KR20180103817A - Compositions and methods for treating cancer - Google Patents

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부옹 트리에우
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오토텔릭 엘엘씨
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Abstract

종양을 항종양 요법에 민감화시키기 위한 조성물이 본원에서 제공된다. 조성물은 TGFβ2에 대항하여 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 이들 조성물은 종양을 항종양 요법에 민감화시킨다. 본원에서 설명된 조성물을 이용하여 암을 치료하기 위한 방법 역시 본원에서 제공된다.Compositions for sensitizing tumors to anti-tumor therapies are provided herein. The composition comprises an antisense oligonucleotide against TGF [beta] 2, wherein these compositions sensitize the tumor to anti-tumor therapy. Methods for treating cancer using the compositions described herein are also provided herein.

Description

암을 치료하기 위한 조성물과 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER}Compositions and methods for treating cancer {COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER}

발명의 분야 Field of invention

본 발명은 의학과 종양학에 관계한다. 암을 치료하기 위한 조성물과 방법이 본원에서 제공된다. The present invention relates to medicine and oncology. Compositions and methods for treating cancer are provided herein.

배경background

본원에서 인용된 모든 간행물은 마치 각 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조로서 편입되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시되는 것처럼 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다. 다음 설명은 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에서 제공된 정보 중에서 어느 것도 선행 기술이거나 또는 현재 청구된 발명에 유관한 것으로 인정되지 않고, 또는 구체적으로 또는 함축적으로 참조된 어떤 간행물도 선행 기술인 것으로 인정되지 않는다.All publications cited herein are incorporated herein by reference in their entirety as if each individual publication or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. The following description contains information that may be useful in understanding the present invention. None of the information provided herein is admitted to be prior art or relevant to the presently claimed invention, or any publication specifically or implicitly referenced is admitted to be prior art.

악성 흑색종으로서 또한 알려져 있는 흑색종은 멜라닌세포의 암이다. 흑색종이 피부에서 일차적으로 발생하긴 하지만, 이것은 입, 눈과 장에서 발생할 수 있다. 흑색종의 일차적 원인은 낮은 수준의 피부 색소를 갖는 피부에서 자외선에 노출이다. 흑색종에 대한 치료는 그 중에서도 특히, 수술, 화학요법, 방사선, 면역요법을 포함한다. 당분야에서 더욱 효과적인 요법에 대한 요구가 여전히 충족되지 않고 있다.Melanoma, also known as malignant melanoma, is a cancer of melanocytes. Although melanoma occurs primarily in the skin, it can occur in the mouth, eyes, and intestines. The primary cause of melanoma is exposure to UV rays in skin with low levels of skin pigmentation. Treatment for melanoma includes, inter alia, surgery, chemotherapy, radiation, and immunotherapy. The need for more effective therapies in the art is still not met.

요약summary

다음의 구체예 및 이들의 양상은 전형적이고 예시적이며, 범위에서 제한하는 것으로 의미되지 않는 조성물 및 방법과 함께 설명되고 예시된다.The following embodiments and aspects thereof are typical and illustrative, and are described and illustrated with compositions and methods that are not meant to be limiting in scope.

치료가 필요한 개체에서 종양을 항종양 요법에 민감화시키기 위한 방법이 본원에서 제공된다. 이들 방법은 TGFβ 신호전달의 저해제를 포함하는 조성물을 제공하고, 그리고 종양을 민감화시키기 위해 상기 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함하거나, 이것으로 구성되거나 또는 이것으로 본질적으로 구성된다. Provided herein are methods for sensitizing a tumor to anti-tumor therapy in an individual in need of treatment. These methods provide a composition comprising an inhibitor of TGFβ signaling, and comprise, consist of, or consist essentially of administering to the subject an effective amount of the composition to sensitize the tumor.

치료가 필요한 개체에서 암을 치료하고, 저해하고, 이의 심각도를 감소시키고 및/또는 이의 전이를 예방하기 위한 방법 역시 본원에서 제공된다. 이들 방법은 TGFβ 신호전달의 저해제를 포함하는 조성물을 제공하고, 그리고 개체에서 암을 치료하고, 저해하고, 이의 심각도를 감소시키고 및/또는 이의 전이를 예방하기 위해 상기 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함하거나, 이것으로 구성되거나 또는 이것으로 본질적으로 구성된다.Also provided herein are methods for treating, inhibiting, reducing the severity and/or preventing metastasis of cancer in an individual in need thereof. These methods provide a composition comprising an inhibitor of TGFβ signaling, and administering to the subject an effective amount of the composition to treat, inhibit, reduce its severity and/or prevent its metastasis in the subject. Includes, consists of, or consists essentially of that.

본원에서 설명된 방법의 한 구체예에서, 암은 흑색종이다. In one embodiment of the methods described herein, the cancer is melanoma.

다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제에는 소형 분자, 항체 또는 항원 결합 항체 단편, 인트라바디, 앱타머, 안티센스 올리고뉴클레오티드, RNA 간섭 작용제, 그리고 리보자임이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.In various embodiments, TGFβ signaling inhibitors include, but are not limited to, small molecules, antibodies or antigen binding antibody fragments, intrabodies, aptamers, antisense oligonucleotides, RNA interference agents, and ribozymes.

일부 구체예에서, 본원에서 설명된 방법에서 또는 본원에서 설명된 조성물에서 이용을 위한 TGFβ 신호전달 저해에 이용될 수 있는 항체에는 프레솔리무맙 (GC-1008), 레르데를리무맙 (CAT-152), 메텔리무맙 (CAT-162), 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 추가 구체예에서, 본원에서 설명된 방법에서 또는 본원에서 설명된 조성물에서 이용을 위한 TGFβ 신호전달 저해제에는 PF-03446962 항체 (전환 성장 인자 β (TGFβ) 수용체 ALK1에 대한 완전 인간 단일클론 항체), 갈루니서팁 (LY2157299, TGFβ 신호전달의 소형 분자 저해제), 루카닉스 (TGFβ2를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 발현하도록 변형된 4가지 동종이계 인간 비소세포 폐암 세포주의 혼합물을 포함하는 동종이계 종양 백신) 또는 GM-CSF와 합동으로 TGFβ2 안티센스 올리고뉴클레오티드, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 본원에서 진술된 이들 TGFβ 신호전달 저해제 중에서 한 가지는 단독으로, 또는 본원에서 진술된 바와 같은 화학요법 작용제 및/또는 방사선 요법과 합동으로, 암 (가령, 흑색종)을 치료하기 위해 본원에서 설명된 방법에서 이용될 수 있는 것으로 예기된다.In some embodiments, antibodies that can be used to inhibit TGFβ signaling for use in the methods described herein or in the compositions described herein include presolimumab (GC-1008), lerderlimumab (CAT-152 ), metelimumab (CAT-162), or combinations thereof. In a further embodiment, the TGFβ signaling inhibitor for use in the methods described herein or in the compositions described herein includes the PF-03446962 antibody (a fully human monoclonal antibody against converting growth factor β (TGFβ) receptor ALK1), gal Lunisertip (LY2157299, a small molecule inhibitor of TGFβ signaling), Lucanix (allogeneic tumor vaccine comprising a mixture of four allogeneic human non-small cell lung cancer cell lines modified to express antisense oligonucleotides targeting TGFβ2), or Any one or more of the TGFβ2 antisense oligonucleotides, or combinations thereof, in combination with GM-CSF are included, but are not limited thereto. One of these TGFβ signaling inhibitors described herein, alone or in combination with a chemotherapeutic agent and/or radiation therapy as described herein, the methods described herein for treating cancer (e.g., melanoma). It is expected that it can be used in.

일부 구체예에서, TGFβ 신호전달의 저해제는 TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 한 구체예에서, TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이다.In some embodiments, the inhibitor of TGFβ signaling is an antisense oligonucleotide specific for TGFβ2. In one embodiment, the antisense oligonucleotide specific for TGFβ2 is travedercene or a variant, derivative or analog thereof.

일부 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 암을 치료하거나, 저해하거나, 이의 심각도를 감소시키거나 또는 이의 전이를 예방하기 위한 방법은 먼저, 본원에서 진술된 바와 같은 TGFβ 신호전달 저해제를 이용하여 종양을 민감화시키고, 그리고 차후에, 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합을 비롯한 외인성 치료적 작용제를 투여하는 것을 포함한다.In some embodiments, a method for treating, inhibiting, reducing the severity of, or preventing metastasis of a cancer in an individual in need of such treatment is to first use a TGFβ signaling inhibitor as described herein to treat a tumor. Sensitizing and subsequently administering an exogenous therapeutic agent, including chemotherapy agents, radiation therapy, or combinations thereof.

일부 구체예에서, TGFβ 신호전달의 저해제는 종양을 하위서열 요법에 민감화시키지만, 화학요법 작용제의 IC50을 줄이지 않거나 또는 줄이는 것이 필요하지 않다. In some embodiments, the inhibitor of TGFβ signaling sensitizes the tumor to subsequence therapy, but does not or does not require reducing the IC 50 of the chemotherapeutic agent.

다양한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 암 요법, 예를 들면, 화학요법 또는 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서 투여된다. 암 요법의 투여에 앞서 본원에서 설명된 바와 같이 충분한 횟수의 주기에서 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체의 투여는 종양을 암 요법에 민감화시킨다.In various embodiments, travedersen or a variant, derivative or analog thereof is administered prior to administration of cancer therapy, eg, chemotherapy or radiation therapy or a combination thereof. Administration of travedersen or a variant, derivative or analog thereof in a sufficient number of cycles as described herein prior to administration of the cancer therapy sensitizes the tumor to cancer therapy.

도면의 간단한 설명
도면 1은 본 발명의 다양한 구체예에 따라서, 트라베데르센이 이선 치료제로서 이용될 때, 췌장암 환자에서 전반적인 생존 (OS) 비율에서 용량 의존성 증가를 묘사한다. 트라베데르센으로 치료된 환자의 OS와 PFS는 보고된 중앙 OS와 PFS와 비교되었다. PFS는 유의미하게 상이하지 않았지만, OS는 기존 문헌에서 보고된 것보다 높았다.
도면 2는 본 발명의 다양한 구체예에 따라서, 전반적인 생존율에서 증가에 의해 지시된 바와 같이 트라베데르센 요법 이후에 화학요법에 대한 응답에서 증가가 있다는 것을 묘사한다. 이것은 트라베데르센이 종양을 화학요법에 민감화시킨다는 것을 암시한다.
도면 3은 본 발명의 다양한 구체예에 따라서, 트라베데르센 단독이 낮은 전반적인 생존율에 의해 지시된 바와 같이 종양에 대한 유의미한 효과를 갖지 않지만, 트라베데르센 요법이 화학요법에 의해 이어질 때, 전반적인 생존율에서 유의미한 증가가 있다는 것을 묘사한다. 이것은 트라베데르센이 종양을 화학요법에 민감화시킨다는 것을 암시한다.
도면 4는 본 발명의 다양한 구체예에 따라서, 전반적인 생존율에서 증가에 의해 지시된 바와 같이 트라베데르센 요법 이후에 화학요법에 대한 응답에서 증가가 있다는 것을 묘사한다. 이것은 트라베데르센이 종양을 화학요법에 민감화시킨다는 것을 암시한다.
도면 5는 본 발명의 다양한 구체예에 따라서, 트라베데르센과 다카르바진의 상승 효과를 묘사한다. 트라베데르센과 다카르바진은 순차적으로 투여되고, 여기서 트라베데르센은 본원에서 설명된 바와 같이, 다카르바진의 투여에 앞서 투여된다. 이러한 복합 요법은 종양 성장의 상승적 저해를 유발하였다.
도면 6은 본 발명의 다양한 구체예에 따라서, 트라베데르센과 다카르바진의 상승 효과를 묘사한다. 트라베데르센과 다카르바진은 순차적으로 투여되고, 여기서 트라베데르센은 본원에서 설명된 바와 같이, 다카르바진의 투여에 앞서 투여된다. 이들 복합 요법은 흑색종 종양 이종이식편으로 접종된 동물의 생존에서 상승적 향상을 유발하였다. Brief description of the drawing
Figure 1 depicts a dose dependent increase in overall survival (OS) rate in pancreatic cancer patients when travedersen is used as a second line therapy, according to various embodiments of the present invention. The OS and PFS of patients treated with travedersen were compared to the reported median OS and PFS. PFS was not significantly different, but OS was higher than that reported in the existing literature.
Figure 2 depicts that there is an increase in response to chemotherapy following travedersen therapy as indicated by an increase in overall survival, according to various embodiments of the invention. This suggests that travedersen sensitizes tumors to chemotherapy.
Figure 3 shows that, according to various embodiments of the present invention, travedersen alone does not have a significant effect on tumors as indicated by a low overall survival rate, but when travedersen therapy is followed by chemotherapy, the overall Describe that there is a significant increase in survival rate. This suggests that travedersen sensitizes tumors to chemotherapy.
FIG. 4 depicts an increase in response to chemotherapy following travedersen therapy as indicated by an increase in overall survival, according to various embodiments of the invention. This suggests that travedersen sensitizes tumors to chemotherapy.
Figure 5 depicts the synergistic effect of travedersen and dacarbazine, according to various embodiments of the present invention. Travedersen and dacarbazine are administered sequentially, wherein travedersen is administered prior to the administration of dacarbazine, as described herein. This combination therapy caused a synergistic inhibition of tumor growth.
Figure 6 depicts the synergistic effect of travedersen and dacarbazine, according to various embodiments of the present invention. Travedersen and dacarbazine are administered sequentially, wherein travedersen is administered prior to the administration of dacarbazine, as described herein. These combination therapies resulted in a synergistic improvement in survival of animals inoculated with melanoma tumor xenografts.

발명의 설명Description of the invention

본원에서 인용된 모든 참고문헌은 마치 완전히 진술된 것처럼 전체적으로 참조로서 편입된다. 달리 규정되지 않으면, 본원에서 이용된 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. Allen et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy 22nd ed., Pharmaceutical Press (September 15, 2012); Hornyak et al., Introduction to Nanoscience and Nanotechnology, CRC Press (2008); Singleton and Sainsbury, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3rd ed., revised ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2006); Smith, March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 7th ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2013); Singleton, Dictionary of DNA and Genome Technology 3rd ed., Wiley-Blackwell (November 28, 2012); 그리고 Green and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012)은 본 출원에서 이용된 용어 중에서 다수에 대한 일반적인 보도를 당업자에게 제공한다. 항체를 제조하는 방법에 관한 참고문헌의 경우에, Greenfield, Antibodies A Laboratory Manual 2nd ed., Cold Spring Harbor Press (Cold Spring Harbor NY, 2013); K

Figure pat00001
hler and Milstein, Derivation of specific antibody-producing tissue culture and tumor lines by cell fusion, Eur. J. Immunol. 1976 Jul, 6(7):511-9; Queen and Selick, Humanized immunoglobulins, U. S. 특허 번호 5,585,089 (1996 Dec); 그리고 Riechmann et al., Reshaping human antibodies for therapy, Nature 1988 Mar 24, 332(6162):323-7을 참조한다.All references cited herein are incorporated by reference in their entirety as if fully stated. Unless otherwise specified, technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by an average person skilled in the art to which this invention belongs. Allen et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy 22 nd ed., Pharmaceutical Press (September 15, 2012); Hornyak et al., Introduction to Nanoscience and Nanotechnology, CRC Press (2008); Singleton and Sainsbury, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3 rd ed., revised ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2006); Smith, March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 7 th ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2013); Singleton, Dictionary of DNA and Genome Technology 3 rd ed., Wiley-Blackwell (November 28, 2012); And Green and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012) provides general reporting on many of the terms used in this application to those skilled in the art. For references on methods of making antibodies, see Greenfield, Antibodies A Laboratory Manual 2 nd ed., Cold Spring Harbor Press (Cold Spring Harbor NY, 2013); K
Figure pat00001
hler and Milstein, Derivation of specific antibody-producing tissue culture and tumor lines by cell fusion, Eur. J. Immunol. 1976 Jul, 6(7):511-9; Queen and Selick, Humanized immunoglobulins, US Pat. No. 5,585,089 (1996 Dec); And see Riechmann et al., Reshaping human antibodies for therapy, Nature 1988 Mar 24, 332(6162):323-7.

당업자는 본 발명의 실시에 이용될 수 있는, 본원에서 설명된 것들과 유사하거나 균등한 많은 방법과 재료를 인식할 것이다. 본 발명의 다른 특질과 이점은 본 발명의 구체예의 다양한 특질을 실례로서 도해하는 첨부 도면과 함께 취해질 때, 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 실제로, 본 발명은 설명된 방법과 물질에 결코 한정되지 않는다. 편의를 위해, 본원의 명세서, 실시예 및 첨부된 청구항에서 이용된 일정한 용어가 여기에서 집합된다.One of skill in the art will recognize many methods and materials similar or equivalent to those described herein that can be used in the practice of the present invention. Other features and advantages of the present invention will become apparent from the following detailed description when taken together with the accompanying drawings which illustrate, by way of illustration, various features of embodiments of the present invention. Indeed, the invention is by no means limited to the methods and materials described. For convenience, certain terms used in the specification, examples, and appended claims herein are collected herein.

달리 명시되거나, 또는 문맥으로부터 암시되지 않으면, 다음의 용어와 관용구는 아래에 제공된 의미를 포함한다. 명시적으로 달리 언급되지 않거나, 또는 문맥으로부터 명백하지 않으면, 아래의 용어와 관용구는 이러한 용어 또는 관용구가 관련된 당해 분야에서 획득한 의미를 배제하지 않는다. 달리 규정되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명은 본원에서 설명된 특정 방법론, 프로토콜, 그리고 시약 등에 한정되지 않고 이와 같이 변할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 이용된 정의와 용어는 특정 구체예를 설명하는데 보조하기 위해 제공되고, 그리고 청구된 발명을 한정하는 것으로 의도되지 않는데, 그 이유는 발명의 범위가 청구항에 의해서만 한정되기 때문이다. Unless otherwise specified or implied from context, the following terms and idioms include the meanings provided below. Unless explicitly stated otherwise, or apparent from context, the terms and phrases below do not exclude the meanings obtained in the art to which such terms or phrases pertain. Unless otherwise specified, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by an average person skilled in the art to which this invention belongs. It is to be understood that the present invention is not limited to the specific methodology, protocols, reagents, and the like described herein, but may be varied as such. The definitions and terms used herein are provided to assist in describing specific embodiments, and are not intended to limit the claimed invention, as the scope of the invention is limited only by the claims.

정의Justice

본원에서 규정된 용어 및 본원에 참조로서 편입되는 특허, 공개된 출원 및 비-특허 문헌에서 진술된 것들에서 임의의 불일치의 경우에는, 본원에서 정의가 우선할 것이다.In case of any inconsistency in terms defined herein and those stated in patents, published applications, and non-patent documents incorporated herein by reference, the definitions herein will control.

달리 명시되지 않으면, 본 출원의 특정 구체예를 설명하는 문맥에서 (특히, 청구항의 문맥에서) 이용된 용어 "a", "an", "the" 및 유사한 지시대상은 단수와 복수 둘 모두를 커버하는 것으로 해석될 수 있다. 본원에서 값의 범위의 열거는 단지, 상기 범위 내에 속하는 각 별개 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로서 역할하는 것으로 의도된다. 본원에서 달리 지시되지 않으면, 각 개별 값은 마치 본원에서 개별적으로 언급되는 것처럼 명세서 내로 통합된다. 본원에서 설명된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되거나 또는 만약 그렇지 않으면 문맥에 의해 명백하게 부인되지 않으면, 임의의 적절한 순서에서 수행될 수 있다. 본원에서 일정한 구체예에 대하여 제공된 임의의 모든 실례, 또는 예시적인 언어 (가령, "예를 들면")의 이용은 본 출원을 단지 더욱 효과적으로 조명하기 위한 것으로만 의도되고, 그리고 만약 그렇지 않으면 청구되는 본 출원의 범위에 제한을 부과하지 않는다. 약어, "가령"은 라틴어 예컨대 (exempli gratia)로부터 유래되고, 그리고 무제한적 실례를 지시하기 위해 본원에서 이용된다. 따라서, 약어 "가령"은 용어 "예로서"와 동의어이다. 명세서 내에 어떤 언어도 본 출원의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 원소를 지시하는 것으로 해석되지 않아야 한다.Unless otherwise specified, the terms "a", "an", "the" and similar designations used in the context of describing certain embodiments of the present application (especially in the context of the claims) cover both the singular and the plural. It can be interpreted as doing. The recitation of ranges of values herein is merely intended to serve as a shorthand method of individually referring to each distinct value falling within that range. Unless otherwise indicated herein, each individual value is incorporated into the specification as if individually recited herein. All methods described herein can be performed in any suitable order unless otherwise indicated herein or otherwise clearly contradicted by context. Any and all examples provided herein with respect to certain embodiments, or use of illustrative language (eg, “for example”) are intended only to more effectively illuminate this application, and if otherwise claimed, No restrictions are imposed on the scope of the application. The abbreviation, “such as” is derived from the Latin word (exempli gratia), and is used herein to indicate unlimited examples. Thus, the abbreviation “for example” is synonymous with the term “by way of example”. No language in the specification should be construed as indicating any unclaimed element essential to the practice of this application.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "포함하는" 또는 "포함한다"는 구체예에 유용하고, 하지만 유용한 지의 여부에 상관없이 특정되지 않은 요소의 포함에 여전히 개방성인 조성물, 방법, 그리고 이들의 개별 성분(들)에 관하여 이용된다. 전반적으로, 본원에서 이용된 용어는 일반적으로, "개방성" 용어로서 의도되는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다 (가령, 용어 "포함하는"은 "포함하지만 이들에 한정되지 않는" 것으로 해석되어야 하고, 용어 "갖는"은 "최소한 갖는" 것으로 해석되어야 하고, 용어 "포함한다"는 "포함하지만 이들에 한정되지 않는다"로서 해석되어야 하고, 기타 등등이다). 비록 개방형 용어 "포함하는"이 용어, 예를 들면, "포함하는", "내포하는", 또는 "갖는"의 동의어로서, 본 발명을 설명하고 청구하기 위해 본원에서 이용되긴 하지만, 본 발명, 또는 이의 구체예는 대안으로, 대안적 용어, 예를 들면, "구성되는" 또는 "본질적으로 구성되는"을 이용하여 설명될 수도 있다.As used herein, the terms "comprising" or "comprising" are useful in embodiments, but are still open to the inclusion of unspecified elements, whether or not useful, compositions, methods, and individual components thereof. It is used in relation to (s). Overall, terms used herein will generally be understood by those of skill in the art as intended as “open” terms (eg, the term “comprising” should be construed as “including but not limited to”, and the term "Having" should be interpreted as "having at least", and the term "comprising" should be interpreted as "including but not limited to", and so on). The present invention, although the open-ended term "comprising" is used herein to describe and claim the present invention, as a synonym for the term, for example, "comprising," "comprising," or "having", or Embodiments thereof may alternatively be described using alternative terms such as “consisting of” or “consisting essentially of”.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료", "치료하는", 또는 "개선"은 질환, 장애 또는 질병에 관하여 이용될 때, 치료적 처치 및 예방적 또는 방지적 조치 둘 모두를 지칭하고, 여기서 목적은 증상 또는 질환의 진행 또는 심각도를 예방하거나, 반전시키거나, 경감하거나, 개선하거나, 저해하거나, 축소하거나, 속도를 늦추거나 또는 중단시키는 것이다. 용어 "치료하는"은 질환의 최소한 하나의 부정적인 효과 또는 증상을 감소시키거나 또는 경감하는 것을 포함한다. 치료는 일반적으로, 하나 또는 그 이상의 증상 또는 임상적 마커가 감소되면 "효과적"이다. 대안으로, 치료는 질환, 장애 또는 질병의 진행이 감소되거나 또는 중단되면 "효과적"이다. 다시 말하면, "치료"는 증상 또는 마커의 향상뿐만 아니라, 치료의 부재에서 예상되는 증상의 진행 또는 악화의 휴지 또는 최소한 늦춤을 포함한다. 또한, "치료"는 유익한 결과를 추구하거나 또는 획득하고, 또는 치료가 궁극적으로 실패한다 하더라도 개체에서 질환이 발병이 기회를 더욱 낮추는 것을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 개체는 이미 질환을 앓는 개체뿐만 아니라 질환에 걸리기 쉬운 개체 또는 질환이 예방되어야 하는 개체를 포함한다.As used herein, the terms "treat", "treatment", "treating", or "improving" when used in relation to a disease, disorder or condition, both therapeutic treatment and prophylactic or preventative measures Wherein the purpose is to prevent, reverse, alleviate, ameliorate, inhibit, reduce, slow down or stop the progression or severity of a symptom or disease. The term “treating” includes reducing or alleviating at least one negative effect or symptom of a disease. Treatment is generally “effective” if one or more symptoms or clinical markers are reduced. Alternatively, treatment is “effective” if the disease, disorder or progression of the disease is reduced or stopped. In other words, “treatment” includes not only improving symptoms or markers, but also stopping or at least slowing the progression or exacerbation of symptoms expected in the absence of treatment. In addition, “treatment” may mean seeking or obtaining beneficial outcomes, or further lowering the chances of developing a disease in an individual even if treatment ultimately fails. Individuals in need of treatment include not only individuals already suffering from the disease, but also individuals susceptible to the disease or those in which the disease is to be prevented.

"유익한 결과" 또는 "원하는 결과"는 질환 상태의 심각도를 줄이거나 또는 경감하고, 질환 상태가 악화되는 것을 예방하고, 질환 상태를 치료하고, 질환 상태가 발달하는 것을 예방하고, 환자에서 질환 상태가 발달하는 기회를 낮추고, 이환율과 사망률을 줄이고, 그리고 환자의 수명 또는 기대 수명을 연장하는 것을 포함할 수 있지만, 이들에 결코 한정되지 않는다. 무제한적 실례로서, "유익한 결과" 또는 "원하는 결과"는 하나 또는 그 이상의 증상(들)의 경감, 결손의 정도의 감소, 암 (가령, 흑색종)의 안정된 (즉, 악화되지 않은) 상태, 암 (가령, 흑색종)의 지연 또는 늦춤, 그리고 암 (가령, 흑색종)과 연관된 증상의 개선 또는 완화일 수 있다.“Beneficial outcome” or “desired outcome” means reducing or reducing the severity of the disease state, preventing the disease state from deteriorating, treating the disease state, preventing the development of the disease state, and preventing the disease state from developing in the patient. It may include, but is by no means limited to, lowering the chances of development, reducing morbidity and mortality, and extending the life or life expectancy of the patient. As a non-limiting example, a “beneficial outcome” or “desired outcome” refers to a reduction in one or more symptom(s), a reduction in the degree of a defect, a stable (ie, not worsening) condition of cancer (eg, melanoma), It may be a delay or delay in cancer (eg, melanoma), and improvement or alleviation of symptoms associated with cancer (eg, melanoma).

본원에서 이용된 바와 같이, "질환", "질병"과 "질환 상태"는 임의의 형태의 악성 신생물 세포 증식성 장애 또는 질환을 포함할 수 있지만 이들에 결코 한정되지 않는다. 이런 장애의 실례는 암과 종양을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.As used herein, “disease”, “disease” and “disease state” may include, but are by no means limited to, any form of malignant neoplastic cell proliferative disorder or disease. Examples of such disorders include, but are not limited to, cancer and tumors.

본원에서 이용된 바와 같이, "암" 또는 "종양"은 신체 장기와 시스템의 정상적인 기능을 간섭하는 세포의 통제되지 않은 성장, 및/또는 악성 또는 양성인지에 상관없이 모든 신생물 세포 성장과 증식, 그리고 모든 전암성과 암성 세포와 조직을 지칭한다. 암 또는 종양을 앓는 개체는 개체의 신체 내에 존재하는 객관적으로 측정가능한 암 세포를 갖는 개체이다. 양성과 악성 종양뿐만 아니라 휴면 종양 또는 미세전이가 이러한 정의 내에 포함된다. 본래 위치로부터 이주하고 중요 장기에 파종하는 암은 영향을 받은 장기의 기능적 악화를 통해 개체의 사망을 궁극적으로 야기할 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "침습성"은 주위 조직을 침윤하고 파괴하는 능력을 지칭한다. 흑색종은 피부 종양의 침습성 형태이다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "암종"은 상피 세포로부터 발생하는 암을 지칭한다. 암의 실례에는 신경계 종양, 뇌 종양, 신경초 종양, 유방암, 대장암, 결장암, 직장암, 장암, 암종, 폐암, 간세포암, 위암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 요로의 암, 갑상선암, 신장암, 신장 세포 암종, 암종, 흑색종, 두경부암, 뇌암, 그리고 안드로겐-의존성 전립선암 및 안드로겐-독립된 전립선암을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 전립선암이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 뇌 종양의 실례에는 양성 뇌 종양, 악성 뇌 종양, 원발성 뇌 종양, 이차성 뇌 종양, 전이성 뇌 종양, 신경교종, 교모세포종, 다형성 아교모세포종 (GBM), 수모세포종, 상의세포종, 성상세포종, 털모양 성상세포종, 희돌기교종, 뇌간 신경교종, 시신경 신경교종, 혼합성 신경교종, 예를 들면, 핍지성상세포종, 저등급 신경교종, 고등급 신경교종, 천막위 신경교종, 천막하 신경교종, 뇌교 신경교종, 수막종, 뇌하수체 선종, 그리고 신경초 종양이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 신경계 종양 또는 신경계 신생물은 신경계에 영향을 주는 임의의 종양을 지칭한다. 신경계 종양은 중추신경계 (CNS)에서, 말초 신경계 (PNS)에서, 또는 CNS와 PNS 둘 모두에서 종양일 수 있다. 신경계 종양의 실례에는 뇌 종양, 신경초 종양, 그리고 시신경 신경교종이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.As used herein, "cancer" or "tumor" refers to the uncontrolled growth of cells that interfere with the normal functioning of body organs and systems, and/or any neoplastic cell growth and proliferation, whether malignant or benign, And it refers to all precancerous and cancerous cells and tissues. An individual suffering from cancer or tumor is an individual having objectively measurable cancer cells present in the individual's body. Benign and malignant tumors as well as dormant tumors or micrometastasis are included within this definition. Cancer that migrates from its original location and disseminates to vital organs can ultimately lead to individual death through functional deterioration of the affected organ. As used herein, the term “invasive” refers to the ability to infiltrate and destroy surrounding tissue. Melanoma is an invasive form of skin tumor. As used herein, the term “carcinoma” refers to cancer arising from epithelial cells. Examples of cancer include nervous system tumors, brain tumors, nerve sheath tumors, breast cancer, colon cancer, colon cancer, rectal cancer, bowel cancer, carcinoma, lung cancer, hepatocellular carcinoma, gastric cancer, pancreatic cancer, cervical cancer, ovarian cancer, liver cancer, bladder cancer, urinary tract cancer, and thyroid cancer. , Kidney cancer, renal cell carcinoma, carcinoma, melanoma, head and neck cancer, brain cancer, and prostate cancer including, but not limited to, androgen-dependent prostate cancer and androgen-independent prostate cancer. Examples of brain tumors include benign brain tumors, malignant brain tumors, primary brain tumors, secondary brain tumors, metastatic brain tumors, glioma, glioblastoma, glioblastoma multiforme (GBM), medulloblastoma, epicytoma, astrocytoma, hairy astrocytes. Cytoma, oligodendroma, brainstem glioma, optic nerve glioma, mixed glioma, e.g., oligodendrocyte, low-grade glioma, high-grade glioma, suprachoroidal glioma, subtenant glioma, pons glioma Gliomas, meningiomas, pituitary adenomas, and nerve sheath tumors are included, but not limited to. Nervous system tumor or nervous system neoplasm refers to any tumor that affects the nervous system. The nervous system tumor can be a tumor in the central nervous system (CNS), in the peripheral nervous system (PNS), or in both the CNS and PNS. Examples of nervous system tumors include, but are not limited to, brain tumors, nerve sheath tumors, and optic nerve glioma.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "투여하는"은 원하는 부위에서 작용제 또는 조성물의 최소한 부분적인 국부화를 유발하는 방법 또는 루트에 의해, 개체 내로 본원에서 개시된 바와 같은 작용제 또는 조성물의 배치를 지칭한다. "투여 루트"는 경구, 국소, 에어로졸, 코, 흡입을 통해, 항문, 항문내, 항문주위, 경점막, 경피, 비경구, 경장, 또는 국부가 포함되지만 이들에 한정되지 않는, 당분야에서 공지된 임의의 투여 경로를 지칭할 수 있다. "비경구"는 종양내, 두개내, 심실내, 척수강내, 경막외, 경막내, 안와내, 주입, 관절내, 심장내, 피내, 근육내, 복막내, 폐내, 척주내, 흉골내, 척수강내, 자궁내, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 거미막하, 피막하, 피하, 경점막, 또는 경기관을 비롯하여, 주사와 일반적으로 연관되는 투여 루트를 지칭한다. 비경구 루트를 통해, 작용제 또는 조성물은 주입 또는 주사를 위한 용액 또는 현탁액, 또는 동결건조된 분말의 형태일 수 있다. 경장 루트를 통해, 작용제 또는 조성물은 제어된 방출을 허용하는 캡슐, 겔 캡슐, 정제, 당-코팅된 정제, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 유제, 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 지질 소포 또는 중합체 소포의 형태일 수 있다. 국소 루트를 통해, 작용제 또는 조성물은 에어로졸, 로션, 크림, 겔, 연고, 현탁액, 용액 또는 유제의 형태일 수 있다. 한 구체예에서, 작용제 또는 조성물은 분말 형태에서 제공되고, 그리고 액체, 예를 들면, 물과 혼합되어, 음료를 형성할 수 있다. 본 발명에 따라서, "투여하는" 것은 자가-투여일 수 있다. 가령, 개체가 본원에서 개시된 바와 같은 조성물을 소비하는 것은 "투여하는" 것으로 고려된다.As used herein, the term “administering” refers to the placement of an agent or composition as disclosed herein into a subject by a method or route that causes at least partial localization of the agent or composition at a desired site. “Root of administration” is known in the art, including, but not limited to, oral, topical, aerosol, nasal, via inhalation, anus, intra-anal, perianal, transmucosal, transdermal, parenteral, enteral, or topical. May refer to any route of administration that has been made. "Parenteral" means intratumoral, intracranial, intraventricular, intrathecal, epidural, intrathecal, intraorbital, injection, intraarticular, intracardiac, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intrapulmonary, intrathecal, intrasternal, Refers to the route of administration generally associated with injection, including intrathecal, intrauterine, intravascular, intravenous, intraarterial, subarachnoid, subcapsular, subcutaneous, transmucosal, or transcranial. Via a parenteral route, the agent or composition may be in the form of a solution or suspension for infusion or injection, or in the form of a lyophilized powder. Through the enteral route, the agent or composition is a capsule, gel capsule, tablet, sugar-coated tablet, syrup, suspension, solution, powder, granule, emulsion, microsphere or nanosphere or lipid vesicle or polymer that allows controlled release. It may be in the form of a vesicle. Via a topical route, the agent or composition may be in the form of an aerosol, lotion, cream, gel, ointment, suspension, solution or emulsion. In one embodiment, the agent or composition is provided in powder form and can be mixed with a liquid, such as water, to form a beverage. According to the invention, “administering” may be self-administration. For example, it is considered "administering" for an individual to consume a composition as disclosed herein.

본원에서 이용된 바와 같이, "개체"는 인간 또는 동물을 의미한다. 통상적으로, 동물은 척추동물, 예를 들면, 영장류, 설치류, 가축 또는 게임 동물이다. 영장류는 침팬지, 시노몰구스 원숭이, 거미 원숭이, 그리고 마카크, 가령, 붉은털원숭이를 포함한다. 설치류는 생쥐, 쥐, 우드척, 흰담비, 토끼 및 햄스터를 포함한다. 가축 및 게임 동물은 소, 말, 돼지, 사슴, 들소, 버펄로, 고양이 종, 가령, 가축 고양이, 그리고 개 종, 가령, 개, 여우, 늑대를 포함한다. 용어, "환자", "개체" 및 "피험자"는 본원에서 교체가능하게 이용된다. 한 구체예에서, 개체는 포유동물이다. 포유동물은 인간, 비인간 영장류, 생쥐, 쥐, 개, 고양이, 말, 또는 소일 수 있지만, 이들 실례에 한정되지 않는다. 이에 더하여, 본원에서 설명된 방법은 가축 및/또는 애완동물을 치료하는데 이용될 수 있다. As used herein, “individual” refers to a human or animal. Typically, the animal is a vertebrate, such as a primate, rodent, livestock or game animal. Primates include chimpanzees, cynomolgus monkeys, spider monkeys, and macaques, such as rhesus monkeys. Rodents include mice, rats, woodchuck, ferrets, rabbits and hamsters. Livestock and game animals include cattle, horses, pigs, deer, bison, buffalo, cat species, such as domestic cats, and dog species such as dogs, foxes, and wolves. The terms “patient”, “individual” and “subject” are used interchangeably herein. In one embodiment, the individual is a mammal. Mammals can be humans, non-human primates, mice, rats, dogs, cats, horses, or cattle, but are not limited to these examples. In addition, the methods described herein can be used to treat livestock and/or pets.

본원에서 이용된 바와 같이, "포유동물"은 제한 없이, 인간과 비인간 영장류, 예를 들면, 침팬지 및 기타 유인원과 원숭이 종; 경작용 동물, 예를 들면, 소, 양, 돼지, 염소 및 말; 가축 포유동물, 예를 들면, 개와 고양이; 설치류, 예를 들면, 생쥐, 쥐 및 기니 피그를 비롯한 실험 동물, 기타 등등을 포함하는 포유류 (Mammalia)의 임의의 구성원을 지칭한다. 상기 용어는 특정 연령 또는 성별을 표시하지 않는다. 따라서, 수컷 또는 암컷인지에 상관없이, 성체와 신생 개체뿐만 아니라 태아가 이러한 용어의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. As used herein, “mammal” refers to, without limitation, human and non-human primates, such as chimpanzees and other ape and monkey species; Farm animals such as cattle, sheep, pigs, goats and horses; Domestic mammals such as dogs and cats; Refers to any member of the mammal (Mammalia), including rodents such as laboratory animals, including mice, rats and guinea pigs, and the like. The terms do not denote a specific age or gender. Thus, whether male or female, adult and newborn individuals as well as fetuses are intended to be included within the scope of this term.

"개체"는 치료가 필요한 질환 (가령, 암, 예를 들면, 흑색종) 또는 상기 질환에 관련된 하나 또는 그 이상의 합병증으로 고통받거나 또는 이를 앓는 것으로 이전에 진단되었거나 또는 확인되었고, 그리고 임의선택적으로, 상기 질환 또는 상기 질환에 관련된 하나 또는 그 이상의 합병증에 대한 치료를 이미 겪은 개체일 수 있다. 대안으로, 개체는 또한, 질환 또는 상기 질환에 관련된 하나 또는 그 이상의 합병증을 앓는 것으로 이전에 진단되지 않은 개체일 수 있다. 가령, 개체는 질환 또는 상기 질환에 관련된 하나 또는 그 이상의 합병증에 대한 하나 또는 그 이상의 위험 요인을 전시하는 개체 또는 위험 요인을 전시하지 않는 개체일 수 있다. 가령, 개체는 질환에 대한 하나 또는 그 이상의 증상 또는 상기 질환에 관련된 하나 또는 그 이상의 합병증을 전시하는 개체 또는 증상을 전시하지 않는 개체일 수 있다. 특정 질환에 대한 진단 또는 치료가 "필요한 개체"는 상기 질환을 앓는 것으로 의심되는, 상기 질환을 앓는 것으로 진단되는, 상기 질환에 대해 이미 치료되었거나 또는 치료를 받고 있는, 상기 질환에 대한 치료를 받지 않은, 또는 상기 질환이 발달할 위험에 처해있는 개체일 수 있다.An “individual” is previously diagnosed or identified as suffering from or has suffered from a disease in need of treatment (eg, cancer, eg, melanoma) or one or more complications related to the disease, and optionally, It may be an individual who has already undergone treatment for the disease or one or more complications related to the disease. Alternatively, the subject may also be an individual who has not previously been diagnosed with a disease or one or more complications associated with the disease. For example, an individual may be an individual exhibiting one or more risk factors for a disease or one or more complications associated with the disease, or an individual who does not exhibit risk factors. For example, an individual may be an individual exhibiting one or more symptoms of a disease or one or more complications related to the disease, or an individual who does not exhibit symptoms. An individual in need of a diagnosis or treatment for a particular disease is suspected of suffering from the disease, diagnosed as suffering from the disease, has already been treated or is receiving treatment for the disease, and has not received treatment for the disease. , Or an individual at risk of developing the disease.

용어 "기능적"은 "등가물", "유사체", "유도체" 또는 "변이체" 또는 "단편"과 함께 이용될 때, 이러한 등가물, 유사체, 유도체, 변이체 또는 단편의 실체 또는 분자가 자신이 유래되는 실체 또는 분자의 생물학적 활성과 실제적으로 유사한 생물학적 활성을 소유한다는 것을 지칭한다.The term “functional” when used in conjunction with “equivalent”, “analog”, “derivative” or “variant” or “fragment” is an entity of such an equivalent, analog, derivative, variant or fragment or entity from which the molecule is derived. Or it refers to possessing a biological activity that is substantially similar to that of a molecule.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "소형 분자"는 펩티드, 펩티드모방체, 아미노산, 아미노산 유사체, 폴리뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 유사체, 앱타머, 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유사체, 몰당 약 10,000 그램보다 적은 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물 (즉, 헤테로유기와 유기금속 화합물 포함), 몰당 약 5,000 그램보다 적은 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물, 몰당 약 1,000 그램보다 적은 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물, 몰당 약 500 그램보다 적은 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물, 그리고 이런 화합물의 염, 에스테르, 그리고 기타 제약학적으로 허용되는 형태를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 화학적 작용제를 지칭한다. As used herein, the term “small molecule” refers to a peptide, peptidomimetic, amino acid, amino acid analog, polynucleotide, polynucleotide analog, aptamer, nucleotide, nucleotide analog, organic or Inorganic compounds (i.e., including heteroorganic and organometallic compounds), organic or inorganic compounds having a molecular weight less than about 5,000 grams per mole, organic or inorganic compounds having a molecular weight less than about 1,000 grams per mole, molecular weight less than about 500 grams per mole Organic or inorganic compounds, and chemical agents including, but not limited to, salts, esters, and other pharmaceutically acceptable forms of such compounds.

본원에서 설명된 바와 같이, "핵산"은 RNA 또는 DNA일 수 있고, 그리고 단일 또는 이중 가닥일 수 있고, 그리고 예로서, 다음을 포함하는 군으로부터 선별될 수 있다: 관심되는 단백질을 인코딩하는 핵산, 올리고뉴클레오티드, 핵산 유사체, 예를 들면, 펩티드-핵산 (PNA), 가성-상보성 PNA (pc-PNA), 잠금된 핵산 (LNA) 등. 이런 핵산 서열은 예로서, 전사 억제인자, 안티센스 분자, 리보자임, 작은 저해성 핵산 서열로서 행동하는 단백질을 인코딩하는 핵산 서열, 예를 들면, 하지만 제한 없이 RNAi, shRNAi, siRNA, 마이크로 RNAi (mRNAi), 안티센스 올리고뉴클레오티드 등을 예로서, 하지만 제한 없이 포함한다.As described herein, “nucleic acid” may be RNA or DNA, and may be single or double stranded, and may be selected from the group comprising, for example: a nucleic acid encoding a protein of interest, Oligonucleotides, nucleic acid analogs such as peptide-nucleic acid (PNA), pseudo-complementary PNA (pc-PNA), locked nucleic acid (LNA), and the like. Such nucleic acid sequences include, for example, transcription inhibitors, antisense molecules, ribozymes, nucleic acid sequences encoding proteins that act as small inhibitory nucleic acid sequences, such as, but not limited to, RNAi, shRNAi, siRNA, micro RNAi (mRNAi). , Antisense oligonucleotides, etc. are included as examples, but without limitation.

본원에서 이용된 바와 같이, TGFβ의 "저해제"는 경쟁적 또는 비경쟁적 방식에서 기능할 수 있고, 그리고 한 구체예에서, TGFβ 단백질의 발현을 간섭함으로써 기능할 수 있다. 한 구체예에서, TGFβ 단백질은 서열 번호: 2 (NM_003238.3)에서 진술된 서열을 갖는 TGFβ2이다. 다수의 상이한 접근법 중에서 한 가지가 TGFβ (가령, TGFβ2) 발현 또는 활성을 저해하기 위해 취해질 수 있다. TGFβ (가령, TGFβ2) 저해제는 세포의 치료 시에, 세포 신호에 대한 응답으로 TGFβ (가령, TGFβ2)의 활성화에 의해 유발된 생물학적 활성의 저해를 유발하는 임의의 화학적 또는 생물학적 실체를 포함한다. TGFβ (가령, TGFβ2) 저해제는 소형 분자, 항체 또는 항원 결합 항체 단편, 인트라바디, 앱타머, 안티센스 구조체, RNA 간섭 작용제, 그리고 리보자임을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 한 예시적인 구체예에서, TGFβ의 소형 분자 저해제는 TGFβ 수용체 유형 I 키나아제의 소형 분자 저해제이다 (ALK5; 저해제는 ALK5 저해제이다). 다른 예시적인 구체예에서, TGFβ의 항체 저해제는 중화 항-TGF-베타-1, -2, -3 항체 또는 이의 TGF-베타 결합 단편 또는 중화 항-TGF-베타 수용체 유형 I, - 유형 II 또는 유형 III 항체 또는 이의 TGF-베타 수용체 결합 단편 또는 TGFβ 트랩이다. 다른 예시적인 구체예에서, TGFβ의 저해제는 TGF-베타 l, -2, 그리고 -3 아이소타입 또는 변형된 뉴클레오시드, 예를 들면, 잠금된 핵산 LNA (가령, 옥시-LNA, 아미노-LNA, 티오-LNA)로서 알려져 있는 2"-0, 4"-C-메틸렌 연결된 이중환상 리보뉴클레오티드, 포스포로디아미데이트 모르폴리노 소중합체 (PMO), 포스포로티오에이트 (PS), 2"-0-메틸 (2"-Ome), 2"-플루오르 (2"-플루오르 (2"-F), 또는 2"-메톡시에틸 (2"-MOE) 유도체를 임의선택적으로 포함하는 TGF-베타 신호전달 어셈블리의 다른 성분을 인코딩하는 mRNA에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 추가의 예시적인 구체예에서, TGFβ의 저해제는 벨라겐퓨마투셀-L 및/또는 TGF-베타l-mRNA 또는 TGF-베타3-mRNA 또는 TGF-베타 신호전달 어셈블리를 인코딩하는 mRNA의 다른 성분과 같은 TGF-베타2-mRNA에 특정한 안티센스 RNA 분자를 포함한다. 다른 예시적인 구체예에서, TGFβ의 저해제는 TGF-베타l, -2, 및/또는 -3 아이소타입 또는 TGF-베타 신호전달 어셈블리의 다른 성분을 인코딩하는 mRNA에 특정한 침묵 RNA 분자 (siRNA)를 포함한다. 추가의 예시적인 구체예에서, TGFβ의 저해제는 TGF-베타l, -2, 및/또는 -3 아이소타입 또는 TGF-베타 신호전달 어셈블리의 다른 성분을 인코딩하는 mRNA에 특정한 짧은 헤어핀 RNA (shRNA)를 포함한다. 추가 구체예에서, TGFβ의 저해제는 TGF-베타l, -2, 및/또는 -3 아이소타입 또는 TGF-베타 신호전달 어셈블리의 다른 성분을 인코딩하는 mRNA에 특정한 miRNA 분자를 포함한다. 다른 예시적인 구체예에서, TGFβ의 저해제는 TGF-베타l, -2, 및/또는 -3 아이소타입 또는 TGF-베타 신호전달 어셈블리의 다른 성분에 특정한 앱타머 및/또는 스피에겔머 분자를 포함한다. 다른 예시적인 구체예에서, TGFβ의 저해제는 TGF-베타l, -2, 및/또는 -3 아이소타입 또는 TGF-베타 신호전달 어셈블리의 다른 성분을 인코딩하는 mRNA에 특정한 리보자임 분자를 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASOs)는 상보성 RNA에 혼성화하고, mRNA 기능을 저해하고, 그리고 예로서, RNA분해효소 H 또는 입체 차단에 의한 가속된 mRNA 분해를 통해 단백질 합성을 예방하는 13-25개 뉴클레오티드, 바람직하게는 15-20개 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게는 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23개 뉴클레오티드를 포함하는 단일 가닥 폴리뉴클레오티드 분자이다. 일부 구체예에서, TGFβ2 저해제는 안티센스 올리고뉴클레오티드 ASPH_0047 (WO2014/154835에서 설명된 바와 같이 Isarna Therapeutics로부터)인데, 이것은 TGF-β2를 표적으로 하는 선택적 LNA-변형된 ASO 갭머이다. 한 구체예에서, ASPH_0047 (ISTH0047)은 서열 번호: 3에서 진술된 바와 같은 서열 5'-CAAAGTATTTGGTCTCC- 3'을 갖는다.As used herein, a “inhibitor” of TGFβ may function in a competitive or non-competitive manner, and in one embodiment, may function by interfering with the expression of the TGFβ protein. In one embodiment, the TGFβ protein is TGFβ2 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 2 (NM_003238.3). One of a number of different approaches can be taken to inhibit TGFβ (eg, TGFβ2) expression or activity. TGFβ (e.g., TGFβ2) inhibitors include any chemical or biological entity that, upon treatment of a cell, causes inhibition of biological activity induced by activation of TGFβ (e.g., TGFβ2) in response to a cellular signal. TGFβ (eg, TGFβ2) inhibitors include, but are not limited to, small molecules, antibodies or antigen binding antibody fragments, intrabodies, aptamers, antisense constructs, RNA interference agents, and ribozymes. In one exemplary embodiment, the small molecule inhibitor of TGFβ is a small molecule inhibitor of TGFβ receptor type I kinase (ALK5; the inhibitor is an ALK5 inhibitor). In another exemplary embodiment, the antibody inhibitor of TGFβ is a neutralizing anti-TGF-beta-1, -2, -3 antibody or a TGF-beta binding fragment thereof or a neutralizing anti-TGF-beta receptor type I, -type II or type. III antibody or a TGF-beta receptor binding fragment thereof or a TGFβ trap. In another exemplary embodiment, the inhibitor of TGFβ is the TGF-beta l, -2, and -3 isotype or modified nucleoside, e.g., locked nucleic acid LNA (e.g., oxy-LNA, amino-LNA, 2" -0, 4 " -C-methylene linked bicyclic ribonucleotides known as thio-LNA), phosphorodiamidate morpholino oligomers (PMO), phosphorothioate (PS), 2 " -0 -methyl- (2 "-Ome), 2 '- fluoro (2' - fluoro (2" -F), or 2 '- methoxyethyl (2' -MOE) TGF- beta signaling, including the derivatives optionally in any Is an antisense oligonucleotide specific to the mRNA encoding other components of the assembly.In a further exemplary embodiment, the inhibitor of TGFβ is belagenfumatocell-L and/or TGF-betal-mRNA or TGF-beta3-mRNA or TGF-beta2-mRNA specific antisense RNA molecules, such as other components of the mRNA encoding TGF-beta signaling assembly.In another exemplary embodiment, the inhibitor of TGFβ is TGF-beta1, -2, and /Or -3 isotypes or other components of the TGF-beta signaling assembly, comprising a specific silent RNA molecule (siRNA) In a further exemplary embodiment, the inhibitor of TGFβ is TGF-beta1,- 2, and/or -3 isotypes or short hairpin RNAs (shRNAs) specific to mRNAs encoding other components of the TGF-beta signaling assembly In a further embodiment, the inhibitor of TGFβ is TGF-betal,- 2, and/or -3 isotypes or mRNA specific miRNA molecules encoding other components of the TGF-beta signaling assembly In another exemplary embodiment, the inhibitor of TGFβ is TGF-beta1, -2, And/or -3 isotypes or other components of the TGF-beta signaling assembly. Releasing includes ribozyme molecules specific to the mRNA encoding the TGF-betal, -2, and/or -3 isotypes or other components of the TGF-beta signaling assembly. Antisense oligonucleotides (ASOs) hybridize to complementary RNA, inhibit mRNA function, and prevent protein synthesis through accelerated mRNA degradation, e.g. by RNAase H or steric blockade, preferably 13-25 nucleotides. Preferably it is a single-stranded polynucleotide molecule comprising 15-20 nucleotides, more preferably 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 or 23 nucleotides. In some embodiments, the TGFβ2 inhibitor is the antisense oligonucleotide ASPH_0047 (from Isarna Therapeutics as described in WO2014/154835), which is a selective LNA-modified ASO gapmer targeting TGF-β2. In one embodiment, ASPH_0047 (ISTH0047) has the sequence 5'-CAAAGTATTTGGTCTCC-3' as set forth in SEQ ID NO: 3.

추가 구체예에서, 본원에서 설명된 방법에서 이용을 위한 TGFβ 신호전달 저해제는 서열 CAAAGTATTTGGTCTCC (ASPH47; 서열 번호: 3), ACCTCCTTGGCGTAGTA (ASPH01; 서열 번호: 4), ACCTCCTTGGCGTAGTA (ASPH02; 서열 번호: 5), CCTCCTTGGCGTAGTA (ASPH03; 서열 번호: 6), CCTCCTTGGCGTAGTA (ASPH04; 서열 번호: 7), CTCCTTGGCGTAGTA (ASPH05; 서열 번호: 8), CTCCTTGGCGTAGTA (ASPH06; 서열 번호: 9), CTCCTTGGCGTAGTA (ASPH07; 서열 번호: 10), TCCTTGGCGTAGTA (ASPH08; 서열 번호: 11), CAGAAGTTGGCAT (ASPH09; 서열 번호: 12), CAGAAGTTGGCAT (ASPH10; 서열 번호: 13), CTGCCCGCGGAT (ASPH15; 서열 번호: 14), TCTGCCCGCGGAT (ASPH17; 서열 번호: 15), TCGCGCTCGCAGGC (ASPH22; 서열 번호: 16), GGATCTGCCCGCGGA (ASPH26; 서열 번호: 17), GGATCTGCCCGCGGA (ASPH27; 서열 번호: 18), CGATCCTCTTGCGCAT (ASPH30; 서열 번호: 19), GGCGGGATGGCAT (ASPH35; 서열 번호: 20), GACCAGATGCAGGA (ASPH36; 서열 번호: 21), CTTGCTCAGGATCTGCC (ASPH37; 서열 번호: 22), TCTGTAGGAGGGC (ASPH45; 서열 번호: 23), CCTTAAGCCATCCATGA (ASPH48; 서열 번호: 24), TCTGAACTAGTACCGCC (ASPH65; 서열 번호: 25), TACTATTATGGCATCCC (ASPH69; 서열 번호: 26), AGCGTAATTGGTCATCA (ASPH71; 서열 번호: 27), GCGACCGTGACCAGAT (ASPH80; 서열 번호: 28), AACTAGTACCGCCTTT (ASPH82; 서열 번호: 29), GCGCGACCGTGACC (ASPH98; 서열 번호: 30), ACCACTAGAGCACC (ASPH105; 서열 번호: 31), AGCGCGACCGTGA (ASPH111; 서열 번호: 32), GGATCGCCTCGAT (ASPH112; 서열 번호: 33), CTAGTACCGCCTT (ASPH115; 서열 번호: 34), CCGCGGATCGCC (ASPH119; 서열 번호: 35), GACCGTGACCAGAT (ASPH121; 서열 번호: 36), 및/또는 GACCGTGACCAGAT (ASPH153; 서열 번호: 37)를 갖는, WO2014/154835에서 설명된 바와 같은 안티센스 올리고뉴클레오티드 (Isarna Therapeutics로부터)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 다양한 구체예에서, 본원에서 진술된 (가령, 서열 번호 1-37에서) 올리고뉴클레오티드의 하나 또는 그 이상의 뉴클레오티드(들)는 LNA 변형되고, 여기서 변형된 뉴클레오티드는 LNA, 및/또는 ENA, 폴리알킬렌 산화물-, 2'-플루오르-, 2'- 0-메톡시-, 및/또는 2'0-메틸-변형된 뉴클레오티드이다.In a further embodiment, the TGFβ signaling inhibitor for use in the methods described herein is the sequence CAAAGTATTTGGTCTCC (ASPH47; SEQ ID NO: 3), ACCTCCTTGGCGTAGTA (ASPH01; SEQ ID NO: 4), ACCTCCTTGGCGTAGTA (ASPH02; SEQ ID NO: 5), CCTCCTTGGCGTAGTA (ASPH03; SEQ ID NO: 6), CCTCCTTGGCGTAGTA (ASPH04; SEQ ID NO: 7), CTCCTTGGCGTAGTA (ASPH05; SEQ ID NO: 8), CTCCTTGGCGTAGTA (ASPH06; SEQ ID NO: 9), CTCCTTGGCGTAGTA (ASPH07; SEQ ID NO: 10), TCCTTGGCGTAGTA (ASPH08; SEQ ID NO: 11), CAGAAGTTGGCAT (ASPH09; SEQ ID NO: 12), CAGAAGTTGGCAT (ASPH10; SEQ ID NO: 13), CTGCCCGCGGAT (ASPH15; SEQ ID NO: 14), TCTGCCCGCGGAT (ASPH17; SEQ ID NO: 15), TCGCGCTCGCAGGC (ASPH22; SEQ ID NO: 16), GGATCTGCCCGCGGA (ASPH26; SEQ ID NO: 17), GGATCTGCCCGCGGA (ASPH27; SEQ ID NO: 18), CGATCCTCTTGCGCAT (ASPH30; SEQ ID NO: 19), GGCGGGATGGCAT (ASPH35; SEQ ID NO: 20), GACCAGATGCAGGA (ASPH36; SEQ ID NO: 21), CTTGCTCAGGATCTGCC (ASPH37; SEQ ID NO: 22), TCTGTAGGAGGGC (ASPH45; SEQ ID NO: 23), CCTTAAGCCATCCATGA (ASPH48; SEQ ID NO: 24), TCTGAACTAGTACCGCC (ASPH65; SEQ ID NO: 25), TACTATTATGGCATCCC (ASPH69; SEQ ID NO: 26), AGCGTAATTGGTCATCA (ASPH71; SEQ ID NO: 27), GCGACCGTGACCAGAT (ASPH80; sequence number No.: 28), AACTAGTACCGCCTTT (ASPH82; SEQ ID NO: 29), GCGCGACCGTGACC (ASPH98; SEQ ID NO: 30), ACCACTAGAGCACC (ASPH105; SEQ ID NO: 31), AGCGCGACCGTGA (ASPH111; SEQ ID NO: 32), GGATCGCCTCGAT (ASPH112; SEQ ID NO: 33), CTAGTACCGCCTT (ASPH115; Antisense as described in WO2014/154835, with SEQ ID NO: 34), CCGCGGATCGCC (ASPH119; SEQ ID NO: 35), GACCGTGACCAGAT (ASPH121; SEQ ID NO: 36), and/or GACCGTGACCAGAT (ASPH153; SEQ ID NO: 37) Oligonucleotides (from Isarna Therapeutics). In various embodiments, one or more nucleotide(s) of an oligonucleotide set forth herein (e.g., in SEQ ID NO: 1-37) are LNA modified, wherein the modified nucleotide is LNA, and/or ENA, polyalkylene Oxide-, 2'-fluorine-, 2'-0-methoxy-, and/or 2'0-methyl-modified nucleotides.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "주기"는 TGFβ의 저해제가 투여될 때 일자의 숫자 및 TGFβ의 저해제가 투여되지 않을 때 일자의 숫자를 지칭한다. 한 구체예에서, 1 주기는 7 일 동안 하루에 특정한 용량에서 저해제를 투여하고, 그리고 이후, 7 일 동안 저해제를 투여하지 않는 것으로 규정된다. 이것은 "7 일 온 (on) 및 7 일 오프 (off)" 주기로서 지칭된다. 다른 구체예에서, 1 주기는 4 일 동안 하루에 특정한 용량에서 저해제를 투여하고, 그리고 이후, 10 일 동안 저해제를 투여하지 않는 것으로 규정된다. 이것은 "4 일 온 (on) 및 10 일 오프 (off)" 주기로서 지칭된다. As used herein, the term “cycle” refers to the number of days when the inhibitor of TGFβ is administered and the number of days when the inhibitor of TGFβ is not administered. In one embodiment, cycle 1 is defined as administering the inhibitor at a specific dose per day for 7 days, and then not administering the inhibitor for 7 days thereafter. This is referred to as the “7 days on and 7 days off” cycle. In another embodiment, cycle 1 is defined as administering the inhibitor at a specific dose per day for 4 days, and then not administering the inhibitor for 10 days thereafter. This is referred to as the “4 days on and 10 days off” cycle.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "PFS"는 진행 없는 생존을 지칭하고, 그리고 질환에 대한 치료제의 활성의 척도이다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "OS"는 전반적인 생존을 지칭하고, 그리고 질환에 대한 치료와 차후 치료의 활성의 척도이다. 본원에서 설명된 바와 같이, 일부 구체예에서, PFS가 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체의 투여 시에 향상되지 않지만, OS가 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체의 투여 시에 향상되면, 이것은 차후 치료에 대한 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체에 의한 종양의 민감화를 지시한다.As used herein, the term “PFS” refers to progression-free survival and is a measure of the activity of a therapeutic agent against a disease. As used herein, the term “OS” refers to overall survival and is a measure of the activity of treatment for a disease and subsequent treatment. As described herein, in some embodiments, PFS is not enhanced upon administration of travedercene or a variant, derivative or analog thereof, but the OS is not enhanced upon administration of travedersen or a variant, derivative or analog thereof. If improved, this indicates the sensitization of the tumor by travedersen or a variant, derivative or analog thereof for subsequent treatment.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "민감화"는 종양을 치료에 민감하게 만드는 것을 지칭한다. 한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 종양을 차후 외인성으로 투여된 요법, 예를 들면, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법 또는 이들의 조합에 민감화시킨다. 다른 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 종양을 환자 자신의 내인성 면역계에 민감화시킨다. 예시적인 구체예에서, 종양이 화학요법에 앞서 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체로 민감화될 때, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체로 치료 이후에 하나 또는 그 이상의 화학요법 작용제의 투여는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체로 민감화 없이 화학요법 작용제로 치료와 비교하여, 화학요법 작용제에 대한 최소한 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 향상된 반응을 유발한다. As used herein, the term “sensitization” refers to making a tumor sensitive to treatment. In one embodiment, travedersen or a variant, derivative or analog thereof sensitizes the tumor to subsequently exogenously administered therapy, such as chemotherapy, radiation therapy, hormone therapy, or a combination thereof. In another embodiment, travedersen or a variant, derivative or analog thereof sensitizes the tumor to the patient's own endogenous immune system. In an exemplary embodiment, when the tumor is sensitized with travedersen or a variant, derivative or analog thereof prior to chemotherapy, one or more chemotherapeutic agents after treatment with travedersen or a variant, derivative or analog thereof Administration of at least 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, for chemotherapeutic agents, compared to treatment with chemotherapy agents without sensitization with travedersen or a variant, derivative or analog thereof. 70%, 80%, 90% or 100% improved response.

본원에서 이용된 바와 같이, "트라베데르센" 또는 "트라베데르센"은 서열 번호: 1에서 나타나 있는 바와 같이, 서열 5'-CGGCATGTCTATTTTGTA-3'을 갖는 전환 성장 인자 (TGF)-베타2 (TGFβ2) 특정한 포스포로티오에이트 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드를 지칭한다. 예시적인 구체예에서, TGFβ2의 저해제 (가령, 트라베데르센)를 비롯한 TGFβ의 저해제는 WO94/25588, WO95/17507, WO95/02051, WO98/33904, WO99/63975, WO01/68146, WO01/68122, WO03/064457, WO2005/014812, WO2004/093945, WO2005/059133, WO2005/084712, WO2006/11740, WO2008/077956A2, WO2010/055148, WO2011/012713A1, WO2011/154542, EP 출원 번호 20100191103, WO2014154835 A2, WO2015/140150A1에서 설명되고, 이들 각각의 내용은 본원에 참조로서 편입된다. 한 구체예에서, 트라베데르센은 LNA 변형된다. LNA는 변형된 RNA 뉴클레오티드이고, 여기서 리보오스 모이어티가 2' 산소와 4' 탄소를 연결하는 추가 가교로 변형된다 (2'- 4' 리보뉴클레오시드). 이러한 가교는 3'-엔도 (North) 입체형태에서 리보오스를 "잠그는데", 이것은 A-형태 이중나선에서 종종 발견된다. LNA 뉴클레오시드와 뉴클레오티드는 각각, 예로서 알파-D- 또는 베타-L-형상에서 티오-LNA, 옥시-LNA, 또는 아미노-LNA의 형태를 포함하고, 그리고 각각, 올리고뉴클레오티드 내에 DNA 또는 RNA 잔기와 혼합가능하고 합동가능하다.As used herein, "travedersen" or "travedersen" refers to a transforming growth factor (TGF)-beta2 having the sequence 5'-CGGCATGTCTATTTTGTA-3', as shown in SEQ ID NO: 1 (TGFβ2) refers to a specific phosphorothioate antisense oligodeoxynucleotide. In an exemplary embodiment, inhibitors of TGFβ, including inhibitors of TGFβ2 (e.g., travedersen), are WO94/25588, WO95/17507, WO95/02051, WO98/33904, WO99/63975, WO01/68146, WO01/68122 , WO03/064457, WO2005/014812, WO2004/093945, WO2005/059133, WO2005/084712, WO2006/11740, WO2008/077956A2, WO2010/055148, WO2011/012713A1, WO2011/154542, EP Application No. 20100191103, WO2014154835 A2, It is described in WO2015/140150A1, the contents of each of which are incorporated herein by reference. In one embodiment, travedersen is LNA modified. LNA is a modified RNA nucleotide, wherein the ribose moiety is modified with an additional bridge connecting the 2'oxygen and the 4'carbon (2'-4' ribonucleoside). These bridges "lock" ribose in the 3'-endo (North) conformation, which is often found in the A-shaped double helix. LNA nucleosides and nucleotides each comprise a form of thio-LNA, oxy-LNA, or amino-LNA, e.g. in an alpha-D- or beta-L-form, and, respectively, a DNA or RNA residue in the oligonucleotide. And mixable and congruable.

본 발명자는 화학요법 작용제의 투여에 앞서, 흑색종을 앓는 개체에 트라베데르센의 투여가 개체의 전반적인 생존율에서 증가를 유발한다는 것을 발견한다. 단일 이론에 의해 한정됨 없이, 본 발명자들은 화학요법 작용제의 투여에 앞서 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체의 투여가 종양 (가령, 흑색종 또는 췌장 종양)을 화학요법 작용제, 방사선 요법, 호르몬 요법 및/또는 개체의 자체 내인성 면역계에 민감화시킨다는 가설을 제기한다. 본원에서 나타나 있는 바와 같이, 치료적 작용제의 투여에 앞서 종양을 민감화시키는 것은 췌장암 및 흑색종을 비롯한 복수 암에서 치료적 이점을 유발한다. 따라서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체를 먼저 이용하고, 그 이후에 암을 치료하는 다른 작용제를 이용하여, 치료가 필요한 개체에서 암을 치료하기 위한 조성물과 방법이 본원에서 제공된다.The inventors find that prior to administration of a chemotherapy agent, administration of travedersen to an individual suffering from melanoma causes an increase in the overall survival rate of the individual. Without wishing to be bound by a single theory, the inventors believe that administration of travedersen or a variant, derivative or analog thereof prior to administration of a chemotherapeutic agent treats a tumor (eg, melanoma or pancreatic tumor) with a chemotherapy agent, radiation therapy, hormone It raises the hypothesis that it sensitizes the therapy and/or the individual's own endogenous immune system. As shown herein, sensitizing a tumor prior to administration of a therapeutic agent leads to therapeutic benefits in ascites cancer, including pancreatic cancer and melanoma. Accordingly, provided herein are compositions and methods for treating cancer in an individual in need of treatment using travedercene or a variant, derivative or analog thereof first, followed by other agents that treat cancer.

조성물Composition

TGFβ 신호전달 저해제 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 다양한 구체예에서, "TGFβ 신호전달 저해제", "TGFβ 신호전달 길항제", "TGFβ 신호전달 차단제", 또는 "TGFβ 신호전달 감소제"는 TGFβ 리간드로부터 이의 수용체를 통해 다양한 하류 표적 분자로의 임의의 분자 신호전달 단계의 저해/차단/감소를 비롯하여, TGFβ 신호전달을 저해하고/차단하고/감소시키는 임의의 시약이다. 본원에서 이용된 바와 같이, TGFβ는 TGFβ1, TGFβ2, 또는 TGFβ3, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 TGFβ1, TGFβ2 또는 TGFβ3을 저해한다. 다른 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 TGFβ1과 TGFβ2 또는 TGFβ1과 TGFβ3 또는 TGFβ2와 TGFβ3을 저해한다. 추가 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3을 저해한다. Compositions comprising a TGFβ signaling inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier are provided herein. In various embodiments, “TGFβ signaling inhibitor”, “TGFβ signaling antagonist”, “TGFβ signaling blocker”, or “TGFβ signaling reducing agent” is any of a TGFβ ligand through its receptor to various downstream target molecules. It is any reagent that inhibits/blocks/reduces TGFβ signaling, including inhibition/blocking/reduction of molecular signaling steps. As used herein, TGFβ includes, but is not limited to, TGFβ1, TGFβ2, or TGFβ3, or combinations thereof. In one embodiment, the TGFβ signaling inhibitor inhibits TGFβ1, TGFβ2 or TGFβ3. In another embodiment, the TGFβ signaling inhibitor inhibits TGFβ1 and TGFβ2 or TGFβ1 and TGFβ3 or TGFβ2 and TGFβ3. In a further embodiment, the TGFβ signaling inhibitor inhibits TGFβ1, TGFβ2 and TGFβ3.

일부 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 TGFβ의 직접적인 저해제 또는 TGFβ의 간접적인 저해제이다. TGFβ의 간접적인 저해제는 TGFβ 수용체의 저해제일 수 있다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 소형 분자, 항체 또는 항원 결합 항체 단편, 인트라바디, 앱타머, 안티센스 올리고뉴클레오티드, RNA 간섭 작용제, 그리고 리보자임을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.In some embodiments, the TGFβ signaling inhibitor is a direct inhibitor of TGFβ or an indirect inhibitor of TGFβ. The indirect inhibitor of TGFβ may be an inhibitor of the TGFβ receptor. In various embodiments, TGFβ signaling inhibitors include, but are not limited to, small molecules, antibodies or antigen binding antibody fragments, intrabodies, aptamers, antisense oligonucleotides, RNA interference agents, and ribozymes.

TGFβ (가령, TGFβ2)에 특이적으로 결합하는 항체가 생체내에서 TGFβ (가령, TGFβ2)의 저해에 이용될 수 있다. 대안으로, TGFβ 트랩의 작제를 위한 단백질 리간드 역시 본원에서 설명된 조성물과 방법에 의해 포괄된다. TGFβ (가령, TGFβ2)에 대한 항체는 상업적으로 가용하고, 그리고 널리 공지된 방법을 이용하여 당업자에 의해 마련될 수 있다. 소정의 항체, 또는 그 점에 있어서, 임의의 TGFβ (가령, TGFβ2) 저해제의 TGFβ (가령, TGFβ2) 저해 활성은 당분야에서 공지된 또는 본원에서 설명된 방법을 이용하여 사정될 수 있다. TGFβ (가령, TGFβ2)의 항체 저해제는 다중클론과 단일클론 항체 및 이들의 항원 결합 유도체 또는 단편을 포함할 수 있다. 널리 공지된 항원 결합 단편은 예로서, 단일 도메인 항체 (dAbs; 이들은 단일 VL 또는 VH 항체 도메인으로 본질적으로 구성된다), 단일 사슬 Fv 단편 (scFv)을 비롯한 Fv 단편, Fab 단편, 그리고 F(ab')2 단편을 포함한다. 이런 항체 분자의 작제를 위한 방법은 당분야에서 널리 공지된다.Antibodies that specifically bind to TGFβ (eg, TGFβ2) can be used for inhibition of TGFβ (eg, TGFβ2) in vivo. Alternatively, protein ligands for the construction of TGFβ traps are also covered by the compositions and methods described herein. Antibodies against TGFβ (eg, TGFβ2) are commercially available and can be prepared by one of skill in the art using well known methods. The TGFβ (e.g., TGFβ2) inhibitory activity of a given antibody, or in that regard, any TGFβ (e.g., TGFβ2) inhibitor can be assessed using methods known in the art or described herein. Antibody inhibitors of TGFβ (eg, TGFβ2) may include polyclonal and monoclonal antibodies and antigen binding derivatives or fragments thereof. Well known antigen binding fragments are, for example, single domain antibodies (dAbs; they consist essentially of a single VL or VH antibody domain), Fv fragments, including single chain Fv fragments (scFv), Fab fragments, and F(ab' )2 Includes fragments. Methods for the construction of such antibody molecules are well known in the art.

일부 구체예에서, 본원에서 설명된 방법에서 또는 본원에서 설명된 조성물에서 이용을 위한 TGFβ 신호전달 저해에 이용될 수 있는 항체에는 프레솔리무맙 (GC-1008), 레르데를리무맙 (CAT-152), 메텔리무맙 (CAT-162), 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 추가 구체예에서, 본원에서 설명된 방법에서 또는 본원에서 설명된 조성물에서 이용을 위한 TGFβ 신호전달 저해제에는 PF-03446962 항체 (전환 성장 인자 β (TGFβ) 수용체 ALK1에 대한 완전 인간 단일클론 항체), 갈루니서팁 (LY2157299, TGFβ 신호전달의 소형 분자 저해제), 루카닉스 (TGFβ2를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 발현하도록 변형된 4가지 동종이계 인간 비소세포 폐암 세포주의 혼합물을 포함하는 동종이계 종양 백신) 또는 GM-CSF와 합동으로 TGFβ2 안티센스 올리고뉴클레오티드, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 본원에서 진술된 이들 TGFβ 신호전달 저해제 중에서 한 가지는 단독으로, 또는 본원에서 진술된 바와 같은 화학요법 작용제 및/또는 방사선 요법과 합동으로, 암 (가령, 흑색종)을 치료하기 위해 본원에서 설명된 방법에서 이용될 수 있는 것으로 예기된다. In some embodiments, antibodies that can be used to inhibit TGFβ signaling for use in the methods described herein or in the compositions described herein include presolimumab (GC-1008), lerderlimumab (CAT-152 ), metelimumab (CAT-162), or combinations thereof. In a further embodiment, the TGFβ signaling inhibitor for use in the methods described herein or in the compositions described herein includes the PF-03446962 antibody (a fully human monoclonal antibody against converting growth factor β (TGFβ) receptor ALK1), gal Lunisertip (LY2157299, a small molecule inhibitor of TGFβ signaling), Lucanix (allogeneic tumor vaccine comprising a mixture of four allogeneic human non-small cell lung cancer cell lines modified to express antisense oligonucleotides targeting TGFβ2), or Any one or more of the TGFβ2 antisense oligonucleotides, or combinations thereof, in combination with GM-CSF are included, but are not limited thereto. One of these TGFβ signaling inhibitors described herein, alone or in combination with a chemotherapeutic agent and/or radiation therapy as described herein, the methods described herein for treating cancer (e.g., melanoma). It is expected that it can be used in.

한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 TGFβ를 특이적으로 표적으로 하는 안티센스 분자이다. 일부 구체예에서, 안티센스 분자는 안티센스 핵산, 안티센스 폴리뉴클레오티드, 안티센스 폴리데옥시뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 또는 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드이다. 저해/차단/감소/축소는 TGFβ 유전자의 발현 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의해 표적화되지 않은 TGFβ 유전자에 의해 인코딩된 TGFβ의 활성 또는 수준과 비교하여 최소한 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 이상일 것이다. 일정한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 인간 TGFβ2 mRNA에 특정한 포스포로티오에이트 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드이다. 한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 트라베데르센 (AP12009) 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이다. 한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 서열 번호: 1에서 진술된 바와 같은 서열 5'-CGGCATGTCTATTTTGTA-3'을 포함하거나, 상기 서열로 구성되거나 또는 상기 서열로 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제의 IC50을 감소시킬 필요가 없고 및/또는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제의 IC50을 감소시키지 않는다. 가령, 본원의 실시예 1과 2에서 설명된 바와 같이, 신경교종 세포에서 트라베데르센을 테모졸로미드와 합동하거나 또는 췌장암 세포 또는 결장암 세포에서 트라베데르센을 5-플루오로우라실과 합동하는데 이점이 없었다. In one embodiment, the TGFβ signaling inhibitor is an antisense molecule that specifically targets TGFβ. In some embodiments, the antisense molecule is an antisense nucleic acid, an antisense polynucleotide, an antisense polydeoxynucleotide, an antisense oligonucleotide, or an antisense oligodeoxynucleotide. Inhibition/blocking/reduction/reduction is at least 10%, 20%, 30%, 40%, 50% compared to the expression of the TGFβ gene or the activity or level of TGFβ encoded by the TGFβ gene not targeted by the antisense oligonucleotide. , 60%, 70%, 80%, 90%, 95% or 99% or more. In certain embodiments, the TGFβ signaling inhibitor is a phosphorothioate antisense oligodeoxynucleotide specific to human TGFβ2 mRNA. In one embodiment, the TGFβ signaling inhibitor is travedersen (AP12009) or a variant, derivative or analog thereof. In one embodiment, the TGFβ signaling inhibitor comprises, consists of, or consists essentially of the sequence 5'-CGGCATGTCTATTTTGTA-3' as set forth in SEQ ID NO: 1. In some embodiments, travedercene or a variant, derivative or analog thereof is not required to reduce the IC 50 of the chemotherapeutic agent and/or travedercene or a variant, derivative or analog thereof is the IC 50 of the chemotherapeutic agent. Does not decrease. For example, as described in Examples 1 and 2 herein, in glioma cells, travedersen is combined with temozolomide, or in pancreatic cancer cells or colon cancer cells, travedersen is combined with 5-fluorouracil. There was no advantage.

안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드 분자는 단지 RNA만을 내포하는 분자에 한정될 필요가 없고, 예로서 화학적으로 변형된 뉴클레오티드와 비뉴클레오티드를 더욱 포괄하고, 그리고 또한, 리보오스 당 분자가 다른 당 분자 또는 유사한 기능을 수행하는 분자를 대체하는 분자를 포함한다. 게다가, 뉴클레오티드 잔기 사이에 비자연 연쇄, 예를 들면, 포스포로티오에이트 (황 기) 연쇄, 메틸 포스포네이트 연쇄 (메틸 기) 또는 포스포라미데이트 (아민 기) 연쇄가 이용될 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 가닥은 리포터 기의 반응성 기능기, 예를 들면, 형광단으로 유도체화될 수 있다. 특히 유용한 유도체는 안티센스 올리고뉴클레오티드 가닥의 말단 또는 말단들, 전형적으로 센스 가닥의 3' 말단에서 변형된다. 가령, 3' 말단에서 2'-히드록실은 다양한 기로 쉽게 및 선별적으로 유도체화될 수 있다. 다른 유용한 안티센스 올리고뉴클레오티드 유도체는 변형된 탄수화물 모이어티, 예를 들면, 2'-O-알킬화된 잔기 또는 2'-O-메틸 리보실 유도체 또는 2'-O-플루오르 리보실 유도체 또는 2'-O-메틸에틸 리보실 유도체를 갖는 뉴클레오티드를 함입한다. RNA 염기 또한 변형될 수 있다. 표적 서열의 발현을 저해하거나 또는 간섭하는데 유용한 임의의 변형된 염기가 이용될 수 있다. 가령, 할로겐화된 염기, 예를 들면, 5-브로모우라실 및 5-요오도우라실이 함입될 수 있다. 염기는 또한 알킬화될 수 있다, 예로서, 7-메틸구아노신이 구아노신 잔기 대신에 함입될 수 있다. TGFβ의 성공적인 저해를 산출하는 비자연 염기 역시 함입될 수 있다. 일부 구체예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드 변형은 2'-데옥시-2'-플루오로우리딘 또는 잠금된 핵산 (LNA) 뉴클레오티드, 펩티드 핵산 (PNA) 뉴클레오티드, 모르폴리노 포스포라미데이트 (MF) 뉴클레오티드, 또는 포스포디에스테르 또는 변하는 숫자의 포스포로티오에이트 연쇄를 내포하는 RNA 이중나선을 포함한다. 이런 변형은 당업자에게 공지되어 있고, 그리고 예로서, Braasch et al., Biochemistry, 42: 7967-7975, 2003 또는 Mansoor and Melendez, Gene Regulation and Systems Biology, 2:275-295 2008에서 설명된다.The antisense oligodeoxynucleotide molecule need not be limited to molecules containing only RNA, for example, it further encompasses chemically modified nucleotides and non-nucleotides, and also, ribose sugar molecules perform other sugar molecules or similar functions. Includes a molecule that replaces a molecule that is called. In addition, non-natural chains, such as phosphorothioate (sulfur group) chains, methyl phosphonate chains (methyl groups) or phosphoramidate (amine groups) chains, can be used between the nucleotide residues. The antisense oligonucleotide strand can be derivatized with a reactive functional group of a reporter group, for example a fluorophore. Particularly useful derivatives are modified at the end or ends of the antisense oligonucleotide strand, typically at the 3'end of the sense strand. For example, the 2'-hydroxyl at the 3'end can be easily and selectively derivatized to various groups. Other useful antisense oligonucleotide derivatives are modified carbohydrate moieties, such as 2'-0-alkylated moieties or 2'-0-methyl ribosyl derivatives or 2'-0-fluoro ribosyl derivatives or 2'-O -Incorporate nucleotides with methylethyl ribosyl derivatives. RNA bases can also be modified. Any modified base useful to inhibit or interfere with the expression of the target sequence can be used. For example, halogenated bases such as 5-bromouracil and 5-iodouracil can be incorporated. The base may also be alkylated, eg 7-methylguanosine may be incorporated in place of the guanosine moiety. Unnatural bases that result in successful inhibition of TGFβ can also be incorporated. In some embodiments, the antisense oligonucleotide modification is a 2'-deoxy-2'-fluorouridine or locked nucleic acid (LNA) nucleotide, a peptide nucleic acid (PNA) nucleotide, a morpholino phosphoramidate (MF) nucleotide. , Or a phosphodiester or RNA double helix containing varying numbers of phosphorothioate chains. Such modifications are known to those of skill in the art and are described, for example, in Braasch et al., Biochemistry, 42: 7967-7975, 2003 or Mansoor and Melendez, Gene Regulation and Systems Biology, 2:275-295 2008.

일부 구체예에서, 본원에서 설명된 바와 같이, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)는 TGFβ2를 저해하고, 그리고 TGFβ2를 과다발현하는 질환 상태를 앓는 개체를 치료하는데 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 질환 상태는 암이다. 한 구체예에서, 암은 흑색종이다.In some embodiments, as described herein, a TGFβ signaling inhibitor (e.g., travedersen or a variant, derivative or analog thereof) inhibits TGFβ2 and treats an individual suffering from a disease state that overexpresses TGFβ2. Can be used to In one embodiment, the disease state is cancer. In one embodiment, the cancer is melanoma.

추가 구체예에서, TGFβ2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)는 화학요법 작용제와 순차적으로 투여된다. 한 구체예에서, TGFβ2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드는 화학요법 작용제의 투여에 앞서 투여된다. 한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 종양을 화학요법 작용제 및/또는 방사선 요법에 민감화시키기 위해, 하나 또는 그 이상의 화학요법 작용제의 투여에 앞서 및/또는 방사선 요법의 투여에 앞서 투여된다. 일부 구체예에서, TGFβ2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)가 종양을 화학요법 작용제에 민감화시킨다. 한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 서열 번호: 1에서 진술된 바와 같은 서열 5'-CGGCATGTCTATTTTGTA-3'을 포함하거나, 상기 서열로 구성되거나 또는 상기 서열로 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제의 IC50을 감소시킬 필요가 없고 및/또는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제의 IC50을 감소시키지 않는다. 가령, 본원의 실시예 1과 2에서 설명된 바와 같이, 신경교종 세포에서 트라베데르센을 테모졸로미드와 합동하거나 또는 췌장암 세포 또는 결장암 세포에서 트라베데르센을 5-플루오로우라실과 합동하는데 이점이 없었다.In a further embodiment, the TGFβ2-specific antisense oligonucleotide (eg, travedercene or a variant, derivative or analog thereof) is administered sequentially with the chemotherapeutic agent. In one embodiment, the TGFβ2-specific antisense oligonucleotide is administered prior to administration of the chemotherapeutic agent. In one embodiment, travedercene or a variant, derivative or analog thereof is prior to administration of one or more chemotherapeutic agents and/or administration of radiation therapy to sensitize the tumor to a chemotherapy agent and/or radiation therapy. Is administered prior to In some embodiments, a TGFβ2-specific antisense oligonucleotide (eg, travedercene or a variant, derivative or analog thereof) sensitizes the tumor to a chemotherapeutic agent. In one embodiment, the TGFβ signaling inhibitor comprises, consists of, or consists essentially of the sequence 5'-CGGCATGTCTATTTTGTA-3' as set forth in SEQ ID NO: 1. In some embodiments, travedercene or a variant, derivative or analog thereof is not required to reduce the IC 50 of the chemotherapeutic agent and/or travedercene or a variant, derivative or analog thereof is the IC 50 of the chemotherapeutic agent. Does not decrease. For example, as described in Examples 1 and 2 herein, in glioma cells, travedersen is combined with temozolomide, or in pancreatic cancer cells or colon cancer cells, travedersen is combined with 5-fluorouracil. There was no advantage.

TGFβ 신호전달 저해제 (가령, TGFβ2 저해제)의 효과량의 전형적인 용량은 공지된 분자 또는 화합물이 이용되는 경우에 제조업체에 의해 권장되고, 그리고 또한, 세포에서 시험관내 반응 또는 동물 모형에서 생체내 반응에 의해 당업자에게 지시된 바와 같은 범위 안에 있을 수 있다. 이런 용량은 전형적으로, 유관한 생물학적 활성을 상실하지 않으면서 농도 또는 양에서 약 1 크기 자릿수까지 감소될 수 있다. 실제 용량은 의사의 판단, 환자의 상태, 그리고 예로서, 유관한 배양된 세포 또는 조직배양된 조직 표본의 시험관내 반응성, 또는 적절한 동물 모형에서 관찰된 반응에 근거된 치료 방법의 유용성에 의존할 수 있다. Typical dosages of effective amounts of TGFβ signaling inhibitors (e.g., TGFβ2 inhibitors) are recommended by the manufacturer when known molecules or compounds are used, and also by in vitro responses in cells or in vivo responses in animal models. It may be within the range as indicated by those skilled in the art. Such doses can typically be reduced to about one order of magnitude in concentration or amount without losing the relevant biological activity. The actual dose may depend on the judgment of the physician, the condition of the patient, and the availability of the treatment method based on, for example, the in vitro reactivity of the relevant cultured cells or tissue cultured tissue samples, or the response observed in an appropriate animal model. have.

다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg 저해제/체중 kg, 또는 이들의 조합에서 투여된다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg 저해제/m2 체표면적, 또는 이들의 조합에서 투여된다. 여기에서, "mg 저해제/체중 kg"은 개체의 체중 kg당 mg 저해제를 지칭하고, 그리고 "mg 저해제/m2 체표면적"은 개체의 m2 체표면적당 mg 저해제를 지칭한다.In various embodiments, the TGFβ signaling inhibitor (e.g., travedersen or a variant, derivative or analog thereof) is about 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, or 900-1000 mg inhibitor/kg body weight, Or a combination thereof. In various embodiments, the TGFβ signaling inhibitor (e.g., travedersen or a variant, derivative or analog thereof) is about 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, or 900-1000 mg inhibitor/m 2 sieve It is administered in a superficial area, or a combination thereof. Here, “mg inhibitor/kg body weight” refers to mg inhibitor per kg body weight of an individual, and “mg inhibitor/m 2 body surface area” refers to mg inhibitor per m 2 body surface area of the subject.

다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 ㎍/kg/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 ㎍/m2/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/kg/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/m2/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 여기에서, "㎍/kg/일" 또는 "mg/kg/일"은 하루에 개체의 체중 kg당 ㎍ 또는 mg 저해제를 지칭하고, 그리고 "㎍/m2/일" 또는 "mg/m2/일"은 하루에 개체의 m2 체표면적당 ㎍ 또는 mg 저해제를 지칭한다. In various embodiments, the effective amount of the TGFβ signaling inhibitor (e.g., travedersen or a variant, derivative or analog thereof) is about 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10 -20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, or 900-1000 ㎍/kg /Day, or any one or more of a combination thereof. In various embodiments, the effective amount of the TGFβ signaling inhibitor (e.g., travedersen or a variant, derivative or analog thereof) is about 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10 -20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, or 900-1000 ㎍/m 2 /day, or any one or more of a combination thereof. In various embodiments, the effective amount of the TGFβ signaling inhibitor (e.g., travedersen or a variant, derivative or analog thereof) is about 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10 -20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, or 900-1000 mg/kg /Day, or any one or more of a combination thereof. In various embodiments, the effective amount of the TGFβ signaling inhibitor (e.g., travedersen or a variant, derivative or analog thereof) is about 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10 -20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, or 900-1000 mg/m 2 /day, or any one or more of a combination thereof. Here, “μg/kg/day” or “mg/kg/day” refers to μg or mg inhibitor per kg body weight of an individual per day, and “μg/m 2 /day” or “mg/m 2 / Day" refers to the μg or mg inhibitor per m 2 body surface area of an individual per day.

다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 트라베데르센 (AP12009) 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이고, 그리고 약 50-100, 100-150, 150-200, 200-250, 250-300, 300-350, 350-400, 400-450, 또는 450-500 mg/m2/일에서 투여된다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 약 140, 150, 160, 170, 또는 180mg/m2/일에서 투여된다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 약 310, 320, 330, 340, 350 mg/m2/일 또는 이들의 조합에서 투여된다.In various embodiments, the TGFβ signaling inhibitor is travedersen (AP12009) or a variant, derivative or analog thereof, and about 50-100, 100-150, 150-200, 200-250, 250-300, 300- It is administered at 350, 350-400, 400-450, or 450-500 mg/m 2 /day. In some embodiments, travedercene or a variant, derivative or analog thereof is administered at about 140, 150, 160, 170, or 180 mg/m 2 /day. In some embodiments, travedercene or a variant, derivative or analog thereof is administered at about 310, 320, 330, 340, 350 mg/m 2 /day, or a combination thereof.

다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)는 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)는 하루에 1-3 회, 주당 1-7 회, 매월 1-9 회, 또는 연간 1-12 회 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)는 약 1-10 일, 10-20 일, 20-30 일, 30-40 일, 40-50 일, 50-60 일, 60-70 일, 70-80 일, 80-90 일, 90-100 일, 1-6 개월, 6-12 개월, 또는 1-5 년 동안 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)는 TGFβ 신호전달 저해제의 효과량을 개체에 전달하기 위해, 하루 1회 (SID/QD), 하루 2 회 (BID), 하루 3회 (TID), 하루 4회 (QID), 또는 그 이상 투여될 수 있고, 여기서 효과량은 본원에서 설명된 분량 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다.In various embodiments, the TGFβ signaling inhibitor (eg, travedercene or a variant, derivative or analog thereof) may be administered once, twice, three times or more. In various embodiments, the TGFβ signaling inhibitor (e.g., travedersen or a variant, derivative or analog thereof) is 1-3 times per day, 1-7 times per week, 1-9 times per month, or 1-12 times per year. Can be administered. In various embodiments, the TGFβ signaling inhibitor (e.g., travedersen or a variant, derivative or analog thereof) is about 1-10 days, 10-20 days, 20-30 days, 30-40 days, 40-50 days. , 50-60 days, 60-70 days, 70-80 days, 80-90 days, 90-100 days, 1-6 months, 6-12 months, or 1-5 years. In various embodiments, the TGFβ signaling inhibitor (e.g., travedersen or a variant, derivative or analog thereof) is used once a day (SID/QD), 2 times a day to deliver an effective amount of the TGFβ signaling inhibitor to the individual. It may be administered once (BID), three times a day (TID), four times a day (QID), or more, wherein the effective amount is any one or more of the amounts described herein.

일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서, 7 일 온과 7 일 오프의 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 이상 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서, 4 일 온과 10 일 오프의 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 이상 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다. 한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제 또는 방사선 요법의 투여에 앞서, 4 일 온과 10 일 오프의 1회 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다. 한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서, 4 일 온과 10 일 오프의 2회 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다. 한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서, 4 일 온과 10 일 오프의 3회 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다. 한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서, 4 일 온과 10 일 오프의 4회 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다.In some embodiments, travedercene or a variant, derivative or analog thereof is 1, 2, 3, 4 days on and 7 days off prior to administration of the chemotherapeutic agent, radiation therapy, or a combination thereof. It is administered intravenously via continuous infusion for one, five or more cycles. In some embodiments, travedercene or a variant, derivative or analog thereof is 1, 2, 3, 4 days on and 10 days off prior to administration of the chemotherapeutic agent, radiation therapy, or a combination thereof. It is administered intravenously via continuous infusion for one, five or more cycles. In one embodiment, travedersen or a variant, derivative or analog thereof is administered intravenously via continuous infusion for one cycle of 4 days on and 10 days off prior to administration of the chemotherapeutic agent or radiation therapy. In one embodiment, travedersen or a variant, derivative or analog thereof is administered intravenously via continuous infusion for two cycles of 4 days on and 10 days off prior to administration of the chemotherapeutic agent, radiation therapy, or a combination thereof. Is administered. In one embodiment, travedersen or a variant, derivative or analog thereof is administered intravenously via continuous infusion for 3 cycles of 4 days on and 10 days off prior to administration of the chemotherapeutic agent, radiation therapy, or a combination thereof. Is administered. In one embodiment, travedercene or a variant, derivative or analog thereof is administered intravenously via continuous infusion for 4 cycles of 4 days on and 10 days off prior to administration of the chemotherapeutic agent, radiation therapy, or a combination thereof. Is administered.

본 발명에 따라서, 화학요법 작용제의 실례는 테모졸로미드, 악티노마이신, 알리트레티노인, 올-트랜스 레티노산, 아자시티딘, 아자티오프린, 베바시주맙, 벡사토텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 카르보플라틴, 카페시타빈, 세툭시맙, 시스플라틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다우노루비신, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 리포솜-피포된 독소루비신, 예를 들면, 독실 (페길화된 형태), 미오켓 (비페길화된 형태) 및 케릭스주, 에피루비신, 에포틸론, 에를로티닙, 에토포시드, 플루오로우라실, 폴리닌산, 제피티닙, 젬시타빈, 히드록시우레아, 이다루비신, 이마티닙, 이필리무맙, 이리노테칸, 나놀리포소말 이리노테칸 (Nal-IRI), 메클로르에타민, 멜팔란, 메르캅토푸린, 메토트렉사트, 미톡산트론, 오크렐리주맙, 오파투무맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 탁솔, 아브락산, 제넥솔, 단백질-결합된 파클리탁셀, 냅-파클리탁셀, 파니투맙, 페메트렉스드, 리툭시맙, 타플루포시드, 테니포시드, 티오구아닌, 토포테칸, 트레티노인, 발루비신, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 보리노스탯, 로미뎁신, 5-플루오로우라실 (5-FU), 6-메르캅토푸린 (6-MP), 클라드리빈, 클로파라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 펜토스타틴, 미토마이신, 익사베필론, 에스트라무스틴, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.In accordance with the present invention, examples of chemotherapeutic agents include temozolomide, actinomycin, alitretinoin, all-trans retinoic acid, azacytidine, azathioprine, bevacizumab, bexatoten, bleomycin, bortezomib, Carboplatin, capecitabine, cetuximab, cisplatin, chlorambucil, cyclophosphamide, cytarabine, daunorubicin, docetaxel, doxyfluridine, doxorubicin, liposome-coated doxorubicin, e.g. doxyl (Pegylated form), myoket (non-pegylated form) and Kerix strain, epirubicin, epothilone, erlotinib, etoposide, fluorouracil, polynic acid, gefitinib, gemcitabine, hydroxy Urea, darubicin, imatinib, ipilimumab, irinotecan, nanoliposomal irinotecan (Nal-IRI), mechlorethamine, melphalan, mercaptopurine, methotrexat, mitoxantrone, ocrelizumab, o Patumumab, Oxaliplatin, Paclitaxel, Taxol, Abraxane, Genexol, Protein-Conjugated Paclitaxel, Nap-Paclitaxel, Panitumab, Pemetrexd, Rituximab, Tafluposide, Teniposide, Thioguanine, Topotecan , Tretinoin, valubicin, vemurafenib, vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, vorinostat, lomidepsin, 5-fluorouracil (5-FU), 6-mercaptopurine (6-MP ), cladribine, cloparabine, floxuridin, fludarabine, pentostatin, mitomycin, ixabepilone, estramustine, prednisone, methylprednisolone, dexamethasone, or combinations thereof. .

일부 구체예에서, 화학요법 작용제는 다카르바진, 5-플루오로우라실, 폴리닌산, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 미토마이신, 카페시타빈, 젬시타빈, 플루오로우라실, 엘록사틴, 옥살리플라틴, 카페시타빈, 에를로티닙, 옥살리플라틴, 5-Fu, 에를로티닙, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is dacarbazine, 5-fluorouracil, polynic acid, oxaliplatin, paclitaxel, mitomycin, capecitabine, gemcitabine, fluorouracil, eloxatin, oxaliplatin, capecitabine, erlotti. Nip, oxaliplatin, 5-Fu, erlotinib, or any one or more of a combination thereof.

일부 구체예에서, 화학요법 작용제는 방사선요법 20 Gy, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 빈데신, 이필리무맙, 정위적 방사선요법, Mek 162, 카르보플라틴 및 파클리탁셀, 베무라페닙, B-Raf 저해제 Gsk, 방사선 요법 36gy 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. In some embodiments, the chemotherapy agent is radiotherapy 20 Gy, carboplatin, paclitaxel, vindesine, ipilimumab, stereotactic radiotherapy, Mek 162, carboplatin and paclitaxel, vemurafenib, B-Raf inhibitor Gsk , Radiation therapy 36gy, or any one or more of a combination thereof.

다양한 구체예에서, 화학요법 작용제는 백금-기초된 항신생물 작용제이다. 백금-기초된 항신생물 작용제의 실례에는 옥살리플라틴, 시스플라틴, 리포플라틴 (시스플라틴의 리포솜 이형), 카르보플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 그리고 트리플라틴, 그리고 이들의 기능적 등가물, 유사체, 유도체, 변이체 또는 염이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.In various embodiments, the chemotherapeutic agent is a platinum-based anti-neoplastic agent. Examples of platinum-based anti-neoplastic agents include oxaliplatin, cisplatin, lipoplatin (a liposomal variant of cisplatin), carboplatin, satraplatin, picoplatin, nedaplatin, and triflatin, and their functional equivalents, Analogs, derivatives, variants or salts are included, but are not limited thereto.

다양한 구체예에서, 화학요법 작용제는 탁산이다. 탁산의 실례에는 파클리탁셀, 도세탁셀, 그리고 카바지탁셀, 그리고 이들의 기능적 등가물, 유사체, 유도체, 변이체 또는 염, 또는 제제, 예를 들면, 아브락산, 탁솔, 제넥솔이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.In various embodiments, the chemotherapeutic agent is a taxane. Examples of taxanes include, but are not limited to, paclitaxel, docetaxel, and cabazitaxel, and functional equivalents, analogs, derivatives, variants or salts thereof, or agents such as abraxane, taxol, and genexol.

다양한 구체예에서, 화학요법 작용제는 안트라사이클린이다. 안트라사이클린의 실례에는 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 피라루비신, 아클라루비신, 발루비신, 그리고 미톡산트론, 그리고 이들의 기능적 등가물, 유사체, 유도체, 변이체 또는 염이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.In various embodiments, the chemotherapy agent is an anthracycline. Examples of anthracyclines include doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, darubicin, pyrarubicin, aclarubicin, valrubicin, and mitoxantrone, and functional equivalents, analogs, derivatives, variants, or salts thereof. Included, but not limited to these.

화학요법 작용제의 효과량의 전형적인 용량은 공지된 분자 또는 화합물이 이용되는 경우에 제조업체에 의해 권장되고, 그리고 또한, 세포에서 시험관내 반응 또는 동물 모형에서 생체내 반응에 의해 당업자에게 지시된 바와 같은 범위 안에 있을 수 있다. 이런 용량은 전형적으로, 유관한 생물학적 활성을 상실하지 않으면서 농도 또는 양에서 약 1 크기 자릿수까지 감소될 수 있다. 실제 용량은 의사의 판단, 환자의 상태, 그리고 예로서, 유관한 배양된 세포 또는 조직배양된 조직 표본의 시험관내 반응성, 또는 적절한 동물 모형에서 관찰된 반응에 근거된 치료 방법의 유용성에 의존할 수 있다. Typical doses of an effective amount of a chemotherapeutic agent are recommended by the manufacturer when a known molecule or compound is used, and also ranges as indicated by those skilled in the art by in vitro responses in cells or in vivo responses in animal models. Can be inside Such doses can typically be reduced to about one order of magnitude in concentration or amount without losing the relevant biological activity. The actual dose may depend on the judgment of the physician, the condition of the patient, and the availability of the treatment method based on, for example, the in vitro reactivity of the relevant cultured cells or tissue cultured tissue samples, or the response observed in an appropriate animal model. have.

다양한 구체예에서, 화학요법 작용제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg 작용제/체중 kg, 또는 이들의 조합에서 투여된다. 다양한 구체예에서, 화학요법 작용제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg 작용제/m2 체표면적, 또는 이들의 조합에서 투여된다. 여기에서, "mg 작용제/체중 kg"은 개체의 체중 kg당 mg 작용제를 지칭하고, 그리고 "mg 작용제/m2 체표면적"은 개체의 m2 체표면적당 mg 작용제를 지칭한다.In various embodiments, the chemotherapeutic agent is about 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, or 900-1000 mg agent/kg body weight, or a combination thereof. In various embodiments, the chemotherapeutic agent is about 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, or 900-1000 mg agent/m 2 body surface area, or combinations thereof. Here, “mg agonist/kg body weight” refers to mg agonist per kg body weight of an individual, and “mg agonist/m 2 body surface area” refers to mg agonist per m 2 body surface area of the subject.

다양한 구체예에서, 화학요법 작용제의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 ㎍/kg/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 다양한 구체예에서, 화학요법 작용제의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 ㎍/m2/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 다양한 구체예에서, 화학요법 작용제의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/kg/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 다양한 구체예에서, 화학요법 작용제의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/m2/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 여기에서, "㎍/kg/일" 또는 "mg/kg/일"은 하루에 개체의 체중 kg당 ㎍ 또는 mg 작용제를 지칭하고, 그리고 "㎍/m2/일" 또는 "mg/m2/일"은 하루에 개체의 m2 체표면적당 ㎍ 또는 mg 작용제를 지칭한다. In various embodiments, the effective amount of the chemotherapeutic agent is about 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200. -300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, or 900-1000 μg/kg/day, or any one or more of a combination thereof . In various embodiments, the effective amount of the chemotherapeutic agent is about 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200. -300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, or 900-1000 μg/m 2 /day, or any one or more of a combination thereof to be. In various embodiments, the effective amount of the chemotherapeutic agent is about 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200. -300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, or 900-1000 mg/kg/day, or any one or more of a combination thereof . In various embodiments, the effective amount of the chemotherapeutic agent is about 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200. -300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, or 900-1000 mg/m 2 /day, or any one or more of a combination thereof to be. Here, “μg/kg/day” or “mg/kg/day” refers to μg or mg agonist per kg body weight of an individual per day, and “μg/m 2 /day” or “mg/m 2 / Day" refers to the μg or mg agonist per m 2 body surface area of an individual per day.

다양한 구체예에서, 화학요법 작용제는 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, 화학요법 작용제는 하루에 1-3 회, 주당 1-7 회, 매월 1-9 회, 또는 연간 1-12 회 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, 화학요법 작용제는 약 1-10 일, 10-20 일, 20-30 일, 30-40 일, 40-50 일, 50-60 일, 60-70 일, 70-80 일, 80-90 일, 90-100 일, 1-6 개월, 6-12 개월, 또는 1-5 년 동안 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, 화학요법 작용제는 화학요법 작용제의 효과량을 개체에 전달하기 위해, 하루 1회 (SID/QD), 하루 2 회 (BID), 하루 3회 (TID), 하루 4회 (QID), 또는 그 이상 투여될 수 있고, 여기서 효과량은 본원에서 설명된 분량 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다.In various embodiments, the chemotherapeutic agent may be administered once, twice, three times or more. In various embodiments, the chemotherapeutic agent may be administered 1-3 times per day, 1-7 times per week, 1-9 times per month, or 1-12 times per year. In various embodiments, the chemotherapeutic agent is about 1-10 days, 10-20 days, 20-30 days, 30-40 days, 40-50 days, 50-60 days, 60-70 days, 70-80 days, It can be administered for 80-90 days, 90-100 days, 1-6 months, 6-12 months, or 1-5 years. In various embodiments, the chemotherapy agent is once a day (SID/QD), twice a day (BID), three times a day (TID), four times a day (QID) to deliver an effective amount of the chemotherapy agent to the subject. ), or more, wherein the effective amount is any one or more of the amounts described herein.

본 발명에 따라서, TGFβ 신호전달 저해제 및/또는 화학요법 작용제는 적절한 투여 방식, 예를 들면, 공지된 분자 또는 화합물이 이용되는 경우에 제조업체에 의해 권장된 투여 방식을 이용하여 투여될 수 있다. 본원에서 설명된 바와 같이, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체) 및 화학요법 작용제는 순차적으로 투여되고, 여기서 TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)는 화학요법 또는 방사선 요법의 투여에 앞서 투여된다. 본 발명에 따라서, 종양내, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 복막내, 에어로졸, 코, 흡입을 통해, 경구, 경점막, 경피, 비경구, 이식가능한 펌프 또는 저장소, 연속 주입, 경장 적용, 국소 적용, 국부 적용, 캡슐 및/또는 주사를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 루트가 청구된 조성물과 방법의 TGFβ 신호전달 저해제와 화학요법 작용제를 투여하는데 활용될 수 있다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 두개내, 심실내, 척수강내, 경막외, 경막내, 국소, 종양내, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 복막내, 비내, 또는 경구 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, 화학요법 작용제는 두개내, 심실내, 척수강내, 경막외, 경막내, 국소, 종양내, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 복막내, 비내, 또는 경구 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체) 및 화학요법 작용제는 동일한 루트를 이용하여 투여된다. 일부 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 및 화학요법 작용제는 상이한 루트를 이용하여 투여된다.In accordance with the present invention, the TGFβ signaling inhibitor and/or chemotherapeutic agent can be administered using an appropriate mode of administration, for example, using a mode of administration recommended by the manufacturer when a known molecule or compound is used. As described herein, the TGFβ signaling inhibitor (e.g., travedersen or variant, derivative or analog thereof) and the chemotherapeutic agent are administered sequentially, wherein the TGFβ signaling inhibitor (e.g., travedersen or its Variant, derivative or analog) is administered prior to administration of chemotherapy or radiation therapy. In accordance with the present invention, intratumoral, intravascular, intravenous, intraarterial, intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal, aerosol, nasal, via inhalation, oral, transmucosal, transdermal, parenteral, implantable pump or reservoir, continuous A variety of routes including, but not limited to, infusion, enteral application, topical application, topical application, capsule and/or injection may be utilized to administer TGFβ signaling inhibitors and chemotherapeutic agents of the claimed compositions and methods. In various embodiments, the TGFβ signaling inhibitor is intracranial, intraventricular, intrathecal, epidural, intrathecal, local, intratumoral, intravascular, intravenous, intraarterial, intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, or It can be administered orally. In various embodiments, the chemotherapeutic agent is intracranial, intraventricular, intrathecal, epidural, intrathecal, topical, intratumoral, intravascular, intravenous, intraarterial, intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, or oral. Can be administered. In some embodiments, the TGFβ signaling inhibitor (eg, travedersen or variant, derivative or analog thereof) and the chemotherapy agent are administered using the same route. In some embodiments, the TGFβ signaling inhibitor and chemotherapy agent are administered using different routes.

다양한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 임의의 제약학적으로 허용되는 부형제를 내포할 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, "부형제"는 조성물 또는 조제식을 벌크업하는 목적으로 포함된, 조성물 또는 조제식의 활성 성분과 함께 조제된 자연 또는 합성 물질이다. 따라서, "부형제"는 "증량제", "충전제", 또는 "희석제"로서 종종 지칭된다. 무제한적 실례를 위해, 하나 또는 그 이상의 부형제가 본원에서 설명된 조성물에 첨가되고, 그리고 조성물의 1인분이 하나의 캡슐 또는 정제 내로 적합되도록 조성물의 용적 또는 크기를 증가시킬 수 있다. 또한, "부형제"는 최종 약형에서 활성 성분의 증강을 부여할 수 있다, 예를 들면, 활성 성분의 흡수 또는 용해도를 조장할 수 있다. "제약학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 바람직한 제약학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 그리고 수의학적 이용뿐만 아니라 인간 제약학적 이용을 위해 허용되는 부형제를 포함한다. 이런 부형제는 고체, 액체, 반고체, 또는, 에어로졸 조성물의 경우에, 가스일 수 있다. 부형제의 실례에는 전분, 당, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화 작용제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 적심제, 유화제, 착색제, 방출 작용제, 코팅제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 항산화제, 가소제, 겔화제, 농후제, 경화제, 유착제, 현탁제, 계면활성제, 보습제, 담체, 안정제, 그리고 이들의 조합이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.In various embodiments, the composition according to the invention may contain any pharmaceutically acceptable excipient. As used herein, “excipient” is a natural or synthetic substance formulated with the active ingredient of a composition or formula, included for the purpose of bulking up the composition or formula. Thus, “excipient” is often referred to as “extender”, “filler”, or “diluent”. For non-limiting illustration, one or more excipients may be added to the compositions described herein, and the volume or size of the composition may be increased such that one serving of the composition fits into one capsule or tablet. In addition, “excipients” may impart enhancement of the active ingredient in the final dosage form, for example promote absorption or solubility of the active ingredient. “Pharmaceutically acceptable excipient” means an excipient that is generally safe, non-toxic, and useful for preparing the desired pharmaceutical composition, and includes excipients that are acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. Such excipients can be solid, liquid, semi-solid, or, in the case of an aerosol composition, a gas. Examples of excipients include starch, sugar, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, wetting agents, emulsifying agents, coloring agents, releasing agents, coating agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, preservatives, antioxidants, plasticizers. , Gelling agents, thickening agents, curing agents, adhesion agents, suspending agents, surfactants, moisturizing agents, carriers, stabilizers, and combinations thereof.

다양한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 임의의 제약학적으로 허용되는 담체를 내포할 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, "제약학적으로 허용되는 담체"는 관심되는 화합물을 신체의 한 조직, 장기, 또는 부분으로부터 신체의 다른 조직, 장기, 또는 부분으로 운반하거나 또는 수송하는데 관련되는 제약학적으로 허용되는 물질, 조성물, 또는 운반제를 지칭한다. 가령, 담체는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 피막화 물질, 또는 이들의 조합일 수 있다. 담체의 각 성분은 제제의 다른 성분과 양립성이어야 한다는 점에서, "제약학적으로 허용가능"해야 한다. 각 성분은 또한, 자신이 접촉할 수도 있는 임의의 조직 또는 장기와 접촉하여 이용하기에 적합해야 하는데, 이것은 상기 성분이 독성의 위험, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 치료적 이익을 과도하게 능가하는 임의의 다른 합병증을 유발하지 않아야 한다는 것을 의미한다.In various embodiments, the composition according to the invention may contain any pharmaceutically acceptable carrier. As used herein, a "pharmaceutically acceptable carrier" refers to a pharmaceutically acceptable transport or transport of a compound of interest from one tissue, organ, or part of the body to another tissue, organ, or part of the body. Refers to an acceptable substance, composition, or vehicle. For example, the carrier may be a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent, or encapsulant, or a combination thereof. Each component of the carrier must be "pharmaceutically acceptable" in that it must be compatible with the other components of the formulation. Each component should also be suitable for use in contact with any tissue or organ it may come into contact with, which excessively outweighs the risk of toxicity, irritation, allergic reactions, immunogenicity, or therapeutic benefits. Means that it should not cause any other complications.

본 발명에 따른 조성물은 또한, 경구 투여를 위해 리포솜 안에 있거나, 피포되거나, 정제화되거나 또는 유제 또는 시럽에서 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체를 포함하는 리포솜은 조직 특이적 항체로 코팅된다. 일정한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체를 포함하는 조성물은 주사 (가령, 정맥내, 피하, 근육내 등)에 의한 투여용으로 제조된다. 일정한 이와 같은 구체예에서, 제약학적 조성물은 담체를 포함하고 수성 용액, 예를 들면, 물 또는 생리학적으로 양립성 완충액, 예를 들면, 행크 용액, 링거액, 또는 생리 식염수 완충액에서 조제된다. 일정한 구체예에서, 다른 성분 (가령, 용해도를 보조하거나 또는 보존제로서 조력하는 성분)이 포함된다. 일정한 구체예에서, 주사가능 현탁액은 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 이용하여 제조된다. 주사를 위한 일정한 제약학적 조성물은 단위 약형에서, 예를 들면, 앰풀에서 또는 다중분량 용기에서 제공된다. 주사를 위한 일정한 제약학적 조성물은 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 운반제에서 유제이고, 그리고 조제 작용제, 예를 들면, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제를 내포할 수 있다. 주사를 위한 제약학적 조성물에서 이용하기 적합한 일정한 용매는 친유성 용매와 지방유, 예를 들면, 호마유, 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레산염 또는 트리글리세리드, 그리고 리포솜을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점성을 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 내포할 수 있다. 임의선택적으로, 이런 현탁액은 또한, 고도로 농축된 용액의 제조를 허용하기 위해, 적합한 안정제 또는 제약학적 작용제의 용해도를 증가시키는 작용제를 내포할 수 있다. The compositions according to the invention may also be in liposomes, encapsulated, tableted or prepared in emulsions or syrups for oral administration. In some embodiments, a liposome comprising travedercene or a variant, derivative or analog thereof is coated with a tissue specific antibody. In certain embodiments, compositions comprising travedersen or a variant, derivative or analog thereof are prepared for administration by injection (eg, intravenous, subcutaneous, intramuscular, etc.). In certain such embodiments, the pharmaceutical composition comprises a carrier and is formulated in an aqueous solution such as water or a physiologically compatible buffer such as Hank's solution, Ringer's solution, or physiological saline buffer. In certain embodiments, other ingredients (eg, ingredients that aid in solubility or assist as preservatives) are included. In certain embodiments, injectable suspensions are prepared using suitable liquid carriers, suspensions, and the like. Certain pharmaceutical compositions for injection are provided in unit dosage form, for example in ampoules or in multi-dose containers. Certain pharmaceutical compositions for injection are suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain pharmacological agents such as suspending, stabilizing and/or dispersing agents. Certain solvents suitable for use in pharmaceutical compositions for injection include, but are not limited to, lipophilic solvents and fatty oils such as homa oil, synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate or triglycerides, and liposomes. Aqueous injection suspensions may contain substances that increase the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol, or dextran. Optionally, such suspensions may also contain suitable stabilizers or agents that increase the solubility of the pharmaceutical agents to allow the preparation of highly concentrated solutions.

조성물을 증강하거나 또는 안정시키고, 또는 조성물의 제조를 용이하게 하기 위해 제약학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체가 첨가될 수 있다. 액체 담체는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 글리세린, 식염수, 알코올 및 물을 포함한다. 고체 담체는 전분, 락토오스, 황산칼슘, 이수화물, 백토, 마그네슘 스테아르산염 또는 스테아르산, 활석, 펙틴, 아카시아, 한천 또는 젤라틴을 포함한다. 담체는 또한, 단독으로 또는 왁스와 함께, 지속된 방출 물질, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함할 수 있다.Pharmaceutically acceptable solid or liquid carriers may be added to enhance or stabilize the composition, or to facilitate preparation of the composition. Liquid carriers include syrup, peanut oil, olive oil, glycerin, saline, alcohol and water. Solid carriers include starch, lactose, calcium sulfate, dihydrate, clay, magnesium stearate or stearic acid, talc, pectin, acacia, agar or gelatin. The carrier may also comprise a sustained release material, either alone or with a wax, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate.

조성물은 분말 형태의 경우에 건조 분쇄, 혼합 및 블렌딩; 정제 형태의 경우에 분쇄, 혼합, 과립화, 그리고 필요할 때 압축; 또는 경성 젤라틴 캡슐 형태의 경우에 분쇄, 혼합 및 충전을 수반하는 약학의 전통적인 기술에 따라서 만들어진다. 액체 담체가 이용될 때, 제조물은 시럽, 엘릭시르, 유제 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태일 것이다. 이런 액체 제제는 직접적으로 p.o. 투여되거나 또는 연성 젤라틴 캡슐 내로 충전될 수 있다.The composition, in the case of powder form, may be dry milled, mixed and blended; Grinding, mixing, granulating, and compressing when necessary in the case of tablet form; Or, in the case of a hard gelatin capsule, it is made according to the traditional techniques of pharmacy involving grinding, mixing and filling. When a liquid carrier is used, the preparation will be in the form of a syrup, elixir, emulsion or aqueous or non-aqueous suspension. These liquid formulations can be directly applied to p.o. It can be administered or filled into soft gelatin capsules.

본 발명에 따른 조성물은 치료 효과량으로 전달될 수 있다. 정밀한 치료 효과량은 소정의 개체에서 치료의 효력의 면에서 가장 효과적인 결과를 산출할 조성물의 양이다. 이러한 양은 치료 화합물의 특징 (활성, 약물동력학, 약력학, 그리고 생체이용률 포함), 개체의 생리학적 상태 (연령, 성별, 질환 유형과 시기, 전반적인 신체 상태, 소정의 용량에 반응성, 그리고 약제의 유형 포함), 제제에서 제약학적으로 허용되는 담체 또는 담체들의 성격, 그리고 투여 루트를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 인자에 따라 변할 것이다. 임상 분야와 약리학 분야에서 숙련자는 일과적인 실험을 통해, 예를 들면, 화합물의 투여에 대한 개체의 반응을 모니터링하고, 따라서 용량을 조정함으로써 치료 효과량을 결정할 수 있을 것이다. 추가 보도를 위해, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000)를 참조한다.The composition according to the invention can be delivered in a therapeutically effective amount. A precise therapeutically effective amount is the amount of the composition that will yield the most effective result in terms of efficacy of treatment in a given subject. These amounts include the characteristics of the therapeutic compound (including activity, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and bioavailability), the physiological state of the subject (age, sex, type and timing of disease, overall physical condition, responsiveness to a given dose, and type of drug). ), the nature of the pharmaceutically acceptable carrier or carriers in the formulation, and the route of administration. Those skilled in the field of clinical and pharmacology will be able to determine the therapeutically effective amount through routine experimentation, for example, by monitoring the individual's response to administration of the compound, and adjusting the dose accordingly. For further reporting, see Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000).

환자에 투여 전에, 포물란트 (formulant)가 조성물에 첨가될 수 있다. 액체 제제가 바람직할 수 있다. 가령, 이들 포물란트는 오일, 중합체, 비타민, 탄수화물, 아미노산, 염, 완충액, 알부민, 계면활성제, 증량제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.Prior to administration to a patient, a formulant may be added to the composition. Liquid formulations may be preferred. For example, these formulations can include oils, polymers, vitamins, carbohydrates, amino acids, salts, buffers, albumins, surfactants, bulking agents, or combinations thereof.

탄수화물 포물란트는 당 또는 당 알코올, 예를 들면, 단당류, 이당류, 또는 다당류, 또는 수용성 글루칸을 포함한다. 사카라이드 또는 글루칸은 프룩토오스, 덱스트로스, 락토오스, 글루코오스, 만노오스, 소르보스, 자일로오스, 말토오스, 수크로오스, 덱스트란, 풀루란, 덱스트린, 알파와 베타 시클로덱스트린, 가용성 전분, 히드록시에틸 전분 및 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. "당 알코올"은 -OH 기를 갖는 C4 내지 C8 탄화수소로서 규정되고, 그리고 갈락티톨, 이노시톨, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 글리세롤 및 아라비톨을 포함한다. 전술한 이들 당 또는 당 알코올은 개별적으로 또는 합동으로 이용될 수 있다. 당 또는 당 알코올이 수성 제조물에서 가용성이기만 하면 이용되는 양에서 고정된 한계가 없다. 한 구체예에서, 당 또는 당 알코올 농도는 1.0 w/v % 내지 7.0 w/v %, 더욱 바람직하게는 2.0 내지 6.0 w/v %이다.Carbohydrate formulations include sugars or sugar alcohols such as monosaccharides, disaccharides, or polysaccharides, or water-soluble glucans. Saccharide or glucan is fructose, dextrose, lactose, glucose, mannose, sorbose, xylose, maltose, sucrose, dextran, pullulan, dextrin, alpha and beta cyclodextrin, soluble starch, hydroxyethyl starch. And carboxymethylcellulose, or a mixture thereof. "Sugar alcohol" is defined as a C4 to C8 hydrocarbon having an -OH group, and includes galactitol, inositol, mannitol, xylitol, sorbitol, glycerol and arabitol. These sugars or sugar alcohols described above can be used individually or in combination. There is no fixed limit on the amount used as long as the sugar or sugar alcohol is soluble in the aqueous preparation. In one embodiment, the sugar or sugar alcohol concentration is 1.0 w/v% to 7.0 w/v %, more preferably 2.0 to 6.0 w/v %.

아미노산 포물란트는 카르니틴, 아르기닌, 그리고 베타인의 좌선성 (L) 형태를 포함한다; 하지만, 다른 아미노산이 첨가될 수도 있다.Amino acid paramulants include the left-handed (L) form of carnitine, arginine, and betaine; However, other amino acids may be added.

중합체 포물란트는 2,000과 3,000 사이에 평균 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 또는 3,000과 5,000 사이에 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.Polymeric paramulants include polyvinylpyrrolidone (PVP) having an average molecular weight between 2,000 and 3,000, or polyethylene glycol (PEG) having an average molecular weight between 3,000 and 5,000.

동결건조 전에 또는 재구성 후에 용액에서 pH 변화를 최소화하기 위해 조성물에서 완충액을 이용하는 것이 또한 바람직하다. 구연산염, 인산염, 숙신산염, 그리고 글루타민산염 완충액 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 대부분의 생리학적 완충액이 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 농도는 0.01 내지 0.3 몰이다. 제제에 첨가될 수 있는 계면활성제는 EP 번호 270,799와 268,110에서 도시된다.It is also preferred to use a buffer in the composition to minimize the pH change in the solution before lyophilization or after reconstitution. Most physiological buffers can be used including, but not limited to, citrate, phosphate, succinate, and glutamate buffers or mixtures thereof. In some embodiments, the concentration is 0.01 to 0.3 moles. Surfactants that can be added to the formulation are shown in EP Nos. 270,799 and 268,110.

순환 반감기를 증가시키기 위한 다른 약물 전달 시스템은 리포솜이다. 리포솜 전달 시스템을 제조하는 방법은 Gabizon et al., Cancer Research (1982) 42:4734; Cafiso, Biochem Biophys Acta (1981) 649:129; 그리고 Szoka, Ann Rev Biophys Eng (1980) 9:467에서 논의된다. 다른 약물 전달 시스템은 당분야에서 공지되고, 그리고 예로서, Poznansky et al., DRUG DELIVERY SYSTEMS (R. L. Juliano, ed., Oxford, N.Y. 1980), pp. 253-315; M. L. Poznansky, Pharm Revs (1984) 36:277에서 설명된다.Another drug delivery system for increasing circulatory half-life is liposomes. Methods of making liposome delivery systems are described in Gabizon et al., Cancer Research (1982) 42:4734; Cafiso, Biochem Biophys Acta (1981) 649:129; And Szoka, Ann Rev Biophys Eng (1980) 9:467. Other drug delivery systems are known in the art and, for example, Poznansky et al., DRUG DELIVERY SYSTEMS (R. L. Juliano, ed., Oxford, N.Y. 1980), pp. 253-315; M. L. Poznansky, Pharm Revs (1984) 36:277.

액체 조성물이 제조된 후에, 이것은 분해를 예방하고 무균을 보존하기 위해 동결건조될 수 있다. 액체 조성물을 동결건조하기 위한 방법은 당업자에게 공지된다. 이용 직전에, 조성물은 추가 성분을 포함할 수도 있는 무균 희석제 (가령, 링거액, 증류수, 또는 무균 식염수)로 재구성될 수 있다. 재구성 시에, 조성물은 당업자에게 공지되어 있는 방법을 이용하여 개체에 투여된다.After the liquid composition is prepared, it can be lyophilized to prevent degradation and preserve sterility. Methods for lyophilizing liquid compositions are known to those skilled in the art. Immediately prior to use, the composition may be reconstituted with a sterile diluent (eg Ringer's solution, distilled water, or sterile saline), which may contain additional ingredients. Upon reconstitution, the composition is administered to the subject using methods known to those of skill in the art.

본 발명의 조성물은 전통적인, 널리 공지된 살균 기술에 의해 살균될 수 있다. 결과의 용액은 이용을 위해 포장되거나 또는 무균 조건 하에 여과되고 동결건조될 수 있고, 동결건조된 제조물은 투여에 앞서 무균 용액과 합동된다. 조성물은 생리학적 상태를 근사하기 위해 필요에 따라 제약학적으로-허용되는 보조 물질, 예를 들면, pH 조정제와 완충제, 긴장성 조정제 등, 예를 들면, 아세트산나트륨, 젖산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 그리고 안정제 (가령, 1-20% 말토오스 등)를 내포할 수 있다.The composition of the present invention can be sterilized by traditional, well-known sterilization techniques. The resulting solution can be packaged for use or filtered and lyophilized under sterile conditions, and the lyophilized preparation is combined with the sterile solution prior to administration. The composition may be pharmaceutically-acceptable auxiliary substances as needed to approximate the physiological state, such as pH adjusters and buffers, tonicity adjusters, etc., such as sodium acetate, sodium lactate, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, It can also contain stabilizers (eg, 1-20% maltose, etc.).

많은 변이와 대안적 원소가 본 발명의 구체예에서 개시되었다. 더욱 많은 변이와 대체 원소가 당업자에게 명백할 것이다. 이들 변이 사이에는 제한 없이, 발명 방법, 조성물, 키트, 그리고 시스템에 대한 성분 모듈, 그리고 이것으로 진단되거나, 예측되거나 또는 치료될 수 있는 다양한 질환, 질병과 장애의 선별이 포함된다. 본 발명의 다양한 구체예는 이들 변이 또는 원소 중에서 한 가지를 특정적으로 포함하거나 또는 배제할 수 있다.Many variations and alternative elements have been disclosed in embodiments of the present invention. Many more variations and replacement elements will be apparent to those skilled in the art. Among these variations include, without limitation, component modules for the methods, compositions, kits, and systems of the invention, and the screening of the various diseases, diseases and disorders that can be diagnosed, predicted or treated with them. Various embodiments of the present invention may specifically include or exclude one of these variations or elements.

일부 구체예에서, 본 발명의 일정한 구체예를 설명하고 청구하는데 이용된 성분, 성질, 예를 들면, 농도, 반응 조건 등의 양을 표현하는 숫자는 일부 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해된다. 따라서, 일부 구체예에서, 서면 명세서 및 첨부된 청구항에서 진술된 수치 파라미터는 특정 구체예에 의해 획득이 추구되는 원하는 성질에 따라 변할 수 있는 근사이다. 일부 구체예에서, 수치 파라미터는 보고된 유효 숫자 자리수의 숫자에 비추어, 그리고 일상적인 반올림 기술을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 일부 구체예의 광범위한 범위를 진술하는 수치 범위와 파라미터가 근사임에도 불구하고, 특정한 실례에서 진술된 수치 값은 가능한 정확하게 보고된다. 본 발명의 일부 구체예에서 제공된 수치 값은 그들의 개별 시험 계측에서 발견된 표준 편차로부터 필연적으로 발생하는 일정한 오차를 내포할 수 있다.In some embodiments, numbers expressing quantities of ingredients, properties, such as concentrations, reaction conditions, etc., used to describe and claim certain embodiments of the invention are in some cases modified by the term “about”. I understand. Thus, in some embodiments, the numerical parameters set forth in the written specification and appended claims are approximations that may vary depending on the desired property for which the acquisition is sought by the particular embodiment. In some embodiments, numerical parameters should be interpreted in light of the number of reported significant digits and by applying routine rounding techniques. Although numerical ranges and parameters stating the broad range of some embodiments of the present invention are approximations, numerical values stated in certain instances are reported as accurately as possible. Numerical values provided in some embodiments of the present invention may contain certain errors that inevitably arise from the standard deviations found in their individual test measurements.

본원에서 개시된 발명의 대안적 원소 또는 구체예의 그룹화는 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 각 그룹 구성원은 개별적으로 또는 상기 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 발견된 다른 원소와 임의의 조합으로 지칭되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 또는 그 이상의 구성원은 편의 및/또는 특허성의 이유로, 그룹 내에 포함되거나, 또는 그룹으로부터 제외될 수 있다. 임의의 이런 포함 또는 제외가 발생할 때, 명세서는 본원에서 변형된 그룹을 내포하고, 따라서 첨부된 청구항에서 이용된 모든 마쿠쉬 그룹의 서면 설명을 실현하는 것으로 간주된다.The grouping of alternative elements or embodiments of the invention disclosed herein is not to be construed as limiting. Each group member may be referred to and claimed individually or in any combination with other members of the group or other elements found herein. One or more members of a group may be included in or excluded from the group for convenience and/or patentability reasons. When any such inclusion or exclusion occurs, the specification is deemed to be incorporating modified groups herein and thus fulfilling the written description of all Markush groups used in the appended claims.

다양한 구체예에서, 개체는 인간이다. 다양한 구체예에서, 개체는 인간, 원숭이, 유인원, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 돼지, 토끼, 생쥐 및 쥐를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 포유류 개체이다. 일부 구체예에서, 개체는 암의 동물 모형이다. In various embodiments, the subject is a human. In various embodiments, the subject is a mammalian subject including, but not limited to, humans, monkeys, apes, dogs, cats, cows, horses, goats, pigs, rabbits, mice and rats. In some embodiments, the subject is an animal model of cancer.

방법Way

치료가 필요한 개체에서 종양을 항종양 요법에 민감화시키기 위한 방법이 본원에서 제공된다. 이들 방법은 TGFβ 신호전달의 저해제를 포함하는 조성물을 제공하고, 그리고 종양을 민감화시키기 위해 상기 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함하거나, 이것으로 구성되거나 또는 이것으로 본질적으로 구성된다. 한 구체예에서, 종양은 흑색종이다. 다른 구체예에서, TGFβ 신호전달의 저해제는 TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 한 구체예에서, TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이다.Provided herein are methods for sensitizing a tumor to anti-tumor therapy in an individual in need of treatment. These methods provide a composition comprising an inhibitor of TGFβ signaling, and comprise, consist of, or consist essentially of administering to the subject an effective amount of the composition to sensitize the tumor. In one embodiment, the tumor is melanoma. In another embodiment, the inhibitor of TGFβ signaling is an antisense oligonucleotide specific for TGFβ2. In one embodiment, the antisense oligonucleotide specific for TGFβ2 is travedercene or a variant, derivative or analog thereof.

일부 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 암을 치료하거나, 저해하거나, 이의 심각도를 감소시키거나 또는 이의 전이를 예방하기 위한 방법은 먼저, 본원에서 진술된 바와 같은 TGFβ 신호전달 저해제를 이용하여 종양을 민감화시키고, 그리고 차후에, 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합을 비롯한 외인성 치료적 작용제를 투여하는 것을 포함한다.In some embodiments, a method for treating, inhibiting, reducing the severity of, or preventing metastasis of a cancer in an individual in need of such treatment is to first use a TGFβ signaling inhibitor as described herein to treat a tumor. Sensitizing and subsequently administering an exogenous therapeutic agent, including chemotherapy agents, radiation therapy, or combinations thereof.

치료가 필요한 개체에서 암을 치료하기 위한 방법 역시 본원에서 제공된다. 이들 방법은 TGFβ 신호전달의 저해제를 포함하는 조성물을 제공하고, 그리고 개체에서 암을 치료하기 위해 상기 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함하거나, 이것으로 구성되거나 또는 이것으로 본질적으로 구성된다. 한 구체예에서, 암은 흑색종이다. 다른 구체예에서, TGFβ 신호전달의 저해제는 TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 한 구체예에서, TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이다. 이들 방법은 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법 또는 이들의 조합을 비롯한 외인성 요법을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 본원에서 설명된 바와 같이 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서 투여된다.Also provided herein are methods for treating cancer in an individual in need thereof. These methods provide a composition comprising an inhibitor of TGFβ signaling, and comprise, consist of, or consist essentially of administering to the subject an effective amount of the composition to treat cancer in the subject. In one embodiment, the cancer is melanoma. In another embodiment, the inhibitor of TGFβ signaling is an antisense oligonucleotide specific for TGFβ2. In one embodiment, the antisense oligonucleotide specific for TGFβ2 is travedercene or a variant, derivative or analog thereof. These methods further include administering exogenous therapy including chemotherapy, radiation therapy, hormone therapy, or combinations thereof. In some embodiments, travedercene or a variant, derivative or analog thereof is administered prior to administration of the chemotherapeutic agent, radiation therapy, or combination thereof, as described herein.

치료가 필요한 개체에서 암을 저해하기 위한 방법 역시 본원에서 제공된다. 이들 방법은 TGFβ 신호전달의 저해제를 포함하는 조성물을 제공하고, 그리고 개체에서 암을 저해하기 위해 상기 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함하거나, 이것으로 구성되거나 또는 이것으로 본질적으로 구성된다. 한 구체예에서, 암은 흑색종이다. 다른 구체예에서, TGFβ 신호전달의 저해제는 TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 한 구체예에서, TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이다. 이들 방법은 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법 또는 이들의 조합을 비롯한 외인성 요법을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 본원에서 설명된 바와 같이 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서 투여된다.Methods for inhibiting cancer in an individual in need of treatment are also provided herein. These methods provide a composition comprising an inhibitor of TGFβ signaling, and comprise, consist of, or consist essentially of administering to the subject an effective amount of the composition to inhibit cancer in the subject. In one embodiment, the cancer is melanoma. In another embodiment, the inhibitor of TGFβ signaling is an antisense oligonucleotide specific for TGFβ2. In one embodiment, the antisense oligonucleotide specific for TGFβ2 is travedercene or a variant, derivative or analog thereof. These methods further include administering exogenous therapy including chemotherapy, radiation therapy, hormone therapy, or combinations thereof. In some embodiments, travedercene or a variant, derivative or analog thereof is administered prior to administration of the chemotherapeutic agent, radiation therapy, or combination thereof, as described herein.

치료가 필요한 개체에서 암의 심각도를 감소시키기 위한 방법 역시 본원에서 제공된다. 이들 방법은 TGFβ 신호전달의 저해제를 포함하는 조성물을 제공하고, 그리고 개체에서 암의 심각도를 감소시키기 위해 상기 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함하거나, 이것으로 구성되거나 또는 이것으로 본질적으로 구성된다. 한 구체예에서, 암은 흑색종이다. 다른 구체예에서, TGFβ 신호전달의 저해제는 TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 한 구체예에서, TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이다. 이들 방법은 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법 또는 이들의 조합을 비롯한 외인성 요법을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 본원에서 설명된 바와 같이 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서 투여된다.Also provided herein are methods for reducing the severity of cancer in an individual in need of treatment. These methods provide a composition comprising an inhibitor of TGFβ signaling, and comprise, consist of or consist essentially of administering to the subject an effective amount of the composition to reduce the severity of cancer in the subject. do. In one embodiment, the cancer is melanoma. In another embodiment, the inhibitor of TGFβ signaling is an antisense oligonucleotide specific for TGFβ2. In one embodiment, the antisense oligonucleotide specific for TGFβ2 is travedercene or a variant, derivative or analog thereof. These methods further include administering exogenous therapy including chemotherapy, radiation therapy, hormone therapy, or combinations thereof. In some embodiments, travedercene or a variant, derivative or analog thereof is administered prior to administration of the chemotherapeutic agent, radiation therapy, or combination thereof, as described herein.

치료가 필요한 개체에서 암의 전이를 예방하기 위한 방법이 추가적으로 본원에서 제공된다. 이들 방법은 TGFβ 신호전달의 저해제를 포함하는 조성물을 제공하고, 그리고 개체에서 암의 전이를 예방하기 위해 상기 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함하거나, 이것으로 구성되거나 또는 이것으로 본질적으로 구성된다. 한 구체예에서, 암은 흑색종이다. 다른 구체예에서, TGFβ 신호전달의 저해제는 TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 한 구체예에서, TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이다. 이들 방법은 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법 또는 이들의 조합을 비롯한 외인성 요법을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 본원에서 설명된 바와 같이 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서 투여된다.Further provided herein are methods for preventing metastasis of cancer in an individual in need of treatment. These methods provide a composition comprising an inhibitor of TGFβ signaling, and comprise, consist of, or consist essentially of administering to the subject an effective amount of the composition to prevent metastasis of cancer in the subject. do. In one embodiment, the cancer is melanoma. In another embodiment, the inhibitor of TGFβ signaling is an antisense oligonucleotide specific for TGFβ2. In one embodiment, the antisense oligonucleotide specific for TGFβ2 is travedercene or a variant, derivative or analog thereof. These methods further include administering exogenous therapy including chemotherapy, radiation therapy, hormone therapy, or combinations thereof. In some embodiments, travedercene or a variant, derivative or analog thereof is administered prior to administration of the chemotherapeutic agent, radiation therapy, or combination thereof, as described herein.

치료가 필요한 개체에서 종양 부하 (가령, 흑색종의)를 감소시키기 위한 방법이 본원에서 더욱 제공된다. 이들 방법은 TGFβ 신호전달의 저해제를 포함하는 조성물을 제공하고, 그리고 개체에서 종양 부하를 감소시키기 위해 상기 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함하거나, 이것으로 구성되거나 또는 이것으로 본질적으로 구성된다. 한 구체예에서, TGFβ 신호전달의 저해제는 TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 한 구체예에서, TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이다. 이들 방법은 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법 또는 이들의 조합을 비롯한 외인성 요법을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 본원에서 설명된 바와 같이 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서 투여된다.Further provided herein are methods for reducing tumor burden (eg, melanoma) in an individual in need of treatment. These methods provide a composition comprising an inhibitor of TGFβ signaling, and comprise, consist of, or consist essentially of administering to the subject an effective amount of the composition to reduce the tumor load in the subject. . In one embodiment, the inhibitor of TGFβ signaling is an antisense oligonucleotide specific for TGFβ2. In one embodiment, the antisense oligonucleotide specific for TGFβ2 is travedercene or a variant, derivative or analog thereof. These methods further include administering exogenous therapy including chemotherapy, radiation therapy, hormone therapy, or combinations thereof. In some embodiments, travedercene or a variant, derivative or analog thereof is administered prior to administration of the chemotherapeutic agent, radiation therapy, or combination thereof, as described herein.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 TGFβ를 특이적으로 표적으로 하는 안티센스 분자이다. 일부 구체예에서, 안티센스 분자는 안티센스 핵산, 안티센스 폴리뉴클레오티드, 안티센스 폴리데옥시뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 또는 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드이다. 저해/차단/감소/축소는 TGFβ 유전자의 발현 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의해 표적화되지 않은 TGFβ 유전자에 의해 인코딩된 TGFβ의 활성 또는 수준과 비교하여 최소한 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 이상일 것이다. 일정한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 인간TGFβ2 mRNA에 특정한 포스포로티오에이트 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드이다. 한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 트라베데르센 (AP12009) 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이다. 한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 서열 번호: 1에서 진술된 바와 같은 서열 5'-CGGCATGTCTATTTTGTA-3'을 포함하거나, 상기 서열로 구성되거나 또는 상기 서열로 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제의 IC50을 감소시킬 필요가 없고 및/또는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제의 IC50을 감소시키지 않는다. 가령, 본원의 실시예 1과 2에서 설명된 바와 같이, 신경교종 세포에서 트라베데르센을 테모졸로미드와 합동하거나 또는 췌장암 세포 또는 결장암 세포에서 트라베데르센을 5-플루오로우라실과 합동하는데 이점이 없었다.In some embodiments of the methods described herein, the TGFβ signaling inhibitor is an antisense molecule that specifically targets TGFβ. In some embodiments, the antisense molecule is an antisense nucleic acid, an antisense polynucleotide, an antisense polydeoxynucleotide, an antisense oligonucleotide, or an antisense oligodeoxynucleotide. Inhibition/blocking/reduction/reduction is at least 10%, 20%, 30%, 40%, 50% compared to the expression of the TGFβ gene or the activity or level of TGFβ encoded by the TGFβ gene not targeted by the antisense oligonucleotide. , 60%, 70%, 80%, 90%, 95% or 99% or more. In certain embodiments, the TGFβ signaling inhibitor is a phosphorothioate antisense oligodeoxynucleotide specific to human TGFβ2 mRNA. In one embodiment, the TGFβ signaling inhibitor is travedersen (AP12009) or a variant, derivative or analog thereof. In one embodiment, the TGFβ signaling inhibitor comprises, consists of, or consists essentially of the sequence 5'-CGGCATGTCTATTTTGTA-3' as set forth in SEQ ID NO: 1. In some embodiments, travedercene or a variant, derivative or analog thereof is not required to reduce the IC 50 of the chemotherapeutic agent and/or travedercene or a variant, derivative or analog thereof is the IC 50 of the chemotherapeutic agent. Does not decrease. For example, as described in Examples 1 and 2 herein, in glioma cells, travedersen is combined with temozolomide, or in pancreatic cancer cells or colon cancer cells, travedersen is combined with 5-fluorouracil. There was no advantage.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제 또는 방사선 요법의 투여에 앞서, 7 일 온과 7 일 오프의 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 이상 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제 또는 방사선 요법의 투여에 앞서, 4 일 온과 10 일 오프의 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 이상 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다. 한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제 또는 방사선 요법의 투여에 앞서, 4 일 온과 10 일 오프의 1회 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다. 한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제 또는 방사선 요법의 투여에 앞서, 4 일 온과 10 일 오프의 2회 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다. 한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제 또는 방사선 요법의 투여에 앞서, 4 일 온과 10 일 오프의 3회 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다. 한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제 또는 방사선 요법의 투여에 앞서, 4 일 온과 10 일 오프의 4회 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다.In some embodiments of the methods described herein, travedercene or a variant, derivative or analog thereof is 1, 2, 3 times 7 days on and 7 days off prior to administration of the chemotherapeutic agent or radiation therapy. , Administered intravenously via continuous infusion for 4, 5 or more cycles. In some embodiments, travedersen or a variant, derivative or analog thereof is 1, 2, 3, 4, 5 times 4 days on and 10 days off prior to administration of the chemotherapeutic agent or radiation therapy. Or, it is administered intravenously via continuous infusion for longer cycles. In one embodiment, travedersen or a variant, derivative or analog thereof is administered intravenously via continuous infusion for one cycle of 4 days on and 10 days off prior to administration of the chemotherapeutic agent or radiation therapy. In one embodiment, travedersen or a variant, derivative or analog thereof is administered intravenously via continuous infusion for two cycles of 4 days on and 10 days off prior to administration of the chemotherapeutic agent or radiation therapy. In one embodiment, travedersen or a variant, derivative or analog thereof is administered intravenously via continuous infusion for three cycles of 4 days on and 10 days off prior to administration of the chemotherapeutic agent or radiation therapy. In one embodiment, travedersen or a variant, derivative or analog thereof is administered intravenously via continuous infusion for 4 cycles of 4 days on and 10 days off prior to administration of the chemotherapeutic agent or radiation therapy.

본원에서 설명된 방법의 다양한 구체예에서, 본원에서 설명된 방법에서 이용을 위한 화학요법 작용제는 테모졸로미드, 악티노마이신, 알리트레티노인, 올-트랜스 레티노산, 아자시티딘, 아자티오프린, 베바시주맙, 벡사토텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 카르보플라틴, 카페시타빈, 세툭시맙, 시스플라틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 리포솜-피포된 독소루비신, 예를 들면, 독실 (페길화된 형태), 미오켓 (비페길화된 형태) 및 케릭스주, 에피루비신, 에포틸론, 에를로티닙, 에토포시드, 플루오로우라실, 폴리닌산, 제피티닙, 젬시타빈, 히드록시우레아, 이다루비신, 이마티닙, 이필리무맙, 이리노테칸, 나놀리포소말 이리노테칸 (Nal-IRI), 메클로르에타민, 멜팔란, 메르캅토푸린, 메토트렉사트, 미톡산트론, 오크렐리주맙, 오파투무맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 탁솔, 아브락산, 제넥솔, 단백질-결합된 파클리탁셀, 냅-파클리탁셀, 파니투맙, 페메트렉스드, 리툭시맙, 타플루포시드, 테니포시드, 티오구아닌, 토포테칸, 트레티노인, 발루비신, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 보리노스탯, 로미뎁신, 5-플루오로우라실 (5-FU), 6-메르캅토푸린 (6-MP), 클라드리빈, 클로파라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 펜토스타틴, 미토마이신, 익사베필론, 에스트라무스틴, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.In various embodiments of the methods described herein, the chemotherapeutic agents for use in the methods described herein are temozolomide, actinomycin, alitretinoin, all-trans retinoic acid, azacitidine, azathioprine, beva. Cizumab, Bexatoten, Bleomycin, Bortezomib, Carboplatin, Capecitabine, Cetuximab, Cisplatin, Chlorambucil, Cyclophosphamide, Cytarabine, Dacarbazine, Daunorubicin, Docetaxel, Doxifle Luridine, doxorubicin, liposome-encapsulated doxorubicin, e.g. doxyl (pegylated form), myoket (non-pegylated form) and Kerix strain, epirubicin, epothilone, erlotinib, etoposide, Fluorouracil, polynic acid, gefitinib, gemcitabine, hydroxyurea, idarubicin, imatinib, ipilimumab, irinotecan, nanolifosomal irinotecan (Nal-IRI), mechlorethamine, melphalan, mer Captopurine, methotrexat, mitoxantrone, ocrelizumab, ofatumumab, oxaliplatin, paclitaxel, taxol, abraxane, genexol, protein-conjugated paclitaxel, nap-paclitaxel, panitumab, pemetrexd, rituxi Mab, Tafluposide, Teniposide, Thioguanine, Topotecan, Tretinoin, Valubicin, Vemurafenib, Vinblastine, Vincristine, Vindesine, Vinorelbine, Vorinostat, Romidepsin, 5-Fluoro Uracil (5-FU), 6-mercaptopurine (6-MP), cladribine, cloparabine, floxuridin, fludarabine, pentostatin, mitomycin, ixabepilone, estramustine, prednisone, Methylprednisolone, dexamethasone, or combinations thereof.

본원에서 설명된 방법의 다양한 구체예에서, 본원에서 설명된 방법에서 이용을 위한 외인성 요법은 방사선 요법을 포함한다. 방사선 요법에서 이용된 방사선은 전리 방사선일 수 있다. 방사선 요법은 또한, 감마선, X선, 또는 양성자 빔일 수도 있다. 방사선 요법의 실례에는 외부 빔 방사선 요법, 방사성동위원소 (I-125, 팔라듐, 이리듐)의 사이질 착상, 방사성동위원소, 예를 들면, 스트론튬-89, 흉부 방사선 요법, 복막내 P-32 방사선 요법, 및/또는 전체 복부와 골반 방사선 요법이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 방사선 요법의 전반적인 개요를 위해, Hellman, Chapter 16: Principles of Cancer Management: Radiation Therapy, 6th edition, 2001, DeVita et al., eds., J. B. Lippencott Company, Philadelphia를 참조한다. 방사선 요법은 외부 빔 방사 또는 원격치료로서 투여될 수 있는데, 여기서 방사선은 원격 공급원으로부터 지향된다. 방사 치료는 또한, 내부 요법 또는 근접치료로서 투여될 수 있는데, 여기서 방사선원은 암 세포 또는 종양 덩어리에 가깝게 신체 내부에 배치된다. 또한, 감광제, 예를 들면, 헤마토포르피린 및 이의 유도체, 베르토포르핀 (BPD-MA), 프탈로시아닌, 감광제 Pc4, 데메톡시-히포크렐린 A; 그리고 2BA-2-DMHA의 투여를 포함하는 광역학 요법의 이용이 포괄된다.In various embodiments of the methods described herein, exogenous therapy for use in the methods described herein includes radiation therapy. The radiation used in radiation therapy may be ionizing radiation. Radiation therapy may also be a gamma ray, X-ray, or proton beam. Examples of radiation therapy include external beam radiation therapy, interstitial implantation of radioisotopes (I-125, palladium, iridium), radioisotopes such as strontium-89, chest radiation therapy, intraperitoneal P-32 radiation therapy. , And/or full abdominal and pelvic radiation therapy. For a general overview of radiation therapy, see Hellman, Chapter 16: Principles of Cancer Management: Radiation Therapy, 6th edition, 2001, DeVita et al., eds., J. B. Lippencott Company, Philadelphia. Radiation therapy can be administered as external beam radiation or teletherapy, where the radiation is directed from a remote source. Radiation therapy can also be administered as an internal therapy or brachytherapy, wherein the radiation source is placed inside the body close to a cancer cell or tumor mass. In addition, photosensitizers such as hematoporphyrin and derivatives thereof, vertoporphine (BPD-MA), phthalocyanine, photosensitizer Pc4, demethoxy-hipocrelin A; And the use of photodynamic therapy including the administration of 2BA-2-DMHA.

본원에서 설명된 방법의 다양한 구체예에서, 본원에서 설명된 방법에서 이용을 위한 외인성 요법은 호르몬 요법을 포함한다. 호르몬 치료적 처치는 예로서, 호르몬 효현제, 호르몬 길항제 (가령, 플루타미드, 비칼루타미드, 타목시펜, 랄록시펜, 류프롤라이드 아세트산염 (LUPRON), LH-RH 길항제), 호르몬 생합성과 처리의 저해제, 그리고 스테로이드 (가령, 덱사메타손, 레티노이드, 델토이드, 베타메타손, 코티솔, 코르티손, 프레드니손, 데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 광물코르티코이드, 에스트로겐, 테스토스테론, 프로게스틴), 비타민 A 유도체 (가령, 올-트랜스 레티노산 (ATRA)); 비타민 D3 유사체; 항프로게스테론 (가령, 미페프리스톤, 오나프리스톤), 또는 항안드로겐 (가령, 시프로테론 아세트산염)을 포함할 수 있다.In various embodiments of the methods described herein, exogenous therapy for use in the methods described herein includes hormonal therapy. Hormonal therapeutic treatments include, for example, hormone agonists, hormone antagonists (e.g., flutamide, bicalutamide, tamoxifen, raloxifene, leuprolide acetate (LUPRON), LH-RH antagonists), inhibitors of hormone biosynthesis and treatment, And steroids (e.g., dexamethasone, retinoid, deltoid, betamethasone, cortisol, cortisone, prednisone, dehydrotestosterone, glucocorticoid, mineral corticosteroid, estrogen, testosterone, progestin), vitamin A derivatives (e.g., all-trans retinoic acid (ATRA) )); Vitamin D3 analogs; Antiprogesterone (eg, mifepristone, onapristone), or antiandrogen (eg, ciproterone acetate).

본원에서 설명된 바와 같이, TGFβ 저해제 (가령, TGFβ2 저해제)의 효과량의 전형적인 용량은 공지된 치료 화합물이 이용되는 경우에 제조업체에 의해 권장되고, 그리고 또한, 시험관내 반응 또는 동물 모형에서 반응에 의해 당업자에게 지시된 바와 같은 범위 안에 있을 수 있다. 이런 용량은 전형적으로, 유관한 생물학적 활성을 상실하지 않으면서 농도 또는 양에서 약 1 크기 자릿수까지 감소될 수 있다. 실제 용량은 의사의 판단, 환자의 상태, 그리고 예로서, 유관한 배양된 세포 또는 조직배양된 조직 표본, 예를 들면, 생검된 악성 종양의 시험관내 반응성, 또는 적절한 동물 모형에서 관찰된 반응에 근거된 치료 방법의 유용성에 의존할 수 있다. 다양한 구체예에서, TGFβ 저해제 (가령, TGFβ2 저해제)를 포함하는 본 발명의 조성물은 TGFβ 저해제 (가령, TGFβ2 저해제)의 효과량을 개체에 투여하기 위해, 하루 1회 (SID/QD), 하루 2 회 (BID), 하루 3회 (TID), 하루 4회 (QID), 또는 그 이상 투여될 수 있고, 여기서 효과량은 본원에서 설명된 분량 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다.As described herein, a typical dose of an effective amount of a TGFβ inhibitor (e.g., a TGFβ2 inhibitor) is recommended by the manufacturer when a known therapeutic compound is used, and also by response in vitro or in animal models. It may be within the range as indicated by those skilled in the art. Such doses can typically be reduced to about one order of magnitude in concentration or amount without losing the relevant biological activity. The actual dose is based on the judgment of the physician, the condition of the patient, and, for example, the in vitro reactivity of relevant cultured cells or tissue cultured tissue samples, e.g., biopsied malignant tumors, or the response observed in appropriate animal models. It may depend on the usefulness of the treatment method that has been used. In various embodiments, the composition of the present invention comprising a TGFβ inhibitor (e.g., a TGFβ2 inhibitor) is administered once a day (SID/QD), 2 times a day to administer an effective amount of a TGFβ inhibitor (e.g., a TGFβ2 inhibitor) to a subject. It may be administered once (BID), three times a day (TID), four times a day (QID), or more, wherein the effective amount is any one or more of the amounts described herein.

다양한 구체예에서, 개체는 인간, 비인간 영장류, 원숭이, 유인원, 개, 고양이, 소, 말, 토끼, 생쥐 및 쥐로 구성된 군에서 선택된다.In various embodiments, the individual is selected from the group consisting of humans, non-human primates, monkeys, apes, dogs, cats, cattle, horses, rabbits, mice and rats.

본 발명의 방법에서 이용을 위한 TGFβ 신호전달 저해제 (가령, TGFβ2 저해제 또는 TGFβ2 저해제를 포함하는 조성물)의 효과량의 전형적인 용량이 본원에서 설명된다. 이들 용량은 공지된 분자 또는 화합물이 이용되는 경우에 제조업체에 의해 권장되고, 그리고 또한, 세포에서 시험관내 반응 또는 동물 모형에서 생체내 반응에 의해 당업자에게 지시된 바와 같은 범위 안에 있을 수 있다. 이런 용량은 전형적으로, 유관한 생물학적 활성을 상실하지 않으면서 농도 또는 양에서 약 1 크기 자릿수까지 감소될 수 있다. 실제 용량은 의사의 판단, 환자의 상태, 그리고 예로서, 유관한 배양된 세포 또는 조직배양된 조직 표본의 시험관내 반응성, 또는 적절한 동물 모형에서 관찰된 반응에 근거된 치료 방법의 유용성에 의존할 수 있다. Typical dosages of effective amounts of a TGFβ signaling inhibitor (eg, a TGFβ2 inhibitor or a composition comprising a TGFβ2 inhibitor) for use in the methods of the invention are described herein. These doses are recommended by the manufacturer when a known molecule or compound is used, and may also be within the range as indicated by those skilled in the art by in vitro responses in cells or in vivo responses in animal models. Such doses can typically be reduced to about one order of magnitude in concentration or amount without losing the relevant biological activity. The actual dose may depend on the judgment of the physician, the condition of the patient, and the availability of the treatment method based on, for example, the in vitro reactivity of the relevant cultured cells or tissue cultured tissue samples, or the response observed in an appropriate animal model. have.

다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg 저해제/체중 kg, 또는 이들의 조합에서 투여된다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg 저해제/m2 체표면적, 또는 이들의 조합에서 투여된다. 여기에서, "mg 저해제/체중 kg"은 개체의 체중 kg당 mg 저해제를 지칭하고, 그리고 "mg 저해제/m2 체표면적"은 개체의 m2 체표면적당 mg 저해제를 지칭한다.In various embodiments, the TGFβ signaling inhibitor is about 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300 , 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, or 900-1000 mg inhibitor/kg body weight, or a combination thereof. In various embodiments, the TGFβ signaling inhibitor is about 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300 , 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, or 900-1000 mg inhibitor/m 2 body surface area, or a combination thereof. Here, “mg inhibitor/kg body weight” refers to mg inhibitor per kg body weight of an individual, and “mg inhibitor/m 2 body surface area” refers to mg inhibitor per m 2 body surface area of the subject.

다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 ㎍/kg/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 ㎍/m2/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/kg/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/m2/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 여기에서, "㎍/kg/일" 또는 "mg/kg/일"은 하루에 개체의 체중 kg당 ㎍ 또는 mg 저해제를 지칭하고, 그리고 "㎍/m2/일" 또는 "mg/m2/일"은 하루에 개체의 m2 체표면적당 ㎍ 또는 mg 저해제를 지칭한다. In various embodiments, the effective amount of the TGFβ signaling inhibitor is about 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, Any one or more of 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, or 900-1000 μg/kg/day, or combinations thereof to be. In various embodiments, the effective amount of the TGFβ signaling inhibitor is about 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, or 900-1000 μg/m 2 /day, or any one or a combination thereof That's it. In various embodiments, the effective amount of the TGFβ signaling inhibitor is about 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, Any one or more of 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, or 900-1000 mg/kg/day, or combinations thereof to be. In various embodiments, the effective amount of the TGFβ signaling inhibitor is about 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, or 900-1000 mg/m 2 /day, or any one or a combination thereof That's it. Here, “μg/kg/day” or “mg/kg/day” refers to μg or mg inhibitor per kg body weight of an individual per day, and “μg/m 2 /day” or “mg/m 2 / Day" refers to the μg or mg inhibitor per m 2 body surface area of an individual per day.

다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 트라베데르센 (AP12009) 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이고, 그리고 약 50-100, 100-150, 150-200, 200-250, 250-300, 300-350, 350-400, 400-450, 또는 450-500 mg/m2/일에서 투여된다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 약 140, 150, 160, 170, 또는 180mg/m2/일에서 투여된다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 약 310, 320, 330, 340 또는 350 mg/m2/일에서 투여된다. In various embodiments, the TGFβ signaling inhibitor is travedersen (AP12009) or a variant, derivative or analog thereof, and about 50-100, 100-150, 150-200, 200-250, 250-300, 300- It is administered at 350, 350-400, 400-450, or 450-500 mg/m 2 /day. In some embodiments, travedercene or a variant, derivative or analog thereof is administered at about 140, 150, 160, 170, or 180 mg/m 2 /day. In some embodiments, travedercene or a variant, derivative or analog thereof is administered at about 310, 320, 330, 340 or 350 mg/m 2 /day.

다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 하루에 1-3 회, 주당 1-7 회, 매월 1-9 회, 또는 연간 1-12 회 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 약 1-10 일, 10-20 일, 20-30 일, 30-40 일, 40-50 일, 50-60 일, 60-70 일, 70-80 일, 80-90 일, 90-100 일, 1-6 개월, 6-12 개월, 또는 1-5 년 동안 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 TGFβ 신호전달 저해제의 효과량을 개체에 전달하기 위해, 하루 1회 (SID/QD), 하루 2 회 (BID), 하루 3회 (TID), 하루 4회 (QID), 또는 그 이상 투여될 수 있고, 여기서 효과량은 본원에서 설명된 분량 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다.In various embodiments, the TGFβ signaling inhibitor may be administered once, twice, three times or more. In various embodiments, the TGFβ signaling inhibitor may be administered 1-3 times per day, 1-7 times per week, 1-9 times per month, or 1-12 times per year. In various embodiments, the TGFβ signaling inhibitor is about 1-10 days, 10-20 days, 20-30 days, 30-40 days, 40-50 days, 50-60 days, 60-70 days, 70-80 days. , 80-90 days, 90-100 days, 1-6 months, 6-12 months, or 1-5 years. In various embodiments, the TGFβ signaling inhibitor is once a day (SID/QD), twice a day (BID), 3 times a day (TID), 4 times a day, in order to deliver an effective amount of the TGFβ signaling inhibitor to an individual. (QID), or more, wherein the effective amount is any one or more of the amounts described herein.

발명의 이점Advantages of the invention

TGFβ2는 많은 진행된 종양에서 과다발현되는데, 여기서 이것은 환자에서 종양을 은폐하고 면역 회피를 증진하는 미세환경을 산출한다. 이것은 치료적 작용제, 예를 들면, 화학요법제가 종양 세포에 도달하는 것을 어렵게 만든다. 본원에서, 본 발명자는 트라베데르센을 이용한 TGFβ2의 저해가 종양을 들춰내고, 따라서 이것을 차후 화학요법에 민감화시킨다는 것을 처음으로 보여주고, 치료적 작용제가 투여되는 순서의 중요성을 입증한다. U.S. 특허 번호 8,476,246은 세포주가 트라베데르센 및 화학요법 작용제 (가령, 젬시타빈 또는 테모졸로미드)로 동시처리될 때, 화학요법 작용제의 IC50이 감소된다는 것을 보여준다; 하지만, 종양 부하 또는 전반적인 생존에 대한 트라베데르센과 화학요법 작용제의 공동투여의 효과는 불분명하다. 대조적으로, 본 발명자는 환자가 트라베데르센 및 화학요법 작용제가 순차적으로 투여되고 트라베데르센이 화학요법 작용제에 앞서 투여될 때, 환자의 전반적인 생존율에서 유의미한 증가가 있다는 것을 보여준다. 게다가, 본 발명자는 또한, 화학요법이 트라베데르센으로 치료에 선행하거나 또는 트라베데르센으로 치료가 화학요법에 의해 이어지지 않으면, 전반적인 환자 생존율이 유의미하게 감소된다는 것을 보여준다. 따라서 본 발명은 예상치 못한 이점, 다시 말하면, 화학요법 작용제로 치료에 앞서 트라베데르센으로 암 (가령, 흑색종) 환자의 치료 (본원에서 설명된 바와 같은 효과적인 횟수의 주기 동안)가 흑색종 암을 앓는 환자에서 전반적인 생존율을 유의미하게 증가시킨다는 것을 제공한다.TGFβ2 is overexpressed in many advanced tumors, where it produces a microenvironment that conceals the tumor and promotes immune evasion in the patient. This makes it difficult for therapeutic agents, such as chemotherapeutic agents, to reach tumor cells. Herein, the inventors show for the first time that inhibition of TGFβ2 with travedersen lifts the tumor and thus sensitizes it to subsequent chemotherapy, demonstrating the importance of the order in which the therapeutic agents are administered. US Patent No. 8,476,246 shows that when a cell line is co-treated with travedersen and a chemotherapy agent (eg, gemcitabine or temozolomide), the IC 50 of the chemotherapy agent is reduced; However, the effect of co-administration of travedersen and chemotherapy agents on tumor burden or overall survival is unclear. In contrast, the inventors show that there is a significant increase in the patient's overall survival rate when a patient is administered travedercene and a chemotherapeutic agent sequentially and travedersen is administered prior to the chemotherapy agent. In addition, the inventors also show that if chemotherapy precedes treatment with travedersen or if treatment with travedersen is not followed by chemotherapy, the overall patient survival rate is significantly reduced. Thus, the present invention provides an unexpected advantage, that is, treatment of a patient with cancer (e.g., melanoma) with travedersen prior to treatment with a chemotherapy agent (during an effective number of cycles as described herein) is a melanoma cancer. It provides that it significantly increases the overall survival rate in patients suffering from

실시예Example

본 발명은 다음 실시예에 의해 더욱 설명될 것인데, 이들은 본 발명을 순전히 예시하는 것으로 의도되고, 그리고 본 발명을 어떤 방식으로든 한정하는 것으로 고려되지 않아야 한다. 다음 실시예는 청구된 발명을 더욱 효과적으로 예증하기 위해 제공되고, 그리고 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 특정한 물질이 언급된 한도에서, 이것은 단지 예시를 목적으로 하고 본 발명을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자는 독창력의 실시 없이, 그리고 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서, 동등한 수단 또는 반응물질을 개발할 수 있다.The invention will be further illustrated by the following examples, which are intended to be purely illustrative of the invention, and should not be considered as limiting the invention in any way. The following examples are provided to more effectively illustrate the claimed invention, and are not to be construed as limiting the scope of the invention. To the extent specific materials are mentioned, this is for illustrative purposes only and is not intended to limit the invention. One skilled in the art can develop equivalent means or reactants without the practice of ingenuity and without departing from the scope of the invention.

실시예 1Example 1

본 연구의 목적은 시험관내에서 TGFβ2 분비 및 HUP-T3 췌장암 세포와 WiDr 결장암 세포의 세포 증식에 대한 5-플루오로우라실 (5-FU)과 합동으로 AP12009 (트라베데르센) 치료의 효과를 결정하는 것이었다. The purpose of this study was to determine the effect of AP12009 (travedersen) treatment in combination with 5-fluorouracil (5-FU) on TGFβ2 secretion and cell proliferation of HUP-T3 pancreatic cancer cells and WiDr colon cancer cells in vitro. Was to do.

HUP-T3 췌장암 세포에서, >10μM 농도에서 5-FU (1 일자에 5 시간 동안 처리)는 7 일 후에 계측된 세포 증식을 용량 의존성으로 감소시켰다. TGFβ2는 ca. 75μM 5-FU보다 높은 농도에서만 억제되었다. 단일요법으로서 10μM의 AP12009는 HUP-T3 세포에서 세포 증식 (처리되지 않은 대조의 53% 증식) 및 TGFβ2 발현 (처리되지 않은 대조의 42%)을 줄였다. 5-FU에 10μM의 AP12009를 첨가하는 것은 5-FU 단독과 비교하여 증식의 임의의 추가적인 저해를 유발하지 않았다. 10μM AP12009에 5-FU의 첨가는 TGFβ2 발현의 저해에 관하여 부가이하 또는 심지어 길항 효과를 유발하였다. In HUP-T3 pancreatic cancer cells, 5-FU (treatment for 5 hours on day 1) at a concentration >10 μM reduced the cell proliferation measured after 7 days in a dose dependent manner. TGFβ2 is ca. It was inhibited only at concentrations higher than 75 μM 5-FU. As monotherapy, 10 μM of AP12009 reduced cell proliferation (53% proliferation of untreated control) and TGFβ2 expression (42% of untreated control) in HUP-T3 cells. Adding 10 μM of AP12009 to 5-FU did not cause any further inhibition of proliferation compared to 5-FU alone. Addition of 5-FU to 10 μM AP12009 caused subadditive or even antagonistic effects on inhibition of TGFβ2 expression.

WiDr 대장암 세포에서, 5-FU (1 일자에 5 시간만 처리)는 ca. 38μM보다 높은 농도에서 세포 증식을 농도 의존성으로 감소시켰다. TGFβ2는 ca. 75μM 5-FU보다 높은 농도에서만 억제되었다. 10μM의 AP12009는 세포 증식을 약간 줄였고 (처리되지 않은 대조의 76%), 그리고 TGFβ2 발현에 대한 더욱 확연한 효과 (처리되지 않은 대조의 54%)를 가졌다. 10μM AP12009와 5-FU의 조합은 세포 증식 및 TGFβ2 발현에 대한 부가이하 효과를 유발하였다.In WiDr colorectal cancer cells, 5-FU (only 5 hours treatment on day 1) was ca. At concentrations higher than 38 μM, cell proliferation was reduced in a concentration dependent manner. TGFβ2 is ca. It was inhibited only at concentrations higher than 75 μM 5-FU. 10 μM of AP12009 slightly reduced cell proliferation (76% of the untreated control), and had a more pronounced effect on TGFβ2 expression (54% of the untreated control). The combination of 10 μM AP12009 and 5-FU induced subadditive effects on cell proliferation and TGFβ2 expression.

요약하면, 어떤 유익한 결과도 HUP-T3와 WiDr 세포에서 AP12009와 5-FU의 조합에 의해 관찰되지 않았다.In summary, no beneficial results were observed with the combination of AP12009 and 5-FU in HUP-T3 and WiDr cells.

실시예 2Example 2

A-172 신경교종 세포가 7 일 (처리 일정 2*2/1*3 d) 동안 AP12009 (트라베데르센) 0 내지 10μM) 및 상이한 농도의 TMZ (테모졸로미드)의 조합으로 처리되었다. A-172 glioma cells were treated with a combination of AP12009 (Travedersen) 0-10 μM) and different concentrations of TMZ (temozolomide) for 7 days (treatment schedule 2* 2/1 *3 d).

AP12009와 TMZ으로 합동된 처리 (2*2/1*3d)에 앞서, AP12009로 A-172 신경교종 세포의 사전 처리 (1*2/1*3d)는 어떤 이익도 보여주지 않았다. 7 일 AP12009 처리 (2*1/1*2/1*3d)와 합동된 1 일 동안 TMZ로 단일 처리 (0 일자)는 어떤 이익 또는 불리도 보여주지 않았다. 높은 TMZ 농도 (64/160/400μM)는 단일요법으로서 A-172 세포의 이주를 용량 의존성으로 감소시켰다. 단일요법으로서 AP12009 (10μM)는 처리되지 않은 대조와 비교하여 이주에 영향을 주지 않았다. 합동으로, AP12009는 이주에 대한 TMZ의 효과에 영향을 주지 않았다.The joint as AP12009 and TMZ treatment (2 * 2/1 * 3d) above, A-172 pre-treatment of glioma cells in the AP12009 (1 * 2/1 * 3d) did not show any benefit. Single treatment with TMZ (day 0) during day 1 combined with 7 day AP12009 treatment (2 * 1/1 * 2/1 * 3d) showed no benefit or disadvantage. High TMZ concentration (64/160/400 μM) reduced migration of A-172 cells as monotherapy to a dose dependent manner. As monotherapy, AP12009 (10 μM) did not affect migration compared to the untreated control. Jointly, AP12009 did not affect the effect of TMZ on migration.

TMZ는 증식 및 TGF-2를 병렬적으로 용량 의존성으로 감소시켰다. AP12009는 TGFβ2를 강하게 감소시키고 세포 증식을 약간 감소시켰다. 합동으로, TGFβ2 분비의 저해에 대한 부가 효과가 관찰되었고, 반면 세포 증식에 대한 어떤 재현가능한 유익한 효과도 검출될 수 없었다. 세포독성의 정량을 위한 젖산탈수소효소 (LDH) 방출 검정은 재현가능한 결과를 보여주지 않았다. 요약하면, A-172 세포에서 AP12009를 TMZ와 합동하는데 있어서 분명한 유익한 효과가 없다.TMZ reduced proliferation and TGF-2 in parallel dose dependent. AP12009 strongly reduced TGFβ2 and slightly reduced cell proliferation. Concurrently, an additive effect on inhibition of TGFβ2 secretion was observed, while no reproducible beneficial effect on cell proliferation could be detected. The lactate dehydrogenase (LDH) release assay for quantification of cytotoxicity did not show reproducible results. In summary, there is no apparent beneficial effect in consolidating AP12009 with TMZ in A-172 cells.

실시예 3Example 3

트라베데르센으로 치료의 1/2 단계 시험 Step 1/2 trial of treatment with travedersen

전환 성장 인자-베타 2 (TGF-β2)의 과다발현은 불량한 예후와 연관되고, 그리고 증식, 전이, 혈관형성 및 면역억제를 유도함으로써 다양한 종양의 악성 진행에 대한 핵심적인 역할을 수행한다. 트라베데르센의 P-001 시험 - TGFβ2를 과다생산하는 것으로 알려진 진행된 종양을 앓는 환자에서 I.V. 투여된 AP 12009 (트라베데르센)의 안전성과 내약성이 트라베데르센으로 치료가 종양을 차후 화학요법에 기폭시키는 지를 결정하기 위해 평가되었다. Overexpression of converting growth factor-beta 2 (TGF-β2) is associated with poor prognosis and plays a key role in malignant progression of various tumors by inducing proliferation, metastasis, angiogenesis and immunosuppression. Travedersen's P-001 test-I.V. in patients with advanced tumors known to overproduce TGFβ2. The safety and tolerability of administered AP 12009 (travedersen) was evaluated to determine if treatment with travedersen triggered the tumor in subsequent chemotherapy.

본 연구에서, 주요 목적은 격주로 7 일 (즉, 7 일 온/ 7 일 오프) 동안 또는 격주로 4 일 (4 일 온/10 일 오프) 동안 정맥내 (i.v.) 투여된 트라베데르센의 2회 주기의 최대 내성 용량 (MTD) 및 용량 제한 독성 (DLT)을 결정하는 것이었다. 이차 목적은 격주로 7 일 (즉, 7 일 온/ 7 일 오프) 동안 또는 격주로 4 일 (4 일 온/10 일 오프) 동안 정맥내 투여된 트라베데르센의 항종양 활성의 사정을 포함하였다.In this study, the main objective was to administer intravenous (iv) travedersen for 7 days (i.e. 7 days on/7 days off) every other week or for 4 days (4 days on/10 days off) every other week. It was to determine the maximum tolerated dose (MTD) and dose limiting toxicity (DLT) of the two cycles. Secondary objectives include assessment of the antitumor activity of travedersen administered intravenously for 7 days every other week (i.e. 7 days on/7 days off) or for 4 days every other week (4 days on/10 days off). I did.

개방성-라벨 I/II 단계 용량 증가 연구Open-label Phase I/II dose escalation study

본 연구의 단계적 확대 계획은 격주로 7 일 (7-일-온/7-일-오프) 동안 또는 격주로 4 일 (4-일-온/10-일-오프) 동안 연속 i.v. 주입으로서 투여된 트라베데르센의 2회 주기 (이른바, '코어 연구 기간')의 MTD를 결정하는 것을 목적으로 하였다.The escalation plan of this study was conducted for 7 days (7-day-on/7-day-off) every other week or for 4 days (4-day-on/10-day-off) every other week for continuous i.v. The aim was to determine the MTD of two cycles (so-called'core study period') of travedersen administered as an infusion.

일반적으로, 치료군마다 최소한 3명의 평가가능한 환자의 코호트를 등록하는 것이 계획되었다. 각 코호트에 대해, 코어 연구 기간 (DLT-사정을 위한 기간, 주기 1과 주기 2)의 종결 때까지 획득된 안전성 데이터가 중간 분석에서 사정되고, 그리고 데이터 안전성 감시 위원회 (DSMB)에 의해 평가되었다. 이들 결과가 치료된 환자가 이러한 섭생을 용인한다는 것을 지시하면, 3명의 평가가능한 환자의 그 다음 코호트가 그 다음 높은 용량을 제공받았다. 이들 3명의 환자 중에서 2명이 DLT를 경험하면, 차후 치료군에 대한 평가가능한 환자의 숫자가 독성의 추가 평가를 위해 6명으로 증가되었다. 치료 임상의에 의해 DLT에 기인한 부작용 (AEs)으로 인해 연구로부터 탈락한 환자는 대체되지 않고 MTD를 결정하고 연구 약물의 안전성을 평가하는데 이용되었다. 환자가 다른 이유로 인해 탈락하면, 이들은 치료군이 완전할 때까지 대체되었다.In general, it is planned to enroll a cohort of at least 3 evaluable patients per treatment group. For each cohort, safety data obtained until the end of the core study period (DLT-Assessment, Cycle 1 and Cycle 2) were assessed in an interim analysis, and evaluated by the Data Safety Monitoring Committee (DSMB). If these results indicated that the treated patient tolerated this regimen, the next cohort of 3 evaluable patients received the next higher dose. If 2 of these 3 patients experienced DLT, the number of evaluable patients for the subsequent treatment group was increased to 6 for further assessment of toxicity. Patients withdrawn from the study due to adverse events (AEs) attributable to DLT by the treating clinician were not replaced and were used to determine MTD and to evaluate the safety of study drugs. If patients were dropped out for other reasons, they were replaced until the treatment group was complete.

MTD는 다음의 절차에 따라 결정되었다: 1 코호트의 3명 환자 중에서 2명이 DLT을 경험하면, 3명의 추가 환자가 동일한 치료군에 등록되었다. 이들 추가 3명 환자 중에서 최소한 1명이 또한, DLT에 대한 독성 기준에 부합하면, 2회 주기에 대한 MTD가 결정되었다; 만약 그렇지 않으면, 용량 증가가 DSMB와의 동의 시에 지속되었다. 2회 주기에 대한 MTD는 이후, 동일한 치료군의 3명 환자 중에서 2명 이내, 또는 6명 환자 중에서 2명이 DLT를 경험하는 용량으로서 규정되었다. 이러한 절차는 MTD가 도달될 때까지 추종되었다.MTD was determined according to the following procedure: If 2 out of 3 patients in 1 cohort experienced DLT, 3 additional patients were enrolled in the same treatment group. If at least one of these additional 3 patients also met the toxicity criteria for DLT, the MTD for cycle 2 was determined; If not, the capacity increase continued upon agreement with DSMB. The MTD for the 2 cycles was then defined as a dose within 2 out of 3 patients in the same treatment group, or 2 out of 6 patients experiencing DLT. This procedure was followed until MTD was reached.

용량 증가가 완결된 후에, 환자의 추가의 더욱 큰 코호트가 등록되고, 그리고 DSMB에 의한 승인 시에 4-일-온/10-일-오프 일정을 이용하여 140 mg/m2/일의 용량으로 치료되었다. 이러한 코호트는 AJCC 1997 IVa와 IVb 기에 각각 상응하는 III 또는 IV 기 췌장암의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확증된 진단을 받은 최소한 12명 환자, 그리고 III 또는 IV 기 흑색종을 앓는 최소한 12명 환자를 포함하였다.After the dose escalation is complete, an additional, larger cohort of patients is enrolled, and at a dose of 140 mg/m 2 /day using a 4-day-on/10-day-off schedule upon approval by DSMB. Healed. This cohort included at least 12 patients with a histologically or cytologically confirmed diagnosis of stage III or IV pancreatic cancer corresponding to AJCC 1997 stage IVa and IVb, respectively, and at least 12 patients with stage III or IV melanoma. I did.

연구의 종결점은 다음의 기준 중에서 한 가지가 마지막 코호트의 모든 환자에 대해 부합되었던 지점으로서 규정되었다: (1) 마지막 환자의 등록이 도달된 후 12 개월의 시점, 또는 (2) 중앙 전반적인 생존 (OS)이 마지막 코호트에 대해 도달되었다 (즉, 추적 동안 환자의 반 이상이 사망하였다).The endpoint of the study was defined as the point at which one of the following criteria was met for all patients in the last cohort: (1) 12 months after enrollment of the last patient was reached, or (2) median overall survival ( OS) was reached for the last cohort (i.e., more than half of the patients died during follow-up).

전임상 독성학 결과에 근거하여 더욱 낮은 용량 군에 대한 예상된 낮은 독성 프로필에도 불구하고, 어떤 가속된 단계적 확대도 행위되지 않았고, 그리고 용량 군마다 3명의 평가가능한 환자가 시작부터 포함되었다. 가속된 단계적 확대는 이런 환자가 전형적으로, 트라베데르센의 잠재적 독성과 겹쳐질 수도 있었던 질환-관련된 증상의 복합적 범위를 보여주기 때문에, 행위되지 않았다; 결과적으로, 3명의 평가가능한 환자는 약물-관련된 독성의 더욱 우수한 사정을 허용하는 더욱 많은 정보를 제공하였다. 일반적으로, 환자는 연역 순서로 등록되었지만, 질환 개체군마다 최소한 1명 환자가 가능하면 각 치료군, 특히 첫 번째 독성이 관찰되었던 더욱 높은 용량 군에 이상적으로 포함되었다.Despite the expected low toxicity profile for the lower dose group based on preclinical toxicology results, no accelerated escalation was performed, and 3 evaluable patients per dose group were included from the start. Accelerated escalation was not practiced, as these patients typically show a complex range of disease-related symptoms that might have overlapped with the potential toxicity of travedersen; As a result, the three evaluable patients provided more information allowing for better assessment of drug-related toxicity. In general, patients were enrolled in deductive order, but at least one patient per disease population was ideally included in each treatment group, especially the higher dose group, where the first toxicity was observed.

연구 환자Study patient

총 62명 환자가 연구에 등록되었다; 췌장암을 앓는 38명 환자, 흑색종을 앓는 19명 환자, 그리고 대장암을 앓는 5명 환자. 1명 췌장암 환자를 제외하고 모든 환자는 트라베데르센으로 치료되고, 따라서 안전성 개체군/ 전항목 분석 세트 (FAS)는 61명 환자를 포함하였다. 췌장암을 앓는 7명 환자, 흑색종을 앓는 1명 환자, 그리고 대장암을 앓는 3명 환자는 코어 연구 동안 탈락하였다; 결과적으로, 50명 환자가 코어 연구를 완결하였다 (췌장암을 앓는 30명, 흑색종을 앓는 18명, 그리고 대장암을 앓는 2명).A total of 62 patients were enrolled in the study; 38 patients with pancreatic cancer, 19 patients with melanoma, and 5 patients with colon cancer. All patients except 1 pancreatic cancer patient were treated with travedersen, so the safety population/full analysis set (FAS) included 61 patients. 7 patients with pancreatic cancer, 1 patient with melanoma, and 3 patients with colorectal cancer were eliminated during the core study; Consequently, 50 patients completed the core study (30 with pancreatic cancer, 18 with melanoma, and 2 with colon cancer).

코어 연구 기간 후, 25명 췌장암 환자, 16명 흑색종 환자, 그리고 1명 대장 환자는 연장 연구 기간 동안 치료를 지속하였는데, 이 기간 동안 이들 환자 중에서 대부분이 총 10회 치료 주기를 제공받기 전에 성급하게 중단하였다. 췌장암을 앓는 3명 환자 및 흑색종을 앓는 1명 환자가 전체 연장 연구 기간을 완결하였다. 흥미롭게도, 조사관은 4번째 치료 주기 후, 진행성 질환의 징후가 상기 시점에서 관찰되면, 환자의 치료를 중단하도록 요청받았다.After the core study period, 25 pancreatic cancer patients, 16 melanoma patients, and 1 colon patient continued treatment for the extended study period, during which time most of these patients stopped prematurely before receiving a total of 10 treatment cycles. I did. Three patients with pancreatic cancer and one patient with melanoma completed the entire extended study period. Interestingly, after the fourth treatment cycle, the investigator was asked to discontinue treatment of the patient if signs of progressive disease were observed at this time point.

등록된 61명 환자 중에서, 52명 환자 (췌장암을 앓는 30명, 흑색종을 앓는 18명 및 대장암을 앓는 4명)는 코어 연구 기간 (주기 1과 주기 2)에서 DLT 사정을 위해 DSMB에 제시되었는데, 그 이유는 이들이 프로토콜에서 규정된 바와 같은 개별 기준을 완수하였기 때문이다. 평균 연령은 60.3 세 (± 9.6 세)이었다. 모든 환자는 백인이었다. 췌장암을 앓는 17명 환자 (45.9%), 흑색종을 앓는 8명 환자 (42.1%), 그리고 대장암을 앓는 5명 환자 (100%)는 남성이었다. 기준선에서 평균 체중은 흑색종 (78.3 kg) 또는 대장암 환자 (78.6 kg)보다 췌장암 환자 (65.4 kg)에서 더욱 낮았다.Of the 61 enrolled patients, 52 patients (30 with pancreatic cancer, 18 with melanoma and 4 with colorectal cancer) were presented to DSMB for DLT assessment during the core study period (Cycle 1 and Cycle 2). This is because they have fulfilled the individual criteria as specified in the protocol. The mean age was 60.3 years (± 9.6 years). All patients were white. 17 patients (45.9%) with pancreatic cancer, 8 patients with melanoma (42.1%), and 5 patients with colon cancer (100%) were male. At baseline, the mean body weight was lower in patients with pancreatic cancer (65.4 kg) than in patients with melanoma (78.3 kg) or colon cancer (78.6 kg).

포함 기준Inclusion criteria

본 연구에 대한 포함 기준은 다음과 같았다: (1) 환자는 임의의 연구-관련된 절차에 앞서 서면 동의를 제공하였다; (2) 환자는 최소한 18 세이고 75 세 이하이었다; (3) 환자는 남성 또는 비-임신, 비-수유 여성이었다. (4) 췌장암을 앓는 환자는 췌장암, III 또는 IV 기 (AJCC 2002, AJCC 1997 IVA 또는 IVB 기에 상응한다)의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확증된 진단을 받았다; (5) 흑색종을 앓는 환자는 흑색종, III 또는 IV 기 (AJCC 2002)의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확증된 진단을 받았다; (6) 대장암을 앓는 환자는 대장암, III 또는 IV 기 (AJCC 2002)의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확증된 진단을 받았다 (마지막 코호트로부터 배제됨); (7) 환자는 확립된 형태의 요법에 순응하지 않거나 또는 더 이상 순응하지 않았다; (8) 환자는 최소한 1개의 측정가능한 병변을 가졌다; (9) 환자는 최소한 80%의 카르노프스키 수행 상태를 가졌다; (10) 환자는 임의의 이전 요법에 의해 유발된 급성 독성으로부터 회복하였다; 그리고 (11) 환자는 다음의 실험실 값에 의해 사정될 때, 적합한 장기 기능을 보여주었다: (a) 혈청 크레아티닌과 요소 < 정상치 상한 (ULN)의 2 배; (b) 알라닌 아미노전달효소 (ALT)와 아스파르테이트 아미노전달효소 (AST) < 3 ULN (간 전이의 경우에: < 5x ULN); 알칼리 인산분해효소 (AP) < 3 ULN; 그리고 빌리루빈 < 2.5 mg/dL; (c) 프로트롬빈 시간 (PT) < 1.5 국제 정상화 비율 (INR) 및 부분 트롬보플라스틴 시간 (PTT) < ULN의 1.5 배; (d) 헤모글로빈 > 9 g/dL; (e) 혈소판 > 100 x 109/L; (f) 백혈구 (WBC) 수치 > 3.0 x 109/L; 그리고 (g) 절대적 호중구 수치 (ANC) > 1.5 x 109/L.The inclusion criteria for this study were as follows: (1) Patients provided written consent prior to any study-related procedure; (2) the patient was at least 18 years old and under 75 years old; (3) Patients were male or non-pregnant, non-lactating females. (4) Patients suffering from pancreatic cancer received a histologically or cytologically confirmed diagnosis of pancreatic cancer, stage III or IV (corresponding to AJCC 2002, AJCC 1997 IVA or IVB); (5) Patients suffering from melanoma received histologically or cytologically confirmed diagnosis of melanoma, stage III or IV (AJCC 2002); (6) Patients with colorectal cancer had a histologically or cytologically confirmed diagnosis of colorectal cancer, stage III or IV (AJCC 2002) (excluded from the last cohort); (7) the patient did not comply with or no longer comply with the established form of therapy; (8) the patient had at least 1 measurable lesion; (9) The patient had at least 80% Karnowsky performance status; (10) Patient recovered from acute toxicity induced by any previous therapy; And (11) the patient showed adequate organ function when assessed by the following laboratory values: (a) serum creatinine and urea <2 times upper normal limit (ULN); (b) alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) <3 ULN (for liver metastasis: <5x ULN); Alkaline phosphatase (AP) <3 ULN; And bilirubin <2.5 mg/dL; (c) Prothrombin time (PT) <1.5 international normalization rate (INR) and partial thromboplastin time (PTT) <1.5 times ULN; (d) hemoglobin> 9 g/dL; (e) platelets> 100 x 109/L; (f) white blood cell (WBC) count> 3.0 x 109/L; And (g) absolute neutrophil count (ANC)> 1.5 x 109/L.

배제 기준Exclusion criteria

본 연구에 대한 배제 기준은 다음과 같았다: (1) 환자는 프로토콜 규정을 준수할 수 없었다; (2) 환자는 임신 또는 수유 여성이었다; (3) 환자는 12 주 내에 항종양 방사선 요법, 4 주 내에 종양 수술 또는 연구 엔트리에 앞서 2 주 내에 확립된 항종양 효과를 갖는 임의의 다른 요법을 제공받았다; (4) 환자는 다른 금지된 병용 약제를 복용하고 있거나 또는 필요로 할 개연성이 있었다; 코르티코스테로이드의 투여가 연구의 경과 동안 엄격하게 회피되었다; (5) 환자는 연구 엔트리에 앞서 30 일 내에 시험용 약제로 다른 임상 시험에 참여하였다; (6) 환자는 뇌 전이의 병력을 가졌다. 뇌 전이가 의심되면, 두개골의 전산화 단층촬영술 (CT) 스캔이 수행되었다. 이것은 무증상 환자에서 의무적인 것은 아니었다; (7) 환자는 임상적으로 유의미한 심혈관 비정상, 예를 들면, 난치성 고혈압, 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 또는 불량하게 제어된 부정맥을 나타내거나, 또는 치료에 앞서 6 개월 내에 심근 경색을 앓았다; (8) 환자는 연구 엔트리 전 6 개월 내에 위 또는 십이지장 궤양을 앓거나 또는 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs)의 높은 소비로 인해 위장관 궤양형성의 위험에 처해 있었다; (9) 환자는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), B형 간염 바이러스 (HBV), 또는 C형 간염 바이러스 (HCV)로 활성 감염을 앓았다; (10) 환자는 임상적으로 유의미한 급성 바이러스, 세균, 또는 진균 감염을 앓았다; (11) 환자는 받아들일 수 없는 위험이 되는 것으로 고려될 수 있는 급성 의학적 문제, 또는 연구 치료를 시작하기 위해 금기되었을 지도 모르는 임의의 질환을 앓았다; (12) 환자는 본 연구에서 이용된 시약에 알레르기의 병력을 가졌다; (13) 환자는 약물 남용 또는 알코올의 광범위한 이용으로 알려져 있었다; (14) 환자는 유의미한 정신의학적 장애 / 법적 무능력 또는 제한된 법적 능력을 보여주었다; (15) 환자는 긴 QT 증후군의 병력 또는 평균 심박수-교정된 QT 간격 (QTc) 시간 ≥480 msec를 가졌다. 평균 QTc 시간은 주입의 시작에 앞서 수행된 3번의 별개의 심전도 (ECGs)로부터 계산되었다: 선별검사/기준선에서 2 ECG (중간에 1 시간 최소 간격을 두고) 및 주입의 시작에 앞서 1 시간 내에 1 ECG.The exclusion criteria for this study were as follows: (1) The patient was unable to comply with the protocol rules; (2) the patient was a pregnant or lactating woman; (3) Patients received anti-tumor radiation therapy within 12 weeks, tumor surgery within 4 weeks, or any other therapy with established anti-tumor effects within 2 weeks prior to study entry; (4) The patient is taking or is likely to need other prohibited combination medications; Administration of corticosteroids was strictly avoided over the course of the study; (5) Patients participated in other clinical trials with an investigational drug within 30 days prior to study entry; (6) The patient had a history of brain metastases. If brain metastases were suspected, a computed tomography (CT) scan of the skull was performed. This was not mandatory in asymptomatic patients; (7) The patient exhibits clinically significant cardiovascular abnormalities, such as refractory hypertension, congestive heart failure, unstable angina, or poorly controlled arrhythmia, or had a myocardial infarction within 6 months prior to treatment; (8) Patient had gastric or duodenal ulcer within 6 months prior to study entry or was at risk of gastrointestinal ulcer formation due to high consumption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs); (9) The patient had an active infection with human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV), or hepatitis C virus (HCV); (10) The patient suffered from a clinically significant acute viral, bacterial, or fungal infection; (11) The patient had an acute medical problem that could be considered to be an unacceptable risk, or any disease that might have been contraindicated to initiate study treatment; (12) The patient had a history of allergy to the reagents used in this study; (13) Patients were known for substance abuse or extensive use of alcohol; (14) Patient has shown significant psychiatric disability/legal incompetence or limited legal capacity; (15) Patient had a history of long QT syndrome or mean heart rate-corrected QT interval (QTc) time ≥480 msec. Average QTc times were calculated from 3 separate electrocardiograms (ECGs) performed prior to the start of the infusion: 2 ECGs at screening/baseline (with a minimum interval of 1 hour in the middle) and 1 within 1 hour prior to the start of the infusion. ECG.

7-일-온 및 7-일-오프 일정에 대한 임상적 시작 용량은 가장 유관한 종으로서 시노몰구스 원숭이에서 심각한 독성을 결여하는 관찰된 부작용 최저 수준 (LOAEL)에 근거되었다. 4 mg/kg 체중 (b.w.)/일의 이러한 LOAEL은 성인에서 체표면적 기초에서 대략 1.3 mg/kg b.w./일 또는 48 mg/m2/일에 동등하다. 이들 숫자는 반내림되고, 그리고 안전한 시작 용량은 인간에서 대략 1 mg/kg b.w./일에 동등한 40 mg/m2/일에서 규정되었다. 대안 접근법은 생쥐에서 급성 단일 용량 독성 연구에서 획득된 300 mg/kg b.w.의 최저 치사량 (LLD) (쥐에서 이것은 1000 mg/kg에서 결정되었다)에 근거되었을 것인데, 여기에서 10마리 생쥐 중에서 1마리가 죽었다 (LLD10). 표준 방법에 따라, 체표면적 기초에서 이러한 용량의 10% (30 mg/kg)는 이후, 90 mg/m2/일을 유발하는 임상적 시작 용량으로서 규정될 것이다. 종결에서, 이들 2가지 대안 중에서 더욱 낮은 것이 시작 용량으로서 선택되었다.Clinical starting doses for the 7-day-on and 7-day-off schedules were based on the lowest level of observed adverse events (LOAEL) lacking severe toxicity in cynomolgus monkeys as the most relevant species. This LOAEL of 4 mg/kg body weight (bw)/day is equivalent to approximately 1.3 mg/kg bw/day or 48 mg/m 2 /day on a body surface area basis in adults. These numbers are rounded down, and a safe starting dose has been defined at 40 mg/m 2 /day equivalent to approximately 1 mg/kg bw/day in humans. An alternative approach would have been based on the lowest lethal dose (LLD) of 300 mg/kg bw (in mice this was determined at 1000 mg/kg) obtained in an acute single-dose toxicity study in mice, where 1 out of 10 mice was Died (LLD10). According to the standard method, 10% (30 mg/kg) of this dose on a body surface area basis will then be defined as the clinical starting dose resulting in 90 mg/m 2 /day. At the conclusion, the lower of these two alternatives was chosen as the starting dose.

4-일-온 및 10-일-오프 일정에 대한 시작 용량의 결정을 위해, 치료 주기마다 연구 약제의 누적 용량 (일일량 대신에)이 고려되었다. 제안된 4-일-온 및 10-일-오프 일정의 일일량 (140 mg/m2/일 또는 560 mg/m2/주기 또는 대략 3.5 mg/kg/일)은 초기 7-일-온 및 7-일-오프 일정의 MTD의 일일량 (대략 4 mg/kg/일)보다 여전히 약간 아래에 있었다. 이에 더하여, 용량은 7 일 대신에 단지 4 일 동안 투여되었다. 이런 이유로, 4-일-온, 10-일-오프 일정에 대한 140 mg/m2/일의 시작 용량이 DSMB뿐만 아니라 임상시험 조정자에 의해 안전한 것으로 사정되었다. 7-일-온 및 7-일-오프 일정의 다양한 용량에 대해 관찰된 부작용에 근거하여, 4-일-온 및 10-일-오프 일정에 대해 330 mg/m2/일까지의 용량을 탐색하는 것이 결정되었다.For the determination of the starting dose for the 4-day-on and 10-day-off schedules, the cumulative dose of study agent per treatment cycle (instead of daily dose) was considered. Daily doses of the proposed 4-day-on and 10-day-off schedules (140 mg/m 2 /day or 560 mg/m 2 /cycle or approximately 3.5 mg/kg/day) are the initial 7-day-on and It was still slightly below the daily dose (approximately 4 mg/kg/day) of the MTD on the 7-day-off schedule. In addition, the dose was administered for only 4 days instead of 7 days. For this reason, a starting dose of 140 mg/m 2 /day for the 4-day-on, 10-day-off schedule was assessed as safe by DSMB as well as clinical trial coordinators. Based on the observed side effects for the various doses of the 7-day-on and 7-day-off schedule, the doses up to 330 mg/m 2 /day were searched for the 4-day-on and 10-day-off schedules. It was decided to do.

트라베데르센의 비-친유성 성질에도 불구하고, 체표면적의 조정이 종양학에서 통례 및 참가 연구 센터를 수용하기 위해 행위되었다.Despite the non-lipophilic nature of Travedersen, adjustment of body surface area has been done to accommodate customary and participant research centers in oncology.

안전성 평가Safety evaluation

안전성 개체군은 최소한 1회 트라베데르센 주입이 시작된 모든 환자를 대표하는 61명 환자로 구성되었다. 프로토콜에 따라, MTD는 다음의 절차에 따라 결정되었다: 한 코호트의 3명 환자 중에서 2명이 용량 제한 독성을 경험하면, 3명의 추가 환자가 동일한 치료군에 등록되었다. 이러한 이차 코호트 중에서 최소한 1명의 추가 환자가 독성 기준에 부합하면, 2회 주기에 대한 MTD가 결정되었다 (만약 그렇지 않으면, 단계적 확대가 지속되었다). 2회 주기에 대한 MTD는 이후, 동일한 치료군의 3명 환자 중에서 2명 이내, 또는 6명 환자 중에서 2명이 DLT를 경험하는 용량으로서 규정되었다. 일관되게, 첫 번째 코호트의 3명 환자가 DLT를 보여주면, 두 번째 코호트는 배제되었다. 첫 번째 코호트의 2명 환자가 MTD의 획득을 명확하게 지시하는 DLT를 경험하는 경우에, 두 번째 코호트가 또한 제외될 수 있었다. 설명된 절차는 MTD가 도달될 때까지 추구되었다.The safety population consisted of 61 patients, representing all patients for whom at least one travedersen infusion was initiated. According to the protocol, MTD was determined according to the following procedure: If 2 out of 3 patients in one cohort experienced dose limiting toxicity, 3 additional patients were enrolled in the same treatment group. If at least one additional patient in this secondary cohort met the toxicity criteria, then the MTD for cycle 2 was determined (if not, escalation continued). The MTD for the 2 cycles was then defined as a dose within 2 out of 3 patients in the same treatment group, or 2 out of 6 patients experiencing DLT. Consistently, if 3 patients in the first cohort showed a DLT, the second cohort was excluded. If two patients in the first cohort experienced a DLT that clearly indicated the acquisition of MTD, the second cohort could also be excluded. The described procedure was pursued until MTD was reached.

7-일-온 및 7-일-오프, 그리고 4-일-온 및 10-일-오프 용량 증가 일정의 코호트당 환자의 숫자는 3명과 6명 환자 사이에서 변하였다. 4-일-온 및 10-일-오프 일정에서 140 mg/m2/일로 치료된 마지막 코호트는 28명 환자를 내포하였다 (각각 췌장암과 흑색종을 앓는 14명). 코호트당 주기의 중앙 횟수는 1.5와 5.0 사이에서 변하였다. 코어 연구 기간 동안 하루에 중앙 트라베데르센 용량은 개별 용량 코호트를 반영하였는데, 하루에 가장 높은 중앙 용량이 7-일-온 및 7-일-오프 일정의 코호트 4에 대해 목격되었다 (167.9 mg/m2/일).The number of patients per cohort of 7-day-on and 7-day-off, and 4-day-on and 10-day-off dose escalation schedules varied between 3 and 6 patients. The last cohort treated with 140 mg/m 2 /day on the 4-day-on and 10-day-off schedule contained 28 patients (14 with pancreatic cancer and melanoma, respectively). The median number of cycles per cohort varied between 1.5 and 5.0. The median travedersen dose per day during the core study period reflected the individual dose cohort, with the highest median dose per day observed for cohort 4 on a 7-day-on and 7-day-off schedule (167.9 mg/ m 2 / day).

7 일 온 및 7 일 오프 섭생 (N=11)에 대한 MTD는 160 mg/m2/d이었고, 반면 MTD는 4 일 온 및 일 오프 섭생 (N=27)에서, 심지어 330 mg/m2/d의 가장 높은 용량에서도 도달되지 않았다. The MTD for the 7 day on and 7 day off regimen (N=11) was 160 mg/m 2 /d, whereas the MTD was at the 4 day on and day off regimen (N=27), even 330 mg/m 2 / Even the highest dose of d was not reached.

총 4명 환자, 췌장 암종을 앓는 2명 환자 및 대장암을 앓는 2명 환자에 대해, DLT가 선언되었다. 이들 환자 중에서 3명이 7-일-온 및 7-일-오프 일정에서 240 mg/m2/일을 제공받는 동안 DLT (등급 3 혈소판감소증의 2가지 사례, 등급 3 반구진성 발진의 1가지 사례)를 경험했기 때문에, 160 mg/m2/일의 그 다음 더욱 낮은 투약 섭생이 7-일-온 및 7-일-오프 일정에 대한 MTD로서 확인되었다.For a total of 4 patients, 2 patients with pancreatic carcinoma and 2 patients with colorectal cancer, DLT was declared. DLT (2 cases of grade 3 thrombocytopenia, 1 case of grade 3 hemispatic rash) while 3 of these patients received 240 mg/m 2 /day on the 7-day-on and 7-day-off schedule. The next lower dosing regimen of 160 mg/m 2 /day was identified as the MTD for the 7-day-on and 7-day-off schedule.

네 번째 환자는 4-일-온 및 10-일-오프 일정에서 140 mg/m2/일로 주입된 후에 용량 제한 등급 3 상부위장관 출혈을 경험하였다. 4-일-온 및 10-일-오프 일정에서 어떤 다른 DLT도 관찰되지 않았고, 이런 이유로 상기 일정에 대한 어떤 MTD도 확립되지 않았다 (가장 높은 용량 시험 330 mg/m2/일).The fourth patient experienced a dose limiting grade 3 upper gastrointestinal bleeding after infusion at 140 mg/m 2 /day on a 4-day-on and 10-day-off schedule. No other DLTs were observed on the 4-day-on and 10-day-off schedules, and for this reason no MTD was established for this schedule (highest dose test 330 mg/m 2 /day).

연구 동안, 14명 환자 (23.0%)가 치료 중단을 야기하는 총 23건의 치료 관련 이상 반응 (TEAEs)을 경험하였다: 췌장암을 앓는 9명 환자 (24.3%), 흑색종을 앓는 3명 환자 (15.8%), 그리고 대장암을 앓는 2명 환자 (40.0%). 치료 중단을 야기하는 TEAE를 경험한 환자의 빈도는 4-일-온 및 10-일-오프 일정으로 치료된 환자 (7명 환자 [15.9%])보다 7-일-온 및 7-일-오프 일정으로 치료된 환자 (7명 환자 [41.2%])에서 훨씬 높았다. 그리고, 표 1에서 보여지는 바와 같이, 심각한 부작용 (SAEs)이 4-일-온, 10-일 오프 일정보다 7-일-온, 7-일 오프 일정의 경우에 더욱 높았다.During the study, 14 patients (23.0%) experienced a total of 23 treatment-related adverse events (TEAEs) leading to treatment discontinuation: 9 patients with pancreatic cancer (24.3%), 3 patients with melanoma (15.8). %), and 2 patients with colorectal cancer (40.0%). The frequency of patients experiencing TEAE causing treatment discontinuation was 7-day-on and 7-day-off than patients treated with a 4-day-on and 10-day-off schedule (7 patients [15.9%]). It was much higher in patients treated with schedule (7 patients [41.2%]). And, as shown in Table 1, serious side effects (SAEs) were higher in the case of the 7-day-on, 7-day off schedule than the 4-day-on, 10-day off schedule.

일정에 의해 ≥ 2명 환자에 의해 보고되고 빈도에 의해 분류된 심각한 부작용 (SAE). SAE를 앓는 환자의 숫자/SAE의 숫자 (%)Severe adverse events (SAEs) reported by ≥ 2 patients by schedule and classified by frequency. Number of patients with SAE/number of SAE (%) 바람직한 용어Preferred term 7-일-온, 7-일 오프 일정/(N=17)7-day-on, 7-day off schedule/(N=17) 4-일-온, 10-일 오프 일정/(N=44)4-day-on, 10-day off schedule/(N=44) 전체/(N=61)All/(N=61) 임의의 SAERandom SAE 12 (70.6)/2812 (70.6)/28 18 (40.9)/2818 (40.9)/28 30 (49.2)/5630 (49.2)/56 담관염Cholangitis 1 (5.9)/11 (5.9)/1 3 (6.8)/33 (6.8)/3 4 (6.6)/44 (6.6)/4 복수revenge 3 (17.6)/33 (17.6)/3 00 3 (4.9)/33 (4.9)/3 카테터 관련된 감염Catheter-related infection 2 (11.8)/22 (11.8)/2 1 (2.3)/11 (2.3)/1 3 (4.9)/33 (4.9)/3 GI 출혈GI bleeding 2 (11.8)/32 (11.8)/3 1 (2.3)/21 (2.3)/2 3 (4.9)/33 (4.9)/3 폐렴Pneumonia 3 (17.6)/33 (17.6)/3 00 3 (4.9)/33 (4.9)/3 암 통증Cancer pain 00 2 (4.5)/22 (4.5)/2 2 (3.3)/22 (3.3)/2 담즙정체Cholestasis 1 (5.9)/11 (5.9)/1 1 (2.3)/11 (2.3)/1 2 (3.3)/22 (3.3)/2 상부 GI 출혈Upper GI bleeding 1 (5.9)/11 (5.9)/1 1 (2.3)/11 (2.3)/1 2 (3.3)/22 (3.3)/2 N = 환자의 총수; No. = 숫자; SAE = 심각한 부작용.N = total number of patients; No. = Number; SAE = serious side effects.

효력 평가선별검사에서, 모든 관련된 장기를 나타내는 최대 10개 "측정가능한 병변" (즉, 2 cm의 최장 직경으로 최소한 1 차원에서 정확하게 계측될 수 있었던 병변)은 종양 반응 사정을 위한 "표적 병변"으로서 확인되었고, 그리고 계측되고 문서로서 기록되었다. 모든 다른 병변은 "비표적 병변"으로서 규정되고 기록되었다. 종양 반응은 환자가 계속 치료 중인지 또는 치료를 중단했는 지와 상관없이, 후속 방문 동안 첫 번째 트라베데르센 주기의 시작 후 8 주마다 지역 조사관에 의해 결정되었다. 종양 사정은 고형 종양에서 반응 평가 기준 (RECIST 1.0) 기준에 근거되었다. 전반적인 종양 반응의 범주는 다음과 같다: (1) 완전한 반응 (CR): 모든 표적과 비표적 병변의 소실 및 종양 표지자 수준의 정상화; (2) 부분적인 반응 (PR): 표적 병변의 최장 직경 (LD)의 합계에서 최소한 30% 감소 (참조로서 기준선 합계 LD) 및/또는 하나 또는 그 이상의 비표적 병변의 존속 및/또는 정상 한계를 초과하여 종양 표지자 수준의 유지; (3) 안정된 질환 (SD): 합계 LD 표적 병변에서 30%보다 적은 감소 또는 20%보다 적은 증가 (참조로서, 치료가 시작된 이후로 가장 적은 합계 LD) 및/또는 하나 또는 그 이상의 비표적 병변의 존속 및/또는 정상 한계를 초과하여 종양 표지자 수준의 유지; (4) 진행성 질환 (PD): 합계 LD 표적 병변에서 최소한 20% 증가 (참조로서, 치료가 시작된 이후로 가장 적은 합계 LD) 및/또는 현존하는 비표적 병변의 명백한 진행 및/또는 하나 또는 그 이상의 새로운 병변의 출현; 그리고 (5) 알려지지 않음. In the efficacy evaluation screening, up to 10 "measurable lesions" representing all relevant organs (ie, lesions that could be accurately measured in at least one dimension with the longest diameter of 2 cm) are used as "target lesions" for assessing tumor response. It has been identified, and has been measured and documented. All other lesions were defined and recorded as “non-target lesions”. Tumor response was determined by the local investigator every 8 weeks after the start of the first travedersen cycle during the follow-up visit, regardless of whether the patient was continuing treatment or discontinuing treatment. Tumor assessment was based on the criteria for evaluating response in solid tumors (RECIST 1.0). The categories of overall tumor response are as follows: (1) complete response (CR): loss of all target and non-target lesions and normalization of tumor marker levels; (2) partial response (PR): at least 30% reduction in the sum of the longest diameters (LD) of the target lesion (baseline sum LD as a reference) and/or the persistence and/or normal limits of one or more non-target lesions. Maintenance of tumor marker levels in excess; (3) Stable disease (SD): a reduction of less than 30% or an increase of less than 20% in total LD target lesions (as reference, the smallest total LD since treatment initiation) and/or of one or more non-target lesions. Retention and/or maintenance of tumor marker levels above normal limits; (4) Progressive disease (PD): at least 20% increase in total LD target lesions (reference, least total LD since treatment initiation) and/or apparent progression of existing non-target lesions and/or one or more The appearance of new lesions; And (5) unknown.

진행 없는 생존Survival without progress

진행 없는 생존 (PFS)은 1 일자로부터 종양 진행 또는 임의의 원인으로부터 사망 때까지의 시간으로서 규정되었다. 진행의 날짜는 진행을 보여주는 이미지의 날짜 또는 치료 종결의 이유 중에서 한 가지가 종양 진행인 경우에 (조사관에 의해 사정될 때 임상적 진행을 인용) 치료 종결의 날짜 중에서 어느 것이든 먼저 발생한 날짜이었다.Progression-free survival (PFS) was defined as the time from day 1 to tumor progression or death from any cause. The date of progression was the date of the image showing progression or the date of treatment termination, whichever occurred earlier, if one of the reasons for termination of treatment was tumor progression (citing clinical progression when assessed by the investigator).

전반적인 생존Overall survival

전반적인 생존 (OS)은 1 일자로부터 임의의 원인으로부터 사망 때까지의 시간으로서 규정되었다. 모든 환자는 추적 사정 동안 8 주마다 생존에 대해 추적되었다. 생존 상태는 최종 방문 (29 일자)에서 및 8-주 1회 치료후 추적 사정 동안 문서로서 기록되고, 그리고 데이터베이스 잠금 때까지 또는 환자가 추적되지 않을 때까지 연구 종결 후 지속적으로 수집되었다.Overall survival (OS) was defined as the time from day 1 to death from any cause. All patients were followed for survival every 8 weeks during follow-up. Survival status was documented at the last visit (day 29) and during post-treatment follow-up once an 8-week, and was collected continuously after study termination until database lockout or until patients were not followed.

췌장암Pancreatic cancer

4 일 온 및 10 일 오프 섭생에서 16명의 이선 환자 및 11명의 삼선과 그 이상의 환자가 있었다. 이들 이선 환자의 PFS/OS (진행 없는 생존/전반적인 생존율) (개월)는 다음과 같았다: 각각, 140mg/m2/일, 167mg/m2/일 및 196mg/m2/일의 증가하는 평균 용량에서 1.87/5.60 (N=6), 1.87/9.93 (N=11) 및 2.72/11.80 (N=5). 9.93과 11.80의 OS는 1997-2015년 동안 기존 문헌에서 보고된 65번의 시험에서 보고된 최고값 (범위 = 2.50-9.20/중앙 = 5.50)보다 높다. 상응하는 PFS 값은 기존 문헌에서 보고된 것과 일치하였다 (범위 = 0.00-7.65/중앙 = 2.43). 결과적으로, 트라베데르센에 대한 OS-PFS는 기존 문헌에서 보고된 것보다 훨씬 뛰어났다. 이것은 트라베데르센이 종양을 차후 요법에 더욱 민감하도록 만든다는 것을 증명한다. 트라베데르센 그 자체는 종양에 대한 충격을 주지 않았다 (도면 1).On the 4th on and 10th off regimens, there were 16 patients with second line and 11 patients with three lines and above. The PFS / OS (alive / overall survival without progression) of Bilinear patients (months) were as follows: each, 140mg / m 2 / day, 167mg / m 2 / day and average increase in capacity of 196mg / m 2 / day In 1.87/5.60 (N=6), 1.87/9.93 (N=11) and 2.72/11.80 (N=5). The OS of 9.93 and 11.80 are higher than the highest values (range = 2.50-9.20/median = 5.50) reported in 65 trials reported in the existing literature during 1997-2015. Corresponding PFS values were consistent with those reported in the existing literature (range = 0.00-7.65/median = 2.43). As a result, OS-PFS for Travedersen was far superior to that reported in the existing literature. This proves that travedersen makes the tumor more sensitive to subsequent therapy. Travedersen itself did not impact the tumor (Fig. 1).

삼선으로서 차후 트라베데르센 4/10 섭생으로 뒤이어진 이선에서 화학요법은 9.93 mos (N=11)와 대비하여 2.80 mos (N=9)의 OS, p =0.046, 로그 순위 통계로, 환자가 이선에서 트라베데르센으로 먼저 치료되고 차후 요법으로 뒤이어지는 경우와 비교하여 무효하였다. (도면 2). 이것은 트라베데르센이 종양을 차후 치료에 민감화시킨다는 것을 다시 한 번 보여준다. 차후 화학요법으로 치료된 이러한 4/10 코호트의 OS는 차후 화학요법이 없을 때 2.93 mos와 대비하여 14.7이었다, p = 0.0023, 로그 순위 통계 (도면 3). 이것은 트라베데르센이 종양을 차후 화학요법에 민감화시킨다는 것을 다시 한 번 보여준다. 이들 환자에 대해 이용된 화학요법은 아래 표 2에서 도시된다.Chemotherapy in the second line followed by the travedersen 4/10 regimen as a three-line, with an OS of 2.80 mos (N=9) compared to 9.93 mos (N=11), p = 0.046, log rank statistics, the patient was In the second line, it was invalid compared to the case of first treatment with travedersen followed by subsequent therapy. (Figure 2). This again shows that travedersen sensitizes tumors to further treatment. The OS of this 4/10 cohort treated with subsequent chemotherapy was 14.7 versus 2.93 mos in the absence of subsequent chemotherapy, p = 0.0023, log rank statistics (Figure 3). This again shows that travedersen sensitizes tumors to subsequent chemotherapy. The chemotherapy used for these patients is shown in Table 2 below.

환자 #patient # 섭생regimen 환자 #patient # 섭생regimen 환자 #patient # 섭생regimen 10191019 5-플루오로우라실5-fluorouracil 10231023 엘록사틴Eloxatin 10351035 폴리닌산Polynic acid 10191019 폴리닌산Polynic acid 10241024 5-플루오로우라실5-fluorouracil 10351035 파클리탁셀Paclitaxel 10191019 옥살리플라틴Oxaliplatin 10241024 폴리닌산Polynic acid 10351035 파클리탁셀Paclitaxel 10191019 파클리탁셀Paclitaxel 10241024 옥살리플라틴Oxaliplatin 10351035 파클리탁셀Paclitaxel 10191019 미토마이신Mitomycin 10291029 카페시타빈Cafecitabine 10351035 젬시타빈Gemcitabine 10191019 카페시타빈Cafecitabine 10291029 에를로티닙Erlotinib 10401040 젬시타빈Gemcitabine 10221022 젬시타빈Gemcitabine 10291029 방사선요법Radiation therapy 10471047 젬시타빈Gemcitabine 10231023 파클리탁셀Paclitaxel 10351035 옥살리플라틴Oxaliplatin 10471047 에를로티닙Erlotinib 10231023 플루오로우라실Fluorouracil 10351035 5-Fu5-Fu

흑색종피부암은 미국에서 진단되는 암의 가장 흔한 형태이다. 피부암의 단지 5%를 구성함에도 불구하고, 악성 흑색종은 매년 피부암-관련된 사망의 주도적인 원인이다. 전이성 종양뿐만 아니라 이들을 둘러싸는 지지 세포는 세포외 기질 단백질을 분비하고, 이들 단백질은 그들의 탈출 및 멀리 떨어진 부위에서 생존을 조장하는 것으로 보인다. 더욱 공격적 종양에서 과다발현된 이들 단백질 중에서 다수는 TGFβ에 의해 제어된 것을 비롯하여, 동일한 세포 신호전달 경로에 의해 활성화된다. TGFβ는 암 세포 (흑색종 세포 포함)에서 종종 상승된다. 진행된 전이성 흑색종의 이러한 I/II 단계 시험에서, 우리는 깊은 지속된 전반적인 생존 (OS)을 허용하기 위한, 항-TGFβ2 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 흑색종 종양의 탈은폐를 조사하였다. Melanoma skin cancer is the most common form of cancer diagnosed in the United States. Despite making up only 5% of skin cancers, malignant melanoma is the leading cause of skin cancer-related deaths every year. Metastatic tumors as well as the support cells surrounding them secrete extracellular matrix proteins, which appear to promote their escape and survival at remote sites. Many of these proteins overexpressed in more aggressive tumors are activated by the same cellular signaling pathways, including those controlled by TGFβ. TGFβ is often elevated in cancer cells (including melanoma cells). In this stage I/II trial of advanced metastatic melanoma, we investigated the deconcealment of melanoma tumors by anti-TGFβ2 antisense oligonucleotides to allow for deep sustained overall survival (OS).

주요 목적은 격주로 7 일 (7 일 온/ 7 일 오프) 동안 또는 격주로 4 일 (4 일 온/10 일 오프) 동안 정맥내 (i.v.) 투여된 트라베데르센의 2회 주기의 최대 내성 용량 (MTD) 및 용량 제한 독성 (DLT)을 결정하는 것이었다. 이차 목적은 생존에 의해 사정될 때, 격주로 주 1회 간격에서 또는 4 일 동안 i.v. 투여된 트라베데르센의 잠재적 항종양 활성의 사정을 포함하였다. 이들 환자는 흑색종, III 또는 IV 기 (AJCC 2002)의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확증된 진단을 받았다. 이들 환자는 최소한 1개의 측정가능한 병변으로, 확립된 형태의 요법에 순응하지 않거나 또는 더 이상 순응하지 않았고, 최소한 80%의 카르노프스키 수행 상태를 가졌고, 그리고 임의의 이전 요법에 의해 유발된 급성 독성으로부터 회복하였다. The main objective was to tolerate 2 cycles of travedersen administered intravenously (iv) intravenously for 7 days (7 days on/7 days off) every other week or 4 days (4 days on/10 days off) every other week It was to determine the dose (MTD) and dose limiting toxicity (DLT). Secondary objectives are when assessed by survival, at once-a-weekly intervals every other week or for 4 days i.v. It included an assessment of the potential anti-tumor activity of the administered travedersen. These patients received a histologically or cytologically confirmed diagnosis of melanoma, stage III or IV (AJCC 2002). These patients had at least one measurable lesion, did not or no longer comply with the established form of therapy, had a Karnofsky performance status of at least 80%, and had acute toxicity induced by any previous therapy. Recovered from

총 19명 환자가 트라베데르센으로 치료되었다. 대다수의 환자는 삼선 요법이었다. 모든 환자는 백인이었다. 흑색종을 앓는 8명 환자 (42.1%)는 남성이었다. 기준선에서 평균 체중은 78.3 kg이었다. 중앙 OS는 19명 환자의 모든 용량에서 11.4 mos이었다. 중앙 진행 없는 생존 (PFS)은 15명 환자의 1.77 mos이었다. 차후 화학요법과 함께 및 차후 화학요법 없이 동일한 코호트의 하위군 분석은 트라베데르센 치료, 그 이후에 차후 화학요법이 차후 화학요법이 없을 때 5.5 mos (N=7)와 대비하여 13.70 mos (N=9)의 높은 OS를 전시한다는 것을 드러냈다, (p=0.0004, 로그 순위 통계) (도면 4). 13.70 mos의 OS는 1999-2015년 동안 기존 문헌에서 보고된 33번의 시험에서 보고된 가장 높은 OS (범위 = 3.50-13.00 mos/중앙 OS = 7.20 mos)보다 높다. 이것은 이들이 이선 요법에 대한 OS 데이터라는 사실에도 불구하고 그러하다.A total of 19 patients were treated with travedersen. The majority of patients were on tri-wire therapy. All patients were white. Eight patients (42.1%) with melanoma were male. The average body weight at baseline was 78.3 kg. Median OS was 11.4 mos for all doses of 19 patients. Median progression-free survival (PFS) was 1.77 mos in 15 patients. A subgroup analysis of the same cohort with and without subsequent chemotherapy showed that travedersen treatment followed by subsequent chemotherapy was 13.70 mos (N) versus 5.5 mos (N=7) in the absence of subsequent chemotherapy =9) revealed that it exhibits a high OS, (p=0.0004, log rank statistics) (Fig. 4). The OS of 13.70 mos is higher than the highest OS (range = 3.50-13.00 mos/median OS = 7.20 mos) reported in 33 trials reported in the existing literature during 1999-2015. This is true despite the fact that these are OS data for second-line therapy.

이들 환자에 대해 이용된 화학요법은 아래 표 3에서 도시된다.The chemotherapy used for these patients is shown in Table 3 below.

트라베데르센으로 치료된 흑색종 환자 사이에서 차후 화학요법.Subsequent chemotherapy among melanoma patients treated with travedersen. 환자 #patient # 섭생regimen 환자 #patient # 섭생regimen 10251025 방사선요법 20 GyRadiotherapy 20 Gy 10551055 이필리무맙Ipilimumab 10251025 카르보플라틴Carboplatin 10561056 카르보플라틴 및 파클리탁셀Carboplatin and Paclitaxel 10251025 파클리탁셀Paclitaxel 10561056 베무라페닙Vemurafenib 10271027 빈데신Bindesine 10561056 이필리무맙Ipilimumab 10461046 카르보플라틴 및 파클리탁셀Carboplatin and Paclitaxel 10571057 B-Raf 저해제 GskB-Raf inhibitor Gsk 10501050 파클리탁셀Paclitaxel 10611061 방사선 요법 36gyRadiation therapy 36gy 10501050 이필리무맙Ipilimumab 10611061 카르보플라틴 및 파클리탁셀Carboplatin and Paclitaxel 10531053 정위적 방사선요법Stereotactic radiation therapy 10611061 베무라페닙Vemurafenib 10541054 Mek 162Mek 162

실시예 4Example 4 흑색종 이종이식편 모형에 대항하여 트라베데르센 (OT-101), 그 이후에 화학요법 사이에 상승작용Synergy between travedersen (OT-101), followed by chemotherapy against melanoma xenograft model

60마리 암컷 무흉선 누드 생쥐는 C8161 인간 흑색종 세포로 피내 접종되고, 그리고 10마리 생쥐의 6개 군으로 무작위화되었다. 3개 군은 OT-101 (트라베데르센) (16 mg/kg) (군 2) 또는 다카르바진 (DTIC; 1 또는 10 mg/kg; 군 3, 4)으로 단일요법 치료를 제공받았다. 2개 군은 16/1 mg/kg 또는 16/10 mg/kg에서 OT-101/DTIC로 복합 요법 (군 5와 6)을 제공받았다. 운반제 (0.9% 식염수, 군 1, 3, 그리고 4) 및 OT-101이 피하 주사에 의해 3 회/주 투여되었다. 운반제 (0.9% 식염수, 군 1과 2) 및 DTIC (1 또는 10 mg/kg)가 복강내 주사를 통해 4회/주 투여되었다. 모든 OT-101/트라베데르센 치료는 연구의 0 일자에 시작되고, 그리고 모든 DTIC 치료는 14 일자에 시작되었다. 생쥐는 주 3회 부정적인 효과, 체중 및 종양 크기에 대해 모니터링되었다. 종양, 폐, 간과 신장은 종결 시점에 모든 생쥐로부터 절제되고 계량되었다.60 female athymic nude mice were inoculated intradermally with C8161 human melanoma cells, and randomized into 6 groups of 10 mice. Three groups received monotherapy treatment with OT-101 (travedersen) (16 mg/kg) (group 2) or dacarbazine (DTIC; 1 or 10 mg/kg; groups 3, 4). Two groups received combination therapy (groups 5 and 6) with OT-101/DTIC at 16/1 mg/kg or 16/10 mg/kg. Vehicles (0.9% saline, groups 1, 3, and 4) and OT-101 were administered 3 times/week by subcutaneous injection. Vehicles (0.9% saline, groups 1 and 2) and DTIC (1 or 10 mg/kg) were administered 4 times/week via intraperitoneal injection. All OT-101/Travedersen treatments began on day 0 of the study, and all DTIC treatments began on day 14. Mice were monitored three times a week for negative effects, body weight and tumor size. Tumors, lungs, liver and kidneys were excised and weighed from all mice at the time of termination.

C8161 흑색종 종양. 종양 성장은 42 일자에 군 2, 3, 4, 5와 6에 대해, 각각 대조군 1에 비하여 2%, -2%, 78%, 27%, 그리고 92% 억제되었다. 크루스칼 왈리스 시험을 이용하여 6개 군 모두를 비교하면, 종양 체적 성장에서 유의미한 차이가 있다 (p<0.0001). 대조군 1과 대비하여 반복된 계측의 ANOVA 통계가 수행되었고, 그리고 군 2, 3, 4, 5와 6 각각에 대한 p-값은 비-유의미 (ns), ns, <0.0001, ns, 그리고 <0.0001이다. 종양 성장의 DTIC 저해는 OT-101이 저용량 DTIC (군 5 대 3) 또는 고용량 DTIC (군 6 대 4)와 합동될 때, 각각 29%와 14% 향상으로 증강되었다. 조합, 군 6의 항종양 활성은 고용량 DTIC, 군 4보다 훨씬 우수하였다 (p = 0.038) (도면 5).C8161 melanoma tumor. Tumor growth was inhibited by 2%, -2%, 78%, 27%, and 92% for groups 2, 3, 4, 5 and 6 compared to control 1 at day 42, respectively. When comparing all six groups using the Kruskal Wallis test, there is a significant difference in tumor volume growth (p<0.0001). ANOVA statistics of repeated measurements were performed compared to control 1, and the p-values for each of groups 2, 3, 4, 5 and 6 were non-significant (ns), ns, <0.0001, ns, and <0.0001. to be. DTIC inhibition of tumor growth was enhanced with 29% and 14% enhancements, respectively, when OT-101 was combined with low-dose DTIC (group 5 vs. 3) or high-dose DTIC (group 6 vs. 4). The antitumor activity of the combination, group 6 was much better than that of the high-dose DTIC, group 4 (p = 0.038) (Fig. 5).

OT-101과 DTIC를 합동하는 것은 C8161 흑색종 모형에서 종양 저해에 대한 상승 효과를 유도하였다. 선형 회귀 모형이 2개의 독립 변수 (OT-101 및 DTIC) 및 1개의 상호작용 변수로 창출되었다. 방정식이 창출되었다: Y =1302.23 -30.39 (OT-101) -1018.56 (DTIC) -1197.59(OT-101)*(DTIC). 상호작용 변수의 계수는 2개의 독립 변수 계수와 동일한 사인을 갖는데, 이것은 상승적 상호작용 효과를 지시한다 (p<0.001).Combining OT-101 and DTIC induced a synergistic effect on tumor inhibition in the C8161 melanoma model. A linear regression model was created with 2 independent variables (OT-101 and DTIC) and 1 interactive variable. The equation was created: Y =1302.23 -30.39 (OT-101) -1018.56 (DTIC) -1197.59(OT-101) * (DTIC). The coefficient of the interaction variable has the same sign as the coefficient of the two independent variables, indicating a synergistic interaction effect (p<0.001).

카플란 마이어 생존 곡선. 종양-보유 생쥐는 종양 크기가 2,000 mm3의 윤리적 한계를 초과할 때 희생되었다. 이런 이유로, 생존 분석이 수행되었는데, 그 이유는 이것이 종양 데이터의 비-가우스 성격을 정확하게 반영하기 때문이다. 생존은 종양 성장을 반영하였고, 그리고 이들 군 사이에 유의미한 차이가 있다 (p <0.0001). 군 1, 2, 3, 4, 5와 6의 중간 생존은 각각, 48, 47, 47, 60, 53과 81 일이었다. 생존은 상응하는 고용량 DTIC, 군 4와 대비하여 조합, 군 6에서 더욱 우수하였고 (p = 0.0035, 로그 순위 통계); 그리고 또한, 상응하는 저용량 DTIC, 군 3과 대비하여 조합, 군 5에서 더욱 우수하였다 (p = 0.0132, 로그 순위 통계). 이것은 OT-101과 DTIC의 상승 효과를 확증하였다. 도면 6을 참조한다.Kaplan Meyer survival curve. Tumor-bearing mice were sacrificed when the tumor size exceeded the ethical limit of 2,000 mm 3. For this reason, a survival analysis was performed because it accurately reflects the non-Gaussian nature of the tumor data. Survival reflected tumor growth, and there were significant differences between these groups (p <0.0001). Median survival of groups 1, 2, 3, 4, 5 and 6 were 48, 47, 47, 60, 53 and 81 days, respectively. Survival was better in combination, group 6 compared to the corresponding high-dose DTIC, group 4 (p = 0.0035, log rank statistic); In addition, compared to the corresponding low-dose DTIC, group 3, the combination was more excellent in group 5 (p = 0.0132, log rank statistics). This confirmed the synergistic effect of OT-101 and DTIC. See Figure 6.

트라베데르센 치료는 PFS에 의해 뒷받침되지 않는 탁월한 OS에 의해 특징화되었다. 이러한 효과는 화학요법이 트라베데르센 치료 후 삼선으로서 이용될 때 주로 목격되었다; OS 이익은 정반대 - 먼저 이용된 화학요법, 그 이후에 트라베데르센의 경우에 관찰되지 않았다. 이러한 데이터는 트라베데르센 치료 이후에 차후 화학요법의 증강을 뒷받침한다. Travedersen treatment was characterized by an excellent OS that was not supported by PFS. This effect was mainly observed when chemotherapy was used as a tri-line after travedersen treatment; The OS benefit was not observed in the case of the opposite-chemotherapy used first, then travedersen. These data support the enhancement of subsequent chemotherapy after travedersen treatment.

앞서 설명된 다양한 방법과 기술은 본 출원을 실행하기 위한 다수의 방식을 제공한다. 당연히, 설명된 모든 목적 또는 이점이 본원에서 설명된 임의의 특정 구체예에 따라 반드시 달성될 수 있는 것은 아닌 것으로 이해된다. 따라서, 예로서, 당업자는 이들 방법이 본원에서 교시되거나 또는 제안된 바와 같은 다른 목적 또는 이점을 반드시 달성하는 것은 아니지만, 본원에서 교시된 바와 같은 한 가지 이점 또는 일군의 이점을 달성하거나 또는 최적화하는 방식으로 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 다양한 대안이 본원에서 언급된다. 일부 바람직한 구체예는 한 가지, 다른, 또는 여러 특질을 특정적으로 포함하고, 반면 다른 구체예는 한 가지, 다른, 또는 여러 특질을 특정적으로 배제하고, 반면 또 다른 구체예는 한 가지, 다른, 또는 여러 유리한 특질의 포함에 의해 특정 특질을 경감하는 것으로 이해된다.The various methods and techniques described above provide a number of ways to implement the present application. Of course, it is understood that not all objects or advantages described may necessarily be achieved in accordance with any particular embodiment described herein. Thus, by way of example, one of ordinary skill in the art would know how to achieve or optimize one advantage or group of advantages as taught herein, although these methods do not necessarily achieve other objects or advantages as taught or proposed herein. You will recognize that it can be done with. Various alternatives are mentioned herein. Some preferred embodiments specifically include one, another, or several features, while other embodiments specifically exclude one, another, or several features, while another embodiment specifically excludes one, another, or several features. , Or by the inclusion of several advantageous traits, is understood to alleviate a particular trait.

게다가, 당업자는 상이한 구체예로부터 다양한 특질의 적용가능성을 인식할 것이다. 유사하게, 상기 논의된 다양한 원소, 특질과 단계뿐만 아니라 각각의 이런 원소, 특질 또는 단계에 대한 다른 공지된 등가물이 본원에서 설명된 원리에 따른 방법을 수행하기 위해 당업자에 의해 다양한 조합에서 이용될 수 있다. 다양한 원소, 특질, 그리고 단계 사이에서, 일부는 다양한 구체예에서 특정적으로 포함되고, 그리고 다른 것들은 특정적으로 배제될 것이다.In addition, those skilled in the art will recognize the applicability of various features from different embodiments. Similarly, the various elements, traits and steps discussed above, as well as other known equivalents to each such element, trait or step, may be used in various combinations by those skilled in the art to carry out the methods in accordance with the principles described herein. have. Between the various elements, traits, and steps, some will be specifically included in the various embodiments, and others will be specifically excluded.

비록 본 출원이 일정한 구체예와 실례의 문맥에서 개시되긴 했지만, 본 출원의 구체예는 특정적으로 개시된 구체예를 뛰어 넘어 다른 대안적 구체예 및/또는 용도와 변형 및 이들의 등가물까지 미치는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다.Although the present application has been disclosed in the context of certain embodiments and examples, the specific embodiments of the present application extend beyond the specifically disclosed embodiments to other alternative embodiments and/or uses and modifications and equivalents thereof. Will be understood by

본 출원을 실행하기 위한 본 발명자들에게 공지된 최적 방식을 비롯하여, 본 출원의 바람직한 구체예가 본원에서 설명된다. 이들 바람직한 구체예에서 변이는 전술한 설명을 읽어보면, 당업자에게 명백해질 것이다. 당업자는 타당하면 이런 변형을 이용할 수 있고, 그리고 본 출원은 본원에서 특정적으로 설명된 것과 달리 실시될 수 있는 것으로 예기된다. 따라서, 본 출원의 많은 구체예는 근거 법률에 의해 허용되면, 여기에 청부된 청구항에서 언급된 요부의 모든 변형과 등가물을 포함한다. 게다가, 모든 가능한 변이에서 상기-설명된 원소의 임의의 조합은 본원에서 달리 지시되지 않으면 또는 문맥에 의해 달리 명백하게 부인되지 않으면 본 출원에 의해 포괄된다.Preferred embodiments of the present application are described herein, including the best mode known to the inventors for carrying out this application. Variations in these preferred embodiments will become apparent to those skilled in the art upon reading the foregoing description. It is contemplated that those skilled in the art may employ such modifications as appropriate, and that this application may be practiced otherwise than as specifically described herein. Accordingly, many embodiments of this application include all variations and equivalents of the subject matter recited in the claims attached thereto, if permitted by applicable law. Moreover, any combination of the above-described elements in all possible variations is encompassed by this application unless otherwise indicated herein or otherwise clearly contradicted by context.

본원에서 참조된 모든 특허, 특허 출원, 특허 출원의 공보, 그리고 다른 자료, 예를 들면, 논문, 서적, 명세서, 간행물, 문서, 기타 등등은 이들과 연관된 임의의 출원 파일 이력, 이들 중에서 본 문서와 불일치하거나 또는 충돌하는 것, 또는 이들 중에서 본 문서와 현재 또는 추후 연관된 청구항의 가장 넓은 범위에 대하여 제한하는 효과를 가질 수 있는 것을 제외하고, 모든 점에서 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다. 실례로서, 임의의 편입된 자료와 연관된 용어의 설명, 정의 및/또는 이용, 그리고 본 문서와 연관된 용어의 설명, 정의 및/또는 이용 사이에 임의의 불일치 또는 갈등이 있으면, 본 문서에서 용어의 설명, 정의 및/또는 이용이 우선할 것이다.All patents, patent applications, publications of patent applications, and other materials referenced herein, such as papers, books, specifications, publications, documents, etc., are the history of any application files associated with them, of which this document and It is incorporated herein by reference in its entirety in all respects, except for inconsistencies or conflicts, or which may have the effect of limiting on the broadest scope of claims currently or later associated with this document. By way of example, if there is any inconsistency or conflict between the description, definition and/or use of terms associated with any incorporated material, and the description, definition and/or use of terms associated with this document, the description of terms in this document. , Definition and/or use will prevail.

본원에서 개시된 출원의 구체예는 출원의 구체예의 원리를 예시하는 것으로 이해된다. 이용될 수 있는 다른 변형은 본 출원의 범위 내에 있을 수 있다. 따라서, 실례로서, 하지만 제한 없이, 본 출원의 구체예의 대안적 형상이 본원에서 교시에 따라 활용될 수 있다. 따라서, 본 출원의 구체예는 도시되고 설명된 바와 정확하게 일치하는 구체예에 한정되지 않는다.It is understood that the embodiments of the application disclosed herein illustrate the principles of the embodiments of the application. Other variations that may be used may be within the scope of this application. Thus, by way of example, but not limitation, alternative shapes of embodiments of the present application may be utilized in accordance with the teachings herein. Accordingly, the embodiments of the present application are not limited to the embodiments exactly as shown and described.

본 발명의 다양한 구체예가 상세한 설명에서 전술된다. 이들 설명이 상기 구체예를 직접적으로 설명하긴 하지만, 당업자는 도시되고 본원에서 설명된 특정한 구체예에 대한 변형 및/또는 변이를 생각할 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 설명의 범위에 들어가는 임의의 이런 변형 또는 변이 역시 그 안에 포함되는 것으로 의도된다. 구체적으로 언급되지 않으면, 본 명세서와 청구항에서 단어와 관용구는 당해 분야에서 당업자에게 일상적이고 익숙한 의미가 제공되는 것으로 본 발명자들에 의해 의도된다.Various embodiments of the invention are described above in the detailed description. While these descriptions directly describe the above embodiments, it is understood that those skilled in the art may contemplate modifications and/or variations to the specific embodiments shown and described herein. Any such modifications or variations that fall within the scope of this description are also intended to be included therein. Unless specifically stated, words and idioms in this specification and claims are intended by the inventors to be provided with meanings that are routine and familiar to those skilled in the art.

출원을 제출하는 시점에서 출원인에게 공지된 본 발명의 다양한 구체예의 전술한 설명이 제공되었고, 그리고 예시와 설명의 목적으로 의도된다. 본 설명은 완전한 것으로 의도되지 않을 뿐만 아니라 본 발명을 개시된 정밀한 형태까지 한정하는 것으로 의도되지 않고, 그리고 상기 교시에 비추어 많은 변형과 변이가 가능하다. 설명된 구체예는 본 발명의 원리 및 이의 실질적인 적용을 설명하는데 조력하고, 그리고 당업자가 다양한 구체예에서 및 예기된 특정 용도에 적합하도록 다양하게 변형하여 본 발명을 활용할 수 있게 하는데 조력한다. 이런 이유로, 본 발명은 발명을 실행하기 위해 개시된 특정 구체예에 한정되지 않는 것으로 의도된다.The foregoing descriptions of various embodiments of the invention known to the applicant at the time of filing of the application have been provided, and are intended for purposes of illustration and description. This description is not intended to be exhaustive, nor is it intended to limit the invention to the precise form disclosed, and many modifications and variations are possible in light of the above teachings. The described embodiments assist in explaining the principles of the present invention and practical applications thereof, and assist those skilled in the art to utilize the present invention in various embodiments and in various modifications to suit the specific anticipated uses. For this reason, the invention is not intended to be limited to the specific embodiments disclosed for carrying out the invention.

본 발명의 특정 구체예가 도시되고 설명되긴 했지만, 본원에서 교시에 근거하여, 본 발명 및 이의 더욱 넓은 양상으로부터 벗어나지 않으면서 변화와 변형이 만들어질 수 있고, 이런 이유로, 첨부된 청구항이 모든 이런 변화와 변형이 본 발명의 진정한 사상과 범위 안에 있다는 점에서 이들을 범위 내에 포괄한다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.While certain embodiments of the invention have been shown and described, changes and modifications may be made based on the teachings herein without departing from the invention and its broader aspects, and for this reason, the appended claims are intended to accommodate all such changes and modifications. It will be apparent to those skilled in the art that variations are encompassed within the scope of the present invention in that they are within the true spirit and scope of the invention.

SEQUENCE LISTING <110> AUTOTELIC LLC TRIEU, Vuong <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER <130> 074271-000016WO00 <160> 37 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta2 antisense oligonucleotide <400> 1 cggcatgtct attttgta 18 <210> 2 <211> 5882 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Homo sapiens transforming growth factor beta 2 (TGFB2), transcript variant 2 <400> 2 gtgatgttat ctgctggcag cagaaggttc gctccgagcg gagctccaga agctcctgac 60 aagagaaaga cagattgaga tagagataga aagagaaaga gagaaagaga cagcagagcg 120 agagcgcaag tgaaagaggc aggggagggg gatggagaat attagcctga cggtctaggg 180 agtcatccag gaacaaactg aggggctgcc cggctgcaga caggaggaga cagagaggat 240 ctattttagg gtggcaagtg cctacctacc ctaagcgagc aattccacgt tggggagaag 300 ccagcagagg ttgggaaagg gtgggagtcc aagggagccc ctgcgcaacc ccctcaggaa 360 taaaactccc cagccagggt gtcgcaaggg ctgccgttgt gatccgcagg gggtgaacgc 420 aaccgcgacg gctgatcgtc tgtggctggg 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oligonucleotide <400> 11 tccttggcgt agta 14 <210> 12 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 12 cagaagttgg cat 13 <210> 13 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 13 cagaagttgg cat 13 <210> 14 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 14 ctgcccgcgg at 12 <210> 15 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 15 tctgcccgcg gat 13 <210> 16 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 16 tcgcgctcgc aggc 14 <210> 17 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 17 ggatctgccc 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<212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 24 ccttaagcca tccatga 17 <210> 25 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 25 tctgaactag taccgcc 17 <210> 26 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 26 tactattatg gcatccc 17 <210> 27 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 27 agcgtaattg gtcatca 17 <210> 28 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 28 gcgaccgtga ccagat 16 <210> 29 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 29 aactagtacc gccttt 16 <210> 30 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 30 gcgcgaccgt gacc 14 <210> 31 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 31 accactagag cacc 14 <210> 32 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 32 agcgcgaccg tga 13 <210> 33 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 33 ggatcgcctc gat 13 <210> 34 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 34 ctagtaccgc ctt 13 <210> 35 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 35 ccgcggatcg cc 12 <210> 36 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 36 gaccgtgacc agat 14 <210> 37 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 37 gaccgtgacc agat 14

Claims (1)

치료가 필요한 개체에서 종양을 항종양 요법에 민감화시키기 위한 방법에 있어서, 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
i) TGFβ2 신호전달 저해제를 제공하고; 그리고
ii) 종양을 항종양 요법에 민감화시키기 위해 상기 저해제의 효과량을 투여함.A method for sensitizing a tumor to an anti-tumor therapy in a subject in need of treatment, comprising:
i) providing a TGFβ2 signaling inhibitor; And
ii) administering an effective amount of the inhibitor to sensitize the tumor to the anti-tumor therapy.
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