KR20180079398A - 증강된 안정성을 갖는 항균 용액 - Google Patents

증강된 안정성을 갖는 항균 용액 Download PDF

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조엘 로젠블랏
이쌈 라드
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보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템
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Abstract

카테터 록 용액을 포함하는 항균 용액이 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 용액은 항생물질(예: 미노사이클린 또는 트리메토프림), EDTA 및 알콜(예: 에탄올)을 함유하고, 여기서 상기 용액의 pH는 침전을 감소시키기 위해 약 6 내지 8로 조정된다. 상기 용액 및 키트를 사용하는 방법이 또한 제공된다.

Description

증강된 안정성을 갖는 항균 용액
본 출원은, 이의 전체가 참조로서 본원에 도입되는, 2015년 11월 5일자로 출원된 미국 가특허출원 제62/251,481호의 이익을 주장한다.
본 발명은 일반적으로 분자 생물학 및 의학 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 항균 조성물, 예를 들면, 항균 카테터 록 용액에 관한 것이다.
의료 장치, 예를 들면, 카테터의 미생물 오염은 심각한 임상 문제를 계속 제시한다. 의료 장치, 예를 들면, 혈관 카테터는 의료의 질을 개선시킨다. 그러나, 바이오필름에 매립된 생물의 콜로니형성으로부터 발생하는 감염증은 이들 및 기타 내재 및/또는 보철 장치의 사용과 연관된 가장 빈번한 합병증이다. 실제로, 감염증은 내재 중추 정맥 카테터(CVC)와 연관된 가장 심각한 합병증이다[참조: Maki et al., 1998]. 미국에서만 매년 200,000명 이상의 카테터 관련 혈류 감염증(CRBSI)이 발생하는 것으로 추정되고 있다[참조: Kluger et al., 1999]. 스타필로콕쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 칸디다(Candida) 종은 CRBSI를 유발하는 주요 생물이다[참조: Maki et al., 1998; Raad et al., 2002].
카테터 록 용액의 사용은, 카테터의 세균 콜로니형성의 위험이 있지만, 카테터의 계속 사용을 가능하게 할 수 있고, 환자로부터 카테터의 제거는 종종 다수의 임상 상황에서 문제로 된다. 항균 카테터 록 용액은 혈류 감염의 설정에서 콜로니형성된 혈관 카테터의 회수를 제공할 수 있다. 다수의 중요한 환자에 있어서, 혈류 감염의 설정에서 혈관 카테터의 제거 또는 교환은 불량한 옵션이다. 혈관 염증 또는 파열, 출혈의 위험이 있다. 출혈 위험은 암 환자 등의 주요 응고병증을 갖는 환자에서 특히 현저하다. 또한, 교환 카테터의 선단 위치를 확인하기 위해, 방사선학적 이미지와 연관된 비용 뿐만 아니라 심장 타포나데(taponade)의 위험이 있다. 항균 카테터 록 용액은 또한 카테터가 혈류 감염의 설정에서 혈류 병원체의 공급원으로 되는 것을 방지하는 유용한 기능을 제공할 수 있다.
그럼에도 불구하고, 소자체 콜로니형성은 장기간 실리콘 카테터에서 혈류 감염에 이르는 생물 이동의 주요 공급원이다[참조: Raad et al., 1993]. 의료 장치 또는 내재 의료 장치의 세균 침입을 감소시키는데 진보가 이루어져 왔지만, 의료 장치의 세균 콜로니형성으로부터 발생하는 감염증은 계속되고 있다. 명백하게는, 개선된 항균 카테터 록 용액 등의 새로운 개선된 항균 용액이 필요하다.
본 발명은, 특정 양태에서, 개선된 안정성 및 저장을 나타내는 개선된 항균 조성물(예: 개선된 카테터 록 용액)을 제공함으로써 종래 기술에서의 제한을 극복한다. 본 발명은, 부분적으로, 일부 항균 조성물이 용액으로부터 항균 성분의 바람직하지 않은 침전을 제공하여 용액의 유용성을 제한할 수 있다는 관찰에 기초한다. 일부 양태에서, 용액에서 성분의 감소된 침전 및 개선된 안정성을 나타내는 개선된 항균 용액이 본원에서 제공된다.
하기 실시예에 제시된 바와 같이, 본 발명자들은 항생물질을 갖는 항균 용액 중에 EDTA 및 알콜 둘 다의 포함이, 항균 용액의 항균 특성을 감소시킬 수 있는 용액으로부터 바람직하지 않은 침전(예: EDTA 및/또는 항생물질의)을 제공할 수 있는 것을 관찰했다. 추가로, 이러한 침전물은, 예를 들면, 침전물이 카테터 루멘을 막거나 색전을 생성할 수 있기 때문에, 카테터 록 또는 플러싱 용액에서 바람직하지 않은 결과를 생성할 수 있다.
항균 용액 중의 EDTA의 농도를 단순히 감소시키는 것은 EDTA의 침전을 감소시킬 것으로 예상할 수 있지만, EDTA 농도의 감소는 수득되는 항균 조성물의 항균 특성을 또한 감소시킬 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명은, 부분적으로, EDTA 및 알콜(예: 에탄올) 둘 다를 포함하는 항균 용액이, 약 pH 6 내지 8로 조정되는 경우, 연장된 기간에 걸쳐(예를 들면, 미노사이클린 등의 항생물질과 혼합한 후 적어도 약 24시간, 적어도 약 48시간 또는 적어도 약 72시간 동안) EDTA의 바람직하지 않은 침전을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 조성물을 제공할 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다. 본 발명자들의 지식에 따르면, 이러한 문제 또는 이러한 해결책은 종래 기술에는 기재되어 있지 않다.
하기 실시예에 제시된 바와 같이, 제US7601731호에 기재된 삼원 조합 미노사이클린/EDTA/에탄올(M/EDTA/에탄올)을 사용하면, 본 발명자들은 침전물이 이러한 삼원 조합(M/EDTA/에탄올) 록 용액을 제조한지 24시간 이내에 형성되기 시작하는 것을 관찰했다. 임상적 용도에서, 일부 상황에서, 예를 들면, 카테터의 루멘이 투약, 수화, 영양 또는 진단을 위해 사용되는 경우, 제조된 모든 록 용액을 즉시 사용할 수 없거나 바람직하지 않다. 일부 경우에, 록을 혼합하기 위해 훈련된 개인의 이용가능성은 제한되어 저장 필요성을 생성할 수 있다. 추가로, 미노사이클린의 비용으로 인해, 미사용된 록 용액을 폐기하기보다는 제한된 기간 동안 보관하는 것이 경제적으로 바람직할 수 있다. 하기 실시예에 제시된 바와 같이, 항균 용액은 사용 전에 제조된 록 용액의 적어도 약 72시간 안정한 저장을 제공하는 것이 관찰되었다. M/EDTA/에탄올을 포함하는 안정한(예를 들면, 적어도 72시간 동안 안정한) 록 용액은, 예를 들면, 제4 성분이 첨가되어 pH를 약 6 내지 8의 범위로 조정하는 경우에 제조될 수 있다. 몇몇 안정한 4성분/EDTA/에탄올 록 용액은 기재되어 있다. 안정한 록 용액으로 항균성 록 요법에 의해 감염된 카테터의 구제를 위한 키트 디자인도 또한 제공된다. 일부 실시형태에서, 항균 용액 또는 카테터 록 용액은:
(i) 알콜 + 항균제 + 산성 EDTA(예: 이나트륨 EDTA) + pH를 6 내지 8로 조정하기에 충분한 염기(예: 나트륨 또는 수산화칼륨);
(ii) 알콜 + 항균제 + 염기성 EDTA(예: 사나트륨 EDTA) + pH를 6 내지 8로 중화시키기에 충분한 산(예: 염산 또는 아세트산); 또는
(iii) 알콜 + 항균제 + 산성 EDTA(예: 이나트륨 EDTA) + pH 6 내지 8을 수득하는 비율의 염기성 EDTA(예: 사나트륨 EDTA)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 산성 및 염기성 EDTA의 혼합물은 종종 삼나트륨 EDTA로서 판매되고, 비율에 따라 6.5 내지 7.5의 pH를 가질 수 있고, 항균 용액 또는 카테터 록 용액에서 사용될 수 있다.
본 발명의 양태는, (i) C1-4 알콜; (ii) EDTA; 및 (iii) 항생물질을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 항균 용액으로서, 상기 용액이 약 6 내지 8의 pH를 갖고, 상기 용액이 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제를 포함하는, 약제학적으로 허용되는 항균 용액에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 항생물질은 트리메토프림 또는 미노사이클린이다. 일부 실시형태에서, C1-4 알콜은 에탄올, 이소프로판올, 메탄올 또는 부탄올이다. 일부 실시형태에서, C1-4 알콜은 에탄올이다. C1-4 알콜은 약 10 내지 40%의 농도로 용액에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, C1-4 알콜은 약 10 내지 30%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 또는 그 중의 유도가능한 임의 범위의 농도로 용액에 존재할 수 있다. C1-4 알콜은 에탄올일 수 있다. 일부 실시형태에서, 용액은 약 1-5%, 1.5-5%, 1-3.5%, 1-3%, 또는 약 3% EDTA를 포함한다. 용액은 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 또는 5% EDTA, 또는 그 중의 유도가능한 임의 범위를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, EDTA는 EDTA 유리 산, EDTA 2Na, EDTA 3Na, EDTA 4Na, EDTA 2K, EDTA 2Li, EDTA 2NH4, EDTA 3K, Ba(II)-EDTA, Ca(II)-EDTA, Co(II)-EDTA, Cu(II)-EDTA, Dy(III)-EDTA, Eu(III)-EDTA, Fe(III)-EDTA, In(III-EDTA, La(III)-EDTA, EDTA-OH, 또는 메틸-EDTA이다. 용액은 약 0.05-0.2% 항생물질을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 용액은 약 0.1% 미노사이클린, 약 3% EDTA, 및 약 25% 에탄올을 포함한다. 일부 실시형태에서, EDTA는 산성 EDTA이고, 용액은 염기를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 산성 EDTA는 EDTA 유리 산, EDTA 2Na, EDTA 2K, EDTA 이암모늄, 또는 EDTA의 이산이다. 일부 실시형태에서, 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 아민 또는 우레아이다. 일부 실시형태에서, EDTA는 염기성 EDTA이고, 용액은 산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 염기성 EDTA는 EDTA 4Na, EDTA 4K 또는 사암모늄 EDTA이다. 산은 염산 또는 아세트산일 수 있다. 일부 실시형태에서, 용액은 산성 EDTA 및 염기성 EDTA 둘 다를 포함한다. 산성 EDTA는 EDTA 유리 산, EDTA 2Na, 이칼륨 EDTA 또는 이암모늄 EDTA일 수 있고; 염기성 EDTA는 EDTA 4Na, 사칼륨 EDTA(EDTA 4K) 또는 사암모늄 EDTA이다. 용액은 약제학적으로 허용되는 염수 희석제 또는 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함할 수 있다. 용액은 약 6.5-7.5, 약 7-7.4, 또는 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 또는 그 중의 유도가능한 임의 범위의 pH를 갖는다. 용액은 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 용액은 카테터 록 용액으로서 추가로 정의된다. 일부 실시형태에서, 4가 형태의 EDTA의 분획은 약 0.1 내지 약 0.000001, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.000005, 또는 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.00001, 또는 그 중의 유도가능한 임의 범위(예를 들면, 약 0.0042-0.000018, 약 0.001-0.0001, 약 0.0025-0.000025, 약 0.0025-0.000075 등)이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 본 발명의 용액(예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 항균 용액 또는 카테터 록 용액) 또는 상기 기재된 바와 같은 용액의 약리학적 유효량의 단위 용량을 포함하는, 시린지에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 본 발명의 용액(예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 항균 용액 또는 카테터 록 용액) 또는 상기 기재된 바와 같은 용액의 약리학적 유효량의 단위 용량을 포함하는, 바이알에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 본 발명의 용액(예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 항균 용액 또는 카테터 록 용액) 또는 상기 기재된 바와 같은 용액을 포함하거나 이들로 이루어지는 의료 장치 록킹 용액에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, (i) 제1 용기 속의 항생물질; (ii) 제2 용기 속의 약 6 내지 8의 pH의 EDTA 및 알콜을 함유하는 용액; (iii) 상기 항생물질 및 용액을 혼합하기 위한 적합한 커넥터(connector); 및 (iv) 상기 혼합된 용액을 카테터로 투여하기 위한 적합한 시린지 또는 용기를 포함하는, 키트에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 라벨 또는 제거가능한 연장선 태그는 카테터에 부착되어 있다. 태그는, 한쪽 측면에 접착제를 포함하고 사전-천공된 라인(예를 들면, 태그의 주변부에)을 임의로 갖는 대칭 박리식 태그일 수 있다. 혼합된 용액은 본 발명의 용액(예를 들면, 항균 용액 또는 카테터 록 용액)일 수 있다. 항생물질은 동결건조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알콜은 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 바이알 또는 시린지이고, 제2 용기는 바이알 또는 시린지이다. 일부 실시형태에서, 항생물질은 동결건조된 항생물질이고, 제1 용기 및 제2 용기는 각각 바이알 또는 시린지이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 본 발명 용액의 용액을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 카테터를 플러싱 또는 록킹하는 방법에 관한 것이다. 카테터는 혈관내 카테터, 요도 카테터, 뇌 카테터, 신루관, 또는 드레인(drain) 또는 배액 카테터(drainage catheter)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 대상체에서 카테터의 플러싱 또는 록킹에 사용하기 위한 용액으로서, 상기 용액이 본 발명의 용액(예를 들면, 상기 또는 본원에 기재된 항균 용액)인, 용액에 관한 것이다. 카테터는 혈관내 카테터, 요도 카테터, 뇌 카테터, 신루관, 또는 드레인 또는 배액 카테터일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
다양한 EDTA 킬레이트제 분자가 본 발명에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 추가의 킬레이트제 분자를 포함할 수 있다. EDTA 또는 킬레이트제는, 예를 들면, EDTA 유리 산, EDTA 2Na, EDTA 3Na, EDTA 4Na, EDTA 2K, EDTA 2Li, EDTA 2NH4, EDTA 3K, Ba(II)-EDTA, Ca(II)-EDTA, Co(II)-EDTACu(II)-EDTA, Dy(III)-EDTA, Eu(III)-EDTA, Fe(III)-EDTA, In(III-EDTA, La(III)-EDTA, CyDTA, DHEG, 디에틸렌트리아민 펜타아세트산(DTPA), DTPA-OH, EDDA, EDDP, EDDPO, EDTA-OH, EDTPO, EGTA, HBED, HDTA, HIDA, IDA, 메틸-EDTA, NTA, NTP, NTPO, O-비스트렌, TTHA, EGTA, DMSA, 데페록사민, 디메르카프롤, 아연 시트레이트, 비스무트와 시트레이트의 조합, 페니실라민, 석시머 또는 에티드로네이트일 수 있다. 바륨, 칼슘, 세륨, 코발트, 구리, 철, 마그네슘, 망간, 니켈, 스트론튬 또는 아연에 결합하는 킬레이트제는 본 발명의 다양한 실시형태에 포함될 수 있는 것으로 고려된다.
삼나트륨 EDTA는 다른 염만큼 통상적으로 이용가능하지 않고, 9.5의 pH를 갖는다(예를 들면, Dissolvine NA3-36 AkzoNobel Industrial Chemicals Amersfoort, Netherlands; CAS 150-38-9). 삼나트륨 EDTA는 종종, 블렌드 비율에 따라 pH를 가질 수 있는 이- 및 사-나트륨 EDTA의 블렌드로서 판매된다. 그러나, 이는 단일 EDTA 염이 아니다. 세포 배양 적용을 위한 일부 삼나트륨 EDTA는, pH를 8까지 저하시키는, 디에틸 피로카보네이트(DEPC)로 처리된다[참조: Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX; Millipore, Billerica, MA]. DEPC 조정된 삼나트륨 EDTA는 순수한 단일 염 형태의 EDTA가 아니고, 첨가제 때문에 인간에서 혈액 접촉을 위한 광범위한 안전성 시험을 필요로 할 수 있다. EDTA는 테트라-산이다. 상이한 음이온은 용액 pH에 따라 분획 존재와 함께 용액에 공존한다. pH 6 내지 8에서 소정 분획은 2가 및 3가이지만, 4가의 작은 분획이 또한 존재한다. 하리스[참조: Harris (2010)]는, 20℃ 및 0.1M 농도에서 pH 8에서 4가인 EDTA의 분획이 약 0.0042이고 pH 6에서 4가인 분획이 0.000018(1.8×10-5)인 것으로 보고한다. 목적하는 최종 pH를 갖는 EDTA의 용액은 상이한 원자가를 갖는 염을 블렌딩하거나, 산 또는 염기의 첨가에 의해 pH를 목적하는 범위로 조정함으로써 제조할 수 있지만; 용액 중의 4가 EDTA의 분획(다른 형태의 EDTA와 비교하여, 즉 1가, 2가 및 3가 형태의 EDTA와 비교하여)은 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.000001, 보다 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.000005, 및 보다 더 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.00001, 또는 그 중의 유도가능한 임의 범위(예를 들면, 약 0.0042-0.000018, 약 0.001-0.0001 등)일 수 있다.
"C1-4 알콜"은, 본원에 사용된 바와 같이, 1 내지 4개 탄소를 갖는 작은-쇄 알콜을 지칭한다. 일부 실시형태에서, C1-4 알콜은 메탄올, 에탄올, 부탄올(n-부탄올), 이소프로판올, n-프로판올, 2-부탄올, 3급-부탄올 또는 이소부탄올이다. 일부 실시형태에서, C1-4 알콜(예: 에탄올)은 본 발명의 항균 용액에 약 30% 미만, 보다 바람직하게는 약 28% 미만의 농도로 존재한다. 일부 실시형태에서, C1-4 알콜(예: 에탄올)은 본 발명의 항균 용액에 약 1-30%, 2.5-25%, 5-25%, 5-15%, 10-15%, 5-10%, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25%, 또는 그 중의 유도가능한 임의 범위의 농도로 존재한다.
다양한 항생물질이 본 발명에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항생물질은 트리메토프림 및/또는 미노사이클린이다. 다양한 실시형태에서, 하나 이상의 추가 항균제(예: 알콜, EDTA 및 트리메토프림 및/또는 미노사이클린, 임의로 하나 이상의 항균제와 조합하여)가 본 발명의 항균 용액 또는 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 항생물질 제제(들), 예를 들면, 아미노글리코사이드, 베타 락탐, 퀴놀론 또는 플루오로퀴놀론, 마크롤리드, 설폰아미드, 설파메탁소졸, 테트라사이클린, 스트렙토그라민, 옥사졸리디논(예: 리네졸리드), 클린다마이신, 린코마이신, 리파마이신, 글리코펩티드, 폴리믹신, 리포-펩티드 항생물질, 및 상기 제제의 약리학적으로 허용되는 나트륨 염, 약리학적으로 허용되는 칼슘 염, 약리학적으로 허용되는 칼륨 염, 지질 제형, 유도체 및/또는 유사체가 본 발명의 항균 용액(예: 카테터 록 용액)에 포함될 수 있다. 항생물질은 다수의 페니실린 그룹의 항생물질, 예를 들면, 아목시실린, 암피실린, 벤자틴 페니실린 G, 카메니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 피페라실린, 또는 티카르실린 등일 수 있다. 세팔로스포린의 예는 세프티오푸르, 세프티오푸르 나트륨, 세파졸린, 세파클로르, 세프티부텐, 세프티족심, 세포페라존, 세푸록심, 세프프로질, 세프타지딤, 세포탁심, 세파드록실, 세팔렉신, 세파만돌, 세페핌, 세프디니르, 세프리악손, 세픽심, 세프포독시메프록세틸, 세파피린, 세폭시틴, 세포테탄 등을 포함한다. 베타 락타마제 억제제의 예는 클라불라네이트, 설박탐 또는 타조박탐을 포함한다. 항생물질은 마크롤리드, 예를 들면, 에리트로마이신, 아지트로마이신 또는 클라리트로마이신일 수 있다. 사용될 수 있는 퀴놀론 및 플루오로퀴놀론의 예는 날리딕신산, 시녹사신, 트로바플록사신, 오프록사신, 레보플록사신, 그레파플록사신, 트로바플록사신, 스파르플록사신, 노르플록사신, 시프로플록사신, 목시플록사신 및 가티플록사신을 포함한다. 사용될 수 있는 설폰아미드의 예는 마페니드, 설프이속사졸, 설파메톡사졸 및 설파디아진을 포함한다. 스트렙토그라민 부류의 항균제는 퀴누프리스틴, 달포프리스틴 또는 2개 스트렙토그라민의 조합이 예시된다. 리파마이신 부류의 약물은 전형적으로 DNA-의존성 RNA 폴리머라제를 억제하여 RNA 합성의 억제를 유도하고, 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 마이코박테리움(Mycobacterium) 종을 포함하는 대부분의 그람-양성 및 그람-음성 세균에 대해 매우 광범위한 활성을 갖는다. 예시적 리파마이신은 리팜피신이다. 다른 항균 약물은 글리코펩티드, 예를 들면, 반코마이신, 테이코플라닌 및 이의 유도체이다. 또 다른 항균 약물은 콜리스틴에 의해 예시되는 폴리믹신이다. 이들 몇몇 이외에, 기타 항균제, 예를 들면, 프레스티노마이신, 클로람페니콜, 트리메토프림, 푸시딘산, 메트로니다졸, 바시트라신, 스펙티노마이신, 니트로푸란티온, 답토마이신 또는 기타 렙토펩티드, 오리타반신, 달바반신, 라모프라민, 케톨리드 등이 본원에 기재된 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 항균 용액(예: 카테터 록 용액)은 다수의 테트라사이클린 그룹의 항생물질, 예를 들면, 티게사이클린, 미노사이클린, 독시사이클린 또는 데메클로사이클린 및/또는 유사체, 예를 들면, 안하이드로테트라사이클린, 클로로테트라사이클린 또는 에피옥시테트라사이클린을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미노사이클린의 유도체는 본원에 기재된 다양한 항균 용액 또는 카테터 록 용액에서 미노사이클린을 대체할 수 있을 것으로 예상된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항균 용액 또는 카테터 록 용액은 하나 이상의 추가의 항바이러스제 및/또는 항진균제를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 항균제는 방부제이다. 몇몇 방부제는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 이들은 타우린아미드 유도체, 페놀, 4급 암모늄 계면활성제, 염소-함유 제제, 퀸알디늄, 락톤, 염료, 티오세미카바존, 퀴논, 카바메이트, 우레아, 살리실아미드, 카바닐리드, 구아니드, 아미딘, 이미다졸린 살생물제, 아세트산, 벤조산, 소르빈산, 프로피온산, 붕산, 데하이드로아세트산, 아황산, 바닐산, ph-하이드록시벤조산의 에스테르, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 페닐에틸 알콜, 2-브로모-2-니트로프로판-1,3-디올, 포름알데히드, 글루타르알데히드, 차아염소산 칼슘, 차아염소산 칼륨, 차아염소산 나트륨, 요오딘(다양한 용매 중의), 포비돈-요오딘, 헥사메틸렌테트라민, 녹시티올린, 1-(3-클로로알릴)-3,5,7-트리아조 1-아조니아아다만탄 클로라이드, 타우롤리딘, 타우룰탐, N-(5-니트로-2-푸르푸릴리덴)-1-아미노-하이단토인, 5-니트로-2-푸르알데히드 세미카바존, 3,4,4'-트리클로로카바닐리드, 3,4',5-트리브로모살리실아닐리드, 3-트리플루오로메틸-4,4'-디클로로카바닐리드, 8-하이드록시퀴놀린, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-페페라지닐)-3-퀴놀린카복실산, 1,4-디하이드로-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산, 과산화수소, 과아세트산, 페놀, 나트륨 옥시클로로센, 파라클로로메탁실레놀, 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페놀, 티몰, 클로르헥시딘, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 은 설파디아진 또는 질산은을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항균 용액 또는 조성물은 염기성 시약 및/또는 염료를 포함할 수 있다. 염기성 시약은 구아니디움 화합물, 비구아니드, 바이피리딘, 페녹사이드 방부제, 알킬 옥사이드, 아릴 옥사이드, 티올, 할라이드, 지방족 아민 또는 방향족 아민일 수 있다. 일부 구체적 양태에서, 염기성 시약은 구아니디움 화합물이다. 구아니디움 화합물의 비제한적 예는 클로르헥시딘, 알렉시딘, 헥사미딘을 포함한다. 다른 구체적 실시형태에서, 염기성 시약은 바이피리딘이다. 바이피리딘의 한 가지 예는 옥테니딘이다. 다른 양태에서, 염기성 시약은 페녹사이드 방부제이다.
염료는 트리아릴메탄 염료, 모노아조 염료, 디아조 염료, 인디고이드 염료, 크산텐 염료, 안트라퀴논 염료, 퀴놀린 염료, FD&C 염료일 수 있다. 트리아릴메탄 염료의 비제한적 예는 젠티안 바이올렛, 크리스탈 바이올렛, 에틸 바이올렛 또는 브릴리언트 그린을 포함한다. 예시적 모노아조 염료는 FD&C 옐로우 넘버 5 또는 FD&C 옐로우 넘버 6을 포함한다. FD&C 염료의 다른 비제한적 예는 블루 넘버 1 또는 그린 넘버 3을 포함한다. 디아조 염료의 한 가지 비제한적 예는 D&C 레드 넘버 17이다. 인디고이드 염료의 예는 FD&C 블루 넘버 2이다. 크산텐 염료의 예는 FD&C 레드 넘버 3이고, 안트라퀴논 염료의 예는 D&C 그린 넘버 6이고; 퀴놀린 염료의 예는 D&C 옐로우 넘버 1이다.
일부 실시형태에서, 항균제는 하나 이상의 방부제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 방부제는 페녹사이드 방부제(예: 클로포크톨, 클로르옥실레놀 또는 트리클로잔), 겐딘, 겐레놀, 겐로산 또는 겐포크톨일 수 있다.
본원에 기재된 항균 조성물 및 방법은, 의료 장치의 표면, 예를 들면, 카테터, 드레인, 기관내 튜브, 신루관, 심실 카테터 또는 션트(shunt), 담도 스텐트, 정형외과용 장치, 인공 밸브, 의료 임플란트, 치과 장치 또는 치과 임플란트, 심장 보조 장치, 혈관 이식편, 기관절개술, 뇌실막절개술 장치, 또는 뇌척수액 장치로부터 미생물 제제(예: 세균)을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 카테터는 내재 카테터, 예를 들면, 중추 정맥 카테터, 말초 정맥 카테터, 동맥 카테터, 스완-간츠(Swan-Ganz) 카테터, 혈액투석 카테터, 유도 카테터, 복막 카테터, 제대 카테터, 경피 비관통형 실리콘 카테터, 커프 관통형 중심 정맥 카테터 또는 피하 중심 정맥 포트이다. 일부 실시형태에서, 의료 장치는 기관내 튜브, 혈관 카테터, 요도 카테터, 신루관, 담도 스텐트, 복막 카테터, 경막외 카테터, 중심 신경계 카테터, 두개내 카테터, 척수내 카테터, 경막외 카테터, 정형외과용 장치, 인공 밸브, 또는 의료 임플란트이다. 카테터는 혈관 카테터, 예를 들면, 중심 정맥 카테터, 동맥 라인, 폐동맥 카테터 및 말초 정맥 카테터, 또는 정맥내(i.v.) 튜브일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 카테터 록 용액은 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 문구 "약제학적으로 허용되는" 및 "약리학적으로 허용되는"은, 동물, 예를 들면, 적절한 경우, 인간에게 투여되는 경우, 부작용, 알러지 또는 기타 부정적 반응을 생성하지 않는 분자 속성 및 조성물을 지칭한다. 본 발명의 항균 용액(예: 카테터 록 용액) 및 추가의 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물의 제조는, 본 개시에 비추어, 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Ed., Lippincott Williams and Wilkins, 2005, 본원에서 참조로서 도입됨]에 기재된 바와 같이, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 더욱이, 동물(예: 인간) 투여를 위해, 제제는 통상적으로, 생물학적 기준의 FDA 관청에 의해 요구되는 무균성, 발열성, 일반 안전성 및 순도 기준을 충족해야 한다. 일부 실시형태에서, 항균 용액 또는 카테터 록 용액은, 면책 사항 없이 이의 전체가 참조로서 도입되는, 미국 특허 제7601731호, 제5362754호 및 제5688516호에 기재된 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 항균 조성물 또는 카테터 록 용액은 하나 이상의 추가의 항바이러스제 또는 항진균제를 포함할 수 있다.
의료 장치 중의 미생물의 감소/제거 이외에, 본 발명의 플러싱 용액은 또한 미생물이 성장할 수 있는 기타 표면, 예를 들면, 파이프, 파이프라인(예: 오일 또는 물 파이프라인), 아이스 기계 등의 표면의 제거에 유용하다. 유체 파이프라인, 예를 들면, 오일 및 물 파이프라인은, 이들 파이프라인의 내부 표면을 콜로니형성하는 미생물에 의해 생성되는 내강 바이오필름에 의해 종종 폐색된다. 이들 실시형태에서, 보다 높은 농도의 알콜이 사용될 수 있다(예를 들면, 1 내지 80% 또는 그 이상). 일부 실시형태에서, 본 발명의 항균 조성물은 구강 위생을 위해, 예를 들면, 구강 세정제로서, 또는 국소(피부) 소독을 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항균 용액은 표면을 세정하거나 소독하기 위해 사용될 수 있거나, 와이프(wipe) 상에 포함될 수 있다.
일부 양태에서, 감염 증상을 겪은 환자에서 카테터의 구출에 있어서 에러를 감소시킬 수 있는 키트 설계가 제공된다. 이는 균혈증을 경험한 환자에서 혈관 카테터의 구출을 포함할 수 있다. 이는 특히, 일부 루멘이 사용시 잔류할 필요가 있고 다른 루멘이 요구된 소독 간격을 위해 록킹될 수 있는, 멀티루멘 카테터의 문제이다. 록킹된 루멘(들)의 소독 후, 루멘을 회전시킬 수 있고, 여기서 소독된 루멘은 주입을 위해 사용되고, 소독을 위해 이미 사용된 루멘은 록킹된다. 5개 이상의 루멘에 있어서, 어떤 루멘이 처리되었는지 어떤 루멘이 사용되었는지를 추적하는 것은 혼란스러울 수 있다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 건조 형태(분말 또는 동결건조된)의 미노사이클린 및 액체로서 pH 조정된 EDTA-에탄올이 공급된 사용 준비의 키트는 예비 프린트되거나 임상의에 의해 충전될 수 있는 제거가능한 연장선 태그를 포함할 수 있고, 이는 록 치료가 개시된 시간을 나타내고, 태그는 얼마나 오랫동안 루멘을 록킹 상태로 유지하여야 하는지를 나타내어, 루멘이 소독되기 전에 록 치료를 우연히 종료하지 않도록 한다. 또한, 록 치료 완성된 태그가 또한 포함될 수 있다. 태그의 일자 및 색 코드를 기재하는 공간이 사용될 수 있다. 이들의 중앙 하부에 사전-천공된 라인을 갖는 한쪽 측면에 접착제를 갖는 대칭 박리식 태그가 이러한 목적에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이들 태그는, 사전-천공된 라인이 접촉하고 연장선(또는 루어)과 축 방향으로 평행하고 접착제 측면이 자체로 폴딩되도록 자체로 폴딩될 수 있다. 일부 실시형태에서, 태그는, 태그가 천공시에 용이하게 찢어질 수 있도록 천공된 라인에 수직 방향으로 잡아당김으로써 제거 또는 교환될 수 있고, 환자의 기록에 배치한다.
"항균제"는, 세균, 진균, 바이러스 및 기타 병원체에 대해 항생물질 특성을 갖고 항균제, 항진균제, 항바이러스제 및 방부제를 포함하는 제제로서 본원에서 정의된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항진균제"는 화합물에 의해 접촉된 진균에 대해 살진균성 또는 정진균성 효과를 갖는 화합물로서 정의된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "살진균성"은 진균에 대해 파괴적 사멸 작용을 갖는 것을 의미하는 것으로 정의된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "정진균성"은 진균의 성장에 대해 억제 작용을 갖는 것을 의미하는 것으로 정의된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항균제"는 화합물에 의해 접촉된 세균에 대해 살균성 또는 정균성 효과를 갖는 화합물로서 정의된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "살균성"은 세균에 대해 파괴적 사멸 작용을 갖는 것을 의미하는 것으로 정의된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "정균성"은 세균의 성장에 대해 억제 작용을 갖는 것을 의미하는 것으로 정의된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항바이러스제"는, 바이러스를 사멸시킬 수 있거나 화합물에 의한 접촉시 바이러스의 복제를 정지시키는 화합물로서 정의된다.
본 개시의 목적을 위해, 문구 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 표면 상의 조성물에 의해 접촉된 미생물에 대해 살균성 또는 미생물 효과를 유도하기에 충분한 용량으로 정의된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "접촉하다", "접촉된" 및 "접촉하는", 또는 "노출된" 및 "노출"은, 본 발명에 개시된 임의의 항균 조성물이 의료 장치의 표면 또는 미생물 성장이 감소 또는 제거되어야 하는 임의의 기타 표면과 접촉하거나 직접 병치하는 프로세스를 기재하기 위해 사용된다.
명세서에서 본원에 사용된 바와 같이, "a" 또는 "an"은 하나 이상을 의미할 수 있다. 특허청구범위(들)에서 본원에 사용된 바와 같이, 어구 "포함하는"과 결합하여 사용되는 경우, 단어 "a" 또는 "an"은 하나 또는 하나 이상을 의미할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "또 다른"은 적어도 제2 또는 그 이상을 의미할 수 있다.
특허청구범위에서 용어 "또는"의 사용은, 이러한 개시가 대안 및 "및/또는"만을 지칭하는 정의를 뒷받침하지만, 명시적으로 대안만을 지칭하거나 대안이 상호 배타적인 경우를 제외하고는 "및/또는"을 의미하는 것으로 사용된다. 본원에 사용된 바와 같이, "또 다른"은 적어도 제2 또는 그 이상을 의미할 수 있다.
본 출원을 통해, 용어 "약"은, 값이, 해당 값의 측정에 사용되는 장치 및 방법의 오차의 고유한 편차, 또는 연구 대상 중에 존재하는 편차를 포함하는 것을 나타내기 위해 사용된다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 잇점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적 실시예는, 본 발명의 바람직한 실시형태를 나타내지만, 본 발명의 정신 및 범주 내에서 다양한 변화 및 변형이 상세한 설명으로부터 당해 기술분야의 숙련가에게 명백하기 때문에, 단지 설명을 위해서만 제공된 것임을 이해해야 한다.
본 발명은, 다양한 양태에서, 개선된 항균 용액, 예를 들면, 개선된 카테터 록 용액을 제공한다. 일부 실시형태에서, 항균 카테터 록 용액은 항생물질, 킬레이트제 및 알콜을 함유하고, 이때 용액은 약 6 내지 8의 pH로 조정된다. 일부 실시형태에서, 항생물질은 미노사이클린 및/또는 트리메토프림이고, 킬레이트제는 EDTA이고, 알콜은 에탄올이다. 예를 들면, 항균 용액 또는 카테터 록 용액은 약 3% EDTA, 약 25% 에탄올 및 약 0.1% 미노사이클린을 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항균 용액 또는 카테터 록 용액은 바이오필름에 대한 효력을 나타낼 수 있고, 독성 부작용을 거의 또는 전혀 나타내지 않고, 인간 환자에서 혈액 항응고 특성을 나타낼 수 있다.
카테터(예를 들면, 카테터 록 용액 또는 카테터 플러싱 용액)로서의 사용에 추가하여, 본 발명의 항균 조성물 또는 용액은 의료 장치에 적용되거나 이와 함께 사용될 수 있다. 의료 장치는, 예를 들면, 기관지 튜브, 신루관, 담도 스텐트, 정형외과용 장치, 밸브, 인공 밸브, 배액관, 드레인, 션트(shunt), 스테이플, 클립, 메쉬, 필름, 혈액 교환 장치, 포트, 심혈관 장치, 심장세동기, 맥박조정 리드, 와이어 코팅, 안내 임플란트, 청각 임플란트, 달팽이관 임플란트, 치과 임플란트, 자극장치, 약물 전달 데포, 필터, 막, 혈관 접근 포트, 스텐트, 엔벨로프, 백, 슬리브, 정맥내 또는 기타 튜브, 백, 드레싱, 패치, 섬유, 핀, 혈관 이식편, 봉합사, 심장혈관 봉합사, 또는 이식가능한 보철물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 의료 장치는 카테터, 예를 들면, 혈관 카테터, 요도 카테터, 두개내 카테터, 척수내 카테터, 복막 카테터, 중심 신경계 카테터, 심혈관 카테터, 배액 카테터, 소아 카테터, 흡인 카테터, 뇌척수액 카테터, 신경 카테터, 자극 카테터 또는 경막외 카테터이다. 카테터는 혈관 카테터, 예를 들면, 중심 정맥 카테터, 동맥 라인, 폐동맥 카테터, 말초 정맥 카테터, 정맥내 카테터, 또는 동맥내 카테터일 수 있다.
항균제 및 미생물
본 발명의 항균 조성물은 다양한 미생물의 증식을 사멸, 파괴 또는 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 감소 또는 제거될 수 있는 일부 비제한적 예시적 세균 및 진균 미생물은 스타필로콕쿠스(Staphyloccous) 종(예를 들면, 스타필로콕쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis)), 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus); 아스퍼길루스(Aspergllus) 종(예를 들면, 아스퍼길루스 플라부스(Aspergillus flavus), 아스퍼길루스 테레우스(Aspergillus terreus)), 엔테로콕쿠스 파에칼리스(Enterrococcus faecalis), 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum) 및 칸디다(Candida) 종(예를 들면, 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 파랍실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 칸디다 글라브라타(Candida glabrata))이다.
킬레이트제
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에서, 항균 용액(예를 들면, 카테터 록 또는 플러싱 용액)은 C1-4 알콜 및 킬레이트제, 예를 들면, EDTA를 포함한다. 킬레이트제는, 동일한 분자 중의 2개 이상의 비금속 원자에 대한 배위 결합에 의해 부착된 중심 금속 이온을 통상 수반하는, 금속 이온에 결합할 수 있다. 헤테로사이클릭 환은 환의 일부로서 금속 원자에 의해 킬레이트화 동안 통상 형성된다. 비금속 연결 원자를 포함하는 분자는 킬레이트제라 지칭된다. 킬레이트제는 다양한 화학적 적용에서, 예를 들면, 적정제 또는 금속 이온 포착제로서 사용된다. 킬레이트제는 또한 생물학적 반응에서의 참여로부터 이온을 제거하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 공지된 킬레이트제 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산(EDTA)은, 이것이 혈액으로부터 칼슘 이온 등의 이온을 포착할 수 있기 때문에, 항응고제로서 작용할 수 있다. EDTA는 Ca2+ 또는 Fe3+ 등의 금속 이온을 봉쇄할 수 있다. EDTA는 또한, 예를 들면, 미생물이 성장 및 재현하는데 중요하거나 필수적일 수 있는 철 및/또는 미량 금속을 결합함으로써 항균제로서 작용할 수 있다.
일부 실시형태에서, EDTA는 약 1-5%, 1.5-5%, 1-3.5%, 1-3%, 또는 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 또는 5%, 또는 그 중의 유도가능한 임의 범위의 농도로 본 발명의 항균 용액 또는 조성물(예를 들면, 카테터 록 용액 중에)에 존재한다.
다양한 형태의 EDTA가 본 발명의 다양한 실시형태에서 사용될 수 있다. 예를 들면, EDTA는 EDTA 유리(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산), EDTA 2Na(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 이나트륨 염), 이수화물 EDTA 3Na(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 삼나트륨 염, 삼수화물), EDTA 4Na(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 사나트륨 염), 사수화물 EDTA 2K 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 이칼륨 염), 이수화물 EDTA 2Li(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 이리튬 염), 일수화물 EDTA(2NH4 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 이암모늄 염), EDTA 3K(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 삼칼륨 염), 이수화물 Ba(II)-EDTA(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 바륨 킬레이트), Ca(II)-EDTA(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 칼슘 킬레이트), Ce(III)-EDTA(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 세륨 킬레이트), Co(II)-EDTA(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 코발트 킬레이트), Cu(II)-EDTA(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 구리 킬레이트), Dy(III)-EDTA(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 디스프로슘 킬레이트), Eu(III)-EDTA(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 유로퓸 킬레이트), Fe(III)-EDTA(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 철 킬레이트), In(III)-EDTA(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 인듐 킬레이트), La(III)-EDTA(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 란타늄 킬레이트), Mg(II)-EDTA (에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 마그네슘 킬레이트), Mn(II)-EDTA(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 망간 킬레이트), Ni(II)-EDTA(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 니켈 킬레이트), Sm(III)-EDTA(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 사마륨 킬레이트), Sr(II)-EDTA(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 스트론튬 킬레이트), Zn(II)-EDTA(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 아연 킬레이트), CyDTA(트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산-N,N,N',N'-테트라아세트산, 일수화물), EDTA-OH(N-(2-하이드록시에틸)에틸렌디아민-N,N',N'-트리아세트산), 또는 메틸-EDTA(1,2-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 항균 용액 또는 조성물은 DHEG(N,N-비스(2-하이드록시에틸)글리신), DTPA-OH(1,3-디아미노-2-하이드록시프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산), DTPA(1,3-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산), EDDA(에틸렌디아민-N,N'-디아세트산), EDDP(에틸렌디아민-N,N'-디프로피온산 다하이드로클로라이드), EDDPO(에틸렌디아민-N,N'-비스(메틸렌포스폰산), 반수화물), EDTPO(에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라키스(메틸렌포스폰산)), EGTA(O,O'-비스(2-아미노에틸)에틸렌글리콜-N,N,N',N'-테트라아세트산), HBED(N,N-디아세트산 HDTA 1,6-헥사메틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산 HIDA N-(2-하이드록시에틸)이미노디아세트산), IDA(이미노디아세트산), NTA 니트릴로트리아세트산, NTP(니트릴로트리프로피온산), NTPO(니트릴로트리스(메틸렌포스포르산), 삼나트륨 염), O-비스트렌(7,19,30-트리옥사-1,4,10,13,16,22,27,33-옥타아바이사이클로[11,11,11]펜타트리아콘탄 헥사하이드로브로마이드), TTHA(트리에틸렌테트라민-N,N,N',N'',N''',N'''-헥사아세트산), 또는 EDDS(에틸렌디아민-N,N'-디석신산)을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 항균 용액(예를 들면, 카테터 록 용액)은 하나 이상의 추가 항응고제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 항응고제는 EGTA, EDTA, 헤파린, 유리키나제, 스트렙토키나제, 저분자량 헤파린, 엔옥사파린, 나트륨 쿠마린, 인단디온, 아니신디온, 와르파린, 프로타민 설페이트, 항-트롬빈 III, 니트릴로트리아세트산, 칼륨 나트륨 타르트레이트, 칼륨 수소 D-타르트레이트, L-타르타르산 이칼륨 염, L-타르타르산 이나트륨 염, L-타르타르산 일나트륨 염, 트리스(카복시메틸)아민, 오르파린, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 인도메타신, 프로스타글란딘, 설핀피라존, 스트렙토키나제, 유로키나제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 쿠마린, 프로타민 설페이트, 항-트롬빈 III, 쿠마린, 단백질 C/단백질 S, 니코우말론, 펜프로코우몬, 히루딘, 히룰로그 또는 글리코사미노글리칸일 수 있다. 본 발명의 실시에 유용한 추가의 킬레이트제, 항응고제 및/또는 추가 제제는 참조로서 본원에 도입된 미국 특허 제5,688,516호에서 발견할 수 있다.
알콜
본 발명의 항균 용액은 바람직하게는 알콜, 예를 들면, 방부제 또는 소독 알콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알콜은 C1-4 알콜, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 부탄올 또는 이소프로판올이다. 일부 실시형태에서, 알콜은 사이클로헥산올, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 2-브로모-2-니트로프로판-1,3-디올 또는 페닐에틸 알콜일 수 있다. 일부 실시형태에서, 최종 알콜 농도는 본 발명 항균 용액의 제조에서 알콜의 약 5%-80%(v/v) 범위, 보다 바람직하게는 약 10% 내지 50% 범위, 보다 바람직하게는 약 15% 내지 40% 범위, 보다 바람직하게는 20% 내지 30% 범위, 또는 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80%(v/v), 또는 그 중의 유도가능한 임의 범위로 존재한다. 이는 중간 농도의 알콜, 예를 들면, 11%, 22.5%, 26% 등의 사용을 포함한다. 항균 용액 또는 조성물이 카테터 록 또는 플러싱 용액으로 사용될 수 있는 일부 실시형태에서, 약 30% 이하, 예를 들면, 약 5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 22.5, 25, 27.5%, 30% 미만, 또는 약 30%, 또는 그 중의 유도가능한 임의 범위의 알콜 농도를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
추가 제제
또한, 임의의 추가 약리학적 활성 성분 또는 멸균화 제제가 본 발명의 용액에 포함될 수 있거나 병원성 미생물 및 바이러스를 추가로 감소 또는 제거하기 위해 본 발명의 장치를 플러싱 또는 처리하는데 별도로 사용될 수 있는 것으로 생각된다. 전형적 약리학적 활성 성분은 항피브린 제제, 항-트롬빈 제제 및 항-염증 제제를 포함한다. 항-염증 제제는 스테로이드 및 비스테로이드 항-염증 제제, 및 살리실레이트를 포함한다. 아세틸살리실산, 디피리다몰, 헤파린, 이부프로펜, 인도메타신, 프로스타글란딘, 설핀피라존, 와르파린, 트롬빈분해 효소, 예를 들면, 스트렙토키나제, 유로키나제 또는 플라스미노겐 활성화제를 포함하는 항-트롬빈 약물이 사용될 수 있다. 암모늄-1-피롤리딘 디티오카바네이트 등의 착물화제가 또한 사용될 수 있다. 그러나, 상기 예는 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 일부 실시형태에서, 항균 용액 또는 카테터 록 용액은 하나 이상의 추가 항응고제 및/또는 항-염증제를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은, 항균 용액 또는 카테터 록 용액 등의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체에 용해 또는 분산된 추가의 제제를 함유할 수 있다. 문구 "약제학적 또는 약리학적으로 허용되는"은, 동물, 예를 들면, 적절한 경우, 인간에게 투여되는 경우, 부작용, 알러지 또는 기타 부정적 반응을 생성하지 않는 분자 속성 및 조성물을 지칭한다. 본원에 기재된 항균 용액 또는 카테터 록 용액은, 예를 들면, 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Ed., Lippincott Williams and Wilkins, 2005, 본원에서 참조로서 도입됨]에 예시된 바와 같이, 추가 활성 성분을 함유할 수 있다. 더욱이, 동물(예: 인간) 투여를 위해, 제제는 통상적으로, 생물학적 기준의 FDA 관청에 의해 요구되는 무균성, 발열성, 일반 안전성 및 순도 기준을 충족해야 한다.
팩키징 및 키트
다양한 팩키징 기술은 상업적으로 이용가능한 키트의 일부로서 본 발명의 항균 용액 또는 카테터 록 또는 플러싱 용액을 제공하는데 사용될 수 있다. 키트는 키트가 어떻게 사용되어야 하는지를 특정하기 위한 설명서 삽입물을 임의로 포함할 것이다.
일부 실시형태에서, 항균 용액은 항생물질로서 미노사이클린, 킬레이트제/항응고제로서 EDTA, 및 에탄올을 포함한다. 그러나, 당해 기술분야의 숙련가에게 자명한 바와 같이, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 항생물질, 하나 이상의 킬레이트제/항응고제 및 에탄올의 기타 임의의 조합이 유사한 방식으로 팩키징될 수 있다. 키트는 1 또는 2 또는 3개 이상의 구획으로 이루어질 수 있다. 키트의 성분은 별개의 구획 또는 동일한 구획에 제공될 수 있다. 키트의 성분은 별도로 제공되거나 혼합될 수 있다. 혼합된 성분은 2개 이상의 제제, 예를 들면, 항생물질, 킬레이트제/항응고제, 또는 에탄올, 또는 추가 성분을 함유할 수 있다.
일부 실시형태에서, 키트는 (i) 제1 용기 속의 항생물질; (ii) 제2 용기 속의 약 6 내지 8의 pH의 EDTA 및 알콜을 함유하는 용액; (iii) 상기 항생물질 및 용액을 혼합하기 위한 적합한 커넥터; 및 (iv) 상기 혼합된 용액을, 예를 들면, 카테터로 투여하기 위한 적합한 시린지 또는 용기를 포함한다. 또는, EDTA 및 알콜은 별개 용기에 존재하여, 별개 용기의 pH 또는 각각 또는 수득되는 혼합 용액의 pH가 약 6 내지 8로 되도록 한다. 항생물질(예: 미노사이클린) 및/또는 EDTA는 동결건조되거나 건조시킬 수 있다. 예를 들면, 3-9mg 미노사이클린(무수), 10-100mg EDTA(분말상), 및 약 6-8의 pH를 달성하기에 충분한 pH에서 3ml 희석제(알콜, 또는 염수 또는 증류수에서 희석)를 포함하는 하나의 습윤 성분. 사용 준비가 된 경우, 무수 성분, 미노사이클린 및 EDTA를 희석제와 혼합시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 벡톤-딕킨슨(Becton-Dickinson)으로부터 이용가능한, 습윤/습윤 이중 챔버 용기 시스템이 이들 적용에 사용될 수 있다.
키트의 각 용기는 일반적으로 적어도 하나의 바이알, 시험관, 플라스크, 병, 시린지 또는 기타 용기를 포함할 것이고, 용기 내에 항생물질, EDTA 및 알콜이 배치되거나 적합하게 등분할 수 있다. 일부 실시형태에서, 키트는 혼합 용액을 카테터에 투여하기 위한 적합한 시린지 또는 용기를 포함할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 입증하기 위해 포함된다. 하기 실시예에 개시된 기술은 본 발명의 실시에서 양호하게 기능하도록 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내고, 따라서 이의 실시를 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음은 당해 기술분야의 숙련가에게 자명하다. 그러나, 당해 기술분야의 숙련가는, 본 개시에 비추어, 본 발명의 정신 및 범주로부터 벗어나지 않고도, 개시된 특정 실시형태에서 다수의 변화가 이루어질 수 있고 동등하거나 유사한 결과를 수득할 수 있음을 인식해야 한다.
실시예 1
항균 용액 중의 관찰된 침전
25% 에탄올을 순수한 단일 EDTA 나트륨 염(예: 미국 특허 제7601731호에 기재된 바와 같음)와 조합하는 경우, 본 발명자들은 pH 또는 용해도 문제를 관찰했다. 25% 에탄올 + 3% 순수한 사나트륨 EDTA는 10.9의 pH를 제공한다. 이 pH는 혈관에 대해 유해할 수 있고, 혈병 형성을 유도할 수 있고, 미노사이클린을 불안정화시킬 수 있다.
본 발명자들은 25% 에탄올 + 3% 이나트륨 EDTA 용액에서 4.75의 pH를 제공하는 것을 발견했다. 본 발명자들은, 소정 시간 내에, 침전물이 형성되는 것을 관찰했다. 0.1% 미노사이클린의 존재하에, 침전물은 여전히 형성되는 것으로 관찰되었다. 이 침전물은, 침전물이 카테터 루멘을 막히게 하거나 색전을 생성할 수 있기 때문에 카테터 록 또는 플러싱에서 바람직하지 않을 수 있다. 일나트륨 EDTA는 상업적으로 공급하는 것이 곤란하지만, 이나트륨 EDTA보다 낮은 pH를 생성할 것으로 예상된다. 본 발명자들은, 순수한 테트라-산 EDTA가 상기 열거된 이유로 인해 바람직하지 않은 물/에탄올에 대부분 불용성이고 추가로 혈관 및 미노사이클린의 불안정화에 유해한 3.1의 pH를 제공하는 것을 추가로 관찰했다. 이나트륨 EDTA는, 이것이 수용성이고 사나트륨 EDTA보다 우수한 칼슘 결합 성능을 갖기 때문에, 혈액 접촉 적용에서 통상 사용되는 EDTA 염이다. 그러나, 이는 여전히 산성 pH를 생성하고, 25% 에탄올의 존재하에 이나트륨 EDTA의 침전 문제를 여전히 해결할 필요가 있다.
25% 에탄올/3% 이나트륨 EDTA/0.1% 미노사이클린의 침전 문제를 해결하기 위해, 본 발명자들은 놀랍게도, 5.5 초과의 pH로의 조정이, EDTA 농도를 감소시키거나 신규한 이식된 킬레이트제 화학물질을 형성할 필요 없이, 안정성을 실질적으로 연장(침전을 최소화)시키는 것을 관찰했다. 과도한 염기성 pH(pH>8.5)는 응고 및 내피 건강에 유해할 수 있다. pH를 6-8 범위로 조정하는 것은 미노사이클린/EDTA/에탄올 시스템에 사용될 수 있다.
실시예 2
0.1% 미노사이클린, 3% 이나트륨 EDTA, 25% 에탄올 록을 제조하는 공정
0.1% 미노사이클린, 3% 이나트륨 EDTA, 25% 에탄올 카테터 록 용액은 다음과 같이 제조했다:
1. 660mg 이나트륨 EDTA 분말을 칭량하고, 멸균 용기에서 11mL 멸균수에 용해시킨다. EDTA 및 멸균수를 완전히 용해될 때까지 진탕시킨다. 수득되는 농도는 60mg/mL이다. 0.22마이크론 필터를 사용하여 중공 멸균 30mL 바이알로 10mL의 여과 용적까지 여과한다.
2. 멸균 시린지를 사용하여 10mL 멸균수로 미노사이클린의 100mg 바이알을 재구성하고, 2mL(20mg)을 회수한다. 바이알에 EDTA를 첨가한다.
3. 멸균 시린지를 사용하여, 알콜 5mL를 채취하고, 바이알에 EDTA 및 미노사이클린을 첨가한다.
4. 물로 20mg의 최종 용적까지 QS, 1ml당 EDTA 30mg, 미노사이클린 1mg, 및 알콜 25%에 상응함.
5. 각 시린지에 1mL를 갖는 19개 시린지를 준비한다. (3mL 멸균 시린지가 사용될 수 있음).
6. 시린지를 표지하고, 광으로부터 보호하여 저장한다.
실시예 3
4℃에서의 저장으로 pH 측정 및 안정성 관찰
4.5±0.1의 일관된 pH는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한 샘플에 대해 기록했다. 9개의 pH 4.5 미노사이클린/EDTA/에탄올 시린지를 25℃에서 저장하고, 시린지를 제거 및 회전시켜 침전에 대해 매일 관찰했다(N은 침전이 관찰되지 않은 것을 나타내고, Y는 침전이 관찰된 것을 나타낸다):
시린지 # 기준선(0hr) 1일(24hr) 2일(48hr) 3일 (72hr)
1 N Y Y Y
2 N Y Y Y
3 N Y Y Y
4 N Y Y Y
5 N Y Y Y
6 N Y Y Y
7 N Y Y Y
8 N Y Y Y
9 N Y Y Y
0/9 = 0% 9/9 = 100% 9/9 = 100% 9/9 = 100%
모든(100%) 샘플은, 25℃에서 저장하는 경우, 침전되었다.
실시예 4
4℃에서의 저장으로 안정성 관찰
9개의 pH 4.5 미노사이클린/EDTA/에탄올 시린지를 4℃에서 저장하고, 시린지를 제거하여 회전시키고 확대경을 통해 관찰함으로써 침전에 대해 매일 관찰했다(N은 침전이 관찰되지 않은 것을 나타내고, Y는 침전이 관찰된 것을 나타낸다):
시린지 # 기준선(0hr) 1일(24hr) 2일(48hr) 3일(72hr)
1 N Y Y Y
2 N Y Y Y
3 N Y Y Y
4 N Y Y Y
5 N Y Y Y
6 N Y Y Y
7 N Y Y Y
8 N Y Y Y
9 N Y Y Y
0/9 = 0% 9/9 = 100% 9/9 = 100% 9/9 = 100%
모든(100%) 샘플은, 4℃에서 저장하는 경우, 24시간 이내에 침전되었다.
실시예 5
염기를 사용한 pH 조정된 이나트륨 EDTA에 대한 공정
염기를 사용하여 pH 조정된 이나트륨 EDTA를 함유하는 용액을 다음 방법에 의해 제조했다:
1. 30ml 바이알에서 300mg 이나트륨 EDTA 분말을 칭량하고, 9.3mL 멸균수에 용해시킨다. EDTA 및 멸균수를 완전히 용해될 때까지 진탕시킨다. 물을 사용하여 10ml까지 QS. 수득된 농도는 30mg/mL(3%)이다.
2. pH를 측정하고, 첨가된 기록량의 1M NaOH를 첨가하고, pH를 측정한다.
용적 3% 이나트륨 EDTA 첨가된 전체 용적 1M NaOH pH
10 ml 0 4.5
0.5 ml 4.9
1.0 ml 5.4
1.5 ml 6.9
1.7 ml 7.4
실시예 6
이나트륨 EDTA를 사용한 pH 조정된 사나트륨 EDTA에 대한 공정
이나트륨 EDTA로 pH 조정된 사나트륨 EDTA를 함유하는 용액을 하기 방법에 의해 제조했다:
1. 30ml 바이알에서 300mg 이나트륨 EDTA 분말을 칭량하고, 9.3ml 멸균수에 용해시킨다. EDTA 및 멸균수를 완전히 용해될 때까지 진탕시킨다. 물을 사용하여 10ml까지 QS. 수득된 농도는 30mg/mL(3%)이다.
2. 30ml 바이알에서 300mg 사나트륨 EDTA를 칭량하고, 9.3mL 멸균수에 용해시킨다. EDTA 및 멸균수를 완전히 용해될 때까지 진탕시킨다. 물을 사용하여 10ml까지 QS. 수득된 농도는 30mg/mL(3%)이다.
3. 사나트륨 EDTA의 pH를 측정하고, 첨가된 기록량의 이나트륨 EDTA를 첨가하고, 각 첨가후의 pH를 측정한다.
하기 용액이 생성되었다:
첨가된 전체 용적 3% 사나트륨 EDTA 첨가된 전체 용적 3% 이나트륨 EDTA pH
5 ml 0 10.9
1 ml 10.2
2 ml 9.5
3 ml 9.0
4 ml 8.8
5 ml 8.1
6 ml 7.1
실시예 7
1M 수산화나트륨을 사용한 미노사이클린/이나트륨 EDTA/에탄올의 pH 조정의 일관성
미노사이클린/이나트륨 EDTA/에탄올 용액의 pH 조정의 일관성은 다음과 같이 1M 수산화나트륨을 사용하여 평가했다:
1. 660mg 이나트륨 EDTA 분말을 칭량하고, 멸균 용기에서 9.3mL 멸균수에 용해시킨다. EDTA 및 멸균수를 10분 동안 진탕시킨다. 이는 완전히 용해될 수 있지만, 약간의 시간이 걸린다. 수득되는 농도는 60mg/mL이다.
2. 1.7mL의 1M NaOH를 이나트륨 EDTA 용액에 첨가한다.
3. 0.22마이크론 필터를 사용하여 중공 멸균 30mL 바이알로 10mL의 용적까지 여과시킨다.
4. 멸균 시린지를 사용하여 10mL 멸균수로 미노사이클린의 100mg 바이알을 재구성하고, 2mL(20mg)를 회수한다. 바이알에 EDTA를 첨가한다.
5. 멸균 시린지를 사용하여, 5mL의 알콜을 채취하고, 바이알에 EDTA 및 미노사이클린을 첨가한다.
6. 물을 사용하여 20ml의 전체 용적까지 QS, 1ml당 EDTA 30mg, 미노사이클린 1mg 및 알콜 25%에 상응함.
7. 각 시린지에 1mL를 갖는 19개 시린지를 준비한다. (1-3mL 멸균 시린지가 사용될 수 있음). 시린지를 표지하고, 광으로부터 보호한다.
랜덤으로 샘플링된 7개 시린지로부터의 pH는 pH 계측기를 사용하여 측정했다. 하기 결과가 관찰되었다:
시린지 # pH 최종 용액
1 7.29
2 7.30
3 7.27
4 7.26
5 7.30
6 7.31
7 7.29
평균 pH 7.29
표준 편차 0.02
실시예 8
실시예 6에서 제조한 샘플의 안정성의 관찰
실시예 6에서 제조한 샘플로부터의 9개 시린지를 25℃에서 저장하고, 이들을 회전시키고 확대경을 통해 관찰함으로써 침전 형성에 대해 매일 관찰했다(N은 침전이 관찰되지 않은 것을 나타내고; Y는 침전이 관찰된 것을 나타낸다.):
시린지 # 기준선(0hr) 1일(24hr) 2일(48hr) 3일(72hr)
1 N N N N
2 N N N N
3 N N N N
4 N N N N
5 N N N N
6 N N N N
7 N N N N
8 N N N N
9 N N N N
0/9 = 0% 0/9 = 0% 0/9 = 0% 0/9 = 0%
실시예 9
4℃ 및 25℃에서 실시예 6에서와 같이 제조한 샘플의 안정성의 관찰
실시예 6에 기재된 샘플 제조를 반복했다. 9개 시린지를 25℃에서 저장하고, 9개 시린지를 4℃에서 저장했다. 시린지는 이들을 회전시키고 확대경을 통해 관찰함으로써 침전 형성에 대해 매일 관찰했다(N은 침전이 관찰되지 않은 것을 나타내고; Y는 침전이 관찰된 것을 나타낸다):
4℃ 저장 시린지 # 기준선(0hr) 1일(24hr) 2일(48hr) 3일(72hr)
1 N N N N
2 N N N N
3 N N N N
4 N N N N
5 N N N N
6 N N N N
7 N N N N
8 N N N N
9 N N N N
0/9 = 0% 0/9 = 0% 0/9 = 0% 0/9 = 0%

25℃ 저장 시린지 # 기준선(0hr) 1일(24hr) 2일(48hr) 3일(72hr)
1 N N N N
2 N N N N
3 N N N N
4 N N N N
5 N N N N
6 N N N N
7 N N N N
8 N N N N
9 N N N N
0/9 = 0% 0/9 = 0% 0/9 = 0% 0/9 = 0%
상기 제시된 바와 같이, 미노사이클린(1mg/ml), 3% EDTA 및 25% 에탄올의 용액은 보다 산성의 pH보다 pH 6-8에서 훨씬 더 저장-안정한 것으로 관찰되었다.
* * *
본원에 개시되고 특허청구된 모든 방법은 본 개시에 비추어 과도한 실험 없이 이루어질 수 있고 실행할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 실시형태의 측면에서 기재되었지만, 당업자에게는, 발명의 개념, 정신 및 범주로부터 일탈하지 않고도, 방법 및 단계 또는 본원에 기재된 방법의 단계 순서에 변형을 적용할 수 있음이 자명할 것이다. 보다 구체적으로, 화학적 및 생리학적으로 관련되는 특정 시약을 본원에 기재된 약제로 치환하여 동일하거나 유사한 결과를 달성할 수 있음은 명백하다. 당해 기술분야의 숙련가에게 자명한 이러한 모든 유사한 치환 및 변형은 첨부된 특허청구범위에 의해 규정되는 본 발명의 정신, 범위 및 개념의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
참조문헌
하기 참조문헌은, 본원에 기재된 것들에 보충적인 예시적 공정 또는 기타 상세를 제공하는 한, 참조로서 본원에서 구체적으로 도입된다.
Figure pct00001
Figure pct00002

Claims (48)

  1. (i) C1-4 알콜; (ii) EDTA; 및 (iii) 항생물질을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 항균 용액으로서,
    상기 용액이 약 6 내지 8의 pH를 갖고, 상기 용액이 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제를 포함하는, 항균 용액.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항생물질이 트리메토프림(trimethoprim)인, 항균 용액.
  3. 제1항에 있어서, 상기 항생물질이 미노사이클린인, 항균 용액.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 C1-4 알콜이 에탄올, 이소프로판올, 메탄올 또는 부탄올인, 항균 용액.
  5. 제4항에 있어서, 상기 C1-4 알콜이 에탄올인, 항균 용액.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 C1-4 알콜이 약 10 내지 40%의 농도로 용액 속에 존재하는, 항균 용액.
  7. 제6항에 있어서, 상기 C1-4 알콜이 약 10 내지 30%의 농도로 용액 속에 존재하는, 항균 용액.
  8. 제7항에 있어서, 상기 C1-4 알콜가 약 25%의 농도로 용액 속에 존재하는, 항균 용액.
  9. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 C1-4 알콜이 에탄올인, 항균 용액.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 약 1 내지 5% EDTA를 포함하는, 항균 용액.
  11. 제10항에 있어서, 상기 용액이 약 1.5 내지 5% EDTA를 포함하는, 항균 용액.
  12. 제11항에 있어서, 상기 용액이 약 1 내지 3.5% EDTA를 포함하는, 항균 용액.
  13. 제12항에 있어서, 상기 용액이 약 1 내지 3% EDTA를 포함하는, 항균 용액.
  14. 제13항에 있어서, 상기 용액이 약 3% EDTA를 포함하는, 항균 용액.
  15. 제10항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 EDTA가 EDTA 유리 산, EDTA 2Na, EDTA 3Na, EDTA 4Na, EDTA 2K, EDTA 2Li, EDTA 2NH4, EDTA 3K, Ba(II)-EDTA, Ca(II)-EDTA, Co(II)-EDTA, Cu(II)-EDTA, Dy(III)-EDTA, Eu(III)-EDTA, Fe(III)-EDTA, In(III-EDTA, La(III)-EDTA, EDTA-OH 또는 메틸-EDTA인, 항균 용액.
  16. 제1항에 있어서, 상기 용액이 약 0.05 내지 0.2% 항생물질을 포함하는, 항균 용액.
  17. 제1항에 있어서, 상기 용액이 약 0.1% 미노사이클린, 약 3% EDTA 및 약 25% 에탄올을 포함하는, 항균 용액.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 EDTA가 산성 EDTA이고, 상기 용액이 염기를 추가로 포함하는, 항균 용액.
  19. 제18항에 있어서, 상기 산성 EDTA가 EDTA 유리 산, EDTA 2Na, EDTA 2K, EDTA 이암모늄, 또는 EDTA의 이산(diacid)인, 항균 용액.
  20. 제18항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 아민 또는 우레아인, 항균 용액.
  21. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 EDTA가 염기성 EDTA이고, 상기 용액이 산을 추가로 포함하는, 항균 용액.
  22. 제18항에 있어서, 상기 염기성 EDTA가 EDTA 4Na, EDTA 4K 또는 사암모늄 EDTA인, 항균 용액.
  23. 제18항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 산이 염산 또는 아세트산인, 항균 용액.
  24. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 산성 EDTA 및 염기성 EDTA 둘 다를 포함하는, 항균 용액.
  25. 제24항에 있어서, 상기 산성 EDTA가 EDTA 유리 산, EDTA 2Na, 이칼륨 EDTA 또는 이암모늄 EDTA이고; 상기 염기성 EDTA가 EDTA 4Na, 사칼륨 EDTA(EDTA 4K) 또는 사암모늄 EDTA인, 항균 용액.
  26. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 약제학적으로 허용되는 염수 희석제를 포함하는, 항균 용액.
  27. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 약 6.5 내지 7.5의 pH를 갖는, 항균 용액.
  28. 제27항에 있어서, 상기 용액이 약 7 내지 7.4의 pH를 갖는, 항균 용액.
  29. 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 포함하는, 항균 용액.
  30. 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 카테터 록 용액(catheter lock solution)으로 추가로 정의되는, 항균 용액.
  31. 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 4가 형태의 EDTA의 분획이 약 0.1 내지 약 0.000001, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.000005, 또는 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.00001인, 항균 용액.
  32. 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 따르는 용액의 약리학적 유효량의 단위 용량을 포함하는, 시린지(syringe).
  33. 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 따르는 용액의 약리학적 유효량의 단위 용량을 포함하는, 바이알(vial).
  34. 제1항 내지 제29항 또는 제31항 중의 어느 한 항에 따르는 용액을 포함하거나 당해 용액으로 이루어진 의료 장치 록킹 용액.
  35. (i) 제1 용기 속의 항생물질;
    (ii) 제2 용기 속의 약 6 내지 8의 pH의 EDTA 및 알콜을 함유하는 용액;
    (iii) 상기 항생물질 및 용액을 혼합하기 위한 적합한 커넥터; 및
    (iv) 상기 혼합된 용액을 카테터로 투여하기 위한 적합한 시린지 또는 용기를 포함하는, 키트.
  36. 제35항에 있어서, 하나 이상의 라벨 또는 제거가능한 연장선 태그가 상기 카테터에 부착되어 있는, 키트.
  37. 제36항에 있어서, 상기 태그가, 한쪽 측면에 접착제를 포함하고 상기 중심부 또는 태그 주변에 사전-천공된 라인을 포함하는 대칭 박리식 태그인, 키트.
  38. 제35항에 있어서, 상기 혼합된 용액이 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항의 용액의 용액인, 키트.
  39. 제35항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 항생물질이 동결건조되는, 키트.
  40. 제35항에 있어서, 상기 알콜이 에탄올인, 키트.
  41. 제35항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 용기가 바이알 또는 시린지이고, 상기 제2 용기가 바이알 또는 시린지인, 키트.
  42. 제35항에 있어서, 상기 항생물질이 동결건조된 항생물질이고, 상기 제1 용기 및 제2 용기가 각각 바이알 또는 시린지인, 키트.
  43. 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항의 용액을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 카테터를 플러싱 또는 록킹하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 카테터가 혈관내 카테터, 요도 카테터, 뇌 카테터, 신루관, 또는 드레인(drain) 또는 배액 카테터(drainage catheter)인, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
  46. 대상체에서 카테터의 플러싱 또는 록킹에 사용하기 위한 용액으로서, 상기 용액이 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항의 용액인, 용액.
  47. 제46항에 있어서, 상기 카테터가 혈관내 카테터, 요도 카테터, 뇌 카테터, 신루관, 또는 드레인 또는 배액 카테터인, 용액.
  48. 제44항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 용도.
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