KR20180099734A - 설폭사이드 유도체 배위 백금(ii) 착체의 고분자 결합체 - Google Patents

설폭사이드 유도체 배위 백금(ii) 착체의 고분자 결합체 Download PDF

Info

Publication number
KR20180099734A
KR20180099734A KR1020187020649A KR20187020649A KR20180099734A KR 20180099734 A KR20180099734 A KR 20180099734A KR 1020187020649 A KR1020187020649 A KR 1020187020649A KR 20187020649 A KR20187020649 A KR 20187020649A KR 20180099734 A KR20180099734 A KR 20180099734A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituent
platinum
formula
complex
Prior art date
Application number
KR1020187020649A
Other languages
English (en)
Inventor
마사하루 나카무라
츠요시 후쿠다
켄 야마카와
타쿠야 카토
Original Assignee
니폰 가야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR20180099734A publication Critical patent/KR20180099734A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/334—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/541—Organic ions forming an ion pair complex with the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/334—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur
    • C08G65/3344—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur containing oxygen in addition to sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/48—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2261/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
    • C08G2261/10—Definition of the polymer structure
    • C08G2261/12—Copolymers
    • C08G2261/126—Copolymers block

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Abstract

의약으로서 요구되는 높은 항종양 효과와 부작용의 감소를 나타내는 백금 착체의 DDS 제제, 즉 종래와는 다른 고분자 담체에 결합되는 것을 특징으로 하는, 임상에서 사용 가능한 백금 착체의 DDS 제제가 요망되고 있다. 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에 도입한 설폭사이드 유도체의 상기 설폭사이드기가 백금에 배위결합된 백금(II) 착체의 고분자 결합체를 제공한다.

Description

설폭사이드 유도체 배위 백금(II) 착체의 고분자 결합체
본 발명은 고분자 설폭사이드 유도체가 배위결합된 항종양 활성을 갖는 백금(II) 착체의 고분자 결합체 및 그를 유효성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
시스플라틴, 옥살리플라틴(oxaliplatin) 등의 백금 착체는 DNA 복제를 억제하고 세포사멸(apoptosis)을 유도함으로써 항종양 효과를 나타내는 것으로 알려져 있으며, 다양한 암 영역에서의 다제병용 요법의 중심적인 약제로서 임상 사용되고 있다. 그러나 부작용으로서 신장장애, 구역질ㆍ구토, 말초신경 장애, 골수억제 등을 일으키는 것으로 알려져 있으며, 임상 사용상의 문제가 되고 있다.
이러한 부작용 감소 및 치료 효과의 증강을 목표로 고분자를 사용하는 약물전달 기술을 이용한 백금 착체의 개발이 진행되고 있다. 지금까지 임상시험 단계까지 진행된 백금 착체의 DDS (약물전달 시스템) 제제로서는, 예를 들면, 디아미노 시클로헥산 백금(II)와 블록 공중합체와의 배위 화합물 (NC-4016; 특허문헌 1 참조), 옥살리플라틴을 봉입한 표적화 리포좀 (MBP-426; 특허문헌 2 참조), 시스플라틴과 블록 공중합체와의 배위 화합물 (특허문헌 3 참조) 등을 들 수 있다.
한편, 저분자 백금 착체의 연구도 진행되고 있으며, 시스플라틴과 옥살리플라틴과 동일한 4 배위의 백금(II) 착체로서, 그 배위자로서 설폭사이드 유도체, N-헤테로사이클 유도체, 티오우레아 유도체를 갖는 착체 등이 보고되어 있다(비특허문헌 1 참조).
설폭사이드 유도체를 배위자로 갖는 4 배위의 백금(II) 착체로서 디메틸설폭사이드, 메틸페닐설폭사이드, 디페닐설폭사이드 등을 설폭사이드 유도체로 하는 착체가 보고되고 있으며, 상기 착체가 동물 모델에서 항종양 효과를 나타내는 것으로 확인되고 있다(비특허문헌 2 참조). 또한 설폭사이드 유도체를 배위자로 갖고, 2 개의 아민 배위자가 트랜스되는 4 배위의 백금(II) 착체도 알려져 있다(비특허문헌 3 참조).
그러나 고분자 설폭사이드 유도체의 배위결합된 백금 착체의 DDS 제제는 지금까지 보고되어 있지 않고, 상기 특허문헌 1∼3에 기재된 화합물을 포함하여 출시하게된 백금 착체의 DDS 제제는 아직 존재하지 않는다.
특허문헌 1 : 일본특허 제 3955992 호 공보 특허문헌 2 : 일본특표 제 2008-538105 호 공보 특허문헌 3 : 일본특허 제 5458255 호 공보
비특허문헌 1 : Chemical Reviews, 2014, 114, 4470-4495 비특허문헌 2 : Inorganic Chemistry, 1990, 29, 397-403 비특허문헌 3 : Inorganic Chemistry, 2001, 40, 1745-1750
의약으로서 요구되는 높은 항종양 효과를 나타내는 백금 착체의 DDS 제제는 아직 얻어지지 않고, 상기의 DDS 제제와는 다른 고분자 담체에 결합된 백금 착체로서 임상에서 사용 가능한 백금 착체의 DDS 제제가 요망되고 있다. 즉, 고분자 설폭사이드 유도체에 배위결합시킴으로써 세포에의 수집 능력을 향상시키고 높은 항종양 효과 등을 나타낼 것으로 기대된다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에 설폭사이드 유도체를 도입하고, 상기 설폭사이드기를 백금에 배위결합시켜 얻은 백금 착체의 DDS 제제가 높은 성능을 갖는다는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 (1)∼(12)에 관한 것이다.
(1) 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과, 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에 도입한 설폭사이드 유도체의 설폭사이드기가 백금에 배위결합되어 있는 백금(II) 착체의 고분자 결합체.
(2) 하기 화학식(I)로 나타내지는 상기 (1)항에 기재된 백금(II) 착체의 고분자 결합체:
Figure pct00001
상기 화학식(I)에서,
R1은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기를 나타내고,
R2는 결합기를 나타내고,
R3는 수소 원자 또는 (C1∼C6) 아실기를 나타내고,
R4는 하기 화학식(II) 또는 하기 화학식(III)으로 나타내지는 치환기를 나타내고,
Figure pct00002
상기 화학식(II)에서,
X는 산소 원자 또는 NR8을 나타내고,
R8은 수소 원자, (C1∼C10) 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기를 나타내고,
L은 링커를 나타내고,
p는 0 또는 1을 나타내고,
R6은 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C7∼C15) 아르알킬기,
R7은 R6에서 언급된 치환기에서 H를 제외한 잔기 또는 그 R6, R7이 결합된 환상 구조를 나타내고,
Figure pct00003
상기 화학식(III)에서,
X는 산소 원자 또는 NR8을 나타내고, R8은 수소 원자, (C1∼C10)알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기를 나타내고,
L은 링커를 나타내고,
p는 0 또는 1을 나타내고,
R6은 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C7∼C15) 아르알킬기를 나타내고,
R7은 R6에서 언급된 치환기에서 H를 제외한 잔기 또는 그 R6, R7이 결합된 환상 구조를 나타내고,
A1, A2 및 A3 는 백금 착체의 배위자를 나타내고,
Z-는 반대 음이온을 나타내고,
R4 중 적어도 하나는 상기 화학식(III)으로 나타내지는 백금 착체가 배위결합하고 있는 치환기를 나타내고,
R5는 (C1∼C30) 알콕시기, (C1∼C30) 아르알킬옥시기, (C6∼C10) 아릴옥시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C30) 알킬아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디(C1∼C30) 알킬아미노기, α-아미노산 유도체의 α-아미노기에서 H를 제외한 하기 화학식(IV)으로 나타내지는 치환기 및 -NR9CONHR10 으로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고,
Figure pct00004
상기 화학식(IV)에서,
Q는 α-아미노산의 잔기를 나타내고,
Y는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤질기를 갖는 아미노기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알콕시기, (C6∼C10) 아릴옥시기 및 -NR12CONHR13 으로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 R12, R13은 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5) 알킬기를 나타내고,
R9, R10은 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5) 알킬기를 나타내고,
a는 5∼11,500의 정수를 나타내고,
d, e, f, g, h, i, j는 각각 0∼200의 정수를 나타내고, 또한 d + e는 1∼200 정수를 나타내고, 또한 d + e + f + g + h + i + j는 2∼200의 정수를 나타내고, 폴리아스파라긴산의 각 구성 단위의 결합 순서는 선택적이다.
(3) R1이 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C3) 알킬기이고, R2가 (C2∼C6) 알킬렌기이고, R3가 (C1∼C3) 아실기이고, a가 10∼2,000의 정수이고, d, e, f, g, h, i, j가 각각 0∼100의 정수이고, 또한 d + e는 1∼100의 정수이고, 또한 d + e + f + g + h + i + j가 4∼100의 정수인 상기 (2)에 기재된 백금(II) 착체의 고분자 결합체.
(4) R1이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3가 아세틸기이고, R4가 하기 화학식(V)으로 나타내지는 치환기 군으로부터 선택되는 치환기 또는 하기 화학식(VI)으로 나타내지는 치환기 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, R4 중 적어도 하나는 상기 화학식(VI)으로 나타내지는 백금 착체가 배위결합하고 있는 치환기를 나타내고, R5는 Q가 벤질기인 화학식(IV)의 치환기 또는 -NR9CONHR10 이며, R9, R10가 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기인 상기 (2) 또는 (3)에 기재된 백금(II) 착체의 고분자 결합체:
Figure pct00005
Figure pct00006
상기 화학식(VI)에서, A1, A2, A3 및 Z-는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
(5) 하기 화학식(VII)으로 나타내지는 상기 (1)에 기재된 백금(II) 착체의 고분자 결합체:
Figure pct00007
상기 화학식(VII)에서,
R11은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기를 나타내고,
R19는 결합기를 나타내고,
R20은 수소 원자 또는 (C1∼C6) 아실기를 나타내고,
R21은 하기 화학식(VIII) 또는 하기 화학식(IX)로 나타내지는 치환기를 나타내고,
Figure pct00008
상기 화학식(VIII)에서,
X는 산소 원자 또는 NR8을 나타내고, R8은 수소 원자, (C1∼C10) 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기를 나타내고,
L은 링커를 나타내고,
p는 0 또는 1을 나타내고,
R6은 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C7∼C15) 아르알킬기를 나타내고,
R7은 R6에서 언급된 치환기에서 H를 제외한 잔기, 또는 그 R6, R7 이 결합된 환상 구조를 나타내고,
Figure pct00009
상기 화학식(IX)에서,
X는 산소 원자 또는 NR8을 나타내고, R8은 수소 원자, (C1∼C10) 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기를 나타내고,
L은 링커를 나타내고,
p는 0 또는 1을 나타내고,
R6은 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C7∼C15) 아르알킬기를 나타내고,
R7은 R6 에서 언급된 치환기에서 H를 제외한 잔기, 또는 그 R6, R7이 결합된 환상 구조를 나타내고,
A1, A2, 및 A3는 백금 착체의 배위자를 나타내고,
Z-는 반대 음이온을 나타내고,
R21 중 적어도 하나는 상기 화학식(IX)로 나타내지는 백금 착체가 배위결합하고 있는 치환기를 나타내고,
R22는 (C1∼C30) 알콕시기, (C1∼C30) 아르알킬옥시기, (C6∼C10) 아릴옥시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C30) 알킬아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디(C1∼C30) 알킬아미노기, α-아미노산 유도체의 α-아미노기에서 H를 제외한 하기 화학식(X)으로 나타내지는 치환기 및 -NR9CONHR10 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, R9, R10 은 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어도 좋은 (C1∼C5) 알킬기를 나타내고,
Figure pct00010
상기 화학식(X)에서,
Q는 α-아미노산의 잔기를 나타내고,
Y는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤질기를 갖는 아미노기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알콕시기, (C6∼C10) 아릴옥시기 및 -NR12CONHR13 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, R12, R13은 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5) 알킬기를 나타내고,
b는 5∼11,500의 정수를 나타내고,
k는 1∼200의 정수를 나타내고,
m, n은 각각 0∼200의 정수를 나타내고, 또한 k + m + n은 2∼200의 정수를 나타내고, 폴리글루타민산의 각 구성 단위의 결합 순서는 임의이다.
(6) R11이 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C3) 알킬기이고, R19가 (C2∼C6) 알킬렌기이고, R20이 (C1∼C3) 아실기이고, b가 10∼2,000의 정수이고, k가 1∼100의 정수이고, m, n이 각각 0∼100의 정수이고, 또한 k + m + n은 3∼100의 정수인 상기 (5)에 기재된 백금(II) 착체의 고분자 결합체.
(7) R11이 메틸기이고, R19가 트리메틸렌기이며, R20이 아세틸기이고, R21이 하기 화학식(XI)로 나타내지는 치환기 군으로부터 선택되는 치환기 또는 하기 화학식(XII)으로 나타내지는 치환기 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 단 R21 중 적어도 하나는 상기 하기 화학식(XII)로 나타내지는 백금 착체가 배위결합하고 있는 치환기를 나타내고, R22는 Q가 벤질기인 화학식(X)의 치환기 또는 -NR9CONHR10 이고, R9, R10가 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기인 상기 (5) 또는 (6)에 기재된 백금(II) 착체의 고분자 결합체:
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 화학식(XII)에서,
A1, A2, A3 및 Z-는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
(8) 백금 착체의 배위자 A1 및 A2가 모두 암모니아 또는 1급∼3급 아민, 또는 함께 결합되어 치환기를 갖고 있어도 좋은 비환상 또는 환상 디아민이며, A3가 할로겐 원자, 물 분자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아민, 헤테로아릴 화합물 또는 설폭사이드 화합물인 상기 (2)∼(7) 중 어느 한 항에 기재된 백금(II) 착체의 고분자 결합체.
(9) 백금 착체의 배위자 A1 및 A2가 모두 암모니아 또는 하기 화학식(XIII)으로 나타내지는 군으로부터 선택되는 배위자이고, A3가 염소 원자인 상기 (8)에 기재된 백금(II) 착체의 고분자 결합체:
Figure pct00013
(10) 폴리에틸렌글리콜 구조부분과, 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄의 카르복시기에 설폭사이드 유도체를 도입한 후, 상기 설폭사이드기를 배위자 교환에 의해 백금 착체에 배위결합시키는 것을 특징으로 하는 상기 (1)∼(9) 중 어느 한 항에 기재된 백금(II) 착체의 고분자 결합체의 제조방법.
(11) 상기 (1)∼(9) 중 어느 한 항에 기재된 백금(II) 착체의 고분자 결합체를 유효성분으로 하는 의약.
(12) 상기 (1)∼(9) 중 어느 한 항에 기재된 백금(II) 착체의 고분자 결합체를 유효성분으로 하는 항종양제.
본 발명의 고분자 설폭사이드 유도체가 백금에 배위결합된 백금(II) 착체의 고분자 결합체는 양전하를 띠고 있어 음전하를 띠고 있는 세포에 신속하게 흡수되어 그것을 유효성분으로 하는 의약은 임상 치료에서 부작용이 적고 유효한 항종양 활성을 나타내는 약제이다. 또한, 본 발명의 백금(II) 착체의 고분자 결합체는 혈중 안정성이 좋고, 종양부에 약제를 방출하는 것으로 기대된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에 도입한 설폭사이드 유도체의 상기 설폭사이드기가 백금에 배위결합되어 있는 백금(II) 착체의 고분자 결합체이다.
본 발명의 폴리에틸렌글리콜 구조 부분으로서는, 양 말단 또는 한쪽 말단이 수식된 폴리에틸렌글리콜이며, 양 말단의 수식기는 동일하거나 달라도 좋다. 말단의 수식기로서는 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 벤질기, 4-페닐부틸기, 디메톡시에틸기, 디에톡시에틸기, 아미노에틸기, 아미노프로필기, 아미노부틸기 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 디메톡시에틸기, 아미노 에틸기, 아미노프로필기 등을 들 수 있다.
상기 블록 공중합체의 폴리에틸렌글리콜 구조 부분의 분자량은 통상 200∼500,000 정도이고, 바람직하게는 300∼100,000 정도, 더욱 바람직하게는 1,000∼90,000 정도이다.
상기 블록 공중합체의 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분의 측쇄 카르복시기의 수는 1분자당 평균 1∼300개 정도이며, 바람직하게는 2∼200 개 정도, 더욱 바람직하게는 4∼100개 정도이다. 상기 카르복시기의 수는, 예를 들면 알칼리에 의한 중화 적정으로 구할 수 있다.
본 발명의 백금(II) 착체는 중심 금속 원자가 2가 백금이면 특별히 한정되지 않지만, 시스 배위 착체가 바람직하다. 상기 백금(II) 착체에는 고분자 설폭사이드기가 배위결합하고 있다. 백금에 배위결합하고 있는 것은 설폭사이드기의 황 원자 또는 산소 원자이다.
본 발명의 폴리아스파라긴산 부분은 α체 또는 β체의 중합체이어도 좋고, α 및 β체가 혼합된 중합체이어도 좋고, 바람직하게는 α 및 β체가 혼합된 중합체이다.
본 발명의 폴리글루타민산 부분은 α체 또는 γ체의 중합체이어도 좋고, α와 γ체가 혼합된 중합체이어도 좋고, 바람직하게는 α체의 중합체이다.
본 발명의 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분은 D-아미노산 만이어도 좋고, L-아미노산만이어도 좋으며, D-아미노산과 L-아미노산이 임의로 혼재하고 있어도 좋다.
본 발명의 백금(II) 착체의 고분자 결합체의 폴리에틸렌글리콜 구조부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체와 백금 착체의 결합량은 약효를 나타내는 양이면 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 상기 고분자 결합체의 총 중량의 1∼95%이며, 바람직하게는 5∼80%이다.
본 발명의 할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.
본 발명에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기의 (C1∼C10) 알킬기는 직쇄, 분지쇄 또는 환상 (C1∼C10) 알킬기이고, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기로서는 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-옥틸기, n-데실기, 이소프로필기, s-부틸기, t-부틸기, 2,2-디메틸프로필기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 벤질기, 펜에틸기, 4-페닐부틸기, 디메톡시에틸기, 디에톡시에틸기, 디메톡시프로필기, 디에톡시프로필기, 아미노에틸기, 디아미노에틸기, 아미노프로필기, 아미노부틸기 등을 들 수 있다. 또한 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C3) 알킬기로서는 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 벤질기, 펜에틸기, 디메톡시에틸기, 디에톡시에틸기, 디메톡시프로필기, 디에톡시프로필기, 아미노에틸기, 디아미노에틸기, 아미노프로필기 등을 들 수 있다.
본 발명에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기로서는, 예를 들면 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기, 나프틸기를 들 수 있고, 치환기로서는 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, 알콕시기, 아실기, 아미드기 등을 들 수 있고, 상기 치환기의 치환 위치 및 치환 수는 치환 가능하다면 특별히 한정되지 않는다.
상기 아미노기로서는 예를 들면, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-부틸아미노기, 이소프로필아미노기, 시클로헥실아미노기, 벤질아미노기, 4-페닐부틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디-n-부틸아미노기, 디이소프로필아미노기, 디시클로헥실아미노기, 디벤질아미노기, 비스페닐부틸아미노기, N-에틸메틸아미노기, N-메틸페닐아미노기, N-메틸-4-페닐부틸아미노기 등을 들 수 있다.
상기 알콕시기로서는 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-부톡시기, t-부톡시기, 시클로프로필옥시기, 시클로헥실옥시기, 아다만틸옥시기 등을 들 수 있다.
상기 아실기로서는, 예를 들면, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 피발로일기 등을 들 수 있다.
상기 아미드기로서는 예를 들면, 아세트아미드기, 벤즈아미드기, N-메틸아세트아미드기, N-메틸벤즈아미드기 등을 들 수 있다.
본 발명의 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에 도입한 설폭사이드 유도체의 상기 설폭사이드기가 백금에 배위결합되어 있는 백금(II) 착체의 고분자 결합체는 예를 들면, 상기 화학식(I)로 표시된다.
화학식(I)의 R1에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기로는 상기 예시한 기를 들 수 있으며, 그 중에서도 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C3) 알킬기가 바람직하고, 특히 메틸기가 바람직하다.
화학식(I)의 R1에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기로서는 상기 예시한 기를 들 수 있다.
화학식(I)의 R2로 나타내지는 결합기로서는 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄의 (C2∼C6) 알킬렌기를 들 수 있고, 그 중에서도히 직쇄 (C2∼C4) 알킬렌기가 바람직하며, 예를 들면, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 등을 들 수 있고, 트리메틸렌기가 특히 바람직하다.
화학식(I)의 R3에서 (C1∼C6) 아실기로서는, 예를 들면, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 피발로일기 등을 들 수 있고, (C1∼C3) 아실기가 바람직하고, 아세틸기가 특히 바람직하다.
화학식(I)의 R4는 상기 화학식(II) 또는 (III)의 치환기이고, R4 중 적어도 하나는 화학식(III)으로 나타내지는 백금(II) 착체가 배위결합하고 있는 치환기를 나타낸다.
화학식(II) 및 (III)의 설폭사이드기의 황 원자가 비대칭 중심이되는 경우는 단일 화합물이어도 좋고 입체 이성질체의 혼합물이어도 좋다.
화학식(II) 및 (III)의 X로서는 산소 원자 또는 NR8을 나타내고, R8은 수소 원자, (C1∼C10) 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기를 나타낸다.
화학식(II) 및 (III)의 R8에서 (C1∼C10) 알킬기는 직쇄, 분지쇄 또는 환상(C1∼C10) 알킬기이며, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-옥틸기, n-데실기, 이소프로필기, s-부틸기, t-부틸기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기가 바람직하다.
화학식(II) 및 (III)의 R8에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기로서는 상기 예시한 기를 들 수 있으며, 그 중에서도 페닐기가 바람직하다.
화학식(II) 및 (III)의 X로서 특히 바람직하게는 산소 원자 또는 R8이 수소 원자인 NH를 들 수 있다.
화학식(II) 및 (III)의 L은 링커를 나타내고, R7 및 X를 결합하는 기이고, 직쇄 또는 환상 알킬 구조, 에스테르 구조, 아미드 구조, 에테르 구조, 설파이드 구조, 디설파이드 구조 등을 갖고 있어도 좋고, 또한 치환기를 갖고 있어도 좋은 기이다. p는 0 또는 1을 나타내고, p가 0은 링커없이 R7 및 X가 직접 결합하는 것을 의미한다.
상기 링커로서는 특별히 한정되지 않지만, R7 및 X가 결합하고 있는 치환기이며, 예를 들면, 아세틸아미노기, 아세톡시기, 프로피오닐아미노기, 프로피오닐 옥시기, 페닐프로피오닐아미노기, 페닐프로피오닐옥시기, 메틸기, 에틸기, n-부틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로헥실기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, n-부톡시기, 디메틸설파이드기, 디에틸설파이드기, 에틸메틸설파이드기, 디메틸디설파이드기, 디에틸디설파이드기, 에틸메틸디설파이드기, 숙신산 유도체 등을 들 수 있다.
화학식(II) 및 (III)의 R6에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기의 (C1∼C10) 알킬기로서는 직쇄 또는 분지쇄의 (C1∼C10) 알킬기를 들 수 있고, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-옥틸기, n-데실기, 이소프로필기, s-부틸기, t-부틸기, 2,2-디메틸프로필기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기가 바람직하다.
상기 치환기로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, (2-벤질옥시카르보닐) 펜에틸아미노 카르보닐기 (페닐알라닌벤질에스테르가 카르보닐기와 아미드 결합하고 있는 기), 에톡시 카르보닐기 등을 들 수 있다.
화학식(II) 및 (III)의 R6에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기는 상기 예시한 치환기를 들 수 있으며, 그 중에서도 무치환의 페닐기, 무치환의 나프틸기가 바람직하다.
화학식(II) 및 (III)의 R6에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C7∼C15) 아르알킬기는 페닐기 또는 나프틸기가 결합된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이며, 예를 들면, 벤질기, 펜에틸기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기 등을 들 수 있다.
화학식(II) 및 (III)의 R7 로서는, R6에서 언급된 치환기에서 H(수소 원자)를 제외한 잔기이며, 바람직한 기도 R6과 같다. 제외되는 H의 치환 위치는 특별히 한정되지 않는다.
화학식(II) 및 (III)의 R6 및 R7 이 결합된 환상 구조는 3-원 환 내지 8-원 환 구조가 바람직하고, 산소 원자, 황 원자, 질소 원자, 인 원자 등의 헤테로 원자를 환 구조의 구성 원자로 하고 있어도 좋고, 그 중에서도 5-원 환, 6-원 환, 7-원 환 구조에 헤테로 원자를 포함하지 않는 환상 구조 또는 헤테로 원자로서 질소 원자를 포함하는 5-원 환 또는 6-원 환 구조가 바람직하다. 상기 헤테로 원자는 링커의 일부를 구성하는 원자이어도 좋다. 환 구조를 취할 경우에도 R6 및 R7은 치환기를 갖고 있어도 좋다.
화학식(II)로 나타내지는 기로서는 바람직하게는 하기 화학식(XIV)로 나타내지는 구조를 갖는 기를 들 수 있다. 또한, 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기와의 결합을 점선으로 나타내고 있다.
Figure pct00014
상기 화학식에서, 환 A와 환 B는 동일하거나 달라도 좋고, 치환기를 갖고 있어도 좋다. 5-원 환 내지 7-원 환의 탄소 고리를 나타내고, U는 α-아미노산의 잔기를 나타내고, V는 카르복시기가 보호된 α-아미노산의 아미노기에서 H를 제외한 치환기를 나타낸다.
화학식(XIV)의 치환기를 갖고 있어도 좋은 5-원 환 내지 7-원 환의 탄소 고리는 티오피란옥사이드에 축합되어 고리 내에 불포화 결합을 갖고 있어도 좋다. 상기 치환기로서는 저급 알킬기, 아실기, 할로겐 원자 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 무치환의 탄소 고리이다. 환 A와 환 B가 모두 벤젠 고리인 티옥산텐 옥사이드 기가 특히 바람직하다.
화학식(XIV)의 U로서는 필수 아미노산의 측쇄이며, 예를 들면, 수소 원자, 메틸기, 벤질기, 이소부틸기 등을 들 수 있으며, 벤질기 특히 바람직하다. 상기 α-아미노산은 1 분자 중 또는 분자 사이에서 D-아미노산만이어도 좋고, L-아미노산 만이어도 좋고, D-아미노산과 L-아미노산이 임의로 혼재하고 있어도 좋다.
화학식(XIV)의 V에서 α-아미노산으로서는, 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 이소로이신 등을 들 수 있고, 카르복시기의 보호기로는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기 또는 벤질기를 갖는 아미노기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알콕시기, (C6∼C10) 아릴옥시기 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 알라닌 4-페닐부틸알코올 에스테르의 아미노기에서 H를 제외한 치환기가 특히 바람직하다.
또한, 화학식(XIV)의 -OCOCH-U 및 -OCOCH(1 또는 2) CH(2 또는 1) CO-V 링커에 해당한다.
화학식(II)로 나타내지는 기로서, 예를 들면, 상기 화학식(V)에서 (i)∼(x)로 나타내지는 기를 들 수 있다. 또한, 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기와의 결합을 점선으로 나타내고 있다.
화학식(III)으로 나타내지는 기로서 바람직하게는 하기 화학식(XV)로 나타내지는 구조를 갖는 기를 들 수 있다. 또한, 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기와의 결합을 점선으로 나타내고 있다.
Figure pct00015
상기 화학식(XV)에서,
환 A와 환 B는 동일하거나 달라도 좋고 치환기를 갖고 있어도 좋은 5-원 환 내지 7-원 환의 탄소 고리를 나타내고,
U는 α-아미노산의 잔기를 나타내고,
V는 카르복시기가 보호된 α-아미노산의 아미노기에서 H를 제외한 치환기를 나타내고,
A1, A2, 및 A3는 백금 착체의 배위자를 나타내고,
Z-는 반대 음이온을 나타낸다.
화학식(XV)의 환 A, 환 B, U, V는 상기 화학식(XIV)의 환 A, 환 B, U, V와 동일하며, 바람직한 기도 동일하다. 링커에 상당하는 부분도 동일하다.
화학식(III) 또는 화학식(XV)의 A1, A2, 및 A3는 백금 착체의 배위자를 나타내고 특별히 한정되지 않지만, A1 및 A2는 동일하거나 달라도 좋고 암모니아 또는 1급∼3급 아민, 또는 모두 함께 결합되어 치환기를 갖고 있어도 좋은 비환상 또는 환상 디아민이며, A3는 할로겐 원자, 물 분자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아민, 헤테로아릴 화합물 또는 설폭사이드 화합물이 바람직하다. 상기 1급∼3급 아민으로서는 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민, n-부틸아민, 이소프로필아민, 시클로헥실아민, 벤질아민, 4-페닐부틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디-n-부틸아민, 디이소프로필아민, 디시클로헥실아민, 디벤질아민, 비스페닐부틸아민, N-에틸메틸아민, N-메틸 이소프로필아민, N-시클로헥실메틸아민 등을 들 수 있다.
상기 헤테로아릴 화합물로서는, 예를 들면, 피리딘, 퀴놀린, 페난트리딘 등을 들 수 있고, 상기 화합물의 질소 원자가 백금에 배위되어 있다.
상기 설폭사이드 화합물로서는, 예를 들면, 디메틸설폭사이드, 디에틸설폭사이드, 디페닐설폭사이드, 메틸페닐설폭사이드, 메틸톨릴설폭사이드, 벤질메틸설폭사이드, 디벤질설폭사이드 등을 들 수 있다.
화학식(III)의 A1, A2, 및 A3 로서는 A1, A2가 모두 암모니아 또는 상기 화학식(XIII)에서 선택되는 배위자, A3가 염소 원자인 것이 더욱 바람직하다.
화학식(III)로 나타내지는 기로서는, 예를 들면, 상기 화학식(VI)의 (i')∼(x')로 나타내지는 기를 들 수 있다. 또한, 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기와의 결합을 점선으로 나타내고 있다.
화학식(III) 또는 화학식(XV)의 Z-는 백금 양이온의 반대 음이온이며 특별히 한정되지 않고, 필요에 따라 종래의 조염반응에 의해 생성하는 다양한 이온을 사용할 수 있다. 본 발명에서는 Z-라고 기재되어 있지만, 1가 음이온에 한정되지 않고 다가 음이온이어도 좋다. 상기 반대 음이온으로서는, 예를 들면, 트리플루오로메틸설폰산 이온 (-OSO2CF3), 염화물 이온 (Cl-), 질산 이온 (NO3 -), 인산 이온 (HPO4 2-), 황산 이온 (SO4 2-), 탄산수소 이온 (HCO3 -) 등을 들 수 있다.
화학식(I)의 R5는 (C1∼C30) 알콕시기, (C1∼C30) 아르알킬옥시기, (C6∼C10) 아릴옥시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C30) 알킬아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디(C1∼C30) 알킬아미노기, 상기 화학식(IV)로 나타내지는 α-아미노산 유도체 및 -NR9CONHR10로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, R9, R10은 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5) 알킬기이다.
상기 (C1∼C30) 알콕시기로서는 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-부톡시기, t-부톡시기, 시클로프로필옥시기, 시클로헥실옥시기, 아다만틸옥시기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 에톡시기, t-부톡시기가 바람직하다.
상기 (C1∼C30) 아르알킬옥시기로서는, 예를 들면, 벤질옥시기, 2-페닐에톡시기, 3-페닐프로폭시기, 4-페닐부톡시기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 벤질옥시기, 4-페닐부톡시기가 바람직하다.
상기 (C6∼C10) 아릴옥시기로서는, 예를 들면, 페녹시기, 나프톡시기를 들 수 있다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C30) 알킬아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디(C1∼C30) 알킬아미노기로서는, 예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-부틸아미노기, 이소프로필아미노기, 시클로헥실아미노기, 벤질아미노기, 4-페닐부틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디-n-부틸아미노기, 디이소프로필 아미노기, 디시클로헥실아미노기, 디벤질아미노기, 비스페닐부틸아미노기, N-에틸 메틸아미노기, N-메틸페닐아미노기, N-메틸-4-페닐부틸아미노기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 에틸아미노기, 벤질아미노기, 4-페닐부틸아미노기가 바람직하다.
상기 (C3∼C6) 환상 알킬기로서는, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기를 들 수 있으며, 그 중에서도 시클로헥실기가 바람직하다. 또한 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5) 알킬기로서는 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, 이소프로필기, 디메틸아미노프로필기, 2-모르폴리노에틸기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 이소프로필기, 디메틸아미노프로필기가 바람직하다.
화학식(IV)로 나타내지는 α-아미노산 유도체의 Q는 필수 아미노산의 측쇄가 바람직하며, 예를 들면, 수소 원자, 메틸기, 벤질기, 이소부틸기 등을 들 수 있으며, 페닐알라닌의 측쇄인 벤질기가 특히 바람직하다. 상기 α-아미노산 유도체는 D-아미노산만이어도 좋고, L-아미노산만이어도 좋으며, D-아미노산과 L-아미노산이 임의로 혼재하고 있어도 좋다.
Y의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기는 상기 예시한 치환기를 들 수 있으며, 그 중에서도 메틸기, 에틸기, 페닐기, 벤질기, 4-페닐부틸기가 바람직하다.
Y에서 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알콕시기로서는 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, t-부톡시기, 벤질옥시기, 펜에틸옥시기, 4-페닐부톡시기 등을 들 수 있다.
Y에서 (C6∼C10) 아릴옥시기로서는, 예를 들면, 페녹시기, 나프톡시기를 들 수 있다.
Y가 -NR12CONHR13인 경우, R12, R13에서 (C3∼C6) 환상 알킬기 및 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5) 알킬기는 상기 화학식(I)의 R5에서 R9, R10 와 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다.
그 중에서도 Y로서 벤질옥시기가 특히 바람직하다.
화학식(I)의 R4, R5에서 치환기는 1분자 내에 동일하거나 달라도 좋고, 또한 백금 착체의 고분자 결합체의 분자 간에 단일이어도 좋고 혼합물이어도 좋다.
화학식(I)의 R5에서 치환기로서 특히 바람직하게는 페닐알라닌벤질에스테르의 아미노기에서 H를 제외한 잔기 및/또는 -NR9CONHR10 (R9, R10가 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기)를 들 수 있다.
화학식(I)의 a는 5∼11,500의 정수를 나타내고, 10∼2,000이 바람직하다.
화학식(I)의 d, e, f, g, h, i, j는 각각 0∼200의 정수를 나타내고, 또한 d + e는 1∼200의 정수를 나타내고, 또한 d + e + f + g + h + i + j는 2∼200의 정수를 나타내고, 바람직하게는 d, e, f, g, h, i, j는 각각 0∼100의 정수이고, 또한 d + e는 1∼100의 정수이고, 또한 d + e + f + g + h + i + j가 4∼100의 정수이다.
화학식(I)로 나타내지는 백금(II) 착체의 고분자 설폭사이드 유도체와의 결합체에서 폴리아스파라긴산의 각 구성 단위의 결합 순서는 임의이다.
본 발명의 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에 도입한 설폭사이드 유도체의 상기 설폭사이드기가 백금에 배위결합되어 있는 백금(II) 착체의 고분자 결합체는, 예를 들면 상기 화학식(VII)로 표시된다.
화학식(VII)의 R11에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기로서는 상기 화학식(I)의 R1에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기와 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다.
화학식(VII)의 R11에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기로서는 상기 화학식(I)의 R1에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기와 동일한 기를 들 수 있다.
화학식(VII)의 R19로 나타내지는 결합기로서는, 상기 화학식(I)의 R2 에서의 결합기와 유사한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다.
화학식(VII)의 R20에서의 (C1∼C6) 아실기로서는 상기 화학식(I)의 R3에서의 (C1∼C6) 아실기와 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다.
화학식(VII)의 R21은 상기 화학식(VIII) 또는 (IX)의 치환기이고, R21 중 적어도 하나는 화학식(IX)로 나타내지는 백금(II) 착체가 배위결합하고 있는 치환기를 나타낸다.
화학식(VIII) 및 (IX)의 설폭사이드기의 황 원자가 비대칭 중심이 되는 경우는 단일 화합물이어도 좋고, 입체 이성질체의 혼합물이어도 좋다.
화학식(VIII) 및 (IX)의 X로서는, 상기 화학식(II) 및 (III)의 X와 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다.
화학식(VIII) 및 (IX)의 R8은 상기 화학식(II) 및 (III)의 R8과 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다.
화학식(VIII) 및 (IX)의 L은 링커를 나타내고, 상기 화학식(II) 및 (III)의 L과 동일한 기를 들 수 있고, 또한 p에 대해서도 상기 화학식(II) 및 (III)의 p와 동일하다.
화학식(VIII) 및 (IX)의 R6에서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기로서는, 상기 화학식(II) 및 (III)의 R6 에서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기와 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다. 상기 치환기에 대해서도 상기와 동일하다.
화학식(VIII) 및 (IX)의 R6에서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기로서는, 상기 화학식(II) 및 (III)의 R6에서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기와 유사한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다.
화학식(VIII) 및 (IX)의 R6에서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C7∼C15) 아르알킬기로서는 상기 화학식(II) 및 (III)의 R6에서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C7∼C15) 아르알킬기와 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다.
화학식(VIII) 및 (IX)의 R7은 상기 화학식(II) 및 (III)의 R7과 동일하며, 바람직한 기도 마찬가지이다.
화학식(VIII) 및 (IX)의 R6 및 R7이 결합된 환상 구조는 3-원 환 내지 8-원 환 구조가 바람직하고, 산소 원자, 황 원자, 질소 원자, 인 원자 등의 헤테로 원자를 환 구조의 구성 원자로 하여도 좋고, 특히 5-원 환, 6-원 환, 7-원 환 구조에 헤테로 원자를 포함하지 않는 환상 구조 또는 헤테로 원자로서 질소 원자를 포함하는 5-원 환 또는 6-원 환 구조가 바람직하다. 상기 헤테로 원자는 링커의 일부를 구성하는 원자이어도 좋다. 환 구조를 취할 경우에도 R6 및 R7은 치환기를 갖고 있어도 좋다.
화학식(VIII)로 나타내지는 기로서 바람직하게는 상기 화학식(XIV)로 나타내지는 부분 구조를 갖는 기를 들 수 있으며, 화학식(IX)로 나타내지는 기로서 바람직하게는 상기 화학식(XV)로 나타내지는 부분 구조를 갖는 기를 들 수 있다. 여기서 U, V, A1, A2, A3, Z-는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식(VIII)로 나타내지는 기로서는, 예를 들면 상기 화학식(XI)의 (i)∼(x)로 나타내지는 기를 들 수 있으며, 화학식(IX)로 나타내지는 기로서는, 예를 들면, 상기 화학식(XII)의 (i')∼(x')로 나타내지는 기를 들 수 있다. 또한, 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기와의 결합을 점선으로 나타내고 있다.
화학식(IX)의 A1, A2, 및 A3는 백금 착체의 배위자를 나타내며, 상기 화학식(III)의 A1, A2, 및 A3 과 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다.
화학식(IX)의 Z-는 상기 화학식(III)의 Z- 와 동일한 이온을 들 수 있고, 바람직한 이온도 마찬가지이다.
화학식(VII)의 R22는 (C1∼C30) 알콕시기, (C1∼C30) 아르알킬옥시기, (C6∼C10) 아릴옥시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C30) 알킬아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디(C1∼C30) 알킬아미노기, 상기 화학식(X)로 나타내지는 α-아미노산 유도체 및 -NR9CONHR10 로 이루어진 군에서 선택되는 기를 나타내고, R9, R10은 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5) 알킬기이다.
여기에서 (C1∼C30) 알콕시기, (C1∼C30) 아르알킬옥시기, (C6∼C10) 아릴옥시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C30) 알킬아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디(C1∼C30) 알킬아미노기, (C3∼C6) 환상 알킬기, 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5) 알킬기로서는 상기 화학식(I)의 R5에서의 (C1∼C30) 알콕시기, (C1∼C30) 아르알킬옥시기, (C6∼C10) 아릴옥시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C30) 알킬아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디(C1∼C30) 알킬아미노기, (C3∼C6) 환상 알킬기, 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5) 알킬기와 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다.
화학식(X)으로 나타내지는 α-아미노산 유도체의 Q는 상기 화학식(IV)로 나타내지는 α-아미노산 유도체의 Q와 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다. 또한 화학식(X)의 Y에서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알콕시기, (C6∼C10) 아릴옥시기, -NR12CONHR13 인 경우, R12, R13의 (C3∼C6) 환상 알킬기 및 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5) 알킬기는 상기 화학식(IV)의 Y에서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알콕시기, (C6∼C10) 아릴옥시기, -NR12CONHR13 인 경우, R12, R13의 (C3∼C6) 환상 알킬기 및 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5) 알킬기와 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다. 그 중에서도 Y로서 벤질옥시기가 특히 바람직하다.
화학식(VII)의 R21, R22의 치환기는 1분자 내에 동일하거나 달라도 좋고, 또한 백금 착체의 고분자 결합체의 분자 간에 단일 혼합물이어도 좋고 혼합물이어도 좋다.
화학식(VII)의 R22에서의 치환기로서 특히 바람직하게는 페닐알라닌 벤질에스테르의 아미노기에서 H를 제외한 잔기 및/또는 -NR9CONHR10 (R9, R10이 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기)를 들 수 있다.
화학식(VII)의 b는 5∼11,500의 정수를 나타내고, 10∼2,000이 바람직하다.
화학식(VII)의 k는 1∼200의 정수를 나타내고, m, n은 각각 0∼200의 정수를 나타내고, 또한 k + m + n은 2∼200의 정수를 나타내고, 바람직하게는 k가 1∼100의 정수이고, m, n은 각각 0∼100의 정수이고, 또한 k + m + n은 3∼100이다.
화학식(VII)로 나타내지는 백금(II) 착체의 고분자 설폭사이드 유도체와의 결합체에 있어서, 폴리글루타민산의 각 구성 단위의 결합 순서는 임의이다.
본 발명의 고분자 설폭사이드 유도체가 백금에 배위결합된 백금(II) 착체의 고분자 결합체는, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에 설폭사이드 유도체를 도입하고 유기 용매 또는 수용액 중에서 백금(II) 착체와 배위자 교환에 의해 상기 설폭사이드기를 배위결합시킴으로써 얻어지고, 본 제조방법도 본 발명에 포함된다.
화학식(I) 또는 화학식(VII)의 화합물을 예로 들어 설명한다. 화학식(I) 중의 R4에, 화학식(II) 또는 (III)으로 나타내지는 구조를 도입하는 방법으로서는 예를 들면, 특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법으로 제조되는 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분을 갖는 블록 공중합체와, 필요에 따라 반응시키는 수산기 또는 아미노기 등 이외의 관능기를 보호한 설폭사이드 유도체를, 용매 중에서, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), N-메틸피롤리돈 (NMP) 등의 비 양성자성 극성 용매 중에서, 0∼180 ℃, 바람직하게는 5∼50 ℃에서 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIPC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염(WSC), 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드록시퀴놀리논(EEDQ) 등의 탈수 축합제를 이용한 반응을 실시함으로써 블록 공중합체에 설폭사이드 유도체를 도입하고, 통상의 분리정제 등의 조작에 의해 고분자 설폭사이드 유도체가 제조된다. 또한 축합 반응시에 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 반응 보조제를 사용해도 좋다. 계속해서, 얻어진 고분자 설폭사이드 유도체를 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), N-메틸피롤리돈(NMP) 등의 비 양성자성 극성 용매에 용해시키고, 다하프라친(Dahhapurachin) (Pt(R,R-dach)Cl2)을 트리플루오로메탄설폰산은 처리한 용액을 첨가하고(비특허문헌 : J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 2126-2134 참조), 0∼180 ℃, 바람직하게는 5∼50 ℃에서 배위자 교환을 함으로써 상기 설폭사이드기를 백금에 결합시키는 제조방법이다. 보호기를 사용한 경우는 반응에 영향을 주지 않는 단계에서 보호기에 따른 제거 반응을 실시하면 좋다.
또한 화학식(VII)의 화합물 중 R21에, 화학식(VIII) 또는 (IX)로 나타내지는 기를 도입하는 방법으로서는 예를 들면, 일본특허 제 4745664 호 공보에 기재된 방법으로 제조되는 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체를, 상기 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분을 갖는 블록 공중합체 대신에 사용하여 동일한 제조방법으로 실시하면 좋다. 보호기에 대해서도 상기와 동일하다.
화학식(I) 또는 (VII)의 화합물 중 R5 또는 R22 에 원하는 치환기를 도입하는 방법으로서는, 블록 공중합체의 카르복시기를 통상의 에스테르 합성 및 아미드 합성에 이용되는 방법으로 활성화한 후 결합시키고 싶은 양의 대응하는 알코올, 대응하는 아민 및 카르복시기가 보호된 아미노산 등을 염기성 조건 하에서 반응시키는 방법과, 대응하는 알코올, 대응하는 아민 및 카르복시기가 보호된 아미노산 등을 활성화시킨 후 블록 공중합체의 카르복시기에 반응시키는 방법 등으로 가능하다.
생성물을 정제한 후 동일한 반응에서 중합체의 미반응 카르복시기를 다시 활성화시키고, 여기에 설폭사이드 유도체를, 상기 유도체의 수산기 또는 아미노기로 축합하여도 좋고, 혹은 다른 알코올, 아민 등을 반복 반응시키고, R5 또는 R22의 다양한 치환기를 혼합한 화합물을 합성하고, 이어서 설폭사이드 유도체의 수산기 또는 아미노기를 축합시켜도 좋다. 또한 그 반응 순서는 달라도 좋다.
본 발명의 고분자 설폭사이드 유도체의 배위결합된 백금(II) 착체의 제조방법은 이 방법에 한정되는 것은 아니다. 또한, 제조방법의 예시를 하기 실시예에도 나타낸다.
본 발명의 고분자 설폭사이드 유도체가 배위결합하고 있는 백금(II) 착체의 고분자 결합체를 유효성분으로 하는 의약도 본 발명에 포함된다. 상기 약제는 항종양제로서의 사용이 바람직하다.
항종양제로서의 사용은 단독으로 사용되거나, 또는 담체, 부형제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 유동화제, 코팅제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 보존제, 교미제(矯味劑), 착향제, 희석제, 용해 보조제 등의 제약상 허용할 수 있는 첨가제와 혼합할 수 있고, 분제, 과립제, 정제, 카부렛토(Kaburetto)제, 캡슐제, 주사제, 좌제, 연고제 등의 제제 형태이고, 경구 또는 비경구(전신투여, 국소투여 등)로 투여하면 좋다. 특히 주사제로서의 사용이 바람직하며, 일반적으로 예를 들면, 물, 5% 포도당 또는 만니톨 액, 수용성 유기 용매 (예를 들면, 글리세롤, 에탄올, N-메틸피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 크레모포르(Cremophor) 등 또는 그 혼합액) 또는 물과 그 수용성 유기 용매의 혼합액 등이 사용된다.
상기 항암제로서의 투여량은 환자의 성별, 연령, 생리적 상태, 병태 등에 따라 당연히 변경될 수 있으나, 비경구적으로 통상 성인 1일당, 활성 성분으로서 0.01∼1,500 mg/㎡, 바람직하게는 0.1∼250 mg/㎡을 투여한다. 주사에 의한 투여는 정맥, 동맥, 환부(종양 부) 등에 의해 실시된다.
(실시예)
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예에서는 다음의 약어를 사용한다.
R,R-dach : (1R,2R)-시클로헥산디아민
l-OHP : 옥살리플라틴
Boc : tert-부톡시카르보닐기
OTf : 트리플루오로메탄설포네이트
본 실시예에서 화합물의 약제 함량은 유도 결합 플라즈마 발광분광 분석장치 ICP-OES (애질런트테크놀로지 주식회사 : 720-ES 형)를 이용하여 백금 함량을 측정하고, Pt(R,R-dach)Cl2 로 환산하여 나타냈다.
본 실시예에서 화합물의 입자 크기 및 제타 전위 측정은 입자 크기ㆍ제타 전위 측정장치 (Malvern Instruments Ltd 제: Zetasizer Nano ZS)를 이용하여 실시하였다.
본 실시예에서 화합물의 분자량은 LC/MS (시마즈 LcmS-2020)를 이용하여 계측하였다.
컬럼 : Inertsil ODS-3 φ 2.1mm × 100mm,
이동상 A : 아세토니트릴/포름산 (99.9/0.1)
이동상 B : 물/포름산 (99.9/0.1)
그레디언트 : 시간(분) 0.0 5.5 6.5 6.51 10.0
　 　　　A액 농도(%) 20 90 90 20 20
유속 : 0.3 ml/분
참고예 1
설폭사이드 유도체(i)의 합성
N-Boc-L-메티오닌 설폭사이드(2.5g; 와타나베화학공업사 제), 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염(3.0g)을 디클로로메탄(50 ml)에 현탁하고, DMAP(0.12g), 트리에틸아민(2.3g)을 가하고 0 ℃에서 교반하였다. 반응액에 WSC(2.17g)을 가한 후 서서히 실온까지 승온하고 46시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 증류수, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 유기층에 무수 황산나트륨을 가하고, 고체를 여과한 후 감압농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세톤(50 ml) 및 헥산(450 ml)의 혼합액을 가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과 수집하고, 감압 건조하여 표기 화합물 Boc 보호체를 얻었다(3.0g).
1H-NMR (CDCl3) : δ7.39-7.21 (10H, m), 7.13-7.07 (2H, m), 5.19-5.10 (2H, m), 4.85-4.79 (1H, m), 4.54-4.40 (1H, m), 3.20-3.0 (3H, m), 2.61 (1.5H, s, SOMe) 2.54 (1.5H, s, SOMe), 2.60-2.52 (1H, m), 2.35-2.22 (1H, m), 2.18-2.08 (1H, m), 1.42 (9H, s).
얻어진 Boc 보호체(2.0g)를 디클로로메탄(10 ml)에 용해하고, 0 ℃까지 냉각한 후, 트리플루오로 아세트산(10 ml)을 서서히 가하고, 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하여 표기 화합물의 트리플루오로 아세트산염을 얻었다(quant).
참고예 2
Pt(R,R-dach)Cl (OTf)의 DMF 용액의 제조
비특허문헌 (J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 2126-2134)의 방법에 따라 차광 하에서 Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 1686-1691에 기재된 방법으로 제조한 다하프라친(Pt(R,R-dach)Cl2; 1.5g)을 DMF(50 ml)에 현탁하여 트리플루오로메탄 설폰산은(1.0g ; 도쿄화서공업 사제)의 DMF 용액(25 ml)을 가한 후 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 원심 분리기로 생긴 염화은을 침전시키고, 상청액을 여과함으로써 표기 용액을 제조하였다.
실시예 1
실시예 1 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분 및 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체에 설폭사이드 유도체(i)를 도입한 고분자 설폭사이드 유도체 및 백금(II) 착체의 결합체 : 화학식(I)의 R1 = 메틸기, R2 = 트리메틸렌기, R3 = 아세틸기, R4 = 설폭사이드 유도체(i) 또는 (i'), R5 = 이소프로필아미노카르보닐 이소프로필아미노기, Z = OTf, d + e + f + g + h + i + j = 약 43, a = 약 273)의 제조
일본특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 블록공중합체 (아스파라긴산의 중합수 약 43; 2.65g) 및 참고예 1에서 얻어진 설폭사이드 유도체(i)의 트리플루오로 아세트산염(2.0g)을 35 ℃에서 DMF(70 ml)에 용해한 후, 디이소프로필 에틸아민(1.6 ml) 및 DMAP(81 mg)을 첨가하였다. 반응액을 25 ℃로 한 후 DIPC(2.0 ml)을 첨가하고, 같은 온도에서 23시간 동안 교반하였다. 이어서 DIPC(0.5 ml)을 첨가하고 다시 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트(70 ml), 에탄올(70 ml) 및 디이소프로필 에테르(560 ml)의 혼합액에 서서히 첨가하여 실온에서 교반한 후 목적물이 침전될 때까지 정치하여 상청액을 제거하였다. 침전물을 여과 수집한 후, 감압 건조하여 고분자 설폭사이드 유도체(3.85g)을 얻었다. 얻어진 고분자 설폭사이드 유도체(3.7g)를 35 ℃에서 DMF(20 ml)에 용해시킨 후 25 ℃로 냉각하였다. 이어서 참고예 2에 기재된 방법으로 제조한 Pt(R,R-dach)Cl (OTf) 용액(20 mg/ml, 58.6 ml)을 첨가하고 25 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트(80 ml), 에탄올(80 ml) 및 디이소프로필 에테르(640 ml)의 혼합액에 서서히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 첨전될 때까지 정치하여 상청액을 제거하였다. 침전물을 여과 수집한 후, 감압 건조하여 표기 화합물의 조생성물(4.72g)을 얻었다. 얻어진 조생성물(2.2g)을 교차흐름(cross-flow)식 여과 VIVAFLOW200 (sartorius 사제, MWCO : 10k)로 정제하고, 정제 후의 수용액을 동결건조하여 표기 화합물을 얻었다(2.1g). 얻어진 화합물의 Pt(R,R-dach)Cl2 환산 약제 함량은 20.5% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 정제수에서 1 mg/ml의 농도가 되도록 용해하고, 입자 크기를 측정한 결과 85 nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
참고예 3
분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분 및 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체의 제조
일본특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체 (아스파라긴산의 중합수 약 43; 0.8g)을 DMF(8 ml)에 35 ℃에서 용해하고, 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염(0.35g), 디이소프로필 에틸아민(0.21 ml) 및 DMAP(25 mg)을 첨가하였다. 액체 온도를 25 ℃까지 냉각한 후 DIPC(0.22 ml)을 첨가하고, 같은 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 헵탄(128 ml) 및 에탄올(32 ml)의 혼합액에 적하하여 석출된 고체를 여과 수집하고, 감압 건조를 실시하여 표기 화합물의 벤질에스테르체(1.0g)을 얻었다. 얻어진 벤질에스테르체(0.95g)을 DMF(19 ml)에 35 ℃에서 용해시키고, 함수 Pd/C(10%; 95 mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서 13시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 활성탄(0.95g)을 첨가하고 1시간 동안 교반한 후 여과하였다. 얻어진 모액을, 에틸아세테이트(40 ml) 및 디이소프로필에테르(160 ml)의 혼합액에 적하하고, 석출된 고체를 여과 수집한 후 감압 건조를 실시하여 표기 화합물(0.20g)을 얻었다.
참고예 4
(4-(메틸설피닐)페닐)메탄올 (설폭사이드 유도체(v))의 합성
(4-(메틸티오)페닐)메탄올(1.54g)을 이용하여 Adv. Synth. Catal., 2007, 349, 2425-2430에 기재된 방법으로 표기 화합물을 합성하였다(0.49g). 얻어진 화합물의 1H-NMR은 문헌에 기재된 값과 일치하였다.
실시예 2
실시예 2 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분 및 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체에 설폭사이드 유도체(ii)를 도입한 고분자 설폭사이드 유도체와 백금 착체의 결합체 : 화학식(I)의 R1 = 메틸기, R2 = 트리메틸렌기, R3 = 아세틸기, R4 = 설폭사이드 유도체(ii) 또는 (ii'), R5 = 이소프로필아미노카르보닐 이소프로필아미노기 또는 2-아미노-N-이소프로필-N-(이소프로필 카바모일)-3-페닐프로판아미드, Z = OTf, d + e + f + g + h + i + j = 약 43, a = 약 273)의 제조
참고예 3에 기재된 방법에 의해 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분 및 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산의 측쇄에 페닐알라닌이 결합된 구조를 갖는 블록 공중합체(0.65g) 및 참고예 4에서 얻어진 설폭사이드 유도체(v)(0.14g)을 35 ℃에서 DMF(20 ml)에 용해한 후 DMAP(20 mg)을 첨가하였다. 반응액을 25 ℃로 한 후, DIPC(0.41 ml)를 첨가하고, 같은 온도에서 24.5시간 동안 교반하였다. 이어서 DIPC(0.1 ml)를 가하고, 다시 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을, 에틸아세테이트(20 ml), 에탄올(20 ml) 및 디이소프로필에테르(160 ml)의 혼합액에 서서히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전될 때까지 정치하여 상청액을 제거하였다. 침전물을 여과 수집한 후, 감압 건조함으로써 고분자 설폭사이드 유도체(0.72g)을 얻었다. 얻어진 고분자 설폭사이드 유도체(0.7g)을 35 ℃에서 DMF(5 ml)에 용해시킨 후 25 ℃로 냉각하였다. 이어서 참고예 2에 기재된 방법으로 제조한 Pt(R,R-dach)Cl (OTf) 용액(12.5 mg/ml, 15 ml)을 가하고 25 ℃에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트(20 ml), 에탄올(20 ml) 및 디이소프로필에테르(160 ml)의 혼합액에 서서히 첨가하고, 실온에서 교반한 후 목적물이 침전될 때까지 정치하여 상청액을 제거하였다. 침전물을 여과 수집한 후, 감압 건조함으로써 표기 화합물의 조생성물(0.85g)을 얻었다. 얻어진 조생성물(0.84g)을 원심한외여과 VIVASPIN20 (sartorius 사제, MWCO : 10k)으로 정제하고, 정제 후 수용액을 동결건조함으로써 표기 화합물을 얻었다(0.66g). 얻어진 화합물의 Pt(R,R-dach)Cl2 환산 약제 함량은 15.0%(질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 정제수에서 1 mg/ml의 농도가 되도록 용해하고, 입자 크기를 측정한 결과 60 nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
참고예 5
메티오닌설폭사이드 에틸에스테르 (설폭사이드 유도체(iii))의 합성
N-Boc-L-메티오닌설폭사이드(2.00g)을 디클로로메탄(40 ml)에 용해시킨 후, 에탄올(0.485 ml), DMAP(93.2 mg), DIPC(1.32 ml)을 순차적으로 첨가하였다. 철야 교반한 후, 생성된 고체를 여과 제거하고 여액을 감압농축하였다. 이어서 N-Boc-L-메티오닌설폭사이드 에틸에스테르의 조생성물(2.84g)을 염화수소 에탄올 용액(2 mol/l, 12.4 ml)에 용해시키고 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 36g), 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1(320 ml)에 의해 불필요한 분획분을 제거한 후, 메탄올로 회수하고 정제하여 표기 화합물(743 mg)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) : δ4.34 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.23 (1H, t, J = 6.0Hz), 3.19-3.03 (1H, m), 3.00-2.85 (1H, m), 2.70 (3H, s), 2.54-2.27 (2H, m), 1.34 (3H, t, J = 7. 0Hz).
실시예 3
실시예 3 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분 및 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체에 설폭사이드 유도체(iii)을 도입한 고분자 설폭사이드 유도체와 백금 착체의 결합체 : 화학식(I)의 R1 = 메틸기, R2 = 트리메틸렌기, R3 = 아세틸기, R4 = 설폭사이드 유도체(iii) 또는 (iii'), R5 = 이소프로필아미노카르보닐 이소프로필아미노기, Z = OTf, d + e + f + g + h + i + j = 약 43, a = 약 273)의 제조
일본특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체 (아스파라긴산의 중합수 약 43; 742 mg) 및 참고예 5에서 얻어진 메티오닌설폭사이드 에틸에스테르(516 mg)를 35 ℃에서 DMF(11 ml)에 용해한 후, 디이소프로필에틸아민(0.49 ml)을 첨가하였다. 반응액을 25 ℃로 한 후 DIPC(0.60 ml)을 첨가하고, 22시간 15분 경과 후 DIPC(0.15 ml)를 추가하고, 다시 1시간 50분 동안 교반하였다. 반응액을 디이소프로필 에테르(147 ml)에 적하하고, 반응 용기를 에틸아세테이트(14.7 ml)로 세정하였다. 실온에서 철야 교반한 후, 얻어진 분말을 여과하고 디이소프로필 에테르(15 ml)로 2회 세정하고, 조생성물(1.24g)을 얻었다. 얻어진 조생성물(1.24g)을 상온의 정제수(14.7 ml)에 용해한 후, 이온교환 수지 (무로마치 케미칼사의 Muromac(r) XSC-1114-H; 10 ml)를 첨가하여 1시간 30분 동안 교반하였다. 이온교환 수지를 여과 제거하고, 정제수(10 ml)로 2회 세정하였다. 얻어진 수용액을 동결건조하여 고분자 설폭사이드 유도체(0.79g)을 얻었다. 얻어진 고분자 설폭사이드 유도체(740 mg)을 35 ℃에서 DMF(3.7 ml)에 용해하고, 반응액을 25 ℃로 한 후, 참고예 2에 기재된 방법으로 제조한 Pt(R,R-dach)Cl (OTf) 용액(23 mg/ml, 15 ml)을 가하고 6시간 30분 동안 교반하였다. 반응액을 디이소프로필 에테르(270 ml)에 적하하고, 반응 용기를 에틸아세테이트(27 ml)로 세정하였다. 황색 고체의 석출을 확인하고 15분 동안 교반한 후 정치하였다. 상청액을 제거한 후, 디이소프로필에테르(270 ml)를 첨가하여 교반 세정하고, 표기 화합물의 조생성물(1.00g)을 여과 수집하였다. 조생성물(1.00g)에 정제수(200 ml)을 가하여 교반한 후 원심분리하여 상등액을 얻었다. 막 농축(MWCO : 10k)과 희석을 반복하여 얻어진 용액(100 ml)을 동결건조하여 표기 화합물(691 mg)을 얻었다. 얻어진 화합물의 Pt(R,R-dach)Cl2 환산 약제 함량은 9.8% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 정제수로 1 mg/ml의 농도가 되도록 용해하고 입자 크기를 측정한 결과 산란강도가 약하고, 나노 입자를 형성하지 않는 것이 제시되었다.
실시예 4
실시예 4 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분 및 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체에 설폭사이드 유도체(iii)를 도입한 고분자 설폭사이드 유도체와 백금 착체의 결합체 : 화학식(I)의 R1 = 메틸기, R2 = 트리메틸렌기, R3 = 아세틸기, R4 = 설폭사이드 유도체(iii) 또는 (iii'), R5 = 이소프로필아미노카르보닐 이소프로필아미노기 또는 페닐알라닌벤질에스테르, Z = OTf, d + e + f + g + h + i + j = 약 43, a = 약 273)의 제조
일본특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체 (아스파라긴산의 중합수 약 43 3.19g) 및 참고예 5에서 얻어진 메티오닌설폭사이드 에틸에스테르(743 mg)을 35 ℃에서 DMF(64.0 ml)에 용해한 후, 디이소프로필 에틸아민(2.1 ml)를 첨가하였다. 반응액을 25 ℃로 한 후 DIPC(0.585 ml)를 첨가하였다. 3 시간 경과 후, 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염(944 mg)과 DIPC(0.52 ml)을 가하고 다시 1시간 동안 교반하였다. DIPC(0.52 ml)를 추가하여 1시간 동안 교반한 후, 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염(944 mg)과 DIPC(1.04 ml)을 가하고 19시간 동안 교반하였다. 반응액을 디이소프로필에테르(640 ml)에 적하하고, 반응 용기를 에틸아세테이트(64 ml)로 세정하였다. 실온에서 철야 교반한 후, 얻어진 개체를 여과하고 디이소프로필 에테르(80 ml)로 세정하여 조생성물(5.50g)을 얻었다. 얻어진 조생성물(5.50g)을 아세토니트릴(60 ml)과 정제수(6 ml)의 혼합액에 용해한 후, 이온교환 수지 (무로마치 케미칼 사의 Muromac(r) XSC-1114-H; 46 ml)에 통액하였다. 아세토니트릴(120 ml)과 정제수(12 ml)의 혼합액으로 세정하여 감압농축하였다. 정제수(40 ml)를 가한 후, 동결건조하여 고분자 설폭사이드 유도체(4.43g)를 얻었다. 얻어진 고분자 설폭사이드 유도체(3.31g)을 35 ℃에서 DMF(16.6 ml)에 용해하고, 반응액을 25 ℃로 한 후, 참고예 2에 기재된 방법으로 제조한 Pt(R,R-dach)Cl (OTf) 용액(12.5 mg/ml, 51 ml)을 가하고 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 정제수로 약 20배 희석한 후 막농축 (MWCO : 10k)으로 희석을 반복하여 얻어진 용액(60 ml)을 동결건조하여 표기 화합물(3.09g)을 얻었다. 얻어진 화합물의 Pt(R,R-dach)Cl2 환산 약제 함량은 8.0%(질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 정제수로 1 mg/ml의 농도가 되도록 용해하고, 입자 크기를 측정한 결과 30 nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
참고예 6
설폭사이드 유도체(iv)의 합성
참고예 1에서 합성한 설폭사이드 유도체(i)의 트리플루오로 아세트산염(0.5g), 디클로로메탄(3 ml), 디이소프로필 에틸아민(0.25 ml)의 혼합액에, 비특허문헌 (Biomaterials, 2010, 31, 1148-1157)에 기재된 방법을 참고로 합성한 3-(4'-히드록시페닐)프로피온산 N-히드록시숙신이미드 에스테르(0.26g)의 디클로로메탄 현탁액(4 ml)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 이어서 디이소프로필 에틸아민(0.5 ml)을 다시 첨가하여 19시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 유기층에 무수 황산나트륨을 첨가하고 고체를 여과한 후 감압농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과 수집하고, 감압 건조하여 표기 화합물을 얻었다(0.55g). LC/MS (ESI, POS) : 551 [M+H]+
실시예 5
실시예 5 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분 및 중합수가 약 22인 폴리글루타민산 부분으로 이루어진 블록 공중합체에 설폭사이드 유도체(iv)를 도입한 고분자 설폭사이드 유도체와 백금 착체의 결합체 : 화학식(VII)의 R11 = 메틸기, R19 = 트리메틸렌기, R20 = 아세틸기, R21 = 설폭사이드 유도체(iv) 또는 (iv'), R22 = 이소프로필아미노카르보닐 이소프로필아미노기, Z = OTf, k + m + n = 22, b = 약 273)의 제조
일본특허 제 4745664 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분 및 중합수가 약 22인 폴리글루타민산 부분으로 이루어진 블록 공중합체(0.6g) 및 참고예 6에서 얻어진 설폭사이드 유도체(iv)(0.54g)을 35 ℃에서 DMF(20 ml)에 용해한 후 DMAP(11 mg)을 첨가하였다. 반응액을 25 ℃로 한 후 DIPC(0.27 ml)을 첨가하고, 같은 온도에서 23.5시간 동안 교반하였다. 이어서 DIPC(0.06 ml)을 가하고, 다시 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트(20 ml), 에탄올(20 ml) 및 디이소프로필 에테르(160 ml)의 혼합액에 서서히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전될 때까지 정치하여 상청액을 제거하였다. 침전물을 여과 수집한 후, 감압 건조함으로써 고분자 설폭사이드 유도체(0.93g)을 얻었다. 얻어진 고분자 설폭사이드 유도체(0.9g)을 35 ℃에서 DMF(5 ml)에 용해시킨 후 25 ℃로 냉각하였다. 이어서 참고예 2에 기재된 방법으로 제조한 Pt(R,R-dach)Cl (OTf) 용액(20 mg/ml, 16.7 ml)을 첨가하고 25 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트(20 ml), 에탄올(20 ml) 및 디이소프로필에테르(160 ml)의 혼합액에 서서히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전될 때까지 정치하여 상청액을 제거하였다. 침전물을 여과 수집한 후, 감압 건조함으로써 표기 화합물의 조생성물(1.1g)을 얻었다. 얻어진 조생성물(1.0g)을 원심한외여과 VIVASPIN20 (sartorius 사제, MWCO : 10k)로 정제하고, 정제 후의 수용액을 동결건조하여 표기 화합물을 얻었다(0.76g). 얻어진 화합물의 Pt(R,R-dach)Cl2 환산 약제 함량은 16.9% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 정제수로 1 mg/ml의 농도가 되도록 용해하고, 입자 크기를 측정한 결과 120 nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
참고예 7
설폭사이드 유도체(vi)의 합성
비특허문헌 (Tetrahedron Letters, 2010, 51, 6939-6941 및 J. Org. Chem., 1967, 32, 3814-3817)에 기재된 방법으로 합성한 티옥산텐올 설폭사이드(0.7g), N-Boc-L-페닐알라닌(0.97g)을 디클로로메탄(30 ml)에 현탁시키고, DMAP(74 mg)를 첨가하여 0 ℃에서 교반하였다. 반응액에 WSC(0.76g)을 가한 후 서서히 실온까지 승온하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 증류수, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고 유기층에 무수 황산나트륨을 가하고 고체를 여과한 후 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 감압 건조하여 표기 화합물의 Boc 보호체를 얻었다(1.45g). 얻어진 Boc 보호체(1.0g)을 디클로로메탄(10 ml)에 용해하고, 0 ℃까지 냉각한 후, 트리플루오로 아세트산(10 ml)을 서서히 첨가하여 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하여 표기 화합물의 트리플루오로 아세트산염을 얻었다(0.75g). LC/MS (ESI, POS) : 475 [M+H]+
실시예 6
실시예 6 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분 및 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체에 설폭사이드 유도체(vi)을 도입한 고분자 설폭사이드 유도체와 백금 착체의 결합체 : 화학식(I)의 R1 = 메틸기, R2 = 트리메틸렌기, R3 = 아세틸기, R4 = 설폭사이드 유도체(vi) 또는 (vi'), R5 = 이소프로필아미노카르보닐 이소프로필아미노기, Z = OTf, d + e + f + g + h + i + j = 약 43, a = 약 273)의 제조
일본특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체 (아스파라긴산의 중합수 약 43; 0.82g) 및 참고예 7에서 얻어진 설폭사이드 유도체(vi)(0.79g)을 35 ℃에서 DMF(15 ml)에 용해한 후, 디이소프로필 에틸아민(0.16 ml) 및 DMAP(25 mg)을 첨가하였다. 반응액을 25 ℃로 한 후 DIPC(0.64 ml)을 첨가하고, 같은 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서 DIPC(0.16 ml)을 첨가하고 다시 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트(15 ml), 에탄올(15 ml) 및 디이소프로필 에테르(120 ml)의 혼합액에 서서히 첨가하고, 실온에서 교반한 후 목적물이 침전될 때까지 정치하여 상청액을 제거하였다. 침전물을 여과 수집한 후, 감압 건조함으로써 고분자 설폭사이드 유도체(1.27g)을 얻었다. 얻어진 고분자 설폭사이드 유도체(1.2g)을 35 ℃에서 DMF(10 ml)에 용해시킨 후 25 ℃로 냉각하였다. 이어서 참고예 2에 기재된 방법으로 제조한 Pt(R,R-dach)Cl (OTf) 용액(20 mg/ml, 20.5 ml)을 첨가하고 25 ℃에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트(30 ml), 에탄올(30 ml) 및 디이소프로필 에테르(240 ml)의 혼합액에 서서히 첨가하고, 실온에서 교반한 후 목적물이 침전될 때까지 정치하여 상청액을 제거하였다. 침전물을 여과 수집한 후, 감압 건조함으로써 표기 화합물의 조생성물(1.47g)을 얻었다. 얻어진 조생성물(0.73g)을 원심한외여과 VIVASPIN20 (sartorius 사제, MWCO : 10k)로 정제하고, 정제 후의 수용액을 동결건조하여 표기 화합물을 얻었다(0.6g). 얻어진 화합물의 Pt(R,R-dach)Cl2 환산 약제 함량은 13.6% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 정제수로 1 mg/ml의 농도가 되도록 용해하고, 입자 크기를 측정한 결과 126 nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
참고예 8
t-부틸(S)-(1-옥소-3-페닐-1-티오모르폴리노프로판-2-일) 카바메이트의 합성
N-Boc-L-페닐알라닌(265 mg)과 티오모르폴린(104μl)과 1-히드록시 벤조 트리아졸 1 수화물(161 mg)을 에틸아세테이트(5 ml) 및 물(2 ml)의 혼합 용매에 현탁하고 빙냉하에 WSC(220 mg)을 가하여 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 승온하고 다시 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트(20 ml)로 희석하고, 유기층을 5% 구연산수, 포화 중층수, 물, 포화 식염수의 순으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 8/2)로 정제하여 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다(294 mg, 84%).
1H-NMR (CDCl3) : δ7.189-7.321 (5H, m), 5.364 (1H, d), 4.804 (1H, dd), 3.839 (1H, m) 3.749 (1H, ddd), 3.518 (1H, ddd), 3.388 (1H, ddd), 2.972 (2H, d), 2.546 (1H, ddd) 2.353-2.450 (2H, m), 1.836 (1H, m), 1.420 (9H, s). LC/MS 유지 시간 : 6.5분; m/z (ESI, POS) : 351 [M+H]+
참고예 9
t-부틸(S)-(1-(1-옥사이드 티오모르폴리노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트의 합성
참고예 8에서 얻어진 화합물(149 mg)의 디클로로메탄(3 ml) 용액에 빙냉 하에서, 3-클로로과안식향산(104 mg; 30% 함수)의 디클로로메탄(1 ml) 용액을 적하하여 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트(25 ml)로 희석하고, 유기층을 포화 중층수, 물, 포화 식염수의 순으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 = 8/2)로 정제하여 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다(147 mg, 94%, 약 1 : 1의 입체 이성질체 혼합물).
1H-NMR (CDCl3) : δ7.172-7.327 (10H, m), 5.314 (2H, q), 4.772-4.893 (2H, m), 4.500 (1H, m), 4.406 (1H, dt), 3.902 (1H, ddd), 3.564-3.682 (5H, m), 2.921-3.096 (4H, m), 2.471-2.761 (5H, m), 2.174-2.332 (2H, m), 1.446 (9H, s), 1.412 (9H, s), 0.888 (1H, m). LC/MS 유지 시간 : 4.9분; m/z (ESI, POS) : 367 [M+H]+
참고예 10
(S)-2-아미노-1-(1-옥사이드 티오모르폴리노)-3-페닐프로판-1-온 염산염 (설폭사이드 유도체(vii))의 합성
참고예 9에서 얻어진 화합물(58 mg)의 에탄올(0.5 ml) 용액에 빙냉 하에서 2N 염산/에탄올(2 ml)을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 실온으로 승온하고 1시간 10분 동안 교반한 후, 2N 염산/에탄올(2 ml)을 추가하고 다시 17시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다(44 mg). 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. LC/MS 유지 시간 : 0.8분; m/z (ESI, POS) : 267 [M+H]+
실시예 7
실시예 7 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분 및 중합수가 약 22인 폴리글루타민산 부분으로 이루어진 블록 공중합체에 설폭사이드 유도체(vii)을 도입한 고분자 설폭사이드 유도체와 백금 착체의 결합체 : 화학식(VII)의 R11 = 메틸기, R19 = 트리메틸렌기, R20 = 아세틸기, R21 = 설폭사이드 유도체(vii) 또는 (vii'), R22 = 이소프로필아미노카르보닐 이소프로필아미노기 또는 페닐알라닌벤질에스테르, Z = OTf, k + m + n = 약 22, b = 약 273)의 제조
일본특허 제 4745664 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리글루타민산 블록 공중합체 (글루타민산의 중합수 약 22; 229 mg) 및 참고예 10에서 얻어진 설폭사이드 유도체(vii)(41 mg)을 35 ℃에서 DMF(3.5 ml)에 용해한 후, DMAP(4.1 mg)를 첨가하였다. 반응액을 25 ℃로 한 후, 디이소프로필 에틸아민(23μl) 및 DIPC(26μl)을 첨가하고, 3 시간 경과 후, 페닐알라닌벤질에스테르 염산염(59 mg), 디이소프로필 에틸아민(35μl) 및 DIPC(26μl)을 첨가하였다. 19 시간 경과 후에 DIPC(52μl)을 추가하고 다시 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트(7 ml), 에탄올(7 ml) 및 디이소프로필 에테르(56 ml)의 혼합액에 서서히 첨가하고, 실온에서 교반한 후 목적물이 침전될 때까지 정치하고 상청액을 제거하였다. 또한, 에틸아세테이트(4 ml), 에탄올(4 ml) 및 디이소프로필 에테르(32 ml)의 혼합액을 첨가하여 실온에서 교반한 후, 정치하여 상청액을 제거하였다. 얻어진 침전물을 다시 에틸아세테이트(2 ml), 에탄올(2 ml) 및 디이소프로필 에테르(16 ml)로 세정하고, 개체를 여과 수집하였다(266 mg). 얻어진 조생성물(255 mg)을 아세토니트릴(5 ml) 및 물(10 ml)에 용해한 후, 이온교환 수지 (다우케미컬사의 다우엑스 50 (H+); 3 ml)을 첨가하여 교반하고 여과하였다. 얻어진 여액 중의 아세토니트릴을 감압 하에 증류 제거하고, 이어서 동결건조하여 고분자 설폭사이드 유도체(248 mg)을 얻었다. 얻어진 고분자 설폭사이드 유도체(235 mg)을 35 ℃에서 DMF(0.5 ml)에 용해시킨 후 25 ℃로 냉각하였다. 이어서 참고예 2에 기재된 방법으로 제조한 Pt(R,R-dach)Cl (OTf) 용액(20 mg/ml, 1.5 ml)을 첨가하고, 23시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트(2 ml), 에탄올(2 ml) 및 디이소프로필에테르(16 ml)의 혼합액에 서서히 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전될 때까지 정치하여 상청액을 제거하였다. 또한, 에틸아세테이트(1 ml), 에탄올(1 ml) 및 디이소프로필 에테르(8 ml)의 혼합액을 첨가하고, 실온에서 교반한 후 정치하여 상청액을 제거하였다. 얻어진 침전물을 다시 에틸아세테이트(0.5 ml), 에탄올(0.5 ml) 및 디이소프로필에테르(4 ml)의 혼합액으로 세정하고 여과 수집하였다(248 mg). 얻어진 조생성물(235 mg)을 메탄올(0.5 ml) 및 물(14.5 ml)에 용해한 후, VIVASPIN20 (sartorius 사제, MWCO; 10k)을 이용하여 원심한외여과 정제하고 동결건조하여 표기 화합물(220 mg)을 얻었다. 얻어진 화합물의 Pt(R,R-dach)Cl2 환산 약제 함량은 8.8% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 정제수로 1 mg/ml의 농도가 되도록 용해하고, 입자 크기를 측정한 결과 28 nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
실시예 8
실시예 8 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분 및 중합수가 약 22인 폴리글루타민산 부분으로 이루어진 블록 공중합체에 설폭사이드 유도체(viii)를 도입한 고분자 설폭사이드 유도체와 백금 착체의 결합체 : 화학식(VII)의 R11 = 메틸기, R19 = 트리메틸렌기, R20 = 아세틸기, R21 = 설폭사이드 유도체(viii) 또는 (viii'), R22 = 이소프로필아미노카르보닐 이소프로필아미노기 또는 페닐알라닌 벤질에스테르, k + m + n = 22, b = 약 273)의 제조
일본특허 제 4745664 호 공보에 기재된 방법에 의해 합성된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리글루타민산 블록 공중합체 (글루타민산의 중합수 약 22; 500 mg) J. Org. Chem., 2011, 76, 4635-4644에 기재된 방법으로 합성된 4-(페닐설피닐)페놀(113 mg) 및 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염(65 mg)을 35 ℃에서 DMF(12.5 ml)에 용해한 후 반응액을 25 ℃로 하였다. DMAP(14 mg), 디이소프로필 에틸아민(0.042 ml)을 첨가한 후, DIPC(0.213 ml)을 첨가하고, 19 시간 경과 후에 DIPC(0.213 ml)을 추가하고 다시 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트(37.5 ml) 및 디이소프로필에테르(150 ml)의 혼합액에 서서히 첨가하고 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전될 때까지 정치하고 상청액을 제거하였다. 얻어진 침전물을 다시 에틸아세테이트/디이소프로필 에테르 (1/4 (v/v); 50 ml)로 세정하고, 조생성물을 여과 수집하였다. 얻어진 조생성물을 0 ℃로 냉각한 50% 아세토니트릴수(12 ml)에 용해한 후, 이온교환 수지 (다우케미컬 사의 다우엑스 50 (H+); 3 ml)을 가하여 45분 동안 진탕하였다. 이온교환 수지를 여과 분리한 후, 여액을 농축하고 동결건조하여 고분자 설폭사이드 유도체(586 mg)을 얻었다. 얻어진 고분자 설폭사이드 유도체(500 mg)을 35 ℃에서 DMF(5 ml)에 용해한 후, 25 ℃로 냉각하였다. 이어서 참고예 2에 기재된 방법으로 제조한 Pt(R,R-dach)Cl (OTf) 용액(20 mg/ml, 3.4 ml)를 첨가하여 24시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트(25 ml) 및 디이소프로필 에테르(100 ml)의 혼합액에 서서히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전될 때까지 방치하고, 침전물을 여과 수집하였다. 얻어진 조생성물을 메탄올/물(4/9(v/v); 13 ml)에 용해한 후, VIVASPIN20 (sartorius 사제, MWCO : 10k)을 이용하여 원심한외여과를 행하고, 저분자 화합물을 제거하였다. 정제 후의 용액을 동결건조하여 표기 화합물(434 mg)을 얻었다. 얻어진 화합물의 Pt(R,R-dach)Cl2 환산 약제 함량은 9.3% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 정제수로 1 mg/ml의 농도가 되도록 용해하고, 입자 크기를 측정한 결과 28 nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
참고예 11
2-(4-(페닐설피닐)페녹시) 에틸아민 염산염 (설폭사이드 유도체(ix))의 합성
J. Org. Chem., 2011, 76, 4635-4644에 기재된 방법으로 합성한 4-(페닐설피닐)페놀(200 mg), 탄산칼륨(190 mg) 및 요오드화칼륨(228 mg)을 DMF(1.8 ml)에 현탁하고, 2-브로모-N-Boc-에틸아민(308 mg)을 첨가하여 50 ℃에서 교반하였다. 25 시간 경과 후 2-브로모-N-Boc-에틸아민(103 mg) 및 탄산칼륨(63 mg)을 추가하여 더욱 25 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 증류수와 디클로로메탄을 첨가하고, 수층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조하고, 여과한 후 농축하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 4 : 1 → 1 : 2 (v/v))로 정제하고, N-Boc-2-(4-(페닐설피닐)페녹시)에틸아민(300 mg)을 얻었다. 얻어진 N-Boc-2-(4-(페닐설피닐) 페녹시) 에틸아민(273 mg)을 에탄올(1.9 ml)에 용해하고, 0 ℃에서 2N 염산/에탄올 용액(5.7 ml)을 첨가한 후 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하여 표기 화합물(216 mg)을 얻었다.
1H-NMR(D2O) : δ7.55-7.75 (7H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.8Hz), 4.35 (2H, t, J = 4.9Hz), 3.46 (2H, t, J = 4.9Hz).
실시예 9
실시예 9 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분 및 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체에 설폭사이드 유도체(ix)를 도입한 고분자 설폭사이드 유도체와 백금 착체의 결합체 : 화학식(I)의 R1 = 메틸기, R2 = 트리메틸렌기, R3 = 아세틸기, R4 = 설폭사이드 유도체(ix) 또는 (ix'), R5 = 이소프로필아미노카르보닐 이소프로필아미노기 또는 페닐알라닌벤질에스테르, d + e + f + g + h + i + j = 약 43, a = 약 273)의 제조
일본특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법으로 합성한 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체(아스파라긴산의 중합수 약 43; 80 mg) 및 참고예 11에 기재된 2-(4-(페닐설피닐)페녹시) 에틸아민 염산염(40 mg), 페닐알라닌벤질에스테르 염산염(18 mg)을 35 ℃에서 DMF(2 ml)에 용해시킨 후, 반응액을 20 ℃로 하였다. 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물(34 mg), 디이소프로필 에틸아민(0.039 ml)을 첨가한 후, DIPC(0.058 ml)을 첨가하고 25시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에탄올(8 ml) 및 디이소프로필 에테르(32 ml)의 혼합액에 서서히 첨가하고, 실온에서 교반한 후 목적물이 침전될 때까지 정치하여 상청액을 제거하였다. 얻어진 침전물을, 다시 에탄올/디이소프로필 에테르 (1/4 (v/v); 10 ml)로 세정하고, 조생성물을 여과 수집하였다. 얻어진 조생성물을 0 ℃로 냉각한 50% 아세토니트릴수(6 ml)에 용해한 후, 이온교환 수지 (다우케미컬사의 다우 엑스 50 (H+); 1 ml)를 첨가하고 1시간 동안 진탕하였다. 이온교환 수지를 여과 분리한 후, 여액을 농축하고 동결건조하여 고분자 설폭사이드 유도체(111 mg)을 얻었다. 얻어진 고분자 설폭사이드 유도체(88 mg)을 35 ℃에서 DMF(0.9 ml)에 용해시킨 후 25 ℃로 냉각하였다. 이어서 참고예 2에 기재된 방법으로 제조한 Pt(R,R-dach)Cl (OTf) 용액(20 mg/ml, 0.8 ml)을 첨가하고 24시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트(5 ml) 및 디이소프로필에테르(20 ml)의 혼합액에 서서히 첨가하고, 실온에서 교반한 후 목적물이 침전될 때까지 정치하고 침전물을 여과 수집하였다. 얻어진 조생성물을 메탄올/물(2/7(v/v); 9 ml)에 용해한 후, VIVASPIN20 (sartorius 사제, MWCO : 10k)을 이용하여 원심한외여과하고, 저분자 화합물을 제거하였다. 정제 후의 용액을 동결건조하여 표기 화합물(85 mg)을 얻었다. 얻어진 화합물의 Pt(R,R-dach)Cl2 환산 약제 함량은 11.3% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 정제수로 1 mg/ml의 농도가 되도록 용해하고, 입자 크기를 측정한 결과 28 nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
실시예 10
실시예 10 화합물 (분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분 및 중합수가 약 8인 폴리글루타민산 부분으로 이루어진 블록 공중합체에 설폭사이드 유도체(viii)를 도입한 고분자 설폭사이드 유도체와 백금 착체의 결합체 : 화학식(VII)의 R11 = 메틸기, R19 = 트리메틸렌기, R20 = 아세틸기, R21 = 설폭사이드 유도체(viii) 또는 (viii'), R22 = 이소프로필아미노카르보닐 이소프로필아미노기 또는 페닐알라닌 벤질에스테르, k + m + n = 약 8, b = 46)의 제조
일본특허 제 4745664 호 공보에 기재된 방법을 참고로 합성된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리글루타민산 블록 공중합체(글루타민산의 중합수 약 8; 600 mg), J. Org. Chem., 2011, 76, 4635-4644에 기재된 방법으로 합성된 4-(페닐설피닐) 페놀(203 mg) 및 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염(181 mg)을 35 ℃에서 DMF(18 ml)에 용해시킨 후, 반응액을 25 ℃로 하였다. DMAP(28 mg), 디이소프로필 에틸아민(0.118 ml)을 첨가한 후, DIPC(0.477 ml)를 첨가하고 15.5 시간 경과 후에 DIPC(0.477 ml)을 추가하여 다시 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트(18 ml) 및 디이소프로필 에테르(162 ml)의 혼합액에 서서히 첨가하고, 실온에서 교반한 후 생성물이 침전될 때까지 정치하여 상청액을 제거하였다. 얻어진 침전물을, 다시 디이소프로필 에테르(180 ml)로 2회 세정하고, 감압 건조하여 고분자 설폭사이드 유도체(953 mg)를 얻었다. 얻어진 고분자 설폭사이드 유도체(953 mg)을 35 ℃에서 디메틸포름아미드(10.9 ml)에 용해한 후 25 ℃로 냉각하였다. 이어서 참고예 2에 기재된 방법으로 제조한 Pt(R,R-dach)Cl (OTf) 용액(20 mg/ml, 12.1 ml)을 첨가하고 23시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 디이소프로필 에테르(230 ml)의 혼합액에 서서히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전될 때까지 정치하여 상청액을 제거하였다. 얻어진 침전물을, 다시 디이소프로필 에테르(230 ml)로 2회 세정하고 감압 건조하였다. 얻어진 조생성물을 물(60 ml)에 용해한 후, 원심분리기를 이용하여 고체를 침전시켰다. 상청액을 VIVASPIN20 (sartorius 사제, MWCO : 3k)를 이용하여 원심한외여과하고, 저분자 화합물을 제거하였다. 정제 후의 용액에 말토오스 수용액(40 mg/ml, 67.5 ml) 및 매크로골 4,000 수용액(20 mg/ml, 67.5 ml)을 첨가하고, 동결건조하여 표기 화합물(4.62g)을 포함하는 조성물을 얻었다. 상기 조성물 중의 Pt(R,R-dach)Cl2 환산 약제 함량은 1.2% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 정제수로 1 mg/ml의 농도가 되도록 용해하고, 입자 크기를 측정한 결과 18 nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
실시예 11
실시예 11 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분 및 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체에 설폭사이드 유도체(x)를 도입한 고분자 설폭사이드 유도체와 백금 착체의 결합체 : 화학식(I)의 R1 = 메틸기, R2 = 트리메틸렌기, R3 = 아세틸기, R4 = 설폭사이드 유도체(x) 또는 (x'), R5 = 이소프로필아미노카르보닐 이소프로필아미노기, d + e + f + g + h + i + j = 약 43, a = 약 273)의 제조
국제공개 2010/131675 공보에 기재된 방법으로 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분 및 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산의 측쇄에 아스파라긴산-알라닌 (4-페닐-1-부탄올) 에스테르가 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체(800 mg) 및 비특허문헌 (Tetrahedron Letters, 2010, 51, 6939-6941 및 J. Org. Chem., 1967, 32, 3814-3817)에 기재된 방법으로 합성한 티옥산텐올 설폭사이드(152 mg)를 35 ℃에서 DMF(10 ml)에 용해한 후 DMAP(13 mg)을 첨가하였다. 반응액을 25 ℃로 한 후 DIPC(0.227 ml)을 첨가하고, 23 시간 경과한 후에 DIPC(0.070 ml)을 추가하여 다시 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 디이소프로필 에테르(160 ml)에 서서히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전될 때까지 정치하여 상청액을 제거하였다. 생성된 침전물을 여과 수집한 후, 감압 건조하여 고분자 설폭사이드 유도체(784 mg)를 얻었다. 얻어진 고분자 설폭사이드 유도체(750 mg)를 35 ℃에서 DMF(5 ml)에 용해시킨 후 25 ℃로 냉각하였다. 이어서 참고예 2에 기재된 방법으로 제조한 Pt(R,R-dach)Cl (OTf) 용액(20 mg/ml, 9.3 ml)을 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트(15 ml), 에탄올(15 ml) 및 디이소프로필 에테르(120 ml)의 혼합액에 서서히 첨가하고, 실온에서 교반한 후 목적물이 침전될 때까지 정치하고 침전물을 여과 수집하였다. 얻어진 조생성물을 메탄올/물 (1/8(v/v); 36 ml)에 용해한 후, VIVASPIN TURBO15 (sartorius 사제, MWCO : 10k)을 이용하여 원심한외여과하고, 저분자 화합물을 제거하였다. 정제 후의 용액을 동결건조하여 표기 화합물(716 mg)을 얻었다. 얻어진 화합물의 Pt(R,R-dach)Cl2 환산 약제 함량은 10.5% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 정제수로 1 mg/ml의 농도가 되도록 용해하고, 입자 크기를 측정한 결과 80 nm이며 미셀을 형성하였다.
실시예 12
실시예 12 화합물 (분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분 및 중합수가 약 12인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체에 설폭사이드 유도체(x)를 도입한 고분자 설폭사이드 유도체와 백금 착체의 결합체 : 화학식(I)의 R1 = 메틸기, R2 = 트리메틸렌기, R3 = 아세틸기, R4 = 설폭사이드 유도체(x) 또는 (x'), R5 = 이소프로필아미노카르보닐 이소프로필아미노기, d + e + f + g + h + i + j = 약 12, a = 약 46)의 제조
국제공개 2010/131675 공보에 기재된 방법으로 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분 및 중합수가 약 12인 폴리아스파라긴산의 측쇄에 아스파라긴산-알라닌 (4-페닐-1-부탄올) 에스테르가 결합된 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체(700 mg) 및 비특허문헌 (Tetrahedron Letters, 2010, 51, 6939-6941 및 J. Org. Chem., 1967, 32, 3814-3817)에 기재된 방법으로 합성한 티옥산텐올 설폭사이드(183 mg)을 35 ℃에서 DMF(9 ml)에 용해한 후 DMAP(16 mg)을 첨가하였다. 반응액을 25 ℃로 한 후, DIPC(0.344 ml)을 첨가하고 24 시간 경과 후에 DIPC(0.084 ml)을 추가하여 다시 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 디이소프로필 에테르(300 ml)에 서서히 첨가하고 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전될 때까지 정치하여 상청액을 제거하였다. 생성된 침전물을 여과 수집한 후, 감압 건조하여 고분자 설폭사이드 유도체(641 mg)을 얻었다. 얻어진 고분자 설폭사이드 유도체(620 mg)을 35 ℃에서 DMF(5 ml)에 용해한 후 25 ℃로 냉각하였다. 이어서 참고예 2에 기재된 방법으로 제조한 Pt(R,R-dach)Cl (OTf) 용액(20 mg/ml, 7 ml)을 첨가하고 24시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 디이소프로필 에테르(130 ml)에 서서히 첨가하고 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전될 때까지 정치하고 침전물을 여과 수집하였다. 얻어진 조생성물을 아세토니트릴/물 (1/19(v/v); 36 ml)에 용해한 후, VIVASPIN TURBO 15 (sartorius 사제, MWCO : 10k)을 이용하여 원심한외여과하고, 저분자 화합물을 제거하였다. 얻어진 수용액에 트레할로스 2 수화물(2.4g), 매크로골 4,000(1.2g)을 첨가하고 동결건조하여 표기 화합물의 트레할로스 및 매크로골 4,000의 혼합물(3.8g)을 얻었다. 상기 조성물 중의 Pt(R,R-dach)Cl2 환산 약제 함량은 0.85% (질량 분율)이었다.
시험예 1
실시예 화합물의 표면전하 및 입자크기
각 실시예 화합물을 정제수로 1 mg/ml의 농도가 되도록 용해하고, 제타전위 (표면 전하) 및 입자 크기를 측정하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00016
시험한 각 실시예 화합물은 모두 정(+)의 표면전하 (제타 전위)를 나타내는 것으로 확인되었다. 또한, 입자 크기 측정의 결과로부터, 실시예 3 화합물을 제외한 모든 실시예 화합물은 나노 크기의 미셀을 형성하고 있는 것이 제시되었다.
시험예 2
DAN-G 세포에 대한 증식억제 작용의 농도/시간 의존성
<세포>
인간 췌장암 세포주인 DAN-G는 ASTA MEDICA사로부터 입수하고, 팜플렛 기재에서 추천되고 있는 배지 중에서 증식ㆍ계대하였다.
<증식억제 시험>
10 cm의 세포 배양용 접시에 배양ㆍ증식시킨 DAN-G 세포에 대해서 배양액을 제거하고, 5 ml의 PBS(인산 완충 생리식염수)로 1회 세정 후 0.25% 트립신/0.05% EDTA (에틸렌디아민 테트라아세트산)/PBS를 1 ml 첨가하고 37 ℃에서 5분 동안 정치하였다. 세포가 접시에서 박리된 것을 확인한 후, 9 ml의 배지를 첨가하여 세포를 분산하고, 15 ml 튜브 (코닝사)로 옮기고 1,000 rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거한 후 새로운 배지를 10 ml 첨가하여 현탁하고, 일부 세포를 트립판블루로 염색하고 혈구 계산판을 이용하여 살아있는 세포 수를 측정하였다. 현탁 세포를 2.6×104 세포/ml가 되도록 배지로 희석하고 190 μl/well (5×103 세포/well)이 되도록 5개의 96 웰(well) 플레이트(플레이트 A, B, C, D, E)에 파종하였다.
하룻밤 배양 후, 5% 글루코오스 용액에 용해된 실시예 1 화합물 (다하플라틴 환산의 약제 함유 농도)을 0, 0.024, 0.098, 0.39, 1.56, 6.25, 25, 100μM이 되도록 10μl/웰 로 첨가하고, 37 ℃, 5% CO2 조건 하에서 배양하였다. 각 약제 농도의 웰은 모두 3개의 복제를 준비하였다.
약제 첨가 시간을 변경하여 5 조건으로 시험을 하였다.
플레이트 A에 대해서는 약제 첨가 2 시간 후에 배지를 제거하고, 200μl의 배지로 3회 세정한 후, 약제를 포함하지 않은 신선한 배지를 200μl/웰로 첨가하고, 다시 70시간, 37 ℃, 5% CO2 조건 하에서 배양하였다.
플레이트 B에 대해서는 약제 첨가 6 시간 후에 배지를 제거하고, 200μl의 배지로 3회 세정한 후, 약제를 포함하지 않은 신선한 배지를 200μl/웰로 첨가하고, 다시 66시간, 37 ℃, 5% CO2 조건 하에서 배양하였다.
플레이트 C에 대해서는 약제 첨가 24 시간 후에 배지를 제거하고, 200μl의 배지로 3회 세정한 후, 약제를 포함하지 않은 신선한 배지를 200μl/웰로 첨가하고, 다시 48시간, 37 ℃, 5% CO2 조건 하에서 배양하였다.
플레이트 D에 대해서는 약제 첨가 48 시간 후에 배지를 제거하고, 200μl의 배지로 3회 세정한 후, 약제를 포함하지 않은 신선한 배지를 200μl/웰로 첨가하고, 다시 24시간, 37 ℃, 5% CO2 조건 하에서 배양하였다.
플레이트 E 대해서는 약제 첨가 72 시간 후에 배지를 제거하고, 200μl의 배지로 3회 세정한 후, 신선한 배지를 200μl/웰로 첨가한 후 즉시 이하에 나타내는 염색 공정을 실시하였다.
상기와 같이 72 시간 배양한 플레이트 A, B, C, D 및 E에 대해서, 배지를 제거한 후 메탄올을 첨가하여 세포를 플레이트에 고정하였다. 메탄올을 제거한 후, 0.05% 메틸렌블루 용액을 첨가하여 30분간 세포를 염색하였다. 메틸렌블루를 제거하고, 물로 잉여의 염색액을 세정한 후, 3% 염산을 200μl/웰로 첨가하고 메틸렌블루를 추출하였다. 플레이트를 2시간 이상 정치하고, 마이크로플레이트 리더 (Benchmark Plus, BIO-RAD 사제)를 이용하여 660 nm의 흡광도를 측정하였다. 측정 값은 각 약제 농도의 웰 3개씩의 복제의 평균치로 하였다. 측정한 흡광도에서 약제 농도 x의 증식억제율 GI (x)%를 다음 식으로 계산하였다.
GI (x)% = (1-(Ax-B)/(A0-B)) × 100
Ax는 약제 농도 x의 웰의 흡광도이고,
A0는 약제를 첨가하지 않은 용매 대조 웰의 흡광도이고,
B는 세포 및 약제를 첨가하지 않은 블랭크 웰의 흡광도를 나타낸다.
동일한 시험을 실시예 2 화합물 및 l-OHP에 대해서도 실시하였다. 각 약제의 IC50 값 (GI%가 50%로 되는 약제 농도)를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00017
l-OHP의 IC50(6 시간)/IC50(72 시간)은 10.0이 되며, 약제 노출 시간이 연장됨으로써 IC50 값이 크게 감소하였다. 한편, 실시예 1 화합물 및 실시예 2 화합물의 IC50(6 시간)/IC50(72 시간)은 1.6 및 2.6과 약물 노출 시간을 연장하여도 IC50은 크게 변화하지 않았다.
상기 시험예 1 및 2의 결과로부터, 당해 고분자 설폭사이드 유도체가 백금에 배위결합된 백금 착체의 결합체는 양전하를 띠고 있기 때문에 장시간의 약제 노출 시간을 필요로 하지 않고 신속하게 세포 내에 흡수되어 약효를 나타내는 것을 제시하였다.
시험예 3
인간 위암 4-1ST 이식 마우스에 대한 항종양 효과
<동물과 이식 종양>
BALB/cA-nu/nu 마우스 (이하, 누드 마우스)의 피하에 인간 위암 4-1ST를 계대 유지하였다. 인간 위암 4-1ST은 공익 재단법인 실험동물 중앙연구소에서 입수하였다.
<항종양 시험 1>
인간 위암 4-1ST를 누드 마우스 피하에서 채취하고, 약 3mm의 네모난 블록으로 잘라냈다. 얻어진 종양 블록을 누드 마우스의 등쪽 피하에 투관바늘을 사용하여 이식하였다. 평균 종양 체적이 약 100∼200 mm3으로 된 이식 후 18 일째에 각 약제를 꼬리 정맥으로 투여하였다. 투여한 각 약제의 용법 및 용량은, 실시예 1 화합물은 5% 포도당 주사액에 용해하고, 75 mg/kg 및 150 mg/kg의 용량을 단회 투여하였다. 실시예 2 화합물은 5% 포도당 주사액에 용해하고, 75 mg/kg 및 150 mg/kg의 용량을 단회 투여하였다. 대조 약제로서 l-OHP를 20 mg/kg의 용량에서, 시스플라틴을 10 mg/kg의 용량에서 모두 단회 투여하였다. l-OHP, 시스플라틴 투여량 및 각 실시예 화합물의 높은 투여량은 모두 최대 내량 (MTD 용량)을 이용하였다.
각 약제를 투여한 후, 종양의 긴 직경(L) 및 짧은 직경(W)을 경시적으로 캘리퍼스를 사용하여 측정하고, 종양 체적 (L×W×W×0.5)를 산출하였다. 무 투여군 및 각 약제 투여군은 모두 4 마리/군으로 시험을 실시하였다. 투여개시부터 투여 후 20 일째까지에 대해서, 무 투여군의 상대 종양 체적을 100으로 한 약제 투여군 상대 종양체적 (T/C(%))을 항종양 효과의 지표로서 다음 식으로 산출하였다. 각 약제 투여군의 T/C(%)을 표 3에 나타낸다.
식: T/C(%) = 투여군 상대 종양체적/무 투여군 상대 종양체적 × 100
[표 3]
Figure pct00018
<항종양 시험 2>
인간 위암 4-1ST를 누드 마우스 피하에서 채취하고, 약 3mm의 네모난 블록으로 잘라냈다. 얻어진 종양 블록을 누드 마우스의 등쪽 피하에 투관바늘을 사용하여 이식하였다. 평균 종양 체적이 약 100∼200 mm3이 된 이식 후 18 일째에 각 약제를 꼬리 정맥으로 투여하였다. 투여한 각 약제의 용법 및 용량은, 실시예 3 화합물은 5% 포도당 주사액에 용해하고, 75 mg/kg 및 150 mg/kg의 용량을 단회 투여하였다. 실시예 4 화합물은 5% 포도당 주사액에 용해하고, 100 mg/kg 및 200 mg/kg의 용량을 단회 투여하였다. 대조 약제로서 l-OHP를 18 mg/kg의 용량으로 단회 투여하였다. l-OHP 및 실시예 4 화합물의 높은 투여량은 최대 내량(MTD 용량)을 이용하였다. 실시예 3 화합물에 대해서는, MTD 용량 이하이지만 화합물의 용해 한계량을 투여하였다. 각 약제를 투여한 후, 종양의 긴 직경(L) 및 짧은 직경(W)을 경시적으로 캘리퍼스를 이용하여 측정하고, 종양 체적 (L×W×W×0.5)을 산출하였다. 무 투여군 및 각 약제 투여군은 모두 4 마리/군으로 시험을 실시하였다. 투여 개시부터 투여 후 21일 째까지에 대해 각 약제 투여군의 T/C(%)을 표 4에 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00019
이상의 결과로부터, 실시예 1 화합물 및 실시예 2 화합물은 l-OHP보다도 높은 항종양 효과를 나타냈다. 특히 실시예 1 화합물은 저용량에서도 l-OHP 이상의 항종양 효과를 유지하고, 고용량에서는 현저한 종양 퇴화가 관찰되었다. 실시예 3 화합물 및 실시예 4 화합물은 l-OHP와 같은 정도의 항종양 효과를 발휘하였다.
<항종양 시험 3>
인간 위암 4-1ST를 누드 마우스 피하에서 채취하고, 약 3mm의 네모난 블록으로 절단하였다. 얻어진 종양 블록을 누드 마우스의 등 뒤쪽 피하에 투관바늘을 사용하여 이식하였다. 평균 종양 체적이 약 100∼200 mm3으로 된 이식 후 17 일째에 각 약제를 꼬리 정맥으로 투여하였다. 투여한 각 약제의 용법 및 용량은, 실시예 6 화합물은 5% 포도당 주사액에 용해하고, 12.5 mg/kg 및 25 mg/kg의 용량을 단회 투여하였다. 실시예 11 화합물은 5% 포도당 주사액에 용해하고, 5 mg/kg 및 10 mg/kg의 용량을 단회 투여하였다. 대조 약제로서 l-OHP 또는 시스플라틴 (CDDP)을 18 mg/kg 또는 10 mg/kg의 용량으로 각각 단회 투여하였다. 투여 화합물의 높은 투여량은 최대 내량(MTD 용량)을 이용하였다. 각 약제를 투여한 후, 종양의 긴 직경(L) 및 짧은 직경(W)을 경시적으로 캘리퍼스를 사용하여 측정하고, 종양 체적(L×W×W×0.5)을 산출하였다. 무 투여군 및 각 약제 투여군은 모두 4 마리/군으로 시험을 실시하였다. 투여 개시부터 투여 후 21일 째까지에 대해 각 약제 투여군의 T/C(%)을 표 5에 나타낸다.
투여 후 마우스의 체중을 경시적으로 측정하였다. 투여 개시부터 투여 후 21 일 째까지에 대해서, 투여 개시일의 체중을 1로 한 상대 체중의 변화를 표 6에 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00020
[표 6]
Figure pct00021
이상의 결과로부터, 실시예 6 화합물 및 실시예 11 화합물은 MTD 용량에서 l-OHP보다 분명히 높은 항종양 효과를 나타내고, 시스플라틴과 동등 이상의 항종양 효과를 나타내고, 50% MTD 용량에 있어서도 l-OHP와 동등 이상의 항종양 효과를 유지하였다. 한편 실시예 6 화합물 및 실시예 11 화합물의 체중 감소는 투여 후 4일 째에, l-OHP 및 시스플라틴보다도 경미하고 부작용이 감소된 것으로 나타났다.
이상의 항종양 시험 결과로부터, 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에 설폭사이드 유도체를 도입하고, 상기 설폭사이드기가 배위결합하고 있는 백금(II) 착체의 고분자 결합체는 l-OHP를 상회하는 항종양 효과를 발휘하는 것으로 나타났다.

Claims (12)

  1. 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과, 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에 도입한 설폭사이드 유도체의 설폭사이드기가 백금에 배위결합되어 있는 백금(II) 착체의 고분자 결합체.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(I)로 나타내지는 백금(II) 착체의 고분자 결합체:
    Figure pct00022

    상기 화학식(I)에서,
    R1은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기를 나타내고,
    R2는 결합기를 나타내고,
    R3는 수소 원자 또는 (C1∼C6) 아실기를 나타내고,
    R4는 하기 화학식(II) 또는 하기 화학식(III)으로 나타내지는 치환기를 나타내고,
    Figure pct00023

    상기 화학식(II)에서,
    X는 산소 원자 또는 NR8을 나타내고, R8은 수소 원자, (C1∼C10) 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기를 나타내고,
    L은 링커를 나타내고,
    p는 0 또는 1을 나타내고,
    R6은 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C7∼C15) 아르알킬기를 나타내고,
    R7은 R6에서 언급된 치환기에서 H를 제외한 잔기 또는 그 R6, R7이 결합된 환상 구조를 나타내고,
    Figure pct00024

    상기 화학식(III)에서,
    X는 산소 원자 또는 NR8을 나타내고, R8은 수소 원자, (C1∼C10)알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기를 나타내고,
    L은 링커를 나타내고,
    p는 0 또는 1을 나타내고,
    R6은 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C7∼C15) 아르알킬기를 나타내고,
    R7은 R6에서 언급된 치환기에서 H를 제외한 잔기 또는 그 R6, R7이 결합된 환상 구조를 나타내고,
    A1, A2 및 A3는 백금 착체의 배위자를 나타내고,
    Z-는 반대 음이온을 나타내고,
    R4 중 적어도 하나는 상기 화학식(III)으로 나타내지는 백금 착체가 배위결합하고 있는 치환기를 나타내고,
    R5는 (C1∼C30) 알콕시기, (C1∼C30) 아르알킬옥시기, (C6∼C10) 아릴옥시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C30) 알킬아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디(C1∼C30) 알킬아미노기, α-아미노산 유도체의 α-아미노기에서 H를 제외한 하기 화학식(IV)으로 나타내지는 치환기 및 -NR9CONHR10 으로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고,
    Figure pct00025

    상기 화학식(IV)에서,
    Q는 α-아미노산의 잔기를 나타내고,
    Y는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤질기를 갖는 아미노기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알콕시기, (C6∼C10) 아릴옥시기 및 -NR12CONHR13 으로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 R12, R13은 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5) 알킬기를 나타내고,
    R9, R10은 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5) 알킬기를 나타내고,
    a는 5∼11,500의 정수를 나타내고,
    d, e, f, g, h, i, j는 각각 0∼200의 정수를 나타내고, 또한 d + e는 1∼200 정수를 나타내고, 또한 d + e + f + g + h + i + j는 2∼200의 정수를 나타내고, 폴리아스파라긴산의 각 구성 단위의 결합 순서는 임의이다.
  3. 제 2항에 있어서, R1이 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C3) 알킬기이고, R2가 (C2∼C6) 알킬렌기이고, R3가 (C1∼C3) 아실기이고, a가 10∼2,000의 정수이고, d, e, f, g, h, i, j가 각각 0∼100의 정수이고, 또한 d + e는 1∼100의 정수이고, 또한 d + e + f + g + h + i + j가 4∼100의 정수인 백금(II) 착체의 고분자 결합체.
  4. 제 2항 또는 제 3항에 있어서, R1이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3가 아세틸기이고, R4가 하기 화학식(V)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 또는 하기 화학식(VI)으로 나타내지는 치환기 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, R4 중 적어도 하나는 상기 화학식(VI)으로 나타내지는 백금 착체가 배위결합하고 있는 치환기를 나타내고, R5는 Q가 벤질기인 화학식(IV)의 치환기 또는 -NR9CONHR10 이며, R9, R10이 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기인 백금(II) 착체의 고분자 결합체:
    Figure pct00026

    Figure pct00027

    상기 화학식(VI)에서, A1, A2, A3 및 Z-는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
  5. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(VII)로 나타내지는 백금(II) 착체의 고분자 결합체:
    Figure pct00028

    상기 화학식(VII)에서,
    R11은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기를 나타내고,
    R19는 결합기를 나타내고,
    R20은 수소 원자 또는 (C1∼C6) 아실기를 나타내고,
    R21은 하기 화학식(VIII) 또는 하기 화학식(IX)로 나타내지는 치환기를 나타내고,
    Figure pct00029

    상기 화학식(VIII)에서,
    X는 산소 원자 또는 NR8을 나타내고, R8은 수소 원자, (C1∼C10) 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기를 나타내고,
    L은 링커를 나타내고,
    p는 0 또는 1을 나타내고,
    R6은 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C7∼C15) 아르알킬기이고,
    R7은 R6에서 언급된 치환기에서 H를 제외한 잔기, 또는 그 R6, R7이 결합된 환상 구조를 나타내고,
    Figure pct00030

    상기 화학식(IX)에서,
    X는 산소 원자 또는 NR8을 나타내고, R8은 수소 원자, (C1∼C10) 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기를 나타내고,
    L은 링커를 나타내고,
    p는 0 또는 1을 나타내고,
    R6은 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C6∼C10) 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C7∼C15) 아르알킬기를 나타내고,
    R7은 R6에서 언급된 치환기에서 H를 제외한 잔기, 또는 그 R6, R7이 결합된 환상 구조를 나타내고,
    A1, A2, 및 A3는 백금 착체의 배위자를 나타내고,
    Z-는 반대 음이온을 나타내고,
    R21 중 적어도 하나는 상기 화학식(IX)로 나타내지는 백금 착체가 배위결합하고 있는 치환기를 나타내고,
    R22는 (C1∼C30) 알콕시기, (C1∼C30) 아르알킬옥시기, (C6∼C10) 아릴옥시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C30) 알킬아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디(C1∼C30) 알킬아미노기, α-아미노산 유도체의 α-아미노기에서 H를 제외한 하기 화학식(X)으로 나타내지는 치환기 및 -NR9CONHR10 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, R9, R10 은 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어도 좋은 (C1∼C5) 알킬기를 나타내고,
    Figure pct00031

    상기 화학식(X)에서,
    Q는 α-아미노산의 잔기를 나타내고,
    Y는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤질기를 갖는 아미노기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10) 알콕시기, (C6∼C10) 아릴옥시기 및 -NR12CONHR13 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, R12, R13은 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5) 알킬기를 나타내고,
    b는 5∼11,500의 정수를 나타내고,
    k는 1∼200의 정수를 나타내고,
    m, n은 각각 0∼200의 정수를 나타내고, 또한 k + m + n은 2∼200의 정수를 나타내고, 폴리글루타민산의 각 구성 단위의 결합 순서는 임의이다.
  6. 제 5항에 있어서, R11이 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C3) 알킬기이고, R19가 (C2∼C6) 알킬렌기이고, R20이 (C1∼C3) 아실기이고, b가 10∼2,000의 정수이고, k가 1∼100의 정수이고, m, n이 각각 0∼100의 정수이고, 또한 k + m + n이 3∼100의 정수인 백금(II) 착체의 고분자 결합체.
  7. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, R11이 메틸기이고, R19가 트리메틸렌기이며, R20이 아세틸기이고, R21이 하기 화학식(XI)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 또는 하기 화학식(XII)으로 나타내지는 치환기 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 단 R21 중 적어도 하나는 상기 하기 화학식(XII)으로 나타내지는 백금 착체가 배위결합하고 있는 치환기를 나타내고, R22는 Q가 벤질기인 화학식(X)의 치환기 또는 -NR9CONHR10 이고, R9, R10가 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기인 백금(II) 착체의 고분자 결합체:
    Figure pct00032

    Figure pct00033

    상기 화학식(XII)에서,
    A1, A2, A3 및 Z-는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
  8. 제 2항 내지 제 7항 중 어느 하나에 있어서, 백금 착체의 배위자 A1 및 A2가 모두 암모니아 또는 1급∼3급 아민, 또는 함께 결합되어 치환기를 갖고 있어도 좋은 비환상 또는 환상 디아민이며, A3가 할로겐 원자, 물 분자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아민, 헤테로아릴 화합물 또는 설폭사이드 화합물인 백금(II) 착체의 고분자 결합체.
  9. 제 8항에 있어서, 백금 착체의 배위자 A1 및 A2가 모두 암모니아 또는 하기 화학식(XIII)으로 나타내지는 군으로부터 선택되는 배위자이고, A3가 염소 원자인 백금(II) 착체의 고분자 결합체:
    Figure pct00034
  10. 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과, 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체에서의 측쇄의 카르복시기에 설폭사이드 유도체를 도입한 후, 상기 설폭사이드기를 배위자 교환에 의해 백금 착체에 배위결합시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 9항 중 어느 하나에 따른 백금(II) 착체의 고분자 결합체의 제조방법.
  11. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 하나에 따른 백금(II) 착체의 고분자 결합체를 유효성분으로 하는 의약.
  12. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 하나에 따른 백금(II) 착체의 고분자 결합체를 유효성분으로 하는 항종양제.
KR1020187020649A 2015-12-22 2016-12-16 설폭사이드 유도체 배위 백금(ii) 착체의 고분자 결합체 KR20180099734A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015250255 2015-12-22
JPJP-P-2015-250255 2015-12-22
PCT/JP2016/087521 WO2017110669A1 (ja) 2015-12-22 2016-12-16 スルホキシド誘導体配位白金（ｉｉ）錯体の高分子結合体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180099734A true KR20180099734A (ko) 2018-09-05

Family

ID=59090235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187020649A KR20180099734A (ko) 2015-12-22 2016-12-16 설폭사이드 유도체 배위 백금(ii) 착체의 고분자 결합체

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10946028B2 (ko)
EP (1) EP3395857B1 (ko)
JP (1) JP6831796B2 (ko)
KR (1) KR20180099734A (ko)
CN (1) CN108473676B (ko)
AU (1) AU2016374759B2 (ko)
CA (1) CA3009130A1 (ko)
RU (1) RU2721725C2 (ko)
TW (1) TW201726176A (ko)
WO (1) WO2017110669A1 (ko)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5458255A (en) 1977-10-19 1979-05-10 Hitachi Ltd Door opening and closing apparatus of cold storage
JP3955992B2 (ja) 2003-12-10 2007-08-08 株式会社東京大学Ｔｌｏ ジアミノシクロヘキサン白金（ｉｉ）とポリ（カルボン酸）セグメント含有ブロック共重合体との配位錯体、その抗腫瘍剤
JP2008538105A (ja) 2005-03-10 2008-10-09 メビオファーム株式会社 新規リポソーム組成物

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5107007A (en) 1989-09-01 1992-04-21 The University Of Vermont And State Agricultural College Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents
WO1989009598A1 (en) * 1988-04-13 1989-10-19 The University Of Vermont And State Agricultural C Platinum-amine-sulfoxides as anti-tumor agents
JPH05117385A (ja) * 1991-10-31 1993-05-14 Res Dev Corp Of Japan ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤
JP3268913B2 (ja) 1992-10-27 2002-03-25 日本化薬株式会社 高分子担体
JP3682475B2 (ja) 1993-08-31 2005-08-10 靖久 桜井 水溶性抗癌剤
US5624919A (en) * 1993-09-14 1997-04-29 The University Of Vermont And State Agricultural College Trans platinum (IV) complexes
GB2304712A (en) * 1995-09-11 1997-03-26 Arab Pharmaceutical Mfg Co Ltd Complex
US6350740B1 (en) * 2000-09-05 2002-02-26 Virginia Commonwealth University Transplatinum complexes as cytotoxic and anticancer agents
EP1329221B1 (en) * 2000-09-26 2006-06-21 TOUDAI TLO, Ltd. Polymeric micelle containing cisplatin enclosed therein and use thereof
JP4745664B2 (ja) 2002-10-31 2011-08-10 日本化薬株式会社 カンプトテシン類の高分子誘導体
KR101045504B1 (ko) * 2002-12-30 2011-06-30 넥타르 테라퓨틱스 약물 전달 부형제로서의 멀티-아암 폴리펩티드-폴리(에틸렌글리콜) 블록 공중합체
PL1792927T3 (pl) 2004-09-22 2013-09-30 Nippon Kayaku Kk Nowy kopolimer blokowy, preparat micelarny i lek przeciwnowotworowy zawierający ten preparat micelarny jako składnik czynny
EP1897900B1 (en) * 2005-06-09 2013-08-07 NanoCarrier Co., Ltd. Process for production of polymerized coordination compound of platinum complex
CA2652656A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins
PL2305275T3 (pl) 2008-06-24 2013-12-31 Nanocarrier Co Ltd Ciekła kompozycja zawierająca koordynacyjny związek cisplatyny
US20140328919A1 (en) * 2009-03-30 2014-11-06 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
JP5544357B2 (ja) 2009-05-15 2014-07-09 日本化薬株式会社 水酸基を有する生理活性物質の高分子結合体
JP2011105792A (ja) * 2009-11-12 2011-06-02 Japan Science & Technology Agency ブロックコポリマー、ブロックコポリマー−金属錯体複合体、及びそれを用いた中空構造体キャリア
RU2623426C2 (ru) * 2011-09-11 2017-06-26 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Способ получения блок-сополимера
WO2014084378A1 (ja) * 2012-11-29 2014-06-05 国立大学法人 東京大学 環状ｒｇｄ配列含有ペプチドを含む抗癌剤
CN103450281B (zh) * 2013-08-23 2015-10-28 广西师范大学 一种1-氮杂苯并蒽酮-铂(ii)配合物及其合成方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5458255A (en) 1977-10-19 1979-05-10 Hitachi Ltd Door opening and closing apparatus of cold storage
JP3955992B2 (ja) 2003-12-10 2007-08-08 株式会社東京大学Ｔｌｏ ジアミノシクロヘキサン白金（ｉｉ）とポリ（カルボン酸）セグメント含有ブロック共重合体との配位錯体、その抗腫瘍剤
JP2008538105A (ja) 2005-03-10 2008-10-09 メビオファーム株式会社 新規リポソーム組成物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
비특허문헌 1 : Chemical Reviews, 2014, 114, 4470-4495
비특허문헌 2 : Inorganic Chemistry, 1990, 29, 397-403
비특허문헌 3 : Inorganic Chemistry, 2001, 40, 1745-1750

Also Published As

Publication number Publication date
RU2018121344A (ru) 2020-01-24
EP3395857A1 (en) 2018-10-31
WO2017110669A1 (ja) 2017-06-29
TW201726176A (zh) 2017-08-01
CN108473676B (zh) 2021-04-27
US20180369254A1 (en) 2018-12-27
RU2721725C2 (ru) 2020-05-21
CN108473676A (zh) 2018-08-31
EP3395857B1 (en) 2021-05-26
AU2016374759A1 (en) 2018-07-26
US10946028B2 (en) 2021-03-16
AU2016374759B2 (en) 2021-04-01
JPWO2017110669A1 (ja) 2018-10-11
RU2018121344A3 (ko) 2020-01-24
JP6831796B2 (ja) 2021-02-17
CA3009130A1 (en) 2017-06-29
EP3395857A4 (en) 2019-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11033577B2 (en) Polymer conjugate of hexa-coordinated platinum complex
US20100004403A1 (en) High-Molecular Weight Conjugate of Combretastatins
AU2008298592A1 (en) Drug carriers
AU2005214903A1 (en) O,O&#39;-amidomalonate and N,O-amidomalonate platinum complexes
CA2816997A1 (en) Novel polymer derivative of cytidine metabolic antagonist
KR20180099734A (ko) 설폭사이드 유도체 배위 백금(ii) 착체의 고분자 결합체
EP3378495B1 (en) Composition comprising novel glutamic acid derivative and block copolymer, and use thereof
JP7353378B2 (ja) Ｃｄ４４標的化マルチアームコンジュゲート
WO2008085688A1 (en) Compositions and methods for cancer treatment using a chemically linked phosphonoformic acid partial ester
US10945997B2 (en) Polymer derivative of macrolide immunosuppressant
JPWO2017086235A1 (ja) マクロライド系免疫抑制剤の高分子誘導体