet for a given dose hardness. In some embodiments, solid formulations of zoledronic acid, such as the discrete form of zoledronic acid or the disodium salt form of zoledronic acid, may have a hardness from about 5 kPa to about 20 kPa or from about 5 kPa to about 14 kPa .

졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트를 선택된 투여 경로 및 예컨대 개시 내용을 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 2005)에 기재된 바의 표준 약학적 실시를 기초로 하여 선택되는 약학적 담체와 합할 수 있다. 활성 성분 및 담체의 상대적인 비율은 예컨대 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 약학적 실시에 의해 결정될 수 있다.The zoledronic acid or other bisphosphonate can be administered to a selected pharmacological carrier based on the selected route of administration and standard pharmaceutical practice as described, for example, in the disclosure cited herein in its entirety (Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 2005) ≪ / RTI > The relative proportions of active ingredient and carrier may be determined, for example, by the solubility and chemical nature of the compound, the route of administration selected, and standard pharmaceutical practice.

졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트는 환자의 신체 내 소정 부위 또는 활동 부위(들)와 활성제(들)를 접촉시킬 수 있는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 개별 치료제로서 또는 치료제와 함께, 의약과 함께 사용하는 데에 유용한 임의의 종래 수단에 의해 투여될 수 있다. 예컨대, 이는 약학적 조성물 내 단독 활성제로서 투여될 수 있거나, 또는 다른 치료 활성 성분과 함께 사용할 수 있다.The zoledronic acid or other bisphosphonate may be administered by any means capable of contacting the active site (s) with a given site or site (s) in the patient ' s body. The compounds may be administered as an individual therapeutic agent or together with a therapeutic agent by any conventional means useful for use with a medicament. For example, it can be administered as a sole active agent in a pharmaceutical composition, or it can be used with other therapeutically active ingredients.

졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트는 선택된 투여 경로, 예컨대 경구, 직장 또는 비경구 투여에 적합화된 다양한 형태로 인간 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 측면에서 비경구 투여는 하기 경로에 의한 투여를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 폐, 경막내, 정맥내, 근육내, 피하, 안구내, 활액내(intrasynovial), 경피를 비롯한 비롯한 경상피, 설하 및 볼; 국소; 흡입법을 거친 코 흡입; 및 직장계(rectal systemic).Zoledronic acid or other bisphosphonates can be administered to human patients in a variety of forms adapted to the chosen route of administration, e.g. oral, rectal or parenteral administration. In this respect, parenteral administration includes, but is not limited to, administration by the following routes: pulmonary, intrathecal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraocular, intrasynovial, transdermal, including transdermal, Sublingual and ball; Topography; Inhaled nasal aspiration; And rectal systemic.

졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트의 유효량은 치료되는 병태의 중증도, 투여 경로, 제제 및 제형, 사용되는 비스포스포네이트 화합물의 물리적 특성, 및 개별 환자의 연령, 체중 및 반응과 같은 치료 의사에게 공지된 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.The effective amount of zoledronic acid or other bisphosphonates will depend on a variety of factors known to the treating physician, such as the severity of the condition being treated, the route of administration, the formulation and formulation, the physical characteristics of the bisphosphonate compound employed, and the age, It will be different.

치료 조성물 내 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트의 양은 변동될 수 있다. 예컨대, 일부 액상 조성물은 약 0.0001%(w/v) 내지 약 50%(w/v), 약 0.01%(w/v) 내지 약 20%(w/v), 약 0.01% 내지 약 10%(w/v), 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v), 약 0.1%(w/v) 내지 약 0.5%(w/v), 약 1%(w/v) 내지 약 3%(w/v), 약 3%(w/v) 내지 약 5%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 약 7%(w/v), 약 7%(w/v) 내지 약 10%(w/v), 약 10%(w/v) 내지 약 15%(w/v), 약 15%(w/v) 내지 약 20%(w/v), 약 20%(w/v) 내지 약 30%(w/v), 약 30%(w/v) 내지 약 40%(w/v), 또는 약 40%(w/v) 내지 약 50%(w/v)의 졸레드론산을 포함할 수 있다.The amount of zoledronic acid or other bisphosphonates in the therapeutic composition can vary. For example, some liquid compositions may contain from about 0.0001% (w / v) to about 50% (w / v), from about 0.01% (w / v) to about 20% (w / v) (w / v), about 0.001% (w / v) to about 1% (w / v), about 0.1% (W / v), about 3% (w / v) to about 5% (w / v), about 5% about 10% (w / v) to about 15% (w / v), about 15% (w / v) to about 20% (w / v) (W / v) to about 30% (w / v), about 30% (w / v) to about 40% (w / v), or about 40% / v) < / RTI > zoledronic acid.

일부 고상 조성물은 적어도 약 5%(w/w), 적어도 약 10%(w/w), 적어도 약 20%(w/w), 적어도 약 50%(w/w), 적어도 약 70%(w/w), 적어도 약 80%, 약 10%(w/w) 내지 약 30%(w/w), 약 10%(w/w) 내지 약 20%(w/w), 약 20%(w/w) 내지 약 30%(w/w), 약 30%(w/w) 내지 약 50%(w/w), 약 30%(w/w) 내지 약 40%(w/w), 약 40%(w/w) 내지 약 50%(w/w), 약 50%(w/w) 내지 약 80%(w/w), 약 50%(w/w) 내지 약 60%(w/w), 약 70%(w/w) 내지 약 75%(w/w), 약 70%(w/w) 내지 약 80%(w/w), 또는 약 80%(w/w) 내지 약 90%(w/w)의 졸레드론산을 포함할 수 있다.Some solid compositions comprise at least about 5% (w / w), at least about 10% (w / w), at least about 20% (w / w), at least about 50% (w / (w / w), at least about 80%, about 10% (w / w) to about 30% (w / w), about 10% (w / w) to about 30% (w / w), about 30% (w / w) to about 50% (w / (W / w) to about 50% (w / w), about 50% (w / w) to about 80% (w / (w / w), about 70% (w / w) to about 75% (w / w), about 70% And 90% (w / w) of zoledronic acid.

졸레드론산과 같은 비스포스포네이트를 포함하는 일부 고체 제형은 약 1 mg 내지 약 5 mg 또는 8 mg의 비스포스포네이트를 함유할 수 있으며, 제형의 총 질량은 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg 또는 약 15 mg 미만일 수 있다.Some solid formulations, including bisphosphonates such as zoledronic acid, may contain from about 1 mg to about 5 mg or 8 mg of bisphosphonate and the total mass of the formulation may be about 9 mg, about 10 mg, about 11 mg, or about 15 mg. < / RTI >

졸레드론산과 같은 비스포스포네이트를 포함하는 일부 고체 제형은 약 5 mg 내지 약 10 mg 또는 15 mg의 비스포스포네이트를 함유할 수 있으며, 제형의 총 질량은 약 15 mg, 약 17 mg, 약 21 mg 또는 약 29 mg 미만일 수 있다.Some solid formulations, including bisphosphonates such as zoledronic acid, may contain from about 5 mg to about 10 mg or 15 mg of bisphosphonate and the total mass of the formulation may be about 15 mg, about 17 mg, about 21 mg, or about 29 mg mg. < / RTI >

졸레드론산과 같은 비스포스포네이트를 포함하는 일부 고체 제형은 약 10 mg 내지 약 50 mg 또는 80 mg의 비스포스포네이트를 함유할 수 있으며, 제형의 총 질량은 약 77 mg, 약 85 mg, 약 110 mg 또는 약 150 mg 미만일 수 있다.Some solid formulations, including bisphosphonates, such as zoledronic acid, may contain from about 10 mg to about 50 mg or 80 mg of bisphosphonate and the total mass of the formulation is about 77 mg, about 85 mg, about 110 mg, or about 150 mg mg. < / RTI >

졸레드론산과 같은 비스포스포네이트를 포함하는 일부 고체 제형은 약 100 mg 내지 약 200 mg 또는 290 mg의 비스포스포네이트를 함유할 수 있으며, 제형의 총 질량은 약 280 mg, 약 315 mg, 약 360 mg, 약 430 mg 또는 약 570 mg 미만일 수 있다.Some solid formulations, including bisphosphonates, such as zoledronic acid, may contain from about 100 mg to about 200 mg or 290 mg of bisphosphonate and the total mass of the formulation may be about 280 mg, about 315 mg, about 360 mg, about 430 mg or less than about 570 mg.

졸레드론산과 같은 비스포스포네이트를 포함하는 일부 고체 제형은 약 200 mg 내지 약 300 mg 또는 430 mg의 비스포스포네이트를 함유할 수 있으며, 제형의 총 질량은 약 430 mg, 약 500 mg, 약 570 mg, 약 640 mg 또는 약 710 mg 미만일 수 있다.Some solid formulations, including bisphosphonates, such as zoledronic acid, may contain from about 200 mg to about 300 mg or 430 mg of bisphosphonate and the total mass of the formulation is about 430 mg, about 500 mg, about 570 mg, about 640 mg or less than about 710 mg.

임의의 적절량의 졸레드론산을 사용할 수 있다. 일부 고상 또는 액상 경구용 제형, 또는 경구용 제형의 유닛(본 명세서에서 "경구용 제형(들)"으로 총칭됨)은 약 0.005 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 0.2 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 75 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 20 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 약 20 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 30 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 30 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 220 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 2000 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 25 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 30 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 2000 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 1500 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 또는 약 150 ㎎의 졸레드론산, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양의 졸레드론산을 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 경구 졸레드론산은 매일, 매주, 매월, 매 두달 또는 세달, 1 년 1 회, 또는 1 년 2 회 투여된다.Any suitable amount of zoledronic acid can be used. Some solid or liquid oral formulations or units of oral dosage form (collectively referred to herein as "oral dosage form (s)") contain from about 0.005 mg to about 20 mg, from about 0.1 mg to about 10 mg, from about 0.5 mg From about 1 mg to about 50 mg, from about 1 mg to about 75 mg, from about 10 mg to about 250 mg, from about 100 mg to about 500 mg, from about 1 mg to about 10 mg, from about 0.2 mg to about 5 mg, About 10 mg to about 50 mg, about 10 mg to about 300 mg, about 20 mg to about 200 mg, about 20 mg to about 150 mg, about 30 mg to about 100 mg, about 30 mg to about 150 mg, , About 10 mg to about 300 mg, about 10 mg to about 150 mg, about 10 mg to about 100 mg, about 40 mg to about 150 mg, about 40 mg to about 220 mg, about 10 mg to about 600 mg, About 40 mg to about 800 mg, about 40 mg to about 800 mg, about 40 mg to about 800 mg, about 40 mg to about 800 mg, about 25 mg to about 800 mg, about 30 mg to about 800 mg, about 10 mg to about 500 mg, About About 100 mg to about 500 mg, about 100 mg to about 2000 mg, about 300 mg to about 1500 mg, about 200 mg to about 1000 mg, about 100 mg to about 500 mg, about 100 mg to about 500 mg, , Or about 150 mg of zoledronic acid, or any amount of zoledronic acid contained in or in any of these values. In some embodiments, the oral zoledronic acid is administered daily, weekly, monthly, every two or three months, once a year, or twice a year.

일부 구체예에서, 경구용 제형은 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡, 약 15 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡, 약 18 ㎎/㎡, 약 80 ㎎/㎡ 내지 약 150 ㎎/㎡, 약 90 ㎎/㎡ 내지 약 150 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡ 내지 약 150 ㎎/㎡의 졸레드론산, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양의 졸레드론산을 함유할 수 있다. ㎎/㎡로 표시된 모든 용량 범위 또는 양은 포유 동물의 신체 표면적으로 기준으로 한다.In some embodiments, the oral dosage form comprises from about 10 mg / m2 to about 20 mg / m2, from about 15 mg / m2 to about 20 mg / m2, from about 18 mg / m2, from about 80 mg / m2 to about 150 mg / , From about 90 mg / m 2 to about 150 mg / m 2, from about 100 mg / m 2 to about 150 mg / m 2 of zoledronic acid, or any amount in the range comprised within or between any of these values It may contain redronic acid. All dose ranges or amounts expressed in mg / m 2 are based on the mammalian body surface area.

일부 구체예에서, 졸레드론산의 일간 경구 용량은 약 0.005 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 0.2 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양이다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 일간 경구 용량은 약 35 ㎎/㎡ 미만, 약 30 ㎎/㎡ 미만, 약 25 ㎎/㎡ 미만, 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 35 ㎎/㎡, 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 30 ㎎/㎡, 약 1.5 ㎎/㎡ 내지 약 25 ㎎/㎡, 약 1.8 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡, 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡, 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 30 ㎎/㎡, 약 15 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡, 약 18 ㎎/㎡, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양의 졸레드론산이다.In some embodiments, the daily oral dose of zoledronic acid is from about 0.005 mg to about 20 mg, from about 0.1 mg to about 10 mg, from about 0.5 mg to about 10 mg, from about 0.2 mg to about 5 mg, Or any amount in the range therebetween. In some embodiments, the daily oral dose of zoledronic acid is less than about 35 mg / m 2, less than about 30 mg / m 2, less than about 25 mg / m 2, about 1 mg / m 2 to about 35 mg / M 2 to about 20 mg / m 2, about 10 mg / m 2 to about 20 mg / m 2, about 1.5 mg / m 2 to about 25 mg / m 2, about 1.8 mg / About 30 mg / m 2, about 15 mg / m 2 to about 20 mg / m 2, about 18 mg / m 2, or any amount in the range comprised within or between any of these values.

일부 구체예에서, 졸레드론산의 주간 경구 용량은 약 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 20 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 또는 약 30 ㎎ 내지 약 100 ㎎이다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 주간 경구 용량은 약 250 ㎎/㎡ 미만, 약 200 ㎎/㎡ 미만, 약 175 ㎎/㎡ 미만, 약 6 ㎎/㎡ 내지 약 250 ㎎/㎡, 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 210 ㎎/㎡, 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 170 ㎎/㎡, 약 4 ㎎/㎡ 내지 약 140 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡ 내지 약 140 ㎎/㎡, 약 126 ㎎/㎡, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양의 졸레드론산이다. 주간 경구 용량은 1 주 동안 1 회 제공되는 단일 용량으로서 제공될 수 있거나, 또는 1 주 동안 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 회의 개별 용량으로 제공될 수 있다.In some embodiments, the weekly oral dose of zoledronic acid is from about 1 mg to about 1000 mg, from about 1 mg to about 500 mg, from about 10 mg to about 250 mg, from about 100 mg to about 300 mg, from about 10 mg to about 500 mg From about 10 mg to about 100 mg, from about 10 mg to about 150 mg, from about 10 mg to about 100 mg, from about 10 mg to about 300 mg, from about 20 mg to about 150 mg, or from about 30 mg to about 100 mg. In some embodiments, the weekly oral dose of zoledronic acid is less than about 250 mg / m 2, less than about 200 mg / m 2, less than about 175 mg / m 2, about 6 mg / m 2 to about 250 mg / From about 10 mg / m 2 to about 170 mg / m 2, from about 4 mg / m 2 to about 140 mg / m 2, from about 100 mg / m 2 to about 140 mg / Or any amount of zoledronic acid in the range comprised within or between any of these values. Oral doses may be provided as a single dose once a week, or as individual doses of 2, 3, 4, 5, 6, or 7 times a week.

일부 구체예에서, 졸레드론산의 월간 용량, 또는 1 개월의 기간에 걸쳐 투여되는 졸레드론산의 양은 약 5000 ㎎ 이하, 약 4000 ㎎ 이하, 약 3000 ㎎ 이하, 약 2000 ㎎ 이하, 약 1000 ㎎ 이하, 약 700 ㎎ 이하, 약 600 ㎎ 이하, 약 1 ㎎ 내지 약 4,000 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 또는 약 100 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 2000 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 또는 약 100 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 또는 약 100 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 월간 용량이다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 월간 경구 용량은 약 1000 ㎎/㎡ 미만, 약 800 ㎎/㎡ 미만, 약 600 ㎎/㎡ 미만, 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 1000 ㎎/㎡, 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 800 ㎎/㎡, 약 70 ㎎/㎡ 내지 약 700 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡ 내지 약 700 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡ 내지 약 600 ㎎/㎡, 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 200 ㎎/㎡, 약 300 ㎎/㎡ 내지 약 600 ㎎/㎡, 약 450 ㎎/㎡ 내지 약 600 ㎎/㎡, 약 300 ㎎/㎡ 내지 약 1000 ㎎/㎡, 약 400 ㎎/㎡ 내지 약 1000 ㎎/㎡, 약 500 ㎎/㎡ 내지 약 1000 ㎎/㎡, 약 400 ㎎/㎡ 내지 약 700 ㎎/㎡, 약 500 ㎎/㎡ 내지 약 600 ㎎/㎡, 약 540 ㎎/㎡, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양의 졸레드론산이다. 월간 용량은 단일 용량으로서, 또는 1 개월 동안 투여되는 2 회 이상의 개별 용량으로서 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 월간 용량은 2 또는 3 회의 주간 용량(weekly dose)으로 투여된다. 일부 구체예에서, 월간 용량은 4 또는 5 회의 주간 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 월간 용량은 28~31 회의 일간 용량(daily dose)으로 투여된다. 일부 구체예에서, 월간 용량은 1 개월 동안 5~10 회의 개별 용량으로 투여된다. 월간 용량은 단 1 개월 동안 투여될 수 있거나, 또는 2 개월 이상 동안 반복적으로 투여될 수 있다.In some embodiments, the monthly dose of zoledronic acid or the amount of zoledronic acid administered over a period of one month is less than about 5000 mg, less than about 4000 mg, less than about 3000 mg, less than about 2000 mg, less than about 1000 mg , About 700 mg or less, about 600 mg or less, about 1 mg to about 4000 mg, about 1 mg to about 1000 mg, about 10 mg to about 1000 mg, about 50 mg to about 1000 mg, about 10 mg to about 600 mg , From about 40 mg to about 600 mg, from about 50 mg to about 600 mg, or from about 100 mg to about 600 mg, from about 40 mg to about 2000 mg, from about 40 mg to about 800 mg, from about 50 mg to about 800 mg, Or from about 100 mg to about 800 mg, from about 40 mg to about 1000 mg, from about 50 mg to about 1000 mg, or from about 100 mg to about 1000 mg, It is an arbitrary monthly capacity. In some embodiments, the monthly oral dose of zoledronic acid is less than about 1000 mg / m 2, less than about 800 mg / m 2, less than about 600 mg / m 2, about 10 mg / m 2 to about 1000 mg / From about 100 mg / m 2 to about 600 mg / m 2, from about 50 mg / m 2 to about 800 mg / m 2, from about 70 mg / m 2 to about 700 mg / From about 300 mg / m 2 to about 1000 mg / m 2, from about 400 mg / m 2 to about 1000 mg / m 2, from about 300 mg / m 2 to about 600 mg / From about 500 mg / m 2 to about 600 mg / m 2, from about 500 mg / m 2 to about 1000 mg / m 2, from about 400 mg / m 2 to about 700 mg / Is any amount of zoledronic acid in the range contained within or intervening any. Monthly doses may be provided as a single dose or as two or more separate doses administered over a period of one month. In some embodiments, monthly doses are administered in two or three weekly doses. In some embodiments, monthly doses are administered at 4 or 5 weekly doses. In some embodiments, monthly doses are administered at 28 to 31 daily doses. In some embodiments, monthly doses are administered at 5-10 individual doses over a month. Monthly doses can be administered for only one month, or repeatedly for more than two months.

일부 구체예에서, 졸레드론산의 6주 용량은 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 450 mg 또는 약 300 mg일 수 있다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 6주 용량은 단 1 회 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 6주 용량은 6개의 주간 용량으로, 예컨대 각각의 주간 용량으로 약 35 mg 내지 약 80 mg 또는 약 50 mg 내지 약 75 mg 투여될 수 있다.In some embodiments, the 6 week dose of zoledronic acid may be about 200 mg to about 500 mg, about 300 mg to about 450 mg, or about 300 mg. In some embodiments, the 6 week dose of zoledronic acid may be administered only once. In some embodiments, the 6 week dose of zoledronic acid may be administered at six weekly doses, e.g., from about 35 mg to about 80 mg or from about 50 mg to about 75 mg at each weekly dose.

경구 졸레드론산, 또는 이의 이나트륨 염은 정맥내와 같이 비경구적으로 투여되는 약 0.1 ㎎ 내지 약 10 ㎎의 졸레드론산 또는 이의 염과 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 또는 약 150 ㎎의 졸레드론산의 이나트륨 염이 1 ㎎의 정맥내와 같은 비경구 졸레드론산과 함께 경구 투여된다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 비경구 용량은 약 0.25 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 0.25 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 또는 약 0.5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎이다.The oral sol redronamic acid, or its sodium salt, may be administered with about 0.1 mg to about 10 mg of zoledronic acid or a salt thereof administered parenterally, such as intravenously. In some embodiments, about 50 mg, about 100 mg, or about 150 mg of disodium salt of zoledronic acid is orally administered with 1 mg of parenteral zoledronic acid, such as intravenously. In some embodiments, the parenteral dose of zoledronic acid is from about 0.25 mg to about 25 mg, from about 0.25 mg to about 10 mg, or from about 0.5 mg to about 7.5 mg.

졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트의 경구 투여에 관하여, 염증, 관절염, CRPS 또는 본 명세서에 기재된 임의의 다른 병태과 관련된 통증의 치료를 위해, 졸레드론산이 투여되는 포유 동물 또는 인간은 졸레드론산이 투여되기 전 적어도 약 1 시간, 적어도 약 2 시간, 적어도 약 4 시간, 적어도 약 6 시간, 적어도 약 8 시간, 적어도 약 10 시간 또는 적어도 약 12 시간 동안 식품을 먹거나 또는 (경구용 제형을 삼키는 데에 필요한 임의의 물 외의) 음료를 마시지 않는 것이 도움이 될 수 있다. 졸레드론산이 투여되는 포유 동물 또는 인간은 졸레드론산이 투여된 후 적어도 약 30 분, 적어도 약 1 시간, 적어도 약 2 시간, 적어도 약 3 시간 또는 적어도 약 4 시간 동안 식품을 먹거나 또는 음료를 마시지 않는 것이 또한 도움이 될 수 있다. 일부 구체예에서, 졸레드론산이 투여되는 인간은 졸레드론산을 함유하는 제형을 공급받은 후 적어도 약 30 분 또는 약 1 시간 동안 누워 있는 것을 피하거나 똑바로 있거나 똑바로 앉는다. 졸레드론산의 경구 투여 전 또는 후에 음식 또는 음료를 피하는 것이 졸레드론산의 생체이용률을 개선시킬 수 있다.For oral administration of zoledronic acid or other bisphosphonates, for the treatment of pain associated with inflammation, arthritis, CRPS, or any other condition described herein, the mammal or human to which zoledronic acid is administered may be administered a therapeutically effective amount of zoledronic acid At least about 1 hour, at least about 2 hours, at least about 4 hours, at least about 6 hours, at least about 8 hours, at least about 10 hours, or at least about 12 hours, It may be helpful not to drink beverages other than water. A mammal or a human to which zoledronic acid is administered may eat or drink food for at least about 30 minutes, at least about 1 hour, at least about 2 hours, at least about 3 hours, or at least about 4 hours after administration of zoledronic acid It can also help. In some embodiments, a human to whom zoledronic acid is administered avoids lying, or is upright or upright, for at least about 30 minutes or about 1 hour after receiving a formulation containing zoledronic acid. Avoiding food or drinks before or after oral administration of zoledronic acid may improve the bioavailability of zoledronic acid.

제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 변동될 수 있다. 일부 제형은 생체이용률 향상을 위해 첨가되는 성분을 가질 수 있다. 그러나, 생체이용률 향상은 경구용 제형을 효과적으로 만드는 데에 필요하지 않다. 일부 구체예에서, 제형은 생체이용률 향상제를 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 경구용 제형은 졸레드론산의 경구 생체이용률이 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 7%, 약 0.1% 내지 약 5% 등일 수 있다. 생체이용률을 향상시키기 위한 성분 또는 다른 방법 없이, 졸레드론산은 통상적으로 경구용 제형에서의 생체이용률이 낮다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 생체이용률은 비향상되거나 실질적으로 비향상된다. 예컨대, 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.01% 내지 약 5%, 약 1.1% 내지 약 4%, 약 1.1% 내지 약 3.1%, 약 1.1% 내지 약 3.5%, 약 1.5% 내지 약 4%, 약 1.5% 내지 약 3.1%, 약 1.5% 내지 약 3.5%, 약 2% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 4%, 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.2% 내지 약 2%, 약 0.2% 내지 약 1.5%, 약 0.3% 내지 약 1.5%, 약 0.3% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.3% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 0.6% 내지 약 0.7%, 약 0.7% 내지 약 0.8%, 약 0.8% 내지 약 0.9%, 약 0.9%, 약 1% 내지 약 1.1%, 약 1.1% 내지 약 1.2%, 약 1.2% 내지 약 1.3%, 약 1.3% 내지 약 1.4%, 약 1.4% 내지 약 1.5%, 약 1.5% 내지 약 1.6%, 약 1.6% 내지 약 1.8%, 또는 약 1.8% 내지 약 2%일 수 있다.Oral bioavailability of zoledronic acid in the formulation can vary. Some formulations may have ingredients added to improve bioavailability. However, bioavailability enhancement is not necessary to make oral formulations effective. In some embodiments, the formulation is substantially free of bioavailability enhancers. In some embodiments, the oral dosage form may have an oral bioavailability of zoledronic acid from about 0.01% to about 10%, from about 0.1% to about 7%, from about 0.1% to about 5%, and the like. Without ingredients or other methods to improve bioavailability, zoledronic acid is typically low in bioavailability in oral formulations. In some embodiments, the bioavailability of the zoledronic acid is non-enhanced or substantially non-improved. For example, the oral bioavailability of zoledronic acid may range from about 0.01% to about 5%, from about 1.1% to about 4%, from about 1.1% to about 3.1%, from about 1.1% to about 3.5%, from about 1.5% About 0.1% to about 3%, about 0.1% to about 3%, about 3% to about 4%, about 0.01% to about 4% From about 0.2% to about 2%, from about 0.2% to about 1.5%, from about 0.3% to about 1.5%, from about 0.3% to about 1%, from about 0.1% to about 0.5% About 0.5% to about 1%, about 0.6% to about 0.7%, about 0.7% to about 0.8%, about 0.8% to about 0.9%, about 0.9%, about 1% to about 1.1% From about 1.2% to about 1.3%, from about 1.3% to about 1.4%, from about 1.4% to about 1.5%, from about 1.5% to about 1.6%, from about 1.6% to about 1.8% To about 2%.

일구체예는 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률이 약 0.01% 내지 약 10%인 졸레드론산 포함 약학적 조성물이다.One embodiment is a pharmaceutical composition comprising zoledronic acid wherein the oral bioavailability of the zoledronic acid in the formulation is from about 0.01% to about 10%.

일부 구체예에서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.01% 내지 약 5%이다.In some embodiments, the oral bioavailability of the zoledronic acid in the formulation is from about 0.01% to about 5%.

일부 구체예에서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.1% 내지 약 7%이다.In some embodiments, the oral bioavailability of the zoledronic acid in the formulation is from about 0.1% to about 7%.

일부 구체예에서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.1% 내지 약 5%이다.In some embodiments, the oral bioavailability of the zoledronic acid in the formulation is from about 0.1% to about 5%.

일부 구체예에서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.1% 내지 약 3%이다.In some embodiments, the oral bioavailability of the zoledronic acid in the formulation is from about 0.1% to about 3%.

일부 구체예에서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.1% 내지 약 2%이다.In some embodiments, the oral bioavailability of the zoledronic acid in the formulation is from about 0.1% to about 2%.

일부 구체예에서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.2% 내지 약 2%이다.In some embodiments, the oral bioavailability of the zoledronic acid in the formulation is from about 0.2% to about 2%.

일부 구체예에서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.2% 내지 약 1.5%이다.In some embodiments, the oral bioavailability of the zoledronic acid in the formulation is from about 0.2% to about 1.5%.

일부 구체예에서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.3% 내지 약 1.5%이다.In some embodiments, the oral bioavailability of the zoledronic acid in the formulation is from about 0.3% to about 1.5%.

일부 구체예에서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.3% 내지 약 1.0%이다.In some embodiments, the oral bioavailability of the zoledronic acid in the formulation is from about 0.3% to about 1.0%.

일부 구체예에서, 경구용 제형은 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 졸레드론산을 포함하며, 이는 약 2 일 내지 약 15 일의 연속일 동안 매일 투여된다. 이 처방 계획(regimen)은 1 개월에 1 회, 2 개월에 1 회, 3 개월에 1 회, 4 개월에 1 회, 5 개월에 1 회, 6 개월에 1 회, 1 년에 1 회, 또는 2 년에 1 회 반복될 수 있다.In some embodiments, the oral dosage form comprises from about 10 mg to about 300 mg of zoledronic acid, which is administered daily for a consecutive day of about 2 days to about 15 days. This regimen may be administered once a month, once every two months, once every three months, once every four months, once every five months, once every six months, once a year, or It can be repeated once every two years.

일부 구체예에서, 경구용 제형은 약 10 ㎎ 내지 약 150 ㎎ 또는 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 졸레드론산을 포함하며, 이는 약 2 일 내지 약 15 일의 연속일 동안 매일 투여된다. 이 처방 계획은 1 개월에 1 회, 2 개월에 1 회, 3 개월에 1 회, 4 개월에 1 회, 5 개월에 1 회, 6 개월에 1 회, 1 년에 1 회, 또는 2 년에 1 회 반복될 수 있다.In some embodiments, the oral dosage form comprises from about 10 mg to about 150 mg, or from about 10 mg to about 100 mg of zoledronic acid, which is administered daily for about 2 to about 15 consecutive days. This prescription plan is administered once a month, once every two months, once every three months, once every four months, once every five months, once every six months, once a year, or every two years Can be repeated once.

일부 구체예에서, 경구용 제형은 약 10 ㎎ 내지 약 150 ㎎ 또는 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 졸레드론산을 포함하며, 이는 약 5 일 내지 약 10 일의 연속일 동안 매일 투여된다. 이 처방 계획은 1 개월에 1 회, 2 개월에 1 회, 3 개월에 1 회, 4 개월에 1 회, 5 개월에 1 회, 6 개월에 1 회, 1 년에 1 회, 또는 2 년에 1 회 반복될 수 있다.In some embodiments, the oral dosage form comprises from about 10 mg to about 150 mg or from about 10 mg to about 100 mg of zoledronic acid, which is administered daily for a consecutive day of about 5 days to about 10 days. This prescription plan is administered once a month, once every two months, once every three months, once every four months, once every five months, once every six months, once a year, or every two years Can be repeated once.

일부 구체예에서, 경구용 제형은 약 40 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 졸레드론산을 포함하며, 이는 약 5 일 내지 약 10 일의 연속일 동안 매일 투여된다. 이 처방 계획은 1 개월에 1 회, 2 개월에 1 회, 3 개월에 1 회, 4 개월에 1 회, 5 개월에 1 회, 6 개월에 1 회, 1 년에 1 회, 또는 2 년에 1 회 반복될 수 있다.In some embodiments, the oral dosage form comprises from about 40 mg to about 150 mg of zoledronic acid, which is administered daily for a consecutive day of about 5 days to about 10 days. This prescription plan is administered once a month, once every two months, once every three months, once every four months, once every five months, once every six months, once a year, or every two years Can be repeated once.

일부 구체예에서, 경구 졸레드론산은 약 100 ㎎ 내지 약 2000 ㎎의 1 회 용량으로서 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 경구 졸레드론산은 약 300 ㎎ 내지 약 1500 ㎎의 1 회 용량으로서 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 경구 졸레드론산은 약 200 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 1 회 용량으로서 투여될 수 있다. 졸레드론산의 용량은 단일 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다.In some embodiments, the oral zoledronic acid can be administered in a single dose from about 100 mg to about 2000 mg. In some embodiments, the oral zoledronic acid can be administered in a single dose from about 300 mg to about 1500 mg. In some embodiments, the oral zoledronic acid can be administered in a single dose from about 200 mg to about 1000 mg. The dose of zoledronic acid can be administered in single or divided doses.

졸레드론산은 예컨대 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여용으로 제제화될 수 있거나, 또는 이는 정제로 압축된 경질 또는 연질의 쉘 젤라틴 캡슐 내에 밀봉되거나 또는 다이어트 식품에 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물을 부형제와 함께 혼입하고, 소화성 정제, 구강정, 코팅 정제, 트로치, 캡슐, 엘릭시르, 산제, 현탁액, 용액, 시럽, 웨이퍼, 패치 등의 형태로 사용할 수 있다.The zoledronic acid may be formulated for oral administration, for example, with an inert diluent or an edible carrier, or it may be enclosed in a hard or soft shell gelatin capsule compressed with the tablet, or it may be incorporated directly into the diet food. For oral therapeutic administration, the active compound may be incorporated with excipients and used in the form of peptic tablets, oral tablets, coated tablets, troches, capsules, elixirs, powders, suspensions, solutions, syrups, wafers, patches and the like.

정제, 트로치, 환제, 캡슐 등은 또한 하기 중 1 이상을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 트래거캔스검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 감미제, 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 노루발풀의 오일 또는 체리향. 유닛 제형이 캡슐일 경우, 이는 상기 유형의 재료 외에 액상 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 재료가 코팅으로서 존재할 수 있고, 예컨대 정제, 환제 또는 캡슐을 쉘락, 당 또는 둘다로 코팅할 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서의 당, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료, 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향미제를 함유할 수 있다. 제형 또는 약학적 조성물 내 재료는 약학적으로 순수하고 채용되는 양에 실질적으로 비독성인 것이 바람직할 수 있다.Tablets, troches, pills, capsules, etc. may also contain one or more of the following: binders such as tragacanth, acacia, corn starch or gelatin; Excipients such as dicalcium phosphate; Disintegrants such as corn starch, potato starch, alginic acid and the like; Lubricants such as magnesium stearate; Sweetening agents such as sucrose, lactose or saccharin; Or flavoring agents, such as peppermint, oil or cherry flavor of a presser foot paste. When the unit dosage form is a capsule, it may contain a liquid carrier in addition to the materials of this type. Various other materials may be present as coatings, for example tablets, pills or capsules coated with shellac, sugar or both. Syrups or elixirs may contain flavoring agents such as active compounds, sugars as sweeteners, methyl and propyl parabens as preservatives, dyes, and cherry or orange flavors. The formulations or materials in the pharmaceutical compositions may be desired to be pharmaceutically pure and substantially non-toxic to the amount employed.

일부 조성물 또는 제형은 액체일 수 있거나, 또는 액체에 분산되는 고체상을 포함할 수 있다.Some compositions or formulations may be liquid or may comprise a solid phase that is dispersed in a liquid.

졸레드론산은 비경구 또는 복강내 투여를 위해 제제화될 수 있다. 유리산 또는 약리적으로 허용되는 염으로서의 활성 화합물의 용액을 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 계면 활성제와 적절히 혼합하여 수중에서 제조할 수 있다. 산제는 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물 내에 분산된 또는 이들 중에 분산된 오일을 가질 수 있다. 보관 및 사용의 정상 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유할 수 있다.Zoledronic acid can be formulated for parenteral or intraperitoneal administration. A solution of the active compound as the free acid or a pharmacologically acceptable salt can be prepared in water by appropriately mixing with a surfactant such as hydroxypropylcellulose. The powders may also have oils dispersed in or dispersed in glycerol, liquid polyethylene glycols and mixtures thereof. Under normal conditions of storage and use, these preparations may contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.

일부 구체예에서, 경구용 제형은 Prosolv와 같은 규화 미결정 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 예컨대, 약 20%(wt/wt) 내지 약 70%(wt/wt), 약 10%(wt/wt) 내지 약 20%(wt/wt), 약 20%(wt/wt) 내지 약 40%(wt/wt), 약 25%(wt/wt) 내지 약 30%(wt/wt), 약 40%(wt/wt) 내지 약 50%(wt/wt), 또는 약 45%(wt/wt) 내지 약 50%(wt/wt)의 규화 미결정 셀룰로오스가 경구용 제형 또는 경구용 제형의 유닛에 존재할 수 있다.In some embodiments, the oral dosage form may comprise microcrystalline cellulose, such as Prosolv. (Wt / wt) to about 70% (wt / wt), about 10% (wt / wt) to about 20% (wt / wt), about 20% (wt / wt), about 25% (wt / wt) to about 30% wt / wt, about 40% wt / wt to about 50% wt / wt, ) To about 50% (wt / wt) of silicified microcrystalline cellulose may be present in the unit for oral or oral formulations.

일부 구체예에서, 경구용 제형은 크로스포비돈과 같은 가교 폴리비닐피롤리돈을 포함할 수 있다. 예컨대, 약 1%(wt/wt) 내지 약 10%(wt/wt), 약 1%(wt/wt) 내지 약 5%(wt/wt), 또는 약 1%(wt/wt) 내지 약 3%(wt/wt)의 가교 폴리비닐피롤리돈이 경구용 제형 또는 경구용 제형의 유닛에 존재할 수 있다.In some embodiments, the oral dosage form may comprise a cross-linked polyvinylpyrrolidone such as crospovidone. (Wt / wt) to about 10% (wt / wt), about 1% (wt / wt) to about 5% (wt / wt), or about 1% % (wt / wt) of crosslinked polyvinylpyrrolidone may be present in the unit for oral or oral dosage form.

일부 구체예에서, 경구용 제형은 Aerosil과 같은 흄 실리카를 포함할 수 있다. 예컨대, 약 0.1%(wt/wt) 내지 약 10%(wt/wt), 약 0.1%(wt/wt) 내지 약 1%(wt/wt), 또는 약 0.4%(wt/wt) 내지 약 0.6%(wt/wt)의 흄 실리카가 경구용 제형 또는 경구용 제형의 유닛에 존재할 수 있다. In some embodiments, the oral dosage form may comprise fumed silica, such as Aerosil. (Wt / wt) to about 10% (wt / wt), about 0.1% (wt / wt) to about 1% (wt / wt), or about 0.4% % (wt / wt) of fumed silica may be present in units of oral or oral formulations.

일부 구체예에서, 경구용 제형은 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. 예컨대, 약 0.1%(wt/wt) 내지 약 10%(wt/wt), 약 0.1%(wt/wt) 내지 약 1%(wt/wt), 또는 약 0.4%(wt/wt) 내지 약 0.6%(wt/wt)의 스테아르산마그네슘이 경구용 제형 또는 경구용 제형의 유닛에 존재할 수 있다. In some embodiments, the oral dosage form may comprise magnesium stearate. (Wt / wt) to about 10% (wt / wt), about 0.1% (wt / wt) to about 1% (wt / wt), or about 0.4% % (wt / wt) magnesium stearate may be present in the unit for oral or oral formulations.

졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트를 포함하는 경구용 제형은 1개 초과의 유닛의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품에 포함될 수 있다.Oral formulations comprising zoledronic acid or other bisphosphonates may be included in a pharmaceutical product comprising an oral dosage form of more than one unit.

매일 사용하기 위한 경구용 제형을 담은 약학적 제품은 1 개월 공급을 위한 28, 29, 30 또는 31 개 유닛을 포함할 수 있다. 대략 6 주의 매일 공급물은 40~45개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있다. 대략 3 개월 매일 공급물은 85~95 개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있다. 대략 6 개월 매일 공급물은 170~200 개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있다. 대략 1 년 매일 공급물은 350~380 개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있다.A pharmaceutical product containing an oral dosage form for daily use may contain 28, 29, 30 or 31 units for one month supply. A daily feed of approximately 6 weeks may include 40 to 45 unit oral formulations. Approximately 3 months The daily feed may contain 85 to 95 unit oral formulations. The feed for about 6 months on a daily basis may contain from 170 to 200 units of oral dosage form. Approximately one year of daily feed may contain 350 to 380 units of oral dosage form.

매주 사용을 위한 경구용 제형을 담은 약학적 제품은 1 개월 공급을 위한 4 또는 5 개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있다. 대략 2 개월 매주 공급물은 8 또는 9 개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있다. 대략 6 주 매주 공급물은 약 6 개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있다. 대략 3 개월 매주 공급물은 12, 13 또는 14 개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있다. 대략 6 개월 매주 공급물은 22~30개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있다. 대략 1 년 매주 공급물은 45~60개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있다.Pharmaceutical products containing oral formulations for use on a weekly basis may include four or five unit oral formulations for one month supply. Approximately 2 months The weekly feed may include 8 or 9 unit oral formulations. Approximately 6 weeks The weekly feed may contain about 6 units of oral dosage form. Approximately 3 months The weekly feed may include 12, 13 or 14 unit oral formulations. Approximately 6 months The weekly feed may include 22 to 30 unit oral formulations. Approximately one year The weekly feed may include oral formulations of 45 to 60 units.

약학적 제품은 다른 투여 처방 계획을 수용할 수 있다. 예컨대, 약학적 제품은 5~10개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있으며, 여기서 경구용 제형의 각각의 유닛은 약 40 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 졸레드론산을 함유한다. 일부 약학적 제품은 1~10개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있으며, 여기서 제품은 약 200 ㎎ 내지 약 2000 ㎎의 졸레드론산을 함유한다. 이러한 제품에 있어서, 경구용 제형의 각각의 유닛은 월 시작에서와 같이 1 개월 동안 1~10일 또는 5~10일 동안 매일 섭취될 수 있다.The pharmaceutical product can accommodate different dosing regimens. For example, the pharmaceutical product may comprise from 5 to 10 unit oral formulations, wherein each unit of oral dosage form contains from about 40 mg to about 150 mg of zoledronic acid. Some pharmaceutical products may contain from 1 to 10 unit oral formulations wherein the product contains from about 200 mg to about 2000 mg of zoledronic acid. In these products, each unit of oral dosage form may be taken daily for 1 to 10 days or for 5 to 10 days for one month as at the beginning of the month.

졸레드론산 또는 이의 염을 포함하는 일부 경구용 제형은 장용 코팅 또는 필름 코팅을 가질 수 있다.Some oral formulations, including zoledronic acid or its salts, may have enteric coatings or film coatings.

하기 실시예에서, 졸레드론산은 졸레드론산이나트륨 사수화물로서의 이나트륨 염 형태로 투여되었다. 생체이용률 향상제는 시험 조성물에서 사용되지 않았다.In the following examples, zoledronic acid was administered in the form of its disodium salt as disodium zoledronic acid dihydrate. No bioavailability enhancer was used in the test composition.

실시예Example 1 One

염증성 통증의 Inflammatory pain 래트Rat 모델에서의 경구 투여된  Orally administered in the model 졸레드론산의Zoledronic acid 효과 effect

방법:Way:

염증성 통증에 대한 경구 투여된 졸레드론산의 효과를 래트 완전 프로인트 보강제(CFA) 모델을 이용하여 시험하였다. 0 일째에 스프라그-돌리 래트의 왼쪽 뒷발에 75 ㎕ 부피로 100% CFA를 주입하여 염증성 통증을 유도한 후, 1~3 일째에 평가하였다. 동물에게 비히클(대조), 졸레드론산 18 ㎎/㎡(또는 3 ㎎/㎏), 졸레드론산 120 ㎎/㎡(또는 20 ㎎/㎏), 또는 졸레드론산 900 ㎎/㎡(또는 150 ㎎/㎏)을 1~3 일째에 매일 경구 투여하였다. 약물을 증류수에 용해시키고, 매일 신선하게 제조하였다. 투여 전에 동물을 금식시켰다. 동물로부터 인간으로의 시작 용량을 추정(extrapolating)하기 위한 현재의 FDA 가이드라인 하에서는, ㎎/㎡로 표시되는 용량이 포유 동물 종 사이에서는 등가인 것으로 고려된다. 따라서, 예컨대, 래트에서의 18 ㎎/㎡는 인간에서의 18 ㎎/㎡와 등가인 것으로 고려되는 반면, 래트에서의 3 ㎎/㎏은 인간에서의 3 ㎎/㎏와 등가가 아닐 수 있다.The effect of orally administered zoledronic acid on inflammatory pain was tested using a rat complete proin adjuvant (CFA) model. On day 0, 100% CFA was injected into the left hind leg of the Sprague-Dole rats in a volume of 75 쨉 l to induce inflammatory pain and evaluated on days 1 to 3. (Or control), zoledronic acid 18 mg / m 2 (or 3 mg / kg), zoledronic acid 120 mg / m 2 (or 20 mg / kg), or zoledronic acid 900 mg / Kg) was orally administered daily on days 1-3. The drug was dissolved in distilled water and made fresh every day. Animals were fasted prior to administration. Under current FDA guidelines for extrapolating the starting dose from animal to human, the dose expressed in mg / m 2 is considered equivalent among mammalian species. Thus, for example, 18 mg / m 2 in rats is considered equivalent to 18 mg / m 2 in humans, whereas 3 mg / kg in rats may not be equivalent to 3 mg / kg in humans.

비히클 및 약물 치료된 동물에서의 염증성 통증(기계적 통각과민)에 대한 값은 CFA 주입 전 0 일째에 그리고 1~3 일째에 기저선에서 그리고 치료 후에 얻었다. 디지털 Randall-Selitto 장치(dRS; IITC Life Sciences, 미국 캘리포니아주 우드랜드 힐즈 소재)를 이용하여 통증을 평가하였다. 동물을 매다는 속박 붕대에, 뒷 팔다리를 시험에 이용 가능하게 두어 동물을 놓았다. 제3 및 제4 척골 사이에 돔 형상의 팁(tip)을 놓고 뒷발의 발바닥 표면에 압력 증가를 적용하여 발 압박 임계를 측정하였다. 대략 10 초에 걸쳐 압력을 점차 인가하였다. 발성, 몸부림 또는 물러남(withdrawal)의 처음 관찰되는 노시펜시브 행동(nocifensive behavior)으로부터 측정을 하였다. 동물에 대한 손상을 방지하기 위해 300 g의 컷오프값을 이용하였다.Values for inflammatory pain (mechanical hyperalgesia) in vehicle and drug treated animals were obtained at baseline and after treatment on days 0 and 1 to 3 before CFA injection. Pain was assessed using a digital Randall-Selitto device (dRS; IITC Life Sciences, Woodland Hills, CA). The animal was placed on an arresting bandage hanging the animal, with the back limb being available for testing. A dome-shaped tip was placed between the third and fourth vertebrae and a pressure increase was applied to the plantar surface of the hind paw to measure the foot compression threshold. The pressure was gradually applied over approximately 10 seconds. Measurements were taken from the nocifensive behavior initially observed of vocalization, wobble or withdrawal. A cut-off value of 300 g was used to prevent damage to the animal.

하기 식에 따라 염증성 통증의 역전을 산출하였다:The reversal of inflammatory pain was calculated according to the following formula:

역전(%) = (치료 후 - CFA 후 기저선)/(CFA 전 기저선 - CFA 후 기저선) x 100.Inversion (%) = (after treatment - baseline after CFA) / (CFA pre-baseline - baseline after CFA) x 100.

군당 9~10 마리의 동물을 이용하여 실험을 실시하였다.Experiments were carried out using 9-10 animals per group.

결과:result:

졸레드론산의 경구 투여는 비히클에 비해 염증성 통증 임계를 유의적으로 개선시켰다. 다양한 시간에서 취한 통증 임계 측정을 도 1에 도시한다. 18 ㎎/㎡ 군에서의 발 압박 임계는 치료 시작 30 분 후 전체 측정 기간 동안 비히클에 대해서보다 높았다. 3 일째에, 18 ㎎/㎡ 및 900 ㎎/㎡ 군 모두에 대한 발 압박 임계는 비히클에 대해서보다 컸다. 기저선으로부터의 49% 및 83%의 통증 임계에서의 개선이 각각 18 ㎎/㎡ 및 900 ㎎/㎡ 군에 대해 관찰되었다.Oral administration of zoledronic acid significantly improved the inflammatory pain threshold compared to vehicle. The pain threshold measurement taken at various times is shown in Fig. The foot compression threshold in the 18 mg / m 2 group was higher for the vehicle over the entire measurement period after 30 minutes of treatment initiation. On day 3, the foot compression threshold for both the 18 mg / m2 and 900 mg / m2 groups was greater for the vehicle. Improvements in pain thresholds of 49% and 83% from the baseline were observed for the 18 mg / m2 and 900 mg / m2 groups, respectively.

경구 투여된 졸레드론산은 18 ㎎/㎡에서는 29%의 염증성 통증의 역전을, 그리고 900 ㎎/㎡ 용량에서는 49% 역전을 생성하였다. 이 효과의 크기는 염증성 통증의 유사 모델에서 시험시 상업적으로 입수 가능한 NSAID의 임상 용량으로 얻은 것에 필적한다. 현재의 FDA 가이드라인 하에서는, 성인 인간의 기준 신체 표면적은 1.62 ㎡이다. 따라서, 18 ㎎/㎡의 일간 용량은 약 500~560 ㎎/㎡의 월간 용량 또는 약 800~900 ㎎의 인간 용량에 상당한다.Orally administered zoledronic acid produced a 29% reversal of inflammatory pain at 18 mg / m 2 and a 49% reversal at 900 mg / m 2 dose. The magnitude of this effect is comparable to that obtained with the clinical doses of commercially available NSAIDs in the trial in a similar model of inflammatory pain. Under current FDA guidelines, adult body surface area is 1.62 m2. Thus, the daily dose of 18 mg / m 2 corresponds to a monthly dose of about 500 to 560 mg / m 2 or a human dose of about 800 to 900 mg.

놀랍게도, 2 회의 더 높은 용량으로 투여 처음 2 일에 비히클보다 낮은 임계가 나왔다. 120 ㎎/㎡ 군은 평가 기간 동안 모든 시점에서 비히클과 대략 동일하거나 비히클보다 떨어졌다. 900 ㎎/㎡ 군이 3 일째에 유효성을 나타내긴 했지만, 이 결과는 투여 중지 후 2 일에 이 군에서 모든 동물의 안락사를 필요로 하는 유의적인 독성을 동반하였다.Surprisingly, a lower threshold than the vehicle on the first two days of dosing at two higher doses resulted. The 120 mg / m 2 group was approximately equal to or less than the vehicle at all time points during the evaluation period. Although the 900 mg / m2 group showed efficacy on day 3, this result was accompanied by significant toxicity, requiring euthanasia of all animals in this group at 2 days after discontinuation of administration.

실시예Example 2 2

관절염 통증의 Arthritis pain 래트Rat 모델에서의 경구 투여된  Orally administered in the model 졸레드론산의Zoledronic acid 효과 effect

방법:Way:

관절염 통증에 대한 경구 투여된 졸레드론산의 효과를 관절염 통증의 래트 완전 프로인트 보강제(CFA) 모델에서 시험하였다. 이 모델에서, 왼쪽 뒷발에 75 ㎕ 부피로 100% 완전 프로인트 보강제(CFA)를 주입한 후 10~14 일의 기간 동안 관절염 통증이 발생하게 하였다. 동물에게 CFA 주입 후 처음 3 일에 매일 3 회의 동일한 용량으로 나누어 비히클(대조), 졸레드론산 54 ㎎/㎡(또는 9 ㎎/㎏) 또는 졸레드론산 360 ㎎/㎡(또는 60 ㎎/㎏)을 경구 투여하였다. 약물을 증류수에 용해시키고, 매일 신선하게 제조하였다. 투여 전에 동물을 금식시켰다.The effect of orally administered zoledronic acid on arthritic pain was tested in a rat complete propinergic agent (CFA) model of arthritis pain. In this model, arthritis pain was caused to occur for 10 to 14 days after injection of 100% complete Freund's adjuvant (CFA) in the left hind paw in a volume of 75 μl. (Or control), zoledronic acid 54 mg / m 2 (or 9 mg / kg) or zoledronic acid 360 mg / m 2 (or 60 mg / kg) divided into three equal daily doses on the first three days after CFA injection, Were orally administered. The drug was dissolved in distilled water and made fresh every day. Animals were fasted prior to administration.

비히클 및 약물 치료된 동물에서의 관절염 통증(기계적 통각과민)을 CFA 주입 후 14 일째에 디지털 Randall-Selitto 장치(dRS; IITC Life Sciences, 미국 캘리포니아주 우드랜드 힐즈 소재)를 이용하여 평가하였다. 동물을 매다는 속박 붕대에, 뒷 팔다리를 시험에 이용 가능하게 두어 동물을 놓았다. 제3 및 제4 척골 사이에 돔 형상의 팁을 놓고 뒷발의 발바닥 표면에 압력 증가를 적용하여 발 압박 임계를 측정하였다. 대략 10 초에 걸쳐 압력을 점차 인가하였다. 발성, 몸부림 또는 물러남의 처음 관찰되는 노시펜시브 행동으로부터 측정을 하였다. 동물에 대한 손상을 방지하기 위해 300 g의 컷오프값을 이용하였다.Arthritis pain (mechanical hyperalgesia) in the vehicle and in the drug treated animals was assessed using a digital Randall-Selitto device (dRS; IITC Life Sciences, Woodland Hills, CA, USA) 14 days after CFA injection. The animal was placed on an arresting bandage hanging the animal, with the back limb being available for testing. A dome-shaped tip was placed between the third and fourth ulna and a pressure increase was applied to the plantar surface of the hind paw to measure the foot compression threshold. The pressure was gradually applied over approximately 10 seconds. Measurements were taken from the first observed nociceptive behavior of utterance, struggle or withdrawal. A cut-off value of 300 g was used to prevent damage to the animal.

동측(ipsilateral)(CFA 주입) 발에서의 관절염 통증의 역전을 하기 식에 따라 산출하였다:The reversal of arthritis pain in the ipsilateral (CFA infused) foot was calculated according to the following equation:

역전(%) = (동측 약물 임계 - 동측 비히클 임계)/(대측(contralateral) 비히클 임계 - 동측 비히클 임계) x 100.Inversion (%) = (eastbound drug threshold - eastbound vehicle critical) / (contralateral vehicle critical - eastbound vehicle critical) x100.

군당 7~10 마리의 동물을 이용하여 실험을 실시하였다Experiments were conducted using 7 to 10 animals per group

결과:result:

졸레드론산의 경구 투여는 비히클에 비해 관절염 통증 임계를 유의적으로 개선시켰다. 도 2A 및 2B에 도시된 바와 같이, 경구 투여된 졸레드론산은 용량 의존적인 관절염 통증의 역전을 생성하였다. 54 ㎎/㎡ 군에서 33%의 역전이 관찰되었고, 360 ㎎/㎡ 군에서 54%의 역전이 관찰되었다. 현재의 FDA 가이드라인 하에서는, 성인 인간의 기준 신체 표면적은 1.62 ㎡이다. 따라서, 래트에서의 54 ㎎/㎡는 약 87 ㎎의 인간 용량을 의미하는 것과 등가이고, 래트에서의 360 ㎎/㎡는 약 583 ㎎의 인간 용량을 의미하는 것과 등가이다.Oral administration of zoledronic acid significantly improved the arthritis pain threshold compared to vehicle. As shown in Figures 2A and 2B, orally administered zoledronic acid produced a reversal of dose-dependent arthritis pain. There was a 33% reversal in the 54 ㎎ / ㎡ group and a 54% reversal in the 360 ㎎ / ㎡ group. Under current FDA guidelines, adult body surface area is 1.62 m2. Thus, 54 mg / m 2 in rats is equivalent to a human dose of about 87 mg, and 360 mg / m 2 in rats is equivalent to about 583 mg human dose.

실시예 3. 경구 투여된 졸레드론산으로의 복합 국소 통증 증후군의 치료Example 3. Treatment of Complex Regional Pain Syndrome with Orally Administered Zoledronic Acid

복합 국소 통증 증후군(CRPS)의 래트 경골 골절 모델에서 경구 투여된 졸레드론산의 효과를 검사하였다. 문헌[Guo TZ et al. (Pain. 2004;108:95-107)]에 기재된 바와 같이 동물의 우측 원위 경골을 골절시키고 4 주 동안 골절된 뒷발에 깁스를 하여 래트에서 CRPS를 유도하였다. 이 동물 모델은 인간 CRPS 환자에서 관찰되는 인사이팅(inciting) 외상, 자연 경과, 징후, 증상 및 병리학적 변화(Kingery WS et al., Pain. 2003;104:75-84)를 반복하는 것으로 밝혀졌다.The effect of orally administered zoledronic acid in the rat tibial fracture model of Complex Regional Pain Syndrome (CRPS) was examined. Guo TZ et al. (Pain. 2004; 108: 95-107), and CRPS was induced in rats by fracture of the right distal tibia of the animal and casting on the hind paw fractured for 4 weeks. This animal model has been found to repeat the inciting trauma, natural history, signs, symptoms and pathological changes observed in human CRPS patients (Kingery WS et al., Pain. 2003; 104: 75-84) .

동물에게 골절 및 깁스 일에 시작하여 28 일 동안 18 ㎎/㎡/일(3 ㎎/㎏/일)의 용량으로 비히클(대조) 또는 졸레드론산을 경구 투여하였다. 약물을 증류수에 용해시키고, 섭식에 의해 투여하였다. 동물을 투여 전 4 시간 및 투여 후 2 시간 동안 금식시켰다. 28 일 기간의 마지막에, 깁스를 제거하고, 다음 날, 래트에 대해 뒷발 통증, 부종 및 온각(warmth)을 시험하였다.Animals were orally administered vehicle (control) or zoledronic acid at a dose of 18 mg / m 2 / day (3 mg / kg / day) for 28 days beginning with fracture and Gibbs work. Drugs were dissolved in distilled water and administered by feeding. The animals were fasted 4 hours before dosing and 2 hours after dosing. At the end of the 28 day period, the cast was removed and the next day, rats were tested for back pains, swelling and warmth.

통증 평가Pain assessment

통각과민 및 중량 부하를 측정하여 통증을 평가하였다.Pain was assessed by measuring hyperalgesia and weight loading.

통각과민을 측정하기 위해, 업다운 본 프레이(up-down von Frey) 시험 패러다임을 이용하였다. 래트를 와이어 메시 바닥을 갖는 투명한 플라스틱 원통(직경 20 ㎝)에 넣고, 15 분 동안 순응시켰다. 강성도가 0.41 g 내지 15.14 g 범위인 8개의 본 프레이 모발 시리즈 하나로 발을 시험하였다. 원형 융기 패드(tori pad)를 피하기 위해 조심하면서 대략 발바닥 가운데에서 뒷발 발바닥 피부에 대해 본 프레이 모발을 적용하였다. 섬유가 약간 굽혀질 때까지 민 후, 이를 6 초 동안 그 위치에서 가볍게 흔들었다. 수 초 간격으로 자극을 제공하였다. 섬유로부터의 뒷발 물러남을 양성 반응으로 고려하였다. 초기 섬유 제공은 2.1 g이었고, 50% 임계의 바로 근방에서 6 회 반응을 생성하기 위해 딕슨의 업다운 방법에 따라 섬유를 제공하였다. 수 초 간격으로 자극을 제공하였다.To measure hyperalgesia, an up-down von Frey test paradigm was used. The rats were placed in a clear plastic cylinder (diameter 20 cm) with a wire mesh bottom and allowed to acclimate for 15 minutes. The feet were tested with one of eight bobshear hair series with stiffness ranging from 0.41 g to 15.14 g. The frayed hair was applied to the paw skin of the hind paw approximately in the middle of the foot, being careful to avoid the circular tori pad. Pour the fiber until it bends slightly, then shake it gently at that location for 6 seconds. Stimulation was provided at intervals of several seconds. The back of the foot from the fiber was considered as a positive reaction. The initial fiber delivery was 2.1 g, and fibers were provided according to Dixon's up-down method to generate six reactions in the immediate vicinity of the 50% threshold. Stimulation was provided at intervals of several seconds.

인캐피턴스(incapacitance) 장치(IITC Inc. Life Science, 미국 캘리포니아주 우드랜드 소재)를 이용하여 뒷발 중량 부하, 통증의 체위 효과를 측정하였다. 뒷발을 각각의 금속 저울판에 놓게 하고 장치 위에 수직 위치로 래트를 수동으로 유지시키고, 래트의 전체 중량을 뒷발로 지탱하게 하였다. 각각의 측정의 지속 시간은 6 초였고, 10 회의 연속 측정을 60 초 간격으로 취하였다. 8 회 판독(최고 및 최저의 것은 제외)을 평균하여 양쪽 뒷발 중량 부하 값을 산출하였다. 중량 부하 데이터를 우측(골절)과 좌측 뒷발 중량 부하 값 사이의 비((2R/(R+L)) x 100%)로서 분석하였다.(IITC Inc. Life Science, Woodland, Calif., USA) was used to measure the posterior foot weight load and positional effects of pain. The hind paw was placed on each metal balance plate, the rats were manually held in a vertical position on the device, and the entire weight of the rats was supported by the hind paw. The duration of each measurement was 6 seconds and 10 consecutive measurements were taken at 60 second intervals. Eight readings (except the highest and lowest) were averaged to yield both hind weight loads. The weight load data was analyzed as the ratio ((2R / (R + L)) x 100% between the right side (fracture) and the left hind weight load value.

부종 평가Edema evaluation

레이저 센서 기술을 이용하여 뒷발의 등쪽-배쪽 두께를 측정하였다. 기저선 시험 전에 양쪽 뒷발에 제3 중족골의 중간점 위의 등쪽 피부에 2~3 mm 점을 문신하였다. 레이저 측정을 위해, 각각의 래트를 이소플루란으로 간단히 마취시킨 후, 수직으로 유지시켜 뒷발이 레이저 아래의 테이블 정상부에 놓이게 하였다. 발목 관절의 정상부에 소형 금속 봉을 적용하면서 발을 살살 테이블 위에 편평하게 놓이게 하였다. 광학 삼각 측정을 이용하여, 거리 측정 센서가 달린 레이저를 이용하여 문신 부위에서의 뒷발의 정상부에의 거리 및 테이블 정상부에의 거리를 측정하고, 그 차이를 이용하여 등쪽-배쪽 발 두께를 산출하였다. 이 실험에 사용된 측정 센서 장치(4381 Precicura, Limab, 스웨덴 예테보리 소재)는 측정 범위가 200 mm이고 해상도가 0.01 mm였다.We measured the dorsal - toe thickness of the hind paw using laser sensor technology. Before the baseline test, 2 to 3 mm points were tattooed on the dorsal skin above the median point of the third metatarsal on both hind feet. For laser measurements, each rat was briefly anesthetized with isoflurane and held vertically, allowing the hind paw to rest on the top of the table below the laser. A small metal rod was applied to the top of the ankle joint and the foot was placed flat on the table. Using optical triangulation, the distance between the back of the tattoo and the top of the table was measured using a laser with a distance sensor, and the dorsal - toe foot thickness was calculated using the difference. The measuring sensor device (4381 Precicura, Limab, Gothenburg, Sweden) used in this experiment had a measuring range of 200 mm and a resolution of 0.01 mm.

뒷발 온도 측정Rear foot temperature measurement

발 피부에 적용되는 미세 와이어 열전대(Omega, 미국 코네티컷주 스탠포드 소재)를 이용하여 뒷발의 온도를 측정하였다. 뒷발당 6개 부위를 시험하였다. 각각의 뒷발에 대한 6 회의 측정을 평균하여 평균 온도로 하였다.The temperature of the hind paw was measured using a fine wire thermocouple (Omega, Stanford, Conn., USA) applied to the foot skin. Six sites per hind paw were tested. Six measurements for each hind paw were averaged to give an average temperature.

결과result

도 3에 도시된 바와 같이, 경구 투여된 졸레드론산으로의 치료는 비히클로 처리된 동물에 비해 통증을 역전시키고, 중량 부하를 회복시키고, 부종을 예방하였다.As shown in Fig. 3, treatment with orally administered zoledronic acid reversed pain, restored weight bearing, and prevented edema compared to animals treated with vehicle.

도 4에 도시된 바와 같이, 비히클 처리된 동물에서 우측 (골절) 뒷발에 대한 본 프레이 통증 임계가 대측 (정상) 뒷발에 비해 72% 감소되었다. 졸레드로네이트 치료가 비히클 처리에 비해 골절 유도 통증을 77% 역전시켰다.As shown in FIG. 4, the von Frey pain threshold for the right (fractured) hind paw in the vehicle treated animals was reduced by 72% compared to the normal hind paw. Zoledronate treatment reversed fracture-induced pain by 77% compared to vehicle treatment.

도 5에 도시된 바와 같이, 중량 부하의 감소, 통증의 체위 효과가 졸레드론산 치료 군에 비해 비히클 처리 군에서 유의적으로 더 높았다. 골절 뒷팔다리 상의 중량 부하는 비히클 처리 군에서 정상의 55%로 감소되었다. 졸레드로네이트 치료가 비히클 처리에 비해 뒷팔다리 중량 부하를 유의적으로 복원시켰다(정상의 86%).As shown in FIG. 5, the weight reduction and the posture effect of pain were significantly higher in the vehicle-treated group than in the zoledronic acid-treated group. The weight load on the fracture posterior limb was reduced to 55% of normal in the vehicle treated group. Zoledronate treatment significantly restored the back limb weight load (86% of normal) compared to vehicle treatment.

도 6에 도시된 바와 같이, 뒷발 두께의 예상 증가는 졸레드론산 치료 군에 비해 비히클 처리 군에서 더 컸고, 이는 부종이 발생하였음을 반영한다. 졸레드로네이트 치료가 비히클 처리에 비해 뒷발 부종을 60% 감소시켰다.As shown in Figure 6, the predicted increase in hind paw thickness was greater in the vehicle treated group than in the zoledronic acid treated group, reflecting the occurrence of edema. Zoledronate treatment reduced hindpaw edema by 60% compared to vehicle treatment.

졸레드론산은 비히클 처리에 비해 뒷발 온각을 5% 감소시켰다.Zoledronic acid reduced the hind paw warming by 5% compared to vehicle treatment.

상기 실험에서의 일간 용량은 18 ㎎/㎡/일이었다. 현재의 FDA 가이드라인 하에서는, 성인 인간의 기준 신체 표면적은 1.62 ㎡이다. 따라서, 18 ㎎/㎡의 일간 용량은 약 500~560 ㎎/㎡의 월간 용량 또는 약 800~900 ㎎의 인간 용량에 상당한다.The daily dose in this experiment was 18 mg / m 2 / day. Under current FDA guidelines, adult body surface area is 1.62 m2. Thus, the daily dose of 18 mg / m 2 corresponds to a monthly dose of about 500 to 560 mg / m 2 or a human dose of about 800 to 900 mg.

실시예 6. 졸레드론산의 이나트륨 염의 용해도Example 6. Solubility of disodium salt of zoledronic acid

졸레드론산 및 졸레드론산이나트륨 사수화물의 수용해도를 측정하였다. 1 g의 시험 화합물을 비이커에 계측하였다. 탈이온수(pH 5.5)를 그 다음 시험 화합물에 소량 증가되도록 첨가하고, 혼합물에 초음파를 인가하였다. 완전한 용해가 달성될 때까지 절차를 계속하였다. 눈에 보이는 물질 없이 투명 용액이 제공될 때 완전한 용해에 도달한 것으로 결정하였다. 완전 용해에 도달하는 데에 필요한 물의 부피를 이용하여 100 ml당 g으로 표시된 용해도값을 산출하였다. 절차를 각각의 화합물에 대해 수행하였다.The solubility of zeolite and zephloronate disodium tetrahydrate was measured. 1 g of the test compound was measured in a beaker. Deionized water (pH 5.5) was then added in small increments to the test compound and the mixture was sonicated. The procedure was continued until complete dissolution was achieved. It was determined that complete dissolution was reached when a clear solution was provided without visible material. The solubility value in g per 100 ml was calculated using the volume of water required to reach complete dissolution. Procedures were performed for each compound.

결과result

도 7에 도시된 바와 같이, 졸레드론산이나트륨 사수화물의 수용해도는 졸레드론산의 대략 50 배였다. 졸레드론산의 용해도가 단지 0.25 g/100 ml인 것에 비해, 졸레드론산이나트륨 사수화물은 용해도가 12.5 g/100 ml였다.As shown in FIG. 7, the water solubility of disodium zoloiodic acid dihydrate was about 50 times that of zoledronic acid. The solubility of the disodium zoloidic acid dihydrate was 12.5 g / 100 ml, whereas solubility of zoledronic acid was only 0.25 g / 100 ml.

실시예 7. 경구 투여된 졸레드론산 및 졸레드론산이나트륨의 생체이용률Example 7. Bioavailability of disodium zoledronic acid and disodium zoledronic acid administered orally

졸레드론산 또는 졸레드론산의 이나트륨 염(졸레드론산이나트륨 사수화물)을 함유하는 정제를 제조하였다. 두 정제 유형은 정제당 50 mg의 졸레드론산 등가물을 함유하였다. 두 정제 유형에 동일한 부형제를 사용하였고, 산과 이나트륨 사이의 분자량 차이를 계수하기 위해 양을 조정하였다.Tablets containing disodium salt of zoledronic acid or zoledronic acid (disodium zoledronic acid disodium) were prepared. Both tablet types contained 50 mg of zoledronic acid equivalent per tablet. The same excipient was used for both tablet types and the amount was adjusted to count molecular weight differences between acid and disodium.

비글견에게 졸레드론산이나트륨(그룹 1) 또는 순수한 졸레드론산(그룹 2) 형태의 150 mg의 졸레드론산 등가물을 함유하는 정제를 경구 투여하였다. 각각의 동물에게 3개의 50 mg 등가 정제(총 150 mg)를 제공하였고, 이들은 함께 투여하였다. 동물의 혀 뒷쪽에 정제를 놓기 전에, 동물의 구강을 물로 적셨다. 투여 전후에 동물을 단식시켰다. 동물은 6~9 개월령이었고, 투여일에 몸무게가 6~10 kg이었다. 그룹당 3 마리의 개가 있었다.The beagle dog was orally administered a tablet containing 150 mg of zoledronic acid equivalent in the form of disodium zoledronic acid (Group 1) or pure zoledronic acid (Group 2). Each animal received three 50 mg equivalent tablets (total of 150 mg), which were administered together. Before placing the tablets on the back of the animal's tongue, the animal's mouth was soaked with water. Animals were fasted before and after administration. The animals were 6 to 9 months old and weighed 6 to 10 kg on the day of administration. There were three dogs per group.

졸레드론산의 혈장 농도의 측정을 위한 투여 후에 각각의 시점에서 경정맥의 정맥 천자(venipuncture)에 의해 각각의 동물로부터 순차 혈액 샘플을 수집하였다. 항응고제로서 K₂EDTA를 함유하는 냉각관에 혈액 샘플을 수집하였다. 그 다음, 혈장 유도를 위해 10 분 동안 +4℃에서 대략 3000 rpm에서 샘플을 원심 분리하였다. LC/MS/MS 방법을 이용하여 졸레드론산의 혈장 농도를 측정하였다.Sequential blood samples were collected from each animal by venipuncture of the jugular vein at each time point after administration for determination of the plasma concentration of zoledronic acid. Blood samples were collected in a cooling tube containing K ₂ EDTA as an anticoagulant. The samples were then centrifuged at approximately 3000 rpm at + 4 ° C for 10 minutes for plasma induction. The plasma concentration of zoledronic acid was measured using the LC / MS / MS method.

결과result

개의 각각의 그릅에 대한 졸레드론산의 평균 혈장 농도를 표 1에 정리하였고 도 8에 도시하였다. 졸레드론산의 검출 가능한 혈장 수준을 측정된 전체 48 시간 동안 관찰하였다.The average plasma concentrations of zoledronic acid for each group of dogs are summarized in Table 1 and shown in FIG. The detectable plasma levels of zoledronic acid were monitored for a total of 48 hours as measured.

졸레드론산이나트륨은 순수한 졸레드론산보다 상당히 높은 혈장 수준 졸레드론산을 생성하였고, 이는 염 형태를 이용한 개선된 경구 흡수를 시사한다. 피크 혈장 농도(C_max)를 이용하여 측정시, 이나트륨 염은 순수한 졸레드론산에 비해 생체이용률에 있어서 119%의 실제 증가 및 74% 중량 조정 증가를 가져왔다. 혈장 농도 곡선하 면적(AUC_{0 - inf})을 이용하여 측정시, 생체이용률은 순수한 졸레드론산보다 이나트륨 염을 이용시 각각 실제 기준 및 중량 조정 기준으로 84% 및 46% 컸다. 이나트륨 염에 대한 평균 AUC_{0 -∞}는 4073 ng·hr/mL였고, 이산에 대한 평균 AUC_{0 -∞}는 2217 ng·hr/mL였다. AUC_{0 - inf}는 용량에 비례하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 시험한 것들과 유사한 비글견에 대해, 약 3 mg 내지 약 4 mg의 이나트륨 염이 약 100 ng·hr/mL의 AUC_{0 -∞}를 가져올 것으로 예상되고, 약 7 mg 내지 약 8 mg의 이나트륨 염이 약 200 ng·hr/mL의 AUC_0-∞를 가져올 것으로 예상된다.Disodium zoledronic acid produced significantly higher plasma levels of zoledronic acid than pure zoledronic acid, suggesting improved oral absorption using the salt form. When measured using the peak plasma concentration (C _max ), the sodium salt resulted in an actual increase in bioavailability of 119% and a 74% weight gain increase over pure zoledronic acid. The bioavailability was 84% and 46% greater than the pure sodium zoledronic acid, respectively, when measured using the area under the plasma concentration curve (AUC _{0 - inf} ). The mean AUC _{0 -∞} for this sodium salt was 4073 ng · hr / mL and the mean AUC _{0 -∞} for discrete was 2217 ng · hr / mL. AUC _{0 - inf} was found to be proportional to dose. Thus, for beagle dogs similar to those tested, about 3 mg to about 4 mg of disodium salt is expected to result in an AUC _{0 -∞} of about 100 ng · hr / mL, and about 7 mg to about 8 mg of This sodium salt is expected to bring about an AUC _0-∞ of about 200 ng · hr / mL.

150 mg의 이나트륨의 산 등가물을 제공 받은 비글견에 대한 제거 반감기는 20.5 ± 5.2 시간이었다.The elimination half-life for beagles treated with 150 mg of disodium bicarbonate was 20.5 ± 5.2 hours.

실시예 8Example 8

유리산 또는 이나트륨 형태의 졸레드론산을 동일한 부형제와 블렌딩하여 정제를 제조하였다. 활성제의 양이 더 많은 제형에 대해, 약 100 mg으로 정제의 중량을 유지하기 위해 부형제의 양을 비례하여 감소시켰다. 블렌딩 후, 성분을 변화하는 압력에서 압축한 후, 필름 코팅을 실시하였다. 그 다음, 결과로 나온 정제에 대해 Dr. Schleuniger Pharmatron 8M Tablet Hardness Tester를 이용하여 경도를 시험하였다. 결과를 하기 표 2 및 도 9에 나타낸다.The tablets were prepared by blending zoledronic acid in the form of free acid or disodium with the same excipient. For more active agent amounts, the amount of excipient was proportionally reduced to maintain the tablet weight at about 100 mg. After blending, the components were compressed at varying pressures and then film coated. Then, for the resulting tablets, The hardness was tested using a Schleuniger Pharmatron 8M Tablet Hardness Tester. The results are shown in Table 2 and FIG.

하기 구체예가 구체적으로 고려된다:The following specific examples are contemplated:

구체예 1. 염증성 통증의 경감을 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 함유하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 염증성 통증의 경감 방법으로서, 포유 동물은 포유 동물의 신체 표면적을 기준으로 약 800 ㎎/㎡ 이하의 졸레드론산의 총 월간 용량을 제공받는 방법. Embodiment 1. As a reduction of the inflammatory pain process comprising to a mammal in need of relief of inflammatory pain to the administration of the dosage form for oral use containing Zoledronic acid, the mammal is about 800 on the basis of body surface area of a mammal Lt; RTI ID = 0.0 > mg / m < / RTI >

구체예 2. 구체예 1에 있어서, 포유 동물은 약 30 ㎎/㎡ 내지 약 700 ㎎/㎡의 졸레드론산의 총 월간 용량을 제공받는 인간인 방법. Embodiment 2 according to the first embodiment, the mammal is a human The method of receiving a total monthly dose of Zoledronic acid of about 30 ㎎ / ㎡ to about 700 ㎎ / ㎡.

구체예 3. 구체예 2에 있어서, 총 월간 용량은 4 또는 5 회의 주간 용량으로 투여되는 방법. Embodiment 3. In the embodiment 2, the total monthly dose is administered in a way that four or five weekly capacities.

구체예 4. 구체예 2에 있어서, 총 월간 용량은 28~31 회의 일간 용량으로 투여되는 방법. Embodiment 4. The method of embodiment 2 wherein the total monthly dose is administered at a daily dose of 28 to 31 days.

구체예 5. 구체예 2에 있어서, 총 월간 용량은 1 개월 동안 5~10 회의 개별 용량으로 투여되는 방법. Embodiment 5: The method according to embodiment 2, wherein the total monthly dose is administered at 5 to 10 individual doses per month.

구체예 6. 구체예 1에 있어서, 포유 동물은 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 졸레드론산의 총 주간 용량을 제공받는 인간인 방법. 6. Specific examples according to the first embodiment, the mammal is a human The method of receiving the total weekly dose of Zoledronic acid of about 10 to about 300 ㎎ ㎎.

구체예 7. 구체예 6에 있어서, 총 주간 용량은 주 1 회 투여되는 단일 용량인 방법. Embodiment 7. The method of embodiment 6 wherein the total daily dose is a single dose administered once a week.

구체예 8. 구체예 6에 있어서, 총 주간 용량은 1 주 동안 2~7 회의 개별 용량으로 투여되는 방법. Embodiment 8. In embodiment 6, the total weekly dose to be administered in methods 2-7 meeting individual dose for one week on.

구체예 9. 구체예 1에 있어서, 포유 동물은 약 10 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 졸레드론산의 총 주간 용량을 제공받는 인간인 방법. Embodiment 9 in the first embodiment, the mammal is a human The method of receiving the total weekly dose of Zoledronic acid of about 10 to about 150 ㎎ ㎎.

구체예 10. 임의의 이전 구체예에 있어서, 포유 동물은 제형의 투여 후 3 시간 초과하여 유의적인 통증 경감을 경험하는 방법. Embodiment 10. In any of the previous embodiments, the mammal experiences significant pain relief in excess of 3 hours following administration of the formulation.

구체예 11. 구체예 10에 있어서, 포유 동물은 제형의 투여 후 약 3 시간 내지 약 24 시간의 시간의 적어도 일부 동안 유의적인 통증 경감을 경험하는 방법. Embodiment 11. The method of embodiment 10 wherein the mammal experiences significant pain relief during at least a portion of time from about 3 hours to about 24 hours after administration of the formulation.

구체예 12. 구체예 10에 있어서, 포유 동물은 제형의 투여 후 약 3 시간 내지 약 3 주의 시간의 적어도 일부 동안 유의적인 통증 경감을 경험하는 방법. Embodiment 12. In embodiment 10, the mammal is a method of following administration of the formulation experiences a significant pain relief for at least a portion of about 3 hours to about 3 weeks.

구체예 13. 염증성 통증의 경감을 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 함유하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 염증성 통증의 경감 방법으로서, 경구용 제형은 포유 동물의 신체 표면적을 기준으로 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡의 졸레드론산을 함유하는 방법. 13. As a specific example of inflammatory pain relief method comprising to a mammal in need of relief of inflammatory pain to the administration of the dosage form for oral use containing Zoledronic acid, formulations for oral use is approximately on the basis of body surface area of a mammal Lt; / RTI > to about 20 mg / m < 2 > of zoledronic acid.

구체예 14. 구체예 13에 있어서, 경구용 제형은 포유 동물의 신체 표면적을 기준으로 약 15 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡의 졸레드론산을 함유하는 방법. Embodiment 14. The method of embodiment 13 wherein the oral dosage form contains zoledronic acid from about 15 mg / m 2 to about 20 mg / m 2 based on the mammal's body surface area.

구체예 15. 염증성 통증의 경감을 필요로 하는 포유 동물에게 포유 동물의 신체 표면적을 기준으로 월당 약 300 ㎎/㎡ 내지 약 600 ㎎/㎡의 졸레드론산을 경구 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 경감 방법. Embodiment 15 to a mammal in need of relief of inflammatory pain, comprising administering a Zoledronic acid per month of about 300 ㎎ / ㎡ to about 600 ㎎ / ㎡ on the basis of body surface area of a mammal orally, inflammatory pain Mitigation method.

구체예 16. 구체예 15에 있어서, 포유 동물에게 포유 동물의 신체 표면적을 기준으로 월당 약 450 ㎎/㎡ 내지 약 600 ㎎/㎡의 졸레드론산을 경구 투여하는 것을 포함하는 방법. Embodiment 16. In embodiment 15, the method including the Zoledronic acid per month of about 450 ㎎ / ㎡ to about 600 ㎎ / ㎡ to the mammal relative to the body surface area of a mammal that orally administered.

구체예 17. 임의의 이전 구체예에 있어서, 포유 동물은 골전이를 앓지 않는 방법. Embodiment 17. In any of the previous embodiments, the mammal is not suffering from bone metastasis.

구체예 18. 임의의 이전 구체예에 있어서, 포유 동물은 암을 앓지 않는 방법. Embodiment 18. The method of any preceding embodiment, wherein the mammal is not suffering from cancer.

구체예 19. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산은 졸레드론산의 2가 음이온의 염으로서 투여되는 방법. Embodiment 19. The method of any preceding embodiment, wherein the zoledronic acid is administered as a salt of a divalent anion of zoledronic acid.

구체예 20. 관절염과 관련된 통증의 경감을 필요로 하는 인간에게 졸레드론산을 함유하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는, 관절염과 관련된 통증의 경감 방법. Embodiment 20. A method of alleviating pain associated with arthritis, comprising administering to a human in need of alleviation of pain associated with arthritis an oral dosage form comprising zoledronic acid.

구체예 21. 구체예 20에 있어서, 인간은 약 40 ㎎ 내지 약 2000 ㎎의 졸레드론산의 총 월간 용량을 제공받는 방법. Embodiment 21. In embodiment 20, a human subject method provides a total monthly dose of Zoledronic acid of about 40 to about 2000 ㎎ ㎎.

구체예 22. 구체예 21에 있어서, 총 월간 용량은 4 또는 5 회의 주간 용량으로 투여되는 방법. Embodiment 22. The method of embodiment 21 wherein the total monthly dose is administered at 4 or 5 weekly doses.

구체예 23. 구체예 21에 있어서, 총 월간 용량은 28~31 회의 일간 용량으로 투여되는 방법. Embodiment 23. In embodiment 21, the total monthly dose is to be administered in a manner meeting 28-31 days capacity.

구체예 24. 구체예 21에 있어서, 총 월간 용량은 1 개월 동안 5~10 회의 개별 용량으로 투여되는 방법. Embodiment 24. The method of embodiment 21 wherein the total monthly dose is administered at a dosage of 5 to 10 times a month.

구체예 25. 구체예 20에 있어서, 인간은 약 100 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 졸레드론산의 총 주간 용량을 제공받는 방법. Embodiment 25. In embodiment 20, a human subject method provides a total weekly dose of Zoledronic acid of from about 100 to about 300 ㎎ ㎎.

구체예 26. 구체예 25에 있어서, 총 주간 용량은 주 1 회 투여되는 단일 용량인 방법. Embodiment 26. The method of embodiment 25 wherein the total daily dose is a single dose administered once a week.

구체예 27. 구체예 25에 있어서, 총 주간 용량은 1 주 동안 2~7 회의 개별 용량으로 투여되는 방법. Embodiment 27. The method of embodiment 25 wherein the total daily dose is administered at 2 to 7 separate doses for 1 week.

구체예 28. 구체예 20에 있어서, 인간은 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 졸레드론산의 총 주간 용량을 제공받는 방법. Embodiment 28. The method of embodiment 20 wherein the human is provided with a total daily dose of about 10 mg to about 100 mg of zoledronic acid.

구체예 29. 구체예 20-28 중 어느 하나에 있어서, 인간은 제형의 투여 후 3 시간 초과하여 유의적인 통증 경감을 경험하는 방법. Embodiment 29. The method of any one of embodiments 20-28, wherein the human is experiencing significant pain relief in excess of 3 hours after administration of the formulation.

구체예 30. 구체예 29에 있어서, 인간은 제형의 투여 후 약 3 시간 내지 약 24 시간의 시간의 적어도 일부 동안 유의적인 통증 경감을 경험하는 방법. Embodiment 30. The method of embodiment 29 wherein the human is experiencing significant pain relief during at least a portion of time from about 3 hours to about 24 hours after administration of the formulation.

구체예 31. 구체예 29에 있어서, 인간은 제형의 투여 후 약 3 시간 내지 약 3 주의 시간의 적어도 일부 동안 유의적인 통증 경감을 경험하는 방법. Embodiment 31. In embodiment 29, the method humans experiencing significant pain relief following administration of the dosage form during at least a portion of about 3 hours to about 3 weeks.

구체예 32. 구체예 20-31 중 어느 하나에 있어서, 제형은 인간의 신체 표면적을 기준으로 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡의 졸레드론산을 함유하는 방법. Embodiment 32. A method according to any one of embodiments 20-31, formulations method containing Zoledronic acid of about 10 ㎎ / ㎡ to about 20 ㎎ / ㎡ based on the human body surface area.

구체예 33. 구체예 32에 있어서, 제형은 인간의 신체 표면적을 기준으로 약 15 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡의 졸레드론산을 함유하는 방법. Embodiment 33. In embodiment 32, formulations containing the method Zoledronic acid of about 15 ㎎ / ㎡ to about 20 ㎎ / ㎡ based on the human body surface area.

구체예 34. 구체예 20-33 중 어느 하나에 있어서, 인간의 신체 표면적을 기준으로 월당 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 200 ㎎/㎡의 졸레드론산이 경구 투여되는 방법. Embodiment 34. A method according to any one of embodiments 20-33, based on the human body surface area per month about 50 ㎎ / ㎡ to about 200 ㎎ / ㎡ sol method is acid red oral administration.

구체예 35. 구체예 20-31 중 어느 하나에 있어서, 제형은 인간의 신체 표면적을 기준으로 약 80 ㎎/㎡ 내지 약 150 ㎎/㎡의 졸레드론산을 함유하는 방법. Embodiment 35. The method as in any one of embodiments 20-31, wherein the formulation contains from about 80 mg / m 2 to about 150 mg / m 2 of zoledronic acid based on the human body surface area.

구체예 36. 구체예 35에 있어서, 인간의 신체 표면적을 기준으로 월당 약 300 ㎎/㎡ 내지 약 1000 ㎎/㎡의 졸레드론산이 경구 투여되는 방법. Embodiment 36. In embodiment 35, based on the human body surface area per month about 300 ㎎ / ㎡ to about 1000 ㎎ / ㎡ sol method is oral administration of the acid red.

구체예 37. 구체예 20-36 중 어느 하나에 있어서, 인간은 골전이를 앓지 않는 방법. Embodiment 37. A method according to any one of embodiments 20-36, humans who never how the bone conduction.

구체예 38. 구체예 20-37 중 어느 하나에 있어서, 인간은 암을 앓지 않는 방법. Embodiment 38. A method according to any one of embodiments 20-37, humans who never method cancer.

구체예 39. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산은 이나트륨 염 형태로 존재하는 방법. Embodiment 39. The method according to any of the preceding embodiments, wherein the zoledronic acid is present in the form of a disodium salt.

구체예 40. 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형으로서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.01% 내지 약 4%인 경구용 제형. Embodiment 40. An oral dosage form comprising zoledronic acid, wherein the oral bioavailability of the zoledronic acid in the formulation is from about 0.01% to about 4%.

구체예 41. 구체예 40에 있어서, 경구용 제형은 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 졸레드론산을 함유하는 경구용 제형. Embodiment 41. The oral dosage form of embodiment 40, wherein the oral dosage form contains from about 10 mg to about 300 mg of zoledronic acid.

구체예 42. 구체예 40에 있어서, 경구용 제형은 약 10 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 졸레드론산을 함유하는 경구용 제형. Embodiment 42. In embodiment 40, formulated for oral dosage form for oral use containing Zoledronic acid of about 10 to about 50 ㎎ ㎎.

구체예 43. 구체예 40-42 중 어느 하나에 있어서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.1% 내지 약 2%인 경구용 제형. Embodiment 43. A method according to any one of embodiments 40-42, sol formulation in oral bioavailability of the acid red is formulated for oral administration from about 0.1% to about 2%.

구체예 44. 1개 초과의 유닛의 구체예 40의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품. Embodiment 44. A pharmaceutical product comprising an oral dosage form of Embodiment 40 of more than one unit.

구체예 45. 구체예 44에 있어서, 경구용 제형의 각각의 유닛은 약 1 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 졸레드론산을 함유하는 약학적 제품. Embodiment 45. The pharmaceutical product of embodiment 44, wherein each unit of the oral dosage form contains from about 1 mg to about 50 mg of zoledronic acid.

구체예 46. 구체예 45에 있어서, 약 1 개월에 투여되는 총 약 28 ㎎ 내지 약 1600 ㎎의 졸레드론산을 위한, 28, 29, 30 또는 31 개 유닛의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품. Embodiment 46. The pharmaceutical composition of embodiment 45, wherein the pharmaceutical product comprises 28, 29, 30, or 31 units of oral dosage form for a total of about 28 mg to about 1600 mg of Zoledronic acid administered in about a month. .

구체예 47. 구체예 45에 있어서, 약 3 개월에 투여되는 총 약 85 ㎎ 내지 약 4800 ㎎의 졸레드론산을 위한, 85~95개 유닛의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품. Embodiment 47. The pharmaceutical product of embodiment 45 comprising 85 to 95 units of oral dosage form for a total of about 85 mg to about 4800 mg of Zoledronic acid to be administered in about 3 months.

구체예 48. 구체예 45에 있어서, 약 6 개월에 투여되는 총 약 170 ㎎ 내지 약 10000 ㎎의 졸레드론산을 위한, 170~200개 유닛의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품. Embodiment 48. The pharmaceutical product for concrete according to Example 45, containing a total of about 170 ㎎ to formulations for oral use of about 10000 ㎎ of the sol for the acid red, 170-200 units to be administered for about six months.

구체예 49. 구체예 45에 있어서, 약 1 년에 투여되는 총 약 350 ㎎ 내지 약 19000 ㎎의 졸레드론산을 위한, 350~380개 유닛의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품. Embodiment 49. The pharmaceutical product according to embodiment 45, comprising a total of from about 350 to about ㎎ Zoledronic Formulations for oral use for the acid, 350-380 units of about 19000 ㎎ is administered in about a year.

구체예 50. 구체예 44에 있어서, 경구용 제형의 각각의 유닛은 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎을 함유하는 약학적 제품. Embodiment 50. In embodiment 44, the pharmaceutical product for each unit of formulation for oral use containing from about 10 to about 300 ㎎ ㎎.

구체예 51. 구체예 50에 있어서, 약 1 개월의 기간 내에 투여되는 총 약 40 ㎎ 내지 약 1500 ㎎의 졸레드론산을 위한, 4 또는 5 개 유닛의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품. [ 0321 ] Embodiment 51. A pharmaceutical product, as described in embodiment 50, comprising four or five units of an oral dosage form for a total of about 40 mg to about 1500 mg of Zoledronic acid to be administered within a period of about one month.

구체예 52. 구체예 50에 있어서, 약 2 개월에 투여되는 총 약 80 ㎎ 내지 약 2700 ㎎의 졸레드론산을 위한, 8 또는 9 개 유닛의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품. [ 0215 ] Embodiment 52. A pharmaceutical product, as described in embodiment 50, comprising 8 or 9 units of oral dosage form for a total amount of about 80 mg to about 2700 mg of zoledronic acid administered in about 2 months.

구체예 53. 구체예 50에 있어서, 약 3 개월에 투여되는 총 약 120 ㎎ 내지 약 4200 ㎎의 졸레드론산을 위한, 12, 13 또는 14 개 유닛의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품. Embodiment 53. A pharmaceutical product according to embodiment 50 comprising 12, 13 or 14 units of oral dosage form for a total of about 120 mg to about 4200 mg of Zoledronic acid to be administered in about 3 months.

구체예 54. 구체예 50에 있어서, 약 6 개월에 투여되는 총 약 220 ㎎ 내지 약 9000 ㎎의 졸레드론산을 위한, 22~30개 유닛의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품. Embodiment 54. A pharmaceutical product according to embodiment 50 comprising 22 to 30 units of oral dosage form for a total of about 220 mg to about 9000 mg of Zoledronic acid to be administered at about 6 months.

구체예 55. 구체예 50에 있어서, 약 1 년에 투여되는 총 약 450 ㎎ 내지 약 18000 ㎎의 졸레드론산을 위한, 45~60개 유닛의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품. Embodiment 55. A pharmaceutical product according to embodiment 50 comprising about 45 to 60 units of oral dosage form for a total of about 450 mg to about 18000 mg of Zoledronic acid to be administered in about a year.

구체예 56. 구체예 44에 있어서, 1~10개 유닛의 경구용 제형을 포함하며, 제품이 약 200 ㎎ 내지 약 2000 ㎎의 졸레드론산을 함유하는 약학적 제품. Embodiment 56. In embodiment 44, comprising a dosage form for oral administration of 1 to 10 units, the product is a pharmaceutical product that contains Zoledronic acid of from about 200 to about 2000 ㎎ ㎎.

구체예 57. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산은 나트륨 염의 형태로 존재하는 경구용 제형. Embodiment 57. The oral dosage form of any of the previous embodiments, wherein the zoledronic acid is present in the form of a sodium salt.

구체예 58. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산은 수용해도가 1%(w/v)를 초과하는 형태로 존재하는 경구용 제형. 58. The method of embodiment 58 , wherein in any of the previous embodiments, the zoledronic acid is present in a form having a water solubility in excess of 1% (w / v).

구체예 59. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산은 수용해도가 약 5%(w/v) 내지 약 50%(w/v)인 형태로 존재하는 경구용 제형. Embodiment 59. In any of the previous embodiments, the zoledronic acid is present in the form of about 5% (w / v) to about 50% (w / v) water solubility.

구체예 60. 졸레드론산 및 부형제를 포함하는 경구용 제형으로서, 졸레드론산은 수용해도가 1%(w/v)를 초과하는 형태로 존재하는 경구용 제형. Embodiment 60. An oral dosage form comprising zoledronic acid and an excipient, wherein the zoledronic acid is present in a form having a water solubility in excess of 1% (w / v).

구체예 61. 구체예 60에 있어서, 졸레드론산은 수용해도가 약 5%(w/v) 내지 약 50%(w/v)인 형태로 존재하는 경구용 제형. [ 0323 ] Embodiment 61. The oral formulations of Embodiment 60 wherein the zoledronic acid is present in a form having a water solubility in the range of about 5% (w / v) to about 50% (w / v).

구체예 62. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 함유하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법. Embodiment 62. A method of treating a complex local pain syndrome comprising administering to a mammal in need of such treatment a complex topical pain syndrome, an oral formulation comprising zoledronic acid.

구체예 63. 구체예 62에 있어서, 포유 동물은 1 개월 이하의 기간에 약 30 ㎎/㎡ 내지 약 700 ㎎/㎡의 졸레드론산의 양을 제공받는 인간인 방법. Embodiment 63. In embodiment 62, the mammal is a human The method of receiving the amount of Zoledronic acid of about 30 ㎎ / ㎡ to about 700 ㎎ / ㎡ a period of three months.

구체예 64. 구체예 63에 있어서, 4 또는 5 회의 주간 용량이 1 개월 이하의 기간에 투여되는 방법. [ 0322 ] 74. The method of embodiment 63, wherein four or five weekly doses are administered for a period of one month or less.

구체예 65. 구체예 63에 있어서, 28~31 회의 일간 용량이 1 개월 이하의 기간에 투여되는 방법. Embodiment 65. The method of embodiment 63 wherein 28 to 31 daily doses are administered for a period of one month or less.

구체예 66. 구체예 63에 있어서, 5~10 회의 개별 용량이 1 개월 이하의 기간 동안 투여되는 방법. [ 0321 ] Embodiment 66. The method of Embodiment 63 wherein 5-10 individual doses are administered for a period of not more than 1 month.

구체예 67. 구체예 63에 있어서, 약 30 ㎎/㎡ 내지 약 700 ㎎/㎡의 졸레드론산이 단 1 개월 동안 투여되는 방법. Spheres 67. The method of embodiment 63 wherein from about 30 mg / m 2 to about 700 mg / m 2 of zoledronic acid is administered for only one month.

구체예 68. 구체예 63에 있어서, 약 30 ㎎/㎡ 내지 약 700 ㎎/㎡의 졸레드론산이 2 이상의 연속 월 동안 1 개월 이하의 기간에 투여되는 방법. Embodiment 68. In embodiment 63, about 30 ㎎ / ㎡ to about 700 ㎎ / ㎡ of sol method is a red acid is administered in the period of three months at least two consecutive months.

구체예 69. 구체예 62에 있어서, 포유 동물은 1 일 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 30 ㎎/㎡의 졸레드론산을 제공받는 방법. Embodiments according to 69. Specific Example 62, the mammal is a method that receives the Zoledronic acid of 1 from about 10 ㎎ / ㎡ to about 30 ㎎ / ㎡.

구체예 70. 구체예 62에 있어서, 포유 동물은 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 졸레드론산의 총 주간 용량을 제공받는 인간인 방법. Embodiment 70. In embodiment 62, the mammal is a human The method of receiving the total weekly dose of Zoledronic acid of about 10 to about 300 ㎎ ㎎.

구체예 71. 구체예 70에 있어서, 총 주간 용량은 주 1 회 투여되는 단일 용량인 방법. Embodiment 71. The method of embodiment 70, wherein the total weekly dose is a single dose administered weekly.

구체예 72. 구체예 70에 있어서, 총 주간 용량은 1 주 동안 2~7 회의 개별 용량으로 투여되는 방법. Embodiment 72. The method of embodiment 70, wherein the total weekly dose is administered in two to seven separate doses for one week.

구체예 73. 구체예 62-72 중 어느 하나에 있어서, 복합 국소 통증 증후군은 복합 국소 통증 증후군 I형인 방법. Embodiment 73. A method according to any one of embodiments 62-72, complex regional pain syndrome, complex regional pain syndrome type I method.

구체예 74. 구체예 62-72 중 어느 하나에 있어서, 복합 국소 통증 증후군은 복합 국소 통증 증후군 II형인 방법. Embodiment 74. A method according to any one of embodiments 62-72, complex regional pain syndrome, complex regional pain syndrome type method II.

구체예 75. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산은 염 형태로 존재하는 방법. Embodiment 75. The method according to any of the preceding embodiments, wherein the zoledronic acid is in the form of a salt.

구체예 76. 구체예 62-75 중 어느 하나에 있어서, 제형은 포유 동물의 신체 표면적을 기준으로 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡의 졸레드론산을 함유하는 방법. Embodiment 76. A method according to any one of embodiments 62-75, formulations method containing Zoledronic acid of about 10 ㎎ / ㎡ to about 20 ㎎ / ㎡ on the basis of body surface area of a mammal.

구체예 77. 구체예 76에 있어서, 제형은 포유 동물의 신체 표면적을 기준으로 약 15 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡의 졸레드론산을 함유하는 방법.In the embodiment 77. The embodiment 76, formulations containing the method Zoledronic acid of about 15 ㎎ / ㎡ to about 20 ㎎ / ㎡ on the basis of body surface area of a mammal.

구체예 78. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 파미드론산을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법. Embodiment 78. A method of treating a complex local pain syndrome comprising administering pemidronic acid to a human in need of treatment for multiple localized pain syndromes.

구체예 79. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 네리드론산을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법. Embodiment 79. A method of treating a complex local pain syndrome, comprising administering neridronic acid to a human in need of treatment for multiple localized pain syndromes.

구체예 80. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 올파드론산을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법. Embodiment 80. A method of treating a complex local pain syndrome, comprising administering olanzapride acid to a human in need of treatment for multiple localized pain syndromes.

구체예 81. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 알렌드론산을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법. Embodiment 81. A method of treating a complex local pain syndrome comprising administering to a human in need of treatment of multiple localized pain syndromes allendronic acid.

구체예 82. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 인카드론산을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법. Embodiment 82. A method of treating a complex local pain syndrome, comprising administering incadronate to a human in need of treatment for multiple localized pain syndromes.

구체예 83. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 이반드론산을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법. Embodiment 83. A method for treating a complex local pain syndrome comprising administering ibandronate to a human in need of treatment for multiple localized pain syndromes.

구체예 84. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 리세드론산을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법. Embodiment 84. A method of treating a complex local pain syndrome comprising administering risedronate to a human in need of treatment for multiple localized pain syndromes.

구체예 85. 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 파미드론산을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법. Embodiment 85. A method of treating pain, comprising administering pemidronic acid to a human in need of treatment for pain.

구체예 86. 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 네리드론산을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법. Embodiment 86. A method of treating pain, comprising administering neridronic acid to a human in need of treatment for pain.

구체예 87. 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 올파드론산을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법. Embodiment 87. A method of treating pain, comprising administering olanzapride to a human in need of such treatment.

구체예 88. 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 알렌드론산을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법. Embodiment 88. A method of treating pain, comprising administering alendronate to a human in need of treatment for pain.

구체예 89. 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 인카드론산을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법. Embodiment 89. A method of treating pain, comprising administering incadronate to a human in need of such treatment.

구체예 90. 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 이반드론산을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법. Embodiment 90. A method of treating pain, comprising administering ibandronic acid to a human in need thereof.

구체예 91. 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 리세드론산을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법. Embodiment 91. A method of treating pain, comprising administering risedronate to a human in need of such treatment.

구체예 92. 관절염 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 파미드론산을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 통증의 치료 방법. Embodiment 92. A method of treating arthritic pain comprising administering pemidronic acid to a human in need of treatment for arthritis pain.

구체예 93. 관절염 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 네리드론산을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 통증의 치료 방법. Embodiment 93. A method of treating arthritic pain comprising administering neridronic acid to a human in need of treatment for arthritis pain.

구체예 94. 관절염 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 올파드론산을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 통증의 치료 방법. Embodiment 94. A method of treating arthritic pain comprising administering olanzapride acid to a human in need of treatment for arthritis pain.

구체예 95. 관절염 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 알렌드론산을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 통증의 치료 방법. Embodiment 95. A method of treating arthritic pain comprising administering to a human in need of treatment of arthritic pain allendronate .

구체예 96. 관절염 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 인카드론산을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 통증의 치료 방법. Embodiment 96. A method of treating arthritic pain comprising administering to a human in need of treatment of arthritic pain incadronate.

구체예 97. 관절염 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 이반드론산을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 통증의 치료 방법. Embodiment 97. A method of treating arthritic pain comprising administering to a human in need thereof a treatment with arthritic pain.

구체예 98. 관절염 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 리세드론산을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 통증의 치료 방법. Embodiment 98. A method of treating arthritic pain comprising administering risedronate to a human in need of treatment for arthritis pain.

구체예 99. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 파미드론산을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법. Embodiment 99. A method of treating inflammatory pain comprising administering pemidronic acid to a human in need of treatment for inflammatory pain.

구체예 100. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 네리드론산을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법. Embodiment 100. A method of treating inflammatory pain comprising administering neuritic acid to a human in need of treatment for inflammatory pain.

구체예 101. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 올파드론산을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법. Embodiment 101. A method of treating inflammatory pain comprising administering olanzapride acid to a human in need of such treatment for inflammatory pain.

구체예 102. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 알렌드론산을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법. Embodiment 102. A method of treating inflammatory pain, comprising administering alendronate to a human in need of treatment for inflammatory pain.

구체예 103. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 인카드론산을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법. Embodiment 103. A method of treating inflammatory pain comprising administering incadronate to a human in need of treatment for inflammatory pain.

구체예 104. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 이반드론산을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법. Embodiment 104. A method of treating inflammatory pain comprising administering ibandronate to a human in need of treatment for inflammatory pain.

구체예 105. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 리세드론산을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법. Embodiment 105. A method of treating inflammatory pain comprising administering lysedronic acid to a human in need of treatment for inflammatory pain.

구체예 106. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 에티드론산을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법. Embodiment 106. A method of treating a complex localized pain syndrome comprising administering to a human in need thereof a treatment for multiple localized pain syndromes.

구체예 107. 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 에티드론산을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법. Embodiment 107. A method of treating pain, comprising administering etidronic acid to a human in need of treatment for pain.

구체예 108. 관절염 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 에티드론산을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 통증의 치료 방법. Embodiments, 108. The method of treating arthritic pain, comprising: administering an acid suited to the human in need of treatment of arthritis pain.

구체예 109. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 에티드론산을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법. Embodiments, a method for the treatment of inflammatory pain, comprising: administering an acid suited to the human in need of such treatment an 109. inflammatory pain.

구체예 110. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 클로드론산을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법. Embodiment 110. A method of treating a complex localized pain syndrome, comprising administering to a human in need of such treatment a complex localized pain syndrome.

구체예 111. 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 클로드론산을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법. 111. embodiments, a method of treating pain, including a human in need of treatment of pain to the administration of the cloth acid.

구체예 112. 관절염 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 클로드론산을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 통증의 치료 방법. Embodiment 112. A method of treating arthritic pain comprising administering claudronic acid to a human in need of treatment for arthritis pain.

구체예 113. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 클로드론산을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법. Embodiment 113. A method of treating inflammatory pain comprising administering claudronic acid to a human in need of treatment for inflammatory pain.

구체예 114. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 틸루드론산을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법. Embodiment 114. A method of treating a complex localized pain syndrome comprising administering tylurdronic acid to a human in need of treatment for multiple localized pain syndromes.

구체예 115. 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 틸루드론산을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법. Embodiment 115. A method of treating pain, comprising administering tyluronic acid to a human in need thereof.

구체예 116. 관절염 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 틸루드론산을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 통증의 치료 방법. Embodiment 116. A method of treating arthritic pain comprising administering tylurdronic acid to a human in need thereof.

구체예 117. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 틸루드론산을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법. Embodiment 117. A method of treating inflammatory pain comprising administering tyluronic acid to a human in need of treatment for inflammatory pain.

구체예 118. 구체예 78-117 중 어느 하나에 있어서, 활성 화합물이 경구 투여되는 방법.In the embodiment 118. any one of embodiments 78-117, where the active compound is oral administration.

구체예 119. 구체예 78-117 중 어느 하나에 있어서, 활성 화합물이 비경구 투여되는 방법.A method according to any one of embodiments 78-117 119. embodiments, the methods and the active compound for parenteral administration.

구체예 120. 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 함유하는 제형을 경구 투여하는 것을 포함하는, 졸레드론산의 경구 생체이용률의 향상 방법. Embodiment 120. A method for improving oral bioavailability of zoledronic acid, comprising orally administering a formulation containing zoledronic acid in the form of a sodium salt.

구체예 121. 구체예에 120에 있어서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 이산 형태의 졸레드론산에 비해, 제형 내 임의의 생체이용률 향상제에 의해 제공되는 생체이용률에 대한 임의의 향상에 더하는 생체이용률에 대한 향상을 제공하는 방법.In the embodiments 120 to 121. Specific examples, of Zoledronic acid disodium salt form is, compared to the discrete form of Zoledronic acid, adding in any enhancement to the formulation the bioavailability provided by the in any bioavailability enhancing agent A method of providing improved bioavailability.

구체예 122. 구체예에 120에 있어서, 제형은 생체이용률 향상제를 실질적으로 포함하지 않는 방법. 128. Embodiment 122. The method of embodiment 120 wherein the formulation is substantially free of a bioavailability enhancer.

구체예 123. 구체예에 120에 있어서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 이나트륨 염으로 졸레드론산을 투여시마다, 포유 동물에게 약 4 ng·h/mL 내지 약 2000 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하는 양으로 포유 동물에게 투여되는 방법. Embodiment 123. The method of embodiment 123 , wherein the sodium salt form of zoledronic acid is administered to the mammal from about 4 ng · h / mL to about 2000 ng · h / mL Wherein the amount of zoledronic acid is administered to the mammal in an amount that provides an area under the plasma concentration curve of zoledronic acid.

구체예 124. 구체예 123에 있어서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 투여시마다, 포유 동물에게 약 100 ng·h/mL 내지 약 2000 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하는 양으로 약 3 내지 약 4 주의 간격으로 투여되는 방법.In the specific example embodiments 124. 123, Zoledronic acid in sodium salt form, whenever the administration of Zoledronic acid disodium salt form, from about 100 ng to a mammal · h / mL to about 2000 ng · h / mL Of the zoledronic acid in an amount that provides an area under the plasma concentration curve of about 3 to about 4 weeks.

구체예 125. 구체예 123에 있어서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 투여시마다, 포유 동물에게 약 20 ng·h/mL 내지 약 700 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하는 양으로 매주 또는 월 3~5 회 투여되는 방법. 125. Embodiment 125. The method of embodiment 123, wherein the sodium salt form of zoledronic acid is administered to the mammal at a rate of from about 20 ng · h / mL to about 700 ng · h / mL Of the zoledronic acid is administered three to five times a week or monthly in an amount that provides an area under the plasma concentration curve.

구체예 126. 구체예 123에 있어서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 투여시마다, 포유 동물에게 약 4 ng·h/mL 내지 약 100 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하는 양으로 매일 투여되는 방법. 126. Embodiment 126. The method of embodiment 123, wherein the sodium salt form of zoledronic acid is administered to the mammal in an amount of from about 4 ng · h / mL to about 100 ng · h / mL Lt; RTI ID = 0.0 > of zoledronic acid < / RTI >

구체예 127. 구체예에 120에 있어서, 제형은 고체인 방법. 127. The process of embodiment 120 wherein the formulation is a solid.

구체예 128. 구체예 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126 또는 127에 있어서, 졸레드론산의 생체이용률은 이산 형태의 졸레드론산의 투여에 비해 적어도 약 20% 개선되는 방법. Embodiment 128. In the embodiment 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126 or 127, the bioavailability of Zoledronic acid is a method which is improved at least 20% compared to administration of Zoledronic acid in discrete form.

구체예 129. 구체예 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127 또는 128에 있어서, 졸레드론산의 동일한 혈장 수준을 달성하기 위해 이산 형태의 졸레드론산이 투여되었을 것보다 몰 기준으로 더 적은 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 투여하는 것을 더 포함하는 방법. Embodiment 129. The method of embodiment 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127 or 128 wherein the discrete form of zoledronic acid is administered to achieve the same plasma level of zoledronic acid, Lt; RTI ID = 0.0 > of zoledronic acid < / RTI >

구체예 130. 구체예 129에 있어서, 졸레드론산의 동일한 혈장 수준을 달성하기 위해 투여되었을 이산 형태의 졸레드론산의 양에 비해, 적어도 약 10 몰% 적은 이나트륨 형태가 투여되는 방법. Embodiment 130. In embodiment 129, Zoledronic same relative to the amount of Zoledronic acid in discrete form is administered to achieve a blood plasma level, the method which is the sodium form, at least less about 10 mol% of the acid administration.

구체예 131. 구체예 129에 있어서, 이나트륨 염 형태는 몰 기준으로 약 0.8n_d 내지 약 1.2n_d의 값을 갖는 양으로 투여되고, 여기서In the specific example embodiments 131. 129, a form of sodium salt is administered in an amount having a value of about 0.8n _d to about 1.2n that the ratio of _d, in which

n_d = (b_a/b_d)(n_a)n _d = (b _a / b _d ) (n _a )

이며, 식 중, b_a는 이산 형태의 생체이용률이고, b_d는 이나트륨 염 형태의 생체이용률이며, n_a는 졸레드론산의 동일한 혈장 수준을 달성하기 위해 투여되었을 이산 형태의 졸레드론산의 몰수인 방법.Wherein b _a is the bioavailability of the discrete form, b _d is the bioavailability of the sodium salt form, and n _a is the disodium form of zoledronic acid to be administered to achieve the same plasma level of zoledronic acid How to confiscate.

구체예 132. 구체예 131에 있어서, 이나트륨 염은 약 n_d의 값을 갖는 양으로 투여되는 방법.In the embodiment 132. The embodiment 131, this sodium salt is to be administered in an amount having a value of approximately n _d.

구체예 133. 구체예 120-132 중 어느 하나에 있어서, 졸레드론산은 염증성 병태의 치료에 사용되는 방법.A method according to any one of embodiments 120-132, 133. Specific examples, Zoledronic acid is a method for the treatment of inflammatory conditions.

구체예 134. 구체예 133에 있어서, 졸레드론산은 관절염의 치료에 사용되는 방법.In the specific example embodiments 134. 133, Zoledronic acid is a method for the treatment of arthritis.

구체예 135. 구체예 133에 있어서, 졸레드론산은 복합 국소 통증 증후군의 치료에 사용되는 방법.In the specific example embodiments 135. 133, Zoledronic acid is a method for the treatment of complex regional pain syndrome.

구체예 136. 구체예 1-39, 62-77 및 120-135 중 어느 하나에 있어서, Embodiment 136. The method of any one of embodiments 1-39, 62-77, and 120-135,

제1 경구용 제형이 투여되고; The first oral dosage form is administered;

제2 경구용 제형이 투여되며;A second oral dosage form is administered;

여기서, 제1 경구용 제형에 대해, 제2 경구용 제형은 10 x T_max 이상으로 투여되고, 여기서 T_max는 제1 경구용 제형에 대한 최대 혈장 농도의 시간인 방법.Wherein for a first oral dosage form, the second oral dosage form is administered at 10 x T _max or greater, wherein T _max is the time of the maximum plasma concentration for the first oral dosage form.

구체예 137. 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형으로서, 포유 동물 내 이나트륨 염 형태의 졸레드론산의 생체이용률은 동일한 제형으로 있는 이산 형태의 졸레드론산의 생체 이용률보다 큰 제형. Embodiment 137. A formulation comprising zoledronic acid in the form of a disodium salt, wherein the bioavailability of the zoledronic acid in the form of a disodium salt in the mammal is greater than the bioavailability of the disolled zoledronic acid in the same formulation.

구체예 138. 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형으로서, 제형은 제형이 투여되는 인간에게 약 4 ng·h/mL 내지 약 2000 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하는 양의 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 함유하는 제형. Embodiment 138. A formulation comprising zoledronic acid in the form of a disodium salt, wherein the formulation is administered to a human to which the formulation is administered under a plasma concentration curve of zoledronic acid from about 4 ng · h / mL to about 2000 ng · h / mL Formulation containing zoledronic acid in the form of a positive disodium salt providing an area.

구체예 139. 구체예 138에 있어서, 제형은 제형이 투여되는 인간에게 약 100 ng·h/mL 내지 약 2000 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하는 양의 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 함유하는 제형. Specific examples according to embodiments 139. 138, formulations of the sodium amount of the formulation administered to a human being provides about 100 ng · h / mL to plasma concentration area under the curve of Zoledronic acid of from about 2000 ng · h / mL Formulation containing zoledronic acid in salt form.

구체예 140. 구체예 138에 있어서, 제형은 제형이 투여되는 인간에게 약 20 ng·h/mL 내지 약 700 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하는 양의 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 함유하는 제형. Embodiment 140. The method of embodiment 138 wherein the formulation is administered to a human to which the formulation is administered in an amount of from about 20 ng · h / mL to about 700 ng · h / mL, Formulation containing zoledronic acid in salt form.

구체예 141. 구체예 138에 있어서, 제형은 제형이 투여되는 인간에게 약 4 ng·h/mL 내지 약 100 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하는 양의 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 함유하는 제형. Embodiment 141. The method of embodiment 138 wherein the formulation is administered to a human to which the formulation is administered in an amount of from about 4 ng · h / mL to about 100 ng · h / mL of an amount of disodium Formulation containing zoledronic acid in salt form.

구체예 142. 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형으로서, Embodiment 142. A formulation comprising zoledronic acid in the form of a disodium salt,

이나트륨 염 형태는 졸레드론산이 이산 형태에 있을 경우 존재하는 것보다 더 낮은 몰량으로 존재하고;The sodium salt form is present in a lower molar amount than that present when the zoledronic acid is in the discrete form;

이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 이산 형태의 졸레드론산에 비해, 제형 내 이나트륨 염의 더 낮은 몰량이 포유 동물의 혈장에 전달된 졸레드론산의 양을 감소시키지 않는 정도로, 개선된 생체이용률을 갖는 제형.The zoledronic acid in the form of its sodium salt has an improved bioavailability such that the lower molar amount of disodium disodium salt in the formulation does not reduce the amount of zoledronic acid delivered to the mammalian plasma compared to disolinated zoledronic acid ≪ / RTI >

구체예 143. 구체예 137, 138, 139, 140, 141 또는 142에 있어서, 제형은 고체인 제형.In the specific example embodiments 143. 137, 138, 139, 140, 141 or 142, the formulation is a solid formulation.

구체예 144. 구체예 142 또는 143에 있어서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산의 생체이용률은 이산 형태의 졸레드론산을 함유하는 다른 동일한 제형에 비해 적어도 약 10% 개선되는 제형. 144. In the embodiment 142 or embodiment 143, the bioavailability of Zoledronic acid form of the sodium salt is formulated to be at least about 10% improvement as compared to otherwise identical formulations containing a discrete form of Zoledronic acid.

구체예 145. 구체예 142, 143 또는 144에 있어서, 졸레드론산이 이산 형태로 있을 경우 존재하였을 이산 형태의 졸레드론산의 양에 비해 적어도 약 20 몰% 적은 이나트륨 형태를 함유하는 제형. Embodiment 145. In the embodiment 142, 143 or 144, Zoledronic acid formulations which contains a discrete form of Zoledronic amount of the sodium form, at least less than about 20 mole% of the acid present hayeoteul If one of the discrete type.

구체예 146. 구체예 142에 있어서, 이나트륨 염 형태는 몰 기준으로 약 0.9n_d 내지 약 1.1n_d의 값을 갖는 양으로 존재하되고, 여기서In the specific example embodiments 146. 142, a form of sodium salt and is present in an amount having a value of about 0.9n _d to about 1.1n that the ratio of _d, in which

n_d = (b_a/b_d)(n_a)n _d = (b _a / b _d ) (n _a )

이며, 식 중, b_a는 이산 형태의 생체이용률이고, b_d는 이나트륨 염 형태의 생체이용률이며, n_a는 졸레드론산이 이산 형태로 있을 경우 존재하였을 이산 형태의 몰수인 제형.Wherein b _a is the bioavailability of the discrete form, b _d is the bioavailability of the sodium salt form, and n _a is the number of moles of the discrete form that would have been present if the zoledronic acid was in the discrete form.

구체예 147. 구체예 146에 있어서, 이나트륨 염은 약 n_d의 값을 갖는 양으로 투여되는 제형.In the specific example embodiments 147. 146, a sodium salt is formulated to be administered in an amount having a value of approximately n _d.

구체예 148. 구체예 1-39, 62-77 및 120-136 중 어느 하나에 있어서, 148. The method of any one of embodiments 1-39, 62-77 and 120-136,

단 하나의 경구용 제형이 투여되거나; 또는 Only one oral dosage form is administered; or

제1 경구용 제형이 투여되고, 제1 경구용 제형 후 제2 경구용 제형이 투여되며, 여기서 제1 경구용 제형의 최대 통증 경감 효과가 달성되기 전에 제2 경구용 제형이 투여되거나 또는 관찰 가능한 통증 경감 효과가 달성되기 전에 제2 경구용 제형이 투여되는 방법.The first oral dosage form is administered and the second oral dosage form is administered after the first oral dosage form wherein the second oral dosage form is administered before the maximum pain relief effect of the first oral dosage form is achieved, Wherein the second oral dosage form is administered before the pain relief effect is achieved.

구체예 149. 구체예 148에 있어서, 관찰 가능한 통증 경감 효과가 달성되기 전에 제2 경구용 제형이 투여되는 방법. 149. Specific examples embodiment 148 according to the second method that is formulated for oral administration is before observable pain relief effect is achieved.

구체예 150. 구체예 1-39, 62-77 및 120-132 중 어느 하나에 있어서, 제1 제형이 투여된 후 제2 제형이 투여되며, 여기서 제1 경구용 제형의 최대 통증 경감 효과가 달성된 후 제2 제형이 투여되고, 제1 경구용 제형으로부터의 통증 경감 효과가 관찰 가능한 동안 제2 경구용 제형이 투여되는 방법. Embodiment 150. In the embodiments 1 to 39, any of the 62-77 and 120-132, the first formulation and the second formulation is administered after the administration, where the first relief up pain of the formulation for oral effect is achieved Wherein the second dosage form is administered and the second oral dosage form is administered while the pain relief effect from the first oral dosage form is observable.

구체예 151. 구체예 148, 149 또는 150에 있어서, 제1 경구용 제형이 투여되고 약 24 시간 내지 약 28 일 후 제2 경구용 제형이 투여되는 방법. Specific Example 151 . Wherein in the Embodiment 148, 149 or 150, the first oral dosage form is administered and the second oral dosage form is administered from about 24 hours to about 28 days.

구체예 152. 구체예 20-39 중 어느 하나에 있어서, 인간은 약 30 세령 내지 약 75 세령인 방법. Embodiment 152. The method of any one of embodiments 20-39, wherein the human is about 30 to about 75 years of age.

구체예 153. 구체예 20-39 중 어느 하나에 있어서, 인간은 약 1 세령 내지 약 16 세령인 방법. Embodiment 153. The method of any one of embodiments 20-39, wherein the human is about one year of age to about sixteen years of age.

구체예 154. 구체예 20-39 중 어느 하나에 있어서, 인간은 약 80 세령 내지 약 95 세령인 방법.A method according to any one of embodiments 20-39 154. embodiments, the human way of about 80 to about 95 seryeong seryeong.

구체예 155. 구체예 20-39 중 어느 하나에 있어서, 인간은 적어도 2 개월 동안 관절염을 앓고 있는 방법.A method according to any one of embodiments 20-39 155. embodiments, a human suffering from arthritis way for at least two months.

구체예 156. 구체예 20-39 중 어느 하나에 있어서, 관절염은 무릎, 팔꿈치, 손가락, 손목, 어깨 또는 엉덩이에 영향을 미치는 방법. Example 156 . The method of any one of embodiments 20-39 wherein the arthritis affects the knees, elbows, fingers, wrists, shoulders or hips.

구체예 157. 구체예 1-44, 62-133 및 144-156 중 어느 하나에 있어서, 졸레드론산이 투여되는 포유 동물 또는 인간은 졸레드론산 투여 전 적어도 1 시간 동안 음식을 먹거나 또는 음료를 마시지 않는 방법. Embodiment 157. The method of any one of embodiments 1-44, 62-133, and 144-156, wherein the mammal or the human to which zoledronic acid is administered is fed at least one hour prior to the administration of zoledronic acid, Not the way.

구체예 158. 구체예 157에 있어서, 졸레드론산이 투여되는 포유 동물 또는 인간은 졸레드론산 투여 전 적어도 2 시간 동안 음식을 먹거나 또는 음료를 마시지 않는 방법. Embodiments according to the embodiment 158. 157. A method Zoledronic acid is a mammal or human administration is not drinking the Zoledronic acid administration before eating the food or drink for at least 2 hours.

구체예 159. 구체예 158에 있어서, 졸레드론산이 투여되는 포유 동물 또는 인간은 졸레드론산 투여 전 적어도 4 시간 동안 음식을 먹거나 또는 음료를 마시지 않는 방법. Embodiments according to the embodiment 159. 158. A method Zoledronic acid is a mammal or human administration is not drinking the Zoledronic acid administration before eating the food or drink for at least four hours.

구체예 160. 구체예 159에 있어서, 졸레드론산이 투여되는 포유 동물 또는 인간은 졸레드론산 투여 전 적어도 6 시간 동안 음식을 먹거나 또는 음료를 마시지 않는 방법. Embodiments according to the embodiment 160. 159. A method Zoledronic acid is a mammal or a human the dosage is not drinking the Zoledronic acid administration before eating the food or drink for at least 6 hours.

구체예 161. 구체예 157-160 중 어느 하나에 있어서, 졸레드론산이 투여되는 포유 동물 또는 인간은 졸레드론산 투여 후 적어도 30 분 동안 음식을 먹거나 또는 음료를 마시지 않는 방법. Specific example 161. embodiments according to any one of 157-160, wherein the sol is a mammal or a human red acid is administered is not drinking the Zoledronic acid administration after eating the food or drink for at least 30 minutes.

구체예 162. 구체예 161에 있어서, 졸레드론산이 투여되는 포유 동물 또는 인간은 졸레드론산 투여 후 적어도 1 시간 동안 음식을 먹거나 또는 음료를 마시지 않는 방법. Embodiments according to the embodiment 162. 161. A method mammal or human Zoledronic acid is administered is not drinking the Zoledronic acid administration after eating the food or drink for at least one hour.

구체예 163. 구체예 161에 있어서, 졸레드론산이 투여되는 포유 동물 또는 인간은 졸레드론산 투여 후 적어도 2 시간 동안 음식을 먹거나 또는 음료를 마시지 않는 방법. Embodiments according to the embodiments 161, 163, how a mammal or human Zoledronic acid is administered is not drinking the Zoledronic acid administration after eating the food or drink for at least 2 hours.

구체예 164. 임의의 이전 구체예에 있어서, 경구용 제형 내 졸레드론산은 약 1 이상의 24 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖는 방법, 제형 또는 제품. 168. Embodiment 164. In any of the previous embodiments, the zoledronic acid in the oral dosage form has a plasma level factor of about 1 or more for 24 hours.

구체예 165. 임의의 이전 구체예에 있어서, 경구용 제형 내 졸레드론산은 정맥 투여된 졸레드론산보다 높은 24 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖는 방법, 제형 또는 제품. 165. Embodiment 166. In any of the previous embodiments, the zoledronic acid in the oral dosage form has a 24 hour sustained plasma level factor that is higher than the intravenously administered zoledronic acid.

구체예 166. 임의의 이전 구체예에 있어서, 경구용 제형은 약 5 kPa 내지 약 20 kPa의 경도를 갖는 고체인 방법, 제형 또는 제품. 168. Embodiment 166. In any preceding embodiment, the oral dosage form is a solid having a hardness of from about 5 kPa to about 20 kPa.

구체예 167. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 가지며, 상기 졸레드론산은 포유 동물의 특정 종에게 경구용 제형을 투여시 약 50 ng·hr/mL 내지 약 700 ng·hr/mL의 졸레드론산의 AUC를 가져오는 양으로 존재하는 방법, 제형 또는 제품. Embodiment 167. In any of the preceding embodiments, the oral dosage form comprising zoledronic acid has the capacity and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal, wherein the zoledronic acid is administered to a particular species of mammal Wherein the dosage form or product is present in an amount that results in an AUC of about 50 ng · hr / mL to about 700 ng · hr / mL of zoledronic acid when administered orally.

구체예 168. 구체예 167에 있어서, 졸레드론산은 포유 동물의 특정 종에게 경구용 제형을 투여시 약 130 ng·hr/mL 내지 약 180 ng·hr/mL의 졸레드론산의 AUC를 가져오는 양으로 존재하는 방법, 제형 또는 제품. Specific examples according to embodiments 168. 167, Zoledronic acid is to obtain AUC of mammalian Zoledronic acid of from about 130 ng · hr / mL to about 180 ng · hr / mL upon administration to a certain species of a formulation for oral use of the animal A method, a formulation or a product.

구체예 169. 구체예 167에 있어서, 졸레드론산은 포유 동물의 특정 종에게 경구용 제형을 투여시 약 300 ng·hr/mL 내지 약 450 ng·hr/mL의 졸레드론산의 AUC를 가져오는 양으로 존재하는 방법, 제형 또는 제품. Specific examples according to embodiments 169. 167, Zoledronic acid is to obtain AUC of mammalian Zoledronic acid of from about 300 ng when administered to a particular species of the formulations for oral animal · hr / mL to about 450 ng · hr / mL A method, a formulation or a product.

구체예 170. 구체예 167에 있어서, 졸레드론산은 포유 동물의 특정 종에게 경구용 제형을 투여시 약 300 ng·hr/mL 내지 약 350 ng·hr/mL의 졸레드론산의 AUC를 가져오는 양으로 존재하는 방법, 제형 또는 제품. Specific examples according to embodiments 170. 167, Zoledronic acid is to obtain AUC of mammalian Zoledronic acid of from about 300 ng when administered to a particular species of the formulations for oral animal · hr / mL to about 350 ng · hr / mL A method, a formulation or a product.

구체예 171. 구체예 167에 있어서, 졸레드론산은 포유 동물의 특정 종에게 경구용 제형을 투여시 약 370 ng·hr/mL 내지 약 420 ng·hr/mL의 졸레드론산의 AUC를 가져오는 양으로 존재하는 방법, 제형 또는 제품. Specific examples according to embodiments 171. 167, Zoledronic acid is to obtain AUC of mammalian Zoledronic acid of from about 370 ng · hr / mL to about 420 ng · hr / mL upon administration to a certain species of a formulation for oral use of the animal A method, a formulation or a product.

구체예 172. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 가지며, 상기 졸레드론산은 포유 동물의 특정 종에게 경구용 제형을 투여시 약 5 ng/mL 내지 약 300 ng/mL의 졸레드론산의 C_max를 가져오는 양으로 존재하는 방법, 제형 또는 제품. Embodiment 172. In any of the previous embodiments, the oral dosage form comprising zoledronic acid has the capacity and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal, wherein the zoledronic acid is administered to a particular species of mammal Formulations or products are present in an amount that results in a C _max of from about 5 ng / mL to about 300 ng / mL of zoledronic acid upon administration of an oral dosage form.

구체예 173. 구체예 172에 있어서, 졸레드론산은 포유 동물의 특정 종에게 경구용 제형을 투여시 약 5 ng/mL 내지 약 50 ng/mL의 졸레드론산의 C_max를 가져오는 양으로 존재하는 방법, 제형 또는 제품. Specific examples according to embodiments 173. 172, Zoledronic acid is present in an amount to obtain a C _max of mammalian Zoledronic acid of from about 5 ng / mL to about 50 ng / mL during a particular species of animal administered a dosage form for oral Methods, formulations or products.

구체예 174. 구체예 172에 있어서, 졸레드론산은 포유 동물의 특정 종에게 경구용 제형을 투여시 약 50 ng/mL 내지 약 200 ng/mL의 졸레드론산의 C_max를 가져오는 양으로 존재하는 방법, 제형 또는 제품. Specific examples according to embodiments 174. 172, Zoledronic acid is present in an amount to obtain a C _max of mammalian Zoledronic acid of about 50 ng / mL to about 200 ng / mL during a particular species of animal administered a dosage form for oral Methods, formulations or products.

구체예 175. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 가지며, 상기경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에게의 경구용 제형의 투여가 약 0.4 시간 내지 약 1 시간의 졸레드론산의 T_max를 가져오도록 구성되는 방법, 제형 또는 제품. Embodiment 175. In any of the previous embodiments, the oral dosage form comprising zoledronic acid has the capacity and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal, said oral dosage form comprising Wherein the administration of the oral dosage form is configured to bring about a _Tmax of zoledronic acid between about 0.4 hours to about 1 hour.

구체예 176. 구체예 175에 있어서, 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에게의 경구용 제형의 투여가 약 0.5 시간의 졸레드론산의 T_max를 가져오도록 구성되는 방법, 제형 또는 제품. Specific examples according to embodiments 176. 175, formulations for oral use is how the administration of the formulation for oral use of a particular species of mammal configured to obtain a T _max of Zoledronic acid for about a half hour, the formulation or product.

구체예 177. 구체예 175에 있어서, 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에게의 경구용 제형의 투여가 약 0.75 시간의 졸레드론산의 T_max를 가져오도록 구성되는 방법, 제형 또는 제품. Specific examples according to embodiments 177. 175, formulations for oral use is how the administration of the formulation for oral use of a particular species of mammal configured to obtain a T _max of Zoledronic acid of about 0.75 hours, the formulation or product.

구체예 178. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 가지며, 상기 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 12 내지 약 50의 12 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 방법, 제형 또는 제품. Embodiment 178. In any of the previous embodiments, the oral dosage form comprising zoledronic acid has the capacity and configuration of zoledronic acid suitable for the particular species of mammal, wherein the oral dosage form comprises zoledronic acid, Wherein the composition is configured to have a 12 hour sustained plasma level factor of from about 12 to about 50 for a particular species of the formulation.

구체예 179. 구체예 178에 있어서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 20 내지 약 40의 12 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 방법, 제형 또는 제품. Embodiment 179. In embodiment 178, formulations for oral use Zoledronic acid is from about 20 to about 12 to 40 hours of continuous plasma level of the factor so as to have method consisting of the formulation or product for a particular species of mammal to.

구체예 180. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 가지며, 상기 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 10 내지 약 30의 24 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 방법, 제형 또는 제품. Embodiment 180. In any of the previous embodiments, the oral dosage form comprising zoledronic acid has the capacity and configuration of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal, wherein the oral dosage form is a zoledronic acid, Wherein the composition is configured to have a 24 hour sustained plasma level factor of from about 10 to about 30 for a particular species of the formulation.

구체예 181. 구체예 180에 있어서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 10 내지 약 20의 24 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 방법, 제형 또는 제품. Embodiment 181. In embodiment 180, formulations for oral use Zoledronic acid the method comprising about 10 to about 20 so as to have a 24-hour sustained plasma levels of the factor for the particular species of mammal, the formulation or product.

구체예 182. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 가지며, 상기 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 6 내지 약 20의 36 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 방법, 제형 또는 제품. Embodiment 182. In any of the previous embodiments, the oral dosage form comprising zoledronic acid has a dosage and configuration of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal, wherein the oral dosage form comprises zoledronic acid, Wherein the composition is configured to have a 36 hour sustained plasma level factor of from about 6 to about 20 for a particular species of the formulation.

구체예 183. 구체예 182에 있어서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 8 내지 약 15의 36 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 방법, 제형 또는 제품. Embodiment 183. In embodiment 182, formulations for oral use Zoledronic acid the method comprising about 8 to about 15 so as to have a duration of 36 hours plasma level of factor for a particular species of mammal, the formulation or product.

구체예 184. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 가지며, 상기 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 5 내지 약 20의 48 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 방법, 제형 또는 제품. Embodiment 184. In any of the previous embodiments, the oral dosage form comprising zoledronic acid has the capacity and configuration of zoledronic acid suitable for the particular species of mammal, wherein the oral dosage form is a zoledronic acid, Wherein the composition is configured to have a 48 hour sustained plasma level factor of from about 5 to about 20 for a particular species of the formulation.

구체예 185. 구체예 184에 있어서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 6 내지 약 15의 48 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 방법, 제형 또는 제품. Embodiments 185. 184. In embodiments, formulations for oral use Zoledronic acid the method comprising about 6 to about 15 for 48 hours so as to have a sustained plasma level of factor for a particular species of mammal, the formulation or product.

구체예 186. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 가지며, 상기 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 4 내지 약 20의 72 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 방법, 제형 또는 제품. Embodiment 186. In any of the previous embodiments, the oral dosage form comprising zoledronic acid has a dosage and configuration of zoledronic acid suitable for the particular species of mammal, wherein the oral dosage form comprises zoledronic acid, Wherein the composition is configured to have a 72 hour sustained plasma level factor of from about 4 to about 20 for a particular species of the formulation.

구체예 187. 구체예 186에 있어서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 5 내지 약 10의 72 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 방법, 제형 또는 제품. Embodiment 187. In embodiment 186, formulations for oral use Zoledronic acid is from about 5 to about 10 72 hours of continuous plasma level of the factor so as to have method consisting of the formulation or product for a particular species of mammal to.

구체예 188. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 가지며, 상기 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종이 약 0.5 ng/mL 내지 약 5 ng/mL의 12 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도를 갖도록 구성되는 방법, 제형 또는 제품. Embodiment 188. In any of the preceding embodiments, the oral dosage form comprising zoledronic acid has a dosage and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal, wherein the oral dosage form comprises a specific species of mammal A plasma concentration of zoledronic acid at 12 hours from 0.5 ng / mL to about 5 ng / mL.

구체예 189. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 가지며, 상기 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종이 약 0.2 ng/mL 내지 약 2 ng/mL의 24 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도를 갖도록 구성되는 방법, 제형 또는 제품. Embodiment 189. In any of the preceding embodiments, the oral dosage form comprising zoledronic acid has the capacity and composition of zoledronic acid suitable for the particular species of mammal, wherein the oral dosage form comprises a specific species of mammal A plasma concentration of zoledronic acid at 24 hours of from about 0.2 ng / mL to about 2 ng / mL.

구체예 190. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 가지며, 상기 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종이 약 0.1 ng/mL 내지 약 2 ng/mL인 36 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도를 갖도록 구성되는 방법, 제형 또는 제품. Embodiment 190. In any of the previous embodiments, the oral dosage form comprising zoledronic acid has a dose and composition of zoledronic acid suitable for the particular species of mammal, said oral dosage form comprising a specific species of mammal The plasma concentration of zoledronic acid at 36 hours from 0.1 ng / mL to about 2 ng / mL.

구체예 191. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 가지며, 상기 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종이 약 0.1 ng/mL 내지 약 2 ng/mL의 48 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도를 갖도록 구성되는 방법, 제형 또는 제품. Embodiment 191. In any of the previous embodiments, the oral dosage form comprising zoledronic acid has the capacity and composition of zoledronic acid suitable for the particular species of mammal, said oral dosage form comprising a specific species of mammal A plasma concentration of zoledronic acid at 48 hours from 0.1 ng / mL to about 2 ng / mL.

구체예 192. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 가지며, 상기 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종이 약 0.2 ng/mL 내지 약 1 ng/mL의 72 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도를 갖도록 구성되는 방법, 제형 또는 제품. Embodiment 192. In any of the previous embodiments, the oral dosage form comprising zoledronic acid has the capacity and composition of zoledronic acid suitable for the particular species of mammal, said oral dosage form comprising a specific species of mammal A plasma concentration of zoledronic acid at 72 hours of from about 0.2 ng / mL to about 1 ng / mL.

구체예 193. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 가지며, 상기 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에서의 졸레드론산의 제거 반감기가 약 30 시간 내지 약 100 시간이 되도록 구성되는 방법, 제형 또는 제품. Embodiment 193. In any of the previous embodiments, the oral dosage form comprising zoledronic acid has a dosage and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal, wherein the oral dosage form is selected from the group consisting of Wherein the elimination half-life of the zoledronic acid is from about 30 hours to about 100 hours.

구체예 194. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 가지며, 상기 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에서의 졸레드론산의 제거 반감기가 약 40 시간 내지 약 60 시간이 되도록 구성되는 방법, 제형 또는 제품. Embodiment 194. In any of the previous embodiments, the oral dosage form comprising zoledronic acid has the capacity and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal, wherein the oral dosage form is selected from the group consisting of Wherein the solubilization half-life of the zoledronic acid is from about 40 hours to about 60 hours.

구체예 195. 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형으로서, 졸레드론산은 포유 동물의 특정 종에게 경구용 제형을 투여시 약 50 ng·hr/mL 내지 약 700 ng·hr/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적(AUC)을 가져오는 양으로 존재하는 경구용 제형. Embodiment 195. An oral dosage form comprising zoledronic acid having a dose and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal, wherein the zoledronic acid is administered to a particular species of mammal at a dose of about 50 ng · hr / mL to about 700 ng.hr / mL of zoledronic acid in plasma. < RTI ID = 0.0 > (AUC) < / RTI >

구체예 196. 구체예 195에 있어서, 졸레드론산은 포유 동물의 특정 종에게 경구용 제형을 투여시 약 130 ng·hr/mL 내지 약 180 ng·hr/mL의 졸레드론산의 AUC를 가져오는 양으로 존재하는 경구용 제형. Specific examples according to embodiments 196. 195, Zoledronic acid is to obtain AUC of mammalian Zoledronic acid of from about 130 ng · hr / mL to about 180 ng · hr / mL upon administration to a certain species of a formulation for oral use of the animal Oral formulations present in quantities.

구체예 197. 구체예 195에 있어서, 졸레드론산은 포유 동물의 특정 종에게 경구용 제형을 투여시 약 300 ng·hr/mL 내지 약 450 ng·hr/mL의 졸레드론산의 AUC를 가져오는 양으로 존재하는 경구용 제형. Specific examples according to embodiments 197. 195, Zoledronic acid is to obtain AUC of mammalian Zoledronic acid of from about 300 ng when administered to a particular species of the formulations for oral animal · hr / mL to about 450 ng · hr / mL Oral formulations present in quantities.

구체예 198. 구체예 195에 있어서, 졸레드론산은 포유 동물의 특정 종에게 경구용 제형을 투여시 약 300 ng·hr/mL 내지 약 350 ng·hr/mL의 졸레드론산의 AUC를 가져오는 양으로 존재하는 경구용 제형. Specific examples according to embodiments 198. 195, Zoledronic acid is to obtain AUC of mammalian Zoledronic acid of from about 300 ng when administered to a particular species of the formulations for oral animal · hr / mL to about 350 ng · hr / mL Oral formulations present in quantities.

구체예 199. 구체예 195에 있어서, 졸레드론산은 포유 동물의 특정 종에게 경구용 제형을 투여시 약 370 ng·hr/mL 내지 약 420 ng·hr/mL의 졸레드론산의 AUC를 가져오는 양으로 존재하는 경구용 제형. Specific examples according to embodiments 199. 195, Zoledronic acid is to obtain AUC of mammalian Zoledronic acid of from about 370 ng · hr / mL to about 420 ng · hr / mL upon administration to a certain species of a formulation for oral use of the animal Oral formulations present in quantities.

구체예 200. 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형으로서, 졸레드론산은 포유 동물의 특정 종에게 경구용 제형을 투여시 약 5 ng/mL 내지 약 300 ng/mL의 졸레드론산의 C_max를 가져오는 양으로 존재하는 경구용 제형. Embodiment 200. An oral dosage form comprising zoledronic acid having a dose and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal, wherein the zoledronic acid is administered to a particular species of mammal at a concentration of about 5 ng / mL to about 300 ng / mL in the formulations for oral sol is present in an amount to obtain a C _max of the acid red.

구체예 201. 구체예 200에 있어서, 졸레드론산은 포유 동물의 특정 종에게 경구용 제형을 투여시 약 5 ng/mL 내지 약 50 ng/mL의 졸레드론산의 C_max를 가져오는 양으로 존재하는 경구용 제형.In the specific example embodiment, 201. 200, Zoledronic acid is present in an amount to obtain a C _max of mammalian Zoledronic acid of from about 5 ng / mL to about 50 ng / mL during a particular species of animal administered a dosage form for oral Lt; / RTI >

구체예 202. 구체예 200에 있어서, 졸레드론산은 포유 동물의 특정 종에게 경구용 제형을 투여시 약 50 ng/mL 내지 약 200 ng/mL의 졸레드론산의 C_max를 가져오는 양으로 존재하는 경구용 제형.In the specific example embodiments 202. 200, Zoledronic acid is present in an amount to obtain a C _max of mammalian Zoledronic acid of about 50 ng / mL to about 200 ng / mL during a particular species of animal administered a dosage form for oral Lt; / RTI >

구체예 203. 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형으로서, 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에게의 경구용 제형의 투여가 약 0.4 시간 내지 약 1 시간의 졸레드론산의 T_max를 가져오도록 구성되는 경구용 제형. Embodiment 203. An oral dosage form comprising zoledronic acid having a dose and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal, wherein the oral dosage form is administered for from about 0.4 hour to about 300 mg, Lt; RTI ID = 0.0 > _{Tmax < /} RTI > of zoledronic acid for about 1 hour.

구체예 204. 구체예 203에 있어서, 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에게의 경구용 제형의 투여가 약 0.5 시간의 졸레드론산의 T_max를 가져오도록 구성되는 경구용 제형. Embodiment 204. In embodiment 203, formulations for oral use Formulations for oral administration in which the formulation for oral use of a particular species of mammal configured to obtain a T _max of Zoledronic acid for about a half hour.

구체예 205. 구체예 203에 있어서, 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에게의 경구용 제형의 투여가 약 0.75 시간의 졸레드론산의 T_max를 가져오도록 구성되는 경구용 제형. Embodiment 205. In embodiment 203, formulations for oral use Formulations for oral administration in which the formulation for oral use of a particular species of mammal configured to obtain a T _max of Zoledronic acid for about 0.75 hours.

구체예 206. 포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형으로서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 12 내지 약 50의 12 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 경구용 제형. Embodiment 206. An oral dosage form comprising zoledronic acid having a dose and composition of zoledronic acid suitable for a particular species of mammal, wherein the oral dosage form is a zoledronic acid, wherein the zoledronic acid is present in an amount of from about 12 to about 50 Oral formulated to have a 12 hour sustained plasma level factor.

구체예 207. 구체예 206에 있어서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 20 내지 약 40의 12 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 경구용 제형. Specific example 207. embodiments 206 according to, formulations for oral use Zoledronic acid is about 20 to about 40 formulated for oral configured to have a 12-hour sustained plasma levels of the factor for the particular species of mammal.

구체예 208. 구체예 206 또는 207에 있어서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 10 내지 약 30의 24 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 경구용 제형. Specific example 208. embodiments 206 or 207 according to, formulations for oral use Zoledronic acid is from about 10 to about 30 formulated for oral configured to have a 24-hour sustained plasma levels of the factor for the particular species of mammal.

구체예 209. 구체예 206-208 중 어느 하나에 있어서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 10 내지 약 20의 24 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 경구용 제형. Specific example 209. embodiments according to any one of 206-208, formulations for oral use Zoledronic acid is from about 10 to about 20. For oral dosage forms that are constructed to have a 24-hour sustained plasma levels of the factor for the particular species of mammal.

구체예 210. 구체예 206-209 중 어느 하나에 있어서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 6 내지 약 20의 36 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 경구용 제형. Specific example 210. embodiments according to any one of 206-209, formulations for oral use Zoledronic acid is formulated for oral mammal that is configured to have about 6 to about 20 of the 36 hours of continuous plasma level of factor for a particular species of animal.

구체예 211. 구체예 206-210 중 어느 하나에 있어서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 8 내지 약 15의 36 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 경구용 제형. Specific example 211. embodiments according to any one of 206-210, formulations for oral use Zoledronic acid is formulated for oral administration consisting of about 8 to about 15 so as to have a duration of 36 hours plasma level of factor for a particular species of mammal.

구체예 212. 구체예 206-211 중 어느 하나에 있어서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 5 내지 약 20의 48 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 경구용 제형. Specific example 212. embodiments according to any one of 206-211, formulations for oral use Zoledronic acid is an oral dosage form comprising about 5 to about 20 for 48 hours so as to have a sustained plasma level parameters for a specific species of mammals.

구체예 213. 구체예 206-212 중 어느 하나에 있어서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 6 내지 약 15의 48 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 경구용 제형. Specific example 213. embodiments according to any one of 206-212, formulations for oral use Zoledronic acid is an oral dosage form comprising about 6 to about 15 for 48 hours so as to have a sustained plasma level of factor for a particular species of mammal.

구체예 214. 구체예 206-213 중 어느 하나에 있어서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 4 내지 약 20의 72 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 경구용 제형. Specific example 214. embodiments according to any one of 206-213, formulations for oral use Zoledronic acid is from about 4 to about 20 formulated for oral use is configured to have a 72 hours of continuous plasma levels of factor for a particular species of mammal.

구체예 215. 구체예 206-213 중 어느 하나에 있어서, 경구용 제형은 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 5 내지 약 10의 72 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성되는 경구용 제형. Specific example 215. embodiments according to any one of 206-213, formulations for oral use Zoledronic acid is an oral dosage form comprising about 5 to about 10 72 hours so as to have a sustained plasma level of factor for a particular species of mammal.

구체예 216. 구체예 206-215 중 어느 하나에 있어서, 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종이 약 0.5 ng/mL 내지 약 5 ng/mL의 12 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도를 갖도록 구성되는 경구용 제형.A method according to any one of embodiments 206-215 216. embodiments, formulations for oral use is constituted so as to have a plasma concentration of Zoledronic acid in a mammal, particular a paper of about 0.5 ng / mL to about 12 hours of about 5 ng / mL of Oral formulations.

구체예 217. 구체예 206-216 중 어느 하나에 있어서, 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종이 약 0.2 ng/mL 내지 약 2 ng/mL의 24 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도를 갖도록 구성되는 경구용 제형. Embodiment 217. A method according to any one of embodiments 206-216, formulations for oral use is constituted so as to have a plasma concentration of Zoledronic acid in a mammal, particular a paper of about 0.2 ng / mL to 24 hours to approximately 2 ng / mL of Oral formulations.

구체예 218. 구체예 206-217 중 어느 하나에 있어서, 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종이 약 0.1 ng/mL 내지 약 2 ng/mL의 36 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도를 갖도록 구성되는 경구용 제형. Embodiment 218. A method according to any one of embodiments 206-217, formulations for oral use is constituted so as to have a plasma concentration of Zoledronic acid in a mammal, particular a paper of about 0.1 ng / mL to about 2 ng / mL 36 hours of Oral formulations.

구체예 219. 구체예 206-218 중 어느 하나에 있어서, 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종이 약 0.1 ng/mL 내지 약 2 ng/mL의 48 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도를 갖도록 구성되는 경구용 제형.In the embodiment 219. any one of embodiments 206-218, comprising the formulation for oral use have the plasma concentration of Zoledronic acid in a mammal, particular a paper of about 0.1 ng / mL to about 2 ng / mL for 48 hours in Oral formulations.

구체예 220. 구체예 206-219 중 어느 하나에 있어서, 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종이 약 0.2 ng/mL 내지 약 1 ng/mL의 72 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도를 갖도록 구성되는 경구용 제형. Embodiment 220. A method according to any one of embodiments 206-219, formulations for oral use is constituted so as to have a plasma concentration of Zoledronic acid in a mammal, particular a paper of about 0.2 ng / mL to 72 hours of from about 1 ng / mL of Oral formulations.

구체예 221. 구체예 206-220 중 어느 하나에 있어서, 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에서의 졸레드론산의 제거 반감기가 약 30 시간 내지 약 100 시간이 되도록 구성되는 경구용 제형. Specific example 221. embodiments according to any one of 206-220, formulations for oral use Formulations for oral use consisting of an elimination half-life of Zoledronic acid in a particular species of mammal to be about 30 hours to about 100 hours.

구체예 222. 구체예 206-221 중 어느 하나에 있어서, 경구용 제형은 포유 동물의 특정 종에서의 졸레드론산의 제거 반감기가 약 40 시간 내지 약 60 시간이 되도록 구성되는 경구용 제형. Specific example 222. embodiments according to any one of 206-221, formulations for oral use Formulations for oral use consisting of an elimination half-life of Zoledronic acid in a particular species of mammal to be about 40 hours to about 60 hours.

달리 지시하지 않는 한, 성분의 양을 나타내는 모든 수, 분자량과 같은 특성, 반응 조건 및 명세서 및 청구범위에 사용되는 기타는 나타낸 정확한 값 및 용어 "약"에 의해 변형된 값 모두를 지칭하는 것으로 모든 경우에 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않으면, 명세서 및 첨부 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 얻고자 하는 소정 특성에 따라 변동될 수 있는 대략적인 것이다. 적어도 그리고 청구범위와 등가의 교시의 적용을 한정하려는 의도가 아니면, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유의적인 자리수의 관점에서 그리고 통상의 주위의 기술을 적용함에 의한 것으로 해석되어야 한다.Unless otherwise indicated, all numbers expressing quantities of ingredients, properties such as molecular weight, reaction conditions, and the like used in the specification and claims are intended to refer to both the exact value shown and the value modified by the term " about " Should be understood. Accordingly, unless indicated to the contrary, the numerical parameters set forth in the specification and the appended claims are approximations that may vary depending upon the particular characteristics sought to be obtained. At the very least, and not as an attempt to limit the application of the teaching of equivalents to the claims, each numerical parameter should at least be construed in light of the number of significant digits reported and by applying ordinary ordinary skill.

본 발명을 설명하는 문맥에서(특히 하기 청구범위의 문맥에서) 사용되는 용어 "a", "an", "the" 및 유사한 지칭은, 본 명세서에서 달리 지시하거나 문맥에 의해 명백히 부정되지 않는 한, 단수 및 복수 모두를 커버하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에 기재된 모든 방법은 본 명세서에 달리 기재되거나 또는 문맥에 의해 명백히 부정되지 않으면, 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 예시적인 표현(예컨대 "~와 같은") 또는 임의의 그리고 모든 예의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며, 청구범위를 한정하려는 것이 아니다. 명세서 내 표현은 본 발명의 실시를 위해 필수적인 임의의 비청구된 요소를 지칭하는 것으로 해석되어서는 안 된다.The terms " a ", " an ", " the ", and the like, used in the context of describing the invention (especially in the context of the following claims), unless otherwise indicated herein or otherwise clearly contradicted by context, Should be construed to cover both the singular and the plural. All methods described herein may be performed in any suitable order unless otherwise stated herein or otherwise clearly contradicted by context. The use of the exemplary expressions provided herein (e.g., " such as ") or any and all instances is intended merely to better illuminate the invention and is not intended to limit the scope of the claims. The expression in the specification should not be construed as indicating any non-claimed element which is essential for the practice of the invention.

본 발명에 개시된 대안적인 요소 또는 구체예의 그룹화는 한정으로 해석되어서는 안 된다. 각각의 군 멤버는 개별적으로, 또는 본 명세서에 기재된 군의 다른 멤버 또는 다른 요소와의 임의의 조합으로 지칭될 수 있으며, 이렇게 청구될 수 있다. 군의 1 이상의 멤버가 편의성 및/또는 특허성을 이유로 군에 포함되거나 군으로부터 빠질 수 있음이 예상된다. 임의의 이러한 포함 또는 삭제가 있을 경우, 명세서는 변형되어 첨부 청구범위에 사용된 모든 마쿠쉬 군의 표기된 설명을 완성하는 군을 포함하고자 한다.The groupings of alternative elements or embodiments disclosed in the present invention should not be construed as limiting. Each group member may be referred to individually, or in any combination with other members or other elements of the group described herein, and so claimed. It is anticipated that one or more members of the group may be included or excluded from the county for reasons of convenience and / or patentability. Where there are any such inclusions or deletions, the specification intends to include a group that has been modified to complete the written description of all macros groups used in the appended claims.

본 발명을 실시하기 위해 발명자에게 공지된 최선의 양태를 비롯한 특정 구체예를 본 명세서에 기재한다. 물론, 상기 설명을 읽으면 당업자에게는 이들 기재된 구체예에 대한 변형이 명백할 것이다. 본 발명자들은 통상의 기술자가 이러한 변형을 적절하게 채용할 것으로 기대하며, 본 발명자들은 본 발명이 본 명세서에 구체적으로 기재된 것과는 다르게 실시되는 것을 의도한다. 따라서, 청구범위는 적용 가능한 법에 의해 허용되는 바의 청구범위에 기재된 주제의 모든 변경 및 등가물을 포함한다. 또한, 본 명세서에서 지시되거나 또는 문맥에 의해 명백히 부정되지 않은 한, 상기 기재된 요소의 모든 가능한 변경에서의 임의의 조합이 고려된다.Certain embodiments, including the best mode known to the inventors for carrying out the invention, are described herein. Of course, modifications to these described embodiments will be apparent to those skilled in the art upon a reading of the above description. The inventors expect that the skilled artisan will properly employ these variations, and the inventors intend that the invention be practiced otherwise than as specifically described herein. It is, therefore, to be understood that the appended claims are intended to cover all modifications and equivalents of the subject matter recited in the claims as permitted by applicable law. In addition, any combination in all possible variations of the above described elements is contemplated, unless otherwise indicated herein or otherwise clearly contradicted by context.

마지막으로, 본 명세서에 개시된 구체예는 청구범위의 원리의 예시임을 이해해야 한다. 채용될 수 있는 다른 변형은 청구범위 내에 있다. 따라서, 한정하는 것은 아니며 예로서, 본 명세서에서의 교시에 따라 대안적인 구체예를 이용할 수 있다. 따라서, 청구범위는 정확히 제시되고 기재된 바의 구체예에 한정되지 않는다.Finally, it should be understood that the embodiments disclosed herein are illustrative of the principles of the claims. Other variations that may be employed are within the scope of the claims. Thus, and not by way of limitation, alternative embodiments may be used in accordance with the teachings herein. Accordingly, the appended claims are not to be construed as being limited to precisely shown and described embodiments.

Claims (24)

졸레드론산의 염 형태 및 부형제를 포함하는, 졸레드론산의 향상된 경구 생체이용률을 갖는 경구 제형으로서, 상기 졸레드론산의 염 형태는 졸레드론산의 이산 형태에 비해 포유동물에서 졸레드론산의 향상된 경구 생체이용률을 가지며, 통증의 치료를 위하여 투여되는 것인 경구 제형.An oral dosage form having improved oral bioavailability of zoledronic acid, comprising a salt form of zoledronic acid and an excipient, wherein the salt form of the zoledronic acid has an improved bioavailability of zoledronic acid in the mammal compared to the discrete form of zoledronic acid Orally bioavailable, and administered for the treatment of pain. 제1항에 있어서, 염 형태의 졸레드론산이 이를 필요로 하는 사람에게 경구로 투여되며, 사람은 1개월의 기간 내에 이산 형태의 졸레드론산 600 mg 이하의 등가량을 총량으로 투여받는 것인 경구 제형. 3. The method according to claim 1, wherein the salt form of zoledronic acid is orally administered to a person in need thereof, wherein the human is administered a total amount equivalent to 600 mg of zoledronic acid discrete form within a period of one month Oral formulation. 제1항에 있어서, 통증은 염증성 통증인 것인 경구 제형. The oral dosage form of claim 1, wherein the pain is inflammatory pain. 제1항에 있어서, 통증은 관절염과 관련된 것인 경구 제형. The oral dosage form of claim 1, wherein the pain is associated with arthritis. 제1항에 있어서, 통증은 복합 국소 통증 증후군과 관련된 것인 경구 제형. The oral dosage form of claim 1, wherein the pain is associated with a complex localized pain syndrome. 제1항에 있어서, 통증은 요통인 것인 경구 제형. The oral dosage form of claim 1, wherein the pain is low back pain. 제2항에 있어서, 염 형태의 졸레드론산의 용량은 1개월 동안 2회 이상의 개별 용량으로 투여되도록 제공될 수 있는 것인 경구 제형. The oral dosage form of claim 2, wherein the dose of zoledronic acid in salt form can be provided to be administered in two or more individual doses over a period of one month. 제2항에 있어서, 염 형태의 졸레드론산이 1개월 동안 또는 2개월 이상 동안 경구 투여되는 것인 경구 제형. The oral dosage form of claim 2, wherein the salt form of zoledronic acid is orally administered for 1 month or 2 months or more. 제2항에 있어서, 염 형태의 졸레드론산이 월 1회 또는 이보다 빈도수가 작게 경구 투여되는 것인 경구 제형. The oral dosage form of claim 2, wherein the salt form of zoledronic acid is administered orally once a month or less frequently. 제2항에 있어서, 염 형태의 졸레드론산이 월 2회 내지 5회로 경구 투여되는 것인 경구 제형.  The oral dosage form of claim 2, wherein the salt form of zoledronic acid is administered orally two to five times per month. 제2항에 있어서, 염 형태의 졸레드론산이 매월 투여되는 것인 경구 제형. The oral dosage form of claim 2, wherein the salt form of zoledronic acid is administered monthly. 제11항에 있어서, 월간 용량(monthly dose)이 2회, 3회, 4회 또는 5회 주간 용량(weekly dose)으로 투여되는 것인 경구 제형. 12. The oral dosage form of claim 11, wherein the monthly dose is administered in two, three, four or five weekly doses. 제2항에 있어서, 염 형태의 졸레드론산이 매주 경구 투여되는 것인 경구 제형. The oral dosage form of claim 2, wherein the salt form of zoledronic acid is administered weekly. 제13항에 있어서, 주간 용량이 1주 동안 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 7회 개별 용량으로 제공되는 것인 경구 제형. 14. The oral dosage form of claim 13, wherein the weekly dose is provided in a single, second, third, fourth, fifth, sixth or seventh individual dose for one week. 제13항에 있어서, 염 형태의 졸레드론산이 1개월 또는 2개월 동안 매주 경구 투여되는 것인 경구 제형. 14. The oral dosage form of claim 13, wherein the salt form of zoledronic acid is administered orally every week for a month or two months. 제13항에 있어서, 이산 형태의 졸레드론산 10 mg 내지 100 mg의 등가량이 매주 경구 투여되는 것인 경구 제형. 14. The oral dosage form of claim 13, wherein an equivalent amount of disodium form zoledronic acid is administered orally every week. 제1항에 있어서, 염 형태의 졸레드론산이 이산 형태의 졸레드론산 30 mg 내지 100 mg의 등가량을 함유하는 경구 제형으로 투여되는 것인 경구 제형. The oral dosage form of claim 1, wherein the salt form of zoledronic acid is administered in an oral dosage form containing equivalent amounts of zoledronic acid in a discrete form from 30 mg to 100 mg. 제1항에 있어서, 염 형태의 졸레드론산이 이산 형태의 졸레드론산 50 mg의 등가량을 함유하는 경구 제형으로 투여되는 것인 경구 제형. The oral dosage form of claim 1, wherein the salt form of zoledronic acid is administered in an oral dosage form containing an equivalent of 50 mg of zoledronic acid in discrete form. 제17항에 있어서, 이산 형태의 졸레드론산 50 mg의 등가량이 매주 경구 투여되는 것인 경구 제형. 18. The oral dosage form of claim 17, wherein an equivalent amount of disodium form zoledronic acid is administered orally every week. 제18항에 있어서, 염 형태의 졸레드론산이 6주 동안 매주 경구 투여되는 것인 경구 제형. 19. The oral dosage form of claim 18, wherein the salt form of zoledronic acid is administered orally every week for 6 weeks. 제1항에 있어서, 염 형태의 졸레드론산이 매일 경구 투여되는 것인 경구 제형. The oral dosage form of claim 1, wherein the salt form of zoledronic acid is administered orally daily. 제21항에 있어서, 이산 형태의 졸레드론산 10 mg 내지 100 mg의 등가량이 매일 경구 투여되는 것인 경구 제형. 22. The oral dosage form of claim 21, wherein an equivalent amount of disodium form zoledronic acid from 10 mg to 100 mg is orally administered daily. 제22항에 있어서, 염 형태의 졸레드론산이 연속 5일 내지 10일 동안 경구 투여되는 것인 경구 제형. 23. The oral dosage form of claim 22, wherein the salt form of zoledronic acid is administered orally for 5 to 10 consecutive days. 제1항에 있어서, 염 형태의 졸레드론산이 이산 형태의 졸레드론산 10% 내지 90% (w/w)의 등가량을 함유하는 경구 제형으로 투여되는 것인 경구 제형.The oral dosage form of claim 1, wherein the salt form of zoledronic acid is administered in an oral dosage form containing from 10% to 90% (w / w) of zoledronic acid in discrete form.

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