KR20180095852A - 화장품 용도를 위한 (r)-n-(아다만틸-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 선택적 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1(11β-HSD1) 억제제, 및 노화-유도된 피부 구조 및 기능 결함을 예방하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규한 선택적 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1(11β-HSD1) 억제제, 및 노화-유도된 피부 구조 및 기능 결함을 예방하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
과량의 글루코코르티코이드(GC)는 피부 무결성에 불리하게 영향을 미쳐 얇아짐 및 손상된 상처 치유를 유발한다. 노화된 피부, 예컨대 특히 광-노출된 피부는 유사한 표현형을 공유한다. 노화 피부에서 상승된 11β-HSD1 활성은 증가된 국부 GC 생성(이는 진피 무결성의 노화-관련된 장애, 예컨대 진피 및 표피의 얇아짐을 설명할 수 있음), 증가된 피부의 취성, 진피 콜라겐의 감소 및 증가된 표피통과 수분 손실을 야기한다. 또한, 증가된 국부 GC 농도는 불량한 상처 치유를 야기한다(문헌[Tiganescu et al, J Clin Invest. 2013;123(7):3051-3060]).
따라서, 유효량의 11β-HSD1 억제제의 국소 투여는 진피 무결성의 노화-관련된 장애 및 상처 치유의 치료에 유용하다. 또한, 11β-HSD1 억제제를 사용한 장기적 치료는 노화 개시를 지연시키는 데 유용하다.
놀랍게도, (R)-N-(아다만틸-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드 잔기를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 화장품용으로 허용되는 염이 고도로 효율적인 11β-HSD1 억제제이고, 따라서 진피 무결성의 노화-관련된 장애 및 상처 치유의 치료를 위해 화장품 조성물 내로의 혼입에 특히 적합하다는 것이 밝혀졌다:
[화학식 I]
상기 식에서,
n, m 및 p는 서로 독립적으로 0 또는 1이되,
n이 1인 경우, q는 1 또는 2이고,
R1은 H, C1-C6아실 또는 하이드록시아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 H 또는 C1-C6알킬이고,
R3은 H, C1-C6알킬, arC1-C6알킬, 헤테로아릴C1-C6알킬 및 바이페닐C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 방향족 아릴, 헤테로아릴 또는 바이페닐 잔기는 임의적으로 치환될 수 있다.
각각의 (S)-이성질체 및 각각의 1-아다만틸-유도체는 활동성을 나타내지 않거나 매우 제한된 활성만을 나타낸다.
따라서, 제1 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 화장품용으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
n, m 및 p는 서로 독립적으로 0 또는 1이되,
n이 1인 경우, q는 1 또는 2이고,
R1은 H, C1-C6아실 또는 하이드록시아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 H 또는 C1-C6알킬이고,
R3은 H, C1-C6알킬, arC1-C6알킬, 헤테로아릴C1-C6알킬 및 바이페닐C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 방향족 아릴, 헤테로아릴 또는 바이페닐 잔기는 임의적으로 치환될 수 있다.
arC1-C6알킬, 헤테로아릴C1-C6알킬 및 바이페닐C1-C6알킬의 방향족 아릴, 헤테로아릴 및 바이페닐 잔기는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 본 발명의 모든 실시양태에서, 이러한 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6알카노일옥시로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 모든 실시양태에서, 헤테로아릴 및 바이페닐 잔기는 치환되지 않는 반면에, 아릴 잔기는 F, Cl, 하이드록시, 시아노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C1-C3알카노일옥시로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 F, 하이드록시, 시아노, 메톡시, 에톡시 및 아세톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된다.
용어 'C1-C6알킬'은 분지되지 않은 C1-C6알킬 또는 분지된 C3-C6알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-다이메틸에틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 2,3-다이메틸부틸, 3,3-다이메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,2,2-트라이메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필 기를 나타낸다.
용어 'C1-C6아실'은 -C(=O)C1-C6알킬 기, 예컨대 아세틸, 프로피온일, n-부티릴, 이소-부티릴, 펜타노일, 헥사노일 및 헵타노일 기를 나타낸다.
용어 'arC1-C6알킬'은 -C1-C6알킬-아릴을 나타내되, 용어 '아릴'은 예를 들어 페닐, 인단일 또는 나프틸 기이다.
용어 '헤테로아릴C1-C6알킬'은 -C1-C6알킬-헤테로아릴을 나타내되, 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로 원자, 즉, N, O 또는 S를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타낸다; 이들 헤테로방향족 고리는 다른 방향족 시스템에 융합될 수 있다.
용어 '바이페닐C1-C6알킬'은 -C1-C6알킬-바이페닐을 나타내되, 용어 바이페닐은 o, m 및 p-위치에서 C1-C6알킬 잔기에 연결될 수 있는 1,1'-바이페닐을 나타낸다.
용어 'C1-C6알카노일옥시'는 -OC(=O)C1-C6알킬 기, 예컨대 아세틸옥시, 프로피온일옥시, n-부티릴옥시, 이소-부티릴옥시, 펜타노일옥시, 헥사노일옥시 및 헵타노일옥시 기를 나타낸다.
본 발명이 광학적으로 순수한 이성질체, 예컨대 순수한 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체, 및 상이한 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 화학식 I의 화합물을 포함한다는 것이 이해된다.
용어 '또는 이의 화장품용으로 허용되는 염'은 산부가 염의 형태, 예컨대 클로라이드, 아세테이트 또는 트라이플루오로아세테이트 염의 형태의 화학식 I의 화합물을 나타낸다. 대안적으로, 염은 각각의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 특히 각각의 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염을 야기하는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염기와의 반응에 의해 형성될 수 있다. 본 발명의 모든 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 그 자체 또는 이의 아세테이트 또는 트라이플루오로아세테이트(즉, 2,2,2-트라이플루오로아세테이트)의 형태가 가장 바람직하다. 이러한 염은 당업자에 의해 용이하게 제조된다.
본 발명의 모든 실시양태에서, R1은 바람직하게는 H 및 C1-C2아실로 이루어진 군으로부터, 가장 바람직하게는 H 및 아세틸로부터 선택된다.
본 발명의 모든 실시양태에서 R2는 바람직하게는 H 및 C1-C2알킬로 이루어진 군으로부터, 가장 바람직하게는 H 및 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 모든 실시양태에서, R3은 바람직하게는 H, C1-C2알킬, arC1-C2알킬(이는 F, Cl, 하이드록시, 시아노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C1-C3알카노일옥시로 이루어진 군, 바람직하게는 F, 하이드록시, 시아노, 메톡시, 에톡시 및 아세틸옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환될 수 있다), 및 치환되지 않은 헤테로아릴C1-C2알킬 및 치환되지 않은 바이페닐C1-C2알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 모든 실시양태에서, R3은 H, 메틸, 3-하이드록시벤질, 4-하이드록시벤질, 4-메톡시벤질, 4-에톡시벤질, 4-아세톡시벤질, 4-플루오로벤질, 2-시아노벤질, 4-시아노벤질, 1,1'-바이페닐-3-일메틸 및 1H-인돌-3-일메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히 유리한 실시양태에서, 본 발명은,
n, m 및 p가 서로 독립적으로 0 또는 1이되,
n이 1인 경우, q가 1이고,
R1이 H 또는 아세틸이고,
R2가 H 또는 메틸이고,
R3이 H, 메틸, 3-하이드록시벤질, 4-하이드록시벤질, 4-메톡시벤질, 4-에톡시벤질, 4-아세톡시벤질, 4-플루오로벤질, 2-시아노벤질, 4-시아노벤질, 1H-인돌-3-일메틸 및 1,1'바이페닐-3-일메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 화장품용으로 허용되는 염, 예컨대 바람직하게는 트라이플루오로아세테이트에 관한 것이다.
매우 유리한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물(이때, R1 및 R3에 대한 모든 정의 및 선호되는 것은 상기에 요약된 바와 같다)이다:
[화학식 II]
R1이 H 또는 아세틸이고, R3이 H, 메틸, 3-하이드록시벤질, 4-하이드록시벤질, 4-메톡시벤질, 4-에톡시벤질, 4-아세톡시벤질, 4-플루오로벤질, 2-시아노벤질, 4-시아노벤질, 1H-인돌-3-일메틸 및 1,1'바이페닐-3-일메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 화장품용으로 허용되는 염, 예컨대 바람직하게는 트라이플루오로아세테이트가 보다 더 바람직하다.
또 다른 매우 유리한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물, 보다 바람직하게는 하기 화학식 IV의 화합물(이때, R1, R2 및 R3에 대한 모든 정의 및 선호되는 것이 상기에 제공된 바와 같다)이다:
[화학식 III]
[화학식 IV]
R1이 H 또는 아세틸, 바람직하게는 H이고, R2 및 R3이 서로 독립적으로 H 또는 메틸인, 화학식 III의 화합물, 예컨대 특히 화학식 IV의 화합물, 또는 이들의 화장품용으로 허용되는 염, 예컨대 바람직하게는 트라이플루오로아세테이트가 보다 더 바람직하다.
표 1은 본 발명에 따른 가장 바람직한 화학식 I의 화합물을 나열한다:
[표 1]
본 발명에 따른 화합물은 H-D-Pro-NH-2-Ad로부터 실시예에 사용된 펩티드 화학에서 표준인 방법에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 11β-HSD1 억제제로서, 특히 진피 무결성의 노화-관련된 장애 및 상처 치유, 및 관련된 증상, 예컨대 주름 및 잔주름의 치료를 위한 본원에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물은 (광)노화-유도된 피부 구조 및 기능 결함, 예컨대 피부 얇아짐 및 주름 형성을 방지하는 데 특히 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 화장품용으로 허용되는 담체를 포함하는 화장품 조성물에 관한 것이다.
화장품 조성물 내 화학식 I의 화합물의 양은 목적하는 유익한 효과를 성취하기 위해 당업자에 의해 용이하게 조절될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화장품 조성물 내 화학식 I의 화합물의 양은 화장품 조성물의 총 중량을 기준으로 1 ppm 이상이다. 본 발명의 모든 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 화장품 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 약 0.00001 내지 0.5 중량% 범위, 보다 바람직하게는 0.0001 내지 0.25 중량% 범위, 가장 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 중량% 범위에서 선택된다.
또한, 본 발명은 본원에 정의된 본 발명에 따른 화장품 조성물을 환부에 도포하는 단계를 포함하는, 주름 및 잔주름을 매끄럽게 만들고/만들거나 주름 및 잔주름의 부피 및 깊이를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
용어 '화장품 조성물'은 피부 및/또는 두피의 외관을 치료하거나 보살피거나 개선하는 데 사용되는 조성물이다. 특히 유리한 화장품 조성물은 피부 관리 조성물이다.
본 발명에 따른 화장품 조성물은 바람직하게는 국소 도포를 위한 것이고, 이는 케라틴성 기재, 예컨대 특히 피부에 대한 외부 도포로서 이해된다.
본원에 사용된 용어 '화장품용으로 허용되는 담체'는 케라틴성 기재와 양립할 수 있는 생리학적으로 허용되는 매질을 의미한다. 적합한 담체는 당분야에 주지되어 있으며 최종 용도를 기반으로 선택된다. 바람직하게는, 본 발명의 담체는 피부 도포(예를 들어 자외선 차단제, 크림, 밀크, 로션, 마스크, 세럼, 하이드로분산액, 파운데이션, 크림, 크림젤 또는 젤 등)에 적합하다. 이러한 담체는 당업자에게 주지되어 있고, 피부 도포에 적합한 하나 이상의 양립성 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 첨가제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 담체의 정확한 양은 화학식 I의 화합물, 및 당업자가 담체와는 다른 것으로 분류할 수 있는 임의의 다른 임의적 성분(예를 들어 다른 활성 성분)의 수준에 좌우된다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 조성물을 기준으로 약 75 내지 약 99.999 중량%, 보다 바람직하게는 약 85 내지 약 99.99 중량%, 보다 더 바람직하게는 90 내지 약 99 중량%, 가장 바람직하게는 약 93 내지 약 98 중량%의 담체를 포함한다.
본 발명의 화장품 조성물은 크림, 왁스, 페이스트, 로션, 밀크, 무스, 젤, 오일, 토닉 및 스프레이를 포함하는 다양한 제품 유형으로 제형화될 수 있다. 바람직하게는 화학식 I의 화합물은 로션, 크림, 젤 및 토닉으로 제형화된다. 이들 제품 형태는 비제한적으로 핸드 및 바디 로션, 페이셜 모이스쳐라이저, 안티-에이징 제제, 메이크업(파운데이션을 포함함) 등을 포함하는 많은 적용례에 사용될 수 있다. 이러한 제품을 제형화하도록 요구되는 임의의 추가적 성분은 제품 유형에 따라 변할 수 있고 당업자에 의해 통상적으로 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물이 에어로졸로서 제형화되고 스프레이식 제품으로 피부에 도포되는 경우, 추진제가 조성물에 첨가된다.
본 발명에 따른 화장품 조성물은 당분야의 종래 방법에 의해, 예를 들어 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 화장품용으로 허용되는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 화장품 조성물(담체를 포함함)은 종래의 화장품용 보조제 및 첨가제, 예컨대 방부제/산화방지제, 지방 물질/오일, 물, 유기 용매, 실리콘, 증점제, 연화제, 유화제, 소포제, 심미적 성분, 예컨대 향수, 계면활성제, 충전제, 음이온성, 양이온성, 비이온성 또는 양쪽이온성 중합체 또는 이들의 혼합물, 추진제, 산성화제 또는 염기성화제, 염료, 착색제/색료, 연마제, 흡착제, 킬레이트제 및/또는 금속이온 봉쇄제, 에센셜 오일, 피부 센세이트(sensate), 수렴제, 안료 또는 일반적으로 이러한 조성물로 제형화되는 임의의 다른 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따라, 본 발명에 따른 화장품 조성물은 또한 화장품 조성물에 관례적으로 사용되는 화장품용 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예시적 활성 성분은 피부 라이트닝제(lightening agent); 자외선-필터, 과색소침착의 치료를 위한 제제; 염증의 예방 또는 감소를 위한 제제; 퍼밍제(firming agent), 보습제, 진정제 및/또는 활력제, 및 탄력 및 피부 장벽을 개선하기 위한 제제를 포함한다.
화장품용 부형제, 희석제, 보조제, 첨가제, 및 본 발명의 화장품 조성물에서 사용하기에 적합한 피부 관리 산업에 통상적으로 사용되는 활성 성분의 예는 예를 들어 온라인 INFO BASE(http://online.personalcarecouncil.org/jsp/Home.jsp)에 의해 접근가능한 문헌[International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook by Personal Care Product Council](http://www.personalcarecouncil.org/)에 기재되어 있으나 그에 제한되지 않는다.
활성 성분, 및 화장품용 부형제, 희석제, 보조제, 첨가제 등의 필요한 양은 목적하는 제품 형태 및 적용을 기반으로 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 추가적 성분은 오일상에, 수상에 또는 필요에 따라 개별적으로 첨가될 수 있다.
본원에 유용한 화장품용 활성 성분은 일부 경우에 하나 초과의 이점을 제공하거나 동작의 하나 초과의 모드를 통해 작동할 수 있다.
물론, 당업자는 본 발명에 따른 조합에 본질적으로 관련된 유리한 특성이 예상되는 첨가에 의해 불리하게 영향받지 않도록 또는 실질적으로 영향받지 않도록 전술된 임의적 추가적 성분, 보조제, 희석제 및 첨가제 및/또는 이들의 양을 선택하는 데 주의할 것이다.
본 발명에 따른 화장품 조성물은 용매 또는 지방 물질 중의 현탁액 또는 분산액의 형태, 또는 대안적으로 유화액 또는 마이크로 유화액(특히 수-중-유(O/W) 또는 유-중-수(W/O) 유형, 수-중-실리콘(Si/W) 또는 실리콘-중-수(W/Si) 유형), PIT-유화액, 다중 유화액(예를 들어 유-중-수-중-유(O/W/O) 또는 수-중-유-중-수(W/O/W) 유형), 피커링(pickering) 유화액, 하이드로젤, 알코올성 젤, 리포젤, 단일상 또는 다중상 용액 또는 소포성 분산액, 또는 펜에 의해, 마스크로서 또는 스프레이로서 도포될 수 있는 다른 일반적 형태로 존재할 수 있다.
화장품 조성물이 유화액, 예컨대 특히 O/W, W/O, Si/W, W/Si, O/W/O, W/O/W 다중 또는 피커링 유화액인 경우, 이러한 화장품용 유화액에 존재하는 오일상의 양은 화장품 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 10 중량% 이상, 예컨대 10 내지 60 중량% 범위, 바람직하게는 15 내지 50 중량% 범위, 가장 바람직하게는 15 내지 40 중량% 범위이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명에 따른 화장품 조성물은 유리하게 O/W 유화제의 존재 하에 수상에 분산된 오일상을 포함하는 수-중-유(O/W) 유화액의 형태이다. 이러한 O/W 유화액의 제조는 당업자에게 주지되어 있다.
본 발명에 따른 화장품 조성물이 O/W 유화액인 경우, 이는 유리하게 글리세릴 스테아레이트 시트레이트, 글리세릴 스테아레이트 SE(자가-유화), 스테아르산, 스테아르산의 염, 폴리글리세릴-3-메틸글리코스다이스테아레이트의 목록으로부터 선택된 하나 이상의 O/W 또는 Si/W 유화제를 함유한다. 추가로 적합한 유화제는 포스페이트 에스터 및 이의 염, 예컨대 세틸 포스페이트(예를 들어 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 리미티드(DSM Nutritional Products Ltd.)의 암피졸(Amphisol, 등록상표) A), 다이에탄올아민 세틸 포스페이트(예를 들어 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 리미티드의 암피졸(등록상표) DEA), 칼륨 세틸 포스페이트(예를 들어 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 리미티드의 암피졸(등록상표) K), 나트륨 세테아릴설페이트, 나트륨 글리세릴 올레에이트 포스페이트, 수소화된 식물성 글리세리드 포스페이트 및 이들의 혼합물이다. 추가로 적합한 유화제는 솔비탄 올레에이트, 솔비탄 세스퀴올레에이트, 솔비탄 이소스테아레이트, 솔비탄 트라이올레에이트, 세테아릴 글루코시드, 라우릴 글루코시드, 데실 글루코시드, 나트륨 스테아로일 글루타메이트, 수크로스 폴리스테아레이트 및 수화된 폴리이소부텐이다. 또한, 하나 이상의 합성 중합체가 유화제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, PVP 에이코센 공중합체, 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체 및 이들의 혼합물이다.
하나 이상의 O/W, 각각의 Si/W 유화제는 화장품 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%, 특히 0.5 내지 6 중량% 범위, 예컨대 보다 특히 0.5 내지 5 중량% 범위, 예컨대 가장 특히 1 내지 4 중량% 범위의 양으로 사용된다.
본 발명에 따른 화장품 조성물에 사용하기에 특히 적합한 O/W 유화제는 포스페이트 에스터 유화제, 예컨대 유리하게 8-10 알킬 에틸 포스페이트, C9-15 알킬 포스페이트, 세테아레쓰-2 포스페이트, 세테아레쓰-5 포스페이트, 세테쓰-8 포스페이트, 세테쓰-10 포스페이트, 세틸 포스페이트, C6-10 파레쓰-4 포스페이트, C12-15 파레쓰-2 포스페이트, C12-15 파레쓰-3 포스페이트, DEA-세테아레쓰-2 포스페이트, DEA-세틸 포스페이트, DEA-올레쓰-3 포스페이트, 칼륨 세틸 포스페이트, 데세쓰-4 포스페이트, 데세쓰-6 포스페이트 및 트라이라우레쓰-4 포스페이트를 포함한다.
본 발명에 따른 화장품 조성물에 사용하기에 특히 적합한 O/W 유화제는 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 리미티드 카이세라우크스트의 암피졸(등록상표) K로서 상업적으로 입수가능한 칼륨 세틸 포스페이트이다.
또 다른 특히 적합한 부류의 O/W 유화제는 올리브 오일로부터 유도된 비이온성 자가-유화 시스템, 예를 들어 상표명 올리벰(OLIVEM) 1000 하에 시판 중인 (INCI 명칭) 세테아릴 올리베이트 및 솔비탄 올리베이트(화학적 조성: 올리브 오일 지방산의 솔비탄 에스터 및 세테아릴 에스터)로서 공지된 것이다.
하나의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 O/W 유화제의 존재 하에 수상에 분산된 오일상을 포함하는 O/W 유화액 형태의 본원에 정의된 화장품 조성물에 관한 것이되, O/W 유화제는 칼륨 세틸 포스페이트이다. 이러한 O/W 유화액 내 오일상의 양은 바람직하게는 10 중량% 이상, 보다 바람직하게는 10 내지 60 중량% 범위, 가장 바람직하게는 15 내지 50 중량% 범위, 예컨대 15 내지 40 중량% 범위이다.
본 발명에 따른 화장품 조성물은 일반적으로 3 내지 10 범위의 pH, 바람직하게는 4 내지 8 범위의 pH, 가장 바람직하게는 4 내지 7.5 범위의 pH를 갖는다. pH는 적합한 산, 예컨대 시트르산, 또는 염기, 예컨대 수산화 나트륨(예를 들어 수용액 상태임), 트라이에탄올아민(TEA Care), 트로메타민(트라이즈마 베이스(Trizma Base)) 및 아미노메틸 프로판올(AMP-Ultra PC 2000)을 사용하여 당분야의 표준 방법에 따라 용이하게 바람직하게 조절할 수 있다.
피부에 도포될 화장품 조성물의 양은 중요하지 않고 당업자에 의해 용이하게 조절될 수 있다. 바람직하게는 상기 양은 0.1 내지 3 mg/cm2 피부 범위, 예컨대 바람직하게는 0.1 내지 2 mg/cm2 피부 범위, 가장 바람직하게는 0.5 내지 2 mg/cm2 피부 범위에서 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 추가로 적합한 용도는 약학적 적용을 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 11β-HSD1를 억제하는 것을 필요로 하는 환자에서 11β-HSD1를 억제하는 것이 바람직한 임의의 장애 및 질환의 치료 및/또는 방지 및/또는 예방을 위한, 예컨대 질환, 장애 또는 질병, 예컨대 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 제2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애 및 당뇨병 합병증(심혈관 질환, 동맥경화증, 죽상경화증, 신경변성 질환 및 정신 질환을 포함함)의 치료 및/또는 방지 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 IGT에서 제2형 당뇨병으로의 진행, 및 대사 증후군에서 제2형 당뇨병으로의 진행을 지연시키거나 예방하는 데 유용할 수 있다. 상기 화합물은 국소, 경구 및 비경구 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 하기의 비제한적 실시예를 참조로 추가로 설명되며, 여기서 모든 백분율은 달리 언급되지 않는 한 총 중량을 기준으로 한 중량%이다.
실험부
1. 일반적 정보
약어
AA: 아미노산
Ad: 아다만틸
Boc: tert-부틸옥시카본일
DCM: 다이클로로메탄
DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민
DMAP: N,N-다이메틸아미노피리딘
DMF: 다이메틸폼아미드
Fmoc: 플루오렌일메톡시카본일
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
Pro: 프롤린
TFA: 트라이플루오로아세트산
TBTU: O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
분취 HPLC 정제: 그롬 사피르(Grom Saphir) 110 C18 10 μm 50×300 mm2 분취 컬럼 및 220 및 254 nm에서 작동하는 워터스(Waters) 2487 이중 파장 자외선-가시광선 검출기를 사용하여 워터스 2767 샘플 매니저 및 워터스 FCII 자동화된 분획 수집기를 갖춘 워터스 고성능 액체 크로마토그래피 LC-2525 상에서 수행하였다.
H2O + 0.07% TFA(A'' 상) 및 MeCN + 0.07% TFA(B'' 상)를 용리제로서 55 mL/분의 유속으로 사용하였다.
2. 합성 전략
전구체의 합성: H-D-Pro-NH-
2Ad
*HCl
2 아다만틸아민 하이드로클로라이드(2.48 g, 13.2 mmol, 1.1 당량)의 현탁액을 DMF(15 ml) 및 DIPEA(2.31 ml, 13.2 mmol, 1.1 당량) 중에 현탁하였다. Boc-D-Pro-OH(12 mmol)를 DMF(15 ml) 중에 용해시킨 후에, TBTU(3.85 g, 12 mmol, 1 당량) 및 DIPEA(6.9 ml, 39.6 mmol, 3.3 당량)를 첨가하였다. 4분 후에, 미리 활성화된 아미노산 용액을 2 아다만틸아민 하이드로클로라이드 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 60분 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 함께 분별 깔때기 내로 이동시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기상을 5% NaHCO3, 1 M KHSO4 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 모든 휘발성 화합물을 2 mbar/40℃ 수욕에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 희석하고 다이에틸에터 중의 2 M HCl(47 ml) 및 다이옥산 중의 4 M HCl(66 ml)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 진공에서 농축하고 다이에틸에터(200 ml)로 희석하였다. 침전물을 여과하고 건조하였다. 수율: 3.32 g(11.5 mmol, 96%).
절차 1: Ac-AA1-D-Pro-NH-2-Ad
상기에 요약된 바와 같이 수득된 H-D-Pro-NH-2Ad *HCl(214 mg, 0.75 mmol, 1.0 당량)을 DMF(2.5 ml) 및 DIPEA(0.13 ml, 0.75 mmol, 1.0 당량) 중에 용해시켰다. 분리된 비커에서 하기에 나타낸 아세틸화된 아미노산 AA1을, 4분 동안 TBTU(277 mg, 0.863 mmol, 1.15 당량) 및 DIPEA(0.432 ml, 2.475 mmol, 3.3 당량)를 DMF(2.5 ml) 중의 Ac-AA1-OH(0.863 mmol, 1.15 당량)의 용액에 첨가함으로써 미리 활성화시켰다. 용액을 합하고 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 함께 분별 깔때기 내로 이동시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기상을 5% NaHCO3, 1 M KHSO4 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 모든 휘발성 화합물을 2 mbar/40℃ 수욕에서 제거하였다. 각각의 미가공 생성물을 분취 HPLC로 정제하였다.
(I-a): AA1 = 베타-알라닌: 227 mg(0.62 mmol, 83%).
(I-b): AA1 = 글리신: 211 mg(0.60 mmol, 80%).
절차 2a: H-AA2-D-Pro-NH-2-Ad *
TFA
상기에 요약된 바와 같이 수득된 H-D-Pro-NH-2Ad *HCl(427 mg, 1.5 mmol, 1.0 당량)을 DMF(5 ml) 및 DIPEA(0.26 ml, 1.5 mmol, 1.0 당량) 중에 용해시켰다. 분리된 비커에서 하기에 나타낸 Fmoc 아미노산 AA2를, 4분 동안 TBTU(1.15 당량) 및 DIPEA(3.3 당량)를 DMF(5 ml) 중의 Fmoc-AA2-OH(1.15 당량)의 용액에 첨가함으로써 미리 활성화시켰다. 용액을 합하고 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 함께 분별 깔때기 내로 이동시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기상을 5% NaHCO3, 1 M KHSO4 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 모든 휘발성 화합물을 2 mbar/40℃ 수욕에서 제거하였다. 미가공 Fmoc-보호된 물질을 DCM(15 ml) 중에 용해시키고 다이에틸아민(50 당량)으로 2시간 동안 처리하였다. 각각의 미가공 생성물을 분취 HPLC로 정제하였다.
(I-c) AA2 = L-티로신: 311 mg(0.58 mmol, 39%).
(I-d): AA2 = L-트립토판: 208 mg(0.37 mmol, 50%)(0.75 mmol 규모).
절차 2b: H-AA2-D-Pro-NH-2-Ad *
TFA
하기에 나타낸 Boc 아미노산 AA2를, TBTU(1.0 당량) 및 DIPEA(3.3 당량)를 DMF(5 ml) 중의 Boc-AA2-OH(1.0 당량)의 용액에 첨가함으로써 미리 활성화시켰다. 4분 후에, H-D-Pro-NH-2Ad *HCl(0.542 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 함께 분별 깔때기 내로 이동시켰다. 합한 유기상을 5% NaHCO3, 1 M KHSO4 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 모든 휘발성 화합물을 2 mbar/40℃ 수욕에서 제거하였다. 미가공 Boc-보호된 물질을 다이옥산 중의 4 M HCl(20 ml) 중에 45분 동안 용해시켰다. 미가공 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
(I-g): AA2 L-3-페닐-페닐알라닌: 221 mg(0.37 mmol, 72%).
(I-i): AA2 = L-3-(3-하이드록시페닐)알라닌: 85 mg(0.16 mmol, 32%).
(I-k): AA2 = L-3-(4-에톡시페닐)알라닌: 246 mg(0.78 mmol, 78%)(1 mmol 규모).
절차 2c: H-O-
메틸
-
Tyr
-D-Pro-NH-2-Ad
L-Boc-O-메틸-티로신-OH를, TBTU(1.0 당량) 및 DIPEA(3.3 당량)를 DMF(5 ml) 중의 Boc-AA2-OH(1.0 당량)의 용액에 첨가함으로써 미리 활성화시켰다. 4분 후에, H-D-Pro-NH-2Ad *HCl(4.5 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 함께 분별 깔때기 내로 이동시켰다. 합한 유기상을 5% NaHCO3, 1 M KHSO4 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 모든 휘발성 화합물을 2 mbar/40℃ 수욕에서 제거하였다. 미가공 Boc-보호된 물질을 다이옥산 중의 4 M HCl(20 ml) 중에 45분 동안 용해시켰다. 용액의 pH를 8로 NaHCO3에 의해 조정하고, 유리염기를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 모든 휘발성 화합물을 2 mbar/40℃ 수욕에서 제거하였다. 중간체를 추가적 정제 없이 절차 3 및 6에 사용하였다.
(중간체 1): AA2 = L-O-메틸-티로신: 2105 mg(4.5 mmol, >99%).
절차 2d: H-AA2-D-Pro-NH-2-Ad *HCl
하기에 나타낸 Boc 아미노산 AA2를, TBTU(1.0 당량) 및 DIPEA(4 당량)를 DMF(5 ml) 중의 Boc-4-플루오로-Phe-OH(1.0 당량)의 용액에 첨가함으로써 미리 활성화시켰다. 4분 후에, H-D-Pro-NH-2Ad *HCl(1.5 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 함께 분별 깔때기 내로 이동시켰다. 합한 유기상을 5% NaHCO3, 1 M KHSO4 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 모든 휘발성 화합물을 2 mbar/40℃ 수욕에서 제거하였다. 미가공 Boc-보호된 물질을 다이옥산 중의 4 M HCl(25 ml) 중에 30분 동안 용해시켰다. 하이드로클로라이드를, 다이이소프로필에터(100 ml)를 첨가함으로써 침전시키고 여과 제거하고 건조하였다.
(중간체 2): AA2 = L-(4-플루오로-페닐)알라닌: 573 mg(1.26 mmol, 84%).
(중간체 3): AA2 = L-(2-시아노-페닐)알라닌: 443 mg(0.97 mmol, 97%), 1.0 mmol 규모에서 실험을 수행함.
절차 3: Ac-AA2-D-Pro-NH-2-Ad
절차 2a 내지 2d의 H-AA2-D-Pro-NH-2-Ad(0.5 mmol, 1.0 당량)를 DCM(2 ml) 중에 현탁하거나 용해시켰다. 아세트산 무수물(47 μl) 및 DCM(1 ml) 중의 피리딘(47 μl)의 혼합물을 첨가하였다. 15분 후에, 추가적 아세트산 무수물(47 μl)및 DCM(1 ml) 중의 피리딘(47 μl)을 첨가하였다. 15분 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 5% NaHCO3와 함께 분별 깔때기 내로 이동시켰다. 유기상을 5% NaHCO3, 1 M KHSO4 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 모든 휘발성 화합물을 2 mbar/40℃ 수욕에서 제거하였다. 미가공 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
(I-e): 142 mg(0.31 mmol, 63%).
(I-f): 41 mg(0.08 mmol, 16%).
(I-h): 317 mg(0.69 mmol, 55%).
(I-l): 246 mg(0.53 mmol, 43%)(실험을 1.25 mmol 규모에서 수행하였음).
(I-n): 408 mg(0.86 mmol, 57%)(실험을 1.5 mmol 규모에서 수행하였음).
(I-s): 321 mg(0.69 mmol, 69%)(실험을 1.0 mmol 규모에서 수행하였음).
절차 4:
Gly
-L-O-
메틸
-
Tyr
-D-Pro-NH-2-Ad *
TFA
절차 2c의 H-O-메틸-Tyr-D-Pro-NH-2-Ad(0.75 mmol, 1.0 당량)를 DMF 중에 용해시켰다. Boc-Gly-OH(0.788 mmol, 1.1 당량)를, DMF 중에서 TBTU(1.1 당량) 및 DIPEA(1.9 당량)를 첨가함으로써 미리 활성화시켰다. 4분 후에, 용액을 합하고 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 함께 분별 깔때기 내로 이동시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기상을 5% NaHCO3, 1 M KHSO4 및 염수로 세척하였다. 모든 휘발성 화합물을 2 mbar/40℃ 수욕에서 제거하였다. 미가공 Boc-보호된 물질을 다이옥산 중의 4 M HCl(10 ml) 중에 45분 동안 용해시켰다. 미가공 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
(I-j): 276 mg(0.46 mmol, 61%).
절차 5: H-AA3-AA2-NH-(CH
2
)
2
-D-Pro-NH-2-Ad *
TFA
상기에 요약된 바와 같이 제조된 H-D-Pro-NH-2Ad *HCl(4 mmol)을 아세토니트릴(50 ml) 및 DIPEA(12 mmol) 중에 용해시켰다. tert-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트(6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가적 tert-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트(0.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가적 tert-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트(0.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 모든 휘발성 화합물을 2 mbar 40℃ 수욕에서 제거하고, 잔사를 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
미가공 Boc-NH-(CH2)2-D-Pro-NH-2-Ad를 다이옥산(10 ml) 및 TFA(2 ml) 중에 밤새 용해시켰다. 모든 휘발성 화합물을 2 mbar/40℃ 수욕에서 제거하였다. H2N-(CH2)2-D-Pro-NH-2-Ad *TFA를 DMF 및 DIPEA(2 당량) 중에 용해시켰다. Boc-AA2-OH(1.1 당량)를, DMF 중에서 TBTU(1.1 당량) 및 DIPEA(3.3 당량)를 첨가함으로써 미리 활성화시켰다. 4분 후에, 용액을 합하고 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 함께 분별 깔때기 내로 이동시켰다.유기상을 5% NaHCO3, 1M KHSO4 및 염수로 세척하였다. 모든 휘발성 화합물을 2 mbar/40℃ 수욕에서 제거하였다. 미가공 Boc-AA2-NH-(CH2)2-D-Pro-NH-2-Ad를 다이옥산 중의 4 M HCl(15 ml) 중에 밤새 용해시켰다. 모든 휘발성 화합물을 2 mbar/40℃ 수욕에서 제거하였다. H-AA2-NH-(CH2)2-D-Pro-NH-2-Ad *HCl을 DMF 및 DIPEA(2 당량) 중에 용해시켰다. Boc AA3-OH(1.5 당량)를, DMF 중에서 TBTU(1.5 당량) 및 DIPEA(4.5 당량)에 첨가함으로써 미리 활성화시켰다. 4분 후에, 용액을 합하고 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 모든 휘발성 화합물을 2 mbar/40℃ 수욕에서 제거하였다. 미가공 Boc-보호된 물질을 다이옥산 중의 4 M HCl(15 ml) 중에 밤새 용해시켰다. 미가공 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
(I-o): 310 mg(0.47 mmol, 73%)(수율을 4개의 단계에 대해 계산하였음).
(I-p): 258 mg(0.38 mmol, 59%)(수율을 4개의 단계에 대해 계산하였음).
절차 6:
하이드록시아세틸
-L-O-
메틸
-
Tyr
-D-Pro-NH-2-Ad
절차 2c의 H-O-메틸-Tyr-D-Pro-NH-2-Ad(0.75 mmol, 1.0 당량)를 DMF 중에 용해시켰다. tBuO-Ac-OH(0.788 mmol, 1.1 당량)를, DMF 중에서 TBTU(1.1 당량) 및 DIPEA(1.9 당량)에 첨가함으로써 미리 활성화시켰다. 4분 후에, 용액을 합하고 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 함께 분별 깔때기 내로 이동시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기상을 5% NaHCO3, 1 M KHSO4 및 염수로 세척하였다. 모든 휘발성 화합물을 2 mbar/40℃ 수욕에서 제거하였다. 미가공 Boc-보호된 물질을 다이옥산 중의 4 M HCl(10 ml) 중에 45분 동안 용해시키고, TFA(2x10 ml)를 첨가하고 밤새 교반함으로써 탈보호하였다. 미가공 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
(I-r): 157 mg(0.32 mmol, 42%).
3. 활성 분석
3.1. 11-베타-
하이드록시스테로이드
탈수소효소 유형 1의 억제
세포
용해물의
제조
11β-HSD1 및 헥소스-6-포스페이트 탈수소효소(소위 HHH7 클론)를 발현하는 안정하게 형질감염된 인간 배아 신장(HEK-293) 세포를 48시간 동안 4.5 g/L 글루코스, 10% 소태아 혈청, 100 U/mL 페니실린, 0.1 mg/mL 스트렙토마이신, 1 × MEM 비필수 아미노산 및 10 mM HEPES 완충제(pH 7.4)를 함유하는 둘벡코(Dulbecco)의 개질된 이글 배지(DMEM)에서 배양하였다. 이어서, 세포를 포스페이트-완충된 함염수로 세척하고 4분 동안 150 × g에서 원심분리하였다. 상청액을 제거한 후에, 세포 펠렛을 드라이아이스 상에서 스냅 냉동(snap freezing)시키고 추가로 사용될 때까지 -80℃에서 저장하였다.
세포
용해물의
활성 분석
세포 용해물을 10분 동안 37℃에서 TS2 완충제(100 mM NaCl, 1 mM EGTA, 1 mM EDTA, 1 mM MgCl2, 250 mM 수크로스, 20 mM Tris-HCl, pH 7.4)에서 용매(0.1% DMSO) 또는 표 3-1에 지시된 각각의 농도의 억제제를 함유하는 22.2 μL의 최종 부피로 항온처리하였다. 효소 활성을 하기 조건을 사용하여 측정하였다: 192 nM 비표지된 코르티손, 8 nM 방사선 표지된 코르티손, 450 μM NADPH.
과량의 비표지된 코르티손 및 코르티솔(1:1, 2 mM, 메탄올 중)을 첨가함으로써 10분 후에 반응을 중단시켰다. 스테로이드를 메탄올-클로로폼(1:9)을 용매로서 사용하여 TLC에 의해 분리한 후에, 기질 농도의 섬광 계수 및 계산을 수행하였다, 데이터를 4개의 독립적 측정으로부터 수집하였다(표준 편차 < 10%).
[표 3-1]
3.2. 인간 케라틴 세포 분석
세포 배양: CellNTec 어드밴스드 셀 시스템(CellNTec advanced Cell System)으로부터 수득된 일차 인간 피부 케라틴 세포를 CnT-PR 배지에서 37℃에서 가습된 5% CO2-공기 대기에서 유지하였다. 세포를 컨플루언스(confluence)에 도달하기 전에 계대배양하였다.
11β-HSD1 활성의 평가: 인간 일차 케라틴 세포를 완전 배양 배지(CnT-PR, CellNTec)에서 90%의 컨플루언스로 예비-배양하였다. 이어서, 세포를 PBS-완충제로 2회 세척하여 남아있는 코르티코스테로이드를 제거하고, 배지를 주문 제작한 하이드로코르티손-미함유 배지로 교체하였다. 이어서, 세포를 표 3-2에 지시된 상이한 농도의 억제제와 조합으로 1000 nM 코르티손으로 처리하였다. 48시간 후에, 세포 배양 상청액을 수집하고, 코르티솔 수준을 프로토콜의 지침서에 따르고 멀티스칸 어센트(Multiskan Ascent) 플레이트 판독기(랩시스템즈(Labsystems))를 사용하여 코르티솔 파라미터 분석 키트(알앤디 시스템즈(R&D Systems))로 평가하였다.
계산: 남아있는 11β-HSD1 활성(%) = (억제제의 존재 하의 코르티솔-수준 / 억제제의 부재 하의 코르티솔-수준)*100%
[표 3-2]
3.3. 코르티손 및 코르티손/억제제 처리 후 총 진피 콜라겐
복부 성형 수술로부터 수득한 인간 피부를 사용하였다. 피부 샘플을 약 8x3 mm(
x두께)의 조각으로 절단하고 제6일까지 배양 배지(개질된 윌리엄스(Williams) E 배지)에 접촉한 스테인리스강의 구멍 뚫린 고리에서 공기-액체 계면에서 배양하는 반면에, 배양 배지를 제3일에 재생하였다. 6개의 피부 시편을 각각의 시험 샘플에 사용하였다. 표면을 면 패드로 닦은 후에, 각각의 시험 샘플(4 μl) 각각의 조각의 상부에 국소적으로 도포한 후에, 6 
mm 전달막으로 덮고, 이러한 절차를 매일 반복하였다. 6일 후에 피부 섹션을 피크로시리우스 레드(Picrosirius Red) 조직화학적 염색으로 염색시키고, 이는 콜라겐 섬유를 자색-적색으로 염색시킨다. 유두 진피를 분석을 위해 선택하였다. 다양한 색의 사진을 디콘볼루션(deconvolution) 매트릭스를 사용하여 분리하였다. 디콘볼루션 후에, 단지 분홍색-적색빛 이미지를 사용하였다. 이러한 이미지 내에서 색 강도 및 분포 둘 다를 IMAGE J(NIH) 분석 소프트웨어로 평가함으로써 진피 콜라겐의 평가를 수행하였다. 각각의 피부 샘플의 2개의 슬라이드를 이미지 수집 및 관련된 분석에 의해 처리하였다(즉, 각각의 처리에 대해 12개의 이미지).
[표 3-3]
표 3-3에 요약된 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 11β-HSD1 억제제는 유두 진피의 총 콜라겐을 회복시킴으로써 코르티손 활성에 대응하였다.
4. 참조
참조로서 표 4-1에 요약한 화학식 1의 1-아다만틸 치환된 화합물을 상기에 요약한 절차와 유사하게 제조하고 효소 분석으로 시험하였다. 표 4-1로부터 알 수 있듯이, 이들 화합물은 매우 적은 활성을 나타내거나 활성을 전혀 나타내지 않았다(1 μM 농도에서).
[표 4-1]
5. 화장품 조성물
표 5-1은 표 1에 요약된(각각 표 3-1) (I-a) 내지 (I-s)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 화합물이 지시된 양으로 혼입된 예시적 O/W 유화액을 요약하여 나타낸다.
[표 5-1]
Claims (15)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 화장품용으로 허용되는 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
n, m 및 p는 서로 독립적으로 0 또는 1이되,
n이 1인 경우, q는 1 또는 2이고,
R1은 H, C1-C6아실 또는 하이드록시아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 H 또는 C1-C6알킬이고,
R3은 H, C1-C6알킬, arC1-C6알킬, 헤테로아릴C1-C6알킬 및 바이페닐C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 방향족 아릴, 헤테로아릴 또는 바이페닐 잔기는 임의적으로 치환될 수 있다. - 제1항에 있어서,
임의적으로 치환된 방향족 아릴, 헤테로아릴 또는 바이페닐 잔기가 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6알카노일옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되는, 화합물. - 제1항에 있어서,
방향족 헤테로아릴 및 바이페닐 잔기가 치환되지 않고, 방향족 아릴 잔기가 F, Cl, 하이드록시, 시아노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C1-C3알카노일옥시로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 F, 하이드록시, 시아노, 메톡시, 에톡시 및 아세톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되는, 화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 H 및 C1-C2아실로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 H 및 아세틸로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 H 및 C1-C2알킬로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 H 및 메틸로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 H, C1-C2알킬, arC1-C2알킬, 헤테로아릴C1-C2알킬 및 바이페닐C1-C2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 H, 메틸, 3-하이드록시벤질, 4-하이드록시벤질, 4-메톡시벤질, 4-에톡시벤질, 4-아세톡시벤질, 4-플루오로벤질, 2-시아노벤질, 4-시아노벤질, 1,1'-바이페닐-3-일메틸 및 1H-인돌-3-일메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
화장품용으로 허용되는 염이 아세테이트 또는 트라이플루오로아세테이트인, 화합물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 II, III 또는 IV의 화합물인 화학식 I의 화합물:
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IV]
- 제1항에 있어서,
(R)-1-(3-아세트아미도프로파노일)-N-(아다만탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드(I-a),
(R)-1-(아세틸글리실)-N-(아다만탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드(I-b),
(R)-1-(L-티로실)-N-(아다만탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드 트라이플루오로아세테이트(I-c),
(R)-1-(L-트립토필)-N-(아다만탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드 트라이플루오로아세테이트(I-d),
(R)-1-(아세틸-L-티로실)-N-(아다만탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드(I-e),
4-((S)-2-아세트아미도-3-((R)-2-(아다만탄-2-일카바모일)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)페닐 아세테이트(I-f),
(R)-1-((S)-3-([1,1'-바이페닐]-3-일)-2-아미노프로파노일)-N-(아다만탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드 트라이플루오로아세테이트(I-g),
(R)-1-((S)-2-아세트아미도-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-N-(아다만탄-2-일)-피롤리딘-2-카복스아미드(I-h),
(R)-N-(아다만탄-2-일)-1-((S)-2-아미노-3-(3-하이드록시-페닐)프로파노일)피롤리딘-2-카복스아미드 트라이플루오로아세테이트(I-i),
(R)-N-(아다만탄-2-일)-1-((S)-2-(2-아미노아세트아미도)-3-(4-메톡시페닐)-프로파노일)피롤리딘-2-카복스아미드 트라이플루오로아세테이트(I-j),
(R)-N-(아다만탄-2-일)-1-((S)-2-아미노-3-(4-에톡시페닐)프로파노일)피롤리딘-2-카복스아미드 트라이플루오로아세테이트(I-k),
(R)-1-((S)-2-아세트아미도-3-(4-시아노페닐)-프로파노일)-N-(아다만탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드(I-l),
(R)-1-((S)-2-아세트아미도-3-(4-메톡시페닐)-프로파노일)-N-(아다만탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드(I-n),
(R)-N-(아다만탄-2-일)-1-(2-(2-((S)-2-아미노프로판아미도)아세트아미도)에틸)피롤리딘-2-카복스아미드 비스트라이플루오로아세테이트(I-o),
(R)-N-(아다만탄-2-일)-1-(2-((S)-2-(2-아미노아세트아미도)프로판아미도)에틸)피롤리딘-2-카복스아미드 비스트라이플루오로아세테이트(I-p),
(R)-N-(아다만탄-2-일)-1-(글리실-L-트립토필)피롤리딘-2-카복스아미드 트라이플루오로아세테이트(I-q),
(R)-N-(아다만탄-2-일)-1-((S)-2-(2-하이드록시아세트아미도)-3-(4-메톡시-페닐)프로파노일)-피롤리딘-2-카복스아미드 트라이플루오로아세테이트(I-r), 또는
(R)-1-((S)-2-아세트아미도-3-(2-시아노페닐)-프로파노일)-N-(아다만탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드(I-s)
인 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 및 화장품용으로 허용되는 담체를 포함하는 화장품 조성물.
- 제11항에 있어서,
하나 이상의 화학식 I의 화합물의 총량이 화장품 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.00001 내지 0.5 중량% 범위, 보다 바람직하게는 0.0001 내지 0.25 중량% 범위, 가장 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 중량% 범위에서 선택되는, 화장품 조성물. - 11β-HSD1 억제제로서 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 화장품용으로 허용되는 염의 화장품 용도:
[화학식 I]
상기 식에서,
n, m 및 p는 서로 독립적으로 0 또는 1이되,
n이 1인 경우, q는 1 또는 2이고,
R1은 H, C1-C6아실 또는 하이드록시아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 H 또는 C1-C6알킬이고,
R3은 H, C1-C6알킬, arC1-C6알킬, 헤테로아릴C1-C6알킬 및 바이페닐C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 방향족 아릴, 헤테로아릴 또는 바이페닐 잔기는 임의적으로 치환될 수 있다. - (광)노화-유도된 피부 구조 및 기능 결함의 치료 또는 예방을 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 화장품용으로 허용되는 염의 화장품 용도:
[화학식 I]
상기 식에서,
n, m 및 p는 서로 독립적으로 0 또는 1이되,
n이 1인 경우, q는 1 또는 2이고,
R1은 H, C1-C6아실 또는 하이드록시아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 H 또는 C1-C6알킬이고,
R3은 H, C1-C6알킬, arC1-C6알킬, 헤테로아릴C1-C6알킬 및 바이페닐C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 방향족 아릴, 헤테로아릴 또는 바이페닐 잔기는 임의적으로 치환될 수 있다. - 제11항 또는 제12항의 화장품 조성물을 환부에 도포하는 단계를 포함하는, 주름 및 잔주름을 매끄럽게 만들고/만들거나 주름 및 잔주름의 부피 및 깊이를 감소시키는 방법.
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