KR20180069732A - Pharmaceutical composition for prevention and treatment of DYRK related diseases comprising phenanthrene-lactam compounds - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating DYRK-related diseases containing a phenanthrene-lactam compound as an active ingredient. The phenanthrene-lactam compound of the present invention, which is used as an active ingredient of the pharmaceutical compound, inhibits an activity of DYRK with very high efficacy and very high selectivity. Therefore, the compound can be effectively used for preventing or treating DYRK-related diseases such as Down syndrome, degenerative brain diseases, cancer, metabolic diseases and the like.

Description

페난트란-락탐계 화합물을 유효성분으로 함유하는 DYRK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for prevention and treatment of DYRK related diseases comprising phenanthrene-lactam compounds}[0001] The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating DYRK-related diseases, which comprises a phenanthra-lactam compound as an active ingredient,

본 발명은 페난트란-락탐계 화합물을 유효성분으로 함유하는 DYRK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating a DYRK-related disease containing a phenanthra-lactam-based compound as an active ingredient.

DYRK(이중 특이성 티로신 인산화 조절 키나아제)는 세린 / 트레오닌 키나아제로 진화적으로 매우 보전성이 높고, 중추 신경계 발달 및 기능에서 다양한 역할을 수행한다. 인간은 DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, DYRK4 이상 5개의 아형(isoform)을 가지고 있는데, 이 중에서 다운증후군 및 퇴행성 뇌질환 등과 관련되어 DYRK1A가 가장 관심을 받고 폭넓게 연구되고 있다. DYRK1A의 유전자는 인간의 21번 염색체 다운증후군 위험 지역 (DSCR)에 위치해 있으며, 다운증후군 환자들에게 전형적으로 나타나는 인지장애의 결정적인 요인으로 밝혀지면서 더 많은 관심을 받게 되었다. 다운증후군 환자들의 경우 35-40세 정도부터 알츠하이머병에서 주로 나타나는 인지장애, 기억력장애를 겪게 된다. 흥미롭게도 DYRK1A의 발현 및 활성 증가는 다운증후군 뿐만 아니라 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병과 같은 퇴행성 뇌질환 환자에서도 나타난다.DYRK (a bispecific tyrosine phosphorylation-regulated kinase) is highly conserved in serine / threonine kinases and has a variety of roles in central nervous system development and function. Humans have five subtypes of DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, and DYRK4, among which DYRK1A is of greatest interest and has been extensively studied in relation to Down syndrome and degenerative brain diseases. The DYRK1A gene is located in the human chromosome 21 Down's syndrome risk zone (DSCR) and has received more attention as it has been identified as a decisive factor in the cognitive impairment typical of Down's syndrome patients. Down syndrome patients suffer from cognitive and memory impairments, which are common in Alzheimer's disease from about 35 to 40 years of age. Interestingly, expression and activity increase of DYRK1A occurs not only in Down syndrome but also in patients with degenerative brain diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, and Pick's disease.

알츠하이머병은 amyloid β peptide의 불용성 침전물의 세포 축적인 노인반(amyloid plaque), 과인산화된 타우의 집합체로 구성된 세포 내 신경 섬유 엉킴(neurofibrillary tangles)의 형성, 크게 이 두 가지 유형의 신경병리를 동반하는데, DYRK1A는 이러한 신경병리의 형성에 핵심적인 단백질들인 타우(Tau), amyloid β 전구체 단백질 (APP), Presenilin 1 (PS1) 등을 직접 인산화하여 알츠하이머 발병과 관련되는 것으로 알려져있다. 또한 DYRK1A는 다른 퇴행성 뇌질환에서도 중요한 역할을 하는데, a-synuclein의 인산화를 통해서 파킨슨병의 핵심 신경병리인 Lewy body의 형성에 영향을 주고, HIP-1의 인산화를 통해서 헌팅턴병의 발병에 영향을 주는 것으로 확인되었다. 이러한 사실들은 DYRK1A가 Tau, APP, PS1, α-synuclein, HIP-1 등의 인산화를 통해서 다양한 신경병리의 형성에 기여하고 결과적으로 다운증후군 뿐만 아니라 다양한 퇴행성 뇌질환에서 인지 및 기억장애를 초래하는 것을 말해준다.Alzheimer's disease is associated with the formation of intracellular neurofibrillary tangles composed of aggregates of amyloid plaques and hyperphosphorylated tau, the cell accumulation of insoluble precipitates of amyloid β peptide, and these two types of neuropathies , DYRK1A is known to be involved in the pathogenesis of Alzheimer's disease by directly phosphorylating Tau, amyloid β precursor protein (APP), and Presenilin 1 (PS1), which are key proteins in the formation of these neuropathies. DYRK1A also plays an important role in other degenerative brain diseases. It affects the formation of the Lewy body, a key neuropathic pathway in Parkinson's disease, through the phosphorylation of a-synuclein, and also influences the onset of Huntington's disease through phosphorylation of HIP- Respectively. These facts suggest that DYRK1A contributes to the formation of various neuropathies through the phosphorylation of Tau, APP, PS1, α-synuclein, and HIP-1, resulting in cognitive and memory disorders in Down syndrome as well as various degenerative brain diseases Tell me.

실제로 인간 또는 쥐의 DYRK1A를 과발현 하는 형질전환 마우스 모델은 해마에 의존하는 공간학습과 운동신경 결핍 및 발달 지연을 포함하는 다운증후군의 표현형을 보이는데, 이것은 다운증후군과 관련된 정신지체에 있어서 DYRK1A의 중요한 기능을 암시하고 있다.Indeed, transgenic mouse models overexpressing DYRK1A in humans or rats exhibit the hippocampal-dependent spatial learning and Down's syndrome phenotype, including motor neuron deficiency and developmental delays, which is an important function of DYRK1A in Down's syndrome related mental retardation .

기존에 알츠하이머병에 대한 치료제로 FDA 승인된 약물들은 주로 신경전달물질의 이상을 개선하는 방식으로 작용하고 병의 증상을 일부 완화시키는 제한적 수준의 효과가 있었다. 앞으로의 치료제 개발 전략은 알츠하이머병의 발병과 직접적으로 관련된 노인반, 신경섬유 엉킴 등을 억제하는 방식으로의 보다 근본적인 치료접근법이 요구된다. 그러나 이러한 기존의 근본적인 접근법 또한 단일 신경병리에 대한 개선만으로는 제대로 된 치료효과를 기대하기 어렵다는 것이 정설화 되어 있어, 노인반과 신경섬유엉킴을 동시에 제어할 수 있는 다중표적방식의 새로운 전략이 요구되는 상황이다.Previously, FDA-approved drugs for the treatment of Alzheimer's disease had a limited level of efficacy that primarily worked in ways that improved neurotransmitter abnormalities and partially alleviated symptoms of the disease. Future therapeutic strategies require a more fundamental therapeutic approach in a way that inhibits the nervous system and nerve fiber entanglement directly related to the onset of Alzheimer's disease. However, this fundamental approach is also based on the fact that it is difficult to expect a proper therapeutic effect only by improvement of single neuropathology, and a new multi-target strategy that can control nervous system and nerve fiber entanglement is required .

이러한 관점에서 본 발명자들은 노인반과 신경섬유엉킴을 동시에 제어할 수 있는 전략을 연구하던 중 DYRK1A를 표적으로 하는 약물개발을 시도하였고 본 발명에 따른 페난트란-락탐계 화합물이 기존에 공지된 DYRK1A 억제물질과 구조적으로 상이하고, 억제효능이 더 우수하고, DYRK에 대한 선택성이 우수함을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.In this regard, the inventors of the present invention have studied a strategy for controlling the nervous system and nerve fiber entanglement at the same time, and have attempted to develop a drug targeting DYRK1A. When the phenanthra-lactam compound according to the present invention is a known DYRK1A inhibitor , Superior in inhibitory effect and superior in selectivity to DYRK, and completed the present invention.

더불어 최근 연구에 의하면 DYRK1A는 다운증후군, 퇴행성 뇌질환 외에도 제1형 당뇨의 치료제 개발 표적으로도 관심을 가지고 있다. DYRK1A는 NFAT 신호전달을 통해서 췌장의 인슐린 생성세포인 베타세포의 증식 조절에 관여하는데, DYRK1A를 억제하게 되면 이 세포의 증식이 활성화 되는 것이 여러 연구그룹에 의해서 확인 되었다. 결국, DYRK1A의 효과적인 억제약물은 췌장 베타세포의 증식을 활성화해서 인슐린 생성 및 분비를 촉진하게 됨으로써 제1형 당뇨의 환자에게서 치료효과를 기대할 수 있다. In addition, recent studies have shown that DYRK1A is also a target for the development of treatment for type 1 diabetes in addition to Down syndrome and degenerative brain diseases. DYRK1A is involved in the regulation of proliferation of beta cells, the insulin - producing cells of the pancreas through NFAT signaling. Several studies have confirmed that the inhibition of DYRK1A activates proliferation of these cells. In conclusion, an effective inhibitor of DYRK1A activates the proliferation of pancreatic beta cells, promotes insulin production and secretion, and thus can be expected to have therapeutic effects in patients with type 1 diabetes.

또한, DYRK1A는 몇 몇 암종에서 발현이 높게 나타나는데 뇌종양 및 혈액암이 대표적인 예이다. DYRK1A는 세포내 여러 인자들 (p27, cyclin D1, DREAM, c-myc, Sprouty) 등의 인산화를 통해 암의 생성 및 진행에 관여하는 것으로 보고되고 있다. 특히 Sprouty의 경우 cancer stem cell의 stemness 유지에 중요한 EGFR의 recyclining을 조절하는 중요한 인자인데, DYRK1A를 억제함으로써 결과적으로 cancer stem cell의 stemness를 억제하는 방식으로 항암 효과를 기대할 수 있다.In addition, DYRK1A is highly expressed in several types of carcinoma, including brain tumor and blood cancer. DYRK1A has been reported to be involved in the production and progression of cancer through phosphorylation of several cellular factors (p27, cyclin D1, DREAM, c-myc, and Sprouty). In particular, Sprouty is an important factor controlling the recycling of EGFR, which is important for the maintenance of stemness of cancer stem cells. Antiretroviral effect can be expected by inhibiting DYRK1A and consequently inhibiting stemness of cancer stem cells.

본 발명으로 도출된 화합물은 DYRK1A에 대해서 상대적으로 높은 억제효능을 보이긴 하나 DYRK1B, DYRK3, DYRK4에도 억제효능이 확인되어 이들 아형(isoform)이 주로 관여하는 것으로 알려진 세포주기의 조절을 통해서 항암 효과를 기대할 수 있다.The compound of the present invention has a relatively high inhibitory effect on DYRK1A, but the inhibitory effect on DYRK1B, DYRK3 and DYRK4 has been confirmed, and the anticancer effect is controlled by controlling the cell cycle, which is known to mainly involve these isoforms You can expect.

본 발명의 목적은 DYRK 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 이용될 수 있는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition which can be used for preventing or treating DYRK related diseases.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 DYRK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating DYRK-related diseases, which comprises a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

[화학식 1][Chemical Formula 1]

Figure pat00001
Figure pat00001

(상기 화학식에서,(In the above formula,

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 본 발명에서 정의한 바와 같다).R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are as defined in the present invention.

본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 강력한 DYRK1A 억제 활성을 가질 뿐만 아니라, DYRK 단백질에 대한 선택성이 매우 높으므로 다운증후군, 퇴행성 뇌질환, 암 질환, 대사성 질환 등과 같은 DYRK 관련 질병의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.The compound represented by formula (I) according to the present invention has a strong DYRK1A inhibitory activity and is highly selective for DYRK protein. Therefore, the compound for preventing or treating DYRK related diseases such as Down syndrome, degenerative brain disease, cancer disease and metabolic disease Can be effectively used.

도 1은 본 발명에 따른 DYRK1A 억제물질 발굴을 위한 가상 탐색(virtual screening) 프로세스를 나타낸 모식도이다.
도 2는 본 발명에 따른 페난트란 락탐계 DYRK1A 신규 억제물질 1종의 발굴 과정을 나타낸 모식도이다.
도 3은 세포기반의 DYRK1A 효능평가 시스템인 NFAT 신호전달 리포터의 작동 원리와 이를 이용하여 수행한 2차 효능 평가의 결과를 나타낸다.
도 4는 화학식 2로 표시되는 화합물의 농도의존적 DYRK1A 억제 효능을 확인한 NFAT 신호전달 리포터 발현 그래프로서, 화합물 1은 화학식 2로 표시되는 화합물을 나타낸다.
도 5 A는 포유동물 세포 수준에서 화학식 2로 표시되는 화합물의 Tau 인산화 억제 효능을 나타낸 사진이고, 도 5 B는 포유동물 세포 수준에서 화학식 2로 표시되는 화합물의 Tau 인산화 억제 효능을 나타낸 그래프이다.
도 6은 화학식 2로 표시되는 화합물의 인 비트로 CMGC 키나아제(in vitro CMGC kinase) 효소 활성 억제 효능을 나타낸 그래프이다.
도 7A는 화학식 2로 표시되는 화합물의 구조이고, 도 7B는 화학식 2로 표시되는 화합물과 DYRK1A의 결합구조 예측 모델을 나타낸 그림이다.FIG. 1 is a schematic diagram showing a virtual screening process for discovering a DYRK1A inhibitory substance according to the present invention. FIG.
FIG. 2 is a schematic diagram showing an excavation process of one kind of a novel inhibitor of phenanthralactam-based DYRK1A according to the present invention.
Figure 3 shows the working principle of the NFAT signal transduction reporter, a cell-based DYRK1A potency assay system, and the results of secondary efficacy assays performed using the same.
FIG. 4 is a graph showing the expression of an NFAT signaling reporter showing the concentration-dependent inhibitory effect on DYRK1A of the compound represented by the formula (2), wherein the compound 1 represents a compound represented by the formula (2).
FIG. 5A is a photograph showing the Tau phosphorylation inhibitory effect of the compound represented by Chemical Formula 2 at the mammalian cell level, and FIG. 5B is a graph showing the Tau phosphorylation inhibiting activity of the compound represented by Chemical Formula 2 at the mammalian cell level.
FIG. 6 is a graph showing the inhibitory effect of the compound represented by the formula (2) on the in vitro CMGC kinase ( in vitro CMGC kinase) activity.
FIG. 7A shows the structure of the compound represented by Chemical Formula 2, and FIG. 7B is a diagram showing a model for predicting the bonding structure between the compound represented by Chemical Formula 2 and DYRK1A.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다.The present invention provides a compound represented by the following formula (1).

Figure pat00002
Figure pat00002

상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C5 알킬 또는 C1-C5 알콕시일 수 있고, 구체적으로 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C3알킬 또는 C1-C3 알콕시일 수 있고, 더욱 구체적으로 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 C1-C3 알콕시일 수 있다.Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, C 1 -C 5 alkyl or C 1 -C Each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 alkoxy may be, more specifically, wherein R 1, R 2, R 3 , R 4, R 5, R 6, R 7 and R 8 may be each independently C 1 -C 3 alkoxy .

상기 화학식 1에서, R9은 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 퍼플루오로, 하이드록시, 할로겐, C1-C5 알킬아미노, C1-C5 디알킬아미노, C1-C5 아실옥시, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 헤테로사이클로알킬, C1-C5 알킬로 치환된 C3-C8 헤테로사이클로알킬, C3-C8 헤테로사이클로알킬카보닐, C3-C8 헤테로사이클로알킬 C1-C5 알콕시카보닐, C3-C8 헤테로아릴, 아릴 및 싸이오아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C5 알킬, C1-C5 알켄일, C1-C5 알킨일, C1-C5 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬설폰일, C1-C5 알킬아릴, C1-C5 알콕시카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 아미노, C1-C5 알킬, 퍼플루오로 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 아릴일 수 있고, 구체적으로 상기 R9은 수소, 할로겐, 아미노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 퍼플루오로, 하이드록시, C1-C5 알킬아미노, C1-C5 디알킬아미노, C1-C5 아실옥시, C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 더욱 구체적으로 상기 R9은 수소, 아미노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 하이드록시, C1-C5 알킬아미노, C1-C5 디알킬아미노, C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬일 수 있다.Wherein R 9 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, perfluoro, hydroxy, halogen, C 1 -C 5 alkylamino, C 1 -C 5 dialkylamino, C 1 -C 5 acyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl, C 1 -C 5 alkyl substituted by an C 3 -C 8 heterocycloalkyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl alkylcarbonyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl C 1 -C 5 alkoxycarbonyl, C 3 -C 8 heteroaryl, aryl, and substituted with one or more substituents selected from the group consisting of Cy Iowa reel or unsubstituted C 1 C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkenyl, C 1 -C 5 alkynyl, C 1 -C 5 acyl, C 1 -C 5 alkoxycarbonyl, C 1 -C 5 alkylsulfonyl, C 1 -C 5 alkylaryl, C 1 -C 5 alkoxycarbonyl are carbonyl optionally substituted with C 3 -C 8 heterocycloalkyl, halogen, amino, C 1 -C 5 alkyl, perfluoro C 1 -C 5 alkyl or C 1 -C 5 alkoxy optionally substituted with Aryl that may be, specifically, the R 9 is hydrogen, halogen, amino, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, perfluoroalkyl, hydroxy, C 1 -C 5 alkylamino, C 1 - C 5 dialkylaminocarbonyl, C 1 -C 5 acyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl or C 3 -C 8 heterocycloalkyl may be, more specifically, the R 9 is hydrogen, amino, C 1 -C 5 Alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, hydroxy, C 1 -C 5 alkylamino, C 1 -C 5 dialkylamino, C 3 -C 8 cycloalkyl or C 3 -C 8 heterocycloalkyl.

상기 화학식 1로 표시되는 화합물 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.The compound represented by Formula 1 may be a compound represented by Formula 2 below.

Figure pat00003
Figure pat00003

본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 DYRK의 활성을 억제하는 효과를 가진다. 본 발명의 구체적인 실시예에서는 화학식 1로 표시되는 화합물이 DYRK1A를 강력하면서도 선택성 있게 저해하는 것을 확인하고, DYRK1A의 대표적인 기질 단백질이면서 신경섬유엉킴(neurofibrillary tangle) 형성의 핵심 인자인 Tau 단백질의 인산화 억제를 확인하였고, 분자 모델링을 통해 ATP와 경쟁적인 방식으로 억제작용을 한다는 사실을 확인하였다. 상기와 같은 결과로부터, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 DYRK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 이용될 수 있음을 알 수 있다.The compound represented by the formula (1) of the present invention has an effect of inhibiting the activity of DYRK. In a specific example of the present invention, it was confirmed that the compound represented by Chemical Formula 1 strongly and selectively inhibited DYRK1A, and inhibited phosphorylation of Tau protein, which is a representative substrate protein of DYRK1A and a key factor of neurofibrillary tangle formation And confirmed that it inhibits the ATP in a competitive manner through molecular modeling. From the above results, it can be seen that the compound represented by the formula (1) of the present invention can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of DYRK related diseases.

이에 따라, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 DYRK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating DYRK-related diseases, which comprises the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

상기 "예방"은 질환 또는 장애에 걸릴 위험을 감소시키는 것을 나타내며, 즉, 질환에 노출되거나 질환에 걸리기는 쉽지만 아직 질환에 걸리거나 질환의 증후를 나타내지 않는 대상에서 질병의 1종 이상의 임상적 증후가 진행되지 않도록 하는 것을 나타낸다. 상기 "치료"는 질환 또는 장애를 경감시키는 것을 나타내며, 즉 질환 또는 이의 1종 이상의 임상적 증후의 진행을 저지 또는 감소시키는 것을 나타낸다. The term "prophylactic" refers to a reduction in the risk of developing a disease or disorder, that is, one or more clinical symptoms of the disease in a subject that is susceptible to or susceptible to the disease, Not to proceed. Refers to alleviating a disease or disorder, i.e., inhibiting or reducing the progression of the disease or one or more clinical symptoms thereof.

상기 DYRK 관련 질환은 DYRK의 과발현 및 과활성화에 의해 유발되는 질환을 의미하고, 예를 들어 다운증후군, 퇴행성 뇌질환, 암 질환, 대사성 질환 등일 수 있다.The disease associated with DYRK refers to a disease caused by overexpression and overactivation of DYRK, and may be, for example, Down syndrome, degenerative brain disease, cancer disease, metabolic disease, and the like.

상기 퇴행성 뇌질환은 픽병, 혈관성 치매, 알츠하이머, 파킨슨병, 루이체 치매, 전두측두엽 치매, 크로이츠펠트-야곱병, 헌팅턴병-무도병, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환인 것을 특징으로 할 수 있다.The degenerative brain disease is at least one disease selected from the group consisting of Pick's disease, vascular dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Lewy body dementia, frontal temporal dementia, Creutzfeldt-Jakob disease, Huntington's disease-chorea, multiple sclerosis, .

상기 암 질환은 폐암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 주위 암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 나팔관 암, 자궁내막 암, 자궁 경부암, 질암, 외음부암, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신세포암, 신우암, 중추 신경계(CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.The cancer diseases may be selected from the group consisting of lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, perianal cancer, gastric cancer, colon cancer, breast cancer, uterine cancer, endometrial cancer, uterine cancer, Neoplasms, renal cell, renal cell carcinoma, renal cell carcinoma, renal cell carcinoma, renal cell carcinoma, renal cell carcinoma, renal cell carcinoma, pancreatic cancer, (CNS) tumor, primary CNS lymphoma, spinal cord tumor, brainstem glioma, and pituitary adenoma.

나아가, 상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증, 지방간, 심장병, 당뇨, 심근경색, 협심증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.Furthermore, the metabolic diseases may be selected from the group consisting of obesity, diabetes, hypertension, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, atherosclerosis, fatty liver, heart disease, diabetes, myocardial infarction, and angina pectoris.

본 발명의 구체적인 실시예들에서는 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물이 DYRK1A를 효과적으로 억제함으로써 Tau, APP, PS1, α-synuclein, HIP1 등의 인산화 조절에 의한 신경섬유엉킴, 노인반, lewy body 형성을 조절하고 결국 알츠하이머를 비롯한 여러 퇴행성 뇌질환과 같은 DYRK 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 이용될 수 있음을 확인하였다.In a specific embodiment of the present invention, the compound represented by the formula (1) of the present invention effectively inhibits DYRK1A to inhibit the formation of nerve fiber entanglement, the elderly person, and the lewy body by the phosphorylation regulation of Tau, APP, PS1, α-synuclein and HIP1 And can be used to prevent or treat DYRK-related diseases such as Alzheimer's and other degenerative brain diseases.

상기 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용가능하면서, 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.Said "pharmaceutically acceptable salt" refers to a salt of a compound of the present invention which possesses the desired pharmacological activity of the parent compound, while being pharmaceutically acceptable. Such salts can be prepared by conventional methods in the art and include, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sodium hydrogen sulfate, phosphoric acid, nitric acid and carbonic acid, formic acid, acetic acid, Salts with organic acids such as oxalic acid, succinic acid, benzoic acid, citric acid, maleic acid, malonic acid, tartaric acid, gluconic acid, lactic acid, gestic acid, fumaric acid, lactobionic acid, salicylic acid or acetylsalicylic acid (aspirin) Salts with amino acids such as glycine, alanine, vanillin, isoleucine, serine, cysteine, cystine, asparaginic acid, glutamine, lysine, arginine, tyrosine, proline and the like, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, And the like, a metal salt by reaction with an alkali metal such as sodium or potassium, a salt with an ammonium ion, or the like.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 무독성이면서 약학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 제형화 될 수 있으며, 예컨대 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제조될 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated by adding a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier, a reinforcing agent and an excipient according to a conventional method, and may be formulated into tablets, capsules, troches, solutions, A pharmaceutical preparation for administration or a preparation for parenteral administration.

또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 있으며, 예를 들면 락토스, 덱스트 로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아 린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.Examples of excipients that can be used in the pharmaceutical composition according to the present invention include sweeteners, binders, solubilizers, solubilizers, wetting agents, emulsifiers, isotonic agents, adsorbents, disintegrants, antioxidants, preservatives, lubricants, fillers, For example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, silica, talc, stearic acid, stearin, magnesium stearate, magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, tragacanth, Water, ethanol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride, calcium chloride, orange essence, strawberry essence, vanilla flavor and the like can be mentioned.

본 발명의 화합물은 약학적 조성물 총 중량에 대해서 0.1중량% 내지 95중량% 범위의 농도 수준으로, 즉 목적하는 효과를 얻기에 충분한 양으로 포함될 수 있다.The compound of the present invention may be contained at a concentration level ranging from 0.1% by weight to 95% by weight with respect to the total weight of the pharmaceutical composition, i.e., in an amount sufficient to achieve the desired effect.

본 발명의 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may be formulated in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols or the like, oral preparations, suppositories or sterilized injection solutions according to a conventional method .

본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 상세하게는, 제형화할 경우 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.The pharmaceutical compositions comprising the compounds of the present invention may further comprise suitable carriers, excipients or diluents according to conventional methods. In detail, when formulating, it can be prepared using diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants and the like which are usually used. Solid formulations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules and the like, which may contain at least one excipient, such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin, Can be mixed and prepared. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used. Examples of liquid formulations for oral use include suspensions, solutions, emulsions, and syrups. In addition to water and liquid paraffin, which are commonly used simple diluents, various excipients such as wetting agents, sweeteners, have. Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations and suppositories. Examples of the non-aqueous solution and suspension include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate, and the like. Examples of the suppository base include withexol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerogelatin and the like.

본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은, 예를 들면 피부, 경구, 직장, 정맥, 복강, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있고, 바람직하게는 경구 또는 정맥 중 어느 하나의 경로로 투여될 수 있으나, 이에 한정되지 아니한다. The pharmaceutical composition of the present invention can be administered to mammals such as rats, mice, livestock, humans, and the like in various routes. Any mode of administration may be administered by injection, for example, by the skin, orally, rectally, intravenously, intraperitoneally, intramuscularly, subcutaneously, intraperitoneally, intracerebroventricular, and preferably by either oral or intravenous But are not limited to, the < / RTI >

상기 투여는 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 투여를 위해서는 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 다양한 제제화가 용이하며, 예를 들면 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주입용 제형, 산제, 정제, 캡슐제, 환, 과립 또는 주사액제로 제제화할 수 있다. The administration may contain one or more active ingredients which exhibit the same or similar functions. For administration, one or more additional pharmaceutically acceptable carriers may be included. The pharmaceutically acceptable carrier may be a mixture of saline, sterilized water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, and one or more of these components. If necessary, an antioxidant, Other conventional additives such as a bacteriostatic agent may be added. In addition, the compound according to the present invention can be easily formulated in various forms, for example, a diluent, a dispersant, a surfactant, a binder and a lubricant may be additionally added to the composition for injection such as an aqueous solution, suspension, emulsion, Granules, or injection solutions.

상기 투여시 화합물의 양은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 0.0001~100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001~30 mg/kg의 양을 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 아울러, 투여 기간은 1일 내지 2개월일 수 있으나, 질환의 예방 또는 치료 효과가 나타날 때까지 제한 없이 투여될 수 있다.The amount of the compound upon the administration varies depending on the patient's body weight, age, sex, health condition, diet, administration time, administration method, excretion rate, and severity of disease. The daily dose of the compound of the present invention may be administered in an amount of 0.0001 to 100 mg / kg, preferably 0.001 to 30 mg / kg, once or several times per day. In addition, the administration period may be from 1 day to 2 months, but may be administered unlimited until the prevention or therapeutic effect of the disease is manifested.

나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 DYRK 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.Further, the present invention provides a health functional food composition for preventing or ameliorating DYRK-related diseases comprising the compound represented by the above-mentioned formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

본 발명에 따른 건강기능성 식품 조성물은 다운증후군, 퇴행성 뇌질환, 암 질환, 대사성 질환 등과 같은 DYRK 관련 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 식품, 음료 등의 건강보조 식품에 첨가할 수 있다.본 발명에 따른 상기 건강기능성 식품 조성물은 DYRK 관련 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 식품, 음료 등의 건강보조 식품에 첨가할 수 있다.The health functional food composition according to the present invention is useful for preventing or ameliorating DYRK-related diseases such as Down syndrome, degenerative brain diseases, cancer diseases, metabolic diseases and the like by administering the compounds of the formula 1 or pharmaceutically acceptable salts thereof, The health functional food composition according to the present invention may be formulated into a composition for preventing or improving diseases related to DYRK by mixing the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof with food, It can be added to health supplements.

상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품, 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.There is no particular limitation on the kind of the food. Examples of the foods to which the above substances can be added include dairy products including dairy products, meat, sausage, bread, biscuits, rice cakes, chocolate, candies, snacks, confectionery, pizza, ramen and other noodles, gums, ice cream, Beverages, alcoholic beverages and vitamin complexes, dairy products, and dairy products, all of which include health functional foods in a conventional sense.

본 발명의 화학식 1의 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.The compound of formula (I) of the present invention can be added directly to food or used together with other food or food ingredients, and can be suitably used according to a conventional method. The amount of the active ingredient to be mixed can be suitably determined according to the intended use (for prevention or improvement). Generally, the amount of the compound in the health food may be 0.1 to 90 parts by weight of the total food. However, in the case of long-term consumption intended for health and hygiene purposes or for health control purposes, the amount may be less than the above range, and since there is no problem in terms of safety, the active ingredient may be used in an amount exceeding the above range .

본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 g 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 g 내지 12 g이다.The health functional beverage composition of the present invention is not particularly limited to the other ingredients other than the above-mentioned compounds as essential ingredients in the indicated ratios and may contain various flavors or natural carbohydrates as additional ingredients such as ordinary beverages. Examples of the above-mentioned natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose and the like; And polysaccharides, for example, conventional sugars such as dextrin, cyclodextrin and the like, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol. As natural flavors other than those described above, natural flavoring agents (tau martin, stevia extract (e.g., rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavors (saccharin, aspartame, etc.) The ratio of the natural carbohydrate is generally about 1 g to 20 g, preferably about 5 g to 12 g per 100 g of the composition of the present invention.

상기 외에 본 발명의 화학식 1의 화합물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 퀴놀린 4-온 유도체는 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 퀴놀린 4-온 유도체를 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.In addition to the above, the compound of formula (I) of the present invention can be used as a flavoring agent such as various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic flavors and natural flavors, coloring agents and thickening agents (cheese, chocolate etc.), pectic acid and its salts, Alginic acid and its salts, organic acids, protective colloid thickening agents, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonating agents used in carbonated drinks and the like. In addition, the quinoline 4-one derivatives of the present invention may contain natural fruit juice and pulp for the production of fruit juice drinks and vegetable drinks. These components may be used independently or in combination. Although the ratio of such additives is not so important, the quinoline 4-one derivative of the present invention is generally selected in the range of 0.1 to about 20 parts by weight per 100 parts by weight.

이하, 하기 실험예에 의하여 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to the following experimental examples.

단, 하기 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.However, the following experimental examples are merely illustrative of the present invention, and the scope of the invention is not limited by the experimental examples.

[실험예 1] 본 발명에 따른 페난트란-락탐계 화합물의 스크리닝 [Experimental Example 1] Screening of the phenanthra-lactam compound according to the present invention

본 발명에 따른 페난트란-락탐계 화합물을 찾아내기 위해 약 34만 종의 화합물을 대상으로 가상탐색 실험을 진행하여 DYRK1A 억제 효능이 있는 화합물을 도출하였다.In order to find out the phenanthra-lactam compounds according to the present invention, about 340,000 compounds were subjected to a virtual search experiment to derive DYRK1A-inhibiting compounds.

[1-1] [1-1] Virtual screening을 이용한 신규 억제물질 도출 (1차 스크리닝)Derivation of new inhibitory substance using virtual screening (primary screening)

대량의 화합물 라이브러리에서 DYRK1A 타겟을 저해하는 효능이 예상되는 화합물을 선별하기 위해 가용 자원을 효율적으로 사용하고자 분자모델링 기술을 적용하였다. 컴퓨터를 이용한 시뮬레이션은 크게 두 가지 기준으로 나눠 세부적으로 다양한 방법을 적용할 수 있는데, 타겟 단백질의 3D 결정구조가 밝혀져 있는 경우 단백질의 3차원 구조를 이용하는 SBDD(Structure-Based Drug Design)와 리간드의 구조만을 알고 있을 때 적용할 수 있는 LBDD(Ligand-Based Drug Design)가 있다.Molecular modeling techniques have been applied to efficiently use available resources to select compounds that are expected to inhibit DYRK1A targets in large libraries of compounds. Computer-assisted simulation can be divided into two broad categories. If the 3D crystal structure of the target protein is known, the SBDD (structure-based drug design) using the three-dimensional structure of the protein and the structure of the ligand There is a LBDD (Ligand-Based Drug Design) that can be applied when only one knows.

DYRK1A는 타겟의 x-ray 결정구조가 밝혀져 있으므로 단백질 구조 기반의 방법(Structure-Based Virtual Screening, SBVS)을 선정하고 반출 활용 가능한 한국화합물은행 보유 34만종의 화합물 라이브러리를 활용하였다. 알려진 21개의 x-ray 구조중 단백질의 3차 구조 분석을 통하여 결합 자리(binding site)의 공간, 입체구조(conformation) 차이 및 억제제(inhibitor) 구조의 다양성을 고려하고자 사용한 단백질은 PDB code 4MQ1 (2.35Å) 및 4YLL (1.4Å)으로 각각 피리도[2,3-d]피리미딘(pyrido[2,3-d]pyrimidine) 및 인돌[3,2-c]퀴놀린 카르복시산(indole[3,2-c]quinoline carboxylic acid) 유도체가 결합되어 있다. 활성 자리(active site)를 분석해 보면 힌지 영역(hinge region)의 수소 결합이 중요한 기능적 약리단(functional pharmacophore)이라 예상되어 가상탐색 적용시에는 선정한 2개의 단백질 구조에 대해 각각 2개씩의 조건을 적용하여 총 4회에 걸쳐 방대한 34만 종의 화합물 라이브러리를 검색하였다.Since DYRK1A has an x-ray crystal structure of the target, we selected a structure-based virtual screening method (SBVS) and utilized a library of 340,000 compounds of Korean compound banks that can be used for export. Among the 21 known x-ray structures, the protein used was the PDB code 4MQ1 (2.35) in order to consider the spatial, conformational difference, and inhibitor structure of the binding site through analysis of the tertiary structure of the protein. Pyrido [2,3-d] pyrimidine and indole [3,2-c] quinolinecarboxylic acid (indole [3,2- c] quinoline carboxylic acid derivatives. Analysis of the active site is expected to be a functional pharmacophore in which hydrogen bonding in the hinge region is important. In the virtual search application, two conditions are applied to each of the selected two protein structures A total of 340,000 compound libraries were screened four times in total.

위에서 제안한 SBVS 방법을 적용하여 걸러낸 각 5만종의 화합물에 대해서는 화합물 구조 및 예측 결합모드를 분석하여 구조적 다양성을 최대한 고려하여 최종 육안-선별(eye-selection)로 570종을 선별하였다(도 1). 후속과정을 요약하면 570종의 후보약물에 대해 세포기반의 DYRK1A 활성평가를 이용한 이차 스크리닝 및 검증을 통해 1종의 페난트란 락탐계 화합물을 발굴하고 그 효능을 다양한 방식으로 검증하였다(도 2).For each of the 50,000 compounds selected by applying the SBVS method described above, the compound structure and the predictive binding mode were analyzed and 570 species were selected by final eye-selection considering the structural diversity (Fig. 1) . To summarize the follow-up process, 570 candidate drugs were screened and screened using cell-based DYRK1A activity assays to identify one phenanthra lactam-based compound and its efficacy was verified in a variety of ways (FIG. 2).

[1-2] [1-2] 포유동물세포에서 DYRK1A 억제 효능 평가(2차 스크리닝) Evaluation of DYRK1A inhibitory activity in mammalian cells (secondary screening)

가상 탐색(virtual screening)을 통해 DYRK1A 억제 후보물질로 도출된 570종의 화합물에 대해서 이미 잘 확립된 세포기반의 DYRK1A 효능평가 시스템인 NFAT 신호전달 리포터를 이용해서 2차 효능평가를 수행하였다(도 3). NFAT 신호전달 리포터는 DYRK1A 의존도가 매우 높으므로 제대로된 DYRK1A 억제 후보물질 도출실험에 효과적이다.Secondary efficacy assays were performed using NFAT signaling reporter, a well-established cell-based DYRK1A potency assay system for 570 compounds derived from DYRK1A inhibitory candidates via virtual screening ). NFAT signal transduction reporters are highly dependent on DYRK1A and are therefore effective in testing proper DYRK1A inhibitory candidate derivation.

DYRK1A는 칼시뉴린(calcineurin)/NFAT(nuclear factor of activated T cells) 신호를 조절하고 인간의 발달 과정 단계에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다. NFATc1 전사 인자는 보통 세포질에서 인산화되어 있는 단백질로 존재하다가 세포의 Ca2+ 농도가 올라가게 되면 Ca2+ 의존성 단백질인 인산가수분해 효소 칼시뉴린에 의해서 NFATc1가 탈인산화 되고 NFATc1는 핵 내로 이동하게 된다. 핵으로 들어간 NFATc1는 파트너 단백질 NFATn와 전사 복합체를 형성하고 표적 유전자의 프로모터에 결합하여 타겟유전자 발현을 유도하게 된다. 반대로 DYRK1A는 NFATc1를 인산화시킴으로써 NFATc1의 핵으로의 이동을 억제해서, 결과적으로 타겟 유전자의 발현이 억제되게 된다.DYRK1A regulates calcineurin / NFAT signaling and plays an important role in human developmental stages. When NFATc1 transcription factor is present as a protein that is phosphorylated in the cytoplasm, when the Ca2 + concentration of the cell increases, NFATc1 is dephosphorylated and NFATc1 is transferred into the nucleus by calcineurin, a Ca2 + dependent protein . NFATc1, which enters the nucleus, forms a transcription complex with the partner protein NFATn and binds to the promoter of the target gene to induce target gene expression. In contrast, DYRK1A inhibits NFATc1 migration to the nucleus by phosphorylating NFATc1, resulting in suppression of the expression of the target gene.

570개의 후보물질의 DYRK1A 억제효능을 NFATc1의 전사활성을 통해서 확인해 보았는데, 이를 위해 NFATc1의 전사활성을 측정하는데 유용한 NFAT-RE(NFAT response element)를 포함하는 루시퍼라제 리포터를 사용하였다. NFAT-RE-루시퍼라제 리포터를 293T 세포에서 과발현한 후 이오노마이신(ionomycin, IM) 과 PMA(phorbol 12-myristate 13-acetate)를 처리해 세포내 Ca2+ 농도를 증가시킨 결과 루시퍼라제의 발현이 급격하게 증가되었다. 여기에 DYRK1A를 과발현했더니 루시퍼라제 발현이 상대적으로 억제되는 것을 확인하였다. 이 조건에서 처리한 후보약물이 DYRK1A를 억제하게 되면 루시퍼라제의 증가결과를 나타내게 된다. 실제로 570개의 후보약물을 10 μM 농도로 처리한 결과, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물이 높은 루시퍼라제 증가효과를 나타냈고(도 3 및 도 4), 그 활성수준이 기존에 보고된 DYRK1A 억제물질인 하르민(harmine), CX-4945보다 높게 나타났다. The inhibitory effect of 570 candidate substances on DYRK1A was confirmed by the transcriptional activity of NFATc1. For this purpose, a luciferase reporter containing NFAT-RE (NFAT-response element) was used to measure the transcriptional activity of NFATc1. After the overexpression of NFAT-RE-luciferase reporter in 293T cells and the increase of intracellular Ca 2+ concentration by ionomycin (IM) and PMA (phorbol 12-myristate 13-acetate), the expression of luciferase Respectively. When DYRK1A was overexpressed, it was confirmed that the expression of luciferase was relatively suppressed. If the candidate drug treated in this condition inhibits DYRK1A, the result is an increase in luciferase. Actually, 570 candidate drugs were treated at a concentration of 10 [mu] M. As a result, the compound of Formula 2 showed a high luciferase increasing effect (Fig. 3 and Fig. 4) and its activity level was lower than that of the previously reported DYRK1A inhibitor Harmine and CX-4945, respectively.

상기 화합물은 페난트란 락탐계 화합물로 테트라사이클(tetracycle) 구조이다. This compound is a phenanthraquatam compound and has a tetracycle structure.

화학식 2로 표시되는 화합물의 효능 수준을 보다 심층적으로 분석한 결과, 동일 조건에서 농도 구배를 두어 처리했을 때 루시퍼라제의 활성이 점진적으로 증가하였다(도 4). 앞서 언급된 것처럼, 화학식 2로 표시되는 화합물의 루시퍼라제 증가 효과는 기존에 보고된 DYRK1A 억제물질인 하르민(harmine), CX-4945보다 10배 정도 낮은 EC50를 보여, 이들 보다 더욱 효능이 우수함을 확인하였다(도 4). As a result of in-depth analysis of the efficacy level of the compound represented by formula (2), the activity of luciferase was gradually increased when the concentration gradient was applied under the same conditions (FIG. 4). As mentioned above, the luciferase-increasing effect of the compound represented by the formula (2) shows an EC 50 which is about 10 times lower than the previously reported DYRK1A inhibitor, harmine, CX-4945, and is more effective than these (Fig. 4).

[실험예 2] 세포 수준에서 Tau 단백질 인산화 억제효능 평가 [Experimental Example 2] Evaluation of inhibitory effect on Tau protein phosphorylation at the cell level

포유동물 세포 수준에서 화학식 2로 표시되는 화합물이 DYRK1A를 억제할 수 있는지를 좀 더 명확히 확인하기 위해, DYRK1A의 대표적인 기질 단백질이면서 알츠하이머 및 다운증후군 등의 발병의 주요인자인 Tau의 인산화를 통해 확인하였다. Tau는 미세소관 관련 단백질로 DYRK1A는 Tau 단백질의 Thr212를 주로 인산화하고, 이러한 인산화는 DYRK1A가 과발현 된 다운증후군 모델 마우스의 해마조직에서 뚜렷하게 관찰된 바 있다. 포유동물세포인 293T에서 Tau 단백질만을 과발현하였을 때 나타나지 않던 인산화가 DYRK1A를 같이 과발현하였을 때 뚜렷하게 나타나는 것을 확인할 수 있었고, 여기에 화학식 2로 표시되는 화합물을 농도를 증가해서 처리함에 따라 Tau의 인산화가 뚜렷하게 감소함을 확인하였다(도 5). 화학식 2로 표시되는 화합물에 의한 Tau 인산화 억제는 IC50가 대략 50 nM 정도로 매우 낮게 나타났고, 이는 기존에 동일 실험조건에서 테스트한 하르민(IC50=~500 nM)과, INDY, proINDY (IC50s=~3000 nM)보다 약 10-60배 이상 강한 억제 효능에 해당된다. 이러한 결과는 포유동물 세포 수준에서 화학식 2로 표시되는 화합물이 DYRK1A의 강력한 억제 효과가 있음을 보여준다.To further clarify at the mammalian cell level that the compound of formula 2 is able to inhibit DYRK1A, it was identified through phosphorylation of Tau, a representative substrate protein of DYRK1A and a major pathogenesis of Alzheimer's and Down's syndrome . Tau is a microtubule associated protein, DYRK1A mainly phosphorylates Thr212 of Tau protein, and this phosphorylation has been clearly observed in hippocampal tissues of Down Syndrome model mice overexpressing DYRK1A. The phosphorylation, which was not observed when the Tau protein alone was overexpressed in the mammalian cell, 293T, was clearly observed when the DYRK1A was overexpressed. When the compound represented by the formula 2 was treated at an increased concentration, phosphorylation of Tau was evident (Fig. 5). Tau phosphorylation inhibition by a compound represented by the formula (2) showed an IC 50 is very low as about 50 nM, which as a Haar min (IC 50 = ~ 500 nM) test under the same test conditions on an existing, INDY, proINDY (IC 50 s = ~ 3000 nM). These results show that the compounds of formula 2 at the mammalian cell level have potent inhibitory effect of DYRK1A.

[실험예 3] 인 비트로 DYRK1A 인산화 활성 억제 효과 확인 [Experimental Example 3] Confirmation of inhibitory effect on phosphorylation of DYRK1A in vitro

화학식 2로 표시되는 화합물이 DYRK1A를 직접적으로 억제하는지를 확인하기 위해서, 순수 분리정제 된 DYRK1A 단백질을 이용한 인 비트로 키나아제 분석(in vitro kinase assay)을 수행하였고, DYRK1B, DYRK3, DYRK4 등의 DYRK family kinase 뿐만 아니라 대표적인 CMGC kinase들도 포함하여 DYRK1A에 대한 선택적 효능 여부도 확인하였다. 화학식 2로 표시되는 화합물은 DYRK1A에 강력한 억제 효능을 보였는데, 100 nM 농도에서 95% 정도의 억제효과가 나타났고, 대략 10 nM 미만의 IC50가 예측될 정도로 강력한 억제 효과이다(도 6). 참고로 화학식 2로 표시되는 화합물은 DYRK1A 외에도 DYRK1B와 DYRK3에 대해서도 높은 억제 효능을 보였고, 다른 유사 CMGC 키나아제에 대해서는 상대적으로 10배 이상 낮은 억제 효능을 나타냈다.In order to confirm whether the compound represented by formula (2) directly inhibits DYRK1A, an in vitro kinase assay using purely purified DYRK1A protein was performed and DYRK family kinases such as DYRK1B, DYRK3 and DYRK4 We also confirmed the selective efficacy of DYRK1A, including representative CMGC kinases. A compound represented by the general formula (2) was a beam powerful inhibitory effect on DYRK1A, it showed an inhibitory effect of 95% at 100 nM concentration, inhibitory to such an extent that the IC 50 of less than about 10 nM predicted effect (Figure 6). For reference, the compound represented by formula (2) showed a high inhibitory effect against DYRK1B and DYRK3 in addition to DYRK1A, and showed a suppressive effect 10 times lower than that of other CMGC kinases.

[실험예 4] 결합 분자모델링 측정 [Experimental Example 4] Measurement of binding molecule modeling

화학식 2로 표시되는 화합물이 DYRK1A에 대해서 ATP 경쟁적 방식으로 억제효능을 보이는지 그리고 어떤 결합력이 작용하는지 보다 심층적으로 확인하기 위해서, 컴퓨터를 이용한 분자모델링 기법을 활용해 화학식 2로 표시되는 화합물과 DYRK1A의 ATP 결합 부위 사이의 docking 연구를 수행하였다(도 7). In order to further confirm whether the compound represented by formula (2) exhibits an inhibitory effect of ATP competitively on DYRK1A and a certain binding force, a compound represented by formula (2) and ATP of DYRK1A Docking studies between binding sites were performed (Figure 7).

그 결과를 나타낸 도 7에 따르면, 화학식 2로 표시되는 화합물은 DYRK1A의 ATP 결합 부위에 구조적으로 잘 맞아들어(fitting) 갔고, 특히 테트라사이클 고리(heterocycle ring)의 질소 및 카르보닐기(carbony group)와 DYRK1A의 Leu241, Glu239, Lys188 사이에서 형성되는 3개의 수소 결합이 중요한 역할을 하는 것으로 확인된다.According to Fig. 7 showing the result, the compound represented by the formula 2 was structurally well fitted to the ATP binding site of DYRK1A, and in particular, the nitrogen and the carbonyl group of the heterocycle ring and the DYRK1A Of the three hydrogen bonds formed between Leu241, Glu239 and Lys188 play an important role.

상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 예시적으로 설명하였으나, 본 발명의 범위는 상기와 같은 특정 실시예에만 한정되지 아니하며, 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 특허청구범위에 기재된 범주 내에서 적절하게 변경이 가능할 것이다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is to be understood that the scope of the invention is not limited to the disclosed exemplary embodiments. It will be possible to change it appropriately.

Claims (10)

하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 DYRK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
Figure pat00004

(상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C5알킬 또는 C1-C5알콕시이고,
R9은 수소, C1-C5알킬, C1-C5알콕시, 퍼플루오로, 하이드록시, 할로겐, C1-C5 알킬아미노, 디C1-C5알킬아미노, C1-C5아실옥시, C3-C8사이클로알킬, C3-C8헤테로사이클로알킬, C1-C5알킬로 치환된 C3-C8헤테로사이클로알킬, C3-C8헤테로사이클로알킬 카보닐, C3-C8헤테로사이클로알킬-C1-C5알콕시카보닐, C3-C8헤테로아릴, 아릴 및 싸이오아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C5알킬, C1-C5알켄일, C1-C5알킨일, C1-C5아실, C1-C5알콕시 카보닐, C1-C5알킬설폰일, C1-C5알킬아릴, C1-C5알콕시카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 헤테로사이클로알킬, 아미노, C1-C5알킬, 퍼플루오로C1-C5알킬 또는 C1-C5알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.
A pharmaceutical composition for preventing or treating a DYRK-related disease comprising a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
[Chemical Formula 1]
Figure pat00004

(In the above formula,
Each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, C 1 -C 5 alkyl or C 1 -C 5 alkoxy,
R 9 is hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, perfluoroalkyl, hydroxy, halogen, C 1 -C 5 alkylamino, di-C 1 -C 5 alkylamino, C 1 -C 5 acyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 heteroaryl cycloalkyl, substituted with C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl-carbonyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl -C 1 -C 5 alkoxycarbonyl, C 3 -C 8 heteroaryl, aryl, and Im Iowa reel which is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 1 -C 5 alkyl , C 1 -C 5 alkenyl, C 1 -C 5 alkynyl, C 1 -C 5 acyl, C 1 -C 5 alkoxycarbonyl, C 1 -C 5 alkylsulfonyl, C 1 -C 5 alkylaryl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl optionally substituted with C 1 -C 5 alkoxycarbonyl, amino, C 1 -C 5 alkyl, perfluoroC 1 -C 5 alkyl or C 1 -C 5 alkoxy Or unsubstituted aryl.
제1항에 있어서,
상기 화학식 1의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C5알킬 또는 C1-C5알콕시이고,
R9은 수소, 할로겐, 아미노, C1-C5알킬, C1-C5알콕시, 퍼플루오로, 하이드록시, C1-C5알킬아미노, 디C1-C5알킬아미노, C1-C5아실옥시, C3-C8사이클로알킬, C3-C8헤테로사이클로알킬인 약학적 조성물.
The method according to claim 1,
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 of Formula 1 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, C 1 -C 5 alkyl or C 1 -C 5 Alkoxy,
R 9 is hydrogen, halogen, amino, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, perfluoroalkyl, hydroxy, C 1 -C 5 alkylamino, di-C 1 -C 5 alkylamino, C 1 - C 5 acyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl pharmaceutical composition.
제1항에 있어서,
상기 화학식 1의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 C1-C5알콕시이고,
R9은 수소, 아미노, C1-C5알킬, C1-C5알콕시, 하이드록시, C1-C5알킬아미노, 디C1-C5알킬아미노, C3-C8사이클로알킬, C3-C8헤테로사이클로알킬인 약학적 조성물.
The method according to claim 1,
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 of Formula 1 are each independently C 1 -C 5 alkoxy,
R 9 is selected from the group consisting of hydrogen, amino, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, hydroxy, C 1 -C 5 alkylamino, di C 1 -C 5 alkylamino, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl pharmaceutical composition.
제1항에 있어서,
상기 DYRK 관련 질환은 다운증후군, 퇴행성 뇌질환, 암 질환 및 대사성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
The method according to claim 1,
Wherein the DYRK-related disease is at least one disease selected from the group consisting of Down syndrome, degenerative brain disease, cancer disease and metabolic disease.
제4항에 있어서,
상기 퇴행성 뇌질환은 픽병(Pick), 혈관성 치매, 알츠하이머, 파킨슨 질환, 루이체 치매, 전두측두엽 치매, 크로이츠펠트-야곱(Creutzfeld-Jakob), 헌팅톤병-무도병, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
5. The method of claim 4,
The degenerative brain disease may be selected from the group consisting of Pick, vascular dementia, Alzheimer's, Parkinson's disease, Lewy body dementia, frontal temporal dementia, Creutzfeld-Jakob, Huntington's disease-chorea, multiple sclerosis, ≪ / RTI > or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
제4항에 있어서,
상기 암 질환은 폐암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 나팔관 암, 자궁 내막암, 자궁 경부암, 질암, 외음부암, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신세포암, 신우암, 중추 신경계(CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
5. The method of claim 4,
The cancer disease may be selected from the group consisting of lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, anal cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, uterine cancer, fallopian tube cancer, endometrial cancer, cervical cancer, Renal cell carcinoma, renal cell carcinoma, renal cell carcinoma, renal cell carcinoma, renal cell carcinoma, renal cell carcinoma, renal cell carcinoma, renal cell carcinoma, endometrioid carcinoma, endocrine carcinoma, thyroid carcinoma, pituitary carcinoma, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, chronic or acute leukemia, lymphocytic lymphoma, CNS) tumors, primary CNS lymphoma, spinal cord tumor, brainstem glioma, and pituitary adenoma.
제4항에 있어서,
상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증, 지방간, 심장병, 당뇨, 심근경색, 협심증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
5. The method of claim 4,
Wherein the metabolic disease is selected from the group consisting of obesity, diabetes, hypertension, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, atherosclerosis, fatty liver, heart disease, diabetes, myocardial infarction, angina pectoris.
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 DYRK 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물:
[화학식 1]
Figure pat00005

(상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C5알킬 또는 C1-C5알콕시이고,
R9은 수소, C1-C5알킬, C1-C5알콕시, 퍼플루오로, 하이드록시, 할로겐, C1-C5 알킬아미노, 디C1-C5알킬아미노, C1-C5아실옥시, C3-C8사이클로알킬, C3-C8헤테로사이클로알킬, C1-C5알킬로 치환된 C3-C8헤테로사이클로알킬, C3-C8헤테로사이클로알킬 카보닐, C3-C8헤테로사이클로알킬-C1-C5알콕시카보닐, C3-C8헤테로아릴, 아릴 및 싸이오아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C5알킬, C1-C5알켄일, C1-C5알킨일, C1-C5아실, C1-C5알콕시 카보닐, C1-C5알킬설폰일, C1-C5알킬아릴, C1-C5알콕시카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 아미노, C1-C5알킬, 퍼플루오로C1-C5알킬 또는 C1-C5알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.)
A health functional food composition for preventing or ameliorating DYRK-related diseases comprising a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
[Chemical Formula 1]
Figure pat00005

(In the above formula,
Each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, C 1 -C 5 alkyl or C 1 -C 5 alkoxy,
R 9 is hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, perfluoroalkyl, hydroxy, halogen, C 1 -C 5 alkylamino, di-C 1 -C 5 alkylamino, C 1 -C 5 acyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 heteroaryl cycloalkyl, substituted with C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl-carbonyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl -C 1 -C 5 alkoxycarbonyl, C 3 -C 8 heteroaryl, aryl, and Im Iowa reel which is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 1 -C 5 alkyl , C 1 -C 5 alkenyl, C 1 -C 5 alkynyl, C 1 -C 5 acyl, C 1 -C 5 alkoxycarbonyl, C 1 -C 5 alkylsulfonyl, C 1 -C 5 alkylaryl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl optionally substituted with C 1 -C 5 alkoxycarbonyl, halogen, amino, C 1 -C 5 alkyl, perfluoroC 1 -C 5 alkyl or C 1 -C 5 alkoxy ≪ / RTI >
제8항에 있어서,
상기 화학식 1의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C5알킬 또는 C1-C5알콕시이고,
R9은 수소, 할로겐, 아미노, C1-C5알킬, C1-C5알콕시, 퍼플루오로, 하이드록시, C1-C5알킬아미노, 디C1-C5알킬아미노, C1-C5아실옥시, C3-C8사이클로알킬, C3-C8헤테로사이클로알킬인 건강기능성 식품 조성물.
9. The method of claim 8,
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 of Formula 1 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, C 1 -C 5 alkyl or C 1 -C 5 Alkoxy,
R 9 is hydrogen, halogen, amino, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, perfluoroalkyl, hydroxy, C 1 -C 5 alkylamino, di-C 1 -C 5 alkylamino, C 1 - C 5 acyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl health functional food composition.
제8항에 있어서,
상기 화학식 1의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 C1-C5알콕시이고,
R9은 수소, 아미노, C1-C5알킬, C1-C5알콕시, 하이드록시, C1-C5알킬아미노, 디C1-C5알킬아미노, C3-C8사이클로알킬, C3-C8헤테로사이클로알킬인 건강기능성 식품 조성물.9. The method of claim 8,
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 of Formula 1 are each independently C 1 -C 5 alkoxy,
R 9 is selected from the group consisting of hydrogen, amino, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, hydroxy, C 1 -C 5 alkylamino, di C 1 -C 5 alkylamino, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl health functional food composition.
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