KR20180125461A - 치료제 전달 시스템 및 방법 - Google Patents

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KR20180125461A
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리암 오닐
패트릭 버트
존 오도노휴
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테라뎁 테크놀로지스 인크.
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Abstract

표면 상에 생체 분자, 약제학적 작용제, 및 다른 치료학적 활성제를 침적시키기 위한 플라즈마 시스템이 기재된다. 이러한 시스템은 하나 이상의 전극, 가스 공급 유입구, 주위 압력에 노출되는 플라즈마 출구, 및 플라즈마 챔버 내에 비-열적 평형 플라즈마를 제공하기 위해 전극에 연결되어 조업하는 발화 시스템을 가지는 플라즈마 장치를 포함할 수 있다. 미립자 전달 시스템은 활성제(들)을 건식 분말로서 또는 플라즈마 내로 플라즈마의 하류에 도입하고, 침적 플라즈마-처리된 활성제(들)을 침적시켜 표면 상에 코팅을 생성하도록 사용될 수 있다. 코팅은 활성제(들)의 활성을 유지할 수 있다.

Description

치료제 전달 시스템 및 방법
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2016년 2월 1일자, 미국 가출원번호 제62/289,545호의 우선권을 주장하며, 상기 문헌은 본 명세서에 그 전체가 참조 문헌으로 포함된다.
일반적으로, 두 가지 플라즈마 유형, 즉, 열적 평형 및 비등온 평형 플라즈마가 존재한다. 열적 평형 플라즈마는 일반적으로 ~10,000 K의 고온이며, 용접용 플라즈마 토치, 제트 및 아크로서 산업에서 사용된다. 이러한 고온 플라즈마 시스템은 또한 용사 코팅에 사용되어, 의료용 삽입물(implant) 상의 생체적합성 하이드록시에퍼타이트 코팅부터 가스 터빈 부품에 보호 코팅의 침적(deposition)까지 다양한 응용 분야에서, 금속 표면 상에 금속 및 세라믹 코팅을 침적하도록 사용될 수 있다. 열적 플라즈마의 광범위한 사용에도 불구하고, 플라즈마 장치 내부의 높은 열에너지로 인해 응용 분야가 제한되며, 이러한 장치는 온도 민감성 재료, 단백질, 다당류 및 다른 화합물 및 생체 재료의 침적을 할 수 없게 한다.
대조적으로, 비등온 플라즈마는 일반적으로 저온이며, 표면 세정 (예컨대, 오염물과 같은 원하지 않는 물질의 제거 포함), 에칭 (예컨대, 벌크 기재 물질의 제거), 활성화 (예컨대, 표면 에너지 변화) 및 표면에 기능성 박막 코팅 침적을 포함하는 제조 공정에서 사용될 수 있다. 역사적으로, 이러한 코팅 장치는 진공 조건으로 제한되었으며, 기상 전구체만을 사용하여 코팅을 제조하였다. 결과적으로, 침적된 물질의 화학적 성질은 본질적으로 단순하였고, 이러한 장치는 대형의, 고분자 중량 거대분자와 상용될 수 없었다.
그러나, 이와 같은 플라즈마 시스템은 표면을 변형시켜 종래의 습식 화학 기법을 통해 생체 분자의 후속 부착을 가능하게 하도록 널리 사용되어 왔다. 이러한 생체 분자 부착 기법은 다단계 공정의 일부로서 플라즈마 활성화 사용에 의존하며, 상기 공정에서 플라즈마가 기재 표면을 먼저 세정하고 활성화하도록 사용된다. 그 다음, 링커 화합물이 플라즈마 침적 또는 표준 습식 화학 기법을 사용하여 침적될 수 있다. 마지막으로, 표적 생체 분자가 습식 화학을 사용하여 표면에 부착된다. 택일적으로, 플라즈마 시스템은, 생체 분자가 또 다른 습식 화학 다단계 공정에서 후속적으로 부착될 수 있는 코팅을 침적하도록 사용되어 왔다. 어느 쪽이든, 복잡한 링커 및 결합제 화합물은 표적 생물 분자를 도입하기 전에 표면을 준비하는 것이 요구된다.
최근 몇 년 동안, 대기압에서 조업하며 또한 기상 단량체를 사용하여 기능성 코팅을 제조할 수 있는 플라즈마 장치가 개발되었다. 그러나, 진공 시스템 으로부터 주위 압력으로의 전환은 또한 박막 제조에서 기상 단량체 이외의 전구체를 사용하도록 한다. US 4,929,319는 평평한 플라스틱 기재이 외기에서 조업하는 코로나 방전을 통과하는 동안, 액체 에어로졸이 대기 코로나 방전 내로 도입되는, 플라스틱 기재의 처리 공정을 개시한다.
US 7,455,892는 기재 상에 중합체 코팅을 제조하기 위해 중합체 형성 재료가 균질한 대기압 플라즈마 글로우 방전 내로 분무되는 코팅 제조 방법을 개시한다. 개시된 잠재적 단량체의 리스트는 자유 라디칼 또는 UV 복사선에 노출된 상태로 중합하여 코팅을 제조하는 것으로 공지된 물질을 포함한다. 이러한 전구체는 일반적으로 바이닐, 사이클릭 또는 다른 반응성 그룹을 포함한다.
WO 2007/106212는 표면 상에 생체 분자를 침적하기 위해 진공 침적 챔버에 결합된 대기압 플라즈마 장치를 조합하는 플라즈마 시스템을 개시한다. 진공 챔버와 대기압 플라즈마 제트를 하나의 시스템으로 조합하는 아이디어는 복잡한 조작의 어려움을 나타낸다. 게다가, 생체 분자를 진공에 노출시키면 분자 손상, 변성, 및 기능 상실을 초래할 수 있다.
아르곤 플라스마 응고소작법 (APC)은, 높은 에너지 아르곤 플라즈마를 사용하여 단백질 응고 및 조직 탈수의 조합을 통해 조직을 변경시키는 의학에서 사용되는 기법이다. 표준 용도에서, APC는 변성및 탄화된 표면을 생성하며, 제어된 표면 화학의 침적에는 사용되지 않는다. WO 02/28548는 에어로졸이 대기압 글로우 방전 (APGD) 플라즈마 내로 도입되어, 기재 상에 코팅이 형성되는 공정을 기재한다.
WO 2005/110626는 활성제 및 반응성 단량체를 포함하는 액체 에어로졸을, (반응성 단량체의 중합에 의해 생성된) 중합체 및 중합체 코팅에 물리적으로 포획된 활성제 모두를 포함하는 건식 코팅으로 전환하는 비-열적 플라즈마 장치의 사용을 개시한다. 유사하게, WO 2005/106477는 반응성 단량체 및 활성제를 플라즈마 내로 도입하여, 활성제를 포획하는 반응성 단량체의 중합된 코팅을 제조하는 대기압 비 열적 플라즈마 공정을 개시한다.
중합체 전구체 내에서 활성제를 손상시키지 않고 반응을 유도하는 요건은, 기능의 손실 없이 플라즈마에서 제어된 중합을 진행할 수 있는 분자 유형을 제한한다. 일반적으로, 이러한 요건은 반응성 전구체가 플라즈마에서 우선적으로 반응할 수 있는 바이닐 또는 사이클릭 구조를 포함할 것을 요구한다. 분자가 이러한 작용기를 가지지 않는 경우, 분자의 다른 영역에서 결합 파괴 및 분절화를 통해 중합될 수 있고, 이는 화학적 변형 및 기능의 손실을 유발할 수 있다. 일부 연구자들은 분자를 화학적으로 변형시켜, 예컨대, 반응성 화학 작용기를 분자에 첨가하여, 이러한 한계를 극복하고자 시도하였다. 그러나, 생성된 코팅은 활성제의 활성 일부를 손실할 수 있고 및/또는 임상 환경에서 예상하지 못한 결과를 생성하여, 이러한 변형된 물질이 인간에게 안전하게 사용될 수 있기 전에 상세한 안전 연구를 필요로 할 수 있다. 분자를 화학적으로 변형시키기 위한 요건은 또한 공정의 전반적인 복잡성 및 비용을 증가시킬 수 있다. 게다가, 이러한 유형의 공정은 활성제가 용매에 용해되는 것을 요구하여, 이러한 기법의 적용 가능성을 제한할 수 있다. 예를 들어, 분자는 부분적으로 또는 완전히 불용성일 수 있거나, 또는 플라즈마 중합 반응을 진행하는 것으로 공지된 유기 용매의 사용을 필요로 할 수 있고, 이에 따라 분자와 함께 공중합하여, 원하지 않는 추가적인 물질을 포함하는 코팅을 야기할 수 있다. 이러한 물질은 부정적인 생물 반응을 일으킬 수 있다. 예를 들어, 다수의 생체 분자는 독특한 형태 또는 입체 구조로 인해 생물학적으로 활성을 가지며, 열에너지는 변성을 일으켜 이러한 분자를 불활성으로 만들 수 있다. 다수의 약제학적 산물이 유사한 한계를 겪으며, 화학적 및/또는 입체구조 변화에 의해 야기되는 활성 손실로 인해 플라즈마에 직접 노출될 수 없다.
결과적으로, 플라즈마 내에서 열, 전기, UV 및 다른 활성 종이 비가역적 화학적 및/또는 입체 구조 변화를 야기하여, 분자의 생물학적/약제학적 활성을 파괴할 수 있음에 따라, 연구자들은 보통 생체 분자가 플라즈마 공급원에 대해 직접적으로 노출되지 않도록 했다.
본 발명은 코팅된 기재의 제조 방법을 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 복수의 건식 입자를 비-열적 플라즈마내로 도입하는 단계로서, 각각의 입자는 생체 분자, 약제학적 작용제(pharmaceutical agent), 또는 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성제를 포함하는 단계; 및 기재를 상기 복수의 건식 입자 및 플라즈마에 노출시켜, 기재 상에 적어도 하나의 활성제를 포함하는 코팅을 침적시키는 단계를 포함할 수 있다. 활성제(들)은 치료학적 생물학적 활성 및/또는 치료학적 약제학적 활성을 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 복수의 건식 입자는 플라즈마의 잔광 부분으로 도입될 수 있다.
본 발명의 일부 양태에 따르면, 각각의 입자는 오직 적어도 하나의 활성제로 구성되며, 예컨대, 건식 입자는 활성제(들)의 중합을 유도하는 반응성 단량체 또는 화학적 성분을 포함하지 않는다. 일부 실시예에서, 활성제(들)은 가교될 수 있다. 코팅은 기재 상에 침적되어 코팅을 형성하기 전, 적어도 하나의 활성제의 생물학적 또는 약제학적 활성의 적어도 일부, 또는 전부를 유지할 수 있다. 적어도 하나의 실시예에서, 코팅은 적어도 하나의 생체 분자 및/또는 적어도 하나의 항생제를 포함할 수 있다.
예시적인 기재은, 예를 들어, 외부 조직, 내부 조직, 진단용 부품, 의료 장치, 또는 식품을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 실시예에서, 기재은 다중-웰 플레이트를 포함하며 적어도 하나의 활성제는 생체 분자를 포함한다. 다른 실시예에서, 기재는 이식 가능한(implantable) 의료 장치를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 기재는 예컨대, 상처 조직, 질병 조직, 또는 손상 조직을 비롯한, 외부 조직 및/또는 내부 조직을 포함한다.
본 발명의 일부 양태에 따르면, 코팅은 약제학적 작용제를 포함하는 적어도 하나의 제1 레이어 및 생체 분자를 포함하는 적어도 하나의 제2 레이어를 포함한다. 제1 레이어(들)은 제2 레이어(들)에 인접할 수 있고 및/또는 코팅이 하나 이상의 제2 레이어 사이에 하나 이상의 제1 레이어를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 제1 레이어 및/또는 제2 레이어는 두께 범위가 10 nm 내지 500 nm, 예컨대 50 nm 내지 150 nm, 10 nm 내지 100 nm, 75 nm 내지 250 nm, 또는 300 nm 내지 500 nm일 수 있다. 예를 들어, 제1 레이어(들) 및 제2 레이어(들)을 포함하는 코팅의 전체 두께는 약 20 nm 내지 1 μm 이상의 범위일 수 있다.
코팅은 단일 활성제 또는 둘 이상의 활성제를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 실시예에서, 적어도 하나의 활성제는 제1 활성제 및 제2 활성제를 포함하며, 상기 복수의 건식 입자를 플라즈마 내로 도입하는 단계는 1 활성제를 제2 활성제와 상이한 플라즈마 부분에 도입하는 것을 포함하고, 이러한 제1 활성제는 생체 분자이며 제2 활성제는 약제학적 작용제이다.
본 발명은 다음의 단계를 포함하는 코팅된 기재의 제조 방법을 추가적으로 포함한다: 적어도 하나의 활성제를 기재의 표면에 도포하는 단계로서, 적어도 하나의 활성제는 생체 분자, 약제학적 작용제, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 단계; 및 상기 기재의 표면을 플라즈마의 잔광에 노출시켜 적어도 하나의 활성제를 포함하는 건식 코팅을 형성하는 단계.
적어도 하나의 활성제를 도포하는 단계는 기재의 표면 상에 적어도 하나의 활성제의 균일한 레이어를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 적어도 하나의 활성제는 건조 고체로서 도포된다. 일부 실시예에서, 적어도 하나의 활성제는 적어도 하나의 용매를 사용하여 용액으로 기재의 표면에 도포되며, 기재의 표면은 플라즈마에 노출되기 전에 건조된다. 상기 및 본 명세서의 다른 곳에서 언급된 바와 같이, 예시적인 기재는 조직 (예컨대, 상처, 질병, 또는 손상 조직을 포함하는 외부 조직 및/또는 내부 조직), 진단용 부품, 의료 장비, 및 식품을 포함한다. 이에 따라 형성된 건식 코팅은 적어도 하나의 활성제의 생물학적 또는 약제학적 활성의 적어도 일부, 또는 전부를 유지할 수 있다.
본 발명은 다음의 단계를 포함하는, 코팅된 기재의 제조 방법을 추가적으로 포함하며, 상기 방법은, 기재를 약제학적 작용제 및 플라즈마에 노출시켜, 약제학적 작용제를 포함하는 적어도 하나의 제1 레이어를 기재 상에 침적시키는 단계로서, 이러한 적어도 하나의 제1 레이어는 약제학적 작용제의 약제학적 활성을 유지하는 단계; 및 상기 기재를 생체 분자 및 플라즈마에 노출시켜, 생체 분자를 포함하는 적어도 하나의 제2 레이어를 기재 상에 침적시키는 단계로서, 적어도 하나의 제2 레이어는 적어도 하나의 제1 레이어에 인접한 단계를 포함하며; 적어도 하나의 제1 레이어는 약제학적 작용제의 약제학적 활성을 유지하며, 적어도 제2 레이어는 생체 분자의 생물학적 활성을 유지한다. 약제학적 작용제 또는 및 생체 분자 중 적어도 하나는, 예를 들어, 건식 입자의 형태로, 플라즈마 (예컨대, 플라즈마의 잔광 또는 잔광 영역) 내로 도입될 수 있다.
본 발명의 일부 양태에 따르면, 적어도 하나의 제1 레이어는 전체 두께가 10 nm 내지 500 nm, such as 50 nm 내지 150 nm, 10 nm 내지 100 nm, 75 nm 내지 250 nm, 또는 300 nm 내지 500 nm 범위인 복수의 제1 레이어를 포함한다. 추가적으로 또는 택일적으로, 적어도 하나의 제2 레이어는 전체 두께가 10 nm 내지 500 nm, 50 nm 내지 150 nm, 10 nm 내지 100 nm, 75 nm 내지 250 nm, 또는 300 nm 내지 500 nm 범위인 복수의 제2 레이어를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 복수의 제1 레이어 및 복수의 제2 레이어를 포함하는 코팅의 전체 두께는 20 nm 내지 1 μm 이상의 범위, 예컨대, 전체 코팅 두께는 50 nm 내지 800 nm, 100 nm 내지 500 nm, 250 nm 내지 750 nm, 300 nm 내지 500 nm 범위일 수 있다. 예를 들어, 코팅의 전체 두께는 약 50 nm, 약 100 nm, 약 150 nm, 약 250 nm, 약 300 nm, 약 500 nm, 약 750 nm, 약 800 nm, 약 900 nm, 약 1 μm, 또는 1 μm 초과일 수 있다.
상기 및 본 명세서의 다른 곳에서 언급된 바와 같이, 예시적인 기재는 조직 (예컨대, 상처, 질병, 또는 손상 조직을 포함하는 외부 조직 및/또는 내부 조직), 진단용 부품, 의료 장비, 및 식품을 포함한다. 적어도 일부 실시예에서, 플라즈마는 기재를 약제학적 작용제 및 플라즈마를 노출시키는 것 보다 생체 분자 및 플라즈마에 노출시키는 동안 더 큰 출력을 가질 수 있다.
또한 상기 요약 및 다음의 설명에 기재된 바와 같은 코팅, 예컨대, 적어도 하나의 활성제, 예컨대 생체 분자, 약제학적 작용제, 또는 이의 조합을 포함하는 코팅을 포함하는 장치가 본 명세서에 개시된다. 예를 들어, 장치는 진단용 부품 또는 의료 장치를 포함할 수 있다.
본 발명은 활성 치료제 (예컨대, 생체 분자, 약제학적으로 활성제, 및/또는 이의 조합)를 표면 (예컨대, 조직 표면 또는 비-조직 기재)에 전달하는 시스템, 장치, 및 방법을 포함한다. 용어 "생체 분자" 본 명세서에서 사용 시 일반적으로 생물체 내 존재하는 분자 (예컨대, 대사 과정에 관여하는 분자 포함)를 지칭하며, 단백질, 탄수화물, 지질, 및 핵산과 같은 큰 거대 분자, 뿐만 아니라 1차 대사 산물, 2차 대사 산물, 및 천연 산물과 같은 소분자를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 침적된 코팅(들)은 상이한 활성제의 혼합물 또는 조합, 예컨대, 상이한 생체 분자 및/또는 약제학적 작용제의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 코팅 중 하나 이상의 활성제, 또는 모든 활성제는 바이닐 그룹을 포함하지 않는다.
플라즈마는 코팅 침적에 많은 이점을 제공할 수 있다. 반응성 플라즈마 및 화학적-활성 단량체의 조합은 균일한, 핀 홀이 없는(pin hole free), 및/또는 기재에 잘 결합된 코팅을 제조할 수 있다. 게다가, 코팅 물질의 경화는 거의 즉각적인 방식으로 일어날 수 있으며, 이는 가공 이점을 제공할 수 있다.
본 발명의 방법은 외부 또는 내부 조직 상에, 또는 의료 장치 또는 진단용 부품와 같은 다른 기재 표면 상에 하나 이상의 활성제를 침적하기 위해 사용될 수 있다. 예시적인 의료 장비로는, 작은칼, 클램프, 바늘, 및 의료 삽입물 예컨대 스텐트, 카테터, 포트, 확장형 풍선, 인공 삽입물, 정형외과용 삽입물, 치과용 삽입물, 와우 삽입물, 이어 튜브, 이식 가능한 메쉬, 추간체 유합 보형재, 악안면 삽입물, 지지체 (예컨대, 조직 재생 또는 이식용), 펄스 발생기, 밸브, 호르몬 전달 삽입물, 피부 이식편, 뼈 이식편, 인공 수정체, 콘택트 렌즈, 보청기, 유방 삽입물, 외상 고정용 장비, 나사, 플레이트, 막대, 핀, 손톱, 바늘, 바이오센서, 감각 삽입물, 신경 삽입물, 심박조율기, 세동제거기, 전극, 피하 삽입물 예컨대 약물 전달 삽입물, 미용 삽입물, 엉덩이 삽입물 및 슬관절 치환 삽입물, 혈액 투석 장비, 인공 호흡기 및 관련된 튜브를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 진단용 부품으로는, 다중-웰 플레이트, 유리 슬라이드, 피펫 및 피펫 팁, 샘플 용기, 글루코스 모니터, 바이오센서, 효소 바이오칩, 친화력 바이오칩, 화학적 센서, 병원체 센서, 오염물 센서, 진단용 바이오칩, 혈압 모니터, ELISA 테스트 부품, 및 다른 진단용 부품을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명은 비-열적 평형 또는 저온 플라즈마를 생성하기 위해 고안된 플라즈마 시스템 또는 장치를 제공한다. 이를 달성하기 위해, 예를 들어, 플라즈마는 적어도 10 kHz, 예컨대 20 kHz 초과, 예를 들어 125 kHz 초과의 주파수로 출력이 공급될 수 있다. 최대 주파수는 1 MHz 미만, 예컨대 900 kHz 미만, 예를 들어 750 kHz 미만일 수 있다.
적어도 하나의 양태에서, 플라즈마는 펄스형 플라즈마이다. 플라즈마는 전달되는 출력이 100W 미만, 예컨대 20W 미만, 예컨대, 10W 미만이 되도록 다양한 듀티 사이클(duty cycle)에서 펄스화될 수 있다. 가해진 출력이 적어도 50%의 시간 동안 오프(off)되어, 예컨대, 펄스는 초당 수회 스위치 온 및 오프되도록 펄스화될 수 있다. 예를 들어, 플라즈마는 약 1 나노초 (ns) 내지 약 500 밀리초 (ms) 범위의 온-타임(on-time)을 전달하기 위해 펄스 온 및 오프될 수 있다. 예를 들어, 플라즈마는 1 ms 내지 500 ms 범위, 예컨대 10 ms 내지 300 ms, 50 ms 내지 100 ms 범위의 온-타임, 예컨대, 약 1 ms, 약 10 ms, 약 50 ms, 약 75 ms, 약 100　ms, 약 200 ms, 약 250 ms, 약 300 ms, 약 400 ms, 또는 약 500 ms의 온-타임으로 펄스화될 수 있다. 본 발명의 일부 양태에서, 플라즈마는 1 ns 내지 500 ns, 예컨대 10 ns 내지 300 ns, 50 ns 내지 100 ns 범위의 온-타임, 예컨대, 약 1 ns, 약 10 ns, 약 50 ns, 약 75 ns, 약 100 ns, 약 200 ns, 약 250 ns, 약 300 ns, 약 400 ns, 또는 약 500 ns의 온-타임으로 펄스화될 수 있다. 예를 들어, 조직, 예컨대 암 조직을 치료하기 위해, 플라즈마는 나노초 또는 피코초 펄스된 플라즈마일 수 있다. 이러한 실시예에서, 플라즈마는 각 펄스에 대해 밀리초의 분율로, 예컨대 500 ns 미만 또는 100 ns 미만으로만 켜질 수 있다.
본 발명의 시스템은 하나 이상의 전극 및 비-열적 평형 플라즈마를 제공하기 위해 전극에 연결되어 조업하는 발화 시스템을 포함하는 플라즈마 장치를 포함할 수 있다. 플라즈마 장치는 가스 공급 유입구 및 주위 압력에 노출된 플라즈마 챔버를 추가적으로 포함할 수 있고, 여기서 비-열적 평형 플라즈마는 플라즈마 챔버 내에서 생성될 수 있다.
적어도 하나의 구체예에서, 플라즈마 장치는 플라즈마 응고 장치이며, 이러한 장치에 의해 생성된 플라즈마는 적어도 하나의 생체 분자 및/또는 적어도 하나의 약제학적 활성제와 함께 챔버 내로 도입된다. 챔버의 단부는 대기에 개방될 수 있고, 처리되는 기재 (예컨대, 의료 장치 또는 다른 물질의 표면, 또는 상처와 같은 연질 조직 표면)는 출구에 인접하게 배치된다. 이는 플라즈마-처리된 물질을 코팅으로서 기재의 표면 상에 침적할 수 있다. 플라즈마 응고 장치가 정상 조업 조건하에서 파괴적인 것으로 고려되지만, 본 명세서에 기재된 구성에서 저출력으로 조업되는 경우, 전달되는 출력 및 열은 현저히 감소될 수 있고, 코팅의 활성제(들)은 치료학적 효능 (예컨대, 생물학적 활성 및/또는 약제학적 활성)을 유지할 수 있다. 플라즈마를 생성하기 위해 사용되는 가스는, 예컨대, 헬륨 또는 아르곤을 포함할 수 있다. 예를 들어, 장치는 아르곤 플라즈마 응고 소작기를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 헬륨 플라즈마 응고 소작기가, 예컨대, 아르곤 응고 소작기를 대신하여 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 코팅 기재, 예컨대 연질 조직 표면 (예컨대, 상처) 또는 다른 표면, 예컨대 경질 표면 (예컨대, 의료 장치)에 사용하기 위한 비-열적 플라즈마-처리된 생체 분자 또는 비-열적 플라즈마-처리된 약제학적으로 활성제가 제공된다. 본 발명의 코팅은 인간 및/또는 비-인간 동물 조직에 도포될 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법은 공정에서 용매를 사용해야 하는 필요성을 제거하고 및/또는 생물학적으로 및/또는 약제학적으로 활성인 코팅을 생성할 수 있다.
일부 구체예에서, 활성제(들) (예컨대, 생체 분자(들) 및/또는 약제학적으로 활성제(들))은 건식 입자 (예컨대, 건식 분말)의 형태로 플라즈마 내로 도입될 수 있다. 건식 입자의 활성제의 경우, 플라즈마는 각 입자의 외부 표면 또는 최외각 레이어(들)를 활성화하여, 미립자 물질의 가교를 용이하게 하여 입자가 서로 및 인접한 표적 표면에 결합시킬 수 있는 반면, 건식 입자 내에 (예컨대, 활성화된 외부 레이어(들) 내에) 포함된 벌크 물질은 플라즈마 내 존재하는 반응성 종으로부터 보호되는 것으로 여겨지지만, 이러한 이론에 제한되고자 하는 것은 아니다. 또한, 플라즈마의 열에너지는 입자의 최외각 레이어(들) 적어도 부분적으로 용융시키기에 충분하여, 인접한 입자를 기재 표면 (예컨대, 의료 장치 또는 다른 목적, 또는 연질 조직 표면) 상의 연속 레이어로 응고시키기에 용이할 수 있는 것으로 여겨지지만, 이러한 이론에 제한되고자 하는 것은 아니다. 이에 따라, 분말의 생물학적 /약제학적 활성이 유지될 수 있다. 본 발명의 일부 양태에 따르면, 코팅은 활성제(들)로 이루어질 수 있거나, 또는 이로 본질적으로 이루어질 수 있다. 즉, 활성제(들) 이외에 추가적인 중합체 형성 물질이 요구되지 않을 수 있어, 코팅은 99% 초과, 예컨대, 100%, 순수 활성 물질(들)로 형성될 수 있다. 본 발명의 일부 양태에 따르면, 건식 입자는 건식 미립자 물질(들)로서 플라즈마 내로 도입될 수 있고, 플라즈마로부터 활성 물질(들)을 보호하기 위해 용액 또는 액체가 요구되지 않을 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법은 건식 입자 형태의 활성제 (예컨대, 활성 약제학적 작용제 및/또는 생체 분자와 같은 유기 분자)를 기재 표면으로 전달하는 단계를 포함한다. 다수의 생체 분자 및 다른 유기물은 일반적으로 연질이며 변형 가능하고, 예컨대, 이러한 물질의 적어도 일부는 본질적으로 변형되어 표적 표면에 달라 붙기 때문에 활성화되고 표면에 부착될 수 있다. 이러한 분자의 활성화는 정전기적 결합 형성 또는 이온 결합을 야기할 수 있는 이온 교환을 포함할 수 있는 것으로 여겨지지만, 이러한 이론에 제한되고자 하는 것은아니다. 예를 들어, 본 발명의 일부 구체예에서, 기재 및/또는 활성제(들)를 플라즈마에 노출시키면 기재의 표면을 산화 및/또는 활성제(들)의 입자를 활성화시킬 수 있다. 이러한 산화는 결합, 예컨대, 극성 공유 결합의 형성에 참가할 수 있는 기재의 표면 및/또는 활성제(들)의 극성 작용성 그룹의 형성을 야기할 수 있다. 게다가, 플라즈마 내 자유 라디칼이 존재하면 활성제(들)의 입자 표면 및 기재 표면 상에 자유 라디칼의 형성을 야기할 수 있고, 이는 공유 결합을 생성할 수 있는 것으로 여겨지지만, 이러한 이론에 제한되고자 하는 것은 아니다.
건식 입자의 형태로 플라즈마에 도입되기에 적합한 활성제는 융점이 약 100 °C 미만, 예컨대, 융점이 60 °C 내지 100 °C, 75 °C 내지 100 °C, 85 °C 내지 100 °C, 75 °C 내지 95 °C, 또는 90 °C 내지 100 °C 범위일 수 있다. 추가적으로 또는 택일적으로, 플라즈마에 도입하기 적합한 활성제는 모스 경도(Mohs hardness)가 약 3 미만, 예컨대, 모스 경도가 1 내지 3 범위일 수 있다. 예를 들어, 활성제(들)은 모스 경도가 약 1, 약 2, 또는 약 3일 수 있다. 적어도 하나의 구체예에서, 건식 입자로서 플라즈마 내로 도입되는 활성제(들)은 융점이 100 °C 미만 및 모스 규모로 경도가 3 미만이다. 일부 구체예에서, 활성제(들)은 모스 경도가 3 초과, 4 초과, 또는 5 초과하는 경질 무기 재료 또는 세라믹 생체 분자, 예컨대 하이드록시에퍼타이트, 칼슘 포스페이트, 또는 다른 바이오미네랄을 포함하지 않는다.
적어도 하나의 구체예에서, 플라즈마 및 건식 미립자 (분말) 형태의 활성제(들)은 개방된 단부 또는 출구를 가지는 플라즈마 챔버와 상호 작용하여, 예컨대, 활성제(들)은 플라즈마에 의해 활성화될 수 있다. 플라즈마 챔버는 불활성 기체 또는 가스 혼합물을 포함할 수 있다. 기재는 플라즈마 챔버의 단부에 인접하게 배치되어 활성화된 물질(들)이 챔버의 출구에 인접한 기재의 표면 상에 침적하도록 할 수 있다. 이는 활성화가 주로 불활성 기체 또는 기체 혼합물, 예컨대 질소, 헬륨, 아르곤, 또는 이의 혼합물로 채워진 영역에서 일어나도록 할 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어, 외부 상처 (예컨대, 환자의 손상/손상 조직)을 코팅하기 위해 및/또는 의료 장비 및/또는 진단용 부품과 같은 장비를 코팅하기 위해 사용될 수 있다. 예시적인 의료 장비로는, 작은칼, 클램프, 바늘, 및 의료 삽입물 예컨대 스텐트, 카테터, 포트, 확장형 풍선, 인공 삽입물, 정형외과용 삽입물, 치과용 삽입물, 와우 삽입물, 이어 튜브, 이식 가능한 메쉬, 추간체 유합 보형재, 악안면 삽입물, 지지체 (예컨대, 조직 재생 또는 이식용), 펄스 발생기, 밸브, 호르몬 전달 삽입물, 피부 이식편, 뼈 이식편, 인공 수정체, 콘택트 렌즈, 보청기, 유방 삽입물, 외상 고정용 장비, 나사, 플레이트, 막대, 핀, 손톱, 바늘, 바이오센서, 감각 삽입물, 신경 삽입물, 심박조율기, 세동제거기, 전극, 피하 삽입물 예컨대 약물 전달 삽입물, 미용 삽입물, 엉덩이 삽입물 및 슬관절 치환 삽입물, 혈액 투석 장비, 인공 호흡기 및 관련된 튜브를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 진단용 부품으로는, 다중-웰 플레이트, 유리 슬라이드, 피펫 및 피펫 팁, 샘플 용기, 글루코스 모니터, 바이오센서, 효소 바이오칩, 친화력 바이오칩, 화학적 센서, 병원체 센서, 오염물 센서, 진단용 바이오칩, 혈압 모니터, ELISA 테스트 부품, 및 다른 진단용 부품을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 개시된 코팅 공정은 무균 제조 기법과 상용될 수 있다. 예를 들어, 활성제(들)은 적절한 여과, 가열 또는 다른 방법을 사용하여 멸균될 수 있다. 추가적으로 또는 택일적으로, 플라즈마는 박테리아 종 또는 다른 유해한 미생물 종을 중화시켜, 예컨대, 박테리아 수를 더욱 감소시킬 수 있다.
췌장 또는 다른 기관의 소화성 궤양 또는 종양과 같은 내부 조직을 치료하는 경우, 플라즈마 및 활성제(들)은 내시경을 사용하여(endoscopically) 체내로 도입될 수 있고, 예컨대, 플라즈마 표적 조직에 인접한 활성제(들)을 활성화할 수 있다. 환자의 체내 공간은 플라즈마 챔버가 제공될 필요가 없도록 공기를 배제하는 방법을 제공할 수 있다. 이러한 내부 치료에 사용되는 장치는 활성제(들)을 배치하는 매커니즘 또는 시스템과 함께, 내시경 플라즈마 응집기 장치와 유사할 수 있다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 약제학적으로 활성 물질 및/또는 생체 분자는 액체에 용해되어 용액을 형성할 수 있다. 코팅은 에어로졸로서 활성제(들)의 용액을 저에너지의, 비-열적 평형 대기압 플라즈마 내로 분무하고 코팅되는 표면을 플라즈마 및 에어로졸에 노출시킴으로써 형성될 수 있다. 이는 분사된 활성제(들)이 플라즈마 내에서 활성화를 거쳐 기재 표면 상에 활성제(들)의 건식 코팅을 형성하도록 야기할 수 있다. 예를 들어, 코팅은 응고된 활성제(들)을 포함할 수 있다. 이러한 방법은, 약제학적 작용제 및/또는 생체 분자가 결합제, 링커, 중합체, 또는 다른 재료를 사용하지 않고 재 표면 상에 침적되도록 할 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 방법은 표면에 화학적으로 결합된 코팅을 동시에 제조할 수 있다 활성제(들)은 활성제(들)의 가교 여부와 관계 없이 기재 표면에 화학적으로 결합될 수 있다. 일부 실시예에서, 활성제(들)은 코팅에서 중합되지 않는다. 예를 들어, 코팅 중 하나 이상의 활성제, 또는 모든 활성제는 바이닐 그룹 또는 자유 라디칼 유형의 중합 반응을 진행할 것이라 예상되는 다른 화학적 작용기를 포함하지 않는다.
본 발명의 적어도 일부 양태에서, 예를 들어, 코팅은 적어도 하나의 가교된 물질을 포함할 수 있다. 가교된 물질(들)은 활성제 및/또는 다른 물질, 예컨대 중합체일 수 있다. 가교는 코팅의 강도 및/또는 밀도를 증가시킬 수 있고, 이는 코팅의 활성제(들)의 제어된 용출을 생성할 수 있다. 코팅 물질 및 가교 정도에 따라, 코팅으로부터 (예컨대, 인접한 조직 내로) 활성제의 방출은 수 시간 내지 수 일의 범위일 수 있다. 일부 실시예에서, 활성제(들)은 두께가 200 nm 미만 또는 300 nm 미만인 코팅으로부터, 수 시간, 예컨대, 1 시간 내지 8 시간, 또는 3 시간 내지 5 시간에 걸쳐 용출할 수 있다. 예를 들어, 기재 상의 물질의 상대적으로 얇은 코팅 (예컨대, 약 10 nm 내지 50 nm 범위의 두께)은 수 시간 (예컨대, 1 시간 내지 5 시간)에 걸쳐 용출할 수 있다. 코팅 두께를 500 nm 이상 (예컨대, 500 nm 내지 1 μm, 예컨대, 600 nm, 700 nm, 750 nm, 800 nm, 900 nm, 1 μm, 및 1 μm 초과의 두께)으로 증가시키면, 활성제(들)는 수 일, 예컨대, 1 일 내지 14 일, 2 일 내지 10 일, 또는 5 일 내지 7 일에 걸쳐 용출할 수 있다. 코팅으로부터 활성제의 방출 속도는 활성제의 용해도 및/또는 코팅의 가교 정도에 의존할 수 있다. 예를 들어, 가교 밀도가 증가하면, 동일한 두께의 코팅은 코팅이 효소를 사용하여 분해되기 전 기재 표면 상에 1 일 초과, 예컨대, 최대 10 일간, 예컨대 7 내지 10 일간 남아있을 수 있다.
플라즈마의 조업 파라미터는 기재 상에 침적하는 동안 재료의 가교를 제어하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 인가되는 전압을 증가시키면 일반적으로플라즈마 내 활성 종의 수가 증가하여, 가교를 향상시킬 수 있다. 예시로서, 활성제의 코팅은 20%의 인가된 듀티 사이클로 10 kHz 내지 600 kHz 범위의 주파수에서 약 6 kV (피크 투 피크(peak to peak))의 인가된 전압을 사용하여 침적될 수 있다. 7 kV 내지 10 kV로 전압을 증가시키면 가교 정도를 증가시켜, 예컨대, 더욱 내구성 있는 코팅을 형성할 수 있다. 또한, 예를 들어, 펄스형 플라즈마 시스템의 듀티 사이클을 증가시키면 가교를 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 듀티 사이클은 온-타임을 증가시키거나 또는 오프-타임을 감소시킴으로써 증가될 수 있고, 예컨대, 듀티 사이클을 약 20% 내지 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 또는 심지어 연속파 조업으로 증가시킬 수 있다.
적어도 일부 경우에, 활성제(들)에 따라, 침적 공정은 재료의 중합을 포함하지 않는 대신, (미립자 또는 에어로졸 형태의) 활성제(들)의 일부 가교를 포함하여, 활성화된 기재 표면에 추가적으로 결합을 형성하는 것으로 여겨지지만, 이러한 이론에 제한되고자 하는 것은 아니다. 이러한 활성화는 재료가 먼저 플라즈마와 접촉할 때 시작될 수 있고, 플라즈마 및/또는 플라즈마로부터 방출되는 종과 접촉을 유지하는 동안 진행할 수 있다. 추가적으로 또는 택일적으로, 기재는 또한 플라즈마에 의해 활성화될 수 있고 활성제(들)과 반응하여 잘 부착된 코팅을 생성할 수 있다. 활성화 및 결합 정도는 플라즈마의 에너지 및/또는 활성제(들) 및/또는 기재가 플라즈마와 접촉하여 소비되는 시간에 비례할 수 있다.
일부 구체예에서, 플라즈마 챔버 내에서 활성제(들)에 의해 소비되는 시간은 1 초 미만, 예컨대 0.5 초 미만, 예컨대, 0.1초 내지 1초 또는 0.1 초 내지 0.5 초일 수 있다. 기재의 표면에 도달할 때, 재료(들)은 플라즈마 챔버를 빠져나가는 긴 수명의 입자 또는 종으로부터 추가적인 플라즈마 에너지에 노출될 수 있다. 사실상, 플라즈마는 활성 화학적/생화학적 제제의 응고 및/또는 가교를 개시하여, 코팅 또는 분자의 화학적 결합 (예컨대, 입자의 화학적 결합 포함)을 형성하도록 사용될 수 있다. 예상외로, 상기 공정은 생체 분자를 불활성화시키지 않거나, 약제학적 작용제의 분해를 야기하지 않아, 고도의 활성이 생성된 코팅에서 유지될 수 있는 것이 발견되었다.
침적된 재료(들)은 기재 및 재료(들)의 성질, 플라즈마의 조업 파라미터 (예컨대, 사용되는 플라즈마 출력의 수준), 및 재료(들)이 플라즈마에 노출되는 방식에 따라, 기재에 강하게 결합될 수 있거나 또는 단지 느슨한 부착을 형성할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 플라즈마 출력을 증가시키면 활성제(들) 사이의 가교 강도를 증가 및/또는 표면에 대한 결합 강도를 향상시킬 수 있으며, 이는 활성제(들)의 인접한 입자 또는 에어로졸 사이의 공유 결합 및/또는 기재에 대한 활성제(들)의 공유 결합의 형성을 야기할 수 있다. 플라즈마 출력을 감소시키면 수소 결합과 같은 상대적으로 약한 유형의 결합을 야기할 수 있으며, 이는 일반적으로 공유 결합 보다 덜 강한 것으로 고려된다. 또한 플라즈마 출력을 감소시키면 다른 유형의 결합, 예컨대 정전기 또는 반 데르 발스 인력과의 상호 작용을 제한할 수 있다.
일부 구체예에서, 코팅은 필름 형성 재료를 첨가하지 않고 형성될 수 있다. 예를 들어, 코팅은 하나 이상의 활성제로 구성되거나, 본질적으로 이로 구성될 수 있다. 반응성 그룹, 예컨대 불포화 결합 (예컨대, 이중 또는 삼중 결합), 사이클릭 고리 구조, 방향족 고리, 과산화물, 실레인, 에폭사이드, 또는 다른 반응성 그룹을 통해 표준 플라즈마 유도 자유 라디칼 또는 이온 중합을 거치는 재료를 첨가할 필요는 없다. 대신, 오직 기재 상에 침적하기 위해 플라즈마 내로 도입되는 재료(들)은 생체 재료 및/또는 약제학적 활성제 (들) (예컨대, 전구 물질과 같은)일 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 일부 양태에서, 저에너지 대기압 또는 진공 플라즈마 내로 건식 분사 분말로서 생체 분자 및/또는 활성 약제학적 재료를 직접 도입하면, 출발 물질의 생물학적 또는 약제학적 활성을 유지하는, 안정한, 건식의, 접착성의 코팅을 형성하는 1단계 경로를 생성한다. 활성제(들)의 입자 표면을 활성화시켜 다른 입자의 표면과 반응할 수 있는 반응성 화학 부위를 생성할 수 있는 것으로 여겨지지만, 이러한 이론에 제한되고자 하는 것은 아니다. 예를 들어, 플라즈마는 입자 표면으로부터 원자를 추출하는 자유 라디칼을 포함할 수 있고, 이에 따라 표면에 자유 라디칼 모이어티를 가지는 입자를 생성하여, 인접한 입자 및/또는 기재 표면에 결합할 수 있다. 유사하게, 대기압에서 조업되는 장치를 비롯한 플라즈마 장치는 재료의 표면을 산화시키고, 수소 결합에 참여할 수 있는 극성 작용성 그룹, 예컨대 카복시, 카보닐, 및 하이드록실 그룹을 생성할 수 있다. 또한, 플라즈마는 일반적으로 하전된 이온 및 자유 전자에 풍부하며, 이러한 종은 이온 결합에 참여할 수 있는 입자 표면에 반응성 화학 부위를 생성할 수 있다. 추가적으로 또는 택일적으로, 이온 또는 자유 전자와 충돌하면 입자 상에 양전하 또는 음전하를 생성할 수 있고, 이는 다른 표면에 대한 정전기적 결합을 야기할 수 있다.
활성제(들)은 임의의 적절한 분사기 또는 네불라이저, 예컨대, 초음파, 압전, 공압, 기계, 전기, 진동 메쉬 또는 제트 네불라이저를 사용하여 분사될 수 있다. 적어도 하나의 구체예에서, 활성제(들) (예컨대, 약제학적 작용제 및/또는 생체 분자)은 발포체, 메쉬 또는 직물 표면 내에 또는 표면 상에 고체 (예컨대, 분말)로서 포획되고, 가스가 발포체, 메쉬 또는 직물 표면을 통해 송풍되어, 활성제를 표적 기재 표면에 운반한다. 분말 입자의 평균 직경은 1000 μm 미만, 예컨대 100 μm 미만, 예를 들어, 10 μm 미만일 수 있다. 예를 들어, 건식 입자의 평균 직경은 약 1 μm 내지 약 10 μm, 약 5 μm 내지 약 50 μm, 약 25 μm 내지 약 75 μm, 약 50 μm 내지 약 100 μm, 약 100 μm 내지 약 200 μm, 약 250 μm 내지 약 500 μm, 또는 약 500 μm 내지 약 750 μm의 범위일 수 있다. 발포체, 메쉬 또는 직물이 임의의 적합한 비-반응성 제료 또는 재료의 조합, 예컨대 중합체 또는 금속으로부터 제조될 수 있다. 이러한 재료는 표면으로 이동하기 위해 가스가 침투하고 분말 입자를 추출하기에 충분히 투과성일 수 있다.
코팅은 조직 상에 직접 도포될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 활성제는 조직 상에 침착되어 약물 전달 패치를 형성할 수 있다. 조직은 외부 또는 내부 조직일 수 있다. 예를 들어, 코팅(들)은 상기 논의된 바와 같이 적합한 내시경 플라즈마 장치를 사용하여 내부 조직에 도포될 수 있다. 다른 실시예에서, 코팅은 환자의 외부 피부 (예컨대, 상처 조직)상에 도포되어 활성제(들)이 조직 내로 확산되도록 하여, 경피 약물 전달 시스템으로서 작용할 수 있다.
본 발명의 코팅은 적어도 하나의 생체 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 코팅은 하나 이상의 단백질, 예컨대 콜라겐, 피브린, 및 피브로넥틴; 및/또는 바이오중합체, 예컨대 히알루로난, 키토산, 알지네이트, 및 셀룰로스를 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 택일적으로, 코팅은 하나 이상의 다른 생체 분자, 예컨대 포스포릴 콜린, 폴리펩타이드, 폴리글라이칸, 호르몬, 지질, 인터페론, 연골, 세포 및 합성 유도된 치료학적 생물학적 제제, 자가, 상동 및 동종 및 이종 생물학적 제제, 자가 또는 상동, 재조합 및 합성 유도된 혈액 세포 및 생성물 포함의 항균제/항생제, 세균 발육 저지제, 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 양막(amniotic membrane) 재료, 플루오레세인 태그 콜라겐, 소혈청 알부민, 섬유 아세포 유래 인간 피부 콜라겐, 매트릭스 단백질, 피브린, 응고 인자, 성장 인자, 또는 사이토카인을 포함할 수 있다. 코팅은 화학적 및/또는 생물학적 재료의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 생체 분자(들)은 바이닐 그룹 또는 중합할 것으로 예상되는 다른 화학적 작용기를 포함하지 않는다.
코팅은 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII형 콜라겐 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 코팅은 흉터 형성을 감소하기 위해 사용될 수 있고, 예컨대 플라즈마 처리된 콜라겐이 직접적으로 절단, 절개, 또는 다른 상처에 직접 도포된다. 적어도 하나의 구체예에서, 코팅은 콜라겐 VII형을 포함할 수 있고, 이는 수포성 표피박리증(수포성 표피박리증) 환자를 치료하기 위해 도포될 수 있다.
적어도 하나의 구체예에서, 코팅은, 예컨대, 생체 적합성을 개선하고, 삽입물 또는 이식되는 장기의 거부를 감소시키기 위해, 삽입물 또는 이식되는 장기 표면에 도포되는 자가 물질을 포함할 수 있다. 자가 물질은 혈액, 혈소판 풍부 플라즈마, 세포외액, 조직 (예컨대, 조직 이식용), 및/또는 다른 자가 물질일 수 있다.
적어도 하나의 구체예에서, 코팅은 용매에 약제학적 작용제를 용해시키고, 용매를 비-열적 대기 플라즈마 내로 분부하고, 인접한 기재 표면 상에 건식 코팅으로서 생성된 물질을 침적시킴으로써 침적될 수 있다. 본 발명의 일부 양태에서, 활성 약제학적 작용제는 임의의 단리된 바이닐 또는 알카인 그룹을 포함하지 않는다. 그러나, 약제학적 활성은 방향족 불포화 또는 공명 안정화될 수 있는 공액 바이닐 그룹을 포함할 수 있다. 예를 들어, 공명 안정화 그룹은 침적 시 반응하지 않고 플라즈마에 의해 파괴되지 않는 것으로 밝혀졌다. 약제학적 활성제는 중합체, 결합제, 링커, 전처리, 생체 분자, 부형제, 또는 다른 물질이 존재하지 않는 순수한 화합물로서 침적될 수 있다. 이에 따라, 코팅은, 다른 물질 없이, 오직 약제학적 작용제로만 형성될 수 있다.
지연된 용출이 요구되는 경우, 또는 약제학적 작용제 또는 생체 분자가 플라즈마 내에서 활성 종에 특히 민감할 경우, 활성제는 마이크로스피어 내에 캡슐화될 수 있다. 마이크로스피어는 생체적합성 약물 전달 물질로부터 제조될 수 있으며, 이는, 단백질, 다당류, 또는 리포좀을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 마이크로스피어는 보다 공격적인 플라즈마 종으로부터 활성제를 동시에 보호할 수 있고 및/또는 주변 물질로부터 활성제의 확산을 제한하여 지연된 용출을 제공할 수 있다.
마이크로스피어의 평균 직경은 약 0.1 μm 내지 약 500 μm의 범위, 예컨대 약 0.1 μm 내지 약 100 μm, 약 0.5 μm 내지 약 100 μm, 약 1 μm 내지 약 50 μm, 약 5 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 50 μm 내지 약 250 μm일 수 있다. 적어도 하나의 실시예에서, 약물 전달 응용 분야에 적합한 마이크로스피어는 평균 직경이 0.1 μm 내지 100 μm 범위일 수 있다. 마이크로스피어는 다양한 방식, 예컨대, 유화 중합, 상분리 또는 침전 및/또는 에멀전/용매 증발 방법으로 제조될 수 있다 또한, 마이크로스피어를 제조하는 기계적 공정으로는 공기-현탁 방법, 팬 코팅, 분무 건조, 분무 응고, 마이크로-오리피스 시스템 및 회전식 유동층 과립기 방법을 포함한다.
적어도 하나의 구체예에서, 코팅은 오직 하나 이상의 약제학적으로 활성제, 예컨대 항암제 (화학 치료제), 소염제, 면역 억제제, 항생제, 진통제, 혈압 약물, 혈전제, 혈액응고 방지제, 항혈소판제, 혈전 용해제, 항증식제, 유사분열 억제제, 항균제, 재협착 억제제, 평활근 세포 억제제, 피브린 용해제, 면역 억제제, 및 항원제 및 백신 및 이의 조합을 포함한다. 코팅은 혈관내피 전구세포 항체 또는 단일 세포 형태 항체를 포함하는 하나 이상의 항체를 포함할 수있다. 단일 세포 형태 항체는 적합한 플라즈마 침적 장치를 사용하여 표적 조직 상에 직접 전달될 수 있다. 이를 표적 화학 요법, 방사선 요법 또는 면역 요법을 제공할 수 있다. 예를 들어, 항체가 존재하면 면역 시스템을 반응하도록 자극하여 면역 요법을 제공할 수 있다. 내부 장기 또는 표적에 있어서, 코팅은 내시경 또는 관절경 플라즈마 장치를 사용하여 침적될 수 있다.
활성 약제학적 작용제의 용출는 가교 정도를 증가시킴으로써 또는 수용액에 낮은 용해도를 가지는 소수성 물질을 선태함으로써 조절될 수 있다. 가교는 플라즈마 출력을 증가시키거나 또는 플라즈마와 코팅 사이 접촉 시간을 증가시킴으로써 향상될 수 있다. 원하는 경우, 추가적인 가교가 하나 이상의 화학적 가교제를 첨가함으로써 제공될 수 있다. 예를 들어, 과산화수소가 첨가될 수 있다. 플라즈마에 노출되는 경우, 과산화수소는 혼합물 내에 추가적인 자유 라디칼을 생서할 수 있고, 플라즈마 내에 추가적인 활성을 생성하여, 활성제(들)의 향상된 가교를 생성할 수 있다. 과도한 산화를 방지하기 위해, 퍼옥사이드의 수준은 활성제(들)의 전체 중량에 대하여 3 중량% 이하로 유지되어야 한다. 예를 들어, 과산화수소 양은 활성제(들)의 전체 중량에 대하여 약 0.1 중량% 내지 약 3.0 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%의 범위일 수 있다. 과산화수소가 아닌 과산화물 및 다른 분자가 가교를 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 이러한 다른 과산화물은 코팅에 생체 적합성을 변경시킬 수도 있는, 잔여물을 남길 수 있다.
본 발명의 일부 양태에 따르면, 코팅은 다중 레이어를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 작용제 (예컨대, 항생제)의 제1 레이어는 본 명세서에 개시된 플라즈마 장치를 사용하여 표면에 도포될 수 있다. 제1 레이어는 두께가 약 50 nm 내지 약 150 nm, 예컨대 약 50 nm 내지 약 75 nm, 약 75 nm 내지 약 100 nm, 또는 약 100 nm 내지 약 150 nm의 범위일 수 있다. 약제학적 작용제의 추가적인 레이어는, 예컨대, 추가적인 코팅 통과를 완료함으로써, 각 코팅이 두께가 50 nm 내지 150 nm 범위인 추가 코팅을 생성하여 침적될 수 있다. 이에 따라, 예를 들어, 이러한 방법은 코팅 최대 두께가 약 600 nm (예컨대, 2, 3, 또는 4 이상 제1 레이어)인 코팅을 생성하도록 사용될 수 있다. 제1 레이어(들)의 상부에, 하나 이상의 생체 분자를 포함하는 하나 이상의 제2 레이어 (예컨대, 2, 3, 또는 4 이상 제2 레이어)가 도포될 수 있다. 각각의 제2 레이어는각각의 제1 레이어의 두께와 유사한 두께, 예컨대, 50 nm 내지 150 nm 범위의 두께를 가져, 최대 1.2 μm 코팅 두께를 제공할 수 있다. 본 발명의 일부 양태에서, 코팅은 (생체 분자를 포함하는) 2 개의 제2 레이어 사이에 (약제학적 작용제를 포함하는) 적어도 하나의 제1 레이어를 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 양태에서, 코팅은 (약제학적 작용제를 포함하는) 2 개의 제2 레이어 사이에 (생체 분자를 포함하는) 적어도 하나의 제1 레이어를 포함할 수 있다.
하나 이상의 약제학적 작용제 제1 레이어의 및 하나 이상의 생체 분자 제2 레이어를 포함하는 예시에서, 제2 레이어(들)은 코팅으로부터 제1 레이어(들)의 약제학적 작용제의 용출 속도를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 단백질의 단일 레이어가 도포되어, 약제학적 작용제의 제1 레이어(들)의 상단에 상부 코팅으로서 두께가 약 50 nm 내지 약 150 nm 범위인 단백질인 제2 레이어를 생성할 수 있다. 단백질 (또는 다른 생체 분자(들))인 추가적인 레이어는 원하는 두께에 도달할 때까지 상부 코팅의 두께를 증가시키도록 첨가될 수 있다. 예를 들어, 500 nm의 상부 코팅은 제1 레이어(들)의 약제학적 물질의 느린 용출에 충분하여, 코팅으로부터 수 일에 걸쳐 방출 지연시킬 수 있다. 더욱 두꺼운 레이어는 높은 가용성의 (이에 따라 코팅으로부터 더욱 빠르게 방출될 가능성이 높은) 약제학적 작용제에 바람직할 수 있다. 이에 따라, 예를 들어, 상부 코팅은 약 500 nm 내지 약 900 nm, 또는 약 600 nm 내지 약 800 nm 범위일 수 있다. 약제학적 제1 레이어 및 생체 분자의 제2 레이어(들)의 상부 코팅의 합쳐진 두께는 약 200 nm 내지 약 1500 nm 범위일 수 있다. 예를 들어, 전체 코팅의 두께는 200 nm 정도로 얇을 수 있거나, 또는 합쳐진 두께가 500 nm 내지 900 nm의 범위일 수 있거나, 또는 최대 1500 nm 두께일 수 있다. 두께가 1500 nm를 초과하는 일부 코팅은 부서지기 쉬운 경향이 있고, 균열 또는 박리될 수 있다.
추가적으로 또는 택일적으로, 활성제의 용출은 코팅 내 물질의 가교 정도에 의해 제어될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 작용제를 포함하는 하나 이상의 레이어는 하나 이상의 가교된 생체 분자 레이어로 피복될 수 있다. 적어도 하나의 구체예에서, 상부 레이어(들)은 상기 논의된 플라즈마를 사용하여 침적된 콜라겐 및/또는 키토산을 포함할 수 있다. 단백질 침적된 레이어에서 가교 정도는, 예컨대, 플라즈마 출력의 수준을 조정함으로써, 플라즈마 노출 시간을 조정함으로써, 및/또는 하나 이상의 화학적 가교제를 첨가함으로써 제어될 수 있다. 예를 들어, 단백질 코팅은 글루타르알데하이드, 폼알데하이드, 글리옥살 또는 다이아이소시아네이트와 같은 물질을 사용하여 가교될 수 있다. 상대적으로 낮은 수준 (예컨대, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만, 또는 1 중량% 미만)의 과산화수소를 활성제(들) 내에 혼입시켜, 플라즈마에서 추가적인 활성을 생성하는 자유 라디칼 반응을 유도함으로써 유사한 효과가 발견될 수 있다. 이러한 물질은 단백질을 높은 수준의 플라즈마 에너지에 노출시키지 않으면서 플라즈마가 가교를 최대화하도록 상승 작용을 일으킬 수 있다. 택일적으로, 상대적으로 낮은 수준(예컨대, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만, 또는 1 중량% 미만)의 효소 가교제, 예컨대 트랜스글루타미네이스는 단백질 용액과 예비 혼합되어 가교된 박막 침적물을 생성할 수 있다. 코팅의 두께를 증가시키면 생체 내 코팅의 분해가 느려지고, 코팅을 통한 확산을 제한하여 하부의 임의의 물질의 용출을 감소시킬 수 있다.
이러한 플라즈마 공정을 사용하여 침적될 수 있는 예시적인 항암 약제학적 작용제 (약물)은, 아시비신(acivicin), 아클라루비신(aclarubicin), 아코다졸(acodazole), 아크로니신(acronycine), 아도젤레신(adozelesin), 알라노신(alanosine), 알데스루킨(aldesleukin), 알로푸리놀 소듐(allopurinol sodium), 알트레타민(altretamine), 아미노글루테트이미드(aminoglutethimide), 아모나피드(amonafide), 암플리겐(ampligen), 암사크린(amsacrine), 안드로겐(androgens), 안가이딘(anguidine), 아피디콜린 글리시네이트(aphidicolin glycinate), 아살리(asaley), 아스파라기네이스(asparaginase), 5-아자시티딘(5-azacitidine), 바실러스 칼메트-구에린(Bacillus calmette-guerin, BCG), 베이커의 안티폴(Baker's Antifol)(용해성), 베타-2'-데옥시티오구아노신(beta-2'-deoxythioguanosine), 비산트렌 HCl(bisantrene HCl), 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate), 부설판(busulfan), 부티오닌 설폭시이민(buthionine sulfoximine), BWA 773U82, BW 502U83.HCl, BW 7U85 메실레이트, 세라세미드(ceracemide), 카베티머(carbetimer), 카보플라틴(carboplatin), 카르무스틴(carmustine), 클로람부실(chlorambucil), 클로로퀴녹살린-설폰아미드(chloroquinoxaline-sulfonamide), 클로로조토신(chlorozotocin), 클로모마이신 A3(chromomycin A3), 시스플라틴(cisplatin), 클라드리빈(cladribine), 코르티코스테로이드(corticosteroid), 코리네박테리움 파붐(Corynebacterium parvum), CPT-11, 크리스나톨(crisnatol), 사이클로시타딘(cyclocytidine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 사이타라바인(cytarabine), 사이템베나(cytembena), 다비스 말리에이트(dabis maleate), 다카바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신 HCl(daunorubincin HCl), 데아자우리딘(deazauridine), 덱스라조제인(dexrazoxane), 다이안하이드로갈락티톨(deanhydrogalactitol), 다이아지퀀(diaziquone), 다이브로모덜시톨(dibromodulcitol), 다이뎀님 B(didemnim B), 다이에틸다이티오카바메이트(diethyldithiocarbamate), 다이글라이코알데하이드(diglycoaldehyde), 다이하드로-5-아자시티딘(dihydro-5-azacytidine), 독소루비신(doxorubicin), 에카이노마이신(echinomycin), 에다트렉세이트(edatrexate), 에델포신(edelfosine), 에카이노마이신(echinomycin), 에다트렉세이트(edatrexate), 에델포신(edelfosine), 에프로니틴(eflornithine), Elliott의 용액(Elliott's solution), 엘사미트루신(elsamitrucin), 에피루비신(epirubicin), 에소루비신(esorubicin), 에스트라무스틴 포스페이트(estramustine phosphate), 에스트로겐(estrogen), 에타니다졸(etanidazole), 에티오포스(ethiofos), 파드라졸(fadrazole), 파자라바인(fazarabine), 펜레티나이드(fenretinide), 필그라시팀(filgrastim), 피나스테라이드(fanasteride), 플라본 아세트 산(flavone acetic acid), 플록수리딘(floxuridine), 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 플루오솔(fluosol), 플루타마이드(flutamide), 갈륨 나이트레이트(gallium nitrate), 젬시타바인(gemcitabine), 고세레린 아세테이트(goserelin acetate), 헵설팸(hepsulfam), 헥사메틸렌 비스아세타미드(hexamethylene bisacetamide), 호모헤링토나인(homoharringtonine), 하이드라진설페이트(hydrazine sulfate), 4-하이드록시안드로스테네디온(4-hydroxyandrostenedione), 하이드로자이유리아(hydrozyurea), 아이다루비신 HCl(idarubicin HCl), 아이포스파마이드(ifosfamide), 인터페론 알파(interferon alpha) 인터페론 베타(interferon beta), 인터페론 감마(interferon gamma), 인터루킨-1 알파 및 베타(interleukin-1 alpha 및 beta), 인터루킨-3(interleukin-3), 인터루킨-4(interleukin-4), 인터루킨-6(interleukin-6), 4-아이포미아놀(-ipomeanol), 아이포플라틴(iproplatin), 아소트레티노인(isotretinoin), 류코보림 칼슘(leucovorin calcium), 류프로라이드 아세테이트(leuprolide acetate), 레바미솔(levamisole), 리포소말 다우루비신(liposomal daunorubicin), 리포솜에 캡슐화된 독소루비신(liposome encapsulated doxorubicin), 로뮤스타인(lomustine), 로니다민(lonidamine), 메이탄신(maytansine), 메클로에타민 하이드로클로라이드(mechlorethamine hydrochloride), 멜파란(melphalan), 메노가릴(menogaril), 멀바론(merbarone), 6-머캡토프루인(6-mercaptopruine), 메스나(mesna), 바실러스 칼메트-구에린의 메탄올 추출 잔여물(methanol extraction residue of Bacillus calmette-guerin), 메토트렉스레이트(methotrexate), N-메틸포름아마이드(N-methylformamide), 미페프리스톤(mifepristone), 미토구아존(mitoguazone), 마이토마이신-C(mitomycin-C), 마이토테인(mitotane), 마이토잰트론 하이드로클로라이드(mitoxantrone hydrochloride), 단핵세포/대식세포군 자극인자(monocyte/macrophage colony-stimulating factor), 나빌론(nabilone), 나폭시다인(nafoxidine), 네오카르지노스타틴(neocarzinostatin), 옥트리오타이드 아세테이트(octreotide acetate), 오르마플라틴(ormaplatin), 옥사린플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 팔라(pala), 펜토스타틴(pentostatin), 피페라진다이온(piperazinedione), 피포브로만(pipobroman), 피라루비신(pirarubicin), 피리트렉심(piritrexim), 피록섹트론하이드로클로라이드(piroxantrone hydrochloride), PIXY-321, 플리카마이신(plicamycin), 포르파이머 소듐(porfimer sodium), 프레드니머스타인(prednimustine), 프로카바진(procarbazine), 프로제스틴(progestin), 피라조푸린(pyrazofurin), 라조제인(razoxane), 살그라모스팀(sargramostim), 세머스타인(semustine), 스파이로게르마늄(spirogermanium), 스파이로머스타인(spiromustine), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 설로페너(sulofenur), 수라민 소듐(suramin sodium), 타목시펜(tamoxifen), 타조테르(taxotere), 테가퍼(tegafur), 테니포사이드(teniposide), 트레프탈아미딘(trephtalamidine), 테록시론(teroxirone), 싸이오구아닌(thioguanine), 싸이오테파(thiotepa), 티메딘(thymedine) 주사, 티아조푸린(tiazofurin), 토포테칸(topotecan), 토레미펜(toremifene), 트레테노인(tretinoin), 트라이플루오로페라진 하이드로클로라이드(trifluoperazine hydrochloride), 트라이플루리딘(trifluridine), 트라이메트렉세이트(trimetrexate), 종양괴사 인자(tumor necrosis factor), 우라실 머스타드(uracil mustard), 빈블라스타틴 설페이트(vinblastine sulfate), 빈크리스타인 설페이트(vincristine sulfate), 빈데사인(vendesine), 빈노렐바인(vinorelbine),빈조리다인(vinzolidine), Yoshi 864, 조루비신(zorubicin) 및 이의 혼합물을 포함한다.
적어도 하나의 구체예에서, 약제학적 작용제 (약제학적으로 활성제)는 비스테로이드계 항염증성 약물, COX-2 저해제, 글루코코르티코이드, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 항염증성 약물이다. 예시적인 비스테로이드계 항염증성 약물은 아스피린(aspirin), 다이클로페낙(diclofenac), 인도메타씬(indomethacin), 설린닥(sulindac), 케토프로펜(ketoprofen), 플루로바이프로펜(flurbiprofen), 아이보르푸로펜(ibuprofen), 나프로쎈(naproxen), 파이로씨캠(piroxicam), 테노시켐(tenoxicam), 톨메틴(tolmetin), 케토로랙(ketorolac), 옥사프로씬(oxaprosin), 메페나믹산(mefenamic acid), 펜프로펜(fenprofen), 남뷰메톤(nambumetone:Relafen), 아세타미노펜(acetaminophen:Tylenol) 및 이의 혼합물을 포함한다. 예시적인 COX-2 저해제는 니메설라이드(nimesulide), NS-398, 플루술리드(flosulid), L-745337, 세레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), SC-57666, DuP-697, 파레콕시브 소듐(parecoxib sodium), JTE-522, 발데콕씨브(valdecoxib), SC-58125, 에토리콕씨브(etoricoxib), RS-57067, L-748780, L-761066, APHS, 에토도락(etodolac), 메로씨캄(meloxicam), S-2474 및 이의 혼합물을 포함한다. 예시적인 글루코코르티코이드는 하이드로콜티존(hydrocortisone), 콜티존(cortisone), 프레드니존(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 메프레드니손(meprednisone), 트리앰씨노론(triamcinolone), 파라메타손(paramethasone), 프루프레드니솔론(fluprednisolone), 덱사메타손(dexamethasone), 플루드로콜티존(fludrocortisone), 데속시콜티코스테론(desoxycorticosterone) 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 적합한 다른 예시적인 약제학적 작용제는, 세포 주기 억제제, 일반적으로, 세포 자멸 유도제, 항증식성/항분열촉진제, 예를 들어 천연 산물, 예컨대 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids), (예로서, 빈블라스틴(vinblastine), 빈크스틴(vincristine), 및 비노렐빈(vinorelbine)), 파클리탁셀(paclitaxel), 콜히신(colchicine), 에피디포도필로톡신(epidipodophyllotoxin) (예컨대, 에토포사이드(etoposide), 테니포사이드(teniposide)), 효소 (예컨대, L-아스파라기네이스, 이는 L-아스파라긴을 전신 대사시키며 아스파라긴을 합성하는 능력을 가지지 않는 세포를 박탈함); 항혈소판제 예컨대 G(GP) IIb/IIIa 억제제, GP-IIa 억제제 및 비트로넥틴(vitronectin) 수용체 길항제; 항증식제/유사분열 억제 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 (메클로레타민, 사이클로포스파미드 및 유사체, 멜파란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (헥사메틸멜라민및 싸이오테파), 알킬 설포네이트-부설판, 나이트로소우레아 (카무스틴 (BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트리아진--다카바진 (DTIC); 항증식제/유사분열 억제 항대사물, 예컨대 엽산 유사체 (메토트렉세이트(methotrexate)), 피리미딘 유사체 (플루오로우라실, 플록슈리딘(floxuridine), 및 사이타라빈(cytarabine)), 퓨린 유사체 및 관련 억제제 (머캅토퓨린, 싸이오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신 (클라드리빈(cladribine)); 플래티늄 배위 복합체 (시스플라틴, 카보플라틴), 프로카바진, 하이드록시우레아, 마이토탄(mitotane), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide); 호르몬 (예컨대, 에스트로겐); 항응고제 (헤라핀, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 억제제); 섬유소 용해제 (예컨대 조직 플라스미노겐(plasminogen) 활성제, 스트렙토키네이스(streptokinase) 및 우로키네이스(urokinase)), 아스피린, 다이피리다몰(dipyridamole), 티클로피딘(ticlopidine), 클로피도그렐(clopidogre), 압식시맙(abciximab); 항이동제(antimigratory); 항분비제(antisecretory) (브레벨딘(breveldin)); 항염증제: 예컨대 부신피질 스테로이드 (코르티솔, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트라이암시놀론, 베타메타손, 및 덱사메타손), 비스테로이드 제제 (살리실산 유도체, 즉, 아스피린; 파라-아미노페놀 유도체, 즉, 아세트아미노펜; 인돌 및 인덴 아세트산 (인도메타신, 설린닥 및 에토달락), 헤테로아릴 아세트산 (톨메틴(tolmetin), 다이클로페낙(diclofenac), 및 케토롤락(ketorolac)), 아릴프로피온산 (이부프로펜 및 유도체), 안트라닐산 (메페남산, 및 메클로페남산), 에놀산 (피록시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 및 옥시펜타트라존(oxyphenthatrazone)), 나부메톤, 금 화합물 (오라노핀(auranofin), 오로티오글루코스(aurothioglucose), 금 소듐 싸이오말레이트); 면역억제제; (사이클로스포린, 타크로리무스 (FK-506), 시로리무스(sirolimus ) (라파마이신(rapamycin)), 아자싸이오프린(azathioprine), 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil)); 항원제(antigenic agent): 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF); 안지오텐신(angiotensin) 수용체 차단제; 산화질소 공여체; 안티센스 올리고뉴클레오타이드(anti-sense oligionucleotide) 및 이의 조합; 세포 주기 억제제, mTOR 억제제, 및 성장 인자 수용체 신호 전달 키네이스 억제제; 레티노이드(retinoid); 사이클린/CDK 억제제; HMG 보조 효소 환원 효소 억제제 (스타틴(statin)); 및 프로테이스(protease) 억제제 (매트릭스 프로테이스 억제제)를 포함한다.
적어도 하나의 구체예에서, 활성제(들)은 토브라마이신(tobramycin), 반코마이신(vancomycin), 겐타마이신(gentamicin), 암피실린(ampicillin), 아목시클린(amoxiocillin), 카바페넴(carbapenem), 페니실린(penicillin), 클로람페니콜(chloramphenicol), 세팔로스포린 C(cephalosporin C), 세팔렉신(cephalexin), 세파플러(cefaclor), 세파만돌(cefamandole) 및 사이프로플록사신(ciprofloxacin), 닥티노마이신, 악티노마이신 D(actinomycin D), 다우노루비신, 독소루비신, 아이다루비신, 페니실린, 피페라실린, 스트렙토마이신, 세팔로스포린, 퀴놀론, 안트라실린, 마이토잰트론, 테트라사이클린(tetracycline), 티카실린(ticarcillin), 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신(mithramycin)), 마이토마이신, 폴리마이신(polymyxin), 사이프로플록사신(ciprofloxacin), 글리코펩타이드 및 아미노글리칸 항생제 및 이의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 항생제를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 활성제(들)은 하나 이상의 면역 억제제, 예컨대 사이클로스포린(cyclosporine), 람파마이신(rapamycin) 및 타크롤리무스(tacrolimus) (FK-506), ZoMaxx, 에베로리무스(everolimus), 시로리무스, 타크로리무스, 조타로리무스(zotarolimus), 파클리탁셀, 에토포사이드, 마이토잔트론, 아자싸이오프린, 바실릭시맙(basiliximab), 다클리주맙(daclizumab), 레플루노마이드(leflunomide), 림프구 면역 글로불린, 메토트렉세이트, 모로무납-CD3(muromonab-CD3), 마이코페놀레이트, 및 탈리도마이드(thalidomide)를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 약제학적 작용제(들)은 바이닐 그룹 또는 중합할 것으로 예상되는 다른 화학적 작용기를 포함하지 않는다.
일부 구체예에서, 활성제(들) (예컨대, 코팅 전구체, 약제학적 화합물, 또는 생체 분자)은 외부 반응성 화학 작용기를 포함하기 위해 화학적으로 변형되지 않는다.
본 명세서에 개시된 코팅은 의료 장치에 도포되어, 예컨대, 의료 장치의 표면을 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 코팅은 이식 가능한 의료 장치를 변형시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 코팅은 염증성 반응을 촉진하지 않는 생체 분자 또는 다른 활성제를 혼입시킴으로써 의료 장치의 표면의 생체 적합성을 증가시킬 수 있다. 추가적으로 또는 택일적으로, 코팅은 염증, 세포 성장, 세포 부착, 및/또는 다른 생물학적 공정을 억제하는; 및/또는 박테리아 및/또는 진균 성장을 억제할 수 있는 약제학적으로 활성제를 포함할 수 있다. 이는, 예를 들어, 항생제 및 항진균제를 포함하는 약제학적 작용제의 침적을 통해, 또는 생체 분자, 예컨대 항균 펩타이드 또는 이의 조합의 침적을 통해 달성될 수 있다. 의료 장비는 금속, 세라믹, 플라스틱, 탄소 또는 이의 조합을 비롯하여, 복합 재료로 구성될 수 있다. 금속 및 금속 합금의 비제한적 예로는 스틸, 티타늄, 니티놀, 코발트 크롬, 금, 은 및 플래티늄을 포함하는 티타늄 합금을 포함한다. 세라믹 및 유리의 비제한적인 예로는 알루미나, 지르코니아, 칼슘 포스페이트, 하이드록시에퍼타이트, 및 45S5와 같은 생체 활성 유리를 포함한다. 중합체의 비제한적인 예로는 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 폴리에터 에터 케톤 (PEEK), 폴리(메틸 메타크릴레이트), (PMMA), 폴리에틸렌 (PE), 실리콘, 하이드로겔, 및 폴리우레탄을 포함한다. 복합재의 비제한적인 예로는 PMMA-유리 충전재, 예컨대, 치과 수복물에 사용되는 충전재를 포함한다.
본 발명에 적합한 의료 장비의 예로는, 작은칼, 클램프, 바늘, 및 의료 삽입물 예컨대 스텐트, 카테터, 포트, 확장형 풍선, 인공 삽입물, 정형외과용 삽입물, 치과용 삽입물, 와우 삽입물, 이어 튜브, 이식 가능한 메쉬, 추간체 유합 보형재, 악안면 삽입물, 지지체 (예컨대, 조직 재생 또는 이식용), 펄스 발생기, 밸브, 호르몬 전달 삽입물, 피부 이식편, 뼈 이식편, 인공 수정체, 콘택트 렌즈, 보청기, 유방 삽입물, 외상 고정용 장비, 나사, 플레이트, 막대, 핀, 손톱, 바늘, 바이오센서, 감각 삽입물, 신경 삽입물, 심박조율기, 세동제거기, 전극, 피하 삽입물 예컨대 약물 전달 삽입물, 미용 삽입물, 엉덩이 삽입물 및 슬관절 치환 삽입물, 혈액 투석 장비, 인공 호흡기 및 관련된 튜브, 및 밸브 및 공기와 접촉하는 다른 구성품을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 개시된 코팅은 연조직 표면, 예컨대 상처에 직접 도포될 수 있다. 침적된 물질은 박테리아 감염을 억제하고, 출혈을 중단시키고, 및/또는 치유를 촉진시키는 물질을 포함할 수 있다. 예시적인 방법에서, 플라즈마 시스템 또는 장치는 먼저 지혈을 유도하고, 박테리아 부하를 감소시키고 상처를 치료하기 위해 사용된다. 간에서 수술하는 경우 발생하는 출혈과 같이 출혈이 심한 경우에는, 혈액 응고를 유도하고 출혈을 최소화하는 재료를 공동 침적하여 플라즈마의 지혈 특성을 향상시킬 수 있다. 이러한 지혈 재료로는 응고 인자, 피브린, 카올린, 히알루론산, 콜라겐, 젤라틴, 에피네프린, 트롬빈 및 키토산을 포함한다. 플라즈마는 추가적으로 또는 택일적으로 원하지 않는 조직을 절제 및/또는 절개하거나, 박테리아 부하를 감소시키거나 또는 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 상처의 치료 이후, 플라즈마 시스템 또는 장치는 환자의 조직을 회복 또는 치유하는데 도움이 되는 코팅을 침적시키기 위해 사용될 수 있다. 코팅은 약제학적 활성, DNA 또는 RNA, 단백질 또는 다당류 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 항암제를 포함하는 코팅은 나머지 종양 세포 또는 근처 조직에 직접 침적되어 국부적으로 이용 가능한 항종양 효과를 전달할 수 있다. 이는, 예를 들어, 국소 침적 또는 내시경 전달을 통해 달성될 수 있다. 종양 또는 암을 치료하는 경우, 나노초 또는 피코초 펄스형 플라즈마가 사용될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 상처 조직은 조직 재생을 향상시키기 위해 플라즈마 및 침적된 물질의 조합으로 치료될 수 있다. 이러한 경우에, 코팅은 콜라겐, 히알루론산, 키토산과 같은 물질, 및/또는 성장 인자 또는 다른 재생 물질을, 선택적으로 박테리아 성장을 억제하거나, 통증을 억제하도록 고안된 약제학적 작용제와 함께 포함할 수 있다. 적어도 하나의 구체예에서, 침적물은 상피 성장 인자를 포함한다. 일부 구체예에서, 조직 이식에서 조직의 샘플을 사용하기 전, 동안, 또는 이후 조직 샘플은 플라즈마로 처리되고 하나 이상의 활성제로 코팅될 수 있다. 이러한 조직은 자가 이식 (예컨대, 치료되는 동일한 환자의 조직 샘플), 동종 이식 (예컨대, 환자가 아닌 다른 사람의 조직 샘플), 또는 이종 이식 (예컨대, 동물의 조직 샘플)을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 손상 조직은 플라즈마 침적된 코팅으로 변형된 적어도 하나의 표면을 가지는 삽입물의 삽입을 통해 회복될 수 있다. 예를 들어, 삽입물은 스텐트일 수 있으며, 코팅은 시롤리 무스, 파클리탁셀, 에버롤리무스, 조타롤리무스 또는 바이오올리무스와 같은 성 약물만으로 형성 될 수 있다. 삽입물 표면에는 중합체, 링커, 결합제 또는 기타 부형제가 포함되어 있지 않으므로, 신체 내 이물질의 분해로 인한 후속 단계 재협착의 위험이 최소화되어, 환자의 회복을 유리하게 한다. 선택적으로, 코팅은 약제학적 활성 물질에 추가로 또는 대신하여, 헤파린, 포스포릴 콜린 또는 혈관내피 전구세포 포획 항체와 같은 물질을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 농업 목적으로, 예컨대, 저장 수명, 크기, 외관, 및/또는 영양가를 변경하는 물질을 사용하여, 식물, 씨, 과일, 야채, 및/또는 다른 식품에 도포되는 코팅으로 사용될 수 있다.
적어도 하나의 구체예에서, 활성제(들)은 플라즈마의 하류에 도입된다. 예를 들어, 활성제(들)은 플라즈마 챔버 내부에 존재하는 플라즈마의 고에너지 영역과 직접적이기 보다는 간접적으로 접촉할 수 있다. 활성제(들)을 하류 또는 잔광 영역에 도입함으로써, 플라즈마의 분해 효과가 최소화될 수 있다. 이러한 영역에서, 플라즈마 챔버의 외부 및 전극으로부터 멀어지면, 빛나는 플라즈마는 일반적으로 더 이상 존재하지 않으며 수명이 긴 플라즈마 종만 존재한다. 일부 구체예에서, 둘 이상의 활성제가 플라즈마의 상이한 영역 또는 근처로 실질적으로 동시에 도입될 수 있다. 존재하는 반응성 종의 수가 현저히 적고, 반응성이 높은 종은 소광되어 있기 때문에, 도입된 물질은 더 적은 반응을 겪으며 보다 낮은 에너지 반응에만 참여함으로써, 활성제의 작용성을 보존한다.
물질의 혼합물 (생체 분자 또는 약제학적 작용제)이 공동 침적 될 때, 하나는 다른 것보다 상대적으로 더 반응성이 있거나, 또는 플라즈마에 의해 변성되기 쉽다는 것을 발견 할 수 있다. 이러한 상황에서, 보다 견고하거나 안정한 물질은 덜 안정한 물질의 상류에 도입될 수 있다. 예를 들어, 보다 견고하고 안정한 재료가 플라즈마에 직접 도입 될 수 있고, 덜 안정한 재료가 플라즈마의 하류에 도입될 수 있다. 이것은, 보다 견고한 물질이 가교 결합 반응을 개시하기에 충분한 에너지를 수용하는 반면, 덜 안정한 물질은 하류로 도입되고 보다 반응성인 플라즈마 종의 대부분으로부터 차폐되는 것을 보장할 수있다. 이에 따라, 두 물질은 변성되거나 비활성화되지 않고 반응할 수 있다. 예시적인 구체예에서, 보다 견고한 재료는 활성화되는 플라즈마 내로 도입 될 수 있다. 그 다음, 이러한 플라즈마 활성화 물질은 플라즈마를 빠져 나오고, 플라즈마 종으로부터 더 이상의 유의미한 기여없이, 두 번째의, 덜 안정한 물질과 반응하게 된다. 예를 들어, 안정한 단백질 및 고도의 반응성인 약제학적 작용제를 포함하는 코팅이 침적될 경우, 단백질은 플라즈마 내로 주입되고 약제학적 작용제는 플라즈마의 하류에 도입 될 수있다. 이것은 플라즈마 챔버에 단백질을 직접 주입하고 챔버 바로 외부에 있는 잔광에 약제학적 작용제를 주입함으로써 달성될 수 있다. 이는 코팅을 생성하기 위해 두 물질이 표적 표면 상에서 가교 결합되도록 충분히 활성화될 수 있다. 유사하게, 상대적으로 안정한 약제학적 작용제 및 덜 안정한 생체 분자를 포함하는 코팅은, 약제학적 작용제를 플라즈마 내로, 및 생체 분자를 플라즈마 하류 내로 주입함으로써 형성될 수 있다.
예시적인 구체예에서, 활성제(들)로서 생체 물질 및/또는 약제학적 작용제는 표적 기재 표면 상에 배치된 다음 플라즈마에 노출될 수 있다. 재료(들)은, 예를 들어, 생체 분자 및/또는 약제학적으로 활성제를 포함할 수 있다. 활성제(들)은 1 mm 두께 미만, 예컨대 500 μm 두께 미만, 예컨대, 200 μm 두께 미만 또는 1 μm 두께 미만의 레이어로 침적될 수 있다. 레이어는 기재의 일부, 또는 전체 기재 표면에 걸쳐 균일할 수 있다. 재료(들)은 예컨대, 물 또는 다른 용매와 혼합되거나 용해된, 액체 또는 겔 용액일 수 있거나, 건식 분말로서 존재할 수 있다. 재료(들)을 플라즈마에 노출시킴으로써, 재료(들)은 활성화 및 가교될 수 있고, 이로 인해 코팅으로 전환될 수 있다. 플라즈마 활성화는 또한 재료를 표면에 결합시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 이러한 방법은, 예를 들어, 장벽으로 작용할 수 있는 침적된 레이어의 존재로 인해 플라즈마가 기재 표면을 직접 활성화하지 않는 경우, 고도로 점착성인 코팅을 생성하지 않는다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 일부 구체예에서 기재 표면이 먼저 플라즈마를 사용하여 활성화될 수 있고, 그 다음, 재료가 얇은 레이어로서 도포 될 수 있다. 활성 재료(들)의 생물학적 또는 약제학적 활성은 저에너지, 비-열적 플라즈마의 사용에 의해 유지될 수 있다. 일부 구체예에서, 플라즈마는 펄스화된다. 상기 논의된 바와 같이, 표적 기재 표면은 진단용 부품 (예컨대, 다중-웰 플레이트 및 다른 성분), 의료 장비 (예컨대, 의료용 삽입물 및 다른 장비), 또는 상처 (예컨대, 절단, 병변, 종양, 화상, 및 다른 상처)의 일부를 형성하는 표면을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 전구체는 단백질, 펩타이드, 항체, 및 다당류로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
하기 실시예는 본질적으로 제한하는 것이 아닌, 본 발명을 예시하기 위한 것다. 본 발명은 전술한 설명 및 하기 실시예와 일치하는 추가적인 실시예를 포함하는 것으로 이해된다.
실시예
실시예 1. 스틸 쿠폰의 항생제 코팅
304 스테인리스 스틸으로 제조된 금속 쿠폰 (10 mm 직경, 1 mm 두께)을 탈이온수, 아세톤로 세정하고, 다시 물로 세정하였다. 건조한 후, 다수의 쿠폰을 넓은 스펙트럼 항생제인 겐타마이신 설페이트를로 다음과 같이 코팅하였다.
겐타마이신 설페이트의 용액은 50 mg/ml의 농도를 산출하도록 염을 물에 용해시켜 제조하였다. 상기 용액을 공압식 네불라이저 (T2100 네불라이저, Burgener Research Inc., 온타리오, 캐나다)를 통해 25 mL/분의 속도로 주입하였다. 이로 인해 일관되고 안정한 미립자 스프레이가 생성되었다.
네불라이저가 분무되도록 원통형 플라즈마 챔버 (20 mm 직경, 45 mm 길이) 내로 삽입하였다. 또한, 6 L/분의 헬륨 (99% 순도)은 챔버를 통해 유동하였다. 금속 전극을 챔버 내에 주입하고 Redline G2000 파워 서플라이를 사용하여 RF 출력을 전달하였다. 출구 전압은 135 V 및 45% 듀티 사이클로 설정하였다. 이것은 전극에 직접 연결된 외부 변압기에 공급되었다. 전원을 켜면, 플라즈마 챔버 내의 헬륨 가스가 점화되어 저온 플라즈마를 형성한다.
플라즈마는 세척된 스테인레스 스틸 쿠폰을 수용하는 샘플 홀더를 통해 스캐닝되었다. 플라스마는 15mm/s의 속도 및 3mm 단계 크기로 래스터 패턴으로 이동되었다. 각각의 쿠폰은 양면에 3 회의 코팅을 통과하여, 총 6개 레이어의 코팅을 수득하였다. 코팅 후 스틸 샘플의 표면에 가시적인 코팅이 분명히 나타났다.
실시예 2. 코팅된 스틸의 항균 성질.
겐타마이신으로 코팅된 실시예 1의 금속 쿠폰을 박테리아- 대장균 Escherichia coli: ATCC 8739에 대해 항균 성질을 분석하여 항생제가 여전히 활성인지 측정하였다.
6개의 겐타마이신-코팅된 쿠폰을 개별적으로 10 ml의 완충 소듐 클로라이드 펩톤 용액 (BSCPS)에 배치한 다음 1ml의 Escherichia coli 스톡을 접종하였다. 6개의 코팅되지 않은 쿠폰을 BSCPS 및 1 ml의 E. coli 접종원에 유사하게 배치하여 대조군으로서 사용하였다. 마지막으로 BSCPS 10ml에 박테리아 스톡 1ml를 접종한 후 곧 바로 희석하고, 플레이팅하여 초기 박테리아 cfu/ml를 결정하였다. 샘플을 30-35 ℃에서 24 시간 동안 배양한 후, 쿠폰을 배양에서 제거하고, 각각의 용기 내의 박테리아의 수준을 순차적으로 희석하고 2회 플레이팅하여 측정하였다. 결과가 표 1에 나타난다.
표 1
샘플 평균 cfu Log cfu
초기 접종 1.1x106 6.04
24 시간 후 비코팅된 샘플 7.2x107 7.85
24 시간 후 겐타마이신 코팅된 샘플 1.2x105 4.71
결과는 겐타마이신으로 코팅된 스틸 쿠폰에 대해 대장균에서 얻은 계수의 평균 1.33 로그 감소를 나타내지만, 코팅되지 않은 샘플은 세균 수에서 평균 1.81 로그 증가를 나타냈다. 이것은 침적 후에도 항생제가 여전히 활성이 있음을 확인한다.
본 개시의 다른 구체예는 본 명세서의 고려 사항 및 본 명세서에 개시된 구체예의 실시로부터 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 다음의 특허 청구 범위에 의해 지시되는 본 발명의 진정한 범위 및 사상과 함께, 단지 예시로서 고려되어야 한다.

Claims (24)

  1. 다음의 단계를 포함하는, 코팅된 기재(coated substrate)의 제조 방법:
    복수의 건식 입자를 비-열적 플라즈마내로 도입하는 단계로서, 각각의 입자는 생체 분자, 약제학적 작용제(pharmaceutical agent), 또는 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성제를 포함하는 단계; 및
    기재를 상기 복수의 건식 입자 및 플라즈마에 노출시켜, 기재 상에 적어도 하나의 활성제를 포함하는 코팅을 침적시키는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 입자는 오직 적어도 하나의 활성제로 구성되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 코팅은 적어도 하나의 활성제의 생물학적 또는 약제학적 활성을 유지하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 기재는 조직, 진단용 부품, 의료 장치, 또는 식품으로부터 선택되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 기재는 다중-웰 플레이트를 포함하며, 적어도 하나의 활성제는 생체 분자를 포함하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅은 약제학적 작용제를 포함하는 적어도 하나의 제1 레이어 및 생체 분자를 포함하는 적어도 하나의 제2 레이어를 포함하며, 적어도 하나의 제1 레이어는 적어도 하나의 제2 레이어에 인접한 방법.
  7. 제6항에 있어서, 적어도 하나의 제2 레이어의 생체 분자는 가교되는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 실시예에서, 적어도 하나의 활성제는 제1 활성제 및 제2 활성제를 포함하며, 상기 복수의 건식 입자를 플라즈마 내로 도입하는 단계는 1 활성제를 제2 활성제와 상이한 플라즈마 부분에 도입하는 것을 포함하고, 이러한 제1 활성제는 생체 분자이며 제2 활성제는 약제학적 작용제인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 건식 입자는 플라즈마의 잔광 영역으로 도입되는 방법.
  10. 다음의 단계를 포함하는, 코팅된 기재의 제조 방법:
    적어도 하나의 활성제를 기재의 표면에 도포하는 단계로서, 적어도 하나의 활성제는 생체 분자, 약제학적 작용제, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 단계; 및
    상기 기재의 표면을 플라즈마의 잔광에 노출시켜 적어도 하나의 활성제를 포함하는 건식 코팅을 형성하는 단계.
  11. 제10항에 있어서, 적어도 하나의 활성제를 도포하는 단계는 기재의 표면 상에 적어도 하나의 활성제의 균일한 레이어를 형성하는 것을 포함하는 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 적어도 하나의 활성제는 건조 고체로서 도포되는 방법.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 적어도 하나의 활성제는 적어도 하나의 용매를 사용하여 용액으로 기재의 표면에 도포되며, 기재의 표면은 플라즈마에 노출되기 전에 건조되는 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 기재는 조직, 진단용 부품, 또는 의료 장치로부터 선택되는 방법.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 건식 코팅은 적어도 하나의 활성제의 생물학적 또는 약제학적 활성을 유지하는 방법.
  16. 다음의 단계를 포함하는, 코팅된 기재의 제조 방법:
    기재를 약제학적 작용제 및 플라즈마에 노출시켜, 약제학적 작용제를 포함하는 적어도 하나의 제1 레이어를 기재 상에 침적시키는 단계로서, 이러한 적어도 하나의 제1 레이어는 약제학적 작용제의 약제학적 활성을 유지하는 단계; 및
    상기 기재를 생체 분자 및 플라즈마에 노출시켜, 생체 분자를 포함하는 적어도 하나의 제2 레이어를 기재 상에 침적시키는 단계로서, 적어도 하나의 제2 레이어는 적어도 하나의 제1 레이어에 인접한 단계를 포함하는 단계;
    여기서 적어도 하나의 제1 레이어는 약제학적 작용제의 약제학적 활성을 유지하며, 적어도 제2 레이어는 생체 분자의 생물학적 활성을 유지함.
  17. 제16항에 있어서, 약제학적 작용제 또는 생체 분자 중 적어도 하나는 건식 입자의 형태로 플라즈마 내로 도입되는 방법.
  18. 제16항 내지 제17항에 있어서, 적어도 하나의 제1 레이어는 전체 두께가 50 nm 내지 150 nm 범위인 복수의 제1 레이어를 포함하는 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 기재는 조직, 진단용 부품, 또는 의료 장치로부터 선택되는 방법.
  20. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 플라즈마는 기재를 약제학적 작용제 및 플라즈마를 노출시키는 것 보다 생체 분자 및 플라즈마에 노출시키는 동안 더 큰 출력을 가지는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 코팅을 포함하는 코팅된 기재.
  22. 제21항에 있어서, 상기 코팅된 기재는 진단용 부품 또는 의료 장치인 코팅된 기재.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 적어도 하나의 생체 분자 및/또는 적어도 하나의 항생제를 포함하는 코팅된 기재.
  24. 제23항에 있어서, 코팅은 생체 분자의 생물학적 활성 및/또는 항생제의 항생제 활성을 유지하는 코팅 기재.
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