KR20180071386A - 항-pd-1 항체 및 항-ctla-4 항체의 조합물을 사용하는 폐암의 치료 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 폐암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 (a) 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하여 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분; 및 (b) 세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4)에 특이적으로 결합하여 CTLA-4 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 투여하는 것을 포함한다.

Description

항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체의 조합물을 사용하는 폐암의 치료
본 발명은 대상체에게 항-프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 항체 및 항-세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4) 항체의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
인간 암은 수많은 유전적 및 후성적 변경을 보유하며, 이는 면역계에 의해 잠재적으로 인식가능한 신생항원을 발생시킨다 (Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74). T 및 B 림프구로 구성된 적응 면역계는 다양한 종양 항원에 반응하는 광범위한 능력 및 정교한 특이성과 함께, 강력한 항암 잠재력을 갖는다. 추가로, 면역계는 상당한 가소성 및 기억 구성요소를 입증한다. 모든 이들 적응 면역계 속성의 성공적인 활용은 면역요법을 모든 암 치료 양식 중에서 특별하게 할 것이다.
PD-1은 활성화된 T 및 B 세포에 의해 발현되는 주요 면역 체크포인트 수용체이고 면역억제를 매개한다. PD-1은 CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1 및 BTLA를 포함하는 수용체의 CD28 패밀리의 구성원이다. PD-1에 대한 2가지 세포 표면 당단백질 리간드인 프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1) 및 프로그램화된 사멸 리간드-2 (PD-L2)가 확인되었으며, 이는 항원-제시 세포 뿐만 아니라 많은 인간 암에서 발현되고, PD-1에 결합시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는 것으로 밝혀졌다.
니볼루맙 (이전에 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 또는 ONO-4538로 지정됨)은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지함으로써, 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56).
이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®)은 CTLA-4의 그의 B7 리간드에 대한 결합을 차단시킴으로써, T 세포 활성화를 자극하고 진행성 흑색종을 갖는 환자에서 전체 생존 (OS)을 개선시키는 완전 인간, IgG1 모노클로날 항체이다 (Hodi et al. (2010) N Engl J Med 363:711-23). 니볼루맙 및 이필리무맙을 사용한 공동 요법은 1상 임상 시험에서 실질적인 비율의 진행성 흑색종을 갖는 환자에서 신속하고 상당한 종양 퇴행을 생성하였고, 어느 하나의 항체 단독보다 유의하게 더 효과적이었다 (Wolchok et al. (2013) N Engl J Med 369(2):122-33; WO 2013/173223). 그러나, 면역조절 항체의 이러한 조합이 다른 종양 유형에서도 유사하게 효과적일지의 여부는 지금까지 알려져 있지 않았다.
NSCLC는 미국 및 전세계적으로 암 사망의 주요 원인이다 (NCCN GUIDELINES®, Version 3.2014 - Non-Small Cell Lung Cancer, www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf에서 이용가능함, 최종 액세스 2014년 5월 14일). NSCLC는 화학요법에 대해 비교적 비감수성이지만, 양호한 수행 상태 (PS)를 갖는 IV기 질환을 갖는 환자는 백금 작용제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴), 탁산 작용제 (예를 들어, 파클리탁셀, 알부민-결합 파클리탁셀, 도세탁셀), 비노렐빈, 빈블라스틴, 에토포시드, 페메트렉세드 및 겜시타빈을 포함한 화학요법 약물, 및 이들 약물의 다양한 조합물을 사용하는 치료로부터 이익을 얻는다.
본 개시내용은 폐암을 앓고 있는 대상체에게 (a) 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하여 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분 (여기서 PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 0.1 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg 체중의 범위의 용량으로 약 2주마다 1회 투여됨); 및 (b) 세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4)에 특이적으로 결합하여 CTLA-4 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분 (여기서 CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 1 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg 체중의 범위의 용량으로 약 6 또는 12주마다 1회 투여됨)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 폐암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 다른 실시양태에서, NSCLC는 편평 조직학을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, NSCLC는 비-편평 조직학을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 것인 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다.
특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분이다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 IgG1 이소형의 것인 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다. 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙이다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙과 교차-경쟁한다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 1 mg/kg 또는 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 약 12주마다 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다.
특정 실시양태에서, 개시된 방법을 사용하여 치료된 대상체는 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 초기 투여 후에 적어도 약 8개월의 무진행 생존을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 대상체는, 대상체가 3 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 1 mg/kg 체중의 용량으로 12주마다 투여되는 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 사용하여 치료된 경우 ("요법 A")에 대상체가 1 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 1 mg/kg 체중의 용량으로 6주마다 투여되는 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 사용하여 치료된 경우 ("요법 B")보다 더 긴 무진행 생존을 갖는다. 일부 실시양태에서, 요법 A가 투여된 대상체의 무진행 생존은 요법 B가 투여된 대상체의 무진행 생존보다 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월 또는 적어도 약 6개월 더 길다. 실시양태에서, 요법 A가 투여된 대상체의 무진행 생존은 요법 B가 투여된 대상체의 무진행 생존보다 적어도 약 3개월 더 길다.
특정 실시양태에서, 대상체는, 대상체가 3 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 1 mg/kg 체중의 용량으로 12주마다 투여되는 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 사용하여 치료된 경우 ("요법 A")에 대상체가 3 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 사용하여 치료된 경우 ("요법 C")보다 더 긴 무진행 생존을 갖는다. 실시양태에서, 요법 A가 투여된 대상체의 무진행 생존은 요법 C가 투여된 대상체의 무진행 생존보다 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 5주, 적어도 약 6주, 적어도 약 7주, 적어도 약 8주, 적어도 약 9주, 적어도 약 10주, 적어도 약 11주, 적어도 약 12주, 적어도 약 13주, 적어도 약 14주, 또는 적어도 약 15주 더 길다. 일부 실시양태에서, 요법 A가 투여된 대상체의 무진행 생존은 요법 C가 투여된 대상체의 무진행 생존보다 적어도 약 3개월 더 길다.
특정 실시양태에서, 대상체는 ≥ 1% PD-L1, ≥ 5% PD-L1, ≥ 10% PD-L1, ≥ 25% PD-L1, 또는 ≥ 50% PD-L1 발현을 갖는 폐 종양을 갖는다. 특정 실시양태에서, 조합물은 임상 이익이 관찰되는 한 또는 질환 진행 또는 관리불가능한 독성이 발생할 때까지 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체는 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 특정 실시양태에서, 항 PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 대상체에게 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체는 서로의 30분 이내에 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 개별 조성물로 공동으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 단일 조성물로서 공동으로 투여된다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 치료 용량 미만으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 치료 용량 미만으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 각각 치료 용량 미만으로 투여된다.
본 개시내용은 또한 폐암을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 키트에 관한 것이며, 키트는 (a) 약 4 mg 내지 약 500 mg의 범위의 양의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분; (b) 약 40 mg 내지 약 500 mg의 범위의 양의 CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분; 및 (c) PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 임의의 개시된 방법에 사용하기 위한 지침서를 포함한다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 제한하는 것으로서 해석되지 않아야 하는 하기 상세한 설명 및 실시예로부터 명백해질 것이다. 본 출원 전체에 걸쳐 인용된 과학 논문, 신문 보도, 진뱅크(GenBank) 등록물, 특허 및 특허 출원을 포함한, 모든 인용된 참고문헌의 내용은 본원에 참조로 명확히 포함된다.
도 1은 니볼루맙 및 이필리무맙에 대한 투여 스케줄을 보여준다.
도 2A-2D는 치료 부문 니볼루맙 1 mg/kg + 이필리무맙 1 mg/kg Q3W (도 2A); 니볼루맙 1 mg/kg Q2W + 이필리무맙 1 mg/kg Q6W (도 2B); 니볼루맙 3 mg/kg Q2W + 이필리무맙 1 mg/kg Q12W (도 2C); 및 니볼루맙 3 mg/kg Q2W + 이필리무맙 1 mg/kg Q6W (도 2D)에 대한 기준선으로부터의 표적 병변에서의 퍼센트 변화를 보여준다.
도 3은 기준선 종양 PD-L1 발현에 따른 표적 병변 종양 부담에서의 최상의 백분율 변화를 보여준다.
도 4는 1차 NSCLC에서의 nivo + ipi의 반응 지속기간을 보여준다.
도 5는 모든 종양 PD-L1 발현 수준에 걸친 nivo + ipi의 효능을 보여준다.
도 6A 및 6B는 흡연 (도 6A) 및 EGFR 돌연변이 (도 6B) 상태에 따른 1차 NSCLC에서의 nivo + ipi의 효능을 보여준다.
도 7A-7D는 병리학적 CR의 사례를 보여준다.
본 발명은 폐암 환자에게 항-PD-1 항체 및 또 다른 항암제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 폐암 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 다른 항암제는 항-CTLA-4 항체이다.
용어
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 본원에 달리 명확하게 제공된 경우를 제외하고는, 각각의 하기 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의가 본 출원 전체에 걸쳐 제시된다.
"투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 치료제를 포함하는 조성물을 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 항-PD-1 항체에 대한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어, 주사 또는 주입에 의한 투여를 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입 뿐만 아니라, 생체내 전기천공을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 비-비경구 경로를 통해, 일부 실시양태에서, 경구로 투여된다. 다른 비-비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질내, 직장, 설하 또는 국소 투여를 포함한다. 투여는 또한 예를 들어 1회, 복수회, 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에 사용된 "유해 사건" (AE)은 의학적 치료의 사용과 연관된, 임의의 바람직하지 않고 일반적으로 의도되지 않거나 또는 원하지 않는 징후 (비정상적 실험실 발견 포함), 증상, 또는 질환이다. 예를 들어, 유해 사건은 치료에 대한 반응으로 일어나는 면역계의 활성화 또는 면역계 세포 (예를 들어, T 세포)의 확장과 연관될 수 있다. 의학적 치료는 하나 이상의 연관된 AE를 가질 수 있고 각 AE는 동일하거나 또는 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. "유해 사건을 변경할" 수 있는 방법에 대한 언급은 상이한 치료 요법의 사용과 연관된 하나 이상의 AE의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 요법을 의미한다.
"항체" (Ab)는 비제한적으로, 당단백질 이뮤노글로불린을 포함할 것이며, 이는 항원에 특이적으로 결합하고 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L), 또는 그의 항원-결합 부분을 포함한다. 각 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인, CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 명명된 보다 보존되는 영역 사이에 배치된 상보성 결정 영역 (CDR)으로 명명된 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함하는, 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 통상적으로 공지되어 있는 이소형 중 임의의 것으로부터 유래될 수 있다. IgG 하위부류는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 부류 또는 하위부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 용어 "항체"는, 예로서, 자연 발생 및 비-자연 발생 항체 둘 다; 모노클로날 및 폴리클로날 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 또는 비인간 항체; 완전 합성 항체; 및 단일쇄 항체를 포함한다. 비인간 항체는 인간에서 그의 면역원성이 감소하도록 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 명확하게 언급되지 않을 경우, 및 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 상기 언급된 이뮤노글로불린 중 임의의 것의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 부분을 포함하고, 1가 및 2가 단편 또는 부분, 및 단일 쇄 항체를 포함한다.
"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 의미한다 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 PD-1 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 상이한 종으로부터의 PD-1 분자와 교차 반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "모노클로날 항체" ("mAb")는 단일 분자 조성의 항체 분자, 즉, 1차 서열이 본질적으로 동일하고, 특정한 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타내는 항체 분자의 비-자연 발생 제조물을 지칭한다. mAb는 단리된 항체의 한 예이다. 모노클로날 항체는 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 다른 기술에 의해 생산될 수 있다.
"인간" 항체 (HuMAb)는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 게다가, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우, 불변 영역은 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 용어 "인간" 항체 및 "완전 인간" 항체는 동의어로 사용된다.
"인간화 항체"는 비-인간 항체의 CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 지칭한다. 인간화 형태의 항체의 한 실시양태에서, CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 아미노산으로 대체된 반면에, 하나 이상의 CDR 영역 내의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산은 변화되지 않는다. 특정한 항원에 결합하는 항체의 능력을 제거하지 않는 한, 아미노산의 작은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은 허용가능하다. "인간화" 항체는 원래 항체의 것과 유사한 항원 특이성을 보유한다.
"키메라 항체"는, 가변 영역이 하나의 종으로부터 유래되고 불변 영역이 또 다른 종으로부터 유래된 항체, 예컨대 가변 영역이 마우스 항체로부터 유래되고 불변 영역이 인간 항체로부터 유래된 항체를 지칭한다.
"항-항원" 항체는, 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 의미한다. 예를 들어, 항-PD-1 항체는 PD-1에 특이적으로 결합하고 항-CTLA-4 항체는 CTLA-4에 특이적으로 결합한다.
항체의 "항원-결합 부분" (또한 "항원-결합 단편"으로 불림)은 전체 항체에 의해 결합되는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다.
"암"은 신체 내에서 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. 조절되지 않는 세포 분열 및 성장은 분열 및 성장으로 인해 이웃 조직을 침습하는 악성 종양의 형성을 일으키고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이될 수 있다.
"세포독성 T-림프구 항원-4" (CTLA-4)는 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. CTLA-4는 생체내에서 전적으로 T 세포 상에서 발현되고, 2종의 리간드, CD80 및 CD86 (또한 각각 B7-1 및 B7-2로 불림)에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "CTLA-4"는 인간 CTLA-4 (hCTLA-4), hCTLA-4의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hCTLA-4와 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hCTLA-4 서열은 진뱅크(GenBank) 수탁 번호 AAB59385 하에 찾아볼 수 있다.
용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 증진시키거나, 억제하거나 또는 달리 변형하는 것을 포함하는 방법에 의한, 질환을 앓고 있거나, 또는 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환의 재발로 인해 고통받을 위험이 있는 대상체의 치료를 지칭한다. 대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증 또는 상태, 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 저속화하거나 또는 방지하는 것을 목적으로 하는 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 시술 또는 과정, 또는 활성제의 투여를 지칭한다.
본원에 사용된 "PD-L1 양성"은 "적어도 약 1%의 PD-L1 발현"과 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, PD-L1 발현은 관련 기술분야에 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, PD-L1 발현은 자동화 IHC에 의해 측정된다. PD-L1 양성 종양은 따라서 자동화 IHC에 의해 측정 시에 종양 세포의 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100%가 PD-L1을 발현할 수 있다. 특정 실시양태에서, "PD-L1 양성"은 세포의 표면 상에 PD-L1을 발현하는 적어도 100개의 세포가 존재한다는 것을 의미한다.
"프로그램화된 사멸-1 (PD-1)"은 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. PD-1은 생체내에서 이전에 활성화된 T 세포에서 우세하게 발현되고, 2종의 리간드, PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "PD-1"은 인간 PD-1 (hPD-1), hPD-1의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hPD-1과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-1 서열은 진뱅크 수탁 번호 U64863 하에 찾아볼 수 있다.
"프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1)"은 PD-1에 대한 결합 시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는, PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 것은 PD-L2임). 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L1 서열은 진뱅크 수탁번호 Q9NZQ7 하에 찾아볼 수 있다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 척추동물 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 및 설치류 예컨대 마우스, 래트 및 기니 피그를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은, 단독으로 사용되거나 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 질환의 발병에 대해 대상체를 보호하거나, 또는 질환 증상의 중증도 감소, 질환 증상이 없는 기간의 빈도 및 지속기간 증가, 또는 앓고 있는 질환으로 인한 손상 또는 장애의 예방에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 예컨대, 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 숙련된 진료의에게 공지되어 있는 다양한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
본원에서 사용된 "치료 용량 미만"은 과다증식성 질환 (예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독으로 투여되는 경우의 치료 화합물의 일반적 또는 전형적 용량보다 낮은 치료 화합물 (예를 들어, 항체)의 양을 의미한다.
예로서, "항암제"는 대상체에서 암 퇴행을 촉진하거나 또는 추가의 종양 성장을 방지한다. 특정 실시양태에서, 약물의 치료 유효량은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는 것"은 치료 유효량의 약물을, 단독으로 또는 항신생물제와 조합하여 투여하여 종양 성장 또는 크기 감소, 종양 괴사, 적어도 하나의 질환 증상의 중증도 감소, 질환 증상이 없는 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 앓고 있는 질환으로 인한 손상 또는 장애의 예방을 일으키는 것을 의미한다. 게다가, 치료와 관련하여 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로부터 일어나는 독성의 수준, 또는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 다른 유해한 생리학적 효과 (유해 효과)를 지칭한다.
종양의 치료에 대한 예로서, 치료 유효량의 항암제는 비치료된 대상체에 비해 적어도 약 20%만큼, 적어도 약 40%만큼, 적어도 약 60%만큼, 또는 적어도 약 80%만큼 세포 성장 또는 종양 성장을 억제할 수 있다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 적어도 약 40일, 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되고 계속될 수 있다. 이들 치료 유효성의 최고의 측정에도 불구하고, 면역요법 약물의 평가는 또한 "면역-관련" 반응 패턴을 감안해야 한다.
"면역-관련" 반응 패턴은 암-특이적 면역 반응을 유도함으로써 또는 자연적 면역 과정을 변형시킴으로써 항종양 효과를 생성하는 면역요법제로 치료받은 암 환자에서 종종 관찰되는 임상 반응 패턴을 지칭한다. 이 반응 패턴은, 종래의 화학요법제의 평가에서는 질환 진행으로 분류되고 약물 실패와 동의어였을 종양 부하의 초기 증가 또는 새로운 병변의 출현에 이어지는 유익한 치료 효과를 특징으로 한다. 따라서, 면역요법제의 적절한 평가는 표적 질환에 대한 이들 작용제의 효과의 장기간 모니터링을 필요로 할 수 있다.
약물의 치료 유효량은 "예방 유효량"을 포함하며, 이는 암이 발생할 위험이 있는 대상체 (예를 들어, 전-악성 상태를 갖는 대상체) 또는 암의 재발로 인해 고통받을 위험이 있는 대상체에게 단독으로 또는 항신생물제와 조합되어 투여되는 경우에, 암의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다. 특정 실시양태에서, 예방 유효량은 암의 발생 또는 재발을 전적으로 방지한다. 암의 발생 또는 재발을 "억제하는" 것은 암의 발생 또는 재발 가능성을 경감시키거나, 또는 암의 발생 또는 재발을 전적으로 방지하는 것을 의미한다.
선택적 사용 (예를 들어, "또는")은 선택대상 중 하나, 둘 다, 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 단수 형태는 임의의 언급되거나 또는 열거된 성분 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내의 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로 값 또는 조성이 측정되고 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 제한에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 실시에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 내에 있음을 것을 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 최대 10% 또는 20%의 범위 (즉, ±10% 또는 ±20%)를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3mg은 2.7 mg 내지 3.3 mg (10% 경우) 또는 2.4 mg 내지 3.6 mg (20% 경우)의 임의의 수를 포함할 수 있다. 게다가, 특히 생물학적 시스템 또는 공정과 관련하여, 용어는 값의 최대 한 자릿수 배수 또는 최대 5-배를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 본 출원 및 청구범위에 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 그 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본원에서 사용된 용어 "약 매주 1회", "약 2주마다 1회" 또는 임의의 다른 유사한 투여 간격 용어는 대략적인 횟수를 의미한다. "약 매주 1회"는 7일 ± 1일마다, 즉, 6일마다 내지 8일마다를 포함할 수 있다. "약 2주마다 1회"는 14일 ± 3일마다, 즉, 11일마다 내지 17일마다를 포함할 수 있다. 유사한 근사법이, 예를 들어, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회 및 약 12주마다 1회에 대해 적용된다. 일부 실시양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은, 제1 용량이 제1주 중 임의의 날에 투여될 수 있고, 이어서 다음 용량이 각각 제6주 또는 제12주 중 임의의 날에 투여될 수 있는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은, 제1 용량이 제1주의 특정한 날 (예를 들어, 월요일)에 투여되고 이어서 다음 용량이 각각 제6주 또는 제12주의 동일한 날 (즉, 월요일)에 투여되는 것을 의미한다.
본원에 지칭된 용어 "체중에 기초한 용량"은 환자에게 투여되는 용량이 환자의 체중에 기초하여 계산된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 60 kg의 체중을 갖는 환자가 3 mg/kg의 항-PD-1 항체를 필요로 하는 경우에, 투여를 위해 항-PD-1 항체의 적절한 양 (즉, 180 mg)을 계산하고 사용할 수 있다.
본 발명의 방법과 관련하여 용어 "고정 용량"의 사용은 단일 조성물 중에 2종 이상의 상이한 항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및 제2 항체, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체)가 서로 특정한 (고정된) 비로 조성물 중에 존재한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 중량 (예를 들어, mg)에 기초한다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 농도 (예를 들어, mg/ml)에 기초한다. 일부 실시양태에서, 제1 항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체) (mg) 대 제2 항체 (예를 들어, 항-CTLA-4 항체) (mg)의 비는 적어도 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1이다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체의 비가 3:1이라는 것은 바이알이 약 240 mg의 항-PD-1 항체 및 80 mg의 항-CTLA-4 항체 또는 약 3 mg/ml의 항-PD-1 항체 및 1 mg/ml의 항-CTLA-4 항체를 함유할 수 있다는 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 방법 및 투여량과 관련하여 용어 "균일 용량"의 사용은 환자의 체중 또는 체표면적 (BSA)과 무관하게 환자에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되지 않고, 오히려 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)의 절대량으로서 제공된다. 예를 들어, 60 kg 사람 및 100 kg 사람은 동일한 용량의 항체 (예를 들어, 240 mg의 항-PD-1 항체)를 받을 것이다.
본원에 기재된 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한 경우에, 그의 분율 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 다양한 측면은 하기 서브섹션에서 추가로 상세히 기재된다.
본 발명의 방법
본 개시내용은 폐암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 (a) PD-1 수용체에 특이적으로 결합하여 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분인 항암제; 및 (b) 항-CTLA-4 항체의 조합물을 투여하는 것을 포함한다. NSCLC가 폐 종양의 85% 초과를 포함하기 때문에, 실시양태에서 폐암은 NSCLC이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인간 환자이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 화학요법-나이브 환자 (예를 들어, 이전에 어떠한 화학요법도 받지 않은 환자)이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법에 대한 대상체는 또 다른 암 요법 (예를 들어, 화학요법)을 받았으나, 이러한 또 다른 암 요법에 대해 저항성 또는 불응성이다. 특정의 구체적 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법에 대한 대상체는 EGFR 또는 KRAS 유전자의 돌연변이된 형태를 발현하는 암 세포를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PD-L1+인 암 세포를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PD-L1-인 암 세포를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비흡연자이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 이전 흡연자이다. 한 실시양태에서, 대상체는 현재 흡연자이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 편평 암 세포를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-편평 암 세포를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및 CTLA-4 항체의 투여)은 대상체의 생존 기간을 효과적으로 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항-PD-1 항체 조합 요법은 대상체의 무진행 생존을 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 항-PD-1 항체 조합 요법은 표준 관리 요법과 비교하여 대상체의 무진행 생존을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항-PD-1 항체 조합 요법은 항-PD-1 항체 단독과 비교하여 대상체의 무진행 생존을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항-PD-1 항체 조합 요법은 다른 항-PD-1 항체 조합물과 비교하여 대상체의 무진행 생존을 증가시킨다. 항-PD-1 항체 조합 요법의 투여 후에, 폐암 종양을 갖는 대상체는 투여 후 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 19개월, 적어도 약 20개월, 적어도 약 21개월, 적어도 약 22개월, 적어도 약 23개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낼 수 있다.
다른 실시양태에서, 대상체의 생존 기간 또는 전체 생존은 표준 관리 요법 (예를 들어, 도세탁셀) 단독, 항-PD-1 항체 단독, 또는 조합 요법의 상이한 투여 스케줄을 사용하여 치료된 또 다른 대상체와 비교한 경우에 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 6개월, 또는 적어도 약 1년만큼 증가된다. 예를 들어, 본원에 개시된 항-PD-1 항체 조합물을 사용하여 치료된 대상체의 생존 기간 또는 전체 생존은 표준 관리 요법 (예를 들어, 도세탁셀) 단독, 항-PD-1 항체 단독, 또는 조합 요법의 상이한 투여 스케줄을 사용하여 치료된 또 다른 대상체와 비교한 경우에 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50% 또는 적어도 약 75%만큼 증가된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 요법은 대상체의 무진행 생존의 지속기간을 효과적으로 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 3 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여되고 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 1 mg/kg 체중의 용량으로 6 내지 12주마다 (예를 들어, 6 또는 12주마다) 투여된 경우에 대상체가 3 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 사용하여 치료된 경우보다 더 긴 무진행 생존을 갖는다. 일부 실시양태에서, 2주마다 1회 3 mg/kg 체중의 용량으로의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 6 또는 12주마다 1 mg/kg 체중의 용량으로의 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 사용하여 치료된 대상체의 무진행 생존은 대상체가 3 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 사용하여 치료된 경우보다 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 적어도 약 1년 더 길다. 일부 실시양태에서, 대상체의 무진행 생존은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 3 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여되고 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 1 mg/kg 체중의 용량으로 6 또는 12주마다 투여된 경우에 대상체가 3 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 사용하여 치료된 경우보다 적어도 약 3개월 더 길다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 6주마다 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 12주마다 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 3 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여되고 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 1 mg/kg 체중의 용량으로 6 또는 12주마다 투여된 경우에 대상체가 1 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 1 mg/kg 체중의 용량으로 6주마다 투여되는 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 사용하여 치료된 경우보다 더 긴 무진행 생존을 갖는다. 특정 실시양태에서, 2주마다 1회 3 mg/kg 체중의 용량으로의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 6 또는 12주마다 1 mg/kg 체중의 용량으로의 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 사용하여 치료된 대상체의 무진행 생존은 대상체가 1 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 1 mg/kg 체중의 용량으로 6주마다 투여되는 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 사용하여 치료된 경우보다 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월 또는 적어도 약 6개월 더 길다. 일부 실시양태에서, 무진행 생존은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 3 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여되고 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 1 mg/kg 체중의 용량으로 6 또는 12주마다 투여된 경우에 대상체가 1 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 1 mg/kg 체중의 용량으로 6주마다 투여되는 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 사용하여 치료된 경우 또는 대상체가 표준 관리 요법을 사용하여 치료된 경우보다 적어도 약 3개월 더 길다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 6주마다 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 12주마다 투여된다.
대상체에서 종양의 PD-L1 상태는 임의의 조성물을 투여하거나 또는 본원에 개시된 임의의 방법을 이용하기 전에 측정될 수 있다. 한 실시양태에서, 종양의 PD-L1 발현 수준은 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 11%, 적어도 약 12%, 적어도 약 13%, 적어도 약 14%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100%이다. 또 다른 실시양태에서, 종양의 PD-L1 상태는 적어도 약 1%이다. 다른 실시양태에서, 대상체의 PD-L1 상태는 적어도 약 5%이다. 특정 실시양태에서, 종양의 PD-L1 상태는 적어도 약 10%이다. 한 실시양태에서, 종양의 PD-L1 상태는 적어도 약 25%이다. 특정한 실시양태에서, 종양의 PD-L1 상태는 적어도 약 50%이다.
일부 실시양태에서, ≥ 1% PD-L1 발현을 갖는 종양을 갖는 대상체의 중앙 무진행 생존은 < 1% PD-L1 발현을 갖는 종양을 갖는 대상체의 중앙 무진행 생존보다 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 적어도 약 1년 더 길다. 일부 실시양태에서, ≥ 1% PD-L1 발현을 갖는 종양을 갖는 대상체의 무진행 생존은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년이다.
PD-L1 발현을 평가하기 위해, 한 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 요법을 필요로 하는 환자로부터 수득될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, PD-L1 발현의 평가는 시험 조직 샘플을 수득하지 않고 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 환자를 선택하는 것은 (i) 임의적으로 시험 조직의 암을 갖는 환자로부터 수득된 시험 조직 샘플 (시험 조직 샘플은 종양 세포 및/또는 종양-침윤성 염증 세포를 포함함)을 제공하는 것; 및 (ii) 시험 조직 샘플에서 세포 표면 상에서 PD-L1을 발현하는 세포의 비율이 미리 결정된 역치 수준보다 더 높다는 평가에 기초하여 시험 조직 샘플에서 세포의 표면 상에서 PD-L1을 발현하는 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다.
그러나, 시험 조직 샘플에서 PD-L1 발현을 측정하는 것을 포함하는 임의의 방법에서, 환자로부터 수득된 시험 조직 샘플을 제공하는 것을 포함하는 단계는 임의적인 단계인 것으로 이해되어야 한다. 또한, 특정 실시양태에서 시험 조직 샘플에서 세포 표면 상에서 PD-L1을 발현하는 세포를 확인하거나, 또는 그의 수 또는 비율을 결정하기 위한 "측정" 또는 "평가" 단계는 PD-L1 발현에 대한 변형적 검정 방법에 의해, 예를 들어 리버스 트랜스크립타제-폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR) 검정 또는 IHC 검정을 수행함으로써, 수행되는 것으로 이해되어야 한다. 특정의 다른 실시양태에서, 어떠한 변형적 단계도 수반되지 않고, PD-L1 발현은, 예를 들어 실험실로부터의 시험 결과 보고서를 검토함으로써 평가된다. 특정 실시양태에서, 지금까지의, 및 PD-L1 발현의 평가을 포함한 방법 단계는 중간 결과를 제공하며, 이는 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체 요법에 대해 적합한 후보를 선택하는 데 사용하기 위한 의사 또는 다른 건강관리 제공자에게 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 중간 결과를 제공하는 단계는 의료 진료의 또는 의료 진료의의 지시 하에 활동하는 사람에 의해 수행된다. 다른 실시양태에서, 이들 단계는 독립적인 실험실에 의해 수행되거나 또는 독립적인 사람 예컨대 실험실 기술자에 의해 수행된다.
본 발명의 방법의 임의의 특정 실시양태에서, PD-L1을 발현하는 세포의 비율은 PD-L1 RNA의 존재를 결정하기 위한 검정을 수행함으로써 평가된다. 추가 실시양태에서, PD-L1 RNA의 존재는 RT-PCR, 계내 혼성화 또는 RNase 보호에 의해 결정된다. 다른 실시양태에서, PD-L1을 발현하는 세포의 비율은 PD-L1 폴리펩티드의 존재를 결정하는 검정을 수행함으로써 평가된다. 추가 실시양태에서, PD-L1 폴리펩티드의 존재는 면역조직화학 (IHC), 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA), 생체내 영상화, 또는 유동 세포측정법에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, PD-L1 발현은 IHC에 의해 검정된다. 모든 이들 방법의 다른 실시양태에서, PD-L1의 세포 표면 발현은, 예를 들어 IHC 또는 생체내 영상화를 사용하여 검정된다.
영상화 기술은 암 조사 및 치료에 있어서 중요한 도구를 제공하였다. 양전자 방출 단층촬영 (PET), 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 형광 반사 영상화 (FRI), 형광-매개 단층촬영 (FMT), 생물발광 영상화 (BLI), 레이저-스캐닝 공초점 현미경검사 (LSCM) 및 다광자 현미경검사 (MPM)를 포함한, 분자 영상화 시스템에 있어서의 최근의 발전은, 이들 기술이 암 조사에 훨씬 더 많이 사용될 것임을 예고할 것이다. 이들 분자 영상화 시스템 중 일부는, 임상의가 종양이 신체 내의 어느 부위에 위치하는지를 보도록 할 뿐만 아니라 종양 거동 및/또는 치료 약물에 대한 반응성에 영향을 미치는 특정한 분자, 세포, 및 생물학적 과정의 발현 및 활성을 가시화하도록 한다 (Condeelis and Weissleder, "In vivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010)). 항체 특이성은, PET의 감도 및 해상도와 함께, 이뮤노PET(immunoPET) 영상화를 조직 샘플에서의 항원 발현 모니터링 및 검정에 특히 매력적이게 한다 (McCabe and Wu, "Positive progress in immunoPET-not just a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010)). 본 발명의 방법의 임의의 특정 실시양태에서, PD-L1 발현은 이뮤노PET 영상화에 의해 검정된다. 본 발명의 방법의 임의의 특정 실시양태에서, 시험 조직 샘플에서 PD-L1을 발현하는 세포의 비율은 시험 조직 샘플에서 세포의 표면 상의 PD-L1 폴리펩티드의 존재를 결정하는 검정을 수행함으로써 평가된다. 특정 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 FFPE 조직 샘플이다. 다른 실시양태에서, PD-L1 폴리펩티드의 존재는 IHC 검정에 의해 결정된다. 추가 실시양태에서, IHC 검정은 자동화 공정을 사용하여 수행된다. 일부 실시양태에서, IHC 검정은 PD-L1 폴리펩티드에 결합하는 항-PD-L1 mAb를 사용하여 수행된다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 자동화 IHC 방법은 FFPE 조직 시편에서 세포의 표면 상의 PD-L1의 발현을 검정하는 데 사용된다. 본 개시내용은 시험 조직 샘플 중에서의 인간 PD-L1 항원의 존재를 검출하거나, 또는 인간 PD-L1 항원의 수준 또는 샘플에서 항원을 발현하는 세포의 비율을 정량화하는 방법을 제공하며, 방법은 시험 샘플, 및 음성 대조군 샘플을 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 mAb와, 항체 또는 그의 부분과 인간 PD-L1 사이의 복합체의 형성을 허용하는 조건 하에 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 시험 및 대조군 조직 샘플은 FFPE 샘플이다. 복합체의 형성이 이어서 검출되며, 여기서 시험 샘플과 음성 대조군 샘플 사이의 복합체 형성에서의 차이는 샘플 중 인간 PD-L1 항원의 존재를 나타낸다. 다양한 방법이 PD-L1 발현을 정량화하는 데 사용된다.
특정한 실시양태에서, 자동화 IHC 방법은 (a) 자동염색기에서 올려진 조직 절편을 탈파라핀화 및 재수화시키는 단계; (b) 10분 동안 110℃로 가열된, 탈클로킹 챔버 및 pH 6 완충제를 사용하여 항원을 회복시키는 단계; (c) 시약을 자동염색기 상에 세팅하는 단계; 및 (d) 조직 시편에서 내인성 퍼옥시다제를 중화시키는 단계; 슬라이드 상의 비-특이적 단백질-결합 부위를 차단하는 단계; 슬라이드를 1차 항체와 인큐베이션하는 단계; 1차 후 차단제와 인큐베이션하는 단계; 노보링크(NovoLink) 중합체와 인큐베이션하는 단계; 발색원 기질을 부가하고 현상시키는 단계; 및 헤마톡실린으로 대조염색하는 단계를 포함하도록 자동염색기를 실행하는 단계를 포함한다.
종양 조직 샘플에서 PD-L1 발현을 평가하기 위해, 병리학자는 현미경으로 각 필드에서 막 PD-L1+ 종양 세포의 수를 조사하고, 양성인 세포의 백분율을 마음속으로 추정한 다음, 이를 평균 내어 최종 백분율에 이르게 한다. 상이한 염색 강도는 0/음성, 1+/약함, 2+/중간, 및 3+/강함으로서 정의된다. 전형적으로, 백분율 값은 먼저, 0 및 3+ 버킷에 할당된 다음, 중간 1+ 및 2+ 강도가 고려된다. 고도로 불균질한 조직에 대해서는, 시편이 여러 구역으로 분할되고, 각 구역이 개별적으로 스코어링된 다음, 백분율 값의 단일 세트로 합해진다. 상이한 염색 강도에 대한 음성 및 양성 세포의 백분율이 각 영역으로부터 결정되고, 각 구역에 대한 중앙 값이 제공된다. 최종 백분율 값이 각각의 염색 강도 카테고리에 대해 조직에 주어진다: 음성, 1+, 2+, 및 3+. 모든 염색 강도의 합은 100%여야 한다. 한 실시양태에서, PD-L1 양성이어야 하는 세포의 역치 수는 적어도 약 100, 적어도 약 125, 적어도 약 150, 적어도 약 175, 또는 적어도 약 200개 세포이다. 특정 실시양태에서, PD-L1 양성이어야 하는 세포의 역치 수는 적어도 약 100개 세포이다.
염색이 또한, 종양-침윤 염증 세포, 예컨대 대식세포 및 림프구에서 평가된다. 대부분의 경우, 대식세포는 내부 양성 대조군으로서 제공되며, 이는 염색이 많은 비율의 대식세포에서 관찰되기 때문이다. 3+ 강도로 염색될 필요는 없지만, 임의의 기술적 실패를 배제하기 위해서는 대식세포의 염색의 부재가 고려되어야 한다. 대식세포 및 림프구를 형질 막 염색에 관하여 평가하고, 모든 샘플을 각 세포 카테고리에 대해 양성 또는 음성인 것으로서만 기록한다. 염색은 또한, 외부/내부 종양 면역 세포 지정에 따라 특징화된다. "내부"는 면역 세포가 종양 세포들 사이에 물리적으로 삽입되어 있지 않으면서, 종양 영역의 경계 상에 및/또는 종양 조직 내에 있는 것을 의미한다. "외부"는 종양과 어떠한 물리적 회합도 없는 것을 의미하며, 면역 세포는 결합 조직과 회합된 주변부 또는 임의의 회합된 인접 조직에서 발견된다.
이들 스코어링 방법의 특정 실시양태에서, 샘플은 독립적으로 작업하는 2명의 병리학자에 의해 스코어링되고, 후속적으로 이러한 스코어를 통합한다. 특정의 다른 실시양태에서, 적절한 소프트웨어를 사용하여 양성 및 음성 세포의 확인을 스코어링한다.
히스토스코어는 IHC 데이터의 보다 정량적 측정으로서 사용된다. 히스토스코어는 하기와 같이 계산된다:
히스토스코어 = [(% 종양 x 1 (낮은 강도)) + (% 종양 x 2 (중간 강도))
+ (% 종양 x 3 (높은 강도)]
히스토스코어를 결정하기 위해, 병리학자는 시편 내에서 염색된 세포의 백분율을 각각의 강도 카테고리로 추정한다. 대부분의 바이오마커의 발현이 불균질하기 때문에, 히스토스코어는 전반적인 발현의 보다 참된 표현이다. 최종 히스토스코어 범위는 0 (발현 없음) 내지 300 (최대 발현)이다.
시험 조직 샘플 IHC에서 PD-L1 발현을 정량화하는 대안적 수단은 염증 밀도에 종양-침윤 염증 세포에 의한 퍼센트 PD-L1 발현을 곱한 것으로서 정의되는 스코어인 조정된 염증 스코어 (AIS)를 결정하는 것이다 (Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012)).
본 발명의 방법은 임의의 병기의 비-편평 NSCLC를 치료할 수 있다. NSCLC에 대해 사용되는 적어도 7개의 병기가 존재한다: 잠재 (은닉)기, 0기 (상피내 암종), I기, II기, IIIA기, IIIB기, 및 IV기. 잠재기에, 암은 영상화 또는 기관지경검사에 의해 관찰될 수 없다. 0기에, 암 세포는 기도의 내층에서 발견된다.
한 실시양태에서, 본 방법은 I기 비-편평 NSCLC를 치료한다. I기 NSCLC는 IA기 및 IB기로 나뉜다. IA기에, 종양은 폐 내에만 존재하고, 3 센티미터 이하이다. IB기에, 암은 림프절로 확산되지 않고, 하기 중 하나 이상이 참이다: 1) 종양이 3 센티미터보다 크지만 5 센티미터보다 크지 않음; 2) 암이 주기관지로 확산되고, 이는 기관이 기관지와 연결되는 곳 아래 적어도 2 센티미터임; 3) 암이 폐를 덮는 막의 최내각 층으로 확산됨; 또는 4) 폐의 일부가 붕괴되거나 또는 기관이 기관지와 연결되는 영역에 폐장염 (폐의 염증)이 발생함.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 II기 비-편평 NSCLC를 치료한다. II기 NSCLC는 IIA기 및 IIB기로 나뉜다. IIA기에, 암은 림프절로 확산되거나 또는 확산되지 않는다. 암이 림프절로 확산된 경우에, 암은 이어서 종양과 동일한 흉부 측 림프절, 암을 갖는 또는 폐 내 또는 기관지 근처 림프절에만 확산될 수 있고, 하기 중 하나 이상이 참이다: 1) 종양이 5 센티미터보다 크지 않음; 2) 암이 주기관지로 확산되고, 이는 기관이 기관지와 연결되는 곳 아래 적어도 2 센티미터임; 3) 암이 폐를 덮는 막의 최내각 층으로 확산됨; 또는 4) 폐의 일부가 붕괴되거나 또는 기관이 기관지와 연결되는 영역에 폐장염 (폐의 염증)이 발생함. 암이 림프절로 확산되지 않았고 하기 중 하나 이상이 참인 경우에 종양은 또한 IIA기로 고려된다: 1) 종양이 5 센티미터보다 크지만 7 센티미터보다 크지 않음; 2) 암이 주기관지로 확산되고, 이는 기관이 기관지와 연결되는 곳 아래 적어도 2 센티미터임; 3) 암이 폐를 덮는 막의 최내각 층으로 확산됨; 또는 4) 폐의 일부가 붕괴되거나 또는 기관이 기관지와 연결되는 영역에 폐장염 (폐의 염증)이 발생함. IIB기에, 암은 림프절로 확산되거나 또는 확산되지 않는다. 암이 림프절로 확산된 경우에, 암은 이어서 종양과 동일한 흉부 측 림프절에만 확산될 수 있고, 암을 갖는 림프절은 폐 내 또는 기관지 근처에 존재하고, 하기 중 하나 이상이 참이다: 1) 종양이 5 센티미터보다 크지만 7 센티미터보다 크지 않음; 2) 암이 주기관지로 확산되고, 이는 기관이 기관지와 연결되는 곳 아래 적어도 2 센티미터임; 3) 암이 폐를 덮는 막의 최내각 층으로 확산됨; 또는 4) 폐의 일부가 붕괴되거나 또는 기관이 기관지와 연결되는 영역에 폐장염 (폐의 염증)이 발생함. 암이 림프절로 확산되지 않았고 하기 중 하나 이상이 참인 경우에 종양은 또한 IIB기로 고려된다: 1) 종양이 7 센티미터보다 큼; 2) 암이 주기관지 (이는 기관이 기관지와 연결되는 곳 아래 적어도 2 센티미터임), 흉벽, 횡경막, 또는 횡경막을 조절하는 신경으로 확산됨; 3) 암이 심장 주위의 막 또는 흉벽의 내층으로 확산됨; 4) 전체 폐가 붕괴되거나 또는 폐장염 (폐의 염증)이 발생함; 또는 5) 동일한 폐엽에 1개 이상의 개별 종양이 존재함.
다른 실시양태에서, 본 발명의 임의의 방법은 III기 비-편평 NSCLC를 치료한다. IIIA기는 3개의 섹션으로 나뉜다. 이들 3개의 섹션은 1) 종양의 크기; 2) 종양이 발견된 위치 및 3) (존재한다면) 림프절이 암을 갖는지에 기초한다. IIIA기 NSCLC의 제1 유형에서, 암은 종양과 동일한 흉부 측 림프절로 확산되고, 암을 갖는 림프절은 흉골 근처 또는 기관지가 폐로 진입하는 위치에 존재한다. 추가적으로: 1) 종양은 임의의 크기일 수 있고; 2) 폐의 일부 (기관이 기관지와 연결되는 위치) 또는 전체 폐가 붕괴되거나 폐장염 (폐의 염증)이 발생할 수 있고; 3) 동일한 폐엽에 1개 이상의 개별 종양이 존재할 수 있고; 4) 암이 하기 중 임의의 곳으로 확산될 수 있다: a) 기관이 기관지와 연결되는 영역이 아닌 주기관지, b) 흉벽, c) 횡경막 및 이를 조절하는 신경, d) 폐 주위의 막 또는 흉벽의 내층, e) 심장 주위의 막. IIIA기 NSCLC의 제2 유형에서, 암은 종양과 동일한 흉부 측 림프절로 확산되고, 암을 갖는 림프절은 폐 내 또는 기관지 근처에 존재한다. 추가적으로: 1) 종양은 임의의 크기일 수 있고; 2) 전체 폐가 붕괴되거나 폐장염 (폐의 염증)이 발생할 수 있고; 3) 암을 갖는 폐엽 중 임의의 것에 1개 이상의 개별 종양이 존재할 수 있고; 4) 암이 하기 중 임의의 곳으로 확산될 수 있다: a) 기관이 기관지와 연결되는 영역이 아닌 주기관지, b) 흉벽, c) 횡경막 및 이를 조절하는 신경, d) 폐 주위의 막 또는 흉벽의 내층, e) 심장 또는 그 주위의 막, f) 심장으로 이어지거나 또는 그로부터의 주요 혈관, g) 기관, h) 식도, i) 후두 (음성 상자)를 조절하는 신경, j) 흉골 (흉부 골) 또는 기골, 또는 k) 용골 (기관이 기관지와 연결되는 위치). IIIA기 NSCLC의 제3 유형에서, 암은 림프절로 확산되지 않고, 종양은 임의의 크기일 수 있고, 암은 하기 중 어느 하나로 확산되었다: a) 심장, b) 심장으로 이어지거나 또는 그로부터의 주요 혈관, c) 기관, d) 식도, e) 후두 (음성 상자)를 조절하는 신경, f) 흉골 (흉부 골) 또는 기골, 또는 g) 용골 (기관이 기관지와 연결되는 위치). IIIB기는 1) 종양의 크기, 2) 종양이 발견된 위치 및 3) 림프절이 암을 갖는지에 의존하여 2개의 섹션으로 나뉜다. IIIB기 NSCLC의 제1 유형에서, 암은 종양과 대향하는 흉부 측 림프절로 확산되었다. 추가적으로, 1) 종양은 임의의 크기일 수 있고; 2) 폐의 일부 (기관이 기관지와 연결되는 위치) 또는 전체 폐가 붕괴되거나 폐장염 (폐의 염증)이 발생할 수 있고; 3) 암을 갖는 폐엽 중 임의의 것에 1개 이상의 개별 종양이 존재할 수 있고; 4) 암이 하기 중 임의의 곳으로 확산될 수 있다: a) 주기관지, b) 흉벽, c) 횡경막 및 이를 조절하는 신경, d) 폐 주위의 막 또는 흉벽의 내층, e) 심장 또는 그 주위의 막, f) 심장으로 이어지거나 또는 그로부터의 주요 혈관, g) 기관, h) 식도, i) 후두 (음성 상자)를 조절하는 신경, j) 흉골 (흉부 골) 또는 기골, 또는 k) 용골 (기관이 기관지와 연결되는 위치). IIIB기 NSCLC의 제2 유형에서, 암은 종양과 동일한 흉부 측 림프절로 확산되었다. 암을 갖는 림프절은 흉골 (흉부 골) 근처 또는 기관지가 폐로 진입하는 위치에 존재한다. 추가적으로, 1) 종양은 임의의 크기일 수 있고; 2) 동일한 폐의 상이한 엽에 개별 종양이 존재할 수 있고; 3) 암이 하기 중 임의의 곳으로 확산되었다: a) 심장, b) 심장으로 이어지거나 또는 그로부터의 주요 혈관, c) 기관, d) 식도, e) 후두 (음성 상자)를 조절하는 신경, f) 흉골 (흉부 골) 또는 기골, 또는 g) 용골 (기관이 기관지와 연결되는 위치).
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 IV기 비-편평 NSCLC를 치료한다. IV기 NSCLC에서, 종양은 임의의 크기일 수 있고, 암은 림프절로 확산될 수 있다. IV기 NSCLC에서 하기 중 하나 이상이 참이다: 1) 둘 다의 폐에 1개 이상의 종양이 존재함; 2) 암이 폐 또는 심장 주위의 유체에서 발견됨; 및 3) 암이 신체의 다른 부분, 예컨대 뇌, 간, 부신, 신장 또는 골로 확산됨.
본 개시내용은 폐암을 치료하기 위한 조합 요법 방법을 제공하며, 여기서 항-PD-1 항체는 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 CTLA-4 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분인 또 다른 항암제와 조합된다. 항-PD-1 항체, 니볼루맙, 및 항-CTLA-4 항체, 이필리무맙의 조합은, 특히 특정 투여 스케줄에 의하면 NSCLC 환자에서 초기의, 지속적인 항종양 활성을 생성하는 것으로 본원에서 입증되었다 (실시예 1 참조). 따라서, 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체와 조합되어 사용되는 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다. 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙이다. 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙과 교차-경쟁하는 항체 또는 그의 부분이다. 특정의 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 키메라, 인간화 또는 인간 mAb 또는 그의 부분이다. 또 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 것인 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 인간 IgG1 이소형의 것인 중쇄 불변 영역을 포함한다.
면역 체크포인트의 억제에 의한 면역요법에 의해 이전에 입증된 임상 효과의 지속성으로 인해 (예를 들어, WO 2013/173223 참조), 조합 치료는, 대안적 실시양태에서, 유한 회의 용량, 예를 들어 약 1-10회 용량을 포함할 수 있거나, 또는 긴 간격으로의 투여, 예를 들어 약 3-6개월마다 1회 또는 약 1-2년마다 1회 또는 그 초과의 간격을 수반할 수 있다.
본 방법의 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 니볼루맙이다. 다른 실시양태에서, 이는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다. 추가 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙이다. 전형적으로, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체는 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체가 조합되어 투여되는 경우에, 이들은 서로 30분 내에 투여된다. 어느 하나의 항체가 먼저 투여될 수 있고, 즉 특정 실시양태에서 항-PD-1 항체가 항-CTLA-4 항체 전에 투여되는 한편, 다른 실시양태에서는 항-CTLA-4 항체가 항-PD-1 항체 전에 투여된다. 전형적으로, 각 항체는 60분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체는 공동 투여를 위한 제약상 허용되는 제제 중 단일 조성물로서 혼합되어 공동으로 투여되거나, 또는 제약상 허용되는 제제 중 각 항체와의 개별 조성물로서 공동으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 치료 용량 미만으로 투여된다. 특정의 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 치료 용량 미만으로 투여된다. 추가 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분 둘 다는 각각 치료 용량 미만으로 투여된다.
본 발명에 유용한 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체
높은 친화도로 PD-1에 특이적으로 결합하는 HuMAb는 미국 특허 번호 8,008,449에 개시되어 있다. 다른 항-PD-1 모노클로날 항체는 예를 들어, 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493에 기재되어 있다. 미국 특허 번호 8,008,449에 개시된 각각의 항-PD-1 HuMAb는 하기 특징 중 하나 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어(Biacore) 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된 바와 같이, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합함; (b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않음; (c) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (e) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합함; (g) PD-L1 및/또는 PD-L2의 PD-1에의 결합을 억제함; (h) 항원-특이적 기억 반응을 자극함; (i) 항체 반응을 자극함; 및 (j) 생체내 종양 세포 성장을 억제함. 본 발명에서 사용가능한 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 실시양태에서, 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙 (또한 "옵디보(OPDIVO)®"로 공지됨; 이전에는 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 또는 ONO-4538로 지정됨)은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지함으로써 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; 문헌 [Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56]). 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙과 동일한 CDR을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 펨브롤리주맙과 교차-경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 펨브롤리주맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙과 동일한 CDR을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙 (또한 "키트루다(KEYTRUDA)®", 람브롤리주맙, 및 MK-3475로 공지됨)은, 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1)에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 항체이다. 펨브롤리주맙은, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되어 있고; 또한 www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (최종 액세스: 2014년 12월 14일)을 참조한다. 펨브롤리주맙은 재발성 또는 불응성 흑색종의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 MEDI0608과 교차-경쟁한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 MEDI0608과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MEDI0608과 동일한 CDR을 갖는다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 모노클로날 항체인 MEDI0608 (이전에 AMP-514)이다. MEDI0608은, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,609,089B2에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 B7-DC Fc 융합체 단백질인 AMP-224이다. AMP-224는 미국 공개 번호 2013/0017199 또는 www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595 (최종 액세스 2015년 7월 8일)에 논의되어 있다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 BGB-A317과 교차-경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 BGB-A317과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 BGB-A317과 동일한 CDR을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간화 모노클로날 항체인 BGB-A317이다. BGB-A317은 미국 공개 번호 2015/0079109에 기재되어 있다.
개시된 방법에 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105; WO 2013/173223 참조). 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 그의 PD-1의 동일한 에피토프 영역에의 결합에 있어서 니볼루맙의 것들과 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예측된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-1 결합 검정 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 니볼루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 실시양태에서, 인간 PD-1에의 결합에 대해 인간 PD-1 항체, 니볼루맙과 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에게의 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
개시된 발명의 방법에 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다. 용어 항체의 "항원-결합 부분" 내에 포괄된 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 및 (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편을 포함한다.
개시된 방법 또는 조성물에 사용하는데 적합한 항-PD-1 항체는, PD-1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 임의의 것에서, 항-PD-1"항체"는 PD-1 수용체에 결합하고, 리간드 결합을 억제하고 면역계를 상향조절하는데 있어서 전체 항체와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분이다. 특정 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 다른 실시양태에서, 항체는 인간 항체이다. IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소형의 항체가 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 것인 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분의 IgG4 중쇄 불변 영역의 서열은 힌지 영역 내의 세린 잔기를, IgG1 이소형 항체 내의 상응하는 위치에서 통상적으로 발견되는 프롤린 잔기로 대체한 S228P 돌연변이를 함유한다. 니볼루맙 내에 존재하는 이러한 돌연변이는 야생형 IgG4 항체와 회합된 Fc 수용체를 활성화시키기 위한 낮은 친화도를 보유하면서, 내인성 IgG4 항체와의 Fab 아암 교환을 방지한다 (Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56). 또 다른 실시양태에서, 항체는 인간 카파 또는 람다 불변 영역인 경쇄 불변 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 mAb 또는 그의 항원-결합 부분이다. 항-PD-1 항체의 투여를 포함하는 본원에 기재된 치료 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 미국 특허 번호 8,008,449에 기재되어 있는 인간 항체 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 및 5F4로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MEDI0608 (이전에 AMP-514), AMP-224, 또는 BGB-A317이다.
개시된 발명의 방법에 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다. 용어 항체의 "항원-결합 부분" 내에 포괄된 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 및 (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법에 사용된 항-PD-1 항체는 또 다른 PD-1 또는 항-PD-L1 길항제로 대체될 수 있다. 예를 들어, 항-PD-L1 항체가 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 방지함으로써, PD-1의 신호전달 경로에 유사한 효과를 발휘하기 때문에, 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 방법에서 항-PD-1 항체의 사용을 대체할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 NSCLC를 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 항-PD-L1 항체 및 항-CTLA-4 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 방법에 유용한 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (이전에 12A4 또는 MDX-1105)이다 (예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743; WO 2013/173223 참조).
다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A (또한 RG7446으로 공지됨)이다 (예를 들어, 문헌 [Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract]; 미국 특허 번호 8,217,149 참조).
다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736이다 (또한 두르발루맙으로 불림; 문헌 [Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802], 2014년 5월 6일에 출원된 미국 특허 번호 8,779,108 또는 US 2014/0356353 참조).
추가 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MSB0010718C이다 (또한 아벨루맙으로 불림; US 2014/0341917 참조).
항-PD-1 및 항-PD-L1 항체가 동일한 신호전달 경로를 표적화하고 임상 시험에서 RCC를 포함하는 다양한 암에서 유사한 수준의 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌기 때문에 (문헌 [Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366:2455-65; Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54]; WO 2013/173223 참조), 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 임의의 치료 방법에서 항-PD-1 항체를 대체할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (이전에 12A4 또는 MDX-1105)이다 (예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743; WO 2013/173223 참조). 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A (또한 RG7446으로 공지됨) (예를 들어, 문헌 [Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract]; 미국 특허 번호 8,217,149 참조) 또는 MEDI4736 (Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802)이다. 특정 실시양태에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 상기-참조 PD-L1 항체와 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 인간 PD-L1의 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에게의 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체일 수 있거나, 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 면역 체크포인트 억제제, 예를 들어, 항-PD-1 길항제는 PD-1 Fc 융합체 단백질이다.
본 발명의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 부분 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 대상체에게, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 4.5 mg/kg, 약 5.5 mg/kg, 약 6.5 mg/kg, 약 7.5 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 8.5 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 9.5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 11 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 초과로 이루어진 군으로부터 선택된 용량 (제1 용량 또는 제2 용량)으로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 부분 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 약 0.1 내지 약 20.0 mg/kg, 약 0.1 내지 약 15.0 mg/kg, 약 0.1 내지 약 10.0 mg/kg, 약 0.1 내지 약 9.5 mg/kg, 약 0.1 내지 약 9.0 mg/kg, 약 0.1 내지 약 8.5 mg/kg, 약 0.1 내지 약 8.0 mg/kg, 약 0.1 내지 약 7.5 mg/kg, 약 0.1 내지 약 7.0 mg/kg, 약 0.1 내지 약 6.5 mg/kg, 약 0.1 내지 약 6.0 mg/kg, 약 0.1 내지 약 5.5 mg/kg, 약 0.1 내지 약 5.0 mg/kg, 약 0.1 내지 약 4.5 mg/kg, 약 0.1 내지 약 4.0 mg/kg, 약 0.1 내지 약 3.5 mg/kg, 약 0.1 내지 약 3.0 mg/kg, 약 0.3 내지 약 10.0 mg/kg, 약 0.3 내지 약 9.0 mg/kg, 약 0.3 내지 약 6.0 mg/kg, 약 0.3 내지 약 3.0 mg/kg, 약 3.0 내지 약 10.0 mg/kg, 약 3.0 내지 약 9.0 mg/kg, 또는 약 3.0 내지 약 6.0 mg/kg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체에게 0.3 mg/kg의 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙, 또는 항-PD-L1 항체가 투여된다. 다른 실시양태에서, 대상체에게 2.0 mg/kg의 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙, 또는 항-PD-L1 항체가 투여된다. 다른 실시양태에서, 대상체에게 10 mg/kg의 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙, 또는 항-PD-L1 항체가 투여된다.
본 발명에 유용한 항-CTLA-4 항체
본 발명의 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 결합하여 인간 B7 수용체와 CTLA-4의 상호작용을 방해한다. B7과 CTLA-4의 상호작용은 CTLA-4 수용체를 보유하고 있는 T-세포의 불활성화를 일으키는 신호를 전달하기 때문에, 상호작용의 방해는 이러한 T 세포의 활성화를 효과적으로 유도, 증진 또는 연장시킴으로써, 면역 반응을 유도, 증진 또는 연장시킨다.
높은 친화도로 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 HuMAb는 미국 특허 번호 6,984,720 및 7,605,238에 개시되어 있다. 다른 항-CTLA-4 모노클로날 항체는 예를 들어, 미국 특허 번호 5,977,318, 6,051,227, 6,682,736, 및 7,034,121에 기재되어 있다. 미국 특허 번호 6,984,720 및 7,605,238에 개시되어 있는 항-CTLA-4 HuMAb는 하기 특징 중 하나 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 분석에 의해 결정된 바와 같이, 적어도 약 107 M-1 또는 약 109 M-1, 또는 약 1010 M-1 내지 1011 M-1 또는 그 초과의 평형 회합 상수 (Ka)에 의해 반영되는 결합 친화도로 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합함; (b) 적어도 약 103, 약 104, 또는 약 105 m- 1 s-1의 동역학적 회합 상수 (ka); (c) 적어도 약 103, 약 104, 또는 약 105 m- 1 s-1의 동역학적 해리 상수 (kd); 및 (d) CTLA-4의 B7-1 (CD80) 및 B7-2 (CD86)에 대한 결합을 억제함. 본 발명에 사용가능한 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 적어도 1개, 적어도 2개 또는, 한 실시양태에서, 적어도 3개의 상기 특징을 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다. 예시적인 임상적 항-CTLA-4 항체는 미국 특허 번호 6,984,720에 개시된 바와 같은 인간 mAb 10D1 (현재 이필리무맙으로서 공지되고 예르보이®로서 시판됨)이다. 이필리무맙은 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 항-CTLA-4 항체이다. 본 방법에 사용가능한 또 다른 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙이다.
예시적인 임상적 항-CTLA-4 항체는 미국 특허 번호 6,984,720에 개시된 바와 같은 인간 mAb 10D1 (현재 이필리무맙으로서 공지되고 예르보이®로서 시판됨)이다. 이필리무맙은 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 항-CTLA-4 항체이다. 이필리무맙은 CTLA-4의 그의 B7 리간드에의 결합을 차단함으로써, T 세포 활성화를 자극하고 진행성 흑색종을 갖는 환자의 전체 생존 (OS)을 개선시키는, 완전 인간, IgG1 모노클로날 항체이다.
본 방법에 유용한 또 다른 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 (또한 CP-675,206으로 공지됨)이다. 트레멜리무맙은 인간 IgG2 모노클로날 항-CTLA-4 항체이다. 트레멜리무맙은 WO/2012/122444, 미국 공개 번호 2012/263677, 또는 WO 공개 번호 2007/113648 A2에 기재되어 있다.
개시된 방법에 사용가능한 항-CTLA-4 항체는 또한, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하거나 또는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 동일한 인간 CTLA-4의 에피토프 영역에 결합하는, 단리된 항체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 인간 PD-1 에피토프 영역에 결합하는 항체는 인간 IgG1 이소형의 중쇄를 포함하는 항체이다. 인간 대상체에게의 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 사용가능한 항-CTLA-4 항체는 또한, 상기 항체의 항원-결합 부분 예컨대 Fab, F(ab")2, Fd 또는 Fv 단편을 포함한다.
이필리무맙 (예르보이®)은 CTLA-4의 그의 B7 리간드에의 결합을 차단함으로써, T 세포 활성화를 자극하고 진행성 흑색종을 갖는 환자의 전체 생존 (OS)을 개선시키는 완전 인간, IgG1 모노클로날 항체이다 (Hodi et al. (2010) N Engl J Med 363:711-23). 니볼루맙 및 이필리무맙을 사용한 공동 요법은 1상 임상 시험에서 실질적인 비율의 진행성 흑색종을 갖는 환자에서 신속하고 상당한 종양 퇴행을 생성하였고, 어느 하나의 항체 단독보다 유의하게 더 효과적이었다 (문헌 [Wolchok et al. (2013) N Engl J Med 369(2):122-33]; WO 2013/173223). 그러나, 면역조절 항체의 이러한 조합이 다른 종양 유형에서도 유사하게 효과적일 것인지의 여부는 지금까지 공지되어 있지 않았다.
폐암에 대한 표준 관리 요법
상이한 유형의 암에 대한 표준 관리 요법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 내 21개 주요 암 센터의 연합인 국립 종합 암 네트워크 (NCCN)는 광범위한 암에 대한 표준 관리 치료에 관한 상세한 최신 정보를 제공하는 NCCN 종양학 임상 관리기준 가이드라인 (NCCN 가이드라인즈(NCCN GUIDELINES)®)을 공표하였다 (문헌 [NCCN GUIDELINES® (2014)] 참조, www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp에서 이용가능함, 최종 액세스 2014년 5월 14일).
NSCLC는 미국 및 전세계적으로 암 사망의 주요 원인이며, 이는 유방암, 결장암 및 전립선암을 합한 것을 초과한다. 미국에서, 추정 228,190건의 폐 및 기관지 신규 사례가 미국에서 진단될 것이고, 질환으로 인해 일부 159,480건의 사망이 발생할 것이다 (Siegel et al. (2014) CA Cancer J Clin 64(1):9-29). 대부분의 환자 (대략 78%)는 진행성/재발성 또는 전이성 질환으로 진단된다. 폐암에서 부신으로의 전이가 흔히 발생하고, 환자의 약 33%가 이러한 전이를 갖는다. NSCLC 요법은 점진적으로 OS를 개선시켜 왔지만, 그 이익은 정체기에 도달하였다 (말기 환자에 대한 중앙 OS는 단지 1년임). 1L 요법 후 진행은 거의 모든 이들 대상체에서 발생하였고, 불응성 세팅에서 5-년 생존율은 단지 3.6%이다. 2005년에서 2009년까지, 미국에서 폐암에 대한 전반적인 5-년 상대 생존율은 15.9%였다 (NCCN GUIDELINES®, Version 3.2014 - Non-Small Cell Lung Cancer, www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf에서 이용가능함, 최종 액세스 2014년 5월 14일).
수술, 방사선 요법 (RT) 및 화학요법은 NSCLC 환자를 치료하기 위해 통상적으로 사용되는 3가지 양식이다. 한 부류로서, NSCLC는 소세포 암종과 비교하여 화학요법 및 RT에 대해 비교적 비감수성이다. 일반적으로, I기 또는 II기 질환을 갖는 환자의 경우에, 외과적 절제가 최선의 치유 기회를 제공하며, 수술-전 및 수술-후 둘 다에 화학요법을 점점 사용하고 있다. RT는 또한, 절제가능한 NSCLC를 갖는 환자에 대한 보조 요법, 1차 국부 치료로서, 또는 치유불가능한 NSCLC를 갖는 환자에 대한 완화적 요법으로서 사용될 수 있다.
우수한 수행 상태 (PS)를 갖는 IV기 질환의 환자는 화학요법으로부터 이익을 얻는다. 백금 작용제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴), 탁산 작용제 (예를 들어, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀), 비노렐빈, 빈블라스틴, 에토포시드, 페메트렉세드 및 겜시타빈을 포함한 많은 약물이 IV기 NSCLC에 유용하다. 많은 이들 약물을 사용한 조합은 30% 내지 40%의 1-년 생존율을 발생시키고, 이는 단일 작용제에 비해 뛰어나다. 특이적 표적화 요법이 또한, 진행성 폐암을 치료하기 위해 개발되었다. 예를 들어, 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®)은 혈관 내피 성장 인자 A (VEGF-A)를 차단하는 mAb이다. 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA)®)은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 소분자 TKI이다. 크리조티닙 (잘코리(XALKORI)®)은 ALK 및 MET를 표적화하는 소분자 TKI이고, 돌연변이된 ALK 융합 유전자를 보유하는 환자에서 NSCLC를 치료하기 위해 사용된다. 세툭시맙 (에르비툭스(ERBITUX)®)은 EGFR을 표적화하는 mAb이다.
편평 세포 NSCLC (모든 NSCLC 중 최대 25%에 해당함)를 갖는 환자 중에는 1차 (1L) 요법 후에 치료 옵션이 거의 없기 때문에 특정한 미충족 필요가 존재한다. 단일-작용제 화학요법은 백금-기반 이중 화학요법 (Pt-이중)과의 진행 후 표준 관리이며, 이는 대략 7개월의 중앙 OS를 발생시킨다. 도세탁셀이 이러한 차수의 요법에서 여전히 벤치마크 치료이기는 하지만, 에를로티닙이 또한 덜 빈번하게 사용될 수 있다. 페메트렉세드가 또한, 진행성 NSCLC를 갖는 환자의 2차 (2L) 치료에서 도세탁셀과 비교하여 유의하게 더 적은 부작용을 수반하면서 임상적으로 등가의 효능 결과를 발생시키는 것으로 제시된 바 있다 (Hanna et al. (2004) J Clin Oncol 22:1589-97). 3차 (3L) 세팅을 넘어 폐암에 사용하도록 현재 승인된 요법은 존재하지 않는다. 페메트렉세드 및 베바시주맙은 편평 NSCLC에 승인되지 않았고, 분자적으로 표적화된 요법은 제한된 적용을 갖는다. 진행성 폐암에서의 미충족 필요는 최근에 온코티레온(Oncothyreon) 및 머크(Merck) KgaA의 스티무박스(STIMUVAX)®가 3상 시험에서 OS를 개선시키는데 실패했고, 아큘(ArQule) 및 다이이치 산쿄(Daiichi Sankyo)의 c-Met 키나제 억제제인 티반티닙(tivantinib)이 생존 종점을 충족시킬 수 없었고, 로슈(Roche)의 아바스틴(AVASTIN)®과 조합된 일라이 릴리(Eli Lilly)의 알림타(ALIMTA)®가 말기 연구에서 OS를 개선시키는데 실패했고, 암젠(Amgen) 및 다케다 파마슈티칼(Takeda Pharmaceutical)이 말기 시험에서 소분자 VEGF-R 길항제인 모테사닙(motesanib)에 의해 임상 종점을 충족시키는데 실패함으로써 악화되어 왔다.
폐암의 면역요법
표적화 요법이 다중 차수로 진행된 환자를 위한 유효 작용제, 뿐만 아니라 현행 표준 치료를 넘어 생존을 보다 장기간 연장시키는 요법에 대한 분명한 필요가 존재한다. 면역요법, 특히 CTLA-4, PD-1, 및 PD-L1 억제 경로를 포함한 면역 체크포인트의 차단을 수반하는 보다 새로운 접근법이 최근 유망성을 나타내고 있다 (Creelan et al. (2014) Cancer Control 21(1):80-89). 따라서, 화학요법과 조합된 이필리무맙은 소세포 및 비-소세포 폐암에서 유사한 고무적인 결과를 나타내었다. 또한, 이중 체크포인트 차단 전략, 예컨대 항-PD-1 및 항-CTLA-4를 조합한 것은 흑색종을 치료하는데 고도로 효과적인 것으로 입증되었고 (Wolchok et al. (2013) N Engl J Med 369(2):122-33; WO 2013/173223), 항-PD-L1, 항-LAG-3, 또는 항-KIR을 포함하는 다른 조합은 종양 반응의 비율 및 지속성을 증가시키는지 시험되고 있다. 흑색종과 유사하게, NSCLC 환자는 상이한 면역요법 약물의 조합, 또는 이러한 약물과 표적화된 작용제 또는 수술, 방사선, 표준 암 화학요법, 또는 백신을 포함한 다른 치료의 조합으로부터 이익을 얻을 수 있다. 니볼루맙 및 이필리무맙의 조합이 관리가능한 독성으로 흑색종을 치료하는데 매우 효과적인 것으로 입증된 바 있지만 (Wolchok et al. (2013) N Engl J Med 369(2):122-33), 이러한 조합이 인간 대상체에서 NSCLC 및 다른 암의 개별 작용제에 의한 치료보다 유의하게 더 효과적일 것인지 여부는 지금까지 공지되어 있지 않다.
제약 조성물 및 투여량
본 발명의 치료제는 조성물, 예를 들어, 1종 이상의 항체 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물 중에 구성될 수 있다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체를 함유하는 조성물에 대한 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합하다. 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 염, 항산화제, 수성 및 비수성 담체, 및/또는 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다.
본 개시내용은 목적하는 반응, 예를 들어 최대의 치료 반응 및/또는 최소의 유해 효과를 제공할 수 있는 투여 요법을 제공한다. 항-PD-1 항체의, 특히 항-CTLA-4 항체와의 조합으로의 투여의 경우, 투여량은 약 0.01 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 내지 약 5 mg/kg, 약 1 내지 약 5 mg/kg, 약 2 내지 약 5 mg/kg, 약 1 내지 약 3 mg/kg, 약 7.5 내지 약 12.5 mg/kg, 또는 약 0.1 내지 약 30 mg/kg의 대상체의 체중의 범위일 수 있다. 예를 들어, 투여량은 약 0.1, 약 0.3, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 또는 약 10 mg/kg 체중일 수 있다. 투여 스케줄은 전형적으로 항체의 전형적인 약동학적 특성에 기초하여 지속적인 수용체 점유율 (RO)을 일으키는 노출을 달성하도록 설계된다. 예시적인 치료 요법은 약 1주에 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 매월 1회, 약 3-6개월 또는 그 초과마다 1회 투여를 수반한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 예컨대 니볼루맙은 대상체에게 약 2주마다 1회 투여된다. 항-PD-1 항체는 적어도 2개의 용량으로 투여될 수 있고, 2개의 용량 사이에 2주마다의 투여 간격으로 용량의 각각은 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 예를 들어, 3 mg/kg의 양이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 적어도 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 용량 (즉, 다중 용량)으로 투여되고, 2개의 인접해서 주어지는 용량 사이에 2주마다의 투여 간격으로 용량의 각각은 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 예를 들어, 3 mg/kg의 양이다. 투여량 및 스케줄은 치료 과정 동안 변경될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항-PD-1 항체에 대한 투여 요법은 정맥내 투여를 통한 약 0.3-1 약 5 mg/kg 체중, 1-5 mg/kg 체중, 또는 약 1- 약 3 mg/kg 체중을 포함하고, 여기서 항체는 완전 반응까지 또는 진행성 질환이 확인될 때까지 최대 약 6-주 또는 약 12-주 사이클에서 약 14-21일마다 주어진다. 일부 실시양태에서, 항체 치료, 또는 본원에 개시된 임의의 조합 치료는 적어도 약 1개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 24개월, 적어도 약 3년, 적어도 약 5년, 또는 적어도 약 10년 동안 계속된다.
항-CTLA-4 항체와 조합되어 사용되는 경우, 항-PD-1 항체의 투여량은 단독요법 용량과 비교하여 더 낮을 수 있다. 전형적으로 3 mg/kg 미만이나, 0.001 mg/kg 이상인 니볼루맙의 투여량은 치료 투여량 미만이다. 본원의 방법에서 사용되는 항-PD-1 항체의 치료 용량 미만은 0.001 mg/kg 초과 3mg/kg 미만이다. 일부 실시양태에서, 치료 용량 미만은 약 0.001 mg/kg-약 1 mg/kg, 약 0.01 mg/kg-약 1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg-약 1 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg-약 0.1 mg/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 치료 용량 미만은 적어도 약 0.001 mg/kg, 적어도 약 0.005 mg/kg, 적어도 약 0.01 mg/kg, 적어도 약 0.05 mg/kg, 적어도 약 0.1 mg/kg, 적어도 약 0.5 mg/kg, 또는 적어도 약 1.0 mg/kg 체중이다. 0.3 mg/kg 내지 10 mg/kg의 니볼루맙 투여를 받은 15명의 대상체로부터의 수용체-점유 데이터는, 이 용량 범위에서 PD-1 점유가 용량-비의존성인 것으로 보인다는 것을 나타낸다. 모든 용량에 걸쳐, 평균 점유율은 85% (70% 내지 97% 범위)였으며, 평균 안정 수준 점유율은 72% (59% 내지 81% 범위)였다 (Brahmer et al. (2010) J Clin Oncol 28:3167-75). 따라서, 0.3 mg/kg 투여는 최대 생물학적 활성에 이르기에 충분한 노출을 가능하게 할 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 3 mg/kg의 용량으로 투여된다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 1 mg/kg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (또는 항-PD-L1 항체)의 용량은 제약 조성물에서 고정 용량이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 균일 용량 (환자 체중과 무관하게 환자에게 주어지는 용량)으로 사용될 수 있다. 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 균일 용량은 적어도 약 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, 200 mg, 220 mg, 240 mg, 260 mg, 280 mg, 300 mg, 360 mg, 400 mg, 420 mg, 440 mg, 460 mg, 480 mg, 500 mg, 520 mg, 540 mg, 560 mg 또는 600 mg이다. 예를 들어, 니볼루맙의 균일 용량은 약 240 mg일 수 있다. 예를 들어, 펨브롤리주맙의 균일 용량은 약 200 mg일 수 있다. 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 240 mg의 용량으로 투여된다. 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 360 mg의 용량으로 투여된다. 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 480 mg의 용량으로 투여된다. 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 균일 용량은 약 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 또는 6주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 360 mg의 항-PD-1 항체 또는 항원 결합 단편은 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 480mg의 항-PD-1 항체 또는 항원 결합 단편은 4주마다 1회 투여된다.
이필리무맙 (예르보이®)은 흑색종의 치료를 위해 4회 용량 동안 3주마다 1회 정맥내로 3 mg/kg으로 주어지는 것이 승인되었다. 따라서, 일부 실시양태에서, 약 3 mg/kg은 항-PD-1 항체와 조합되어 사용되는 이필리무맙의 가장 높은 투여량이나, 특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 예컨대 이필리무맙은 항-PD-1 항체와 조합되는 경우, 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 20주마다 약 0.3 내지 약 10 mg/kg, 약 0.5 내지 약 10 mg/kg, 약 0.5 내지 약 5 mg/kg, 약 1 내지 약 5 mg/kg, 약 1 내지 약 4 mg/kg, 또는 약 1 내지 약 3 mg/kg 체중의 범위 내로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 항-PD-1 항체와 상이한 투여 스케줄로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이필리무맙은 약 매주, 약 2주마다, 약 3주마다, 약 4주마다, 약 5주마다, 약 6주마다, 약 7주마다, 약 8주마다, 약 9주마다, 약 10주마다, 약 11주마다, 약 12주마다, 약 13주마다, 약 14주마다, 약 15주마다 또는 약 20주마다 투여된다. 전형적으로 3 mg/kg 미만이나, 0.001 mg/kg 이상인 이필리무맙의 투여량은 치료 투여량 미만이다. 본원의 방법에 사용되는 항-CTLA-4 항체의 치료 용량 미만은 0.001 mg/kg 초과 및 3 mg/kg 미만이다. 일부 실시양태에서, 치료 용량 미만은 약 0.001 mg/kg-약 1 mg/kg, 약 0.01 mg/kg-약 1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg-약 1 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg-약 0.1 mg/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 치료 용량 미만은 적어도 약 0.001 mg/kg, 적어도 약 0.005 mg/kg, 적어도 약 0.01 mg/kg, 적어도 약 0.05 mg/kg, 적어도 약 0.1 mg/kg, 적어도 약 0.5 mg/kg, 또는 적어도 약 1.0 mg/kg 체중이다. 니볼루맙 3 mg/kg 및 이필리무맙 3 mg/kg의 조합 투여는 흑색종 집단에서 MTD를 초과한 반면, 니볼루맙 1 mg/kg 플러스 이필리무맙 3 mg/kg 또는 니볼루맙 3 mg/kg 플러스 이필리무맙 1 mg/kg의 조합은 흑색종 환자에서 허용되는 것으로 밝혀진 것으로 나타났다 (Wolchok et al. (2013) N Engl J Med 369(2):122-33). 따라서, 니볼루맙은 2주마다 정맥내로 주어지는 경우 최대 10 mg/kg만큼 허용되지만, 특정 실시양태에서 항-PD-1 항체의 용량은 항-CTLA-4 항체와 조합되는 경우에 약 3 mg/kg을 초과하지 않는다. 특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체의 투여량은 약 1 mg/kg이다.
특정 실시양태에서, 위험-이익 및 PK-PD 평가에 기초하여, 사용되는 투여량은 니볼루맙 약 1 mg/kg 플러스 이필리무맙 약 1 mg/kg 또는 니볼루맙 약 3 mg/kg 플러스 이필리무맙 약 1 mg/kg의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 니볼루맙은 약 2주마다 1회의 투여 빈도로 투여된다. 특정 실시양태에서, 이필리무맙은 약 6 또는 12주마다 1회의 투여 빈도로 투여된다. 특정의 다른 실시양태에서, 니볼루맙은, 약 1 mg/kg의 투여량으로 투여되는 이필리무맙과 조합되어, 약 1 또는 약 3 mg/kg의 투여량으로 투여되고, 니볼루맙은 2주마다 투여되고 이필리무맙은 6주마다 또는 12주마다 투여된다. 특정의 다른 실시양태에서, 니볼루맙은, 6주마다 약 1 mg/kg의 투여량으로 투여되는 이필리무맙과 조합되어, 2주마다 1 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 니볼루맙은, 12주마다 약 1 mg/kg의 투여량으로 투여되는 이필리무맙과 조합되어, 2주마다 1 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 니볼루맙은, 6주마다 약 1 mg/kg의 투여량으로 투여되는 이필리무맙과 조합되어, 2주마다 3 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 니볼루맙은, 12주마다 약 1 mg/kg의 투여량으로 투여되는 이필리무맙과 조합되어, 2주마다 3 mg/kg의 투여량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체는 단일 조성물로서 제제화되고, 여기서 항-PD-1 항체의 용량 및 항-CTLA-4 항체의 용량은 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10. 1:5, 1:3, 1:1, 3:1, 5:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1, 또는 50:1의 비의 고정-용량으로 조합된다. 특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체의 용량은 환자에게 체중과 무관하게 주어지는 균일 용량이다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체의 균일 용량은 적어도 약 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg 또는 200 mg이다. 구체적 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체의 균일 용량은 약 80 mg이다.
투여량 및 빈도는 대상체에서의 항체의 반감기에 따라 달라진다. 일반적으로, 인간 항체가 가장 긴 반감기를 보이고, 그 다음으로 인간화 항체, 키메라 항체, 및 비인간 항체의 순서이다. 투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방적인지 또는 치료적인지에 따라 달라질 수 있다. 예방적 적용에서는, 비교적 낮은 투여량이 전형적으로 장기간에 걸쳐 비교적 덜빈번한 간격으로 투여된다. 일부 환자는 그의 나머지 여생 동안 계속해서 치료를 받는다. 치료적 적용에서는, 질환의 진행이 감소 또는 종결될 때까지, 또는 환자가 질환의 증상의 부분적인 또는 완전한 호전을 보일 때까지, 비교적 짧은 간격으로의 비교적 높은 투여량이 때때로 요구된다. 그 후, 환자는 예방적 요법을 투여받을 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 특정한 환자에게 과도하게 독성이 아니면서 특정한 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용되는 본 발명의 특정한 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용되는 특정한 조성물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력 및 의학 기술분야에 널리 공지되어 있는 기타 인자를 포함하는 다양한 약동학적 인자에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 다양한 방법들 중 하나 이상을 사용하여 하나 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다.
키트
항-PD-1 항체 및 치료 용도를 위한 또 다른 항암제를 포함하는 키트가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 키트는 전형적으로, 키트의 내용물의 의도되는 용도를 나타내는 라벨 및 사용에 대한 지침서를 포함한다. 용어 라벨은 키트 상에 또는 그와 함께 공급되거나 또는 달리 키트에 동반되는 임의의 문서, 또는 기록물을 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 폐암을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한, (a) 약 4 mg 내지 약 500 mg 범위의 양의 PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분; (b) 약 40 mg 내지 약 500 mg 범위의 양의 CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분; 및 (c) 본원에 개시된 임의의 방법에서의 PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 키트는 PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 개별 조성물로서 함유한다. 일부 실시양태에서, 키트는 PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 단일 조성물로서 함유한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1, 및 항-CTLA-4 항체는 단위 투여 형태로 공동-패키징일 수 있다. 특정 실시양태에서, 인간 환자를 치료하기 위해, 키트는 본원에 개시된 항-인간 PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙을 포함한다. 다른 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 항-인간 CTLA-4 항체, 예를 들어, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 추가로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 출원 전체에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌의 내용은 분명하게 본원에 참조로 포함된다.
실시예 1
니볼루맙 및 이필리무맙을 사용하는 NSCLC의 치료
연구 설계
4개의 상이한 부문을 니볼루맙 ("nivo") 및 이필리무맙 ("ipi")의 투여량 및 투여 스케줄을 시험하기 위해 개발하였다. 이들 부문은 nivo + ipi 조합 치료의 초기 시험과는 상이한 투여 스케줄을 시험하기 위해 설계되었다. 이전 조합 치료의 결과의 개관은 표 1에서 보여진다. NR= 도달되지 않음.
표 1. 진행성 NSCLC을 갖는 이전에 제시된 코호트. 문헌 [Gettinger, S., et al. J. Clin Oncol 33(suppl): 8025 (2015) 및 Antonia, S.J., et al. Int. J. Radial Oncol Bio Phys 90(suppl 5): S32-S33 (2014)]을 참조한다.
Figure pct00001
Nivo 3 mg/kg Q3W에 대한 데이터는 2015년 3월 데이터베이스 잠금에 기초한다. Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Q3W 및 Nivo 3 mg/kg+ Ipi 1 mg/kg Q3W에 대한 데이터는 2015년 9월 데이터베이스 잠금에 기초한다. 추정된 mDOR은 마지막 니볼루맙 용량, 또는 마지막 종양 평가 (검열 + 데이터)의 100일 내의 최초 반응에서부터 기록된 진행, 사망까지의 시간이다.
4개의 추가의 부문: 1 mg/kg ipi 및 1 mg/kg nivo q3w; 1 mg/kg nivo q2w 및 1 mg/kg ipi q6w; 3 mg/kg nivo q2w 및 1 mg/kg ipi q12w; 3 mg/kg nivo q2w 및 1 mg/kg ipi q6w를 시험하였다. 환자의 인구통계, 돌연변이, 및 기준선 질환 특징은 표 2에 제시된다.
표 2. 환자의 기준선 특징.
Figure pct00002
Figure pct00003
일부 백분율은 반올림으로 인해 100%가 아닐 수 있다. PD-L1 발현 백분율은 기지의 PD-L1 상태 (nivo 1 + ipi 1 Q3W, n=25; nivo 1 Q2W + ipi 1 Q6W, n=28; nivo 3 Q2W + ipi 1 Q12W, n=31; nivo 3 Q2W + ipi Q6W, n=30)를 갖는 환자에 기초한다.
가장 흔한 치료-관련 유해 사건 (AE)은 표 3에서 보여진다. 분석의 시점에, (부문에 걸쳐) 환자의 47%-81%가, 가장 흔하게는 진행성 질환으로 인해 연구 치료를 중단하였다.
표 3. 안전성 개요, 노출 및 환자 배치
Figure pct00004
NC=계산되지 않음. 치료-관련 유해 사건은 새로운 투여 스케줄에서 초기 니볼루맙 + 이필리무맙 코호트와 비교하여 덜 빈번하고 덜 중증이었다 (표 1에서 보여짐). 새로운 투여 스케줄은 초기 니볼루맙 + 이필리무맙 코호트와 비교하여 중단으로 이어지는 치료-관련 유해 사건의 낮은 빈도와 연관되었다 (표 3). 중단율은 니볼루맙 단독요법과 대등하였다 (표 1에서 보여짐). 어떠한 치료-관련 사망도 없었다.
선택 치료-관련 유해 사건은 표 4에서 보여질 수 있다. 선택 유해 사건은 빈번한 모니터링/개입을 필요로 하는 잠재적인 면역학적 병인을 갖는 것들이다. 부문에 걸쳐, 치료-관련 선택 유해 사건 (임의의 등급 ≥ 20%)의 가장 흔한 카테고리는: 피부, 내분비, 위장, 및 간이었다.
표 4. 니볼루맙 + 이필리무맙을 사용하여 치료된 환자에서 보고된 치료-관련 선택 AE.
Figure pct00005
모든 치료-관련 폐 사건은 폐장염이었다.
전체 반응, 무진행 생존 및 전체 생존 개요는 표 5에 있다. 확인된 전체 반응률 (ORR)은 모든 부문에 걸쳐 13%-39%의 범위였으며, 환자의 추가의 21-42%는 안정한 질환을 달성하였다. 부문 니볼루맙 3 mg/kg Q2W + 이필리무맙 1 mg/kg Q12W에서의 2명의 환자 및 부문 니볼루맙 3 mg/kg Q2W + 이필리무맙 1 mg/kg Q6W에서의 1명의 환자는 비통상적인 면역 반응을 가졌으며, 진행성 질환 또는 새로운 병변의 동시 출현 후 표적 병변의 42%, 47%, 및 44% 최대 감소가 있었다. 중앙 DOR은 어떠한 부문에서도 도달되지 않았다. 종양 부담의 감소가 모든 부문에 걸쳐 관찰되었다 (도 2A-2D). 놀랍게도, 3 mg/kg Q2W로의 니볼루맙 + 1 mg/kg Q12W로의 이필리무맙 및 3 mg/kg Q2W로의 니볼루맙 + 1 mg/kg Q6W로의 이필리무맙은 니볼루맙 1 mg/kg Q2W + 이필리무맙 1 mg/kg Q6W와 비교하여 완전 반응을 갖는 환자 뿐만 아니라 무진행 생존의 길이의 유의한 증가를 보여주었다.
표 5. 반응 개요 (2015년 8월 데이터베이스 잠금, 달리 언급된 경우 제외).
Figure pct00006
NC = 계산되지 않음 (>25%의 환자가 검열된 경우); NR = 도달되지 않음. NR 높은 백분율의 진행 중인 반응 또는 불충분한 수의 사건 및/또는 추적으로 인함. 기호 +는 검열된 값을 나타낸다. DCR=질환 제어율; mOS= 중앙 OS; mPFS= 중앙 PFS. DCR은 확인된 CR, PR 및 SD를 갖는 환자를 포함한다.
72016년 2월 데이터베이스 잠금
1차 NSCLC에서의 nivo + ipi의 반응 지속기간은 도 4에서 볼 수 있다. Q6W 부문에서 15명의 반응자 중 12명 (80%) 및 Q12W 부문에서 18명의 반응자 중 14명 (77%)이 제11주 +/- 5일에서의 첫번째 스캔의 시점에 기록된 반응을 가졌다. 15명의 반응자 중 12명 (80%) 및 18명의 반응자 중 12명 (67%)이 데이터베이스 잠금의 시점에, 각각 Q6W 및 Q12W 부문에서 진행 중인 반응을 가졌다.
기준선 종양 PD-L1 발현에 따른 치료 효능은 표 6에서 볼 수 있다. 종양 PD-L1 발현을 자동화 브리스톨-마이어스 스큅/다코(Bristol-Myers Squibb/Dako) 면역조직화학 검정을 사용하여 치료전 (보관 또는 신선) 종양 샘플에서 평가하고, ORR 및 PFS에 대해 평가하였다. 문헌 [Phillips, T. et al. Appl. Immunohistochem Mol Morphol 23: 541-549 (2015)]을 참조한다. 모든 환자는 이용가능한 치료전 종양 샘플을 갖고, 76% (113/148)는 PD-L1 발현에 대해 평가가능한 샘플을 가졌다. 게다가, 임상 활성이 종양 PD-L1 발현과 무관하게 관찰되었으나 (도 3), ≥ 1% PD-L1 발현 종양에서 더 큰 활성의 예비 증거가 있다. 확인된 반응의 85% (35/41)가 분석의 시점에 진행 중이었다. 중앙 DOR은 종양 PD-L1 발현과 무관하게, 어떠한 부문에서도 도달되지 않았다. 추가의 평가는 표 7에서 볼 수 있고, PD-L1 발현 수준에 걸친 nivo + ipi의 효능은 도 5에서 볼 수 있다.
표 6. 기준선 종양 PD-L1 발현에 따른 효능
Figure pct00007
NR 높은 백분율의 진행 중인 반응 또는 불충분한 수의 사건 및/또는 추적으로 인함.
표 7. 기준선 종양 PD-L1 발현에 따른 효능
Figure pct00008
중앙 PFS 및 전체 반응률 (ORR)은 현재 및 이전 흡연자 중에서 더 높았다. 표 8 및 도 6A를 참조한다. 비-편평 NSCLC를 갖는 환자 중에서, 반응은 EGFR 돌연변이 상태와 무관하게 관찰되었다. 표 9 및 도 6B를 참조한다. 이들 데이터는 임상 활성이 흡연 상태 또는 EGFR 돌연변이 상태와 무관하게 관찰되었다는 것을 입증한다.
표 8. 니볼루맙 + 이필리무맙을 사용하여 치료된 환자에서의 흡연 상태에 따른 효능.
Figure pct00009
표 9. 니볼루맙 + 이필리무맙을 사용하여 치료된 비-편평 환자에서의 EGFR 돌연변이 상태에 따른 효능
Figure pct00010
NR 높은 백분율의 진행 중인 반응 또는 불충분한 수의 사건 및/또는 추적으로 인함. 기호 +는 검열된 값을 나타낸다. 이들 값은 nivo 1 mg/kg Q2W+ ipi 1 mg/kg Q6W, nivo 3 mg/kg Q2W +ipi 1 mg/kg Q12W 또는 nivo 3 mg/kg Q2W + ipi 1 mg/kg Q6W를 사용하여 치료된 비-편평 조직학을 갖는 환자를 포함한다. DCR은 확인된 완전 반응, 부분 반응, 및 안정한 질환을 갖는 환자를 포함한다. 기호 +는 검열된 값을 나타낸다.
결론
3주마다의 1 mg/kg 니볼루맙 및 3 mg/kg 이필리무맙 또는 3 mg/kg 니볼루맙 및 1 m/kg 이필리무맙을 사용한 초기 연구는 임상 활성을 나타내었으나, 투여 스케줄은 독성과 연관되었다. 이 연구에서, 새로운 투여 스케줄은 예상외로 상승작용적 활성 및 증가된 임상 활성뿐만 아니라 허용되는 안전성을 입증하였다. 니볼루맙 + 이필리무맙을 사용한 1차 요법은 진행성 NSCLC를 갖는 환자에서의 상당하고 지속적인 반응을 특징으로 하는 높은 수준의 임상 활성을 입증한다. 게다가, 니볼루맙 + 이필리무맙의 조합을 사용한 치료는 유리한 안전성 프로파일과 연관된다. 중단으로 이어지는 치료-관련 등급 3-4 유해 사건이 낮은 빈도로 있었고, 치료 관련 사망은 없었다.
실시예 2
Nivo 3 Q2W + Ipi 1 Q6W를 받은 1명의 환자에서의 병리학적 CR의 사례
전이성 대세포 폐암을 갖는 54세 남성 (이전 흡연자, 52갑-1년) (PD-L1 <1%; 환자는 데이터베이스 잠금의 시점에서의 분석에서 부분 반응 및 미지의 PD-L1 발현을 갖는 것으로 포함되었음)을 Nivo 3 Q2W + Ipi 1 Q6W를 사용하여 치료하였다. 환자는 원위 질환 없이, RECIST에 의한 53% 총 종양 크기 감소, 및 폐 및 종격 림프절에서의 방사선촬영에 의한 잔류 병변을 가졌다. 도 7A-7D를 참조한다.
실시양태
E1. 폐암을 앓고 있는 대상체에게
(a) 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하여 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분 (여기서 PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 0.1 내지 약 5.0 mg/kg 체중의 범위의 용량으로 약 2주마다 1회 투여됨); 및
(b) 세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4)에 특이적으로 결합하여 CTLA-4 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분 (여기서 CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 1 내지 약 5.0 mg/kg 체중의 범위의 용량으로 약 6 또는 12주마다 1회 투여됨)
의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 폐암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
E2. E1에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암 (NSCLC)인 방법.
E3. E2에 있어서, NSCLC가 편평 조직학을 갖는 것인 방법.
E4. E2에 있어서, NSCLC가 비-편평 조직학을 갖는 것인 방법.
E5. E1 내지 E4 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하는 것인 방법.
E6. E1 내지 E5 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분인 방법.
E7. E1 내지 E6 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 것인 중쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법.
E8. E1 내지 E7 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인 방법.
E9. E1 내지 E7 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 방법.
E10. E1 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분인 방법.
E11. E1 내지 E10 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 인간 IgG1 이소형의 것인 중쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법.
E12. E1 내지 E11 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 이필리무맙인 방법.
E13. E1 내지 E11 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 트레멜리무맙인 방법.
E14. E1 내지 E13 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙과 교차-경쟁하는 것인 방법.
E15. E1 내지 E14 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 1 mg/kg 또는 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 약 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
E16. E1 내지 E15 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 투여되는 것인 방법.
E17. E1 내지 E16 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 약 12주마다 1회 투여되는 것인 방법.
E18. E1 내지 E16 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 약 6주마다 1회 투여되는 것인 방법.
E19. E1 내지 E18 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 초기 투여 후에 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는 것인 방법.
E20. E19에 있어서, 대상체가 초기 투여 후에 적어도 약 8개월의 무진행 생존을 나타내는 것인 방법.
E21. E1 내지 E20 중 어느 하나에 있어서, 대상체가, 대상체가 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 약 2주마다 1회 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 약 12주마다 1회 투여되는 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 사용하여 치료된 경우 ("요법 A")에 대상체가 1 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 1 mg/kg 체중의 용량으로 6주마다 투여되는 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 사용하여 치료된 경우 ("요법 B")보다 더 긴 무진행 생존을 갖는 것인 방법.
E22. E21에 있어서, 요법 A가 투여된 대상체의 무진행 생존이 요법 B가 투여된 대상체의 무진행 생존보다 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월 또는 적어도 약 6개월 더 긴 것인 방법.
E23. E21 또는 E22에 있어서, 요법 A가 투여된 대상체의 무진행 생존이 요법 B가 투여된 대상체의 무진행 생존보다 적어도 약 3개월 더 긴 것인 방법.
E24. E1 내지 E22 중 어느 하나에 있어서, 대상체가, 대상체가 3 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 1 mg/kg 체중의 용량으로 12주마다 투여되는 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 사용하여 치료된 경우 ("요법 A")에 대상체가 3 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 사용하여 치료된 경우 ("요법 C")보다 더 긴 무진행 생존을 갖는 것인 방법.
E25. E23에 있어서, 요법 A가 투여된 대상체의 무진행 생존이 요법 C가 투여된 대상체의 무진행 생존보다 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 5주, 적어도 약 6주, 적어도 약 7주, 적어도 약 8주, 적어도 약 9주, 적어도 약 10주, 적어도 약 11주, 적어도 약 12주, 적어도 약 13주, 적어도 약 14주, 또는 적어도 약 15주 더 긴 것인 방법.
E26. E21 또는 E22에 있어서, 요법 A가 투여된 대상체의 무진행 생존이 요법 C가 투여된 대상체의 무진행 생존보다 적어도 약 3개월 더 긴 것인 방법.
E27. E1 내지 E26 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 ≥ 1% PD-L1, ≥ 5% PD-L1, ≥ 10% PD-L1, ≥ 25% PD-L1, 또는 ≥ 50% PD-L1 발현을 갖는 폐 종양을 갖는 것인 방법.
E28. E1 내지 E27 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 임상 이익이 관찰되는 한 또는 질환 진행 또는 관리불가능한 독성이 발생할 때까지 투여되는 것인 방법.
E29. E1 내지 E28 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체가 정맥내 투여를 위해 제제화되는 것인 방법.
E30. E1 내지 E29 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 대상체에게 순차적으로 투여되는 것인 방법.
E31. E1 내지 E30 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체가 서로의 30분 이내에 투여되는 것인 방법.
E32. E1 내지 E31 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분 전에 투여되는 것인 방법.
E33. E1 내지 E31 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 전에 투여되는 것인 방법.
E34. E1 내지 E29 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 개별 조성물로 공동으로 투여되는 것인 방법.
E35. E1 내지 E29 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 단일 조성물로서 공동으로 투여되는 것인 방법.
E36. E1 내지 E35 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 치료 용량 미만으로 투여되는 것인 방법.
E37. E1 내지 E36 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 치료 용량 미만으로 투여되는 것인 방법.
E38. E1 내지 E37 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 각각 치료 용량 미만으로 투여되는 것인 방법.
E39.
(a) 약 4 mg 내지 약 500 mg의 범위의 양의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분;
(b) 약 40 mg 내지 약 500 mg의 범위의 양의 CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분; 및
(c) PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 E1 내지 E38 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 지침서
를 포함하는, 폐암을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 키트.

Claims (15)

  1. 폐암을 앓고 있는 대상체의 치료에 사용하기 위한, 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하여 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분 (항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 부분)을 세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4)에 특이적으로 결합하여 CTLA-4 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분 (항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원 결합 부분)과 조합하여 포함하는 조성물이며;
    여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 0.1 내지 약 5.0 mg/kg 체중의 범위의 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고;
    항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 1 내지 약 5.0 mg/kg 체중의 범위의 용량으로 약 6 내지 12주마다 1회 투여되는 것인
    조성물.
  2. 제1항에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암 (NSCLC)인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하는 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙과 교차-경쟁하는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 항-PD-1 항체가 니볼루맙이거나;
    (ii) 항-CTLA-4 항체가 이필리무맙이거나; 또는
    (iii) 항-PD-1 항체가 니볼루맙이고 항-CTLA-4 항체가 이필리무맙인
    조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 1 mg/kg 또는 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 약 2주마다 1회 투여되는 것인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 투여되는 것인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 약 12주마다 1회 투여되는 것인 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 약 6주마다 1회 투여되는 것인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 ≥ 1% PD-L1, ≥ 5% PD-L1, ≥ 10% PD-L1, ≥ 25% PD-L1, 또는 ≥ 50% PD-L1 발현을 갖는 폐 종양을 갖는 것인 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 임상 이익이 관찰되는 한 또는 질환 진행 또는 관리불가능한 독성이 발생할 때까지 투여되는 것인 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체가 정맥내 투여를 위해 제제화되는 것인 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 대상체에게 순차적으로 투여되는 것인 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 개별 조성물로 공동으로 또는 단일 조성물로서 공동으로 투여되는 것인 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 치료 용량 미만으로 투여되거나;
    (ii) 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 치료 용량 미만으로 투여되거나; 또는
    (iii) 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 각각 치료 용량 미만으로 투여되는 것인
    조성물.
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