KR20180081520A

KR20180081520A - 근위축성 측삭 경화증의 치료를 위한 화합물

Info

Publication number: KR20180081520A
Application number: KR1020187013426A
Authority: KR
Inventors: 캐슬린 도로시 매카시; 프리드리히 메츠거; 하자네 라트니
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2015-11-12
Filing date: 2016-11-10
Publication date: 2018-07-16
Also published as: MX2018005041A; EP3374362A1; JP2018533594A; AU2016351919B2; IL257587A; WO2017081111A1; CA2996657A1; AU2016351919A1; IL257587B; AR106652A1; US20180289713A1; CN108137601A

Abstract

본 발명은, 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

상기 식에서, A, R¹, R² 및 R³은 본원에 기술된 바와 같다.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물의 제조, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

근위축성 측삭 경화증의 치료를 위한 화합물

본 발명은, 신경근 장애, 특히 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한, SMN2 유전자 스플라이싱 조절제인 화합물, 상기 화합물의 제조 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

특히, 본 발명은, 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

상기 식에서, A, R¹, R² 및 R³은 본원에 기술된 바와 같다.

신경근 장애는 (후천성 또는 선천성) 신경병증, 근육 위축증, ALS 및 척추근 위축증(SMA)을 비롯한 다양한 증상뿐만 아니라, 다양한 매우 희귀한 근육 장애를 포함한다. 신경근 장애는 수의근 또는 근육 항상성을 조절하는 신경에 영향을 미친다. 신경이 건강하지 않게 되거나 죽게 되는 경우, 신경계와 근육 사이의 소통이 단절된다. 그 결과, 근육은 약화되고 쇠약해진다. 이러한 약화는 연축, 경련, 통증, 동통, 관절 문제 및 움직임 문제를 야기할 수 있다. 종종, 상기 약화는 심장 기능 및 호흡 능력에도 영향을 미친다. 유년기부터 성년기까지 임의의 시간에 일어날 수 있는 진행성 근육 약화의 많은 원인이 존재한다.

근육 위축증(MD)은 신경근 장애의 하위군이다. MD는 선천성 근육 질환의 계열을 대표한다. 몇몇 유형은 소아에 영향을 미치고(예를 들어, 뒤시엔느(Duchenne) 위축증), 20 내지 30년 이내에 사망을 초래한다. 다른 유형, 예를 들어 얼굴어깨위팔근육 퇴행위축(FSHD)은 성년기에 존재하고, 더 서서히 진행된다. (디스트로핀(dystrophin) 유전자에서의 돌연변이에 의해 야기되는) 뒤시엔느 위축증 및 10대 및 성년기 발병 미요시(Miyoshi) 위축증 또는 이의 변종, (디스페를린(dysferlin) 유전자 내의 돌연변이에 의해 야기되는) 지대위축증 2B 또는 LGMD-2B를 비롯한 여러 위축증에 대한 유전자가 동정되었다. 이들은 근육 내의 관련 단백질의 발현을 방해하여 근육 기능장애를 야기하는 "기능 상실" 돌연변이이다. 자연에서 자발적으로 발생되거나 관련 유전자의 불활성화 또는 결실에 의해 발생되는 상기 돌연변이에 대한 마우스 모델이 존재한다. 이 모델은, 근육에서 없어진 단백질을 대체하여 정상적인 근육 기능을 회복시키는 요법을 시험하는 데 유용하다.

신경근 장애는 또한, 중추신경계의 운동 뉴런의 파괴 및 근위축 및 변성에 이르기까지의 운동 뉴런 경로의 퇴행성 변화에 기인하는 일군의 신경 장애에 속하며, 운동 뉴런 이외의 다른 뉴런의 파괴에 의해 야기되는 다른 신경퇴행성 질환(예컨대, 파킨슨병, 알츠하이머병(AD), 올리브교소뇌위축(olivopontocerebellar atrophy) 등)과 구별되는 운동 뉴런 질환(MND)들 포함한다. 미국 국립 신경 질환 및 뇌졸중 연구소(NINDS)는 신체의 상부 또는 하부에서 신경에 영향을 미치는 진행성 퇴행성 장애를 MND라고 지칭한다. NINDS에 따르면 몇몇 MND는 유전된다. 일반적으로, MND는 중년기에 발병한다. 증상은 삼키기 곤란함, 사지 약화, 불명료한 언어, 손상된 보행, 안면 약화 및 근육 경련을 포함할 수 있다. 이 질환의 후기에는 호흡이 영향을 받을 수 있다. 대부분의 MND의 원인은 알려져 있지 않으나 환경, 독성, 바이러스 또는 유전적 인자 모두가 원인으로 의심받는다. MND의 유형은 성인 발병성 척추근 위축증(SMA), 루게릭병(Lou Gehrig's Disease)으로도 공지되어 있는 ALS, SMA 유형 1 또는 베르드니히-호프만(Werdnig-Hoffman)으로도 공지되어 있는 영아 진행성 척추근 위축증(SMA1), SMA 유형 2로도 공지되어 있는 중기 척추근 위축증(SMA2), SMA 유형 3 또는 쿠겔베르그-벨란더(Kugelberg-Welander)로도 공지되어 있는 청소년 척추근 위축증(SMA3), 케네디병 또는 X-결합된 척수 연수근 위축증(SBMA)으로도 공지되어 있는 SBMA를 포함한다. 운동 뉴런 질환은 운동 뉴런이 퇴행하여 사멸하는 질환이다. 상부 운동 뉴런 및 하부 운동 뉴런을 포함하는 운동 뉴런은 수의근에 영향을 미쳐 수의근이 수축되게 자극한다. 상부 운동 뉴런은 뇌 피질로부터 유래되고 섬유를 뇌간 및 척수를 통해 보내고 하부 운동 뉴런을 조절하는 데 관여한다. 하부 운동 뉴런은 뇌간 및 척수에 위치하고 섬유를 근육으로 보낸다. 하부 운동 뉴런 질환은 하부 운동 뉴런 퇴행을 수반하는 질환이다. 하부 운동 뉴런이 퇴행하는 경우, 상기 뉴런이 일반적으로 활성화시키는 근육 섬유가 분리되고 수축되지 않아 근육 약화 및 감소된 반사를 야기한다. 상기 두 유형의 뉴런 중 하나가 손실되면, MND의 임상적 징후인 약화, 근육 위축증(쇠약) 및 통증 없는 약화를 초래한다.

ALS는 척수, 뇌간 및 뇌 피질에서 운동 뉴런의 선별적 및 진행적 손실을 특징으로 하는 치명적인 운동 뉴런 질환이다. 이는 전형적으로 진행성 근육 약화 및 신경근 호흡 부전을 야기한다. ALS의 약 2%가, Cu/Zn 수퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase)-1 효소(SOD1)를 코딩하는 유전자의 점 돌연변이와 관련되어 있다. ALS의 이러한 주요한 유전적 원인의 발견은 다양한 치료 가능성을 시험하기 위한 토대를 제공하였다. 신경 위축증, 축삭 퇴행 및 세포 사멸의 예방에 걸친, 신경영양 인자(NTF)의 강력한 신경보호 활성은 1990년대 초 ALS의 치료에 대한 큰 희망을 제공하였다. 섬모 신경영양 인자(CNTF), 뇌-유래 신경영양 인자(BDNF) 및 인슐린-유사 성장 인자 I(IGF-I)은 ALS 환자에서 이미 평가되었다. ALS 환자에서 상기 인자들을 시험하는 원리는, 배아 운동 뉴런의 배양시 외상성 신경 손상의 발달 동안, 또는 ALS와 유사한 동물 모델(예컨대, pmn 또는 와블러(wobbler) 마우스)에서, 자연 발생적 세포 사멸 패러다임(paradigm)에 대한 이의 영양적 및 항-세포사멸적 영향에 기초하였다. 바람직하지 않은 부작용 및 제한된 생체이용성은 상기 인자의 잠재적인 임상적 이점의 평가를 복잡하게 만들었다. 뉴트로핀을 적용함에 있어서 실제적으로 곤란한 점은 상기 단백질들 모두가 비교적 짧은 반감기를 가진 반면 신경퇴행성 질환은 만성 질환이고 장기간의 치료를 필요로 한다는 점이다.

몇몇 공개문헌은, 근위축성 측삭 경화증(ALS)에서의 위험 인자로서 SMN 복제 수와 단백질의 관계를 조사하였다. SMN1 유전자에서의 동종접합 결실 또는 돌연변이는 척수성 근위축증(SMA)을 유발하며, SMA의 중증도는 SMN2 복제 수에 의해 조절된다. ALS와 SMA 간에는 몇 가지 개념적 관련성이 있다. 첫째, 이들 두 증상은 유사한 임상 특징을 공유한다. 이들은 둘 다 운동 뉴론 손실의 결과로서 근육 약화 및 운동성 장애를 제공한다. 이들 증상은 둘 다 다양한 중증도를 갖는 이종성(heterogeneous)이며, 일반적으로 시간에 따라 점진적으로 악화된다. 중요하게는, 성인 말기에 발병한 SMA 환자는 일반적으로 ALS로 오진된다(문헌[Sanderson, Kissel, Kolb et al., Muscle Nerve. 2015 Jul; 52 (1) : 83-7] 참조). ALS 및 성인 SMA는, 공유된 임상 특징과 함께, 질환의 일반적인 병인을 암시하는 유사한 병리학적 및 형태학적 특징을 갖는다. 이들 질환은, 많은 잠재적 치료법이 ALS와 SMA 둘 다에서의 효능을 시험할 만큼 충분히 유사하다. 따라서, SMA와 ALS를 연결하는 몇 가지 인자가 존재한다. ALS 환자에서의 SMN 단백질 결핍 및 SMN1 및 SMN2 유전자 복제 수를 결정하는데 많은 관심이 집중되어 왔다.

SMN1의 동형접합 결실 또는 돌연변이는 (동물 모델에서 검사된 바와 같이) 일반적으로 치명적이다. 인간은, 소위 SMN2 유전자를 가지며, 이는, 하나의 엑손 뉴클로오타이드 전이에 의해 유전자의 스플라이싱-오류(mis-splicing)가 발생하며 낮은 수준의 전장 기능성 SMN 단백질만 상기 유전자로부터 생성된다는 점에서 SMN1과 상이하다. SMA는 SMN1에 대한 동형접합 결실/돌연변이로부터 유래하며, SMN2 유전자의 하나 이상의 복제를 갖는다. SMN2 유전자의 복제 수는 일반적으로 SMA에서 질병 경로의 조절 인자로 간주된다. SMN1 유전자에서의 돌연변이 및 SMN2 유전자의 스플라이싱-오류는, SMA를 가진 사람에서 낮은 수준의 기능성 SMN 단백질을 제공한다. 결과적으로, SMA는, 궁극적으로 근육 약화 및 심한 경우 호흡기 약화, 근육 마비 및 사망을 초래하는 운동 뉴론의 손실을 나타낸다. 이는 영유아에서 가장 통상적인 유전적 사망 원인이다.

근위축성 측삭 경화증은, 근육의 점진적 약화를 초래하는 운동 뉴론 손실을 또한 유발하는 퇴행성 장애이다. ALS의 발병기전과 관련된 다수의 유전자, 예를 들어 ALS와 고도로 관련된 유전자, 예를 들어 SOD1, C9orf72 및 TDP-43이 존재한다. 또한, ALS에 대해 공지된 몇몇 다른 위험 인자가 존재한다. 이는, 더 낮은 운동 뉴론(LMN) 신호 및 증상(근력 약화, 위축, 근섬유다발 수축)뿐만 아니라, 더 높은 운동 뉴론(UMN) 신호 및 증상(경직, 반사항진, 비정상적인 구역 반사)으로 존재할 수 있다. ALS의 병증은 뇌 및 척수에서 발생하지만, 상기 질병에서 신경 손상에 의해 영향을 받는 최종 기관은 근육이며, 따라서, 질병 진행의 임상적으로 적절한 측정은 근육 약화 및 위축증이다. 환자는 근육의 점진적인 낭비와 마비로 인해 궁극적으로 ALS로 사망한다.

공유된 임상 특징과 함께, SMA와 ALS는 유사한 세포 형태를 공유한다. 예를 들어 ALS와 SMA의 공유된 세포 특징 중 하나가 snRNP 기능장애이다. snRNP는, 함께 모여 SMRNA 복합체를 형성하고 상기 복합체가 다시 스플라이솜을 형성하는 것을 돕는, 단백질과 snRNA이다. 스플라이솜은 세포에서 다양한 mRNA를 스플라이싱하는데 중요한다. 다양한 실험실에서, SMN 복합체와 관련된 snRNA 및 snRNP의 수준을 조사한 결과, 이들이 ALS 및 SMA 조직에서 감소함을 발견하였다(문헌[Ishihara et al., Hum Mol Genet. 2013 Oct 15; 22(20):4136-47]; 문헌[Ger바이no et al., Neurobiol Dis. 2013 Jul; 55:120-8]; 문헌[Tsuiji et al., EMBO Mol Med. 2013 Feb; 5(2):221-3]; 및 문헌[Sun et al., Nat Commun. 2015 Jan 27; 6:6171] 참조). 이는, SMN 단백질에 의존성인 snRNP 조립체가 ALS에서 기능장애일 것임을 시사한다.

또한, SMA에서 발생하는 것과 유사하게, ALS에서 SMN 기능 장애를 나타내는 다른 세포 특징이 존재한다. SMA의 일반적인 특징인 gem 결손이 또한 ALS의 특징이다. gem은 SMN 단백질의 존재에 의해 분자적으로 정의된다. gem은 또한 스플라이솜의 생성시 나타난다. gem 카운트는 ALS 섬유모세포에서 및 또한 산발성 ALS 환자의 척수 운동 뉴론에서 더 낮다. 이는 또한 몇몇 가족성 ALS 마우스 모델에서도 관찰되었다(문헌[Shan et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Sep 14; 107(37):16325-30]; 문헌[Yamazaki et al., Cell Rep. 2012 Oct 25;2(4):799-806], 문헌[Tsuiji et al., EMBO Mol Med. 2013 Feb; 5(2):221-3]; 문헌[Ishihara et al., Hum Mol Genet. 2013 Oct 15;22(20):4136-47]; 문헌[Turner et al., Neurobiol Aging. 2014 Apr;35(4):906-15]; 문헌[Kariya et al., Hum Mol Genet. 2012 Aug 1; 21(15):3421-34] 참조).

상기 질환의 공유된 형태학적 특징을 넘어서, 연구자들은, 가장 통상적인 유전적 연관을 갖는 ALS의 세포 및 동물 모델에서 SMN 수준을 조사하여, 건강한 야생형 대조군보다 상기 수준이 더 낮은지를 결정하였다. 예를 들어, TDP-43-siRNA를 갖는 2가지 세포 유형에서의 SMN 수준은 대조군 수준의 절반 미만의 SMN 단백질 수준을 가졌다(문헌[Ishihara et al., Hum Mol Genet. 2013 Oct 15; 22 (20) : 4136-47]참조). SOD1-ALS 모델의 P30 및 P120에서 SMN 단백질 수준을 조사한 다른 연구에서는, 그 결과가, 돌연변이 SOD1이 SOD1 마우스의 척수에서 내인성 및 형질전환성 SMN 발현을 파괴함을 시사하였다(문헌[Turner et al., Neurobiol Aging. 2014 Apr;35(4):906-15] 참조). 상기 연구의 두 번째 실험에서는, SOD1 마우스의 상이한 연령에서 SMN 단백질 수치를 조사하였다. 120일(이때, SOD1 동물이 증상을 보이게 됨)에서는, SMN 단백질 수준이 야생형보다 낮다. SMN1 유전자의 8 내지 9개의 복제(정상적인 내인성 수준의 2 내지 3배)를 갖는 PrP-SMN 형질전환 모델을 도입함으로써, SOD1 마우스에서 SMN을 과발현시키면, SMN은 그것이 야생형 이상으로 발현되더라도 임의의 해로운 영향 없이 복원되었다. 이 데이터는, ALS 모델에서 SMN 단백질을 복원하는 것이 일부 이로운 영향을 가지며 심지어 SMN 단백질의 과발현이 일부 더 유리한 영향을 가질 수 있음을 시사한다.

최근의 연구는 운동 뉴론에서의 SMN 단백질의 과발현을 조사하였으며, 여기서는 (DOX)-유도성 렌티바이러스를 사용하여 SMN을 발현시키고, 이어서 영양 인자를 제거함으로써 세포 사멸을 개시하였다. 운동 뉴런에서 SMN 단백질을 과발현시키면, 투여량-의존적인 생존 증가가 유발된다. 이 데이터는, 내인성(정상적인 생리학적) 수준 이상의 SMN 과발현이 또한 조절 운동 뉴런에서의 생존을 촉진할 수 있음을 시사한다(문헌[Muela et al., NatMed(출판중)] 참조). 상기 연구는 또한, SOD1-ALS iPSC-유도된 MN에서의 SMN 수준을 WT 대조군 라인, RFP 대조군 또는 SMN dox-유도성 렌티바이러스와 함께 조사하고, 5일 동안 0.5ug/mL dox로 세포를 처리하였다(Muela et al., NatMed(출판중)] 참조).

상기 연구는 또한, ALS-SOD1 iPSC 운동 뉴론 모델에서 SMN 단백질의 과발현이 생존을 촉진한다는 것을 입증하였다(상기 모델의 SMN 복제 수는 공지되어 있지 않음). 또한, 소분자 SMN2 스플라이싱 개질제(SMN-C3, 문헌[Naryshkin et al., Science (2014) : 345 (6197) : 688-693] 참조)를, 2개의 iPSC-유도된 ALS 모델에서 SOD1-ALS iPS 세포주 및 TDP43-47A iPS 세포주를 사용하여 시험하였다. 이들 세포주에 대한 SMN 유전자형 역시 공지되어 있지 않다. SMN-C3는 투여량-의존적 방식으로 SMN 수준을 1.4 배까지 증가시킬 수 있었다. 이것이 상기 세포주의 생존율 개선으로 해석되는지 여부는 시험되지 않았다. 이는, SMN2 스플라이싱 개질제가 ALS 모델에서 시험된 첫 번째 증거이다. 상기 연구에서는, SMN 단백질 수준이 스플라이싱 개질제를 사용하여 증가될 수 있다는 원리-증명을 보여주었다.

상기 데이터는, ALS-유도된 운동 뉴런에서 스플라이싱 개질제가 SMN 단백질을 증가시킬 수 있음을 시사한다. 또한, ALS 모델에서 SMN 단백질을 증가시키면 질환의 표현형이 개선된다. 예를 들어, SMN의 과발현(인간 SMN1의 8 내지 9개 복제)은 질병의 발병을 78 내지 84일 지연시켰고(소모(wasting) 이전의 pk 체중), 운동능 결핍의 발병을 15% 지연시켰다. 그러나, 이는 수명을 연장시키지는 않았다(문헌[Turner et al., Neurobiol Aging, 20 (4) : 906-15] 참조). 또한, 운동 뉴런의 상향조절된 SMN 단백질 수준은 돌연변이 SOD1-발현 성상세포의 퇴행적 영향에 더 큰 저항성을 부여했다(문헌[Kariya et al., Hum Mol Genet. 2012 Aug 1;21(15):3421-34] 참조). 마지막으로, SOD1G86R 마우스에서 SMN 단백질의 과발현(SOD1 마우스의 2.5배를 발현하는 SMN2 이식유전자의 8개의 복제)은 gem 손실을 지연시키고, 척수 운동 뉴런의 특징적인 공격적 손실을 보호하고, 지연된 질환 발병을 지연시켰다(문헌[Kariya et al., Hum Mol Genet. 2012 Aug 1;21(15):3421-34] 참조). 이러한 데이터는, SMN 단백질의 증가가 ALS 모델에 이점을 부여함을 시사한다.

SMN 단백질의 상향조절이 ALS의 동물 및 세포 모델 둘 다에서의 결과를 개선한다는 증거를 고려하면, ALS 환자가 더 낮은 기저선 수준의 SMN 단백질을 갖는지 여부를 검사하는 것도 흥미있는 일이다. ALS 환자에서 SMN 단백질에 관한 연구는 거의 발표되지 않았다. 터너(Turner) 등은, 산발적 ALS를 갖는 환자의 9개의 사후 척수를 평가하였으며, 웨스턴 블롯(Western Blot) 분석에 의해 SMN 단백질 수준이 대조군 샘플의 대략 절반임을 발견하였다(문헌[Turner et al., Neurobiol Aging. 2014 Apr; 35 (4): 906-15] 참조). 또 다른 연구는, 2개의 SMN1 복제 및 1개의 SMN2 복제를 갖는 2명의 ALS 환자의 척추 전각 세포에서 SMN 단백질 수준이 감소함을 발견하였다(문헌[Coovert et al., Hum. Mol. Genet. (1997) 6 6) : 1205-1214)] 참조).

조사의 최종 세트는, ALS 환자가 비정상적인 SMN1 또는 SMN2 복제 수를 가짐으로써 더 낮은 수준의 SMN 단백질을 제공할 수 있는지 여부에 관한 것이다. ALS의 위험 인자로서의 SMN 복제 수의 가능성에 대한 몇몇 조사가 있었다. 최근, 메타-분석은, 2000명 초과의 ALS 환자의 통합된 ALS 집단에 대한 SMN1 및 SMN2 복제 수의 빈도를 평가하는 8개의 개별 연구에 대해 2014년에 수행되었다. 이러한 조합된 결과를 분석함으로써, SMN1 복제 수 중 비정상적인 복제 수의 빈도가 대조군보다 ALS 환자에서 1 또는 3개 더 많은 것으로 밝혀졌다. SMN2 복제 수의 빈도에서의 차이는 발견되지 않았다(문헌[Wang et al., J Neurol Sci. 2014 May 15;340(1-2):63-8] 참조). 질병의 이질성, 및 ALS에 영향을 주는 복수개의 유전자를 고려하면, ALS 환자가 더 높은 빈도의 비정상적인 SMN1 복제 수를 가짐에 주목한다.

마지막으로, ALS 환자가 일반 집단보다 더 낮은 조합된 유전자형을 가져서 이에 따라 더 낮은 수준의 SMN 단백질을 생성할 수 있는지를 조사하기 위해, SMN1과 SMN2 복제 수의 조합된 유전자형을 조사하는 하나의 연구가 시작되었다. 이의 계산은, 1.0×(SMN1 복제 수) + 0.20×(SMN2 복제 수)에 대응하는 이론적 예측 공식에 기초하였다. 따라서, 2.2개의 값은, 2개의 SMN1 복제와 1개의 SMN2 복제와 동일할 수 있다(문헌[Veldink et al., Neurology. 2005 Sep 27; 65 (6) : 820-5] 참조). 흥미롭게도, 242명의 ALS 환자에 대한 상기 연구에서, ALS 환자의 61%가, 이의 유전자형에 기초하여, 대조군(36%, n=175)보다 더 낮은 2.2개 이하의 합친 복제 수를 갖는 것으로 예측되었다. 이 값은, 대조군과 통계적으로 다른 것이며, 이는, 합친 SMN1과 SMN2 유전자 복제 수가 질환의 위험 인자가 될 수 있음을 시사한다.

ALS 모델로부터의 일련의 증거뿐만 아니라 ALS 환자로부터의 조직 샘플 및 유전자 정보는, SMN 단백질이 ALS 환자의 표현형을 조절함을 시사한다. SMN2 스플라이싱 조절제에 대한 원리 증명이 제시되었으며, 이는, (비록, SMN 유전자형이 상기 연구에서는 공지되어 있지 않았음에도 불구하고) SMN 단백질 수준이 증가될 수 있음을 시사한다.

ALS의 유전적 기초 및 병리생리학을 이해하는 데 있어서의 진전에도 불구하고, 근위축성 측삭 경화증의 과정을 변화시키는 화합물을 동정할 필요가 남아 있다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있을지라도, 적합한 방법 및 물질은 후술된다.

본원에 언급된 모든 문헌, 특허 출원, 특허 및 다른 참고 문헌은 그 전체가 참고로 인용된다.

본원에 사용된 명명법은, 달리 나타내지 않는 한, IUPAC 체계적 명명법에 기초한다.

본원의 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자를 표시하는 임의의 개방 원자가는, 달리 나타내지 않는 한, 수소의 존재를 나타낸다.

본원에 기재된 정의는, 해당 용어가 단독으로 또는 조합으로 나타나는지에 상관없이 적용된다. 본원에 기재된 정의는 화학적으로 관련한 조합, 예를 들면, "헤테로사이클로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클로알킬" 또는 "알콕시알킬"을 형성하기 위해 첨부될 수 있음이 이해된다. 상기 조합의 마지막 일원은 분자의 나머지에 결합하는 라디칼이다. 상기 조합의 다른 일원은 문언적 순서에 대해 역순으로 결합 라디칼에 부착되며, 예를 들어, 조합 아미노-C_1-7-알킬은, 아미노로 치환된 C_1-7-알콕시를 지칭하거나, 예를 들어, 조합 아릴알킬헤테로사이클로알킬은, 아릴로 치환된 알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-라디칼을 지칭한다.

용어 "잔기(moiety)"는, 하나 이상의 화학 결합에 의해 또 다른 원자 또는 분자에 부착되어 분자의 일부를 형성하는 원자 또는 화학적으로 결합된 원자의 군을 나타낸다. 예를 들면, 화학식 I의 변수 A, R¹, R² 및 R³은 공유 결합에 의해 화학식 I의 중심 구조에 부착되는 잔기를 나타낸다.

치환기의 수를 나타낼 때, 용어 "하나 이상"은, 1개 치환기로부터 가능한 가장 많은 수의 치환 범위, 즉, 치환기에 의한 하나의 수소 원자의 치환으로부터 모든 수소의 치환까지를 나타낸다.

용어 "임의적인" 또는 "임의적으로"는, 후술된 사건 또는 상황이 발생할 필요는 없지만, 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 나타낸다.

용어 "치환기"는, 모 분자에서 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자의 군을 타나낸다.

용어 "치환된"은, 명시된 기가 하나 이상의 치환기를 가짐을 나타낸다. 임의의 기는 복수개의 치환기를 수반할 수 있고, 다양한 가능한 치환기가 제공되는 경우, 상기 치환기는 독립적으로 선택되고 동일할 필요는 없다. 용어 "비치환된"은, 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다. 용어 "임의적으로 치환된"은, 명시된 기가 가능한 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨을 의미한다. 치환기의 수를 나타낼 때, 용어 "하나 이상"은, 1개의 치환기로부터 가능한 가장 많은 수의 치환기, 즉, 치환기에 의한 하나의 수소의 치환으로부터 모든 수소의 치환까지를 의미한다.

용어 "본 발명의 화합물(들)"은, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 및 염(예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염)을 나타낸다. 본 발명의 화합물이 고체일 때, 이러한 화합물, 및 이의 용매화물 및 염은 상이한 고체 형태, 특히 상이한 결정형으로 존재할 수 있음이 당업자에 의해 이해되고, 이들 모두는 본 발명 및 명시된 화학식의 범주 내에서 의도된다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 염은 산 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산과 같은 무기 산; 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로환형 및 카복실산으로부터 선택되는 유기산; 및 유기산의 설폰 부류, 예컨대 폼산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산으로 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염기 부가 염"은, 유기 또는 무기 염기로 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다. 허용되는 무기 염기의 예는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대, 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트라이메타민, 다이사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 에틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 및 폴리아민 수지의 염을 포함한다.

본원에 사용된 입체화학 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 광학적으로 활성인 화합물을 기재하는 경우, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 고려되는 키랄 중심에 부착된 치환기는 칸, 인골드 및 그렐로그의 순위 결정 규칙(Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog)에 따라 등급을 매긴다(문헌[Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511]). 접두사 D 및 L, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 부호를 지정하기 위해 사용되고, (-) 또는 L은 화합물이 좌선성을 지정한다. (+) 또는 D로 접두된 화합물은 우선성이다.

용어 "키랄 중심"은, 4개의 상이한 치환기에 결합된 탄소 원자를 나타낸다. 용어 "키랄"은, 거울상과 비중첩성을 나타내지만, 용어 "비키랄"은, 이의 거울상과 중첩성인 실시양태를 나타낸다. 키랄 분자는 광학적으로 활성이고, 즉, 이들은 평면-편광을 회전하는 능력을 갖는다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 예를 들면, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질성 라세미체 또는 부분입체이성질성 라세미체들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 키랄 중심이 화학 구조에 존재할 때마다, 모든 입체이성질체는 본 발명에 의해 포괄되는 키랄 중심과 회합되는 것으로 의도된다.

용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는, 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 할로겐의 하나의 특정 예는 플루오로이다.

용어 "알킬"은, 1 내지 12개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 더욱 특정 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, s-부틸 또는 t-부틸을 포함한다. 알킬에 대한 특정한 예는 메틸 및 에틸이다.

용어 "할로알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들면, 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸 등을 포함한다. 용어 "퍼할로알킬"은, 알킬 기의 모든 수소 원자가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다.

용어 "이환형 고리 시스템"은, 공통의 단일 또는 이중 결합을 통해(융합된 이환형 고리 시스템), 일련의 3개 이상의 공통의 원자를 통해(가교된 이환형 고리 시스템) 또는 공통의 단일 원자를 통해(스파이로 이환형 고리 시스템) 서로 융합되는 2개의 고리를 나타낸다. 이환형 고리 시스템은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 불포화되거나, 방향족일 수 있다. 이환형 고리 시스템은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함할 수 있다.

용어 "사이클로알킬"은, 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 포화된 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화된 일환형 탄화수소 기를 나타낸다. 이환형은 공동으로 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화된 카보사이클로 이루어짐을 의미한다. 특정한 사이클로알킬 기는 일환형이다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬에 대한 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 사이클로알킬의 일 특정한 예는 사이클로프로필이다.

용어 "헤테로사이클로알킬"은, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인, 3 내지 9개 고리 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인, 4 내지 7개 고리 원자의 1가 포화된 일환형 고리 시스템이다. 일환형 포화된 헤테로사이클로알킬에 대한 예는 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일 또는 옥사제판일이다. 이환형 포화된 헤테로사이클로알킬에 대한 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일이다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로푸릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리딘일 또는 다이하이드로피란일이다. 헤테로사이클로알킬의 특정한 예는 1,4-다이아제판일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진일, 피페리딘일, 피페라진일 및 피롤리딘일이다. 헤테로사이클로알킬의 더욱 특정한 예는 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진일 및 피페라진일이다.

용어 "N-헤테로사이클로알킬"은, 하나 이상의 질소 고리 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 라디칼을 나타내고, 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 부착점은 질소 고리 원자를 통한다. N-헤테로사이클로알킬의 특정한 예는 1,4-다이아제판일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진일, 피페리딘일, 피페라진일 및 피롤리딘일이다. N-헤테로사이클로알킬의 더욱 특정한 예는 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진일 및 피페라진일이다.

화합물에 관하여 용어 "염기도"는, 본원에서 짝산의 산도 상수의 음의 log₁₀ 값으로 표시된다(pKa = -log Ka). 짝산의 pKa가 클수록, 염기가 더 강하다(pKa + pKb = 14). 이 경우, 원자 또는 작용기는, 양성자를 수용하기에 적합한 경우, 및 이의 짝산의 계산된 pKa가 7 이상인 경우, 더욱 특히 이의 짝산의 계산된 pKa가 7.8 이상인 경우, 더욱 특히 이의 짝산의 계산된 pKa가 8 이상인 경우, "염기성"을 나타낸다. pKa 값은 문헌[F. Milletti et al., J. Chem. Inf. Model(2007) 47:2172-2181]에 기재된 바와 같이 가상 실험(in-silico)으로 계산된다.

용어 "알킬렌"은, 1 내지 7개의 탄소 원자의 2가 선형 포화된 탄화수소 기 또는 3 내지 7개의 탄소 원자의 2가 분지형 포화된 탄화수소 기를 나타낸다. 알킬렌 기의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌을 포함한다. 알킬렌에 대한 특정한 예는 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌이다.

용어 "아미노"는, 구조식 -NR'R"(여기서, R' 및 R"은, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나, 본원에 기재된 바와 같다)의 기를 나타낸다. 다르게는, R' 및 R"은, 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다. 용어 "1급 아미노"는, R' 및 R" 둘 다가 수소인 기를 나타낸다. 용어 "2급 아미노"는, R'이 수소이고, R"이 수소가 아닌 기인 기를 나타낸다. 용어 "3급 아미노"는, R' 및 R" 둘 다가 수소가 아닌 기를 나타낸다. 특정한 2급 및 3급 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민, 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이프로필아민 및 다이이소프로필아민이다.

용어 "활성 약학 성분"(또는 "API")은 특정한 생물학적 활성을 갖는 약학 조성물내 화합물 또는 분자를 나타낸다.

용어 "약학 조성물" 및 "약학 제형"(또는 "제형")은 상호교환적으로 사용되고, 이를 필요로 하는 포유동물, 예를 들면, 인간에게 투여되는 치료 효과량의 활성 약학 성분과 함께 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 혼합물 또는 용액을 나타낸다.

용어 "약학적으로 허용가능한"은, 일반적으로 안전하고 무독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용하고, 수의학 및 인간 약학 용도에 허용되는 물질의 속성을 나타낸다.

용어 "약학적으로 허용가능한 부형제", "약학적으로 허용가능한 담체" 및 "치료학적 비활성 부형제"는, 상호교환적으로 사용될 수 있고, 치료 활성이 없고 투여된 개체에게 무독성인 약학 조성물에서 임의의 약학적으로 허용가능한 성분, 예컨대 약학 제품을 제형화하는데 사용된 분해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 긴장제, 안정화제, 산화방지제, 계면활성제, 담체, 희석제 또는 활택제를 나타낸다.

용어 "개인" 또는 "개체"는, 포유동물을 나타낸다. 포유동물은, 비제한적으로, 가축(예를 들면, 소, 양, 고양이, 개 및 말), 영장류(예를 들면, 인간 및 비인간 영장류, 예컨대, 원숭이), 토끼 및 설치류(예를 들면, 마우스 및 래트)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 개인 또는 개체는 인간이다.

용어 "치료 효과량"은, 개체에 투여될 때, (i) 특정한 질병, 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정한 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화시키거나 완화하거나 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정한 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 억제하거나 지연시키는, 본 발명의 화합물 또는 분자의 양을 나타낸다. 치료 효과량은 화합물, 치료되는 질병 상태, 치료된 질병의 중증도, 개체의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 의사 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 달라진다.

용어 "치료하다" 또는 질병 상태의 "치료"는, 질병 상태를 억제하는, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 발달을 저지하거나, 질병 상태를 완화함, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 일시적 또는 영구적 회귀를 야기함을 포함한다.

용어 "척수성 근위축증"(또는 SMA)은, 2개 염색체에서 SMN1 유전자의 불활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 SMN1 유전자 기능의 손실을 야기하는 질병에 관한 것이다. SMA의 증상은 근육 약화, 불량한 근육 긴장, 약한 울음소리, 약한 기침, 늘어짐 또는 주저앉는 경향, 빨기 또는 뱉기의 어려움, 호흡 곤란, 폐 또는 인후에 분비물 축적, 땀에 젖은 손으로 주먹 쥐기, 혀의 깜빡거림/떨림, 종종, 심지어 누워 있을 때 한쪽으로 기울어지는 머리, 팔보다 더 약해지는 경향이 있는 다리, 종종 "개구리 다리" 자세로 추정되는 다리, 수유 곤란, 기도 감염에 대한 민감성 증가, 장/방광 약화, 정상보다 적은 체중, 지지 없이 앉기 불가능, 걷기 실패, 기어가기 실패, 및 긴장저하, 무반사, 및 앞쪽 소마 세포의 손실과 관련된 다발성 선천적 경축(관절구축)을 포함한다.

용어 "척수성 근위축증(SMA)을 치료하다" 또는 "척수성 근위축증(SMA)의 치료"는, 하기 효과 중 하나 이상을 포함한다: (i) SMA 중증도의 감소 또는 개선; (ii) SMA 개시의 지연; (iii) SMA 진행의 억제; (iv) 개체 입원 감소; (v) 개체의 입원 기간 감소; (vi) 개체 생존 증가; (vii) 개체 삶의 질 개선; (viii) SMA와 관련된 증상 수 감소; (ix) SMA와 관련된 하나 이상의 증상의 중증도 감소 또는 이의 개선; (x) SMA와 관련된 증상의 지속 감소; (xi) SMA와 관련된 증상의 재발 억제; (xii) SMA의 증상 발달 또는 이의 개시 억제; 및/또는 (xiii) SMA와 관련된 증상 진행 억제. 더욱 특히, 용어 "SMA를 치료하는"은, 하기 유리한 효과 중 하나 이상을 나타낸다: (i) 근육 강도 손실의 감소; (ii) 근육 강도 증가; (iii) 근위축 감소; (iv) 운동 기능 손실의 감소; (v) 운동 뉴런 증가; (vii) 운동 뉴런 손실의 감소; (viii) 퇴행으로부터 SMN 결핍 운동 뉴런의 보호; (ix) 운동 기능 증가; (x) 폐 기능 증가; 및/또는 (xi) 폐 기능 손실의 감소. 더욱 상세하게, 용어 "SMA를 치료하는"은, 인간 영유아가 도움받지 않고 앉는 기능적 능력 또는 이의 유지, 또는 인간 영유아, 인간 소아 또는 인간 성인이 도움받지 않고 서거나, 도움받지 걷거나, 도움받지 않고 달리거나, 도움받지 않고 호흡하거나, 도움받지 않고 취침 동안 돌거나, 도움받지 않고 삼키는 기능적 능력 또는 이의 유지를 나타낸다.

용어 "전장 SMN2 미니유전자 mRNA의 생성을 위한 EC_1.5x 농도"(또는 "EC_1.5x 미니유전자")는, 비히클-처리된 세포에서의 양에 비해, 전장 SMN2 미니유전자 mRNA의 양을 1.5배 이상 수준으로 증가시키는데 효과적인 시험 화합물의 농도로서 정의된다.

용어 "SMN 단백질 발현을 위한 EC_1.5x 농도"(또는 "EC_1.5x SMN 단백질")는, 비히클 대조군으로부터 생성된 양에 비해, SMA 환자 섬유아세포에서 SMN 단백질의 양을 1.5배 생성하는데 효과적인 시험 화합물의 농도로서 정의된다.

용어 "신경근 장애"는, 근육의 기능을 (내인성 근육 병리를 통해) 직접적으로 또는 (신경 병리를 통해) 간접적으로 손상시키는 질환 및 병을 포괄한다. 신경근 장애의 예로는 하기 질환들이 있으나 이들로 한정되지 않는다:

- 운동 뉴런 질환, 예컨대, ALS(루게릭병으로도 공지되어 있음), 척추근 위축증 타입 1(SMA1, 베르드니그-호프만병), 척추근 위축증 타입 2(SMA2), 척추근 위축증 타입 3(SMA3, 쿠겔베르그-벨란더병) 및 척추 연수근 위축증 타입 3(SBMA, 케네디병 및 X-결합된 SBMA로도 공지됨);

- 근육 위축증, 예컨대, 뒤시엔느 근육 위축증(DMD, 가성 비대증으로도 공지되어 있음), 벡커(Becker) 근육 위축증(BMD), 에머리-드레이푸스(Emery-Dreifuss) 근육 위축증(EDMD), 지대근 위축증(LGMD), 안면견갑상완근 위축증(FSH 또는 FSHD, 란도우지-데제린(Landouzy-Dejerine)으로도 공지되어 있음), 근긴장성 위축증(MMD, 스테이네르트병(Steinert Disease)으로도 공지되어 있음), 안구인두근 위축증(OPMD), 원위근 위축증(DD, 미요시병) 및 선천성 근육 위축증(CMD);

- 근육의 대사 질환, 예컨대, 인산화효소 결핍증(MPD 또는 PYGM, 맥아들병(McArdle Disease)으로도 공지되어 있음), 산 말테이즈(Maltase) 결핍증(AMD, 폼페병(Pompe Disease)으로도 공지되어 있음), 포스포프럭토카이네이즈 결핍증(타루이병(Tarui Disease)으로도 공지되어 있음), 탈분지(Debrancher) 효소 결핍증(DBD, 코리병(Cori Disease) 또는 포르베스병(Forbes Disease)으로도 공지되어 있음), 마이토콘드리아 근병증(MITO), 카르니틴(Carnitine) 결핍증(CD), 카르니틴 팔미틸 트랜스퍼레이즈(Carnitine Palmityl Transferase) 결핍증(CPT), 포스포글리세레이트 카이네이즈(Phosphoglycerate Kinase) 결핍증, 포스포글리세레이트 뮤테이즈(Phosphoglycerate Mutase) 결핍증, 락테이트 탈수소효소(Lactate Dehydrogenase) 결핍증, 미요아데닐레이트 데아미네이즈(Myoadenylate Deaminase) 결핍증, 팔미틸 트랜스퍼레이즈(Palmityl Transferase) 결핍증(CPT), 포스포글리세레이트 카이네이즈 결핍증, 포스포글리세레이트 뮤테이즈 결핍증, 락테이트 탈수소효소 결핍증 및 미요아데닐레이트 데아미네이즈 결핍증;

- 말초 신경 질환, 예컨대, 샤르코-마리-투쓰병(Charcot-Marie-Tooth Disease)(CMT, 유전성 운동 및 감각 신경병증(HMSN) 또는 종아리근 위축증(PMA)으로도 공지되어 있음), 프리에드레히 운동실조증(Friedreich's Ataxia; FA) 및 데제린-솟타스병(Dejerine-Sottas Disease)(DS);

- 염증성 근병증, 예컨대, 피부근육염(DM), 다발근육염(PM) 및 봉입체(inclusion body) 근육염(IBM); 신경근 접합의 질환, 예컨대, 중증근육무력증(MG), 램버트-이톤(Lambert-Eaton) 증후군(LES) 및 선천성 근육무력 증후군(CMS);

- 내분비 이상으로 인한 근병증, 예컨대, 갑상선기능항진 근병증(HYPTM) 및 갑상선기능저하 근병증(HYPOTM);

- 다른 근병증, 예컨대, 선천성 근긴장증(MC, 톰센병(Thomsen Disease) 및 벡커병(Becker Disease)으로도 공지됨), 선천성 이상근긴장증(PC), 중심핵 질환(CCD) 및 네말린(Nemaline) 근병증(NM); 및

- 근세관성 근병증/중심핵 근병증(MTM 또는 CNM)), 주기적 마비(PP, 2종의 유형: 저칼륨 마비 및 고칼륨 마비).

"MND"는, 운동 기능을 가진 신경, 즉 운동 추진력을 전달하는 신경에 영향을 미치는 질환을 의미한다. 이러한 신경은 "운동 뉴런"으로도 지칭된다. 상기 신경은 골격근 섬유를 자극하는 알파 섬유를 발생시키는 전방 척수의 알파 신경; 외부융합 및 내부융합 근육 섬유를 자극하는 베타 섬유를 발생시키는 전방 척수의 베타 신경; 근육 방추의 내부융합 섬유를 자극하는 감마(근육방추) 섬유를 발생시키는 전방 척수의 감마 신경; 구심성 추진력의 기원이 되는 근육을 제외한 근육을 공급하는 이명 신경; 구심성 추진력의 기원이 되는 근육을 공급하는 동명 신경; 세포체(cell body)가 척수의 복측 회색질 기둥에 위치하고 골격근에서 종결되는 하부 말초 신경; 개재신경으로부터 추진력을 받는 말초 신경; 및 추진력을 운동 피질로부터 뇌 신경의 운동 핵 또는 척수의 복측 회색질 기둥으로 전달하는 뇌 피질 내의 상부 신경을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 운동 뉴런 장애의 비제한적 예로는 다양한 근위축증, 예컨대, 유전성 척추근 위축증을 비롯한 유전성 근위축증, 급성 영아 척추근 위축증, 예컨대, 베르드니그-호프만병, 소아 진행성 근육 위축증(예컨대, 근위 유형, 원위 유형 및 연수 유형), 성인 또는 성년 발병 척추근 위축증(예컨대, 근위 유형, 견갑비골 유형, 안면견갑상완 유형 및 원위 유형), ALS 및 원발성 측삭 경화증(PLS)이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 상기 용어는 운동 뉴런 손상도 포함한다.

루게릭병으로도 지칭되는 용어 "근위축성 측삭 경화증"(또는 "ALS")은 피질, 뇌간 및 척수의 운동 뉴런에 영향을 미치는 치명적인 질환이다(Hirano, (1996) Neurology, 47(4 Suppl. 2): S63-6). 이 질환의 병인은 공지되어 있지 않지만, ALS에서 신경 세포 사멸은 과도한 세포외 글루타메이트로 인한 신경 세포의 과다-흥분의 결과이다. 글루타메이트는 글루타민성 신경에 의해 방출되는 신경전달제이고 아교세포 내로 흡수되어 글루타민 합성효소에 의해 글루타민으로 전환되고, 상기 글루타민은 상기 신경으로 다시 들어가 글루타미네이즈에 의해 가수분해되어 글루타메이트를 형성함으로써 신경전달제 풀(poll)을 보충한다. 정상적인 척수 및 뇌간에서, 세포외 글루타메이트의 농도는 세포외 체액 중에 낮은 마이크로몰 농도로 유지되는데, 이는 부분적으로 신경을 지지하는 기능을 수행하는 아교세포가 흥분 아미노산 수송제 타입 2(EAAT2) 단백질을 사용하여 글루타메이트를 즉시 흡수하기 때문이다. ALS 환자에서 정상적인 EAAT2 단백질의 결핍은 상기 질환의 병리에 있어서 중요한 것으로서 확인되었다. EAAT2의 감소된 농도에 대한 한 가지 이유는 EAAT2가 비정상적으로 스플라이싱되는 것이다. 비정상적인 스플라이싱은 EAAT2 단백질의 C-말단 영역에 위치한 45 내지 107개 아미노산이 결실된 스플라이스 변이체를 생성한다. EAAT2의 결핍 또는 결함으로 인해, 세포외 글루타메이트는 축적되어 신경이 계속 연소되게 한다. 글루타메이트의 축적은 신경의 계속적인 연소가 초기 세포 사멸을 야기하기 때문에 신경 세포에 대한 독성 효과를 나타낸다. ALS의 병리에 대해서는 많은 것이 공지되어 있지만 산발적 형태의 발병기전 및 가족성 ALS에서의 돌연변이체 SOD 단백질의 병인 성질에 대해서는 공지되어 있는 바가 거의 없다. 글루타메이트 독성, 저산소증, 산화 스트레스, 단백질 응집, 신경필라멘트 및 마이토콘드리아 기능장애를 포함하는 많은 모델이 추측된다. 현재, ALS에 대한 치유법은 없고 이 질환의 진행 예방 또는 회복에 효과적인 것으로 입증된 요법도 없다. 최근 여러 약물들이 식약청(FDA)에 의해 승인되었다. 현재까지, ALS를 치료하고자 하는 시도는 세포보호 효과를 가진 장쇄 지방 알코올을 사용한 신경 퇴행의 치료(미국 특허 제5,135,956호 참조); 피루브산염을 사용한 신경 퇴행의 치료(미국 특허 제5,395,822호 참조); 및 글루타민 합성효소를 사용하여 글루타메이트 캐스케이드(cascade)를 차단함에 의한 신경 퇴행의 치료(미국 특허 제5,906,976호 참조)를 포함한다. 예를 들어, 글루타메이트 방출 억제제는 릴루졸(Riluzole)은 ALS의 치료용으로 미국에서 승인받았고 적어도 일부 ALS 환자의 생명을 3개월까지 연장시키는 듯하다. 그러나, 일부 보고에 따르면, 릴루졸 요법은 생존 기간을 근소하게 연장시키지만 ALS 환자에서 근력의 어떠한 개선도 제공하지 못한다. 따라서, 릴루졸의 효과는 릴루졸 요법이 ALS 환자에 대한 삶의 질을 개선시키지 못한다는 점에서 제한된다(문헌[Borras-Blasco et al., (1998) Rev. Neurol, 27: 1021-1027] 참조).

상세하게는, 본 발명은, 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 C_1-7-알킬이고;

R²는 수소, 시아노, C_1-7-알킬, C_1-7-할로알킬 또는 C_3-8-사이클로알킬이고;

R³은 수소, C_1-7-알킬 또는 C_3-8-사이클로알킬이고;

A는 N-헤테로사이클로알킬 또는 NR¹²R¹³이고, 이때 N-헤테로사이클로알킬은 1 또는 2개의 질소 고리 원자를 포함하고, 임의적으로, R¹⁴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

R¹²는, 1개의 질소 고리 원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬은 임의적으로, R¹⁴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

R¹³은 수소, C_1-7-알킬 또는 C_3-8-사이클로알킬이고;

R¹⁴는 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, 아미노, 아미노-C_1-7-알킬, C_3-8-사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹⁴가 함께 C_1-7-알킬렌을 형성하되;

단, A가, 1개의 질소 고리 원자만 포함하는 N-헤테로사이클로알킬인 경우, R¹⁴ 치환기 중 적어도 하나는 아미노 또는 아미노-C_1-7-알킬이다.

본 발명의 특정 실시양태는, 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

또한, 본원에 개시된 특정 A, R¹, R² 또는 R³에 대한 모든 실시양태는, 본원에 개시된 또다른 A, R¹, R² 또는 R³에 대한 임의의 다른 실시양태와 조합될 수 있음을 이해해야 한다.

본 발명의 특정 실시양태는,

R¹이 수소 또는 C_1-7-알킬이고;

R²가 수소, 시아노, C_1-7-알킬, C_1-7-할로알킬 또는 C_3-8-사이클로알킬이고;

R³이 수소, C_1-7-알킬 또는 C_3-8-사이클로알킬이고;

A가, 1 또는 2개의 질소 고리 원자를 포함하는 N-헤테로사이클로알킬이고, 이때 N-헤테로사이클로알킬은 임의적으로, R¹⁴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

R¹⁴가 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, 아미노, 아미노-C_1-7-알킬, C_3-8-사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹⁴가 함께 C_1-7-알킬렌을 형성하되;

단, A가, 1개의 질소 고리 원자만 포함하는 N-헤테로사이클로알킬인 경우, R¹⁴ 치환기 중 적어도 하나는 아미노 또는 아미노-C_1-7-알킬인,

근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, R¹은 C_1-7-알킬, 특히 메틸이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, R²는 수소 또는 C_1-7-알킬, 특히 수소 또는 메틸이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, R³은 수소 또는 C_1-7-알킬, 특히 수소 또는 메틸이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, R¹²는, 임의적으로 R¹⁴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된 피페리딘일이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, R¹³은 수소 또는 C_1-7-알킬, 특히 수소 또는 메틸이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, R¹⁴는 독립적으로 C_1-7-알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹⁴가 함께 C_1-7-알킬렌을 형성한다.

본 발명의 특정 실시양태에서, R¹⁴는 독립적으로 메틸, 에틸 및 피롤리딘일로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹⁴가 함께 에틸렌을 형성한다.

본 발명의 특정 실시양태에서, A는, 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 포화된 일환형 또는 이환형 N-헤테로사이클로알킬이고, 임의적으로, R¹⁴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은, A에서의 N-헤테로사이클로알킬 또는 R¹²에서의 헤테로사이클로알킬은, R¹⁴로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은, A에서의 N-헤테로사이클로알킬은, 하나의 고리 질소 원자가 염기성인 것을 또한 특징으로 한다.

본 발명의 특정 실시양태에서, A는

이고, 이때

X는 N 또는 CH이고;

R⁴는 수소, C_1-7-알킬 또는 -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰이고;

R⁵는 수소 또는 C_1-7-알킬이고;

R⁶은 수소 또는 C_1-7-알킬이고;

R⁷은 수소 또는 C_1-7-알킬이고;

R⁸은 수소 또는 C_1-7-알킬이고;

R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, C_1-7-알킬 및 C_3-8-사이클로알킬로부터 선택되고;

R¹³은 수소, C_1-7-알킬 또는 C_3-8-사이클로알킬이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

m은 0, 1, 2 또는 3이거나;

R⁴ 및 R⁵는 함께 C_1-7-알킬렌을 형성하거나;

R⁴ 및 R⁷은 함께 C_1-7-알킬렌을 형성하거나;

R⁵ 및 R⁶은 함께 C_2-7-알킬렌을 형성하거나;

R⁵ 및 R⁷은 함께 C_1-7-알킬렌을 형성하거나;

R⁵ 및 R⁹는 함께 C_1-7-알킬렌을 형성하거나;

R⁷ 및 R⁸은 함께 C_2-7-알킬렌을 형성하거나;

R⁷ 및 R⁹는 함께 C_1-7-알킬렌을 형성하거나;

R⁹ 및 R¹⁰은 함께 C_2-7-알킬렌을 형성하되;

단, X가 CH인 경우, R⁴는 -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰이고;

단, X가 N이고 R⁴가 -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰인 경우, m은 2 또는 3이다.

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나가 수소가 아닌 경우, 뇌 투과율이 개선되는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 특정 실시양태에서, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나는 수소가 아니다.

본 발명의 특정 실시양태에서, X는 N이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, n은 1이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, R⁴는 수소, 메틸 또는 -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, 더욱 특히 수소이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, R⁵는 수소, 메틸 또는 에틸, 더욱 특히 메틸이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, R⁶은 수소 또는 메틸, 더욱 특히 수소이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, R⁷은 수소 또는 메틸이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, R⁸은 수소이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, m은 0이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, R⁴ 및 R⁵는 함께 프로필렌을 형성한다.

본 발명의 특정 실시양태에서, R⁵ 및 R⁶은 함께 에틸렌을 형성한다.

본 발명의 특정 실시양태에서, R⁹ 및 R¹⁰은 함께 부틸렌을 형성한다.

본 발명의 특정 실시양태에서, A는

의 군으로부터 선택되고, 이때 R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R¹³은 본원에 정의된 바와 같고, R¹¹은 수소 또는 C_1-7-알킬이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, A는 피페라진일, 다이아제판일, 피롤리딘일 및 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진일의 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 임의적으로, 본원에 정의된 바와 같은 R¹⁴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

본 발명의 특정 실시양태에서, A는 피페라진-1-일, 1,4-다이아제판-1-일, 피롤리딘-1-일 및 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일의 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 임의적으로, 본원에 정의된 바와 같은 R¹⁴로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.

본 발명의 특정 실시양태에서, A는 NR¹²R¹³이고, 이때 R¹² 및 R¹³은 본원에 기술된 바와 같다.

본 발명의 특정 실시양태에서, A는

의 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특정 실시양태에서, R¹은 메틸이고, R²는 수소 또는 메틸이고, R³은 수소이고, A는

이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, R¹은 메틸이고, R²는 메틸이고, R³은 수소이고, A는

이다.

본 발명의 특정 화학식 (I)의 화합물은,

2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-[(8aS)-8a-메틸-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-[(8aR)-8a-메틸-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-(1,4-다이아제판-1-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-(1,4-다이아제판-1-일)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-[(8aS)-8a-메틸-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-[(8aR)-8a-메틸-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-[(3S,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-[(3S,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

7-[(3R)-3-에틸피페라진-1-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온; 및

이의 약학적으로 허용가능한 염

으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다..

본 발명의 특정 화학식 (I)의 화합물은,

7-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온; 및

이의 약학적으로 허용가능한 염

으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.

본 발명의 특정 화학식 (I)의 화합물은 7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명의 특정 실시양태는, 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한, 7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명의 특정 화학식 (I)의 화합물은 7-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명의 특정 실시양태는, 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 7-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

제조 공정

상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 표준 방법에 따라 제조할 수 있다.

반응식 1에 도시되는 바와 같이, 화학식 (II)의 시판 아미노-피리딘을 말론산 에스터와 반응시켜, 화학식 (III)의 중간체(이때, Y 및 R³은 본원에 기술된 바와 같고, R은 C_1-2-알킬, 특히 메틸임)를 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 (III)의 화합물을 염소화제(예컨대, POCl₃ 등)로 처리하여, 화학식 (IV)의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 (IV)의 화합물을, 촉매(예컨대, (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dppf)Cl₂) 등) 및 염기(예컨대, K₂CO₃ 등)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, DMF 등) 중에서, 화학식 (V)의 화합물(이때, R¹ 및 R²는 본원에 기술된 바와 같고, Z는 B(OH)₂ 또는 C_1-7-알킬 보론산 에스터(예컨대, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)임)과 스즈키(Suzuki) 교차-커플링 반응으로 반응시켜, 화학식 (VI)의 화합물을 수득한다. 최종적으로, 화학식 (VI)의 화합물을, 용매(예컨대, 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸피롤리돈(NMP), 또는 다이메틸폼아마이드(DMF)) 중에서,

a) 80℃에서 내지 200℃의 온도에서 가열함으로써 방향족 친핵성 치환 반응(특히, Y가 플루오로인 경우)으로; 또는

b) 20℃에서 내지 100℃의 온도에서 가열함으로써, 팔라듐 촉매(예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh₃)₄) 또는 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(Pd(dba)₂)의 존재 하의 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 아미노화 반응으로,

화합물 M-A와 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물(이때, A는 본원에 정의된 바와 같고, M은 수소, 나트륨 또는 칼륨, 특히 수소이고, M은 A의 질소 원자를 통해 A에 연결됨)을 수득한다.

[반응식 1]

하나의 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 (VI)의 화합물을, 용매(예컨대, 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸피롤리돈(NMP), 또는 다이메틸폼아마이드(DMF)) 중에서,

화합물 M-A와 반응시키는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:

상기 식에서, A, Y, R¹, R² 및 R³은 본원에 정의된 바와 같고, M은 수소, 나트륨 또는 칼륨, 특히 수소이고, M은 A의 질소 원자를 통해 A에 연결된다.

본 발명의 특정 실시양태는, A, R¹, R², R³ 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, M은 수소, 나트륨 또는 칼륨이고, M은 A의 질소 원자를 통해 A에 연결되는, 전술된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 M-A의 화합물 간의 방향족 친핵성 치환 반응을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는, 방향족 친핵성 치환 반응이 80℃에서 내지 200℃의 온도에서 수행되는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는, 방향족 친핵성 치환 반응의 용매가 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸피롤리돈(NMP), 및 다이메틸폼아마이드(DMF)로부터 선택되는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는, M이 수소인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.

특히, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본원 실시예에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.

약학 조성물

또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료 불활성인 담체, 희석제 또는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물 또는 약제, 및 상기 조성물 및 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.

상기 조성물은 우수한 의료 실시에 부합하는 방식으로 제형화되고 복용되고 투여된다. 이와 관련한 고려 요건은, 치료할 특정 질환, 치료할 특정한 포유동물, 개인 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.

본 발명의 화합물은, 경구, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척추강내, 경막외 및 비강내를 비롯한 임의의 적합한 방식으로 투여될 수 있고, 국소 치료가 바람직한 경우, 병변 내 투여될 수 있다. 비경구 투입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.

본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들면, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제조에 통상적인 성분, 예를 들면, 희석제, 담체, pH 개질제, 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미료, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 차폐제, 산화방지제 및 추가 활성제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 또한 여전히 다른 치료적으로 가치있는 물질을 포함한다.

전형적인 제형은, 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[Ansel H.C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia]; 문헌[Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia]; 및 문헌[Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Epicient (2005) Pharmaceutical Press, Chicago]에 상세히 기재되어 있다. 또한, 상기 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 활택제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 희석제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 약학 생성물(즉, 약제)의 제조에 도움을 주기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 투여량은 광범위한 한계 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개인 요건에 맞출 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에, 필요한 경우 상한치가 초과될 수 있을지라도, 1인당 약 0.01 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물의 일일 투여량이 적합할 수 있다.

적합한 경구 투여 형태의 예는 약 30 내지 90 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트로 제형화된 본 발명의 화합물을 약 100 mg 내지 500 mg 포함하는 정제이다. 분말화된 성분을 먼저 함께 혼합한 후 PVP의 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을 건조하고 과립화하고 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 통상의 기기를 사용하여 정제로 압축할 수 있다.

에어로졸 제형의 예는, 적합한 완충 용액, 예를 들면 포스페이트 완충액 중에 예를 들면 10 내지 100 mg의 본 발명의 화합물을 용해하고, 바람직한 경우 긴장제, 예를 들면 염, 예컨대 나트륨 클로라이드를 첨가하여 제조될 수 있다. 상기 용액을, 예를 들면, 0.2 μm 필터를 사용하여 여과하여, 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.

용도

상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 소중한 약리 특성을 갖고, SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사된 mRNA 내로의 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 포함을 강화함으로써, 이를 필요로 하는 인간 개체에서 SMN 단백질의 발현을 증가시킴이 밝혀졌다.

본 발명의 화합물은, 신경근 장애, 특히 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 진행을 치료, 예방 및/또는 지연시키기 위해, 단독으로 또는 다른 약물과 조합으로 사용될 수 있다.

본 발명의 특정 실시양태는, 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는, 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 치료학적 활성 성분으로 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는, 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는, 기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 진행을 치료, 예방 및/또는 지연시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는, 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는, 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

실시예

본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더 충분히 이해될 것이다. 그러나, 하기 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

사용되는 약어

ACN: 아세토나이트릴; CH₂Cl₂: 다이클로로메탄(DCM); DIPEA: 다이이소프로필 에틸아민; DMA: 다이메틸 아세트아마이드; TEA: 트라이에틸아민; RT: 실온; B₂(pin)₂: 비스(피나콜레이토)이붕소; Pd(dppf)Cl₂: (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로라이드; PPTS: 피리디늄 p-톨루엔설포네이트.

중간체 1

7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

a) 2-클로로-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

2-아미노-5-플루오로피리딘(11.20 g, 0.10 mol) 및 다이메틸 말로네이트(57.0 mL, 0.50 mol)의 혼합물을 230℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 침전물을 여과하고, ACN(3x)으로 세척하여, 7-플루오로-2-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 어두운색 고체(14 g)로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS m/z 181.3 [M+H]⁺.

POCl₃(50 mL) 및 DIPEA(13.3 mL, 77 mmol) 중의 조질 7-플루오로-2-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(14g, 약 77 mmol)의 어두운색 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 어두운색 잔사를 빙수로 처리하고, 물로 세척하고(3x), 건조하여 갈색 고체를 수득하였다. 조질 갈색 고체를 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중 5% MeOH)로 처리하여, 2-클로로-7-플루오로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(9.84 g, 50%, 2단계)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 199.2 [M+H]⁺.

b) 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

다이옥산(50 mL) 중의 6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진(900 mg, 5.37 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(1.36 g, 5.37 mmol, 1.0 당량), KOAc(1.05 g, 10.7 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(393 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N₂ 하에 95℃에서 가열하였다. 15시간 후, 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하여, 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

c) 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

ACN(36 mL) 중의 2-클로로-7-플루오로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(750 mg, 3.78 mmol)의 용액에 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(1.17 g, 4.53 mmol, 당량: 1.2), Pd(Ph₃P)₄(218 mg, 0.189 mmol, 0.05 당량) 및 K₂CO₃ 수용액(3.78 mL, 7.55 mmol, 2.0 당량)을 가했다. 이 혼합물을 탈기시키고, 아르곤 하에 105℃에서 밤새도록 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 침전물을 Et₂O 및 이어서 물로 세척하고, 진공 중에서 건조하여, 250 mg(22%)의 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z 296.1 [M+H]⁺.

중간체 2

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

a) 2,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

밀봉된 플라스크 내에서, 3,6-다이클로로-4-메틸피리다진(27 g, 161 mmol)을 수성 암모니아에 현탁시켰다(25%, 300 mL). 이 반응 혼합물을 110℃에서 48시간 동안 가열하였다(1시간 후 용액으로 변함). 이를 실온으로 냉각한 후, 이 반응물을 CH₂Cl₂에 붓고, 유기 상을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 22.4 g의 6-클로로-4-메틸-피리다진-3-아민 및 6-클로로-5-메틸-피리다진-3-아민을 위치이성질체들의 혼합물로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

6-클로로-4-메틸-피리다진-3-아민 및 6-클로로-5-메틸-피리다진-3-아민의 위치 이성질체들의 혼합물(22.4 g)을 2-프로판올(300 mL)에 현탁시켰다. 여기에 1-브로모-2,2-다이메톡시프로판(36.0 g, 26.6 mL, 193 mmol, 1.2 당량) 및 PPTS(2.96 g, 11.6 mmol, 0.0725 당량)를 가하고, 생성 용액을 105℃에서 밤새도록 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하고, 조질의 연갈색 고체를 크로마토그래피(EtOAc/헵탄 1/2 -1/1)로 처리하여, 백색 고체로서의 6.1 g의 6-클로로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(MS m/z 182.1 [M+H]⁺)(21%) 및 백색 고체로서의 5.9 g의 6-클로로-2,7-다이메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(MS m/z 182.1 [M+H]⁺)(20%)을 개별적으로 수득하였다.

다이옥산(50 mL) 중의 6-클로로-2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진(0.9 g, 4.96 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(1.26 g, 4.96 mmol, 1.0 당량), KOAc(0.97 g, 9.91 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(363 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N₂ 하에 110℃에서 가열하였다. 15시간 후, 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하여, 2,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

b) 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

ACN(36 mL) 중의 2-클로로-7-플루오로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(750 mg, 3.78 mmol, 본원에 전술됨)의 용액에 2,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(1.24 g, 4.53 mmol, 1.2 당량), Pd(Ph₃P)₄(218 mg, 0.189 mmol, 0.05 당량) 및 K₂CO₃ 수용액(3.78 mL, 7.55 mmol, 2.0 당량)을 가했다. 이 혼합물을 탈기시키고, 아르곤 하에 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 침전물을 Et₂O 및 이어서 물로 세척하고, 진공 중에서 건조하여, 700 mg(60%)의 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z 310.1 [M+H]⁺.

중간체 3

7-플루오로-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

a) 2-클로로-7-플루오로-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

5-플루오로-3-메틸피리딘-2-아민(3.3 g, 26.2 mmol) 및 다이메틸 말로네이트(15.0 mL, 0.13 mol, 5.0 당량)의 혼합물을 210℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 침전물을 여과하고, ACN(3x)으로 세척하여, 7-플루오로-2-하이드록시-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 어두운색 고체(2.3 g)로서로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS m/z 195.1 [M+H]⁺.

POCl₃(7.7 mL, 82.9 mmol) 및 DIEA(2.07 mL, 11.8 mmol) 중의 조질 7-플루오로-2-하이드록시-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(2.3 g, 11.8 mmol)의 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 빙수로 처리하고, 물로 세척하고(3x), 건조하여 갈색 고체를 수득하였다. 조질 갈색 고체를 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중 5% MeOH)로 처리하여, 2-클로로-7-플루오로-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다(1.77 g, 2단계에 걸쳐 70%). MS m/z 213.1 [M+H]⁺.

b) 7-플루오로-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

ACN(80 mL) 중의 2-클로로-7-플루오로-9-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(2.2 g, 10.3 mmol)의 용액에 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(3.22 g, 12.4 mmol, 1.2 당량, 본원에 전술됨), Pd(Ph₃P)₄(1.20 g, 1.03 mmol, 0.1 당량) 및 K₂CO₃ 수용액(10.3 mL, 20.7 mmol, 2.0 당량)을 가했다. 이 혼합물을 탈기시키고, 아르곤 하에 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 침전물을 Et₂O 및 이어서 물로 세척하고, 진공 중에서 건조하여, 1.80 g(56%)의 7-플루오로-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z 310.1 [M+H]⁺.

중간체 4

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

ACN(50 mL) 중의 2-클로로-7-플루오로-9-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(0.98 g, 4.61 mmol, 본원에 전술됨)의 용액에 2,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(1.51 g, 5.53 mmol, 1.2 당량, 본원에 전술됨), Pd(Ph₃P)₄(0.32 g, 0.277 mmol, 0.06 당량) 및 K₂CO₃ 수용액(4.61 mL, 9.22 mmol, 2.0 당량)을 가했다. 이 혼합물을 탈기시키고, 아르곤 하에 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 침전물을 Et₂O 및 물로 세척하고, 이어서 진공 중에서 건조하여, 0.89 g(60%)의 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z 324.4 [M+H]⁺.

실시예 1

2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 35 mg, 0.119 mmol) 및 1-메틸피페라진(47.5 mg, 0.474 mmol, 4 당량)을 DMSO(1 mL) 중에서 120℃에서 밤새도록 교반하였다. LC-MS는 완전한 전환을 나타냈다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 9/1)로 정제하여, 표제 화합물(25 mg, 56%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 376.3 [M+H⁺].

실시예 2

7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 125 mg, 0.426 mmol) 및 (R)-옥타하이드로피롤로-[1,2-a]피라진(160 mg, 1.27 mmol, 3 당량)을 DMSO(5 mL) 중에서 125℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=98/2 내지 95/5)로 정제하여, 표제 화합물(65 mg, 38%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 402.5 [M+H⁺].

실시예 3

7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 200 mg, 0.647 mmol) 및 (S)-옥타하이드로피롤로-[1,2-a]피라진(286 mg, 2.26 mmol, 3.5 당량)을 DMSO(5 mL) 중에서 125℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=98/2 내지 95/5)로 정제하여, 표제 화합물(115 mg, 43%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 416.3 [M+H⁺].

실시예 4

7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 200 mg, 0.647 mmol), DIPEA(0.113 mL, 0.67 mmol, 1당량) 및 (R)-옥타하이드로피롤로-[1,2-a]피라진(245 mg, 1.95 mmol, 3.0 당량)을 DMSO(2.5 mL) 중에서 125℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=98/2 내지 95/5)로 정제하여, 표제 화합물(132 mg, 49%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 416.3 [M+H⁺].

실시예 5

7-[(8aS)-8a-메틸-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 90 mg, 0.291 mmol), DIPEA(0.05 mL, 0.29 mmol, 1당량) 및 (S)-8a-메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(81 mg, 0.58 mmol, 2.0 당량)을 DMSO(2.5 mL) 중에서 125℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(55 mg, 44%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 430.3 [M+H⁺].

실시예 6

7-[(8aR)-8a-메틸-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 90 mg, 0.291 mmol), DIPEA(0.05 mL, 0.29 mmol, 1당량) 및 (R)-8a-메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(81 mg, 0.58 mmol, 2.0 당량)을 DMSO(2.5 mL) 중에서 125℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(50 mg, 40%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 430.4 [M+H⁺].

실시예 7

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 50 mg, 0.162 mmol), 및 시스-2,6-다이메틸피페라진(74 mg, 0.647 mmol, 4.0 당량)을 DMSO(1.5 mL) 중에서 110℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(32 mg, 49%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 404.4 [M+H⁺].

실시예 8

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 33 mg, 0.107 mmol), 및 (S)-2-메틸피페라진(43 mg, 0.427 mmol, 4.0 당량)을 DMSO(2 mL) 중에서 120℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(18 mg, 43%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 390.3 [M+H⁺].

실시예 9

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 85 mg, 0.275 mmol), 및 (R)-2-메틸피페라진(110 mg, 1.10 mmol, 4.0 당량)을 DMSO(5 mL) 중에서 120℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(35 mg, 33%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 390.3 [M+H⁺].

실시예 10

7-(1,4-다이아제판-1-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 33 mg, 0.107 mmol), 및 1,4-다이아제판(32 mg, 0.320 mmol, 3.0 당량)을 DMSO(2 mL) 중에서 120℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(20 mg, 48%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 390.3 [M+H⁺].

실시예 11

2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 50 mg, 0.169 mmol), 및 (S)-2-메틸피페라진(68 mg, 0.677 mmol, 4.0 당량)을 DMSO(2 mL) 중에서 110℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(40 mg, 63%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 376.2 [M+H⁺].

실시예 12

2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 50 mg, 0.169 mmol), 및 (R)-2-메틸피페라진(68 mg, 0.677 mmol, 4.0 당량)을 DMSO(2 mL) 중에서 110℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(48 mg, 75%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 376.3 [M+H⁺].

실시예 13

7-(1,4-다이아제판-1-일)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 50 mg, 0.169 mmol), 및 1,4-다이아제판(68 mg, 0.677 mmol, 4.0 당량)을 DMSO(2 mL) 중에서 110℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(41 mg, 65%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 376.2 [M+H⁺].

실시예 14

7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 50 mg, 0.169 mmol), 및 시스-2,6-다이메틸피페라진(77 mg, 0.677 mmol, 4.0 당량)을 DMSO(2 mL) 중에서 110℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(41 mg, 62%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 390.3 [M+H⁺].

실시예 15

7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 50 mg, 0.169 mmol), 및 (S)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(85 mg, 0.677 mmol, 4.0 당량)을 DMSO(2 mL) 중에서 125℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(36 mg, 53%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 402.3 [M+H⁺].

실시예 16

7-[(8aS)-8a-메틸-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 50 mg, 0.169 mmol) 및 (S)-8a-메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(95 mg, 0.677 mmol, 4.0 당량)을 DMSO(2 mL) 중에서 125℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(45 mg, 64%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 416.3 [M+H⁺].

실시예 17

7-[(8aR)-8a-메틸-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 100 mg, 0.339 mmol) 및 (R)-8a-메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(190 mg, 1.35 mmol, 4.0 당량)을 DMSO(4 mL) 중에서 125℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(45 mg, 64%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 416.3 [M+H⁺].

실시예 18

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

마이크로파 반응기 내에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 45 mg, 0.145 mmol), (R)-1,3'-바이피롤리딘 다이하이드로클로라이드(62 mg, 0.291 mmol, 2.0 당량) 및 DIPEA(0.20 mL, 1.16 mmol, 8 당량)를 NMP(3 mL) 중에서 220℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=98/2 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(25 mg, 40%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 430.3 [M+H⁺].

실시예 19

7-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 50 mg, 0.169 mmol), DIPEA(0.24 mL, 1.35 mmol, 8 당량) 및 4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄 다이하이드로클로라이드(62.7 mg, 0.339 mmol, 2.0 당량)를 DMSO(2 mL) 중에서 125℃에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(22 mg, 33%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 388.3 [M+H⁺].

실시예 20

7-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 50 mg, 0.162 mmol), DIPEA(0.22 mL, 1.29 mmol, 4 당량) 및 4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄 다이하이드로클로라이드(32 mg, 0.320 mmol, 3.0 당량)를 DMSO(2 mL) 중에서 130℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=98/2 내지 95/5)로 정제하여, 표제 화합물(12 mg, 18%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 402.3 [M+H⁺].

실시예 21

2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 40 mg, 0.135 mmol), DIPEA(0.19 mL, 1.08 mmol, 8 당량) 및 (R)-1,3'-바이피롤리딘 다이하이드로클로라이드(58 mg, 0.271 mmol, 2.0 당량)를 DMSO(4 mL) 중에서 교반하고, 마이크로파 내에서 220℃에서 40분 동안 가열하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=98/2 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(30 mg, 53%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 416.3 [M+H⁺].

실시예 22

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 40 mg, 0.129 mmol) 및 2,2-다이메틸피페라진(59 mg, 0.517 mmol, 4.0 당량)을 DMSO(1.6 mL) 중에서 130℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 9/1)로 정제하여, 표제 화합물(29 mg, 55%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 404.3 [M+H⁺].

실시예 23

7-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 40 mg, 0.135 mmol) 및 2,2-다이메틸피페라진(62 mg, 0.542 mmol, 4.0 당량)을 DMSO(2 mL) 중에서 130℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(26 mg, 49%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 390.3 [M+H⁺].

실시예 24

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 4; 50 mg, 0.155 mmol) 및 (S)-2-메틸피페라진(62 mg, 0.619 mmol, 4.0 당량)을 DMSO(2 mL) 중에서 125℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(45 mg, 72%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 404.3 [M+H⁺].

실시예 25

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 4; 50 mg, 0.155 mmol) 및 (R)-2-메틸피페라진(62 mg, 0.619 mmol, 4.0 당량)을 DMSO(2 mL) 중에서 125℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(40 mg, 70%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 404.3 [M+H⁺].

실시예 26

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 4; 50 mg, 0.155 mmol) 및 시스-2,6-다이메틸피페라진(70 mg, 0.619 mmol, 4.0 당량)을 DMSO(2 mL) 중에서 125℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(26 mg, 40%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 418.3 [M+H⁺].

실시예 27

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 4; 50 mg, 0.155 mmol) 및 2,2-다이메틸피페라진(35 mg, 0.309 mmol, 2.0 당량)을 DMSO(2 mL) 중에서 125℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(36 mg, 56%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 418.3 [M+H⁺].

실시예 28

7-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 4; 50 mg, 0.155 mmol), DIPEA(0.21 mL, 1.24 mmol, 8 당량) 및 4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄 다이하이드로클로라이드(57 mg, 0.309 mmol, 2.0 당량)를 DMSO(2 mL) 중에서 125℃에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(17 mg, 26%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 416.3 [M+H⁺].

실시예 29

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 50 mg, 0.162 mmol), TEA(0.18 mL, 1.29 mmol, 8 당량) 및 (2S,6S)-2,6-다이메틸피페라진 다이하이드로클로라이드(90 mg, 0.485 mmol, 3.0 당량)를 DMSO(2 mL) 중에서 140℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 9/1)로 정제하여, 표제 화합물(20 mg, 30%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 404.3 [M+H⁺].

실시예 30

2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 50 mg, 0.162 mmol), DIPEA(0.22 mL, 1.29 mmol, 8 당량) 및 (S)-1,3'-바이피롤리딘 다이하이드로클로라이드(103 mg, 0.485 mmol, 3.0 당량)를 NMP(2 mL) 중에서 140℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 9/1)로 정제하여, 표제 화합물(22 mg, 32%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 430.3 [M+H⁺].

실시예 31

2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 75 mg, 0.254 mmol), TEA(0.28 mL, 2.03 mmol, 8 당량) 및 (S)-1,3'-바이피롤리딘 다이하이드로클로라이드(162 mg, 0.762 mmol, 3.0 당량)를 NMP(4 mL) 중에서 교반하고, 마이크로파 내에서 220℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(12 mg, 11%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 416.2 [M+H⁺].

실시예 32

7-[(3S,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 75 mg, 0.254 mmol), TEA(0.28 mL, 2.03 mmol, 8 당량) 및 (2S,6S)-2,6-다이메틸피페라진 다이하이드로클로라이드(143 mg, 0.762 mmol, 3.0 당량)를 DMSO(3 mL) 중에서 교반하고, 140℃에서 밤새도록 가열하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(10 mg, 10%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 390.3 [M+H⁺].

실시예 33

9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 3; 250 mg, 0.808 mmol), 및 (S)-2-메틸피페라진(405 mg, 4.04 mmol, 5.0 당량)을 DMSO(6 mL) 중에서 교반하고, 130℃에서 밤새도록 가열하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 85/15)로 정제하여, 표제 화합물(135 mg, 43%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 390.3 [M+H⁺].

실시예 34

9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 3; 250 mg, 0.808 mmol), 및 (R)-2-메틸피페라진(405 mg, 4.04 mmol, 5.0 당량)을 DMSO(6 mL) 중에서 교반하고, 130℃에서 밤새도록 가열하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 85/15)로 정제하여, 표제 화합물(100 mg, 32%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 390.3 [M+H⁺].

실시예 35

7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 3; 250 mg, 0.808 mmol), 및 (2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진(461 mg, 4.04 mmol, 5.0 당량)을 DMSO(6 mL) 중에서 교반하고, 130℃에서 밤새도록 가열하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 85/15)로 정제하여, 표제 화합물(101 mg, 31%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 404.3 [M+H⁺].

실시예 36

7-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 3; 250 mg, 0.808 mmol), 및 2,2-다이메틸피페라진(461 mg, 4.04 mmol, 5.0 당량)을 DMSO(6 mL) 중에서 교반하고, 130℃에서 밤새도록 가열하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 85/15)로 정제하여, 표제 화합물(120 mg, 36%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 404.3 [M+H⁺].

실시예 37

7-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 3; 125 mg, 0.404 mmol), K₂CO₃(223 mg, 1.62 mmol, 4 당량) 및 4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄 다이하이드로클로라이드(112 mg, 0.606 mmol, 1.5 당량)를 DMA(2 mL) 중에서 교반하고, 130℃에서 밤새도록 가열하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(75 mg, 46%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 402.2 [M+H⁺].

실시예 38

7-[(3S,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 3; 125 mg, 0.404 mmol), K₂CO₃(223 mg, 1.62 mmol, 4 당량) 및 (2S,6S)-2,6-다이메틸피페라진 다이하이드로클로라이드(113 mg, 0.606 mmol, 1.5 당량)를 DMA(2 mL) 중에서 교반하고, 130℃에서 밤새도록 가열하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에 취하고, NaHCO₃의 수성 포화된 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(50 mg, 31%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 404.3 [M+H⁺].

실시예 39

7-[(3R)-3-에틸피페라진-1-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

밀봉된 튜브 내에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 200 mg, 0.677 mmol), K₂CO₃(374 mg, 2.71 mmol, 4 당량) 및 (R)-2-에틸피페라진 다이하이드로클로라이드(238 mg, 0.606 mmol, 1.5 당량)를 DMA(3 mL) 중에서 100℃에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH=95/5 내지 8/2)로 정제하여, 표제 화합물(168 mg, 64%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 390.2 [M+H⁺].

생물학적 분석

본원을 더욱 상세히 기술하고 이해를 돕기 위해, 하기 비제한적인 생물학적 실시예를 제공하여 본원의 범주를 더 충분히 예시하지만, 이러한 실시예반 본원의 범주를 구체적으로 제한하는 것으로서 간주되어서는 안된다. 당업자의 영역 내에서 이해될 수 있는, 현재 공지되거나 나중에 개발될 수 있는 본원의 이러한 변형은, 본원의 범주 및 후술된 청구범위 내에서 포함되는 것으로 간주된다. 이러한 실시예는 본원에 기재된 특정 화합물의 시험관내 및/또는 생체내 시험을 예시하고, SMN2 유전자로부터 전사된 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 포함을 강화시킴으로써 SMA를 치료하기 위한 화합물의 유용성을 입증한다. 화학식 I의 화합물은 SMN2 유전자로부터 전사된 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 포함을 강화하고, SMN2 유전자로부터 생성된 SMN 단백질 수준을 증가시킴으로써, SMA 치료를 필요로 하는 인간 개체에서 SMA를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 실시예는 또한 시험관내에서 및/또는 생체내에서 본원에 기재된 특정 화합물의 시험을 예시하고, SMN1 유전자로부터 전사된 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 포함을 강화하기 위한 화합물의 유용성을 입증한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 또한 SMN1 유전자로부터 전사된 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 포함을 강화하고, SMN1 유전자로부터 생성된 SMN 단백질 수준을 증가시킨다.

분석 1

배양된 세포에서 SMN2 미니유전자 mRNA 스플라이싱 RT-qPCR 분석

역전사-정량적 PCR(RT-qPCR)에 기초한 분석을 사용하여, SMN2 미니유전자로 안정하게 형질감염되고 시험 화합물로 처리된 HEK293H 세포주에서 SMN2 엑손 7을 함유하는 전장 SMN2 미니유전자(용어 "FL SMN2미니"로 본원에서 지칭됨)의 mRNA 수준을 정량화하였다. 사용된 물질 및 각각의 공급처를 하기 표 1에 열거하였다.

표 1. 배양된 세포에서의 SMN2 꼬마뉴전자 mRNA 스플라이싱 RT-qPCR 분석에 사용되는 재료들 및 이들 각각의 공급처

SMN2-A 미니유전자 구성물을 국제특허출원공개 제WO 2009/151546 A1호의 145쪽, 단락 [00400] 내지 147쪽, 단락 [00412](이의 도 1 및 도 3 포함)에 기재된 바와 같이 제조하였다.

SMN2-A 미니유전자 구성물(10,000 세포/웰)로 안정하게 형질감염된 HEK293H 세포를 96-웰 평편-바닥 플레이트 중에서 세포 배양 배지(200 ㎍/mL 하이그로마이신을 함유하는 DMEM + 10% PBS)(200 ㎕)에 시딩하고, 상기 플레이트를 즉시 교반하여 세포의 적절한 분산 및 심지어 세포의 단층 형성을 보장하였다. 세포를 6 시간 동안 부착하도록하였다. 시험 화합물을 100% DMSO 중에서 3.16-배 연속으로 희석하여 7-점 농도 곡선을 생성하였다. 시험 화합물의 용액(1 ㎕, DMSO 중 200x)을 각각의 세포-함유 웰에 첨가하고, 플레이트를 24 시간 동안 세포 배양 항온처리기(37℃, 5% C0₂, 100% 상대 습도)에서 항온처리하였다. 각각의 시험 화합물 농도에 대하여 2회 반복검정을 수행하였다. 이어서, 상기 세포를 세포-대-Ct 용해 완충액 중에서 용해하고, 용해물을 -80℃에서 저장하였다.

전장 SMN2-A 미니유전자 및 GAPDH mRNA를, 국제 특허 출원 공개 제WO2014/209841A2호의 페이지 80, 표 1에 제시된 프라이머 및 프로브를 사용하여 정량화하였다. SMN 정방향 프라이머 A(서열번호 1)를 엑손 7의 뉴클레오티드 서열(뉴클레오티드 22 내지 뉴클레오티드 40)로 하이브리드화하고, SMN 역방향 프라이머 A(서열번호 2)를 파이어플라이(Firefly) 루시퍼라제의 암호화 서열 중에서 뉴클레오티드 서열로 하이브리드화하고, SMN 프로브 A(서열번호 3)를 엑손 7의 뉴클레오티드 서열(뉴클레오티드 50 내지 뉴클레오티드 54) 및 엑손 8의 뉴클레오티드 서열(뉴클레오티드 1 내지 뉴클레오티드 21)로 하이브리드화하였다. 이러한 3개의 올리고뉴클레오티드의 조합은 SMN1 또는 SMN2 미니유전자에서만 검출되고(RT-qPCR) 내인성 SMN1 또는 SMN2 유전자에서는 검출되지 않을 것이다.

SMN 정방향 및 역방향 프라이머를 0.4 μM의 최종 농도로 사용하였다. SMN 프로브를 0.15 μM의 최종 농도로 사용하였다. GAPDH 프라이머를 0.2 μM의 최종 농도로 사용하고 프로브를 0.15 μM의 최종 농도로 사용하였다.

2x RT-PCR 완충액(7.5 ㎕), 25x RT-PCR 효소 믹스(0.4 ㎕), 20x GAPDH 프라이머-프로브 믹스(0.75 ㎕), 물(4.0075 ㎕), 10-배 희석된 세포 용해물(2 ㎕), 100 μM SMN 정방향 프라이머(0.06 ㎕), 100 μM의 SMN 역방향 프라이머(0.06 ㎕) 및 100 μM의 SMN 프로브(0.225 ㎕)를 합쳐 SMN2-미니유전자 GAPDH 믹스(15 ㎕ 총 부피)를 제조하였다.

PCR을 지시된 시간 동안 하기 온도로 수행하였다: 단계 1: 48℃(15 분); 단계 2: 95℃(10 분); 단계 3: 95℃(15 초); 단계 4: 60℃(1 분); 이어서 총 40 주기로 단계를 3 및 4회 반복.

각각의 반응 혼합물은 SMN2-A 미니유전자 및 GAPDH 프라이머/프로브 세트(멀티플렉스 디자인) 둘 다를 함유하고, 2개 전사체의 수준 측정을 동시에 수행하였다.

비히클 대조군으로 처리된 세포에 관한 FL SMN2미니 mRNA의 존재비(abundance)의 증가를, 변형된 ΔΔCt 방법(문헌[Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8]에 기재됨)을 사용하여 실시간 PCR 데이터로부터 측정하였다. 증폭 효율(E)을 FL SMN2미니 및 GAPDH 각각에 대한 증폭 곡선의 기울기로부터 계산하였다. 이어서, FL SMN2미니 mRNA 및 GAPDH mRNA의 존재비를 (1 + E)^-Ct로서 계산하였고, 이때, Ct는 각각의 앰플리콘에 대한 역치 값이다. FL SMN2미니 mRNA의 존재비를 GAPDH mRNA 존재비에 대하여 정규화하였다. 이어서, 시험 화합물-처리된 샘플로부터 정규화된 FL SMN2미니 mRNA 존재비를, 비히클-처리된 세포로부터 정규화된 FL SMN2미니 mRNA 존재비로 나누어, 비히클 대조군에 대한 FL SMN2미니 mRNA 수준을 측정하였다.

하기 표 2는, 본 발명의 특정 화합물에 대하여 상기 방법에 따라 생성된 7-점 농도 데이터로부터 수득된, 전장 SMN2 미니유전자 mRNA의 생성을 위한 EC_1.5x 농도를 제공한다.

본 발명의 특정 화합물은, 1 μM 이하의, 전장 SMN2 미니유전자 mRNA의 생성을 위한 EC_1.5x 농도를 나타낸다.

본 발명의 다른 특정 화합물은, 0.1 μM 이하의, 전장 SMN2 미니유전자 mRNA의 생성을 위한 EC_1.5x 농도를 나타낸다.

본 발명의 가장 특정 화합물은, 0.02 μM 이하의, 전장 SMN2 미니유전자 mRNA의 생성을 위한 EC_1.5x 농도를 나타낸다.

표 2. 전장 SMN2 미니유전자 mRNA의 제조를 위한 EC _1.5x 농도

분석 2

배양된 세포에서 SMN 단백질 분석

SMN HTRF(균일 시간 분해 형광) 분석을 사용하여, 시험 화합물로 처리된 SMA 모 섬유아세포에서 SMN 단백질 수준을 정량화하였다. 사용된 물질 및 각각의 공급처를 하기 표 3에 열거한다.

표 3. 배양된 세포에서의 SMN 단백질 분석에 사용하기 위한 재료들 및 이들 각각의 공급처

세포를 해동하고, DMEM-10% FBS 중에서 72 시간 동안 배양하였다. 세포를 트립신 처리하고, 카운팅하고, DMEM-10% FBS 중에서 25,000 세포/mL의 농도로 재현탁하였다. 상기 세포 현탁액을 96-웰 마이크로타이터 플레이트 중에서 웰 당 5,000 세포로 플레이팅하고, 3 내지 5 시간 동안 항온처리하였다. 시험 화합물을 100% DMSO 중에서 3.16-배로 연속 희석하여 7-점 농도 곡선을 생성하였다. 시험 화합물 용액(1 ㎕)을 세포-함유 웰로 옮기고, 세포를 48 시간 동안 세포 배양 항온처리기(37℃, 5% CO₂, 100% 상대 습도)에서 항온처리하였다. 각각의 시험 화합물 농도에 대하여 3개의 샘플을 설정하였다. 48 시간 후, 상청액을 웰로부터 제거하고, 프로테아제 억제제를 함유하는 RIPA 용해 완충액(25 ㎕)를 웰에 첨가하고, 진탕하면서 실온에서 1 시간 동안 항온처리하였다. 희석액(25 ㎕)을 첨가한 후, 생성된 용해물(35 ㎕)을 384-웰 플레이트로 옮겼고, 이때 각각의 웰은 항체 용액(SMN 재구성 완충액 중 항-SMN d2 및 항-SMN 크립테이트의 1:100 희석)(5 ㎕)을 함유하였다. 상기 플레이트를 1 분 동안 원심분리하여 웰의 바닥에 용액을 모은 후, 실온에서 밤새 항온처리하였다. 665 nm 및 620 nm에서 플레이트의 각각의 웰에 대한 형광을 엔비전 멀티라벨 플레이트 판독기(퍼킨 엘머)로 측정하였다.

665 nm에서의 신호를 620 nm의 신호로 나누어 각각의 샘플, 블랭크 및 비히클 대조군 웰에 대한 정규화된 형광 신호를 계산하였다. 신호 정규화는 용해물의 매트릭스 효과로 인한 가능한 형광 켄칭을 설명한다. 각각의 샘플 웰에 대한 ΔF 값(% 값으로서 SMN 단백질 존재비의 측정)은, [각각의 샘플 웰에 대한 정규화된 형광값]으로부터 [블랭크 대조군 웰에 대한 정규화된 평균 형광값]을 뺀 후, 이 차이를 [블랭크 대조군 웰에 대한 정규화된 평균 형광값]으로 나누고, 결과 값에 100을 곱하여 계산하였다. 각각의 샘플 웰에 대한 ΔF 값은 시험 화합물-처리된 샘플로부터 SMN 단백질 존재비를 나타낸다. 각각의 샘플 웰에 대한 ΔF 값을 비히클 대조군 웰에 대한 ΔF 값으로 나누어, 비히클 대조군에 관한 SMN 단백질 존재비의 배수 증가를 계산하였다. 하기 표 4는, 본 발명의 특정 화합물에 대하여 상기 방법에 따라 생성된 7-점 농도 데이터로부터 수득된 SMN 단백질 발현을 위한 EC_1.5x 농도를 제공한다.

본 발명의 특정 화합물은, 1 μM 이하의, SMN 단백질 발현을 위한 EC_1.5x 농도를 나타낸다.

본 발명의 다른 특정 화합물은, 100 nM 이하의, SMN 단백질 발현을 위한 EC_1.5x 농도를 나타낸다.

본 발명의 가장 특정 화합물은, 30 nM 이하의, SMN 단백질 발현을 위한 EC_1.5x 농도를 나타낸다.

하기 표 5는, 본 발명의 특정 화합물에 대하여 상기 방법에 따라 생성된 7-점 농도 데이터로부터 수득된 SMN 단백질의 최대 배수 증가(maximum fold increase)를 제공한다.

본 발명의 특정 화합물은 1.5 초과의 최대 배수 증가를 나타낸다.

본 발명의 더욱 특정한 화합물은 1.7 초과의 최대 배수 증가를 나타낸다.

본 발명의 가장 특정한 화합물은 1.8 초과의 최대 배수 증가를 나타낸다.

표 4. SMN 단백질 발현을 위한 EC _1.5x 농도

표 5. SMN 단백질의 최대 배수 증가

Claims

근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서,
R¹은 수소 또는 C_1-7-알킬이고;
R²는 수소, 시아노, C_1-7-알킬, C_1-7-할로알킬 또는 C_3-8-사이클로알킬이고;
R³은 수소, C_1-7-알킬 또는 C_3-8-사이클로알킬이고;
A는 N-헤테로사이클로알킬 또는 NR¹²R¹³이고, 이때 N-헤테로사이클로알킬은 1 또는 2개의 질소 고리 원자를 포함하고, 임의적으로, R¹⁴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R¹²는, 1개의 질소 고리 원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬은 임의적으로, R¹⁴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R¹³은 수소, C_1-7-알킬 또는 C_3-8-사이클로알킬이고;
R¹⁴는 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, 아미노, 아미노-C_1-7-알킬, C_3-8-사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹⁴가 함께 C_1-7-알킬렌을 형성하되;
단, A가, 1개의 질소 고리 원자만 포함하는 N-헤테로사이클로알킬인 경우, R¹⁴ 치환기 중 적어도 하나는 아미노 또는 아미노-C_1-7-알킬이다.
제 1 항에 있어서,
R¹이 수소 또는 C_1-7-알킬이고;
R²가 수소, 시아노, C_1-7-알킬, C_1-7-할로알킬 또는 C_3-8-사이클로알킬이고;
R³이 수소, C_1-7-알킬 또는 C_3-8-사이클로알킬이고;
A가, 1 또는 2개의 질소 고리 원자를 포함하는 N-헤테로사이클로알킬이고, 이때 N-헤테로사이클로알킬은 임의적으로, R¹⁴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R¹⁴가 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, 아미노, 아미노-C_1-7-알킬, C_3-8-사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹⁴가 함께 C_1-7-알킬렌을 형성하되;
단, A가, 1개의 질소 고리 원자만 포함하는 N-헤테로사이클로알킬인 경우, R¹⁴ 치환기 중 적어도 하나는 아미노 또는 아미노-C_1-7-알킬인,
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R¹이 C_1-7-알킬인,
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 메틸인,
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R²가 수소 또는 C_1-7-알킬인,
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R²가 수소 또는 메틸인,
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 수소 또는 C_1-7-알킬인,
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 수소 또는 메틸인,
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹²가, 임의적으로 R¹⁴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된 피페리딘일인,
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹³이 수소 또는 C_1-7-알킬인,
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹³이 수소 또는 메틸인,
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹⁴가 독립적으로 C_1-7-알킬 및 헤테로사이클로알킬으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹⁴가 함께 C_1-7-알킬렌을 형성하는,
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹⁴가 독립적으로 메틸, 에틸 및 피롤리딘일로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹⁴가 함께 에틸렌을 형성하는,
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
A가
이고, 이때
X는 N 또는 CH이고;
R⁴는 수소, C_1-7-알킬 또는 -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰이고;
R⁵는 수소 또는 C_1-7-알킬이고;
R⁶은 수소 또는 C_1-7-알킬이고;
R⁷은 수소 또는 C_1-7-알킬이고;
R⁸은 수소 또는 C_1-7-알킬이고;
R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, C_1-7-알킬 및 C_3-8-사이클로알킬로부터 선택되고;
R¹³은 수소, C_1-7-알킬 또는 C_3-8-사이클로알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이거나;
R⁴ 및 R⁵는 함께 C_1-7-알킬렌을 형성하거나;
R⁴ 및 R⁷은 함께 C_1-7-알킬렌을 형성하거나;
R⁵ 및 R⁶은 함께 C_2-7-알킬렌을 형성하거나;
R⁵ 및 R⁷은 함께 C_1-7-알킬렌을 형성하거나;
R⁵ 및 R⁹는 함께 C_1-7-알킬렌을 형성하거나;
R⁷ 및 R⁸은 함께 C_2-7-알킬렌을 형성하거나;
R⁷ 및 R⁹는 함께 C_1-7-알킬렌을 형성하거나;
R⁹ 및 R¹⁰은 함께 C_2-7-알킬렌을 형성하되;
단, X가 CH인 경우, R⁴는 -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰이고;
단, X가 N이고 R⁴가 -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰인 경우, m은 2 또는 3인,
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
A가

의 군으로부터 선택되고, 이때 R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R¹³은 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, R¹¹은 수소 또는 C_1-7-알킬인,
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
A가 피페라진일, 다이아제판일, 피롤리딘일 및 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진일로부터 선택되고, 이들은 각각 임의적으로, 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 R¹⁴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되는,
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
A가 피페라진-1-일, 1,4-다이아제판-1-일, 피롤리딘-1-일 및 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일로부터 선택되고, 이들은 각각 임의적으로, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 R¹⁴로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는,
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
A가 NR¹²R¹³이고, 이때 R¹² 및 R¹³은 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 기술된 바와 같은,
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
A가

의 군으로부터 선택되는,
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물이
2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aS)-8a-메틸-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aR)-8a-메틸-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(1,4-다이아제판-1-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(1,4-다이아제판-1-일)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aS)-8a-메틸-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aR)-8a-메틸-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(3S,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(3S,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온; 및
7-[(3R)-3-에틸피페라진-1-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물이
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온; 및
7-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연 방법.
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
본원에 전술된 바와 같은 발명.