KR20180132060A - 피페라진 유도체의 산 부가 염 - Google Patents

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산토쉬 에스. 쿨카르니
아왓두트 가젠드라 기리
돈 브이. 토론토
데이비드 말콤 크로
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아셰뉴론 에스아
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Abstract

본 발명은 약학적 성분 및 구체적으로 글리코시다제 저해제로 유용한, 피페라진 유도체의 산 부가 염뿐만 아니라 그의 고체 형태, 예컨대 다형 형태에 관한 것이다.

Description

피페라진 유도체의 산 부가 염
본 발명은 약학적 성분 및 구체적으로 글리코시다제 (glycosidase) 저해제로서 유용한, 피페라진 유도체와 히드로클로르산, 말레산 또는 타르타르산 또는 다른 산의 산 부가 염 (acid addition salts), 뿐만 아니라 그의 고체 형태, 예컨대 다형 형태 (polymorphic forms)에 관한 것이다.
하기 화학식 I에서 X, n 및 Q가 하기에 추가로 정의되는 바와 같은, 화학식 I의 피페라진 유도체는:
Figure pct00001
약학적 성분이고 및 글리코시다제 저해제로서 높은 활성을 나타낸다. 예를 들어, PCT/EP2015/069598은 예컨대 N-(5-{4-[(1S)-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)에틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 및 N-(2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]피페라진-1-일}피리미딘-5-일)아세트아미드를 높은 저해 활성을 갖는 활성 글리코시다제 저해제로서 개시하였다.
상기 화학식 I의 화합물은 유리 피페라진 염기로서 매우 유용한 약학적 활성을 가짐에도 불구하고, 이들은 제약 제조에 이상적이지 않고, 따라서 고체 상태에서 바람직하지 않은 용해 거동 및 안정성 또는 반응성 및 다른 특성으로 인해, 특정 투여 형태 (dosage forms), 특히 경구 투여 형태에 적합하지 않을 수 있다.
그러므로, 향상된 특성을 나타내고, 고체 투여 형태 또는 다른 약학적 투여 형태로 용이하게 제조될 수 있으며, 및 향상된 용해 거동 및 안정성을 나타내고, 및/또는 고체 상태에서 반응성이 떨어지는, 화학식 I의 화합물을 포함하는 향상된 고체 형태를 제공할 필요가 있다.
하기 화학식 I에서 X, n 및 Q가 하기에 추가로 정의되는 바와 같은, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00002
히드로클로리드 산, 말레산 또는 타르타르산 또는 다른 산의 산 부가 염으로 변환되어진 후에 향상된 고체 상태 특성을 나타내는 것이 밝혀졌다. 구체적으로, 상기 산 부가 염은 고체 투여 형태 또는 다른 약학적 투여 형태로 용이하게 제조될 수 있고, 및 향상된 용해 거동 및 안정성을 나타내고 및/또는 고체 상태에서 반응성이 떨어진다. 본 발명의 산 부가 염은 종종 낮은 흡습성 (hygroscopicity)을 나타낸다.
또한, 상기 산 부가 염의 특정 다형 형태는 심지어 더 향상된 특성을 나타내어, 이들은 제약 제조, 구체적으로 고체 경구 투여 형태에 이상적인 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 화학식 I의 화합물 대 각각의 산의 몰비 (molar ratio)가 1 대 1인 본 발명의 산 부가 염은 특히 안정하고, 가용성이며 및/또는 다른 향상된 특성을 나타낸다.
본 발명은 화학식 I의 화합물과 히드로클로르산, 말레산 또는 타르타르산 또는 다른 산의 산 부가 염 및 그의 고체 형태, 예컨대 용매화물 및 다형 형태에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기에서
X는 O 또는 CH2를 나타내고,
n은 0 또는 1을 나타내고, 및
Q는 하기 기들 중 하나를 나타내고:
Figure pct00004
Figure pct00005
Z1은 S, O, NR3이고;
Z2, Z2', Z3은 독립적으로 CR5, CR6 또는 N을 나타내고;
R3, R4는 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 기를 나타내고;
R5, R5', R6, R7은 독립적으로 H, Hal, NR3R4, NO2, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 3개의 CH2-기는 O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO로부터 선택된 기로 대체될 수 있고 및 상기 1 내지 5개의 수소 원자는 Hal, NR3R4, NO2, OR3, Het, Ar, Cyc로 대체될 수 있거나, 또는 Ar, Het 또는 Cyc를 나타내고;
R8은 H, 메틸 또는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 3개의 CH2-기는 O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO로부터 선택된 기로 대체될 수 있고 및 상기 1 내지 5개의 수소 원자는 Hal, NR3R4 또는 NO2로 대체될 수 있고;
Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고;
Het는 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 융합된-비시클릭 (fused-bicyclic)이고 및 3- 내지 8-원을 갖고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 나타내고, 상기 고리는 R5, Hal 및 OR3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
Ar은 R5, OR3 및 Hal로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 6-원 카르보시클릭 방향족 고리 또는 융합되거나 또는 비-융합된 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고;
Cyc는 R5 또는 Hal 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리를 나타낸다.
다형성 (polymorphism)은 단일 화합물의 다양한 고체 또는 결정 형태의 발생을 나타내며, 이는 특정 화합물 및 복합체의 특성이다. 그러므로, 다형체 또는 다형 형태는 동일한 분자식을 공유하지만 다른 고형물이고, 각 다형체 또는 다형 형태는 다른 물리적 특성을 가질 수 있다. 그러므로, 단일 화합물은, 각 형태가 상이하고 구별되는 물리적 특성, 예컨대 상이한 용해도 프로파일 (solubility profiles), 상이한 용융점 온도 및/또는 상이한 x-선 회절 피크를 갖는, 다양한 다형 형태를 생성할 수 있다.
다형 형태의 발생은 결정화 조건 예컨대 용매(들)의 선택, 용매 첨가 속도, 온도, 교반 속도, 과-포화 수준 (level of super-saturation), 및 불순물 수준에 의해 결정될 수 있다. 그러므로, 상이한 결정화 과정은 상이한 다형체를 생성할 수 있다. 다형체는 또한 상이한 안정성을 가지며 자발적으로 하나의 형태에서 다른 형태로 전환될 수 있다.
어떤 형태가 발견될지 모른다는 불확실성과 새로운 형태를 제조하기 위한 표준 방법의 부재에 관한 다형성의 예측불가능성 (unpredictability)은 예컨대 A. Goho, "Tricky Business," Science News, Vol. 166(8), August 21 , 2004, and A. M. Rouhi, "The Right Stuff," Chemical and Engineering News, February 24, 2003, pages 32-35에서 토의되었다.
다형체는 다양한 분석 기술에 의해 서로 구별될 수 있다. 다형체는 구별되는 분광학적 특성을 나타내며, 적외선 분광기, 라만 분광기, 및 13C-NMR 분광기를 사용하여 확인될 수 있다. 각 결정 형태가 X-선을 다른 방향으로 회절시킨다는 사실에 기인하여, X-선 분말 회절기 (X-ray powder diffractometry: XRPD)가 또한 확인을 위해 사용될 수 있다. 또한, 열적 방법 (thermal methods) 예컨대 시차 주사 열량계 (differential scanning calorimetry: DSC) 및 열중량 5 분석 (thermogravimetric 5 analysis: TGA)은 특정 다형체에 고유한 정보를 제공할 수 있다. 상기 화합물의 다형 형태는 또한 적외선 분광기와 같은 다른 방법에 의해 구별될 수 있다. 다형 및 다형의 약학적 적용의 일반적 검토에 대해, G. M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 ( 1986); J. . Haleblian and W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 91 1 (1969); and J. . Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975)를 참조한다.
각각의 다형 형태들 사이에서 물리화학적 특성이 매우 다양할 수 있다. 예를 들어, 용해도 및 용해 속도는 다형체들 사이에서 다양할 수 있어서, 생체이용가능성에서 잠재적인 차이를 유도한다. 또한, 화합물의 공정 특성에 영향을 줄 수 있는, 유동성 (flowability) 및 조밀성 (compactability)과 같은 기계적 특성이 상이할 수 있다. 화합물의 안정성, 증기 불침투성 및 보관 수명은 또한 선택된 다형체에 의존할 것이다.
본 발명의 용매화물을 포함하는 다형 형태는 바람직한 공정 특성, 예컨대 취급의 용이성, 공정의 용이성, 보관 안정성, 및 정제의 용이성을 갖는 물질, 또는 향상된 특성을 갖는 다른 다형 형태로 전환이 용이한 바람직한 중간체 결정 형태를 제공한다. 더욱이, 본 발명은 약제 물질의 안정한 형태를 제공하고, 이는 바람직하게 열역학적 안정성, 향상된 가용성, 작용의 신속한 개시 및 향상된 생체이용률을 나타낸다. 본 발명의 산 부가 염은 상기 특성들 중 적어도 하나가 향상되었다.
바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물의 산 부가 염 및 그의 고체 형태, 예컨대 용매화물 및 다형 형태에 관한 것이다:
Figure pct00006
상기 Q는 상기에 제공된 의미를 갖는다.
더 바람직하게 본 발명은 화학식 Ia의 화합물들의 산 부가 염에 관한 것이고, 상기 Q는 하기 기로부터 선택되고:
Figure pct00007
상기 R5, R5', R7 및 R8은 상기에 제공된 의미를 갖는다.
바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 화학식 I 또는 Ia의 화합물들의 산 부가 염뿐만 아니라 그의 고체 형태, 예컨대 다형 형태에 관한 것이고, 상기 R5, R5', R6, R7은 독립적으로 H, Hal, NR3R4, NH2, N(CH3)2, 페닐, 2-,3- 또는 4-히드록시 또는 메톡시페닐, 알킬, CF3, 알콕시 (O알킬), 히드록시알킬렌, 알콕시알킬렌, COOH, COO알킬, CONH알킬, CONH2, CON(CH3)2, NHCO알킬, NH알킬, CO-N-모르폴리닐, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1-피페리디닐, CO-4-히드록시-1-피페리디닐, CO-1-피페라지닐, CO-4-메틸-1-피페라지닐, CH2-N-모르폴리닐, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, 치환 또는 비치환된 Cyc 또는 Het이다.
화학식 I의 화합물의 산 부가 염뿐만 아니라 그의 고체 형태, 예컨대 다형 형태가 매우 바람직하고, 상기 Q는 하기 기로부터 선택된다:
Figure pct00008
.
하기 화합물의 산 부가 염뿐만 아니라 그의 고체 형태, 예컨대 다형 형태가 또한 매우 바람직하다:
Figure pct00009
.
상기 화학식 I의 화합물은 통상적으로, 당분야의 통상의 기술을 가진 자에게 잘 알려져 있는 방법으로 측정하여, 10% 또는 초과, 바람직하게 50% 또는 초과, 및 더 바람직하게 95%, 96%, 98% 또는 99% 초과의 거울상이성질체 과량 (enantiomeric excess)으로 사용된다.
화합물, 특히 본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해서 본 명세서에서 사용된 바와 같은 명명법 (nomenclature)은 일반적으로 화학적 화합물 및 특히 유기 화합물에 대한 IUPAC-조직의 규칙에 기반한다. 본 발명의 화합물은 프로그램 AutoNom 2000 또는 ACD Lab Version 12.01에서 사용된 표준에 따라 명명되었다. 본 발명의 상기 화합물의 설명을 위해 제시된 용어는, 개시내용 또는 청구항에서 달리 표시되지 않는 한, 항상 하기와 같은 의미를 갖는다:
용어 "비치환된 (unsubstituted)"은 상응하는 라디칼, 기 또는 모이어티가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "치환된 (substituted)"은 상응하는 라디칼, 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 라디칼이 복수의 치환기를 갖고, 다양한 치환기의 선택이 특정되는 경우, 상기 치환기는 서로 독립적으로 선택되고 동일할 필요는 없다. 라디칼이 복수의 특이적-지정된 치환기를 가지더라도 그러한 치환기의 표현은 서로 상이할 수 있다 (예를 들어, 메틸 및 에틸). 따라서, 본 발명의 임의의 라디칼에 의한 다중 치환은 동일하거나 또는 상이한 라디칼을 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 그러므로, 화합물 내에서 각각의 라디칼이 여러 번 나타나면, 상기 라디칼은 서로 독립적으로 표시된 의미를 채택한다.
용어 "알킬 (alkyl)" 또는 "알킬기 (alkyl group)"는 분지된 또는 직쇄일 수 있고 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는, 비고리형 포화 또는 불포화된 탄화수소 라디칼, 즉, C1-C10-알카닐을 의미한다. 적합한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, neo-펜틸, tert-펜틸, 1-, 2-, 3- 또는 -메틸-펜틸, n-헥실, 2-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-테트라데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-이코사닐, n-도코사닐이다.
본 발명의 일 구체예에서, 알킬은 1 내지 10개의 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 7개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal에 의해 대체될 수 있다. 알킬의 바람직한 구체예는 1 내지 6개의 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 4개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal에 의해 대체될 수 있다. 본 발명의 보다 바람직한 일 구체예에서, 알킬은 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 3개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal, 구체적으로 F 및/또는 Cl에 의해 대체될 수 있다. 알킬은 1 내지 6개의 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬을 나타내는 것이 가장 바람직하다. C1 -4-알킬이 매우 바람직하다. C1 -4-알킬 라디칼은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 또는 브로모메틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 트리플루오로메틸이다. 상기 알킬의 각각의 표시는 본 발명의 임의의 라디칼에서 서로 독립적인 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 목적을 위한, 용어 "시클로알킬 (cycloalkyl)" 또는 "Cyc"은 3 내지 20개, 바람직하게 3 내지 12개, 보다 바람직하게 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 1 내지 3개의 고리를 갖는, 포화 및 부분 불포화된 비-방향족 시클릭 탄화수소 기/라디칼을 의미한다. 상기 시클로알킬 라디칼은 또한 비 (bi) 또는 폴리시클릭 계의 일부일 수 있고, 예를 들어, 상기 시클로알킬 라디칼은 본원에서 정의된 바와 같이 임의의 가능하고 바람직한 고리 구성원(들)에 의해 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 라디칼에 융합된다. 상기 일반 화학식 (I)의 화합물로의 결합은 시클로알킬 라디칼의 임의의 가능한 고리 구성원을 통해 실시될 수 있다. 적합한 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐 및 시클로옥타디에닐이다.
본 발명의 일 구체예에서, Cyc은 3 내지 7개의 C 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고, 상기 1 내지 4개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal로 대체될 수 있다. C3-C7-시클로알킬이 바람직하다. C4-C7-시클로알킬이 보다 바람직하다. C5-C7-시클로알킬, 즉, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 가장 바람직하고, 시클로헥실이 매우 바람직하다. 상기 Cyc의 각각의 표시는 본 발명의 임의의 라디칼에서 서로 독립적인 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 목적을 위한, 용어 "Ar", "아릴 (aryl)" 또는 "카르보아릴 (carboaryl)"은, 선택적으로 치환될 수 있는, 3 내지 14개, 바람직하게 3 내지 12개, 보다 바람직하게 4 내지 12개, 가장 바람직하게 5 내지 10개, 매우 바람직하게 6 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소계를 의미한다. 용어 "아릴 (aryl)"은 또한 상기 방향족 사이클이 비- 또는 폴리시클릭의 포화된, 부분 불포화된 및/또는 방향족 계의 일부인 계를 포함하고, 예를 들어, 상기 방향족 사이클은 상기 아릴 라디칼의 임의의 바람직하고 가능한 고리 구성원을 통해 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기에 융합된다. 상기 일반 화학식 (I)의 화합물로의 결합은 상기 아릴 라디칼의 임의의 가능한 고리 구성원을 통해 실시될 수 있다. 적합한 아릴 라디칼의 예는 페닐, 비페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸 및 안트라세닐이지만, 마찬가지로 인다닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이다. 본 발명의 바람직한 카르보아릴은 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸 및 비페닐, 더 바람직하게 6 내지 8개의 C 원자를 갖는 선택적으로 치환된 모노시클릭 (monocylic) 카르보아릴, 가장 바람직하게 선택적으로 치환된 페닐이다.
아릴은 바람직하게 하기 기로부터 선택된다: 페닐, o-, m- 또는 p-톨일, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert.-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-술폰아미도페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸-술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸-술폰아미도)-페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸-N-메틸-술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸-술폰아미도)-페닐, 구체적으로 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐.
추가의 치환과 무관하게, Het은 바람직하게 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱 바람직하게 1,2,3-트리아조M-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아조-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4- 티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 4- 또는 5-이소-5인돌일, 인다졸일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조- 피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-, -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 아자비시클로-[3.2.1]옥틸 또는 디벤조푸라닐을 나타낸다. 상기 헤테로시클릭 라디칼은 또한 일부 또는 전부 수소화될 수 있다.
따라서, 추가의 치환과 무관하게, Het은 또한 바람직하게 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라-히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1 ,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디-히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1- , 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디히드로-1-, -2- , -3-, -4- 또는 -5-피라졸일, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2- , 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4- 피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4- 피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1 ,2,3,4-테트라히드로-1-( -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀일, 1,2,3,4-테트라- 히드로-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1 ,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게 2,3-메틸렌- 디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4- 에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로- 벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디-히드로-2H-1 ,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱 바람직하게 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐, 3,4-디히드로-2-옥소-1H-퀴나졸리닐, 2,3-디히드로벤족사졸일, 2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸일, 2,3-디히드로벤즈이미다졸일, 1,3-디히드로인돌, 2-옥소-1,3-디히드로인돌 또는 2-옥소-2, 3-디히드로벤즈이미다졸일을 나타낼 수 있다.
Het는 바람직하게 피페리디닐, 4-히드록시피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 디히드로-피라졸일, 디히드로-피리딜, 디히드로피라닐, 푸릴, 티에닐, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 벤즈이미다졸일, 벤조트리아졸일, 인돌일, 벤조-1,3-디옥솔일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 인다졸일 또는 벤조티아디아졸일을 나타내고, 각각은 비치환된 또는 모노 (mono)-, 디 (di)- 또는 트리 (tri)치환된다.
본 발명의 목적을 위한, 용어 "할로겐 (halogen)", "할로겐 원자 (halogen atom)", "할로겐 치환기 (halogen substituent)" 또는 "Hal"은 하나의 또는, 적절하다면 복수의 불소 (F, 플루오로), 브롬 (Br, 브로모), 염소 (Cl, 클로로) 또는 요오드 (I, 요오도) 원자를 의미한다. 명칭 "디할로겐 (dihalogen)", "트리할로겐 (trihalogen)" 및 "과할로겐 (perhalogen)"은 각각 2, 3, 및 4개의 치환기를 의미하며, 각 치환기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 할로겐은 바람직하게 불소, 염소, 또는 브롬 원자를 의미한다. 특히 상기 할로겐이 알킬 (할로알킬) 또는 알콕시기 (예를 들어, CF3 및 CF3O)상에 치환될 때, 불소 및 염소가 보다 바람직하다. 상기 Hal의 각각의 표시는 본 발명의 임의의 라디칼에서 서로 독립적인 것으로 이해되어야 한다.
상기 산 부가 염의 제조를 위한 바람직한 산은 히드로클로르산, 말레산 또는 타르타르산, 특히 히드로클로르산이다. 다른 약학적으로 적합한 산, 특히 강산, 예컨대 황산 또는 p-톨루엔 술폰산은 또한 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
본 발명의 산 부가 염은 다양한 몰비로 수득될 수 있다. 상기 화학식 I의 화합물의 피페라진 모이어티 중 적어도 2개의 질소 원자의 존재로 인해, 상기 산 부가 염은 상기 화학식 I의 화합물 대 하나의 산성 양성자를 갖는 산에 대해 1 대 1의 몰비 또는 1 대 2의 몰비로 제조될 수 있다. 이는 통상적으로 상기 산이 하나 초과의 산성 양성자를 갖는 경우에도 유효하며, 이는 제2 또는 부가의 양성자들은 제1 탈양성자화 단계 중 하나보다 산이 상당히 적기 때문이다. 상기 화학식 I의 화합물 대 각각의 산의 몰비를 1 대 1로 갖는 본 발명의 산 부가 염이 특히 바람직하고 안정하고, 가용성이며 및/또는 다른 향상된 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물과 히드로클로르산의 산 부가 염 및 그의 고체 형태, 예컨대 용매화물 및 다형 형태가 매우 바람직하다. 상기 화학식 I의 화합물 대 히드로클로르산의 몰비가 1 대 1인, 상기 화학식 I의 화합물과 히드로클로르산의 산 부가 염 및 그의 고체 형태, 예컨대 용매화물 및 다형 형태가 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 산 부가 염의 바람직한 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 화학식 I의 화합물 및 선택된 산을 적합한 용매 또는 용매 혼합물에 현탁 또는 용해시키는 단계;
b) 상기 단계 a)에서 수득된 혼합물을 약 30 ℃ 내지 상기 선택된 용매의 끓는점 사이, 바람직하게 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃, 및 가장 바람직하게 약 60 ℃, 약 70 ℃ 또는 약 80 ℃로 가열하고 및 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키는 단계;
c) 선택적으로 상기 단계 b)를 수회 반복하는 단계; 및
d) 수득된 고형물을 분리 및 건조시키는 단계.
본 발명의 산 부가 염의 제조 방법을 위한 적합한 용매는 바람직하게 알콜 예컨대 물, 메탄올 (MeOH, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 (IPA), 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸-2-프로판올, 1-펜탄올, 3-메틸-1-부탄올, 2,2-디메틸-1-프로판올, 시클로펜탄올, 1-헥산올, 시클로헥산올, 1-헵탄올, 1-옥탄올, 1-노난올, 1-데칸올, 2-프로펜-1-올, 케톤, 예컨대 아세톤, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 에테르 예컨대 테트라히드로푸란 (THF), 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 및 상기 용매들의 균일한 혼합물, 예컨대 MeOH/물 예컨대 50/50 (v/v) 혼합물 또는 IPA/물, 예컨대 90/10 (v/v) 혼합물이다.
약학적 제제 (pharmaceutical formulations)는 투여 유닛 (dosage units)의 형태로 투여될 수 있고, 이는 투여 유닛 당 선정된 양 (predetermined amount)의 활성 성분을 포함한다. 상기 제제 중 예방적 또는 치료적 활성 성분의 농도는 약 0.1 내지 100 wt %로 다양할 수 있다. 바람직하게, 상기 화학식 I의 화합물의 산 부가 염 또는 약학적 제제는, 각각의 염기로 산출하여, 투여 유닛 (dose unit) 당 대략 0.5 내지 1000 mg, 더 바람직하게 1 내지 700 mg, 가장 바람직하게 5 내지 100 mg의 용량으로 투여된다. 일반적으로 이러한 용량 범위는 전체 일일 통합 (total daily incorporation)에 적합하다. 다른 말로, 일일 용량은 바람직하게 체중의 대략 0.02 내지 100 mg/kg이다.
바람직하게 화학식의 화합물 N-(5-{4-[(1S)-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)에틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드, N-(5-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드, 2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]피페라진-1-일}-N-메틸-1,3-티아졸-5-카르복사미드, 2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]피페라진-1-일}-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드, N-(2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]피페라진-1-일}피리미딘-5-일)아세트아미드, 2-{4-[(1S)-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)에틸]피페라진-1-일}-4H,5H,6H,7H-[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-4-온의 일일 용량, 즉 주어진 날 동안 환자에게 제공되는 모든 용량의 합은 각각의 염기로 산출하여 약 20 내지 약 100 mg, 더 바람직하게 약 30 mg 내지 70 mg, 예컨대 1일 2회 제공되는 약 30, 35 또는 40 mg이고, 바람직하게 경구로 투여된다. 상기 화합물은 바람직하게 그의 히드로클로리드 염, 특히 각각의 화합물 대 히드로클로르산의 몰비를 1 대 1로 갖는 그의 히드로클로리드 염의 형태로 투여된다. 본 발명의 산 부가 염은 바람직하게 경구로 투여된다.
하기 구체예는 본 발명의 산 부가 염의 용도에 관한 것이다:
1. 신경변성 질환, 당뇨병, 암, 심혈관 질환 및 뇌졸중으로부터 선택된 병태의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 산 부가 염.
2. 구체예 1에 있어서, 상기 병태는 하나 이상의 타우병증 (tauopathies) 및 알츠하이머 병, 치매, 근위축 측삭 경화증 (Amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 인지 장애를 갖는 근위축 측삭 경화증 (Amyotrophic lateral sclerosis with cognitive impairment: ALSci), 은친화 입자병 (Argyrophilic grain disease), 행동 변이 전두측두엽 치매 (Behavioural variant frontomeporal dmenetia: BvFTD), 블루이트 병 (Bluit disease), 만성 외상성 뇌병증, 기질기저핵 변성 (Corticobasal degeneration: CBP), 권투선수 치매 (Dementia pugilistica), 석회화를 갖는 확산 신경섬유 엉킴 (Diffuse neurofibrillary tangles), 다운 증후군, 가족성 영국인 치매 (Familial British dementia), 가족성 덴마크인 치매 (Familial Danish dementia), 17번 염색체와 연관된 파킨슨증을 갖는 전두측두엽 치매 (Frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17: FTDP-17), 이마관자 옆 변성 (Frontotemporal lobar degeneration: FTLD), 신경절신경아교종, 신경절세포종, 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커 병 (Gerstmann-Straussler-Scheinker disease), 구상 아교세포 타우병증, 가우델로우펜 파킨슨증 (Guadeloupean parkinsonism), 할레포르덴-쉬파츠 병 (Hallevorden-Spatz disease) (뇌 철 축적 유형 1을 갖는 신경변성), 납중독 뇌병증 (Lead encephalopathy), 지질갈색소증 (Lipofuscinosis), 수막혈관종증 (Meningioangiomatosis), 다중 계 위축 (Multiple system atrophy), 근긴장 디스트로피 (Myotonic dystrophy), 니만-픽 병 (Niemann-Pick disease) (C 형), 담창구-다리뇌-흑질 변성 (Pallido-ponto-nigral degeneration), 괌의 파킨슨증-치매 복합증 (Parkinsonism-dementia complex of Guam), 픽 병 (Pick's disease: PiD), 파킨슨병 치매 (Parkinson's disease dementia), 뇌염후 파킨스증 (Postencephalitic parkinsonism: PEP), 원발성 진행 실어증 (Primary progressive aphasia), 프리온병 (크로이츠펠트-야곱 병 (Creutzfeldt-Jakob Disease: GJD) 포함), 진행성 비유창성 실어증 (Progressive nonfluent aphasia), 변종 크로이츠펠트-야곱 병 (Variant Creutzfeldt-Jakob Disease: vCJD), 치명적 가족성 불면증 (Fatal Familial Insomnia), 쿠루 (Kuru), 진행성 최고피질 교종 (Progressive supercortical gliosis), 진행성 핵상 마비 (Progressive supranuclear palsy: PSP), 의미 치매 (Semantic dementia), 스틸-리차드슨-올제프스키 증후군 (Steele-Richardson-Olszewski syndrome), 아급성 경화성 범뇌염 (Subacute sclerosing panencephalitis), 엉킴만 있는 치매 (Tangle-only dementia), 결절성 경화증 (Tuberous sclerosis), 헌팅턴 병 및 파킨슨 병, 바람직하게 하나 이상의 타우병증 및 알츠하이머 병의 군으로부터 선택되는 청구항 10에 따른 병태의 치료에 사용하기 위한 산 부가 염.
3. 타우병증을 치료하는 방법으로서, 본 발명에 따른 산 부가 염을 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것인 방법.
4. 글리코시다제를 저해하는 방법으로서, 상기 글리코시다제가 저해되는 인 비트로 조건 하에, 상기 글리코시다제를 발현하는 계를 본 발명에 따른 산 부가 염과 히드로클로르산, 말레산 또는 타르타르산의 산 부가 염과 접촉시키는 것인 방법.
화학식 I의 화합물의 제조
본 발명의 산 부가 염의 바람직한 형태는 약물로서의 용도로 적당한 특성을 나타낸다. 구체적으로, 이러한 바람직한 화합물은 높은 고체 상태 안정성, 간 미크로솜 (liver microsome)의 존재에서 높은 안정성, 높은 산화 안정성, 및 적합한 투과성을 보인다. 본 발명의 더 바람직한 화합물은 뇌 추출물 중에서 측정된 전체 단백질의 O-GlcNAcyl화 (O-GlcNAcylation)의 수준과 같은 강력한 생물학적 활성에 의해 약물로서 이들의 적합성을 나타낸다. 그러한 파라미터를 결정하기 위한 관련 시험은 고체 상태 안정성 (Waterman K.C. (2007) Pharm Res 24(4); 780-790), 간 미크로솜의 존재에서의 안정성 (Obach R. S. (1999) Drug Metab Dispos 27(11); 1350-135), 및 투과성 (예를 들어, Caco-2 투과성 분석, Calcagno A. M. (2006) Mol Pharm 3(1); 87-93)과 같이 당업자에게 알려져 있고; 대안으로, 이들은 뇌 추출물 중에서 측정된 전체 단백질의 O-GlcNAcyl화 수준의 결정을 개시하는 실시예 B02와 같이, 하기 실시예에 기재되어 있다. OGA 저해 분석에서 높은 효능 (potency) 및 상기 특성 중 하나 이상을 보이는 본 발명의 화합물은 본 명세서에 언급된 적응증을 위한 약물로서 특히 적합하다.
화학식 (I)에 따른 화합물 및 그의 제조를 위한 출발 물질은, 각각 문헌에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해서, 즉, 알려져 있고 상기 반응에 적합한 반응 조건하에 제조된다.
또한 그 자체로 알려져 있는 변형이 사용될 수 있지만, 본 명세서에서는 더 상세히 언급하지 않는다. 필요하다면, 상기 출발 물질은 또한 조질 (crude) 반응 혼합물 중에 단리되지 않은 상태로 이들을 남겨두지만, 즉시 이들을 본 발명에 따른 화합물로 더 전환시킴으로써 인-시추 (in-situ)로 형성될 수 있다. 반면, 상기 반응을 단계적으로 수행하는 것이 가능하다.
하기 약어는 각각 하기 정의를 의미한다:
Ac (아세틸), aq (수성), h (시간), g (그람), L (리터), mg (밀리그람), MHz (메가헤르츠), μM (마이크로몰 (micromolar)), min (분), mm (밀리미터), mmol (밀리몰 (millimole)), mM (밀리몰 (millimolar)), m.p. (용융점), equiv (당량), mL (밀리리터), μL (마이크로리터), ACN (아세토니트릴), AcOH (아세트산), BINAP (2,2'-비스(디스페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌, BOC (tert-부톡시-카르보닐), CBZ (카르보벤족시), CDCl3 (중수소화 클로로포름), CD3OD (중수소화 메탄올), CH3CN (아세토니트릴), c-hex (시클로헥산), DCC (디시클로헥실 카르보디이미드), DCM (디클로로메탄), dppf (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센), DIC (디이소프로필 카르보디이미드), DIEA (디이소프로필에틸-아민), DMF (디메틸포름아미드), DMSO (디메틸술폭시드), DMSO-d6 (중수소화 디메틸술폭시드), EDC (1-(3-디메틸-아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드), ESI (전자-분사 이온화), EtOAc (에틸 아세테이트), Et2O (디에틸 에테르), EtOH (에탄올), FMOC (플루오레닐메틸옥시카르보닐), HATU (디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트), HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), i-PrOH (2-프로판올), K2CO3 (탄산칼륨), LC (액체 크로마토그래피), MD Autoprep (Mass directed Autoprep), MeOH (메탄올), MgSO4 (마그네슘 술페이트), MS (질량 분광기), MTBE (메틸 tert-부틸 에테르), Mtr. (4-메톡시-2, 3, 6-트리메틸벤젠술포닐), MW (마이크로파), NBS (N-브로모 숙신이미드), NaHCO3 (중탄산나트륨), NaBH4 (소듐 보로히드리드), NMM (N-메틸 모르폴린), NMR (핵자기공명), POA (페녹시아세테이트), Py (피리딘), PyBOP® (벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), RT (실온), Rt (보유 시간), SFC (초임계 유체 크로마토그래피), SPE (고체상 추출), T3P (프로필포스폰산 무수물), TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오리드), TBTU (2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로뮴 테트라플루오로 보레이트), TEA (트리에틸아민), TFA (트리플루오로아세트산), THF (테트라히드로푸란), TLC (박층 크로마토그래피), UV (자외선).
일반적으로, 화학식 (I) 및 본 발명의 관련 화학식에 따른 화합물은 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 그러한 출발 물질이 상업적으로 이용가능하지 않다면, 이들은 표준 합성 기술에 의해서 제조될 수 있다. 일반적으로, 임의의 화학식 (I) 및 관련 화학식의 각각의 화합물을 위한 합성 경로는 당업자에 의해 인식될 인자와 같은, 각 분자의 특정 치환기에 의존할 것이다. 본 명세서에서 하기 실시예에 기재된 하기 일반적 방법 및 절차는 화학식 (I) 및 관련 화학식의 화합물을 제조하는데 채용될 수 있다. 온도, 용매, 또는 보조-시약과 같이, 하기 반응식에 나타낸 반응 조건은 단지 예로서 주어진 것이고 제한적이지 않다. 전형적인 또는 바람직한 실험 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰수, 용매 등)이 주어지는 경우, 달리 언급되지 않은 한, 다른 실험 조건이 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 구체적인 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 그러한 조건은 일상적인 최적화 절차를 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 모든 보호화 및 탈보호화 방법에 대해서는, Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999를 참조한다.
"이탈기 (leaving group)"인, LG는 다른 화학적 기로 제거되거나 또는 대체될 수 있는 화학적 모이어티를 나타낸다. 본 발명의 명세서 전반에서, 용어 이탈기는 바람직하게 Cl, Br, I 또는 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐옥시 (바람직하게 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴술포닐옥시 (바람직하게 페닐- 또는 p-톨일술포닐옥시)와 같은 반응적으로 변형된 OH기를 나타낸다. 이탈기 LG가 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 부착되는 경우, LG는 추가적으로 SO2-알킬 또는 F를 나타낼 수 있다. 전형적인 아실화 반응에서 상기 카르복실기의 활성화를 위한 상기 형태의 라디칼은 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart의 표준 연구)에 개시되어 있다. 활성화된 에스테르는 유리하게도, 예를 들어 HOBt, N-히드록시숙신이미드 또는 HATU의 첨가를 통해, 인-시추로 형성된다.
Q와 같은 기의 성질에 따라, 상이한 합성 전략이 화학식 (I)의 화합물의 합성을 위해 선택될 수 있다. 하기 반응식에 설명된 과정에서, X, n 및 Q는 달리 언급되지 않는 한, 개시내용에서 상기 정의된 바와 같다.
X, n 및 Q가 상기와 같이 정의된 화학식 (I)의 화합물은 이후에 실시예에 개시된 것, 또는 당업자에게 잘 알려진 종래의 상호전환 절차와 같은 적합한 상호전환 절차를 이용하여, 화학식 (I)의 대안의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 키랄 크로마토그래피 (chiral chromatography) 또는 키랄 분할 (chiral resolution), 광학적으로 활성인 산을 이용한 재-결정화에 의해, 그의 상응하는 다른 거울상이성질체로 분리될 수 있다.
화학식 I 및 Ia의 화합물들의 키랄 분할을 위해 사용된 바람직한 키랄 산은 (S)-Me-만델산, (S)-4-브로모-만델산, (S)-4-클로로-만델산, (S)-페닐숙신산으로부터 선택되고, 이에 한정되지 않는다. 상기 산이 바람직하게 사용되고, 이는 화학식 I의 각각의 화합물의 S-거울상이성질체가 소망되고 및 부분입체이성질체 염이 결정화되기 때문이다. 바람직하게, 약 0.5 내지 약 2 당량의 키랄 산이 선택적 결정화를 위해 사용된다. 키랄 산에 의한 키랄 분할에 사용하기에 바람직한 용매 및 용매 혼합물은 H2O, MeCN (아세토니트릴), EtOH (에탄올) 중 약 2 내지 약 50% H2O, EtOH, MeOH (메탄올) 중 2 내지 50% H2O, MeOH, IPA (이소프로필 알콜) 중 2 내지 50% H2O, IPA, MEK (메틸 에틸 케톤, 2-부타논) 중 2 내지 50% MeOH, MEK, iPrOAc (이소프로필 아세테이트) 중 2 내지 50% MeOH, iPrOAc, 디옥산이다. 용매 혼합물에 대한 모든 백분율 (percentages)은, 달리 지시하지 않는 한, 부피 퍼센트 (volume percent)로 제공된다.
바람직하게, 당분야에 통상의 기술을 가진 자에게 알려져 있는 방법을 제조에 사용한다. 부가적인 제조 방법은 하기 실시예에 개시되어 있다.
상기 A는
Figure pct00010
이고,
R은 메틸이고 및 Q는 상기에 정의된 바와 같은, 화학식 (Ic)의 화합물은 화학식 (II)의 아민을 화학식 (III)의 헤테로사이클로의 첨가에 의해서 제조될 수 있는데, 여기서 LG는 상기 정의된 바와 같은 이탈기이다. 이 첨가는 TEA, DIEA, K2CO3 또는 Cs2CO3과 같으나 이에 제한되지 않는 염기의 존재하에, 극성 용매, 예를 들어, DMF, DMA 또는 NMP 중에, 일정한 가열 또는 마이크로파 조사를 사용하여, 50 ℃ 내지 200 ℃의 온도로 두 화합물을 가열하는 열적 조건하에 수행될 수 있다. 대안으로, 이 첨가는 RT 내지 150℃ 사이, 바람직하게 RT의 온도에서, 1 시간 내지 24시간과 같은 수 시간 동안, 리간드, 예를 들어 BINAP, o-Tol3P, X-Phos, 및 염기, 예를 들어 NaOtBu, Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재하에, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 디옥산, 톨루엔/MeOH 중에, 금속 복합체, 예를 들어 PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3에 의해서 촉매될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다 (반응식 1). 화학식 (II)의 아민은 화합물 (IVa)의 탈보호화 후 수득된다. PG는 BOC와 같은 하기에 개시되는 화학적 성질과 양립할 수 있는 적합한 보호기이나, 이에 제한되지 않는다. 이는 MeOH 또는 디옥산 중 HCl, 또는 DCM 중 TFA와 같으나 이에 제한되지 않는 산성 조건하에 제거되어 아민 (II)의 단리를 수득할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00011
A, R 및 Q는 상기와 같이 정의되고 및 Y1이 보호기 PG인 화학식 (IV)의 화합물은 DCE 중의 1 당량의 AcOH의 존재하에, 환원제로서 NaBH(OAc)3의 사용과 같으나 이에 제한되지 않는 당업자에게 알려진 조건을 이용하여 아민 (VI)으로 환원적 아민화에 의해서 상응하는 케톤 (IX)으로부터 제조될 수 있다. 대안으로서, 환원적 아민화는 Ti(OiPr)4에 의해 촉매될 수 있는 제1 이민 형성 단계, 후속하여 MeOH 중 NaBH4와 같으나 이에 제한되지 않는 적합한 환원제에 의한 환원 단계의 두 단계로 수행될 수 있다 (Abdel-Magid, A. F. at al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862). 대안으로, 케톤 (IX)은 MeOH와 같은 알콜성 용매 중에 NaBH4와 같은 일반적인 환원제를 이용하여 상응하는 알콜 (VIII)로 환원될 수 있다. 그 다음, 당업자에게 알려진 조건을 이용하여, 알콜 작용기를 Cl 또는 OMs와 같으나 이에 제한되지 않는 적합한 이탈기로 변환시킬 수 있다. 아민 (VI)의 중간체 (VII)로의 첨가는 화합물 (IV)의 형성을 수득할 것이다 (반응식 2).
반응식 2
Figure pct00012
대안으로, Q는 상기와 같이 정의되고 PG가 BOC와 같으나 이에 제한되지 않는 적합한 보호기인 화학식 (X)의 화합물은 아민 (XI)으로부터 제조될 수 있다 (반응식 3).
화학식 (X)의 화합물은 화학식 (XI)의 아민의 화학식 (III)의 헤테로사이클로의 첨가에 의해서 제조될 수 있고, 여기서 LG는 상기에 정의된 바와 같은 이탈기이다. 이 첨가는 당업자에게 알려져 있고 하기 실시예에 기재된 바와 같은 조건을 이용하여, 열적 조건하에 수행되거나 또는 금속 복합체에 의해서 촉매될 수 있다.
PG는 BOC와 같은 상기 기재된 화학과 양립하는 적합한 보호기이나, 이에 제한되지 않는다. 이는 MeOH 또는 디옥산 중 HCl, 또는 DCM 중 TFA와 같으나 이에 제한되지 않는 산성 조건하에 제거되어, 아민 (XIV)의 단리를 수득할 수 있다. 이는 하기 실시예에 기재된 바와 같은 당업자에게 공지된 조건에 따라, 화학식 (IX)의 케톤으로 환원성 알킬화에 의해 화학식 (I)의 화합물로 추가로 변환될 수 있다 (Abdel-Magid, A. F. at al. J. Org . Chem . 1996, 61, 3849-3862). 대안으로, 상기 및 하기 실시예에서 기재된 바와 같이 제조된, 화합물 (VII)로의 아민 (XIV)의 첨가는 키랄 분할 후에 화학식 (I)의 화합물의 형성을 수득할 것이다.
반응식 3
Figure pct00013
화학식 (II)의 아민은 당업자에게 알려져 있고 하기 실시예에서 기재된 바와 같은 방법을 이용하여 광학적으로 활성인 산으로 재-결정화에 의한 키랄 크로마토그래피 또는 키랄 분할에 의해서 화학식 (IIa) 및 (IIb)의 아민으로 분리될 수 있다 (반응식 5).
반응식 5
Figure pct00014
대안으로, 화학식 (IIa) 및 (IIb)의 아민은 반응식 6에 따라 키랄 아민 (XVIa) 및 (XVIb)으로부터 각각 합성될 수 있다. PG가 보호기, 예를 들어, BOC 또는 SO2Tol이고, LG가 이탈기, 예를 들어 Cl인, 아민 (XVIa) 및 (XVIb)의 시약 (XV)으로의 첨가는 각각 보호된 아민 (IVe) 및 (IVf)의 형성을 수득할 것이다 (Thiel, O. R. et al. J. Org . Chem . 2008, 73, 3508-3515). 탈보호화 조건은 BOC 보호기에 대해, 디옥산 또는 MeOH 중 HCl, 또는 DCM 중 TFA와 같은 PG의 성질에 기반하여 선택될 필요가 있다. 대안으로, RT 내지 100 ℃ 범위인 온도에서 HBr, AcOH 및 4-히드록시벤조산의 혼합물 또는 H2SO4 및 트리플루오로아세트산의 혼합물이 para-톨루엔 술폰아미드와 같은 술폰아미드 보호기를 절단하는데 이용될 것이다.
반응식 6
Figure pct00015
화학식 (XVIa) 및 (XVIb)의 아민의 제조를 위해, 화학식 (IX)의 케톤이 티타늄 에톡시드의 존재하에, tert-부탄술핀아미드기와 같으나 이에 제한되지 않는 키랄 보조제 (auxiliary)와 반응하여, 반응식 7에 따라 키랄 이민 (XVIII)으로 변환될 수 있다 (Ellman J. A. et al. Acc . Chem . Res. 2002, 35, 984-995). Ellman J. A. et al. J. Org . Chem . 2007, 72, 626-629로부터의 참고문헌에 기재된 바와 같이, 환원 단계에서 사용되는 조건에 따라 술핀아미드 (XVIIa) 또는 (XVIIb)로 추가적으로 변환될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00016
대안으로, 화학식 (XIX)의 알데히드는 그리그나드 시약 (Grignard reagent)과 같으나 이에 제한되지 않는 적합한 친핵체 (nucleophile)를 첨가하여 화학식 (VIII)의 알콜로 변환될 수 있다 (반응식 8).
반응식 8
Figure pct00017
다른 과정에서, 화학식 (IXa)의 케톤은 RT 내지 110 ℃ 범위의 온도에서, 톨루엔 중 Pd(PPh3)2Cl2와 같으나 이에 제한되지 않는 촉매의 존재하에 아릴 할리드 (XX) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)틴 간의 Stille 크로스 커플링 반응 (Stille cross coupling reaction)에 의해 수득될 수 있다 (반응식 9).
반응식 9
Figure pct00018
반응이 염기성 조건하에 수행되는 것이 바람직할 경우, 적합한 염기는 금속 산화물, 예를 들어, 알루미늄 옥시드, 알칼리 금속 히드록시드 (그 중에서도, 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드 및 리튬 히드록시드), 알칼리 토금속 히드록시드 (그 중에서도, 바륨 히드록시드 및 칼슘 히드록시드), 알칼리 금속 알콜레이트 (그 중에서도, 포타슘 에탄올레이트 및 소듐 프로판올레이트), 알칼리 금속 카르보네이트 (예를 들어, 중탄산나트륨) 및 몇몇 유기 염기 (예를 들어, 그 중에서도, N,N-디이소프로필에틸아민, 피페리딘 또는 디에탄올아민)로부터 선택될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 비활성 용매 중에 수행된다. 적합한 비활성 용매는 예를 들어, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로리드, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO)와 같은 술폭시드; 카본 디술피드; 포름산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 (TFA)과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매들의 혼합물이다. TFA, DMF, 디클로로메탄, THF, H2O, 메탄올, tert. 부탄올, tert. 아밀알콜, 트리에틸아민 또는 디옥산이 특히 바람직한 것으로 제시된다.
상기 사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 14 일이며, 상기 반응 온도는 약 -80℃ 내지 140℃, 통상적으로 -50℃ 내지 120℃, 바람직하게 -20℃ 내지 100℃이다.
본 발명은 수반된 도면을 참고로 더 설명된다:
도 1: THF 중에서 수득된 결정성 실시예 69 술페이트 염의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴
도 2: 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트 중에서 수득된 결정성 실시예 69 말레에이트 염의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴
도 3: MeCN 중에서 수득된 결정성 실시예 69 말레에이트 염의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴
도 4: 알콜 / 물 혼합물 중에서 수득된 결정성 실시예 69 푸마레이트 염의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴
도 5: 에탄올, 아세톤, MeCN, THF, 메탄올/물 중에서 수득된 결정성 실시예 69 L-타르트레이트 염의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴
도 6: 아세톤, MeCN 중에서 수득된 결정성 실시예 69 토실레이트 염의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴
도 7: 결정성 실시예 69 유리 염기의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴
도 8: 결정성 실시예 69 유리 염기의 특징적인 라만 스펙트럼
도 9: 결정성 실시예 69 유리 염기의 특징적인 STA 서모그램
도 10: 결정성 실시예 69 유리 염기의 특징적인 DSC 서모그램
도 11: 결정성 실시예 69 히드로클로리드 염의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴
도 12: 결정성 실시예 69 히드로클로리드 염의 특징적인 라만 스펙트럼
도 13: 결정성 실시예 69 히드로클로리드 염의 특징적인 NMR 스펙트럼
도 14: 결정성 실시예 69 히드로클로리드 염의 특징적인 STA 서모그램
도 15: 결정성 실시예 69 히드로클로리드 염의 특징적인 DSC 서모그램
도 16: EtOH로부터 수득된 결정성 실시예 69 말레에이트 염의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴
도 17: EtOH로부터 수득된 결정성 실시예 69 말레에이트 염의 특징적인 NMR 스펙트럼
도 18: EtOH로부터 수득된 결정성 실시예 69 말레에이트 염의 특징적인 STA 서모그램
도 19: EtOH로부터 수득된 결정성 실시예 69 말레에이트 염의 특징적인 DSC 서모그램
도 20: 결정성 실시예 69 L-타르트레이트 염의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴
도 21: 결정성 실시예 69 L-타르트레이트 염의 특징적인 NMR 스펙트럼
실시예
화학식 (I)에 따른 화합물은 용액-상 및 고체-상 화학 프로토콜 또는 혼합된 용액 및 고체상 프로토콜을 모두 사용하는, 몇 가지 합성적 접근법에 의해 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 합성적 경로의 예를 하기 실시예에 개시하였다. 모든 보고된 수득율은 최적화되지 않은 수득율이다. 달리 언급되지 않는 한, 라세미 혼합물로서 수득되는 화학식 (I) 및 관련된 화학식의 화합물들을 분리하여 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 순수한 거울상이성질체를 제공할 수 있다.
하기 실험 개시내용에서 사용된 상업적으로 이용가능한 출발 물질은 달리 보고되지 않는 한, Aldrich, Sigma, ACROS, ABCR, Combi-Blocks, Matrix, Apollo scientific, Alfa Aesar 등으로부터 구입하였다.
하기에 개시된 실시예에 제공된 HPLC, MS 및 NMR 데이터는 하기와 같이 수득하였다:
1 H NMR 분석은 BRUKER NMR, 모델 AV-II 및 AV-III 400 MHz FT-NMR을 이용하여 수행하였다. 중수소화된 용매의 잔류 신호를 내부 기준으로서 사용하였다. 화학적 이동 (δ)은 잔류 용매 신호에 대해 ppm 단위로 보고한다 (1H NMR에 대해 DMSO-d6에서 δ = 2.50, 및 CDCl3에서 7.26). s (싱글렛), d (더블렛), t (트리플렛), q (쿼드러플렛 (quadruplet)), br (넓은), quint (퀸터플렛 (quintuplet)).
하기에 개시된 실시예에 제공되는 MS 데이터는 하기와 같이 수득하였다: 질량 스펙트럼: LC/MS Agilent (ESI/APCI), Chemstration, 1200 Series.
LCMS 방법:
방법 A
방법: A- H2O 중 0.1% TFA, B- ACN 중 0.1% TFA: 유속-2.0 mL/분.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6mm, 3.5㎛+ve 모드
방법 B
방법: A- H2O 중 10 mM NH4HCO3, B- ACN: 유속 -1.0 mL/분.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 ㎛), +ve 모드
방법 C
방법: A- H2O 중 10 mM NH4HCO3, B- ACN: 유속 -1.0 mL/분.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 ㎛), -ve 모드
HPLC 분석은 UV 검출 ( maxplot )에 의한 %를 이용하여, 하기와 같이 Agilent 1200 Series 기기를 이용하여 수득하였다.
방법 A
방법: A-H2O 중 0.1% TFA, B-ACN 중 0.1% TFA: 유속 -2.0 mL/분.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 ㎛).
방법 B
방법: A- H2O 중 10 mM NH4HCO3, B- ACN: 유속 -1.0 mL/분.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 ㎛).
방법 C
방법: 15분에 걸친 70% H2O (10 mM K2HPO4): 30% MeCN으로부터 70% MeCN의 구배, 유속: 1 mL/분. 컬럼: XTERRA RP18 (250 x 4.6) mm, 5 μm
키랄 HPLC
방법 A
이동상: n-헥산:IPA: 60:40 중 0.1% DEA; 컬럼: CHIRALPAK AD-H (250x4.6) mm, 5㎛, 유속: 1.0mL/분
방법 B:
이동상: n-헥산: EtOH: 90:10; 유속: 1.0mL/분; 컬럼: CHIRALPAK IC (250x4.6) mm, 5㎛
방법 C:
이동상: n-헥산:IPA: 60:40 중 0.1% TFA; 컬럼: CHIRALcell OD-H (250x4.6) mm, 5㎛, 유속: 1.0mL/분
방법 D:
이동상: 헥산:EtOH: 80:20 중 0.1% DEA; 유속: 1.0mL/분; 컬럼: Chiralcell OJ-H 컬럼 (250x4.6) mm, 5 ㎛;
방법 E:
이동상: 헥산:EtOH: 80:20 중 0.1% DEA; 유속: 1.0mL/분; 컬럼: Chiralcell AY-H 컬럼 (250x4.6) mm, 5 μm
방법 F:
이동상: 헥산:EtOH: 70:30 중 0.1% DEA; 유속: 1.0mL/분; 컬럼: Chiralpak IA (250x4.6) mm, 5 μm
방법 G:
이동상: 헥산:EtOH: 60:40 중 0.1% DEA; 유속: 1.0mL/분; 컬럼: Chiralcel OD-H (250x4.6) mm, 5 μm
방법 H:
이동상: n-헥산:EtOH: 80:20 중 0.1% DEA; 유속: 1.0mL/분; 컬럼: CHIRALPAK IC (250x4.6) mm, 5μm
화학식 I의 중간체 또는 화합물의 정제에 사용되는 일반적인 플래시 크로마토그래피 조건: 실리카 겔 230-400 메시; 용리제로서 사용된 구배: 석유 에테르 중 10 내지 80% EtOAc 또는 DCM 중 1 내지 15% MeOH
MD Autoprep 조건
질량 유도성 예비 HPLC (mass directed preparative HPLC ) 정제를 Waters로부터의 질량 유도성 자동정제 Fractionlynx로 수행하였다.
방법 A
H2O 중 0.1% HCOOH, B-MeOH 또는 ACN, 컬럼: Symmetry C8 (300 mm X 19 mm), 7㎛
방법 B
H2O 중 0.1% TFA, B-MeOH 또는 ACN, 컬럼: Symmetry C8 (300 mm X 19 mm), 7㎛
방법 C
H2O 중 10 mM NH4HCO3, B-MeOH 또는 ACN, 컬럼: Symmetry C8 (300mm x 19 mm), 7㎛
방법 D
H2O 중 10 mM NH4OAc, B-MeOH 또는 ACN, 컬럼: Symmetry C8 (300mm x 19 mm), 7㎛
예비 HPLC 조건
방법 PA
H2O 중 0.1% TFA, B-MeOH 또는 ACN. 컬럼: Sunfire C8 (19 mm x 250 mm) 5μm 또는 Sunfire C18 (30 mm x 250 mm) 10μm.
방법 PB
H2O 중 10 mM NH4HCO3, B-MeOH 또는 ACN, 컬럼: Sunfire C8 (19 mm x 250 mm) 5μm 또는 Sunfire C18 (30 mm x 250 mm) 10μm.
키랄 예비 방법 PC
이동상: n-헥산, IPA; 컬럼: Chiral pak AD-H (20 x 250) mm, 5 미크론, 유속: 12 mL/분
키랄 예비 방법 PD:
이동상: n-헥산, IPA; 컬럼: Chiral pak AD-H (20 x 250) mm, 5 미크론, 유속: 12 mL/분
키랄 예비 방법 PE :
이동상: n-헥산, IPA; 컬럼: Chiralcell OD-H (20 x 250) mm, 5 미크론, 유속: 12 mL/분
키랄 예비 방법 PF :
이동상: 헥산:EtOH: 80:20 중 0.1% DEA; 유속: 12.0mL/분; 컬럼: Chiralcell OJ-H 컬럼 (250x20) mm, 5 μm
키랄 예비 방법 PG :
이동상: 헥산:EtOH: 80:20 중 0.1% DEA; 유속: 20.0mL/분; 컬럼: Chiralcell AY-H 컬럼 (250x30) mm, 5 μm
키랄 예비 방법 PH :
이동상: n-헥산: ETOH: 90:10: 유속: 20.0mL/분; 컬럼: CHIRALPAK IC (250x30) mm, 5μm
키랄 예비 방법 PI:
이동상: 헥산:EtOH: 80:20 중 0.1% DEA; 유속: 12.0mL/분; 컬럼: Lux Cellulose C4 (250x21.2) mm, 5 μm
키랄 예비 방법 PJ :
이동상: 헥산:EtOH: 70:30 중 0.1% DEA; 유속: 12.0mL/분; 컬럼: Chiralpak IA (250x20) mm, 5 μm
키랄 예비 방법 PK:
이동상: 헥산:EtOH: 50:50 중 0.1% DEA; 유속: 10.0mL/분; 컬럼: Chiralpac IC (250x21) mm, 5 μm
SFC 정제는 Prep SFC, THAR-SFC 80 및 THAR-SFC 200에서 수행하였다.
SFC 분석적 키랄 방법 AA:
컬럼: YMC Cellulose SB (250 x 4.6) mm, 5 μm; 보조-용매: 메탄올 40% 중 0.5% DEA; 유속: 4 mL/분;
SFC 예비 키랄 방법 PA:
컬럼: YMC Cellulose SB (250 x 30) mm, 5 μm; 보조-용매: 메탄올 40% 중 0.5% DEA; 유속: 60 mL/분;
마이크로파 화학 (microwave chemistry)을 Biotage로부터의 단일 모드 마이크로파 반응기 InitiatorTM Sixty에서 수행하였다.
헤테로사이클의 에스테르 환원을 위한 일반적 절차: 절차 A
무수 THF (20 내지 35 mL) 중 에스테르 (1 당량)의 교반된 용액에, 리튬 트리에틸보로히드리드 (THF 중 1 M 용액, 1.7 당량)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰고 및 10% 암모늄 클로리드 용액을 사용하여 퀀칭하였다 (quenched). 용매를 진공하에 제거하였고 및 결과의 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 소망하는 산물을 제공하였다.
헤테로시클릭 알콜의 염소화를 위한 일반적 절차: 절차 B
무수 DCM (10 내지 20 mL) 중 알콜 (1 당량)의 교반된 용액에, 티오닐 클로리드 (1.7 내지 3 당량)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온하였고 및 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였고 및 결과의 잔류물을 DCM (20 내지 50 mL)으로 희석시켰다. DCM 층을 물 (5 내지 10 mL), 브라인 용액 (5 내지 10 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축하여 클로로 화합물을 제공하였다.
환원적 아민화를 위한 일반적 절차: 절차 C
무수 THF (4 내지 10 mL) 중 알데히드 (1 당량)의 용액에, 아민 (0.8 내지 1.1 당량), 아세트산 (7 당량)을 실온에서 첨가하였고 및 30분 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰고 및 소듐 트리아세톡시 보로히드리드 (1.2 당량)를 천천히 첨가하였다. 결과의 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 조질의 산물을 (10 내지 20 mL) EtOAc로 희석시켰고 및 유기 층을 (10-20 mL)의 브라인으로 세척하였다. 유기 층을 분리시켰고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축하였다. 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 소망하는 산물을 제공하였다.
N -알킬화를 위한 일반적 절차: 절차 D
무수 DMF (5 내지 10 mL) 중 아민 (1 mmol/0.8 내지 1 당량)의 교반된 용액에, 클로로 화합물 (1.0 내지 1.2 당량) 및 포타슘 카르보네이트 (2 당량)를 rt에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이를 진공하에 농축하였고 및 결과의 잔류물을 DCM (20 내지 50 mL)으로 희석시켰다. DCM 층을 물 (5 내지 10 mL), 브라인 용액 (5 내지 10 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 소망하는 산물을 제공하였다.
N -알킬화를 위한 일반적 절차: 절차 E
아세토니트릴 (5 내지 10 mL) 중 아민 (1 mmol/1 당량)의 교반된 용액에, 클로로 화합물 (1.5 내지 2 당량), 트리에틸 아민 (2 당량)을 rt에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 rt에서 60 ℃까지 16시간 동안 교반하였다. 이를 물 (15 mL)로 희석시켰고 및 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 감압하에 농축하였다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 소망하는 산물을 제공하였다.
중간체 합성
중간체 1: 5 - (1-클로로에틸)벤조[d][1,3]디옥솔
Figure pct00019
단계 1: 1 -( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에탄-1-올
무수 MeOH (50 mL) 중 3, 4-메틸렌디옥시 아세토페논 (4.5 g, 27 mmol, Alfa aesar)의 교반된 용액에, NaBH4 (1.08 g, 42 mmol, Loba chemie)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 진공하에 농축하였고 및 DCM으로 희석시켰다. DCM 층을 물, 브라인으로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였고 및 결과의 조질 알콜을 그대로 다음 단계에서 사용하였다. 수득율: 90% (4.0 g, 무색 액체). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89 (s, 1H), 6.89-6.75 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 4.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 149.0 (히드록시 제거 질량), Rt. 2.51 분, 98.6% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.499 분, 99.5% (최대).
단계 2: 5 - (1-클로로에틸)벤조[d][1,3]디옥솔
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 B에 따라 합성하였다. 이를 다음 단계를 위해 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율 : 72% (1.2 g, 무색 액체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz. 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 2.49 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 149.0 (Cl-제거 질량), Rt. 3.71 분, 80.15% (최대).
중간체 2: 1 -(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진 히드로클로리드
Figure pct00020
단계 1: tert -부틸 4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1- 카르복실레이트
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 D에 따라, 중간체 1 및 N-boc 피페라진으로 출발하여, 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.85-6.82 (m, 2H), 6.74-6.71 (m, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.27 (br. s, 4H), 2.28-2.21 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (d, 3H, J = 6.8 Hz). LCMS: (방법 A) 335.2 (M+H), Rt. 3.10 분, 93.15% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.12 분, 95.01% (최대).
단계 2: 1 -(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진 히드로클로리드
무수 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.8 g, 5.38 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (10 mL, 4 M, Spectrochem)을 rt에서 첨가하였고 및 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였고 및 결과의 조질 산물을 디에틸 에테르로 세척하여 상기 표제의 산물을 히드로클로리드 염으로서 제공하였다. 수득율 : 82% (1.2 g, 황백색 (off white) 고체). 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ 12.29 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.07 (s, 2H), 4.54 (br. s, 1H), 3.81 (br. s, 1H), 3.49-3.42 (m, 3H), 3.33 (br. s, 2H), 3.12 (br. s, 1H), 2.99 (br. s,1H), 1.67 (d, 3H, J = 5.7 Hz). LCMS: (방법 A) 235.0 (M+H), Rt. 1.65 분, 98.08% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.56 분, 99.86% (최대).
중간체 3: 6 -(1- 클로로에틸 )-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신
Figure pct00021
단계 1: 1 -(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에탄-1-올
상기 표제의 화합물을 중간체 1, 단계 1에 대해 개시된 것과 동일한 프로토콜로, 1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄-1-온 (2.0 g, 11.2 mmol) 및 NaBH4 (0.49 g, 13 mmol)를 사용하여 합성하였다. 결과의 조질 알콜을 그대로 다음 단계에서 사용하였다. 수득율: 99% (2.0 g, 무색 액체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.80 (s, 1H), 6.79-6.76 (m, 2H), 4.59 (q, J = 5.6Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 1.26 (d, J = 5.6Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 163.0 (히드록시 제거 질량), Rt. 2.51 분, 99.4% (최대).
단계 2: 6 -(1- 클로로에틸 )-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 B에 따라 합성하였다. 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율 : 90% (2.2 g, 갈색 액체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.97 (s, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 5.26 (t, J = 6.7Hz, 1H), 4.23 (s, 4H), 1.75 (d, J = 6.7Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 163.0 (Cl-제거 질량), Rt. 3.66 분, 95.3% (최대).
중간체 4: 1 -(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진 히드로클로리드
Figure pct00022
단계 1: t-부틸 4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 D에 따라, 중간체 3 (5 g, 25.2 mmol) 및 N-boc 피페라진 (3.96 g, 21.2 mmol)으로 출발하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율 : 52% (4.6 g, 갈색 액체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.80-6.71 (m, 3H), 4.21 (s, 5H), 3.34-3.26 (m, 4H), 2.27-2.24 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 349.2 (M+H), Rt. 3.19 분, 80.9% (최대).
단계 2: 1 -(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진 히드로클로리드
무수 디옥산 (5.0 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (4.6 g, 13.20 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (10.0 mL, 4 M, Spectrochem)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하였고 및 다시 증발시켜서, 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율 : 89% (3.8 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.08 (br. s, 1H), 9.48-9.18 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.41-3.15 (m, 4H), 2.91-2.71 (m, 4H), 1.64 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 249.2 (M+H), Rt. 1.64 분, 92.6% (최대).
중간체 7: N-(5-(피페라진-1-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)아세트아미드 히드로클로리드
Figure pct00023
단계 1: tert -부틸 4-(5-아미노-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
무수 DMF (100 mL) 중 2-아미노 5-브로모-1, 3, 4-티아디아졸 (10.0 g, 55.5 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3 (15.3 g, 111.1 mmol) 및 1-boc 피페라진 (12.4 g, 66.65 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 결과의 조질 고형물에, DCM (200 mL)을 첨가하였다. DCM 층을 물 (100 mL), 브라인 (100 mL)으로 세척하였고 및, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율 : 76% (12 g, 연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.51 (s, 2H), 3.39 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 3.19 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 1.39 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 286.1 (M+H), Rt. 2.71 분, 97.6% (최대).
단계 2: tert -부틸 4-(5- 아세트아미도 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
피리딘 (120 mL) 중 tert-부틸 4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (12.0 g, 42.09 mmol)의 교반된 용액에, 아세트산 무수물 (5.1g, 50.5 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였고 및 디에틸 에테르 (100 mL)로 연마하였다 (triturated). 수득된 고형물을 여과하였고, 디에틸 에테르 (20 mL)로 세척하였고, 건조시켰고 및 다음 단계를 위해 임의의 추가의 정제 없이 취하였다. 수득율 : 87% (12 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.07 (br .s, 1H), 3.45-3.34 (m, 8H), 2.11 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 328.0 (M+H), Rt. 3.11 분, 86.3% (최대).
단계 3 : N-(5-(피페라진-1-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)아세트아미드 히드로클로리드
무수 디옥산 (100 mL) 중 tert-부틸 4-(5-아세트아미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (12.0 g)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (100 mL, 4 N)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였고 및 결과의 조질 산물을 디에틸 에테르 (50 mL)에 현탁시켰다. 상기 표제의 화합물을 상기 용매를 증발시킨 후에 수득하였다. 수득율 : 93% (9 g, 백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.07 (br. s, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.13 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 228.0 (M+H), Rt. 0.71 분, 85.3% (최대).
중간체 8: 에틸 2-(피페라진-1-일)티아졸-5- 카르복실레이트 히드로클로리드
Figure pct00024
단계 1: 에틸 2-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1-일)티아졸-5- 카르복실레이트
무수 DMF (40 mL) 중 에틸 2-브로모티아졸-5-카르복실레이트 (4.0 g, 17.0 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (7.3 mL, 51.0 mmol, Spectrochem), 그 후 N-Boc 피페라진 (3.6 g, 19.0 mmol, GLRscientific)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 90 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 그 다음에 이를 농축시켰고, DCM (200 mL)으로 희석시켰고, 물 (100 mL)로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 3% 메탄올)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율 : 77% (4.5 g, 백색 고체). LCMS: (방법 A) 342.0 (M+H), Rt. 4.42 분, 99.5% (최대). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 8H), 1.49 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 2-(피페라진-1-일)티아졸-5- 카르복실레이트 히드로클로리드
무수 디옥산 (20 mL) 중 에틸 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 (4.5 g, 13.0 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 N, 50 mL)을 0 ℃에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고 및 결과의 고형물을 디에틸 에테르로 세척하였고 및 진공하에 건조시켰다. 수득율 : 90% (5.4 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.32 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 4.21(q, J= 9.4Hz, 2H), 3.96-3.73(m, 4H), 3.55-2.41 (m, 4H), 1.24 (t, J=7.0Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 242.0 (M+H), Rt. 2.11 분, 99.8% (최대).
중간체 10: N-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드, 히드로클로리드
Figure pct00025
단계 1: Tert -부틸 4-(5- 니트로피리미딘 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
무수 DMF (25mL) 중 2-클로로-5-니트로-피리미딘 (2.2 g, 13.7 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (5.7 mL, 41.3 mmol, Spectrochem) 그 후 N-Boc 피페라진 (2.8 g, 15.7 mmol)을 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 90 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이를 농축시켰고 및 잔류물을 DCM (50 mL)으로 희석시켰고, 물 (15 mL)로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 5% 메탄올을 갖는 ACN으로 세척하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 2H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.45-3.42 (m, 4H), 1.4 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 254.0 (M-(t-부틸)+H), Rt. 4.43 분, 98.03% (최대).
단계 2: Tert -부틸 4-(5- 아미노피리미딘 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
메탄올 (25 mL) 중 tert-부틸 4-(5-니트로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.1 g, 6.79 mmol)의 교반된 용액에, Pd/C (10%, 0.210 g, Aldrich)를 첨가하였고 및 반응 혼합물을 H2 대기하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고 및 진공하에 증발시켰다. 조질의 산물을 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율 : 95% (1.8 g, 연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 3.35-3.28 (m, 4H), 1.33 (s, 9H). LCMS : (방법 A) 280 (M+H), Rt. 2.66 분, 98.82% (최대).
단계 3: Tert -부틸 4-(5- 아세트아미도피리미딘 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
무수 DCM (18 mL) 중 tert-부틸 4-(5-아미노피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.8 g, 6.44 mmol)의 교반된 용액에, 피리딘 (0.7 mL, 9.67 mmol, spectrochem), 아세트산 무수물 (0.9 mL, 9.67 mmol, spectrochem) 및 디메틸 아미노피리딘 (0.036 g, 2%, spectrochem)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였고 및 결과의 고형물을 HCl (수 중 1.5 N, 15 mL)에 현탁시켰다. 고형물을 여과시켰고 및 물 (200 mL)로 세척하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율 : 87% (1.8 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 8.51(s, 2H), 3.66-3.61 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.41 (s, 9H). LCMS : (방법 A) 322 (M+H), Rt. 3.1 분, 98.4% (최대).
단계 4: N-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드
0 ℃에서 무수 디옥산 (5 mL) 중 tert -부틸 4-(5-아세트아미도피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.8 g, 5.6mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl 용액 (4 N, 15 mL)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 3시간 동안 rt에서 교반하였다. 이를 농축시켰고 결과의 산물을 디에틸 에테르로 세척하여, 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율 : 83% (1.8 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.9 (s, 1H), 9.92 (s,1H), 8.86 (s, 2H), 3.22-3.17 (m, 4H), 3.02-2.78 (m, 4H), 2.06 (s, 3H). LCMS: (방법 B) 222.0 (M+H), Rt. 2.36 분, 95.34% (최대)
중간체 16: ( S )-1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진 히드로클로리드
Figure pct00026
단계 1: (R)-N-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일) 에틸리덴 )-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드
THF (1.0 L) 중 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에탄-1-온 (105.7 g, 644.6 mmol), (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (85.79 g, 709 mmol)의 혼합물에, 티타늄(IV) 에톡시드 (294.06 g, 1289.2 mmol)를 rt에서 30분에 걸쳐 첨가하였고 및 35시간 동안 환류시켰다. 반응을 HPLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 물 (500 mL)로 천천히 퀀칭시켰다. 관찰된 침전물을 셀라이트 베드 (100 g)를 통해 여과시켰고 및 EtOAc (2.0 L)로 세척하였다. 유기 층을 물 (500 mL), 브라인 용액 (300 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4 (100 g)상에서 건조시켰고 및 진공하에 50 ℃에서 증발시켰다. 결과의 조질 산물을 톨루엔 (2 x 500 mL)으로 동시증류시켰고 및 다음 단계를 위해 임의의 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다 (164 g, 갈색 액체). LCMS: (방법 A) 268.0 (M+H), Rt. 3.87 분, 83.05% (최대).
HPLC: (방법 A) Rt. 3.81 분, 57.62% (최대).
단계 2: (R)-N-((S)-1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드
THF (960 mL) 중 (R)-N-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (96 g, 359 mmol)의 교반된 용액에, L-셀렉트리드 (L-Selectride) (539 mL, 539 mmol, THF 중 1 M 용액)를 질소 대기하에 -50 ℃에서 30분에 걸쳐서 첨가하였고 및 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (150 mL), 물 (750 mL)로 퀀칭하였고 및 밤새 rt에서 교반하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 NH4Cl (2 x 250 mL), 브라인 (250 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조하였고 및 진공하에 50 ℃에서 증발시켰다. 결과의 조질 산물 (연갈색 진한 오일)을 pet 에테르 (250 mL)로 희석시켰고 및 -20 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 결과의 침전물을 여과시켰고 및 pet 에테르 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 이를 진공하에 건조시켜서 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율 : 70.2% (68 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.89 (s, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 5.99-5.95 (m, 2H), 5.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.11-1.06 (m, 9H). LCMS: (방법 A) 270.0 (M+H), Rt. 3.66 분, 99.65% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.62 분, 99.69% (최대). 키랄 HPLC: (방법 C) Rt. 9.71 분, 100%.
단계 3: (S)-1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에탄-1- 아민
MeOH (680 mL) 중 (R S )-N-((S)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (68 g, 252 mmol)의 교반된 용액에, 티오닐 클로리드 (74.3 g, 630 mmol)를 0 ℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 진공하에 50 ℃에서 농축하였다. 결과의 잔류물을 EtOAc (300 mL)에 현탁시켰고, 여과시켰고 및 EtOAc (150 mL)로 세척하였다. 산물을 30% 수성 암모니아 용액 (300 mL)으로 염기성화시켰고 (basified) 및 EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 브라인 용액 (1 x 150 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 진공하에 증발시켜서 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율 : 92.84% (38.3 g, 갈색 액체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.95 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 3.90 (q, J = 6.56 Hz, 1H ), 1.85 (s, 2H), 1.19 (m, J = 6.56 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 149.0 (M-16), Rt. 1.65 분, 99.56% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.60 분, 99.61% (최대). 키랄 HPLC: (방법 B) Rt 11.11 분, 100%.
단계 4: (S)-1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)-4- 토실피페라진
DIPEA (86.6 mL, 496 mmol) 중 (S)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에탄-1-아민 (41 g, 248 mmol)의 교반된 용액에, N,N-비스(2-클로로에틸)-p-톨루엔 술폰아미드 (80.74 g, 273 mmol)를 rt에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 105 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 완료는 TLC로 확인하였고 및 반응 혼합물을 물 (1000 mL)로 희석시켰고 및 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (200 mL), 브라인 용액 (200 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 결과의 조질 고형물을 pet 에테르 (350 mL)에 현탁시켰고 및 10분 동안 rt에서 교반하였다. 현탁액을 여과시켰고 및 Et2O (2 x 200 mL)로 세척하였고 및 진공하에 건조시켜서 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 63.2% (61 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.32 (q, J = 7.76 Hz, 1H), 2.81-2.80 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 4H), 1.18 (d, J= 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.2 (M+H), Rt. 3.40 분, 98.09% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.30 분, 98.69% (최대). 키랄 HPLC : (방법 D) Rt. 15.79 분, 100.00%
단계 5: (S)-1-(1-(벤조 [d][1,3]디옥솔 -5- 일 )에틸)피페라진 히드로클로리드
(S)-1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)-4-토실피페라진 (61 g, 157 mmol) 및 4-히드록시 벤조산 (65.01 g, 471 mmol)의 혼합물에, 아세트산 중 HBr (244 mL)을 0 ℃에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (400 mL)로 희석시켰다. 침전물을 셀라이트 베드를 통해 여과시켰고 및 물 (200 mL)로 세척하였다. 수성 여과물을 EtOAc (4 x 300 mL)로 세척하였고 및 최대 pH 11까지 NaOH 펠렛 (30 g)으로 0 ℃에서 (염기성화 중에 수성액의 색상은 밝은 색으로 다시 전환됨) 염기성화시켰다. 산물을 EtOAc (4 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 증발시켰다. 결과의 밝은 검정색 오일을 1,4 디옥산 (50 mL)에서 희석시켰고 및 0 ℃로 냉각시켰고 및 디옥산 중 4.5 N HCl 용액 (100 mL)을 첨가하였고 및 15분 동안 rt에서 교반하였다. 상기 용매를 45 ℃에서 감압하에 증발시켜서 상기 표제의 화합물을 수득하였다 (연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.11 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.80-3.61 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.51-2.50 (m 4H), 1.68 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 235.3 (M+H), Rt. 1.53 분, 95.85% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.52 분, 95.06% (최대). 키랄 HPLC: (방법 A) Rt. 8.11 분, 100%.
중간체 21: 6 -(1- 클로로에틸 )-2,3- 디히드로벤조푸란
Figure pct00027
단계 1: 1 -(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일 )에탄-1-온
상기 표제의 화합물을 중간체 6, 단계 1에 대해 개시된 절차에 따라, 출발 물질로서 6-브로모-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (1 g, 5.03 mmol)을 사용하여 제조하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 73.7% (0.6 g, 연황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.37-7.35 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.58 (t, J = 8.76 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 8.76 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 163.2 (M+H), Rt. 3.01 분, 97.60% (최대).
단계 2: 1 -(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에탄-1-올
상기 표제의 화합물을 중간체 17, 단계 2에 개시된 절차에 따라, 출발 물질로서 1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에탄-1-온 (0.6 g, 3.7 mmol)을 사용하여 제조하였다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 상기 표제의 화합물을 단리시켰고 및 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율: 88.30% (0.53 g, 무색 액체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 147.0 (M - 17H), Rt. 2.64 분, 89.95% (최대).
단계 3: 6 -(1- 클로로에틸 )-2,3-디히드로벤조푸란
상기 표제의 화합물을 1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에탄-1-올 (0.53 g, 3.23 mmol)로부터, 일반적 절차 B에 따라 합성하였다. 조질의 산물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율: 정량적 (quatitative) (0.58 g, 갈색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.20 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.29-5.24 (m, 1H), 4.53 (t, J = 8.72 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 8.76 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 6.76 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 147.0 (M - 35H), Rt. 3.76 분, 83.62% (최대).
중간체 25: 2 -(피페라진-1-일)-6,7- 디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -4(5H)-온 디히드로클로리드
Figure pct00028
단계 1: tert -부틸 3- 브로모 -2,4- 디옥소피페리딘 -1- 카르복실레이트
무수 CCl4 (10 mL) 중 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.69 mmol)의 교반된 용액에, N-브로모숙신이미드 (0.83 g, 4.69 mmol)를 10 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10-15 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 이를 감압하에 증발시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하였고 및 소망하는 산물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제의 산물을 제공하였다. 수득율: 99% (1.4 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.50(s,1H),3.74-3.71 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 193.8 (M-Boc+H), Rt. 2.93분, 81.51% (최대).
단계 2: tert -부틸-2-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1-일)-4-옥소-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
이소프로판올 (15 mL) 중 tert-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5, 단계 1에 따라 합성됨, 1.31 g, 5.36 mmol)의 교반된 용액에, 제1 단계에서 수득된 tert-부틸 3-브로모-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.3 g, 4.46 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반하였다. 이를 rt로 냉각시켰고 및 감압하에 증발시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하였고 및 소망하는 산물을 디에틸 에테르 (2 x 30 mL)로 추출하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켜서, 상기 표제의 산물을 제공하였다. 수득율 : 74% (1.42 g, 황색 고체). LCMS : (방법 A) 239.0 (M-Boc+H), Rt. 0.70 분, 48.39% (최대).
단계 3: 2 -(피페라진-1- 일 )-6,7-디히드로 티아졸로[5,4-c]피리딘 -4(5H)-온 디히드로클로리드
1,4-디옥산 (10 mL) 중 이전 단계에서 수득된 tert-부틸-2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-4-옥소-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (1.3 g, 2.96 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 M 용액, 13 mL, 10 V)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반하였다. 이를 증발시켰고 및 DCM (15 mL)을 첨가하였고 및 증발시켰다. 상기 절차를 2회 반복하여, 상기 표제의 산물을 제공하고 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율 : 99% (0.82 g, 황백색 고체).
중간체 29: 1 -(3-(트리플루오로 메틸 )피리딘-2-일)피페라진
Figure pct00029
n-부탄올 (10 mL) 중 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (1 g, 5.50 mmol)의 교반된 용액에, 1-피페라진 (6.63 g, 77.12 mmol)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 100 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 및 감압하에 농축하였다. 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석시켰고 및 포화된 소듐 비카르보네이트 용액 (4 mL)으로 중화시켰고, 및 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율 : 63% (0.8 g, 무색 검). 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 4H), 2.81-2.79 (m, 4H). LCMS: (방법 F) 232.0 (M+H), Rt. 2.10 분, 96.01% (최대).
중간체 30: 1 -(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진, 히드로클로리드
Figure pct00030
단계 1: tert -부틸 4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1- 카르복실레이트
DMF (55 mL) 중 N-boc 피페라진 (5.5 g, 29.5 mmol), TEA (11.9 g, 11.8 mmol)의 교반된 용액에, 중간체 21 (7.5 g, 41.3 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였고 및 결과의 조질 혼합물을 EtOAc (100 mL)에 용해시켰다. 유기 층을 물 (50 mL), 브라인 (50 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제로서 pet 에테르 중 12% EtOAc)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 52% (58% 순도) (5.1 g, 갈색 검). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.12 (m, 1H), 6.88-6.77 (m, 2H), 4.62-4.59 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 333.3 (M +H), Rt. 3.12 분, 58.09% (최대).
단계 2: 1 -(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진, 히드로클로리드
1,4 디옥산 (25 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (5.1 g, 15.3 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl 용액 (4 M, 25 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 감압하에 증발시켰다. 결과의 산물을 n-헥산 (2 x 100 mL)으로 연마시켰고 및 2회 디캔트시켰다 (decanted). 그 다음에 이를 40 ℃에서 감압하에 건조시켜서 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 66.2% (3.1 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 4.36-4.30 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 4H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.53-2.43 (m, 4H), 1.31-1.29 (m, 3H). LCMS: (방법 A) 233.2 (M + H), Rt. 1.67 분, 90.31% (최대).
실시예 5: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4- 페닐티아졸
Figure pct00031
단계 1: tert -부틸 4- 카르바모티오일피페라진 -1- 카르복실레이트
무수 THF (50 mL) 중 1-boc 피페라진 (5.0 g, 26.88 mmol)의 용액에, 1,1-티오 카르보닐이미다졸 (5.48 g, 29.56 mmol)을 실온에서 첨가하였고 및 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이를 0 ℃로 냉각시켰고 및 메탄올성 암모니아 용액 (50 mL, 7 N)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그 다음에 이를 물로 희석시켰고 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 92% (4.0 g, 백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.2 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.49-2.48 (m, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 246.2 (M+H), Rt. 2.93 분, 95.3% (최대).
단계 2: tert -부틸 4-(4- 페닐티아졸 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (0.5 g, 2.08 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸 아민 (0.22 mL, 2.6 mmol) 및 2-브로모-1-페닐에탄-1-온 (0.52 g, 2.6 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 90 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 이를 물로 희석시켰고 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리시켰고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고, 진공하에 농축하였다. 결과의 조질 산물을 다음 단계를 위해 그대로 취하였다. 수득율: 86% (0.5 g, 무색 액체).
단계 3: 4 -페닐-2-(피페라진-1-일)티아졸 히드로클로리드
무수 디옥산 (2 mL) 중 tert -부틸 4-(4-페닐티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.5 g)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (10 mL, 4 N)을 실온에서 첨가하였고 및 3시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였고 및 결과의 조질 산물을 디에틸 에테르 (10 mL)에 현탁시켰다. 이를 여과시켰고 및 진공하에 건조시켜서 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 75% (350 mg, 황색 고체). LCMS: (방법 A) 246.2 (M+H), Rt. 2.85 분, 71.5% (최대).
단계 4: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4- 페닐티아졸
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 E에 따라, 4-페닐-2-(피페라진-1-일)티아졸 히드로클로리드 (0.2 g, 0.8 mmol) 및 중간체 1 (0.3 g, 1.6 mmol)을 사용하여 합성하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84-7.82 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.14-6.99 (m, 3H), 6.06 (s, 2H), 4.61-4.48 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 2H) 3.12-2.98 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 1.63 (br.s, 3H). LCMS: (방법 A) 394.0 (M+H), Rt. 3.87 분, 98.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.89 분, 99.3% (최대).
실시예 6: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4-(4- 메톡시페닐 )티아졸
Figure pct00032
단계 1: tert -부틸 4-(4-(4- 메톡시페닐 )티아졸-2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5, 단계 1에 따라 합성됨, 1.0 g, 4.0 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸 아민 (0.6 mL, 8.3 mmol) 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-온 (1.2 g, 5.3 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 90 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시켰고 및 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리시켰고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 결과의 조질 산물을 다음 단계를 위해 그대로 취하였다. 수득율: 53% (0.8 g, 연황색 액체).
단계 2: 4 -(4- 메톡시페닐 )-2-(피페라진-1-일)티아졸 히드로클로리드
무수 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.8 g)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 M, 10 mL)을 rt에서 첨가하였고 및 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 결과의 조질 산물을 디에틸 에테르 (10 mL)에서 연마하였고, 여과시켰고 및 진공하에 건조시켜서 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 68% (400 mg, 황색 고체). LCMS: (방법 A) 276.0 (M+H), Rt. 2.82 분, 69.9% (최대).
단계 3: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4-(4- 메톡시페닐 )티아졸
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 E에 따라, 4-(4-메톡시페닐)-2-(피페라진-1-일)티아졸 히드로클로리드 (0.5 g, 2.7 mmol) 및 중간체 1 (0.9 g, 5.4 mmol)을 사용하여 합성하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (연황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.94-6.91 (m, 3H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.43-3.42 (m, 5H), 2.50 (m, 2H) 2.42-2.41 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 424.0 (M+H), Rt. 3.86 분, 98.7% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.85 분, 99.3% (최대).
실시예 7: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸
Figure pct00033
무수 DMSO (5 mL) 중 중간체 2 (0.1 g, 0.37 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3 (0.15 g, 11.11mmol) 및 2-브로모 티아졸 (0.066 g, 0.407 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고 및 진공하에 농축하였다. 결과의 조질 산물을 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (d, J = 4.0 Hz,1H), 6.90 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.48 (s, 4H), 3.36 (s, 1H), 2.60-2.53 (m, 4H), 1.37 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 318.0 (M+H), Rt. 2.04 분, 94.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.04 분, 98.6% (최대).
실시예 9: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4- 메틸피리미딘
Figure pct00034
무수 DMF (5 mL) 중 중간체 2 (0.1 g, 0.37 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (0.22 g, 1.7 mmol) 및 2-클로로-4-메틸 피리미딘 (0.109 g, 0.8 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 120 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 rt로 냉각시켰고 및 진공하에 농축하였다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (갈색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H) 2.24 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 327.0 (M+H), Rt. 2.57 분, 98.1% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.59 분, 98.6% (최대).
실시예 10: 1 -(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진
Figure pct00035
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 D에 따라, 1-피리딜-2-피페라진 (0.2 g, 1.3 mmol) 및 중간체 1 (0.3 g, 1.63 mmol)을 사용하여 합성하였다. 결과의 조질 산물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (무색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 6.61-6.58 (m, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.34-3.33 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.39-2.35 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 312.0 (M+H), Rt. 1.83 분, 98.0% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.82 분, 98.4% (최대).
실시예 11: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘
Figure pct00036
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 D에 따라, 2-(피페라진-1-일)피리미딘 (0.2 g, 1.21 mmol) 및 중간체 1 (0.366 g, 1.82 mmol)을 사용하여 합성하였다. 결과의 조질 산물을 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여, 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (무색 오일). 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.92-3.90 (m, 4H), 3.33 (m, 1H), 2.83 (m, 4H), 1.59 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 313.2 (M+H), Rt. 2.45 분, 99.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.44 분, 99.8% (최대).
실시예 12: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4- 이소프로필티아졸
Figure pct00037
단계 1: t-부틸 4-(4- 이소프로필티아졸 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (실 시예 5, 단계 1에 따라 합성됨, 1.2 g, 4.01 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸 아민 (0.5 mL, 5.3 mmol) 및 1-브로모-3-메틸부탄-2-온 (1.0 mL, 5.3 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 16시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하였고 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고, 진공하에 농축하였고 및 결과의 조질 산물을 다음 단계를 위해 그대로 취하였다. 수득율: 80% (0.8 g, 연황색 오일). LCMS: (방법 A) 312.0 (M+H), Rt. 3.24 분, 95.2% (최대).
단계 2: 4 -이소프로필-2-(피페라진-1-일)티아졸 히드로클로리드
무수 디옥산 (2 mL) 중 tert -부틸 4-(4-이소프로필티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.8 g, 2.4 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 N, 10 mL)을 rt에서 첨가하였고 및 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였고 및 조질의 산물을 디에틸 에테르로 세척하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 93% (1.2 g, 연황색 오일).
단계 3: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4- 이소프로필티아졸
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 D에 따라, 4-이소프로필-2-(피페라진-1-일)티아졸 히드로클로리드 (0.57 g, 2.3 mmol) 및 중간체 1 (0.5 g, 2.3 mmol)을 사용하여 합성하였다. 결과의 조질 산물을 MD Autoprep (방법 C)으로 정제하여, 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (연황색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.41-3.11 (m, 5H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 360.0 (M+H), Rt. 2.71 분, 94.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.69 분, 98.8% (최대).
실시예 13: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸
Figure pct00038
단계 1: tert -부틸 4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5, 단계 1에 따라 합성됨, 2 g, 13.75 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸 아민 (1.7 mL, 12.24 mmol) 및 1-브로모-3,3,3-트리플루오로 아세톤 (3.2 g, 16.5 mmol)을 첨가하였고 및 90 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 퀀칭하였고 및 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리시켰고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고, 진공하에 농축하였고 및 다음 단계를 위해 그대로 사용하였다. 수득율: 75% (1.0 g, 백색 고체). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (s, 1H), 3.42 (m, 8H), 1.40 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 338.0 (M+H), Rt. 5.37 분, 99.0% (최대).
단계 2: 2 -(피페라진-1- 일 )-4-(트리플루오로 메틸 )티아졸 히드로클로리드
무수 디옥산 중 tert -부틸 4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.93 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 N, 15 mL)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였고 및 결과의 조질 산물을 디에틸 에테르에서 연마하였고, 여과시켰고 및 진공하에 건조시켜서 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 99 % (700 mg, 백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (br. s, 2H), 7.66(s, 1H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.21 (m, 4H). LCMS : (방법 A) 238.0 (M+H), Rt. 2.33 분, 99.7% (최대).
단계 3: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸
무수 DMF (3 mL) 중 2-(피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸 히드로클로리드 (0.26 g, 1.07 mmol)의 교반된 용액에, 중간체 1 (0.19 g, 1.07 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.272 g, 2.69 mmol)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 조질의 산물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석시켰고 및 유기 층을 브라인 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리시켰고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (무색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.96 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.76-7.75(m, 2H), 5.91 (s, 2H), 3.55-3.45 (m, 4H), 3.38 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.62-2.49 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 4H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 386.0 (M+H), Rt. 3.55 분, 97.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.54 분, 98.7% (최대).
실시예 14: 1 -(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)-4-(5- 메틸피리딘 -2-일)피페라진
Figure pct00039
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 D에 따라, 중간체 2 및 2-플루오로-5-메틸 피리딘을 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 5H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.38-2.36 (m, 2H), 2.12 (s, 3H),1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 326.2 (M+H), Rt. 1.96 분, 97.6% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.96 분, 98.1% (최대).
실시예 15: (R)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4-메틸티아졸 또는 (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4- 메틸티아졸
Figure pct00040
실시예 A의 2개의 거울상이성질체들을 키랄 예비 HPLC (방법 PE)로 분리시켰다. 제1 용리 화합물은 Rt. 5.76분 (방법 C)을 갖는다 (무색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 4H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 332.0 (M+H), Rt. 2.06 분, 96.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.05 분, 99.5% (최대), 99.4% (254nm). HPLC 키랄 순도: (방법 C) Rt. 5.76 분, 100% (최대). 실시예 15는 Rt. 7.44분 (방법 C)을 갖는 제2 용리 화합물이다 (무색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 4H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 332.0 (M+H), Rt. 2.04 분, 99.2% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.05 분, 99.2% (최대). HPLC 키랄 순도: (방법 C) Rt. 7.44 분, 99.83% (최대).
실시예 16: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4-(tert-부틸)티아졸
Figure pct00041
단계 1: tert -부틸 4-(4-( tert -부틸)티아졸-2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5, 단계 1에 따라 합성됨, 1.3 g, 5.3 mmol)의 교반된 용액에, TEA (1 mL, 7 mmol) 및 1-브로모-3,3-디메틸부탄-2-온 (0.94 mL, 6.8 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 16시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하였고 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고, 진공하에 농축하였고 및 결과의 조질 산물을 다음 단계를 위해 추가의 정제 없이 그대로 취하였다. 수득율: 88% (1.5 g, 검정색 액체). LCMS: (방법 A) 326.2 (M+H), Rt. 3.75 분, 60.4% (최대).
단계 2: 4 -( tert -부틸)-2-(피페라진-1-일)티아졸 히드로클로리드
무수 디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(tert-부틸)티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.5 g, 4.61 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 N, 10 mL)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였고 및 결과의 조질 산물을 디에틸 에테르 (100 mL)에서 연마하였고, 여과시켰고 및 진공하에 건조시켜서 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득 율: 63% (1.02 g, 검정색 고체).
단계 3: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4-( tert -부틸)티아졸
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 D에 따라, 4-(tert-부틸)-2-(피페라진-1-일)티아졸 히드로클로리드 (0.732 g, 2.8 mmol) 및 중간체 1 (0.28 g, 2.8 mmol)을 사용하여 합성하였고 및 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (연황색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.89 (s, 1H ), 6.85 (d, J = 7.6Hz), 6.76 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.37- 3.30 (m, 4H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.43 -2.40(m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.19 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 374.0 (M+H), Rt. 3.40 분, 98.6% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.39 분, 99.7% (최대).
실시예 17: 에틸 2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00042
단계 1: 에틸 2-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1-일)티아졸-4- 카르복실레이트
디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5, 단계 1에 따라 합성됨, 3.0 g, 12 mmol)의 교반된 용액에, TEA (2.6 mL, 16 mmol) 및 3-브로모-에틸 피루베이트 (2.1 mL, 16 mmol)를 rt에서 첨가하였고 및 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하였고 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고, 진공하에 농축하였고 및 결과의 조질 산물을 다음 단계를 위해 그대로 취하였다. 수득율: 95% (4 g, 검정색 고체).
단계 2: 에틸 2-(피페라진-1-일)티아졸-4- 카르복실레이트 히드로클로리드
무수 디옥산 (2 mL) 중 에틸 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트 (4.0 g, 11.73 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 N, 10 mL)을 rt에서 첨가하였고 및 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였고 및 결과의 조질 산물을 디에틸 에테르 (25 mL)에서 연마하였고, 여과시켰고 및 진공하에 건조시켜서 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 90% (3.2 g, 검정색 고체). LCMS: (방법 A) 242.0 (M+H), Rt. 1.88 분, 90.7% (최대).
단계 3: 에틸 2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 D에 따라, 에틸 2-(피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트 히드로클로리드 및 중간체 1을 사용하여 합성하였고 및 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 그 후 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하였다 (황색 고체). 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.66 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0Hz,1H), 6.75 (d, J = 8.0Hz,1H), 5.98 (m, 2H), 4.21-4.20 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 5H), 2.49-2.40 (m, 4H), 1.26-1.23 (m, 6H). LCMS: (방법 A) 390.0 (M+H), Rt. 2.99 분, 97.8% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.95 분, 98.9% (최대).
실시예 18: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00043
무수 THF (10 mL) 중 실시예 17 (0.2 g)의 교반된 용액에, 수 중 5% NaOH (5 mL)를 rt에서 천천히 첨가하였고 및 혼합물을 16시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 그 다음에 이를 진공하에 농축하였고, pH = 6으로 2N HCl로 중화시켰고 및 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 브라인 (10 mL), 물 (10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 감압하에 농축하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 그 후 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (s, 1H ), 6.90 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.0Hz,1H). 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00-5.99 (m, 2H), 3.35-3.36 (m, 5H), 2.51-2.49 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 2H), 1.29-1.27 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 362.0 (M+H), Rt. 2.29 분, 95.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.30 분, 95.9% (최대).
실시예 19: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4- 에틸티아졸
Figure pct00044
단계 1: t-부틸 4-(4- 에틸티아졸 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5, 단계 1에 따라 합성됨, 2.0 g, 8.16 mmol)의 교반된 용액에, TEA (1.7 mL, 10.6 mmol) 및 1-브로모부탄-2-온 (1.2 mL, 10 mmol)을 첨가하였고 및 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 퀀칭하였고 및 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리시켰고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고, 진공하에 농축하였다. 결과의 산물을 다음 단계를 위해 그대로 취하였다. 수득율: 86% (2.1 g, 연황색 고체). LCMS: (방법 A) 298.0 (M+H), Rt. 2.94 분, 93.1% (최대).
단계 2: 4 -에틸-2-(피페라진-1-일)티아졸 히드로클로리드
무수 디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 4-(4-에틸티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.9 g, 6.3 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 N, 10 mL)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였고 및 조질의 산물을 디에틸 에테르 (15 mL)에서 연마하였고, 여과시켰고 및 진공하에 건조시켜서 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 53% (0.8 g, 검정색 고체).
단계 3: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4- 에틸티아졸
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 D에 따라, 4-에틸-2-(피페라진-1-일)티아졸 히드로클로리드 (1.1 g, 4.7 mmol) 및 중간체 1 (0.9 g, 4.7 mmol)을 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (연황색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.89 (d, J =1.6Hz, 1H), 6.84 (d, J =7.6Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 4H), 2.51-2.38 (m, 6H), 1.28 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.6Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 346.0 (M+H), Rt. 2.31 분, 98.0% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.34 분, 99.4% (최대).
실시예 20: 1 -(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)-4-(6- 클로로피리딘 -3-일)피페라진
Figure pct00045
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 D에 따라, 중간체 1 및 1-(5-클로로-2-피리딜) 피페라진을 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 6.88-6.74 (m, 4H), 5.98 (m, 2H), 3.42 (q, J = 6.4Hz, 1H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 2H),1.28 (d, J = 6.4Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 346.0 (M+H), Rt. 3.27 분, 98.7% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 3.25 분, 99.2% (최대).
실시예 21: 1 -(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)-4-(6- 메틸피리딘 -2-일)피페라진
Figure pct00046
무수 DMF (2 mL) 중 중간체 2 (0.12 g, 0.5 mmol)의 교반된 용액에, 2-플루오로-6-메틸 피리딘 (0.11 g, 0.99 mmol) 및 DIPEA (0.26 g, 2.4 mmol)를 rt에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 진공하에 농축하였다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피 그 후 예비 HPLC (방법 PA)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (갈색 액체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40-7.36 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55-6.46 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 3.410-3.415(m,5H), 2.38-2.37 (m, 4H), 2.28- 2.30 (m, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 326.2 (M+H), Rt. 1.89 분, 94.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.91 분, 96.6% (최대).
실시예 22: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00047
상기 표제의 화합물을 절차 D에 따라, 중간체 2 (0.228 g, 0.85 mmol) 및 4-아미노-2-클로로 피리미딘 (0.1 g, 0.77 mmol)을 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 그 후 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.98 (m, 2H), 5.69 (d, J = 5.6Hz, 1H), 3.6-3.58 (m, 4H), 3.33-3.32 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 328.0 (M+H), Rt. 1.85 분, 97.2% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.84 분, 97.1% (최대).
실시예 23: N-(2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00048
단계 1: N-(2- 클로로피리미딘 -4-일)아세트아미드
DCM (5 mL) 중 4-아미노-2-클로로 피리미딘 (0.6 g, 4.65 mmol)의 교반된 용액에, 피리딘 (1.8 mL) 및 아세트산 무수물 (0.71 g, 6.9 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였고 및 75℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였고 및 결과의 조질 산물을 EtOAc (15 mL)에 용해시켰다. 유기 층을 물 (10 mL), 브라인 (10 mL)으로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축 후에, 조질의 산물을 다음 단계를 위해 그대로 취하였다. 수득율: 56.9% (0.45 g, 연갈색 고체). LCMS: (방법 A) 172.0 (M+H), Rt. 1.58 분, 80.2% (최대).
단계 2: N-(2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아세트아미드
상기 표제의 화합물을 절차 D에 따라 및 중간체 2 (0.25 g, 0.93 mmol) 및 N-(2-클로로피리미딘-4-일)아세트아미드 (0.19 g, 1.12 mmol)를 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 그 후 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.6Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.6, 8Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.68-3.66 (m, 4H), 3.37-3.36 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.0 (M+H), Rt. 2.26 분, 97.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.21 분, 98.9% (최대).
실시예 24: 4 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-6- 클로로피리미딘
Figure pct00049
DMF (5 mL) 중 중간체 2 (0.2 g, 0.74 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.5 mL, 3.70 mmol) 및 4,6-디클로로 피리미딘 (0.11 g, 0.74mmol)을 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축하였고 및 결과의 조질 산물을 DCM에 용해시켰고 및 물로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 산물을 제공하였다 (갈색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 4H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 347.0 (M+H), Rt. 2.55 분, 98.7% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.57 분, 99.7% (최대).
실시예 26: (R)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘 또는 (S)-2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘
Figure pct00050
실시예 11의 2개의 거울상이성질체들을 키랄 예비 HPLC (방법 PF)로 분리시켰다. 제1 용리 화합물은 Rt. 8.50분을 갖는다 (무색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J = 4.8Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.58 (t, J = 4.4Hz, 1H), 5.97 (m, 2H), 3.68-3.67 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 313.0 (M+H), Rt. 2.45 분, 99.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.47 분, 99.5% (최대). HPLC 키랄 순도: (방법 D) Rt. 8.50 분, 100% (최대). 실시예 26은 제2 용리 화합물이고, Rt. 13.33분을 갖는다 (무색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J = 4.8Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.58 (t, J = 4.4Hz, 1H), 5.97 (m, 2H), 3.68-3.67 (m, 4H), 3.36-3.33 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 313.0 (M+H), Rt. 2.44 분, 99.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.47 분, 99.8% (최대). HPLC 키랄 순도: (방법 D) Rt. 13.33 분, 100% (최대).
실시예 27: 에틸 2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트
Figure pct00051
단계 1: 에틸 2- 브로모티아졸 -5- 카르복실레이트
48% HBr (75 mL) 중 에틸-2-아미노 티아졸-5-카르복실레이트 (10.0 g, 46.45 mmol, Combi block)의 교반된 용액에, 수 (50 mL) 중 소듐 니트리트 (sodium nitrite) (4.80 g, 69.68 mmol)를 0 ℃에서 적상으로 첨가하였고 및 반응 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 48% HBr (75 mL) 중 쿠퍼 (I)브로미드 (6.66 g, 46.45 mmol)를 0 ℃에서 적상으로 첨가하였고 및 반응 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석시켰고 및 물 (50 mL), 브라인 (50 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 감압하에 농축하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (100% CHCl3)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 50.18% (5.5 g, 황색 액체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.12 Hz, 3H). LCMS : (방법 A) 235.9 (M+H), Rt. 3.85 분, 98.6% (최대).
단계 2: 에틸 2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트
무수 DMF (15 mL) 중 중간체 2 (1.5 g, 6.40 mmol)의 교반된 용액에, 에틸 2-브로모티아졸-5-카르복실레이트 (1.96 g, 8.32 mmol) 및 TEA (3.5 mL, 25.6 mmol)를 rt에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 브라인 (10 mL), 물 (10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축하였다. 조질의 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.0Hz, 1H). 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50-3.42 (m, 5H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 6H). LCMS: (방법 A) 247.2 (M+H), Rt. 3.17 분, 78.6% (최대).
실시예 28: (2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)메탄올
Figure pct00052
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 A에 따라, 실시예 27로부터 출발하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 그 후 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.96 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 5.21 (t, J = 5.6 Hz,1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 4H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 348.0 (M+H), Rt. 1.91 분, 96.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.89 분, 95.1% (최대).
실시예 29: (2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure pct00053
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 A에 따라, 실시예 17 (0.5 g)로부터 출발하여 합성하였고 및 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (연황색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.6, 8.0Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.99 (m, 2H), 5.11-5.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.40-3.34 (m, 5H). 2.51-2.49 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 348.0 (M+H), Rt. 1.98 분, 94.8% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.99 분, 96.0% (최대).
실시예 30: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N- 메틸티아졸 -4-카르복사미드
Figure pct00054
DCM (10 mL) 중 실시예 18 (0.3 g, 0.5 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (0.6 mL, 2 mmol) 및 HATU (0.56 g, 1.48 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. THF 중 메틸 아민 (0.6 mL, 1.48 mmol)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석시켰고 및 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고, 진공하에 농축하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 그 후 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (s, 1H). 6.85 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.6, 8.0Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 5H), 2.72 (d, J = 4.8Hz, 3H), 2.41-2.39 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.4, 3H). LCMS: (방법 A) 375.0 (M+H), Rt. 2.34 분, 98.2% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.32 분, 99.0% (최대).
실시예 32: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N- 이소프로필티아졸 -4-카르복사미드
Figure pct00055
상기 표제의 화합물을 실시예 30에 개시된 것과 동일한 절차에 따라, 실시예 18 (0.3 g, 0.9 mmol) 및 이소프로필 아민 (0.09 mL, 1.08 mmol)을 출발 물질로서 사용하여 합성하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0Hz,1H), 6.77 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 4.04-3.99 (m,1H), 3.43-3.34 (m, 5H), 2.50-2.42 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.14-1.07 (m, 6H). LCMS: (방법 A) 403.0 (M+H), Rt. 2.90 분, 95.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.91 분, 96.5% (최대).
실시예 33: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N- 시클로헥실티아졸 -4-카르복사미드
Figure pct00056
상기 표제의 화합물을 실시예 30에 개시된 것과 동일한 절차에 따라, 실시예 18 (0.3 g, 0.9 mmol) 및 시클로헥실 아민 (0.12 mL, 1.08 mmol)을 출발 물질로 사용하여 합성하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6Hz,1H), 6.77 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.68-3.67 (m, 1H), 3.42 (br.s, 4H), 2.50-2.42 (m, 4H), 1.74-1.70 (m, 4H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.36-1.23 (m, 8H), 1.13-1.09 (m, 1H). LCMS : (방법 A) 443.0 (M+H), Rt. 3.57 분, 97.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.62 분, 99.3% (최대).
실시예 34: (R)-2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘 또는 (S)-2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘
Figure pct00057
상기 표제의 화합물을 절차 D에 따라, 중간체 3 (2.2 g, 11 mmol) 및 1-(2-피리미딜) 피페라진 (1.8 g, 11 mmol)을 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 그 후 예비 키랄 HPLC (방법 PF)로 정제하여 2개의 거울상이성질체들을 분리시켰다. 제1 용리 화합물은 Rt. 7.90분 (방법 D)을 갖는다 (황백색 고체). 1 H NMR 400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J = 4.4Hz, 2H), 6.78-6.75 (m, 3H), 6.59 (t, J = 9.6Hz,1H), 4.21-4.20 (m, 4H), 3.68-3.67 (m, 4H), 3.36-3.26 (m, 1H), 2.49- 2.39 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 327.2 (M+H), Rt. 2.51 분, 98.7% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.54 분, 99.3% (최대). HPLC 키랄 순도: (방법 D) Rt. 7.90 분, 100.0% (최대). 실시예 34는 제2 용리 화합물에 해당하며, Rt. 13.92분 (방법 D)을 갖는다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J = 4.4Hz, 2H), 6.80-6.75 (m, 3H), 6.59 (t, J = 9.6Hz,1H), 4.21-4.20 (m, 4H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.33-3.32 (m, 1H), 2.44- 2.38 (m, 2H), 2.36-2.31 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 327.0 (M+H), Rt. 2.51 분, 99.1% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.49 분, 99.2% (최대). HPLC 키랄 순도: (방법 D) Rt. 13.92 분, 99.88% (최대).
실시예 35: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00058
상기 표제의 화합물을 실시예 30에 개시된 것과 동일한 절차에 따라, 실시예 18 (0.3 g, 0.9 mmol) 및 THF 중 암모니아 (4.5 mL, 9 mmol, THF 중 2 M)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다. 조질의 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.39 (br s, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85(d, J = 7.6Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.2Hz,1H), 5.99 (br s, 2H), 3.41-3.34 (m, 5H), 2.50-2.43 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 361.0 (M+H), Rt. 2.19 분, 94.8% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.17 분, 98.0% (최대).
실시예 36: 5 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-2- 메틸티아졸
Figure pct00059
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 D에 따라, 2-브로모-5-메틸 티아졸 및 중간체 2를 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (갈색 고체). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 4H), 2.46-2.45 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.28-1.27 (m, 3H). LCMS: (방법 A) 332.0 (M+H), Rt. 2.13 분, 96.0% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.11 분, 97.4% (최대).
실시예 37: 5 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-2- 메틸티아졸
Figure pct00060
DMF (4 mL) 중 5-브로모-2-메틸 티아졸 (150 mg, 0.84 mmol), 중간체 2 (200 mg, 0.84 mmol) 및 TEA (344 mg, 3.4 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 밤새 가열하였다. 이를 진공하에 농축하였고 및 결과의 조질 산물을 EtOAc (10 mL)에 용해시켰고 및 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축하였다. 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (갈색 고체). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 6.90 (s, 1H), 6.85-6.78 (m, 3H), 5.95 (br s, 2H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.12-3.11 (m, 4H), 2.80-2.65 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.44 (d, J = 5.6 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 332.0 (M+H), Rt. 5.71 분, 97.35% (최대). HPLC: (방법 B) Rt. 5.64 분, 96.8% (최대).
실시예 38: 5 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-2- 클로로피리미딘
Figure pct00061
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 D에 따라, 중간체 2 및 2,5-디클로로피리미딘을 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (황백색 고체). 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ 8.38 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (m, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.38-3.369 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 347.0 (M+H), Rt. 3.24 분, 98.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.22 분, 99.6% (최대).
실시예 39: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4- 메톡시피리미딘
Figure pct00062
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 D에 따라, 중간체 2 및 2-클로로-5-메톡시 피리미딘을 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (백색 고체). 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.88-0 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.98 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.37-3.39(m, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.34-2.30 (m, 2H), 1.28-1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 343.0 (M+H), Rt. 2.27 분, 99.6% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.27 분, 99.4% (최대).
실시예 40: 4 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-2- 클로로피리미딘
Figure pct00063
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 D에 따라, 중간체 2 및 2,4-디클로로피리미딘을 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (황색 오일). 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 5.99 (m, 2H), 3.59 (br.s, 4H), 3.39 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 2H), 1.29-1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 347.0 (M+H), Rt. 2.59 분, 96.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.51 분, 98.2% (최대).
실시예 41: 5 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00064
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 D에 따라, 중간체 2 및 2-아미노-5-브로모-1,3,4-티아디아졸을 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 재결정화로 정제하였다. 수득율: 81% (2.0 g, 황백색 고체). 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ 6.88-6.87 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.76-6.73 (m,1H), 6.47 (s, 2H) 5.99 (s, 2H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 4H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 334.0 (M+H), Rt. 1.84 분, 96.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.83 분, 98.2% (최대).
실시예 42: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)- N,N -디메틸티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00065
상기 표제의 화합물을 실시예 30에 개시된 것과 동일한 절차에 따라, 실시예 18 (0.3 g, 0.9 mmol) 및 디메틸 아민 (0.9 mL, 1.8 mmol, THF 중 2 M)을 출발 물질로 사용하여 합성하였다 (연황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.16 (s,1H), 6.89 (s,1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H ), 5.99 (br s, 2H), 3.41-3.34 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.43-2.42 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.0 (M+H), Rt. 2.41 분, 95.1% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.38 분, 94.3% (최대).
실시예 43: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N- 이소프로필티아졸 -5-카르복사미드
Figure pct00066
단계 1: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5- 카르복실산
디옥산 (24 mL) 중 실시예 27 (0.8 g, 2.05 mmol)의 교반된 용액에, NaOH (수 중 2M, 3 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음에 이를 진공하에 농축하였고 및 HCl (1.5 N)로 최대 pH = 6으로 중화시켰고 및 DCM (25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (15 mL), 브라인 (15 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 감압하에 농축하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). LCMS: (방법 A) 362.0 (M+H), Rt. 2.30 분, 77.6% (최대).
단계 2: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N- 이소프로필티아졸 -5-카르복사미드
무수 DCM (2 mL) 중 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실산 (0.1 g, 0.277 mmol)의 용액에, HATU (0.16 g, 0.41 mmol)를 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이소프로필 아민 (0.02 g, 0.36 mmol) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.83 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였고 및 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 물 (10 mL)로 퀀칭하였고 및 EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축하였다. 결과의 조질 산물을 MD Autoprep (방법 B)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz,1H), 5.99 (br s, 2H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.42-3.41 (m, 5H), 2.42-2.38 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: (방법 A) 403 (M+H), Rt. 2.72 분, 97.81% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.70 분, 98.62% (최대).
실시예 44: N-(5-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드:
Figure pct00067
무수 DCM (4.0 mL) 중 실시예 41 (0.06 g, 0.7 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.4 mL, 0.32 mmol)의 교반된 용액에, 아세트산 무수물 (0.96 mL, 1.05 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 5시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고 및 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (무색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (m, 1H), δ 6.89 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.41-3.40 (m, 5H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 376.0 (M+H), Rt. 2.512 분, 96.77% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.262 분, 98.69% (최대).
실시예 45: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N- 프로필피리미딘 -4-아민
Figure pct00068
단계 1: 2 - 클로로 -N- 프로필피리미딘 -4- 아민
무수 THF (10 mL) 중 2,4-디클로로 피리미딘 (0.2 g, 1.34 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.54 g, 5.36 mmol) 및 프로필 아민 (0.088 g, 1.34 mmol)을 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이를 물로 희석시켰고 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 70% (0.18 g, 무색 오일). 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ 7.92-7.85 (m, 2H), 6.49-6.41 (m, 1H), 3.21(t, J = 6.4 Hz 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 0.91-0.87 (t, J = 7.36 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 172.0 (M+H), Rt. 2.07 분, 99.5% (최대).
단계 2: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N- 프로필피리미딘 -4-아민
무수 DMF (4.0 mL) 중 중간체 2 (0.2 g, 0.9 mmol)의 교반된 용액에, 2-클로로-N-프로필피리미딘-4-아민 (0.18 g, 1.04 mmol) 및 TEA (0.5 mL, 3.2 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음에 이를 농축시켰고 및 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (무색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (s, 1H), 6.89-6.75 (m, 3H), 6.12-5.95 (m, 3H), 5.83 (br. s, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.51-2.49 (m, 4H), 1.50 (qm, 2H), 1.28-1.24 (m, 3H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.0 (M+H), Rt. 2.604분, 97.37% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.54 분, 99.78% (최대).
실시예 46: 4 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00069
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 D에 따라, 중간체 2 및 2-아미노-4-클로로피리미딘을 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (황백색 고체). 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ 7.72 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98-5.95 (m, 5H), 3.46-3.45 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.40-2.37 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 328.0 (M+H), Rt. 1.86 분, 97.06% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.81 분, 97.5% (최대).
실시예 47: 2 -(4-(1-( 벤조[d](1,3)디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)- N,N -디메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00070
무수 DMF (3 mL) 중 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실산 (실시예 43, 단계 1, 0.155 g, 0.4 mmol) 및 HATU (0.206 g, 1.2 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (0.1 mL, 0.8mmol)를 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. THF 중 디메틸아민 (0.5 mL, 8.4 mmol)을 그 다음에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰고 및 결과의 조질 혼합물을 EtOAc로 희석시켰고, 물, 10% 소듐 비카르보네이트 용액, 브라인으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 결과의 조질 산물을 MD Autoprep (방법 B)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ): δ 7.47 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.77-6.76 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 3.52-3.51 (m, 4H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.17 (s, 6H), 2.57-2.52 (m, 4H), 2.26 (s, 3H). LCMS: (방법 B) 389 (M+H), Rt. 5.049분, 98.02% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.42 분, 98.49% (최대).
실시예 48: 2 -(4-(1-( 벤조[d](1,3)디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00071
무수 DMF (3 mL) 중 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실산 (실시예 43, 단계 1, 0.15 g, 0.4 mmol)의 용액에, HATU (0.206 g, 1.2 mmol)를 첨가하였고 및 실온에서 20분 동안 교반하였다. THF 중 암모니아 (5 mL) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.83 mmol)를 그 다음에 0℃에서 첨가하였다. 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 감압하에 농축하였다. EtOAc를 상기 결과의 혼합물에 첨가하였고 및 물, 10% 소듐 비카르보네이트 용액, 브라인으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 MD Autoprep (방법 C)으로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99 (br s, 2H), 3.41-3.40 (m, 5H), 2.50-2.39 (m, 4H), 1.28 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 361.0 (M+H), Rt. 2.01분, 99.2% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.03 분, 98.5% (최대).
실시예 49: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00072
단계 1: 에틸-2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 D에 따라, 에틸 2-(피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트 히드로클로리드 (실시예 17, 단계 2, 5.0 g, 20.4 mmol) 및 중간체 3 (4.97 g, 24 mmol)을 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수득율: 54% (4.5 g, 검정색 오일).
단계 2: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실산
THF (20 mL) 중 에틸-2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트 (4.5 g, 11.1 mmol)의 교반된 용액에, 10% NaOH (50 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 진공하에 농축하였고, HCl (수 중 2 N)로 pH = 6으로 중화시켰고 및 DCM (25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (10 mL), 브라인 (25 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 감압하에 농축하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (연황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (s, 1H), 6.94-6.76 (m, 3H), 4.26 (s, 4H), 3.65-3.49 (m, 5H), 2.59-3.54 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 4H), 1.26 (d, J = 4.8 Hz, 3H), LCMS: (방법 A) 376.0 (M+H), Rt. 2.36 분, 79.7% (최대).
단계 3: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복사미드
상기 표제의 화합물을 실시예 30에 개시된 것과 동일한 절차에 따라, 2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실산 및 THF 중 NH3을 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (황백색 고체). 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ): 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ 7.39 (br s, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.80-6.76 (m, 3H), 4.21 (s, 4H), 3.38-3.38 (m, 5H), 2.49-2.45 (m, 4H), 1.27-1.23 (m, 3H). LCMS: (방법 A) 375.0 (M+H), Rt. 2.21 분, 96.1% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.28 분, 96.6% (최대).
실시예 50: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00073
상기 표제의 화합물을 실시예 30에 개시된 것과 동일한 절차에 따라, 2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실산 및 THF 중 MeNH2를 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (황색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.76-6.39 (m, 3H), 4.21 (s, 4H), 3.38-3.32 (m, 5H), 2.75-2.71 (m, 3H), 2.49-2.48 (m, 4H), 1.26-1.25 (m, 3H). LCMS: (방법 A) 389.0 (M+H), Rt. 2.38 분, 95.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.46 분, 97.7% (최대).
실시예 51: 에틸 2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00074
단계 1: tert -부틸 4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
DMF (50 mL) 중 1-boc-피페라진 (6.0 g, 31.5 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸 아민 (7 mL, 46.00 mmol) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘 (6.3 g, 37.00 mmol)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 90 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 물 (50 mL)을 첨가하였고 및 소망하는 산물을 DCM (150 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 감압하에 농축하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (pet 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 76% (7 g, 백색). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 2H), 3.68-3.67 (m, 4H), 3.39-3,37 (m, 4H), 1.40 (s, 9H). LCMS : (방법 A) 289.0 (M+H), Rt. 5.19 분, 99.05% (최대).
단계 2: 2 -(4-(t- 부톡시카르보닐 )피페라진-1-일)피리미딘-5- 카르복실산
무수 THF (50 mL) 중 tert -부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (5 g, 14.5 mmol)의 교반된 용액에, n-BuLi (13.5 mL, 21.7 mmol, THF 중 1.6 M)를 -75 ℃에서 적상으로 첨가하였고 및 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 무수 CO2 기체를 상기 반응 혼합물로 1시간 동안 통과시켰다. 반응을 30분 동안 동일한 온도 및 30분 동안 rt에서 교반하였다. 이를 0 ℃로 냉각시켰고 및 10% 암모늄 클로리드 용액을 사용하여 퀀칭하였다. 산물을 DCM (150 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (50 mL), 브라인 (50 mL)으로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 상기 표제의 화합물을 단리시켰고 및 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율: 55% (2.5 g, 연황색 오일). LCMS : (방법 A) 308.0 (M+H), Rt. 3.61분, 55.64% (최대).
단계 3: 에틸 2-(피페라진-1-일)피리미딘-5- 카르복실레이트
EtOH (250 mL) 중 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산 (2.0 g, 6.0 mmol)의 교반하는 용액에, SOCl2 (1.7 mL, 16.23 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였고 및 혼합물을 90 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이를 감압하에 농축하여서 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). LCMS : (방법 A) 236 (M+H), Rt. 2.14, 49.8 % (최대).
단계 4: 에틸 2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
무수 아세토니트릴 (50 mL) 중 에틸 2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (2.5 g, 9.0 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (5.9 mL, 27.0mmol)의 교반하는 용액에, 중간체 1 (2.08 g, 11.0 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였고 및 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피 (pet 에테르 중 50% EtOAC)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 2H), 6.90 (s,1H), 6.85-6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4,28-4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82-3.81 (m, 4H), 3.49 (q, J = 6.8Hz, 1H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 6H). LCMS : (방법 A) 385 (M+H), Rt. 3.23 분, 94.1% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.23 분, 99.14% (최대).
실시예 52: (2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메탄올:
Figure pct00075
상기 표제의 화합물을 실시예 51로부터 일반적 절차 A에 따라 합성하였다. 상기 조질 산물을 플래시 크로마토그래피 (pet 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ 8.27 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz,1H), 5.99 (m, 2H), 5.05 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67(s, 4H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.43-3.32 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 343.0 (M+H), Rt. 2.16분, 95.05% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.11 분, 97.35% (최대).
실시예 53: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘:
Figure pct00076
ACN (20 mL) 중 2-(피페라진-1-일)피리미딘 (0.8 g, 4.8mmol), 디이소프로필에틸아민 (3.0 mL, 5.7mmol)의 용액에, 중간체 5 (1.04 g, 5.7 mmol)를 rt에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 밤새 교반하였다. 이를 물 (5 mL)로 희석시켰고 및 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축하였다. 조질의 산물을 MD Autoprep (방법 B)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.58 (t, J = 4.8 Hz,1H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.34 (t, J = 6.8 Hz,1H), 3.14 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 311.2 (M+H), Rt. 2.511 분, 98.68% (최대).
HPLC: (방법 A) Rt. 2.52 분, 99.82% (최대).
실시예 54: N-(4-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00077
무수 DCM (3.5 mL) 중 실시예 46 (0.35 g, 1.0 mmol)의 교반된 용액에, 피리딘 (0.2 mL, 2.1 mmol), 아세트산 무수물 (0.12 mL, 1.3 mmol) 및 DMAP (0.006 g, 0.5 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 5시간 동안 rt에서 및 밤새 50 ℃에서 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시켰고 및 HCl (1.5N), 물, 브라인으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축하였다. 결과의 조질 산물을 MD Autoprep (방법 C)으로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.99 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.54 (br. s, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.40 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.2 (M+H), Rt. 1.88 분, 95.01% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.83 분, 98.7% (최대).
실시예 55: 1 -(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)-4-(5- 니트로피리딘 -2-일)피페라진:
Figure pct00078
무수 DMF (5 mL) 중 중간체 2 (0.2 g, 2.1 mmol), Et3N (1.2 mL, 8.5 mmol)의 교반된 용액에, 2-클로로-5-니트로피리딘 (0.44 g, 2.8 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 120 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하였고 및 EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하였다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (br s, 2H), 3.73 (s, 4H), 3.40 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.41-2.38 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 357.0 (M+H), Rt. 2.98 분, 96.03% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.03 분, 95.35% (최대).
실시예 56: ( R )-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드 또는 ( S )-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00079
실시예 30의 2개의 거울상이성질체들을 키랄 예비 HPLC (방법 PG)로 분리시켰다. 제1 용리 화합물은 Rt. 15.74분을 갖는다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (q, J = 4.8 Hz,1H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.50-3.42 (m, 5H), 2.72 (d, J = 4.8Hz, 3H), 2.50-2.49 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS : (방법 A) 375 (M+H), Rt. 2.35 분, 98.15% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.38분, 97.08% (최대), 96.58% (254nm). 키랄 HPLC : (방법 E) Rt. 15.74분, 100.00%. 실시예 56은 제2 용리 화합물에 해당하고, Rt. 28.85분을 갖는다 (백색 고체). 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (q, J = 4.8 Hz,1H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.50-3.41 (m, 5H), 2.72 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.50-2.43 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 375.0 (M+H), Rt. 2.34 분, 99.94% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.37 분, 99.77% (최대). 키랄 HPLC : (방법 E) Rt. 28.85 분, 100.00%
실시예 57: (R)-2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드 또는 (S)-2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00080
실시예 50의 두개의 거울상이성질체들을 키랄 예비 HPLC (방법 PG)로 분리시켰다. 제1 용리 화합물은 Rt. 16.29분을 갖는다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (q, J = 4.4 Hz,1H), 7.34 (s,1H), 6.81-6.74 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.42-3.39 (m, 5H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.48-2.41 (m, 4H), 1.27 (t, J = 6.4Hz, 3H). LCMS: (방법 A).389.0 (M+H), Rt. 2.40 분, 99.14% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.36 분, 99.63% (최대). 키랄 HPLC : (방법 E) Rt, 16.29 분, 100% (최대). 실시예 57은 제2 용리 화합물에 해당하고, Rt. 33.49분을 갖는다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (d, J = 4.4 Hz,1H), 7.34 (s,1H), 6.81-6.74 (m, 3H), 4.21 (s, 4H), 3.42-3.37 (m, 5H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.46-2.41 (m, 4H), 1.26 (t, J = 6.4Hz, 3H). LCMS: (방법 A).389.0 (M+H), Rt. 2.34 분, 98.58% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.37 분, 99.28% (최대). 키랄 HPLC : (방법 E) Rt. 33.49 분, 99.66% (최대).
실시예 58: 6 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-아민
Figure pct00081
메탄올 (4.0 mL) 중 실시예 55 (0.20 g, 5.6 mmol)의 교반된 용액에, Pd/C (0.02 g, 10% w/w)를 rt에서 첨가하였고 및 혼합물을 밤새 수소 대기 (5 Kg/cm2)하에 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고 및 메탄올 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축하였다. 결과의 조질 산물을 MD Autoprep (방법 C)으로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (다크 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H,), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz,1H,), 5.98 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.33 (br m, 1H), 3.18 (s, 4H), 2.38-2.36 (m, 4H),1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 327.2 (M+H), Rt. 1.85 분, 98.76% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.81 분, 99.66% (최대).
실시예 59 및 실시예 60: (R)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-에틸티아졸-5-카르복사미드 및 (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-에틸티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00082
단계 1: 리튬 2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트
THF (14 mL) MeOH (4 mL) 및 H2O (2 mL) 중 실시예 27 (1.8 g, 3.86 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (395 mg, 9.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 결과의 조질 산물을 톨루엔에 현탁시켰고 및 용매를 다시 증발시켰다. 이를 다음 단계에서 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율: 89% (1.5 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.73 (s, 1H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.75-6.73 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.67-3.32 (m, 5H), 2.87-2.59 (m, 4H), 1.32-1.15 (m, 3H). LCMS: (방법 A) 362.0 (M+H), Rt. 2.26 분, 88.6% (최대).
단계 2: (R)-2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-에틸티아졸-5-카르복사미드 및 (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-에틸티아졸-5-카르복사미드
DMF (10 mL) 중 리튬 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 (500 mg, 1.33 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (0.7 mL, 3.99 mmol), 에틸 아민 (THF 중 2 M, 1 mL, 2.00 mmol) 및 HATU (607 mg, 1.60 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였고 및 DCM으로 희석시켰다. 이를 물, 브라인으로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 두 거울상이성질체들을 키랄 예비 HPLC (방법 PF)로 분리시켰다. 실시예 59는 Rt. 17.99분을 갖는 제1 용리 화합물에 해당한다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.2 (M+H), Rt. 2.47 분, 97.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rg. 2.43 분, 99.9% (최대). 키랄 HPLC : (방법 D) Rt. 17.99 분, 100.00%. 실시예 60은 Rt. 19.92분을 갖는 제2 용리 화합물에 해당한다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.48-2.33 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.0 (M+H), Rt. 2.46 분, 99.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.43 분, 99.9% (최대). 키랄 HPLC: (방법 D) Rt. 19.92분, 100.00%.
실시예 61: (R)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드 또는 (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00083
실시예 47의 2개의 거울상이성질체들을 키랄 예비 HPLC (방법 PF)로 분리시켰다. 제1 용리 화합물은 Rt. 14.07분을 갖는다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.44-3.42 (m, 5H), 3.07 (br m, 6H), 2.47-2.39 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.0 (M+H), Rt. 2.39 분, 99.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.37 분, 99.6% (최대). 키랄 HPLC : (방법 D) Rt. 14.07 분, 100.00%. 실 시예 61은 Rt. 16.06분을 갖는 제2 용리 화합물에 해당한다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.44-3.42 (m, 5H), 3.07 (br m, 6H), 2.50-2.39 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.2 (M+H), Rt. 2.44 분, 95.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.37 분, 99.9% (최대). 키랄 HPLC: (방법 D) Rt. 16.06 분, 99.7%.
실시예 62: (S)-2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-에틸티아졸-5-카르복사미드 또는 (R)-2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-에틸티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00084
단계 1: 에틸 2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트
무수 DMF (50 mL) 중 중간체 4 (3.4 g, 11.94 mmol)의 교반된 용액에, 에틸 2-브로모티아졸-5-카르복실레이트 (실시예 27, 단계 1, 2.8 g, 11.94 mmol) 및 TEA (5.0 mL, 35.82 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 rt로 냉각시켰고, EtOAc로 희석시켰고, 물, 브라인으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 64% (3.1 g, 연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (s, 1H), 6.79-6.74 (m, 3H), 4.19-4.14 (m, 7H), 3.48-3.32 (m, 4H), 2.42-2.36 (m, 4H), 1.26-1.19 (m, 6H). LCMS: (방법 A) 404.0 (M+H), Rt. 3.19 분, 96.5% (최대).
단계 2: 리튬 2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트
상기 표제의 화합물을 실시예 60, 단계 1에 개시된 프로토콜에 따라, 에틸 2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트를 출발 물질로 사용하여 합성하였다. 결과의 산물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율: 86% (2.5 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.16 (s, 1H), 6.79-6.72 (m, 3H), 4.20 (s, 4H), 3.34-3.29 (m, 5H), 2.44-2.28 (m, 4H), 1.24 (d, J = 8.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 376.0 (M+H), Rt. 2.34 분, 97.4% (최대).
단계 3: (S)-2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-에틸티아졸-5-카르복사미드 또는 (R)-2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-에틸티아졸-5-카르복사미드
상기 표제의 화합물을 실시예 60, 단계 2에 개시된 프로토콜에 따라, 리튬 2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트를 출발 물질로 사용하여 합성하였다. 조질의 혼합물을 플래시 크로마토그래피 그 후 키랄 예비 HPLC (방법 PE)로 정제하여 두 거울상이성질체들을 분리시켰다. 제1 분획물을 농축시켜서 실시예 62 (Rt. 19.00분)를 제공하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.81-6.74 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.42-3.35 (m, 5H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 403.0 (M+H), Rt. 2.50 분, 98.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.47 분, 98.2% (최대). 키랄 HPLC : (방법 A) Rt. 19.00 분, 100%. 제2 거울상이성질체는 Rt. 29.37분을 갖는다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.81-6.74 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.42-3.37 (m, 5H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 403.2 (M+H), Rt. 2.51 분, 99.6% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.47 분, 98.9% (최대). 키랄 HPLC: (방법 A) Rt. 29.37 분, 100%.
실시예 63 및 실시예 64: (R)-2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드 및 (S)-2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00085
상기 표제의 화합물들을 실시예 59 및 실시예 60, 단계 2에 개시된 프로토콜에 따라, 리튬 2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 (실시예 62, 단계 2) 및 디메틸 아민을 출발 물질로 사용하여 합성하였다. 조질의 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 두 거울상이성질체들을 키랄 예비 HPLC (방법 PF)로 분리시켰다. 제1 분획물은 실시 예 63 (Rt. 17.78분)에 해당한다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (s, 1H), 6.81-6.75 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.44-3.38 (m, 5H), 3.06 (br. s, 6H), 2.47-2.39 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 403.0 (M+H), Rt. 2.42 분, 99.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.41 분, 99.6% (최대). 키랄 HPLC: (방법 D) Rt. 17.78 분, 100.00%. 제2 분획물은 실시예 64 (Rt. 21.09분)에 해당한다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.44-3.38 (m, 5H), 3.12-2.99 (m, 6H), 2.46-2.39 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 403.0 (M+H), Rt. 2.43 분, 99.8% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.40 분, 99.8% (최대). 키랄 HPLC : (방법 D) Rt. 21.09 분, 97.38%.
실시예 65 및 실시예 66: (R)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티아졸-5-카르복사미드 및 (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00086
상기 표제의 화합물들을 실시예 59 및 실시예 60에 개시된 절차에 따라 메틸 아민 (THF 중 2M)을 시약으로 사용하여 합성하였다. 조질의 혼합물을 플래시 크로마토그래피 그 후 키랄 예비 HPLC (방법 PF)로 정제하여 거울상이성질체들을 분리시켰다. 제1 분획물을 농축시켜서 실시예 65를 제공하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (br s, 2H), 3.43-3.42 (m, 5H), 2.69 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.47-2.33 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 375.0 (M+H), Rt. 2.23 분, 99.0% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.19 분, 99.6% (최대). 키랄 HPLC: (방법 D) Rt. 15.48 분, 98.91%.
제2 분획물을 농축하여 실시예 66을 제공하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (br s, 2H), 3.43-3.41 (m, 5H), 2.69 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.48-2.39 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 375.0 (M+H), Rt. 2.23 분, 97.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.19 분, 96.9% (최대). 키랄 HPLC: (방법 D) Rt. 18.44 분, 100.00%
실시예 67: (2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)(모르폴리노)메타논
Figure pct00087
상기 표제의 화합물을 실시예 59 및 실시예 60에 개시된 절차에 따라 모르폴린을 시약으로 사용하여 합성하였다. 두 거울상이성질체들을 본 실시예에서 분리되지 않았다 (연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.55 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.61 (br m, 8H), 3.45-3.42 (m, 5H), 2.47-2.40 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 431.0 (M+H), Rt. 2.41 분, 98.6% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.38 분, 97.1% (최대).
실시예 68 및 실시예 69: (R)-N-(5-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 및 (S)-N-(5-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00088
무수 DCM (10 mL) 중 실시예 41 (0.6 g, 1.8 mmol)의 교반된 용액에, 아세트산 무수물 (0.22 mL, 2.3 mmol) 및 DIPEA (0.615 mL, 3.6 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축하였고 및 조질의 산물을 재결정화로 정제하고 그 후 SFC에 의해 거울상이성질체들을 분리시켰다. 제1 분획물은 실시예 68로 수집되었다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (br s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 5H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 376.0 (M+H), Rt. 2.27 분, 97.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.29 분, 98.2% (최대). HPLC 키랄 순도: (방법 D) Rt. 24.02 분, 99.3% (최대). 제2 분획물은 실시 예 69로 수집되었다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (br s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 5H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 376.0 (M+H), Rt. 2.28 분, 95.8% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.29 분, 97.1% (최대). HPLC 키랄 순도: (방법 D) Rt. 26.57 분, 97.5% (최대).
대안으로서, 실시예 69는 하기 프로토콜에 따라 합성될 수 있다:
실시예 69: (S)-N-(5-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00089
THF (500 mL) 중 실시예 132 (102.0 g, 305.9 mmol)의 교반된 용액에, 피리딘 (120.8 g, 1529.9 mmol) 및 아세트산 무수물 (33.9 g, 333.0 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 rt에서 1.0시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 진공하에 50 ℃에서 증발시켰다. 물 (200 mL)을 첨가하였고 및 결과의 현탁액을 15분 동안 rt에서 교반하였고 및 여과시켰다. 여과 케이크 (filtration cake)를 물 (2 x 100 mL), 헥산 (2 x 200 mL) 및 Et2O (2 x 200 mL)로 세척하였다. 조질의 산물을 Et2O (500 mL)에서 가열하였고, rt로 냉각시켰고 및 여과시켰다. 여과 케이크를 Et2O (100 mL)로 세척하였고 및 진공하에 40 ℃에서 건조시켜서 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 67% (76.0 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (s, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 5.98-5.97 (m, 2H), 3.38 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.34-3.31 (m, 4H), 2.49-2.40 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13 C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ168.2, 167.7, 150.6, 147.7, 146.5, 137.5, 121.0, 108.2, 108.0, 101.2, 63.7, 49.6, 49.6, 49.3,49.3, 22.6, 19.7. LCMS : (방법 A) 376.0 (M +H), Rt. 2.37 분, 99.56% (최대), 99.35% (254 nm). HPLC: (방법 A) Rt. 2.20 분, 99.65% (최대), 99.34% (254 nm). 키랄 HPLC: (방법 D) Rt. 26.87 분, 100%. 광학 회전 (Optical Rotation): [α]28 D -59.78, c 1.0 (CHCl3). 녹는점: 220.8-221.8 ℃
본 발명은 또한, 98 % 초과, 바람직하게 99 % 초과, 더욱 바람직하게 99.5 % 초과의 화학적 순도 및/또는 98 % 초과, 바람직하게 99 % 초과, 더욱 바람직하게 99.5 % 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는, 화학식 69의 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물의 물리적 데이터는 본 출원의 도 7, 8, 9 및 10에 제시되어 있다.
실시예 70: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-아민
Figure pct00090
단계 1: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4- 니트로피리미딘
무수 DMF (10 mL) 중 중간체 2 (1 g, 4.2 mmol)의 교반된 용액에, Et3N (2.3 mL, 16.8 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리미딘 (0.74 g, 4.6 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 120 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이를 물로 희석시켰고 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.89 (s, 4H), 3.50 (s, 1H), 2.45-2.44 (m, 4H), 1.30 (br s, 3H). LCMS: (방법 A) 358.0 (M+H), Rt. 3.00 분, 94.23% (최대).
단계 2: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-아민
메탄올 (14 mL) 중 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)-4-니트로피리미딘 (0.70 g, 1.9 mmol)의 교반된 용액에, Pd/C (0.07 g, 10% w/w)를 rt에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 수소 대기 (5 kg/cm2)하에 밤새 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고 및 메탄올로 세척하였다. 여과물을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.98 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.43-2.42 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 328.2 (M+H), Rt. 1.91 분, 96.83% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.88 분, 95.85% (최대).
실시예 71: (R)-2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸티아졸-5-카르복사미드 또는 (S)-2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00091
상기 표제의 화합물을 실시예 62에 개시된 절차에 따라, N,N,N 트리메틸 에틸렌 디아민을 시약으로 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피, 그 후 (방법 PF)을 사용하는 키랄 예비 HPLC로 정제하여 두 거울상이성질체들을 분리시켰다. 제1 용리 화합물을 Rt. 14.56분을 갖는다 (연갈색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (s, 1H), 6.80-6.73 (m, 3H), 4.21 (s, 4H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50-3.38 (m, 5H), 3.16-3.11 (m, 3H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 5H), 2.32-2.10 (m, 6H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 460.2 (M+H), Rt. 2.12 분, 95.2% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.02 분, 96.9% (최대). 키랄 HPLC : (방법 D) Rt. 14.56 분, 97.43%. 제2 용리 화합물은 실시예 71 (Rt. 16.81분)에 해당한다 (연갈색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.56 (s, 1H), 6.80-6.73 (m, 3H), 4.21 (s, 4H), 3.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.48-3.36 (m, 5H), 3.09 (br. s, 3H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 5H), 2.13 (s, 6H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 460.2 (M+H), Rt. 2.13 분, 95.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.03 분, 97.5% (최대). 키랄 HPLC : (방법 D) Rt. 16.81 분, 98.36%.
실시예 72: N-(2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00092
무수 피리딘 (1.35 mL) 중 실시예 70 (180 mg, 0.54 mmol)의 교반된 용액에, 아세트산 무수물 (0.06 mL, 0.65 mmol)을 실온에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시켰고 및 HCl (1.5 N), 물, 브라인으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 8.46 (d, J = 0.4 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H,), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.2 (M+H), Rt. 2.30 분, 94.42% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.22 분, 95.29% (최대).
실시예 73: (2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00093
단계 1: 1 -(2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르보닐)피페리딘-4-온
상기 표제의 화합물을 실시예 62에 개시된 것과 동일한 절차에 따라, 피페리딘-4-온, 히드로클로리드, 모노 히드레이트를 출발 물질로 사용하여 합성하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.89 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 3.71 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.34-2.33 (m, 8H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 457.0 (M+H), Rt. 2.42 분, 90.5% (최대).
단계 2: (2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논
무수 MeOH (100 mL) 중 1-(2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르보닐)피페리딘-4-온 (480 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에, NaBH4 (59 mg, 1.5 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 이를 진공하에 농축하였고 및 결과의 조질 산물을 DCM에 용해시켰고, 물, 브라인으로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 상기 표제의 화합물을 수득하였다. 수득율: 69% (325 mg, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48 (s, 1H), 6.80-6.73 (m, 3H), 4.78 (br. s, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.72 (br s, 1H), 3.42-3.35 (m, 4H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 4H), 1.75-1.74 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 459.0 (M+H), Rt. 2.32 분, 95.8% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.33 분, 97.7% (최대).
실시예 74 및 실시예 75: (R)-(2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 및 (S)-(2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논
Figure pct00094
상기 표제의 화합물들을 실시예 62에 개시된 것과 동일한 절차에 따라, N-메틸 피페라진을 출발 물질로 사용하여 합성하였다. 조질의 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 그 후 (방법 PF)을 사용하는 키랄 예비 HPLC로 정제하여 두 거울상이성질체들을 분리시켰다. 제1 용리 분획물을 농축시켜서 실시예 74을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.60 (br. s, 4H), 3.43-3.38 (m, 5H), 2.45-2.33 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 458.2 (M+H), Rt. 2.02 분, 99.2% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.01 분, 99.7% (최대). 키랄 HPLC : (방법 D) Rt. 14.95 분, 98.36%. 제2 용리 분획물을 농축시켜서 실시예 75를 제공하였다 (연갈색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (s, 1H), 6.81-6.74 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.60-3.59 (m, 4H), 3.43-3.37 (m, 5H), 2.50-2.31 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 458.2 (M+H), Rt. 2.02 분, 98.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.01 분, 99.2% (최대). 키랄 HPLC : (방법 D) Rt. 17.10 분, 97.39%.
실시예 77 및 실시예 78: (R)-N-(2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드 및 (S)-N-(2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00095
실시예 72를 키랄 예비 HPLC (방법 PD)로 제공하였다. 제1 용리 분획물을 농축시켜서, 실시예 77을 제공하였다 (연황색 고체). 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.63 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.31 (s, 1H), 2.44-2.33 (m, 4H),2.00 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.2 (M+H), Rt. 2.33분, 99.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.24 분, 99.7% (최대). 키랄 HPLC : (방법 F) Rt. 31.24 분, 99.05%. 제2 용리 분획물을 농축시켜서, 실시예 78을 제공하였다 (연황색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ 9.81 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.63 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.31 (s, 1H), 2.41-2.32 (m, 4H),2.00 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.2 (M+H), Rt. 2.31분, 99.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.25 분, 99.8% (최대). 키랄 HPLC: (방법 F) Rt. 21.26 분, 100.00%.
실시예 79: 4 -((2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)메틸)모르폴린
Figure pct00096
단계 1: (2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)메탄올
무수 THF (70 mL) 중 실시예 27 (6.0 g, 16.4 mmol)의 교반된 용액에, 수퍼 히드리드 (Super hydride) (65 mL, 65.0 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl로 퀀칭하였고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시켰고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고, 진공하에 농축하였다. 조질의 산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.93 (s,1H), 6.87-6.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.74-6.72 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.96-5.96 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.18-5.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.41-3.28 (m, 3H), 2.52-2.37 (m, 8H), 2.25 (s, 1H). LCMS: (방법 A) 348.0 (M+H), Rt. 1.95분, 97.02% (최대).
단계 2: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-5-( 클로로메틸 )티아졸
DCM (50 mL) 중 (2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)메탄올 (4.0 g, 11.5 mmol)의 교반된 용액에, SOCl2 (1.6 mL, 23.0 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축하였다. 결과의 조질 산물을 다음 단계 반응을 위해 추가의 정제 없이 취하였다. 수득율: 96% (4.8 g, 황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.69 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.13-6.98 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 4.46 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.04-3.69 (m, 4H), 3.54-3.27(m, 1H), 3.12-292 (m, 3H), 1.69 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 363 (M+H), Rt. 2.49 분, 86.01% (최대).
단계 3: 4 -((2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)메틸)모르폴린
무수 ACN (20 mL) 중 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)-5-(클로로메틸)티아졸 (0.8 g, 2.0 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (1.8 mL, 8.0 mmol) 및 모르폴린 (0.22 mL, 2.4 mmol)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰고 및 물로 세척하였다. 이를 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (연황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.54-3.53 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.39 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.25-3.40 (m, 4H), 2.40-2.33 (m, 4H), 1.28-1.27 (d, J = 6.4Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 418.0 (M+H), Rt. 1.99 분, 97.82% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.78 분, 95.19% (최대).
실시예 80: N-((2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)메틸)-N-메틸아세트아미드:
Figure pct00097
단계 1: 1 -(2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)-N-메틸메탄아민:
무수 ACN (20 mL) 중 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)-5-(클로로메틸)티아졸 (실시예 79, 단계 3, 1.2 g, 3.1mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (2.3 mL, 12.4 mmol) 및 메틸 아민 (5.0 mL, 9.3 mmol, THF 중 2 M)을 적상으로 첨가하였다. 결과의 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 이를 물로 희석시켰고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시켰고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고, 진공하에 농축하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황색 고체). LCMS: (방법 A) 362.0 (M+H), Rt. 1.96 분, 25.6% (최대).
단계 2: N-((2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)메틸)-N-메틸아세트아미드
무수 DCM (10 mL) 중 1-(2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)-N-메틸메탄아민 (0.1 g, 0.27 mmol), DIPEA (0.3 mL, 0.8mmol)의 교반된 용액에, 아세트산 무수물 (0.3 mL, 0.8 mmol)을 나누어서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 물 (10 mL)로 퀀칭하였고 및 에틸 아세테이트 (25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축하였다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (연황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.39 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.33-3.30 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.50-2.37 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 403.0 (M+H), Rt. 2.19 분, 97.19% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.14 분, 98.5% (최대).
실시예 81: ( R )-(2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논 또는 (S)-(2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00098
실시예 73의 두개의 거울상이성질체들을 키랄 예비 HPLC (방법 PH)로 분리시켰다. 제1 용리 화합물은 Rt. 32.84분을 갖는다 (연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (s, 1H), 6.79-6.77 (m, 3H), 4.78 (br. s, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.73-3.72 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 5H), 3.34-3.28 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 4H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 5H). LCMS: (방법 A) 459.0 (M+H), Rt. 2.32 분, 95.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.21 분, 94.4% (최대). 키랄 HPLC : (방법 B) Rt. 32.84분, 100%. 제2 용리 화합물을 Rt. 36.77분을 갖는 실시예 81로 단리시켰다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (s, 1H), 6.80-6.74 (m, 3H), 4.78 (br. s, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 5H), 3.33-3.26 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 4H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.36-1.32 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 459.0 (M+H), Rt. 2.32 분, 98.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.23 분, 99.8% (최대). 키랄 HPLC: (방법 B) Rt. 36.77 분, 94.52%.
실시예 84: (2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-일)메탄아민
Figure pct00099
단계 1: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4-( 클로로메틸 )티아졸
0 ℃에서 무수 DCM 중 실시예 29 (1 g, 2.88 mmol)의 교반된 용액에, 티오닐클로리드 (0.4 mL, 8.64 mmol, spectrochem)를 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 이를 농축시켰고 및 결과의 조질 산물을 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율: 정량적 (1.2 g, 분홍색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73-7.35 (m, 1H), 7.31-6.95 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.97-3.58(m, 4H),3.35-3.07 (m, 4H), 1.21((d, J= 8.8Hz, 3H). LCMS : (방법 A) 362.0 (M-H), Rt. 2.45분, 77.9% (최대).
단계 2: 4 -(아지도 메틸 )-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸
0 ℃에서 무수 DCM 중 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)-4-(클로로메틸)티아졸 (1.2 g, 3.28 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 아지드 (0.32 g, 4.9 mmol, spectrochem)를 나누어 첨가하였다. 결과의 혼합물을 80 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 그 다음에 이를 농축시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL)에 용해시켰고, 물 (15 mL)로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율: (1.1 g, 무색 액체). LCMS : (방법 A) 373.0 (M+H), Rt. 2.96 분, 78.9% (최대).
단계 3: (2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-일)메탄아민
THF (18 mL) 및 물 (2 mL) 중 4-(아지도메틸)-2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸 (1.1 g, 2.95 mmol)의 교반된 용액에, 트리페닐포스핀 (1.16 g, 4.4 mmol, spectrochem)을 나누어 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 60 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (25 mL)에 용해시켰고, 물 (10 mL)로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.88 (t, J = 2.4Hz, 2H), 6.86-6.83(m, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.40 (t, J = 6.8Hz, 1H), 3.33-3.28 (m, 4H), 2.42-2.37 (m, 4H), 1.90 (s, 2H), 1.26 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 347.0 (M+H), Rt. 2.59 분, 98.65% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.86 분, 98.9% (최대).
실시예 85: N-((2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-일)메틸)아세트아미드
Figure pct00100
무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 실시예 84 (0.08 g, 0.23 mmol)의 용액에, 피리딘 (0.01 mL, 0.11 mmol, spectrochem) 및 아세트산 무수물 (0.01mL, 0.11mmol, spectrochem)을 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 농축시켰다. 조질의 잔류물을 DCM (15 mL)에 용해시켰고, 물 (5 mL)로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 MD Autoprep (방법 C)로 정제하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 7.00 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.43 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 3.6 Hz, 5H), 2.56 (s, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.41 (s, 3H). LCMS : (방법 A) 389.2 (M+H), Rt. 2.02 분, 94.37% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.94 분, 92.8% (최대).
실시예 86: N-(5-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00101
단계 1: 5 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-2- 아민
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 D에 따라, 중간체 2 및 2-아미노-5-브로모 티아졸, 히드로브로미드 염을 출발 물질로 사용하여 합성하였다. 수득율: 66% (0.85 g, 검정색 고체). LCMS: (방법 A) 333.0 (M+H), Rt. 1.99 분, 57.8% (최대).
단계 2: N-(5-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-2-일)아세트아미드
상기 표제의 화합물을 실시예 44에 개시된 것과 동일한 절차를 통해, 5-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-2-아민을 출발 물질로 사용하여 합성하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 4H), 2.50-2.43 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 375.0 (M+H), Rt. 2.49 분, 97.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.41 분, 97.5% (최대).
실시예 96: N-(2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00102
무수 ACN (5 mL) 중 중간체 10 (320 mg, 1.24 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (3.66 mL, 20.28 mmol) 및 중간체 3 (270 mg, 1.36 mmol)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 진공하에 농축하였고 및 조질의 산물을 EtOAc (30 mL)에 용해시켰고, 물 (10 mL)로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (연황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 6.76-6.74 (m, 3H), 4.19 (s, 4H), 3.61 (s, 4H), 2.38-2.31(m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 384.2 (M+H), Rt. 2.27 분, 99.82% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.26 분, 98.35% (최대).
실시예 97: N-(5-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00103
상기 표제의 화합물을 실시예 96과 동일한 절차에 따라, 중간체 7 및 중간체 3을 출발 물질로 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 그 후 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (s, 1H), 6.80-6.74 (m, 3H), 4.21 (s, 4H), 3.37-3.33 (m, 5H), 2.43-2.39 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 390.0 (M+H), Rt. 2.39 분, 98.62% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.27 분, 97.05% (최대).
실시예 98: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N- 메틸피리미딘 -5-카르복사미드
Figure pct00104
단계 1: 에틸 2-( 메틸티오 )피리미딘-5- 카르복실레이트
THF/ 물 (8:2, 100 mL) 중 에틸-4-클로로-(2-메틸 티오 피리미딘) 5-카르복실레이트 (10 g, 42.9 mmol)의 교반된 용액에, 아연 분말 (14.0g, 0.21 mmol) 그 후 t-BuOH (2 mL)를 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 완료는 LCMS로 모니터하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고 및 진공하에 증발시켰다. 조질의 산물을 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시켰고, 물 (50 mL)로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하였다 (무색 액체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.03 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.08 Hz, 3H).LCMS: (방법 A) 199.0 (M+H), Rt. 3.50 분, 99.7% (최대).
단계 2: 에틸 2-( 메틸술포닐 )피리미딘-5- 카르복실레이트
0 ℃에서 테트라히드로푸란 중 에틸 2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (2.8 g, 14.2 mmol)의 교반된 용액에, 3-클로로퍼벤조산 (7.8 g, 60.7mmol, spectrochem)을 첨가하였고 및 결과의 용액을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 농축시켰다. DCM을 첨가하였고 및 물 (25 mL) 및 10% 소듐 비카르보네이트 용액 (20 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 산물을 제공하였다. 수득율: 50.7 % (1.65 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.48 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), LCMS: (방법 A) 230.9 (M+H), Rt. 2.33 분, 97.48% (최대).
단계 3: 에틸 2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
무수 아세토니트릴 중 중간체 2 (1.87 g, 6.94 mmol)의 교반된 용액에, 포타슘 카르보네이트 (2.87g, 20.8 mmol, spectrochem) 및 에틸 2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카르복실레이트를 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 셀라이트를 통해 여과시켰고 및 농축하였다. 디클로로메탄 (25 mL)을 첨가하였고 및 용액을 물, 브라인으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.74 (s, 2H), 6.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.32 (s, 1H), 2.37-2.42 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H).LCMS: (방법 A) 385.2 (M+H), Rt. 3.22 분, 98.88% (최대).
단계 4: 리튬 2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
MeOH (2 mL), THF (7 mL) 및 물 (1mL) 혼합물 중 에틸 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (0.9 g, 2.34 mmol)의 교반된 용액에, 리튬 히드록시드 (0.24 g, 5.85mmol, spectrochem)를 0 ℃에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 농축시켰고 및 조질의 산물을 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율: 90% (0.52g, 황백색 고체). LCMS: (방법 A) 357.0 (M+H), Rt. 2.38 분, 99.21% (최대).
단계 5: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N- 메틸피리미딘 -5-카르복사미드
무수 DMF (5 mL) 중 리튬 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (300 mg, 0.82 mmol)의 교반된 용액에, 메틸 아민 (0.09 mL, 0.988 mmol, THF 중 2M), DIPEA (0.45 mL, 2.47 mmol) 및 HATU (471 mg, 1.29 mmol)를 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축하였고 및 조질의 산물을 DCM (20 mL)으로 희석시켰고, 물 (15 mL)로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 2H), 8.29 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.78-3.76 (m, 4H), 3.39 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.2 (M+H), Rt. 2.24 분, 97.69% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.19 분, 99.52% (최대).
실시예 99: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)- N,N -디메틸피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00105
상기 표제의 화합물을 실시예 98과 동일한 프로토콜에 따라, 디메틸 아민 (THF 중 2 M)을 시약으로 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 2H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.39 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 384.0 (M+H), Rt. 2.51 분, 99.94% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.35 분, 99.85% (최대).
실시예 105: N-(5-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로피온아미드
Figure pct00106
무수 DCM (10 mL) 중 실시예 41 (310 mg, 1.2 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.4 mL, 2.78 mmol) 및 프로피오닐 클로리드 (94 mg, 1.02 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였고 및 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.96 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 5H), 2.51-2.37 (m, 6H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 390.0 (M+H), Rt. 2.57분, 99.27% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.48 분, 99.7% (최대).
실시예 106: N-(5-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부티르아미드
Figure pct00107
상기 표제의 화합물을 실시예 105의 합성에 대해 개시된 것과 동일한 프로토콜에 따라, 부티릴 클로리드를 아실화제 (acylating agent)로 사용하여 합성하였다. 결과의 조질 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 그 후 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.98 (s, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.39 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.35-3.33 (m, 4H), 2.56-2.40 (m, 4H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 404.2 (M+H), Rt. 2.81 분, 97.58% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.84 분, 99.12% (최대).
실시예 107: N-(5-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소부티르아미드
Figure pct00108
상기 표제의 화합물을 실시예 105의 합성에 개시된 것과 동일한 프로토콜에 따라, 이소부티릴 클로리드를 아실화제로 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.99 (s, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.43 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80-3.33 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: (방법 A) 404.2 (M+H), Rt. 2.82분, 98.33% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.75 분, 99.73% (최대).
실시예 108: N-(5-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로 프로판카르복사미드
Figure pct00109
상기 표제의 화합물을 실시예 105의 합성에 개시된 것과 동일한 프로토콜에 따라, 시클로프로판 카르보닐 클로리드를 아실화제로 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 그 후 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (s, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.39 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.33-3.28 (m, 4H), 2.56-2.39 (m, 4H), 1.88-1.87 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90-0.83 (m, 4H). LCMS: (방법 A) 402.2 (M+H), Rt. 2.63분, 99.66% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.66 분, 99.76% (최대).
실시예 109: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00110
무수 DMF (7 mL) 중 리튬 2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 (0.7 g, 18.37 mmol, 실시예 62, 단계 2)의 교반된 용액에, 메틸 아민 (THF 중 2M, 1.3 mL, 27.55 mmol), HATU (0.83 g, 22.0 mmol) 및 DIPEA (0.9 mL, 55.1 mmol)를 첨가하였고 및 반응 혼합물을 밤새 rt에서 교반하였다. 이를 rt로 냉각시켰고 및 농축시켰다. 물 (15 mL)을 결과의 혼합물에 첨가하였고 및 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 황백색 고체로 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (q, J = 4.0, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.77-6.74 (m, 3H), 4.40 (s, 4H), 3.39-3.38 (m, 5H), 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.49-2.48 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.2 (M+H), Rt. 2.26 분, 97.94% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.23 분, 98.53% (최대).
실시예 110: N-(5-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-클로로벤즈아미드
Figure pct00111
무수 DCM (10 mL) 중 실시예 41 (0.40 g, 1.2 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.4 mL, 0.45 mmol) 및 4-클로로벤조일 클로리드 (0.28 g, 1.65 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 밤새 rt에서 교반하였다. 이를 진공하에 농축하였고 및 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.69 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75-6.89 (m, 3H), 5.99 (t, J = 0.4 Hz, 2H), 3.39-3.42 (m, 5H), 2.42-2.45 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.80 Hz, 3H), LCMS: (방법 A) 471.1 (M+H), Rt. 3.59분, 98.8% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.56 분, 98.7% (최대).
실시예 111: 5 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-(4-클로로벤질)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00112
무수 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 실시예 41 (0.3 g, 0.90 mmol)의 교반된 용액에, 티타늄 이소프로폭시드 (0.8 mL, 2.71 mmol) 및 4-클로로벤즈알데히드 (0.19 g, 1.35mmol)를 첨가하였고 및 반응 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 이를 0℃로 냉각시켰고 및 소듐 보로히드리드 (0.17 g, 4.51mmol)를 첨가하였고 및 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 농축시켰고 및 물 (15 mL)을 결과의 조질 산물에 첨가하였다. 이를 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 황백색 고체로 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.97 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 4H), 2.43-2.21 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 458.0 (M+H), Rt. 6.16 분, 96.93% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.21분, 96.02% (최대).
실시예 112: 5 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00113
상기 표제의 화합물을 실시예 111과 동일한 절차에 따라, 아세트알데히드 (0.17 mL, 1.35 mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 황백색 고체로 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.37(d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.19-3.13 (m, 6H), 2.45-2.32 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11 (t, d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 362.0 (M+H), Rt. 2.01 분, 96.31% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.98 분, 94.56% (최대).
실시예 128: N-(5-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00114
상기 표제의 화합물을 실시예 114에 사용된 프로토콜에 따라, 중간체 7 (0.3 g, 1.14 mmol) 및 중간체 21 (0.269 g, 1.48 mmol)을 출발 물질로 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 7% MeOH) 그 후 MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 87.6 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 4.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.39-3.28 (m, 5H), 3.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.42-2.39 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 374.2 (M+H), Rt. 2.34 분, 99.62% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.32 분, 96.03% (최대).
실시예 129: N-(2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00115
상기 표제의 화합물을 실시예 114에 사용된 프로토콜에 따라, 중간체 10 (0.3 g, 1.16 mmol) 및 중간체 21 (0.274 g, 1.51 mmol)을 출발 물질로 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 10% MeOH) 그 후 MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75-6.70 (m ,1H), 4.49 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.63-3.61 (m, 4H), 3.12 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.44-2.30 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 368.3 (M+H), Rt. 2.34 분, 99.74% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.33 분, 99.52% (최대).
실시예 132: (S)-5-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00116
ACN (30 mL) 중 중간체 16 (3 g, 11.1 mmol)의 교반된 용액에, TEA (3.36 g, 33.3 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (2.19 g, 12.2 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 완료는 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰고 및 결과의 조질 고형물을 물 (30 mL)로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 브라인 (30 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 45 ℃ 진공하에 증발시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 7% MeOH)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.88-6.83 (m, 2H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.91(d, J =1.6Hz, 2H), 3.39-3.37(m, 1H), 3.20-3.17 (m, 4H), 2.46-2.30 (m, 4H), 1.25(d, J = 6.5Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 334.0 (M+H), Rt. 1.85 분, 96.47% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.79 분, 96.77% (최대). 키랄 HPLC: (방법 D) Rt. 20.96 분, 100.00%
실시예 134: (S) 2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00117
단계 1: 에틸 (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
무수 아세토니트릴 (10 mL) 중 중간체 16 (1.87 g, 6.94mmol)의 교반된 용액에, 포타슘 카르보네이트 (2.87 g, 20.8 mmol, Spectrochem) 및 에틸 2-(메틸술포닐) 피리미딘-5-카르복실레이트 (1.6 g, 6.94 mmol, 실시예 98, 단계, 1 및 2에 개시된 합성)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 이를 셀라이트를 통해 여과시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석시켰고, 물로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (백색 고체). 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ 8.74 (s, 1H), 6.78-6.72 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.37-2.47 (m, 9H), 1.26 (d, J = 2.84 Hz, 3H), LCMS: (방법 A) 385.2 (M+H), Rt. 3.22 분, 98.6% (최대).
단계 2: 리튬 (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
MeOH (2 mL), THF (7 mL) 및 물 (1mL)의 혼합물 중 에틸 (S)-2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (1.6 g, 17.5 mmol)의 교반된 용액에, 리튬 히드록시드 (0.431 g, 5.20 mmol, Spectrochem)를 0℃에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 농축시켰고 및 결과의 산물을 다음 단계를 위해 임의의 추가의 정제 없이 취하였다. 수득율: 96% (0.61 g, 황백색 고체). 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ 8.61 (s, 1H), 6.81-6.88 (m, 4H), 5.97 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 6.2 Hz, 2H),3.22-3.21(m,1H), 2.28-2.35 (m, 6H), 1.26 (d, J = 8.9 Hz, 3H), LCMS: (방법 A) 357.0 (M+H), Rt. 2.41 분, 97.1% (최대)
단계 3: (S) 2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N- 메틸피리미딘 -5-카르복사미드
무수 DCM (10 mL) 중 리튬 (S)-2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (0.3 g, 0.82 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (0.34 mL) 및 THF 중 메틸아민 (2 M, 1.6 mL, 3.32 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터하였다. 반응 완료 후에, 혼합물을 10% 소듐 비카르보네이트 용액 (10 mL)으로 희석시켰고 및 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 증발 건조시켰다. 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득율 : 56% (0.17 g, 황백색 고체). 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ 8.71 (s, 2H), 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.98(d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.41-3.38 (m, 1H), 2.74(d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.38-2.33 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS: (방법 A) 370.2 (M+H), Rt. 2.21 분, 98.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.18 분, 99.3% (최대). 키랄 HPLC: (방법 G) Rt. 5.51 분, 100.00%
실시예 137: (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00118
상기 표제의 화합물을 실시예 134에 개시된 것과 동일한 절차를 사용하고, 리튬 (S)-2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 및 THF 중 용액으로서 N,N-디메틸 아민을 출발 물질로 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (황백색 고체). 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ 8.45 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.6Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.44-2.43 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 384.2 (M+H), Rt. 2.44 분, 98.2% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.44 분, 98.3% (최대). 키랄 HPLC : (방법 G) Rt. 6.98 분, 100.00%
실시예 141: (S)-5-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00119
THF (14 mL) 중 실시예 132 (0.7 g, 2.1 mmol)의 교반된 용액에, 아세트알데히드 (0.84 mL, THF 중 5M) 및 티타늄(IV)에톡시드 (0.958 g, 4.2 mmol)를 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰고 및 소듐 보로히드리드 (0.238 g, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반하였다. 이를 물 (10 mL)로 퀀칭하였고 및 셀라이트를 통해 여과시켰다. 상기 셀라이트 베드를 EtOAc (2 x 50 mL)로 세척하였고 및 여과물을 물 (10 mL), 브라인 (10 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 이를 50 ℃에서 진공하에 증발시켰다. 조질의 산물을 MD Autoprep HPLC (방법 D)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.37(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20-3.14 (m, 6H), 2.47-2.36 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 362.0 (M+H), Rt. 2.01 분, 99.75% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.02 분, 97.69% (최대). 키랄 HPLC: (방법 B) Rt. 3.90 분, 100%
실시예 142: (S)-5-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00120
THF (10 mL) 중 실시예 132 (0.5 g, 1.5 mmol)의 교반된 용액에, 프로피온알데히드 (0.17 g, 3.0) 및 티타늄(IV)에톡시드 (0.684 g, 3.0 mmol)를 rt에서 첨가하였고 및 밤새 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰고 및 소듐 보로히드리드 (0.17 g, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반하였다. 이를 물 (10 mL)로 퀀칭하였고 및 셀라이트를 통해 여과시켰다. 상기 셀라이트 베드를 EtOAc (2 x 50 mL)로 세척하였고 및 여과물을 물 (10 mL), 브라인 용액 (10 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 이를 50 ℃에서 진공하에 증발시켰다. 조질의 산물을 MD Autoprep HPLC (방법 D)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.02 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.41 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20-3.17 (m, 4H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 4H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS : (방법 A) 376.0.0 (M+H), Rt. 2.23 분, 99.08% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.21 분, 97.11% (최대). 키랄 HPLC: (방법 B) Rt. 3.61. 분, 100%.
실시예 144: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4- 메틸티아졸
Figure pct00121
단계 1: tert -부틸 4-(4- 메틸티아졸 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5, 단계 1에 따라 합성됨, 1.0 g, 4.08 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.58 g, 5.3 mmol) 및 브로모 아세톤 (0.67 mL, 5.3 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시켰고 및 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고, 진공하에 농축하였다. 조질의 산물을 다음 단계를 위해 그대로 취하였다. 수득율: 77% (0.9 g, 연황색 고체). LCMS: (방법 A) 284.0 (M+H), Rt. 2.74 분, 83.2% (최대).
단계 2: 4 - 메틸 -2-(피페라진-1-일)티아졸 히드로클로리드
무수 디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 4-(4-메틸티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.53 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 N, 10 mL)을 rt에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축하였고 및 결과의 조질 산물을 Et2O에서 연마하였고, 여과시켰고 및 진공하에 건조시켜서 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 75% (500 mg, 황백색 고체).
단계 3: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4- 메틸티아졸
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 D에 따라, 4-메틸-2-(피페라진-1-일)티아졸 히드로클로리드 (1.01 g, 5.41 mmol) 및 중간체 1 (1.0 g, 5.41 mmol)을 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 1.2-1.5% MeOH)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (무색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 4H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 332.0 (M+H), Rt. 2.04 분, 99.1% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.02 분, 99.6% (최대).
실시예 148: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온
Figure pct00122
무수 DMF (7 mL) 중 중간체 25 (0.75 g, 2.43 mmol)의 교반된 용액에, TEA (1.4 mL, 7.30 mmol) 및 중간체 1 (0.9 g, 4.87 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 밤새 120 ℃에서 교반하였다. 이를 rt로 냉각시켰고 및 DMF를 감압하에 증발시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 그 후 MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하여, 상기 표제의 산물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32 (s, 1H), 6.86-6.84 (m, 3H), 5.99-5.98(m, 2H), 3.45-3.44 (m, 4H), 3.38-3.34(m, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.50-2.59(m, 4H), 1.28-1.23 (m, 3H). LCMS: (방법 A) 387.2 (M+H), Rt. 2.15 분, 96.71% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.11 분, 94.32% (최대).
실시예 166: (S)-1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)-4-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)피페라진
Figure pct00123
무수 DMF (5 mL) 중 중간체 16 (0.25 g, 0.93 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.4 mL, 2.7 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로 메틸 피리딘 (0.16 g, 9.3 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 결과의 반응 혼합물을 90 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 rt로 냉각시켰고, 농축시켰고 및 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석시켰다. 결과의 용액을 포화된 NaCl 용액 (10 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (갈색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.60 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.40-3.37(m, 1H), 2.48-2.44 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 380.0 (M+H), Rt. 3.73 분, 98.89% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.67 분, 99.06% (최대).
실시예 167: (S)-1-(2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄-1-온
Figure pct00124
단계 1: 1 -(2- 클로로피리미딘 -5-일)에탄-1-온
5-브로모 2-클로로 피리미딘 (2 g, 10.33 mmol, Combi-Blocks)을 30분 동안 탈기시켰다. 1-에톡시 비닐 트리부틸틴 (4.1 mL, 11.3 mmol, Frontier Scientific) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로리드 (0.36 g, 0.51 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반하였다. 이를 rt로 냉각시켰고 및 셀라이트를 통해 여과시켰다. 수성 HCl 용액 (6 N, 10 mL)을 첨가하였고 및 혼합물을 1시간 동안 rt에서 교반하였다. 이를 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)으로 중화시켰고, DCM (50 mL)으로 추출하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (연황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (s, 2H), 2.65 (s, 3H). LCMS: (방법 B) 162.0 (M+H), Rt. 4.6 분, 98.01% (최대).
단계 2: (S)-1-(2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄-1-온
무수 DMF (10 mL) 중 중간체 16 (1.14 g, 4.24 mmol)의 교반된 용액에, TEA (1.1mL, 16.5 mmol) 및 이전 단계에서 수득된 1-(2-클로로피리미딘-5-일)에탄-1-온 (0.6 g, 3.85 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 90 ℃로 12시간 동안 가열하였다. 이를 rt로 냉각시켰고 및 농축시켰다. 디클로로메탄 (50 mL)을 첨가하였고 및 포화된 NaCl 용액 (10 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.83 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 5H), 2.38-2.35 (m, 2H),1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 355.0 (M+H), Rt. 2.61 분, 99.78% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.55 분, 99.51% (최대).
실시예 168: 1 -(2-(4-((S)-1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄-1-올
Figure pct00125
무수 MeOH (5 mL) 중 실시예 167 (0.2 g, 0.56 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 보로히드리드 (0.48 g, 0.84 mmol, spectrochem)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 결과의 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 농축시켰고, DCM (20 mL)으로 희석시켰고, 브라인 용액 (5 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율 : 77% (0.154 g, 갈색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 5.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 6H). LCMS: (방법 A) 357.2(M+H), Rt. 2.38 분, 99.04% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.31 분, 98.15% (최대).
실시예 171: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온
Figure pct00126
무수 NMP (5 mL) 중 3-히드록시프로피오나산 (3-hydroxypropionaic acid) (97 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에, 실시예 132 (300 mg, 0.9 mmol), 트리에틸아민 (0.18 mg, 1.8 mmol) 및 HATU (513 mg, 1.3 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 물 (15 mL)로 희석시켰고 및 EtOAc (2x15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 MD Autoprep HPLC (방법 B)로 더 정제하여, 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.98 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98-5.97 (m, 2H), 4.71 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 5H), 2.54-2.32 (m, 6H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 406.0 (M+H), Rt. 2.15분, 99.05% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.11분, 98.88% (최대).
실시예 173: (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-5-플루오로피리미딘
Figure pct00127
무수 DMF (10 mL) 중 중간체 16 (0.4 g, 1.50 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.6 mL, 4.5 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로 피리미딘 (0.2 g, 1.5 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 90 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 rt로 냉각시켰고 및 농축하였다. 디클로로메탄 (50 mL)을 첨가하였고 및 혼합물을 포화 NaCl 용액 (10 mL)으로 세척하였고 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (무색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.65 (t, J =5.2 Hz, 4H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.43-2.41 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 331.0 (M+H), Rt. 2.88 분, 99.79% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.82 분, 99.93% (최대).
실시예 175: (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-5-브로모피리미딘
Figure pct00128
무수 DMF (30 mL) 중 중간체 16 (4.1 g, 15.5 mmol)의 교반된 용액에, TEA (6.4 mL, 46.5 mmol) 및 5-브로모-2-클로로 피리미딘 (3 g, 15.5 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 90 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 rt로 냉각시켰고 및 감압하에 농축하였다. 디클로로메탄 (150 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 브라인 (50 mL)으로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 57% (3.5 g, 백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 2H), 6.83-6.89 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.37-3.33 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 391.0 (M+H), Rt. 3.25 분, 99.9% (최대).
실시예 176: (S)-2-(2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)프로판-2-올
Figure pct00129
-78 ℃로 냉각시킨 무수 THF (10 mL) 중 실시예 175 (0.5 g,1.28 mmol)의 교반된 용액에, n-BuLi (1.6 M, 1.2 mL,19.2 mmol, Aldrich)를 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF 중 무수 아세톤 (0.89 g, 1.53 mmol, Aldrich)을 그 다음에 동일한 온도에서 첨가하였고 및 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 상기 온도를 rt로 1시간에 걸쳐서 증가시켰다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로리드 용액 (10 mL)으로 퀀칭하였다. 소망하는 산물을 EtOAc (50 mL)로 추출하였고, 포화 NaCl 용액 (20 mL)으로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 MD Autoprep HPLC (방법 D)로 정제하여, 상기 표제의 산물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.33 (s, 2H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.66 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.45-2.43 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 371.2 (M+H), Rt. 2.5 분, 99.51% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.46 분, 98.9% (최대).
실시예 177: (S)-N-(2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-3-히드록시프로판아미드
Figure pct00130
단계 1: (S)- 2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4- 니트로피리미딘
무수 ACN (15 mL) 중 중간체 16 (4.8 g, 18.7 mmol)의 교반된 용액에, Et3N (10.5 mL, 75.0 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리미딘 (3.0 g, 18.7 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 이를 rt로 냉각시켰고, DCM (20 mL)으로 희석시켰고, 물 (15 mL) 및 브라인 (15 mL)으로 세척하였고, 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 MeOH로 연마하였고, 여과시켰고 및 진공하에 건조시켜서, 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율 : 75% (3.8 g, 연황색 고체). LCMS: (방법 A) 358.3 (M+H), Rt.2.94 분, 98.07% (최대).
단계 2: (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-아민
메탄올 (100 mL) 및 THF (100 mL)의 혼합물 중 이전 단계에서 수득된 (S)-2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)-4-니트로피리미딘 (1.0 g, 62.9 mmol)의 교반된 용액에, 10% Pd/C (200 mg, 20% w/w)를 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 (1 kg/cm2)하에 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고 및 메탄올로 세척하였다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 상기 표제의 화합물을 수득하였고 및 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율: 96% (1.0 g, 연갈색 고체). LCMS: (방법 A) 328.2 (M+H), Rt. 1.52 분, 90.58% (최대).
단계 3: (S)-N-(2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-3-히드록시프로판아미드
무수 DMF (2 mL) 중 3-히드록시프로피온산 (132 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에, 이전 단계에서 수득된 (S)-2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-아민 (400 mg, 1.2 mmol), DIPA (236 mg, 1.83 mmol) 및 HATU (557 mg, 1.83 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시켰고 및 DCM (15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 증발시켰다. 조질의 산물을 예비 HPLC (방법 B)로 정제하여, 상기 표제의 산물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 2H), 7.79 (br s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.96-5.95 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.35 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.56-2.62 (m, 2H), 2.48-2.55 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 400.2 (M+H), Rt. 2.11분, 99.42% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.06 분, 98.9% (최대).
실시예 180: (S)-1-(2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)시클로헥산-1-올
Figure pct00131
-78 ℃에서 무수 THF (10 mL) 중 실시예 175 (0.5 g,1.28 mmol)의 교반된 용액에, n-BuLi (1.6M, 0.9 mL, 15.3mmol, Aldrich)를 첨가하였고 및 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 무수 THF (1 mL) 중 시클로헥사논 (0.15 g, 1.53 mmol, Aldrich)을 -78 ℃에서 첨가하였고 및 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 상기 온도를 rt로 1시간에 걸쳐 증가시켰다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응을 포화된 암모늄 클로리드 용액 (10 mL)으로 퀀칭하였고 및 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl 용액 (20 mL)으로 세척하였고 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 용매를 감압하에 증발시켰다. 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 2H), 6.88 (s,1H), 6.83 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.98-5.97 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.65-3.63 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 2H), 2.34-2.32(m, 2H), 1.65-1.60 (m, 6H), 1.45-1.42 (m, 2H),1.28-1.22 (m, 5H). LCMS: (방법 A) 411.2 (M+H), Rt. 3.25 분, 96.51% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.14 분, 97.88% (최대).
실시예 181: (S)-1-(2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)시클로펜탄-1-올
Figure pct00132
상기 표제의 화합물을 실시예 180의 제조에 개시된 프로토콜에 따라, 시클로헥사논을 시클로펜타논 (0.12 g, 1.53 mmol, Aldrich)으로 대체하여 제조하였다. 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (갈색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J= 7.6Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.6 Hz,1H), 5.98-5.97(m, 2H),4.80 (s, 1H), 3.65-3.63 (m, 4H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 2H), 1.82-1.7 (m, 8H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 397.2 (M+H), Rt. 2.90 분,98.83%(최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.87 분, 99.10% (최대).
실시예 183: 에틸 (S)-6-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)니코티네이트
Figure pct00133
무수 DMF (10 mL) 중 중간체 16 (1.0 g, 3.71 mmol)의 교반된 용액에, TEA (1.54 mL, 11.1 mmol) 및 에틸-6-클로로 니코티네이트 (0.69 g, 3.71 mmol)를 rt에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이를 rt로 냉각시켰고 및 농축시켰다. DCM (50 mL)을 첨가하였고 및 결과의 용액을 브라인 (30 mL)으로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 6.89 (d, J= 1.6Hz, 1H), 6.85-6.81 (m, 2H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 4.27 (q, J =7.2Hz, 2H) 3.61 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 5H), 1.29-1.26 (m, 3H). LCMS: (방법 A) 384.2 (M+H), Rt. 3.14 분, 98.30% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.11 분, 98.88% (최대).
실시예 185: (S)-(6-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00134
0 ℃로 냉각시킨 무수 MeOH (5 mL) 중 실시예 183 (0.2 g, 0.56 mmol)의 교반된 용액에, 리튬 알루미늄 히드리드 (2.4 M, 0.24 mL, 1.17 mmol, spectrochem)를 적상으로 첨가하였고 및 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로리드 (5 mL)로 퀀칭하였고 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 브라인 용액 (5 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율 : 66% (88 mg, 무색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.46 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 2H), 5.98-5.97 (m, 2H), 4.96 (t, J = 5.6Hz, 1H) 4.32 (d, J = 5.6Hz, 2H), 3.41 (t, J = 9.6 Hz, 4H), 3.34-3.32 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.39-2.37 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 342.3 (M+H), Rt. 1.74 분, 99.28% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.71 분, 98.49% (최대).
실시예 186: (S)-6-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸니코틴아미드
Figure pct00135
단계 1: 리튬 (S)-6-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일) 니코티네이트
실시예 183 (1 g, 2.62 mmol)을 MeOH (2 mL), THF (7 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 결과의 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰고 및 리튬 히드록시드 (0.32 g, 7.86mmol, spectrochem)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 다음에 이를 농축하였고 및 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수득율: 85% (0.8 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), , 6.88-6.59 (m, 4H), 5.97-5.96 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 5H), 2.36-2.28 (m, 4H), 1.26 (d, J = 8.7 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 354.0 (M+H), Rt. 3.639 분, 93.32% (최대).
단계 2: (S)-6-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N- 메틸니코틴아미드
0 ℃로 냉각시킨 무수 DCM (10 mL) 중 리튬 (S)-6-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)니코티네이트 (0.3 g, 8.32 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.72 mmol), THF 중 메틸아민 (2 M, 2 mL, 2.24 mmol) 그 후 T3P (0.6 mL, 3.72 mmol)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 10% 소듐 비카르보네이트 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 증발 건조시켰다. 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85-6.77 (m, 1H), 6.77-6.74 (m, 2H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.45-2.43 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 369.2 (M+H), Rt. 2.05 분, 98.6% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.00 분, 98.3% (최대).
실시예 187: (S)-6-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸니코틴아미드
Figure pct00136
0 ℃에서 무수 DCM (10 mL) 중 리튬 (S)-6-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)니코티네이트 (실시예 186, 단계 1, 0.5 g, 1.38 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (2.6 mL, 4.14 mmol), THF 중 디메틸아민 (2 M, 2 mL, 2.24 mmol) 그 후 T3P (2.6 mL,4.14 mmol)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 10% 소듐 비카르보네이트 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 증발 건조시켰다. 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득율 : 52% (279 mg, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 1H), 2.96 (s, 6H), 2.47-2.46 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 383.3 (M+H), Rt. 2.19분, 99.8% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.14 분, 99.6% (최대).
실시예 188: (S)-4-(2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure pct00137
-78 ℃에서 무수 THF (10 mL) 중 실시예 175 (0.5 g, 1.28 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi (1.6 M, 1.2 mL, 1.92 mmol, Aldrich)를 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 -78 ℃로 1시간 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 테트라히드로푸란-4H-피란-4-온 (0.15 g, 1.53 mmol, Aldrich)을 -78 ℃에서 10분 동안 첨가하였다. 상기 온도를 rt로 1시간에 걸쳐 증가시켰다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로리드 용액 (10 mL)으로 퀀칭하였다. 이를 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 NaCl 용액 (20 mL)으로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 5.07(s, 1H), 3.77-3.66 (m, 8H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 413.3 (M+H), Rt. 2.32 분, 99.65% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.27 분, 99.23% (최대).
실시예 189: 3 -(2-(4-((S)-1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)테트라히드로푸란-3-올
Figure pct00138
실시예 189를 실시예 188과 동일한 절차에 따라, 테트라히드로푸란-4H-피란-4-온을 디히드로푸란(2H)-온 (0.13 g, 1.53 mmol, Aldrich)으로 대체하여 제조하였다. 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 2H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 6H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 4H), 2.33-2.32 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 399.0 (M+H), Rt. 2.32 분, 97.39%(최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.22 분, 97.15% (최대).
실시예 190: (S)-2-(6-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)프로판-2-올
Figure pct00139
0 ℃에서 무수 THF (10 mL) 중 실시예 183 (0.3 g, 0.78 mmol)의 교반된 용액에 THF 중 메틸 마그네슘 브로미드 용액 (1.4 M, 0.8 mL, 1.17 mmol, Aldrich)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 온도를 rt로 증가시켰고 및 혼합물을 12시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로리드 용액 (10 mL)으로 퀀칭하였고 및 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl 용액 (20 mL)으로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제의 화합물을 수득하였다. 수득율 : 61% (0.178 g, 무색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 2H), 5.99-5.98 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 3.39 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 2.40-2.36 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.2 (M+H), Rt. 1.94 분, 99.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.92 분, 99.60% (최대).
실시예 191: ( S )-1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)-4-(5- 브로모피리딘 -2-일)피페라진
Figure pct00140
무수 DMF (50 mL) 중 중간체 16 (5.5 g, 20.68 mmol)의 교반된 용액에, TEA (7.1 mL, 51.45 mmol) 및 5-브로모-2-플루오로피리딘 ( 3 g, 17.24 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 감압하에 농축하였다. 물 (30 mL)을 첨가하였고 및 화합물을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축하였다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66-7.65 (m,1H), 6.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77-6.55 (m, 2H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.43 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.38-2.35 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 392.0 (M+H), Rt. 3.32 분, 99.88% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.26 분, 99.96% (최대).
실시예 192: (S)-1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)-4-(5-( 메틸티오 )피리딘-2-일)피페라진
Figure pct00141
무수 THF (30 mL) 중 실시예 191 (3.0 g, 7.71 mmol)의 교반된 용액에, n-BuLi (6.0 mL, 9.2 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였고 및 1시간 동안 교반하였다. 디메틸 디술피드 (45 mL)를 동일한 온도에서 첨가하였고 및 1시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl로 퀀칭하였고 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축하였다. 결과의 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 90% (2.58 g, 황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.51 (m,1H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.96-5.94 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.57-2.50 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 358.3.0 (M+H), Rt. 2.61 분, 97.99% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.56 분, 97.57% (최대).
실시예 195: (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-5-메톡시피리미딘
Figure pct00142
무수 DMF (5 mL) 중 중간체 16 (0.55 g, 2.07 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (0.9 mL, 6.21 mmol, spectrochem) 및 2-클로로-5-메톡시 피리미딘 (0.3 g, 2.07mmol, Combi-Blocks)을 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 90 ℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 농축하였다. 디클로로메탄 (25 mL)을 첨가하였고 및 결과의 용액을 물 (20 mL), 브라인 (20 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38-3.36 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.36-2.33 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 343.2 (M+H), Rt. 2.73 분, 99.83% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.71 분, 99.41% (최대).
실시예 197 및 198: (S)-1-(2-(4-((S)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄-1-올 및 (S)-1-(2-(4-((R)-1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄-1-올
Figure pct00143
실시예 168을 키랄 예비 HPLC 방법 PK에 제공하여 두 거울상이성질체들을 분리시켰다. 제1 용리 화합물을 농축시켜서 실시예 198을 제공하였다 (갈색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8.29 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 5.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.62-4.61 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 4H), 3.38-3.36 (m, 1H), 2.51-2.33 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 357.2 (M+H), Rt. 2.30분, 99.37% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.30 분, 98.05% (최대). 키랄 HPLC : (방법 H) Rt. 7.06 분, 100%. 제2 용리 화합물을 농축시켜서 실시예 197을 제공하였다 (갈색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8.29 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 5.11(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.38-3.36 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 4H),1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 357.2 (M+H), Rt. 2.29분, 99.93% (최대). HPLC: (방법 N) Rt. 2.26 분, 99.62% (최대). 키랄 HPLC: (방법 H) Rt 7.60 분, 100%.
실시예 199: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온
Figure pct00144
DMF (5 mL, 10V) 중 중간체 25 (0.5 g, 1.61 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.89 mL, 6.4 mmol) 및 중간체 21 (0.44 g, 2.41 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 혼합물을 80 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축하였고 및 결과의 조질 혼합물을 MD Autoprep HPLC (방법 C)로 정제하여 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.29 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.46-3.42 (m, 4H), 3.38-3.36 (m, 4H), 3.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44-2.43 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 358.0 (M +H), Rt. 2.324 분, 97.963% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.279 분, 99.224% (최대).
실시예 200: 에틸 5-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00145
무수 DMF (2.5 mL) 중 에틸 5-클로로-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (0.25 g, 1.29 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3 (0.54 g, 3.89 mmol) 및 중간체 30 (0.59 g, 1.93 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 그 다음에 이를 진공하에 농축하였다. EtOAc (10 mL)를 첨가하였고 및 결과의 용액을 물 (10 mL), 브라인 (10 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 51% (0.26 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 5.20 Hz, 4H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.13 (t, J = 8.40 Hz, 2H), 2.45-2.32 (m, 4H), 1.31-1.27 (m, 6H). LCMS: (방법 A) 389.2 (M+H), Rt. 2.88분, 95.7% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.81분, 96.5% (최대).
실시예 201: 5 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-카르복사미드
Figure pct00146
상기 표제의 화합물을 실시예 59 및 60에 개시된 절차에 따라, 실시예 200으로부터 출발하여 합성하였다 (갈색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.40 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 4.80 Hz, 4H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.14 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 374.0 (M+H), Rt. 2.35분, 96.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.30 분, 98.2% (최대).
실시예 202 및 203: (R)-N-(5-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 및 (S)-N-(5-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00147
실시예 128의 라세미 혼합물을 예비 키랄 방법 PA를 사용하는 SFC에 의해 분리시켰다.
제1 용리 화합물은 실시예 202에 해당한다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.99 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 4H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.42-2.38 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 374.2 (M+H), Rt. 2.31분, 99.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.34 분, 99.7% (최대). 키랄 HPLC : (SFC 방법 AA) Rt. 2.81 분, 100% (최대).
제2 용리 화합물은 실시예 203에 해당한다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.05 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.49 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.32-3.31 (m, 4H), 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.41-2.38 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 374.2 (M+H), Rt. 2.31분, 99.37% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.35 분, 99.59% (최대). 키랄 HPLC : (SFC 방법 AA) Rt. 3.45 분, 99.42% (최대).
실시예 B01: 인간 O - GlcNAcase 효소 저해 분석
(용량 반응 곡선 산출을 위해) 2 % DMSO에서 McIlvaine 완충액 (pH 6.5) 중 저해제 용액의 적절한 농도의 5 ㎕를 384-웰 플레이트 (Greiner, 781900)의 각 웰에 첨가하였다. 그 다음, His-태그된 hOGA의 20 nM 및 FL-GlcNAc (플루오레세인 모노-베타-D-(2-데옥시-2-N-아세틸) 글루코피라노시드; Marker Gene Technologies Inc, M1485)의 10 μM을 최종 부피 20 ㎕로 상기 384-웰 플레이트에 첨가하였다. 60 분간 실온에서 인큐베이션한 후, 상기 반응을 정지 완충액 (200 mM 글리신, pH 10.75)의 10 ㎕를 첨가함으로써 종료시켰다. 형광 수준 (λexc 485 nm; (λemm 520 nm)을 PHERAstar 기계로 판독(read)했다. 측정된 형광의 양을 저해제의 농도에 대해 플롯팅하여 IC50을 산출하기 위한 S형 용량 반응 곡선을 생성하였다. 0.5% DMSO를 대조군 값 (저해 없음)으로서 간주하는 반면, 모든 각각의 데이터는 배경 (Thiamet 3 μM = 100% 저해)을 빼서 보정하였다.
실시예 B02: 약력학적 모델: 전체 단백질 O - GlcNAcyl화 면역분석 (RL2 mAb , 메조 스케일 전기화학발광 (electrochemiluminescence: ECL) 분석)
상기 시험 화합물을 C57BL/6J 마우스에게 경구로 투여하였다. 화합물 투여 후 정해진 시간 간격, 전형적으로 2 내지 48 시간, 바람직하게 4 내지 24 시간 범위 시간에, 혈액 수집 및 전뇌 절제를 위해 참수 (decapitation)로 마우스를 희생시켰다. 오른쪽 뇌 반구를 2 ml Precellys 튜브에 넣고, 드라이 아이스 중에 급속 냉동시켜 -80 ℃로 보관하였다. 왼쪽 뇌 반구를 2 ml Eppendorf 튜브에 넣고, 드라이 아이스 중에 급속 냉동시켜 추가적으로 가공할 때까지 -80 ℃로 보관하였다. 혈액 시료를 35 IU 헤파린을 함유하는 Sarstedt 튜브에 수집하고 4 ℃로 유지하였다. 3800 xg, 4 ℃에서 10 분간 원심분리한 후, 각 시료로부터의 혈장 50 ㎕를 1.5 ml Eppendorf 튜브로 옮기고 -80 ℃로 보관하였다.
면역 분석을 위한 가용성 뇌 단백질의 제조를 위해, 상기 반구를 프로테아제 저해제 칵테일을 갖는 빙냉 Cytobuster 시약 (71009 -Merck Millipore) 완충액 중에 균질화시켰다. 4 ℃에서 17000 xg로 15분간 원심분리한 후, 그 상층액을 폴리카르보네이트 튜브 (1 ml)로 옮겼다. 상기 상층액을 4 ℃에서 100000 xg로 1시간 동안 원심분리함으로써 맑게 하고, 그 단백질 농도를 BCA 키트 (23227 - Pierce, Rockford, IL)를 이용함으로써 제조사의 지침에 따라 결정하였다.
전체 단백질 O- GlcNAcyl화 면역분석:
시료를 무작위로 뽑아 가용성 뇌 단백질 120 ㎍/ml (25 ㎕/웰)를 4 ℃에서 밤새 다중-어레이 96-웰 고결합 플레이트 (L15XB-3 High bind - Meso Scale Discovery) 상에 직접 코팅하였다. 세척 (PBS-T 완충액으로 3회) 후, 상기 플레이트를 1시간 동안 실온 (RT)에서 교반 (agitation)하에 MSD 차단제 A 용액으로 차단시켰다. 세척 (PBS-T 완충액으로 3회) 후, 상기 플레이트를 O-GlcNAc 모이어티에 대해 표적된 마우스 모노클로날 항체 (RL2; MA1-072 - Thermo Scientific) 0.1 ㎍/ml와 실온에서 1시간 동안 교반하에 인큐베이션하였다. ECL 분석을 위해, 세척 (PBS-T 완충액으로 3회) 후, SULFO-TAG™ 표지된 항-마우스 이차 항체 (Meso Scale Discovery) 1 ㎍/ml를 첨가하고 상기 플레이트를 실온에서 교반하에 1시간 동안 인큐베이션하고, 빛으로부터 보호했다. 세척 (PBS-T 완충액으로 3회) 후, 1X Read 완충액 T의 150 ㎕/웰을 상기 플레이트에 첨가하고 Sector Imager 6000 (Meso Scale Discovery)으로 판독했다.
실시예 B03: 약제학적 제조
(A) 주사 바이알: 이중-증류된 물의 3 리터 중 본 발명에 따른 활성 성분 100 g 및 인산수소이나트륨 5 g의 용액을 2 N 염산을 이용하여 pH 6.5로 조정하고, 멸균 여과시키고, 주사 바이알로 옮기고, 멸균 조건하에 동결건조하고, 멸균 조건하에 밀봉했다. 각 주사 바이알은 활성 성분 5 mg을 함유했다.
(B) 좌제: 본 발명에 따른 활성 성분 20 g의 혼합물을 콩 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g과 함께 용융시키고, 몰드로 붓고, 냉각시켰다. 각 좌제는 활성 성분 20 mg을 함유했다.
(C) 용액: 이중-증류된 물 940 ml 중 본 발명에 따른 활성 성분 1 g, NaH2PO4·2 H2O의 9.38 g, Na2HPO4·12 H2O의 28.48 g, 및 벤잘코늄 클로리드 0.1 g으로부터 용액을 제조하였다. pH를 6.8로 조정하고, 상기 용액을 1 리터까지 만들고, 조사에 의해 멸균하였다. 이 용액은 점안 형태로 사용될 수 있다.
(D) 연고: 본 발명에 따른 활성 성분의 500 mg을 무균 조건하에 바셀린 99.5 g과 혼합하였다.
(E) 정제: 본 발명에 따른 활성 성분의 1 kg, 락토스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg, 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 통상적인 방식으로 가압하여 각 정제가 활성 성분 10 mg을 함유하도록 정제를 얻었다.
(F) 코팅된 정제: 정제를 실시예 E와 유사하게 가압하고, 후속하여 통상적인 방식으로 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 염료의 코팅으로 코팅하였다.
(G) 캡슐: 본 발명에 따른 활성 성분의 2 kg을 통상적인 방식으로 각 캡슐이 활성 성분 20 mg을 함유하도록 경질 젤라틴 캡슐에 도입하였다.
(H) 앰플: 이중-증류된 물 60리터 중 본 발명에 따른 활성 성분 1 kg의 용액을 멸균 여과하고, 앰플로 옮기고, 멸균 조건하에 동결건조하고, 멸균 조건하에 밀봉하였다. 각 앰플은 활성 성분 10 mg을 함유한다.
(I) 흡입 스프레이: 본 발명에 따른 활성 성분 14 g을 등장성 NaCl 용액 10 리터에 용해시키고, 상기 용액을 펌프 기전을 갖춘 상업적으로 이용가능한 스프레이 용기로 옮겼다. 상기 용액은 입 또는 코에 분무할 수 있다. 1회 분무 (약 0.1 ml)는 용량 약 0.14 mg에 해당했다.
실시예 C01: 물리적 성질 특성화 방법
X-선 분말 회절 ( XRPD )
시료의 대략 5-10 mg을 XRPD 제로 백 그라운드 단일 경사 커트 실리카 시료 홀더 (XRPD zero back ground single obliquely cut silica sample holder)에 부드럽게 압축시켰다. 그 다음에 상기 시료를 Philips X-Pert PRO 회절계로 로딩하였고 및 하기 실험 조건을 사용하여 분석하였다.
튜브 양극 (Tube anode): Cu
제너레이터 인장 (Generator tension): 40 kV
튜브 전류 (Tube current): 40 mA
파장 알파1: 1.5406 Å
파장 알파2: 1.5444 Å
출발 각 [2 세타]: 5
종료 각 [2 세타]: 50
연속 스캔
의심되는 신규한 염에 있어서 4 - 40°2q의 범위에 걸쳐서 더 느린 스캔 속도를 또한 사용하였다.
라만 분광학
시료를 하기 조건을 사용하여 그의 라만 스펙트럼에 대해 Nicolet Almega XR Dispersive 라만 현미경에 의해 분석하였다:
노출 시간: 1.0s
포착 번호 (Acquisition No): 50
슬릿 크기: 100 μm
파장 범위: 2000 ~ 400 cm-1 (단일 그레이팅)
레이저: He-Ne 780nm 100% 파워
대물렌즈: 20x/0.40 (magnifier/numerical aperture number)
기준치 감법 (Baseline subtraction)을 라만 스펙트림에서 수행하였다.
핵 자기 공명 (Nuclear Magnetic Resonance: NMR)
1H NMR을 Bruker Avance III 400 기기를 사용하여 DMSO-d6에서 수행하였다.
동시 열 분석 (Simultaneous Thermal analysis: STA )
시료의 대략 5 mg을 세라믹 도기로 정확하게 칭량하였고 및 이를 주위 온도에서 Perkin-Elmer STA 6000 TGA/DTA 분석기의 챔버로 넣었다. 그 다음에 상기 시료를 10 ℃/분의 속도로, 통상적으로 30 ℃에서 300 ℃까지 가열하였고, 그 동안 중량 변화뿐만 아니라 DTA 시그날을 모니터하였다. 사용된 퍼지 가스 (purge gas)는 20 cm3/분의 유속의 질소였다.
시차 주사 열량계 (Differential Scanning Calorimetry: DSC )
각 시료의 대략, 5 mg을 알루미늄 DSC 팬으로 칭량하였고 및 알루미늄 뚜껑으로 비-밀폐식 (non-hermetically)으로 밀봉하였다. 그 다음에 상기 시료를 Perkin-Elmer Jade DSC로 로딩하였고 및 30 ℃로 유지하였다. 안정한 열-흐름 반응이 수득되면, 그 다음에 상기 시료를 250 또는 300 ℃까지 10 ℃/분의 스캔 속도로 가열하였고 및 결과의 열 흐름 반응을 모니터하였다. 20 cm3/분의 헬륨 퍼지를 사용하였다. 분석하기 전에, 상기 기기는 인듐 표준 (indium standard)을 사용하여 온도 및 열 흐름을 확인하였다.
실시예 C02: 1차 염 선별 절차
구조 I의 바람직한 화합물을 1차 염 선별 절차를 위해 선택하였다.
각각의 산이 고체 (예컨대 말레산, 푸마르산, 숙신산, L-타르타르산, 시트르산, 아디프산, 벤조산, p-톨루엔 술폰산, 이에 한정되지 않음)이면, 화학식 (I)의 화합물 (~ 30 mg)을 물리적 고체 혼합물로서 반대-이온 (counter-ion)의 ~1.1 당량을 갖는 12개의 각각의 바이알로 칭량하였다. 300 μL의 적합한 용매를 첨가하였다.
상기 각각의 산이 수성 용액 또는 액체 (예컨대 5M 히드로클로르산, 6M 황산, 85% 오르토포스포르산, 메탄 술폰산, 이에 한정되지 않음)이면, ~1.1 당량에 상응하는 적합한 부피를 적합한 용매 (300μL) (대부분 현탁액) 중 ~30mg의 API로 첨가하였다.
상기 혼합물을 손으로 잘 진탕시켰다. 모든 슬러리 또는 용액을 ~18-24시간 동안 주위 온도 내지 40 ℃ 사이에서 온도-순환시켰다. 충분한 고형물이 존재하는 경우, 가능하다면 상층액을 따라내었고 및 상기 고형물을 증발로 건조시켰다. 용액이 관찰된다면, 용매를 질소하에 증발시켜서 건조시켰다.
1차 염 선별을 위한 다양한 용매 또는 용매 혼합물은 예컨대 메탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 50/50 메탄올/물 및 90/10 프로판-2-올/물로부터 선택되며, 이에 한정되지 않는다. 이들은 구조적 다양성 및 허용가능성에 기반하여 선택된다. 이들은 모두 최종 단계 과정에서 통상적으로 사용된다.
임의의 고형물은 XRPD로 검사되었고 및 도 1 내지 6에 보고되었다.
실시예 C03: 제조 방법
실시예 C03-1: 히드로클로리드 염 제조.
상기 염의 바람직한 제조 방법은 하기와 같다:
화학식 I의 화합물 (1.33 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 현탁시켰다. 5M 히드로클로르산 (300 μL, 1,5 mmol, 1.25 당량)을 첨가하였고 및 잘 혼합하였다. 결과의 현탁액을 밤새 (18 - 24 시간) 40 ℃ 내지 주위 온도 사이에서 온도-순환시켰다. 산물을 모으고 및 에탄올 (2mL)을 첨가하여 동원시키고 (mobilise) 그 후 상기 산물을 여과시켰고, 에탄올 (2 x 2mL)로 세척하였고 및 50 ℃의 진공 오븐에서 ~ 24시간 동안 일정 중량으로 건조시켰다 (수득율 88%).
실시예 69의 500 mg으로부터 출발하여, 480 mg의 히드로클로리드 염을 수득하였다.
실시예 69 히드로클로리드 염을 XRPD (도 11), 라만 (도 12), 1H NMR (도 13), STA (도 14) 및 DSC (도 15)로 특성화하였다.
실시예 C03-2: 말레에이트 염 제조.
상기 염의 바람직한 제조 방법은 하기와 같다:
화학식 I의 화합물 (1.33 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 현탁시켰다. 말레산 (170 mg, 1.46 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였고 및 잘 혼합하였다. 결과의 현탁액을 밤새 (18 - 24 시간) 40 ℃ 내지 주위 온도 사이에서 온도-순환시켰다. 산물을 여과시켰고, 에탄올 (2 x 2mL)로 세척하였고 및 50 ℃의 진공 오븐에서 ~ 24시간 동안 일정 중량으로 건조시켰다.
실시예 69의 500 mg으로부터 출발하여, 518 mg의 말레에이트 염을 수득하였다.
실시예 69 말레에이트 염을 XRPD (도 16), 1H NMR (도 17), STA (도 18) 및 DSC (도 19)로 특성화하였다.
실시예 C03-3: L- 타르트레이트 염 제조.
상기 염의 바람직한 제조 방법은 하기와 같다:
화학식 I의 화합물 (1.33 mmol)을 에탄올 (5mL)에 현탁시켰다. L-타르타르산 (200 mg, 1.33 mmol, 1 당량)을 첨가하였고 및 잘 혼합하였다. 결과의 현탁액을 밤새 (18 - 24 시간) 40 ℃ 내지 주위 온도 사이에서 온도-순환시켰다. 산물을 여과시켰고, 에탄올 (2 x 2mL)로 세척하였고 및 50 ℃의 진공 오븐에서 ~ 24시간 동안 일정 중량으로 건조시켰다.
실시예 69의 500 mg으로부터 출발하여, 599 mg의 L-타르트레이트 염을 수득하였다.
실시예 69 L-타르트레이트 염을 XRPD (도 20), 1H NMR (도 21)로 특성화하였다.
실시예 C04: 시각적 수성 용해도
염 및 유리 염기 (~10 mg)를 유리 바이알로 칭량하였고 및 물을 0.1 mL씩 최대 3 mL까지 첨가하였고 그 후 1 mL씩 첨가하였다. 용해도는 간단히 평형 기간 후에 시각적으로 평가하였다.
실시예 69의 다양한 염의 수성 용해도를 평가하였고, 하기 표 1에 보고하였다
실시예 69 염 시각적 수성 용해도
L-타르트레이트 염 ~ 20mg/mL
말레에이트 염 ~ 4.5mg/mL
히드로클로리드 염 ~ 4.5mg/mL
유리 염기 < 0.5mg/mL
다양한 다른 산과 화학식 I의 화합물의 염은 유리 염기보다 수성 용해도의 유용한 향상을 나타내지 않았고 및/또는 안정하거나 또는 고체가 아니거나 또는 제약 개발, 구체적으로 고체 경구 투여 제형, 예컨대 정제, 예컨대 압축 정제에 적합하지 않은 다른 특성을 갖는다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물과 히드로클로르산, 말레산, 타르타르산, 황산 또는 p-톨루올술폰산의 산 부가 염 (acid addition salt) 및 그의 고체 형태 (solid forms)로서,
    Figure pct00148

    상기에서
    X는 O 또는 CH2를 나타내고,
    n은 0 또는 1을 나타내고, 및
    Q는 하기 기들 중 하나를 나타내고:
    Figure pct00149

    Z1은 S, O, NR3이고;
    Z2, Z2', Z3은 독립적으로 CR5, CR6 또는 N을 나타내고;
    R5, R5', R6, R7은 독립적으로 H, Hal, NR3R4, NO2, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 3개의 CH2-기는 O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO로부터 선택된 기로 대체될 수 있고 및 상기 1 내지 5개의 수소 원자는 Hal, NR3R4, NO2, OR3, Het, Ar, Cyc로 대체될 수 있는 것이고, 또는 Ar, Het 또는 Cyc를 나타내고;
    R8은 H, 메틸 또는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 3개의 CH2-기는 O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO로부터 선택된 기로 대체될 수 있고 및 상기 1 내지 5개의 수소 원자는 Hal, NR3R4 또는 NO2로 대체될 수 있고;
    R3, R4는 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 기를 나타내고;
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고;
    Het는 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 융합된-비시클릭 (fused-bicyclic)이고 및 3- 내지 8-원을 갖고 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 나타내고, 상기 고리는 R5, Hal 및 OR3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    Ar은 R5, OR3 및 Hal로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 6-원 카르보시클릭 방향족 고리 또는 융합되거나 또는 비-융합된 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고;
    Cyc는 R5 또는 Hal 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리를 나타내는 것인 산 부가 염.
  2. 하기 화학식 Ia의 화합물과 히드로클로르산, 말레산, 타르타르산, 황산 또는 p-톨루올술폰산의 산 부가 염 및 그의 고체 형태로서,
    Figure pct00150

    상기 Q는 청구항 1에 제공된 의미를 갖는 것인 산 부가 염.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 Q는 하기 기들로부터 선택되는 것인 산 부가 염:
    Figure pct00151
    .
  4. 하기 화합물들 중 하나와 히드로클로르산, 말레산, 타르타르산, 황산 또는 p-톨루올술폰산의 산 부가 염:
    Figure pct00152
    .
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 대 산의 몰비는 1 대 1인 것인 산 부가 염.
  6. 청구항 5에 있어서,
    N-(5-{4-[(1S)-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)에틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드, 모노-히드로클로리드,
    N-(5-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드, 모노-히드로클로리드,
    2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]피페라진-1-일}-N-메틸-1,3-티아졸-5-카르복사미드, 모노-히드로클로리드,
    2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]피페라진-1-일}-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드, 모노-히드로클로리드,
    N-(2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]피페라진-1-일}피리미딘-5-일)아세트아미드, 모노-히드로클로리드 및
    2-{4-[(1S)-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)에틸]피페라진-1-일}-4H,5H,6H,7H-[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-4-온, 모노-히드로클로리드로부터 선택되는 것인 산 부가 염.
  7. 도 11에 개시된 바와 같은 특징적인 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태의 N-(5-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드, 모노-히드로클로리드.
  8. 화학식 I의 화합물과 히드로클로르산, 말레산, 타르타르산, 황산 또는 p-톨루올술폰산의 산 부가 염을 제조하는 방법으로서,
    a) 화학식 I의 선택된 화합물 및 선택된 산을 적합한 용매 또는 용매 혼합물에 현탁 또는 용해시키는 단계;
    b) 상기 단계 a)에서 수득된 혼합물을 약 30 ℃ 내지 상기 선택된 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 사이의 온도로 가열하고, 및 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키는 단계;
    c) 선택적으로 상기 단계 b)를 수회 반복하는 단계; 및
    d) 수득된 고형물을 분리 및 건조시키는 단계를 포함하는 방법.
  9. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 따른 산 부가 염을 포함하는 고체 경구 투여 형태 (solid oral dosage form).
  10. 약제 (medicament)로서 사용하기 위한, 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 따른 산 부가 염.
  11. 신경변성 질환, 당뇨병, 암, 심혈관 질환 및 뇌졸중으로부터 선택된 병태의 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 따른 산 부가 염.
  12. 청구항 10에 있어서, 상기 병태는 하나 이상의 타우병증 (tauopathies) 및 알츠하이머 병, 치매, 근위축 측삭 경화증 (Amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 인지 장애를 갖는 근위축 측삭 경화증 (Amyotrophic lateral sclerosis with cognitive impairment: ALSci), 은친화 입자병 (Argyrophilic grain disease), 행동 변이 전두측두엽 치매 (Behavioural variant frontomeporal dmenetia: BvFTD), 블루이트 병 (Bluit disease), 만성 외상성 뇌병증, 기질기저핵 변성 (Corticobasal degeneration: CBP), 권투선수 치매 (Dementia pugilistica), 석회화를 갖는 확산 신경섬유 엉킴 (Diffuse neurofibrillary tangles), 다운 증후군, 가족성 영국인 치매 (Familial British dementia), 가족성 덴마크인 치매 (Familial Danish dementia), 17번 염색체와 연관된 파킨슨증을 갖는 전두측두엽 치매 (Frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17: FTDP-17), 이마관자 옆 변성 (Frontotemporal lobar degeneration: FTLD), 신경절신경아교종, 신경절세포종, 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커 병 (Gerstmann-Straussler-Scheinker disease), 구상 아교세포 타우병증, 가우델로우펜 파킨슨증 (Guadeloupean parkinsonism), 할레포르덴-쉬파츠 병 (Hallevorden-Spatz disease) (뇌 철 축적 유형 1을 갖는 신경변성), 납중독 뇌병증 (Lead encephalopathy), 지질갈색소증 (Lipofuscinosis), 수막혈관종증 (Meningioangiomatosis), 다중 계 위축 (Multiple system atrophy), 근긴장 디스트로피 (Myotonic dystrophy), 니만-픽 병 (Niemann-Pick disease) (C 형), 담창구-다리뇌-흑질 변성 (Pallido-ponto-nigral degeneration), 괌의 파킨슨증-치매 복합증 (Parkinsonism-dementia complex of Guam), 픽 병 (Pick's disease: PiD), 파킨슨병 치매 (Parkinson's disease dementia), 뇌염후 파킨스증 (Postencephalitic parkinsonism: PEP), 원발성 진행 실어증 (Primary progressive aphasia), 프리온병 (크로이츠펠트-야곱 병 (Creutzfeldt-Jakob Disease: GJD) 포함), 진행성 비유창성 실어증 (Progressive nonfluent aphasia), 변종 크로이츠펠트-야곱 병 (Variant Creutzfeldt-Jakob Disease: vCJD), 치명적 가족성 불면증 (Fatal Familial Insomnia), 쿠루 (Kuru), 진행성 최고피질 교종 (Progressive supercortical gliosis), 진행성 핵상 마비 (Progressive supranuclear palsy: PSP), 의미 치매 (Semantic dementia), 스틸-리차드슨-올제프스키 증후군 (Steele-Richardson-Olszewski syndrome), 아급성 경화성 범뇌염 (Subacute sclerosing panencephalitis), 엉킴만 있는 치매 (Tangle-only dementia), 결절성 경화증 (Tuberous sclerosis), 헌팅턴 병 및 파킨슨 병, 바람직하게는 하나 이상의 타우병증 및 알츠하이머 병의 군으로부터 선택되는 병태의 치료에 사용하기 위한 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 따른 산 부가 염.
  13. 타우병증을 치료하는 방법으로서, 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 따른 산 부가 염을 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것인 방법.
  14. 글리코시다제 (glycosidase)를 저해하는 방법으로서, 상기 글리코시다제가 저해되는 인-비트로 조건 하에, 상기 글리코시다제를 발현하는 계를 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 따른 산 부가 염과 히드로클로르산, 말레산 또는 타르타르산의 산 부가 염과 접촉시키는 것인 방법.
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