KR20180064507A - 선택적 nr2b 길항제 - Google Patents
선택적 nr2b 길항제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180064507A KR20180064507A KR1020187013128A KR20187013128A KR20180064507A KR 20180064507 A KR20180064507 A KR 20180064507A KR 1020187013128 A KR1020187013128 A KR 1020187013128A KR 20187013128 A KR20187013128 A KR 20187013128A KR 20180064507 A KR20180064507 A KR 20180064507A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- mmol
- column
- flow rate
- compound
- substituted
- Prior art date
Links
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 title abstract description 11
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 title abstract 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- -1 amino acid ester Chemical class 0.000 claims description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000003053 piperidines Chemical group 0.000 claims description 3
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 27
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 27
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 24
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 20
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 14
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 5
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 4
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEGMKHNTZXFWOC-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylphenyl)methyl]-1,2-oxazolidin-3-one Chemical compound CC1=CC=C(CN2OCCC2=O)C=C1 LEGMKHNTZXFWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 3
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 3
- OIBISEAEGMVEPG-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methylphenyl)methyl]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=C(CNO)C=C1 OIBISEAEGMVEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- AGOSGCWATIJZHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NOC(=O)OC(C)(C)C AGOSGCWATIJZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VNNOMGVHZFZWLD-RXMQYKEDSA-N tert-butyl n-[(4r)-3-oxo-1,2-oxazolidin-4-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CONC1=O VNNOMGVHZFZWLD-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- IQKCCYIMXLKTDN-SBSPUUFOSA-N (4R)-4-amino-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-1,2-oxazolidin-3-one hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1CON(Cc2ccc(F)cc2)C1=O IQKCCYIMXLKTDN-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 2
- YUKBQUJZGFSWNY-SNVBAGLBSA-N (4R)-4-amino-2-[(4-methylphenyl)methyl]-1,2-oxazolidin-3-one Chemical compound N[C@H]1C(N(OC1)CC1=CC=C(C=C1)C)=O YUKBQUJZGFSWNY-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 102100028628 Bombesin receptor subtype-3 Human genes 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 0 Cc1ccc(CN2OC[C@@](*)C2=O)cc1 Chemical compound Cc1ccc(CN2OC[C@@](*)C2=O)cc1 0.000 description 2
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000695054 Homo sapiens Bombesin receptor subtype-3 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000038100 NR2 subfamily Human genes 0.000 description 2
- 108020002076 NR2 subfamily Proteins 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BGQHUMGDKKVWMB-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)methyl]hydroxylamine Chemical compound ONCC1=CC=C(Cl)C=C1 BGQHUMGDKKVWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OERSFCWDCVETCJ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]hydroxylamine Chemical compound ONCC1=CC=C(F)C=C1 OERSFCWDCVETCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- XFPBJWAHCIEXMF-OAQYLSRUSA-N (4R)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-[4-(4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-1,2-oxazolidin-3-one Chemical compound FC1=CC=C(CN2OC[C@H](C2=O)N2CCC(CC2)C2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 XFPBJWAHCIEXMF-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYZLYWUZERABRL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromobutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Br)CCBr WYZLYWUZERABRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBLBLNARISWZTL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)pentane-1,5-diol Chemical compound COC1=CC=C(C(CCO)CCO)C=C1 RBLBLNARISWZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXDOFVVNXBGLKK-UHFFFAOYSA-N 3-Isoxazolidinone Chemical compound OC1=NOCC1 QXDOFVVNXBGLKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGAPKINVUOUWJG-MNOVXSKESA-N 4-[(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)[C@H]1CCNC[C@@H]1F HGAPKINVUOUWJG-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- HGAPKINVUOUWJG-WDEREUQCSA-N 4-[(3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-yl]phenol Chemical compound F[C@@H]1CNCC[C@H]1C1=CC=C(C=C1)O HGAPKINVUOUWJG-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- MFVJQOHIBAMZMH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-4H-oxazin-3-one Chemical compound FC1CN(CCC1C1=CC(=C(C=C1)O)F)C1C(N(OC=C1)CC1=CC=C(C=C1)F)=O MFVJQOHIBAMZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJSYQTPDBBUBDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-[(4-chlorophenyl)methyl]morpholin-3-one Chemical compound BrN1C(C(OCC1)CC1=CC=C(C=C1)Cl)=O CJSYQTPDBBUBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJGZSMIDMGYHSU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-1,2-oxazolidin-3-one Chemical compound BrC1C(N(OC1)CC1=CC=C(C=C1)F)=O XJGZSMIDMGYHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYGGDQPVMXRDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-3-one Chemical compound BrN1C(C(OCC1)CC1=CC=C(C=C1)F)=O YEYGGDQPVMXRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLMJQVDGESNAMK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-[(4-methylphenyl)methyl]-1,2-oxazolidin-3-one Chemical compound BrC1C(N(OC1)CC1=CC=C(C=C1)C)=O HLMJQVDGESNAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJISCEAZUHNOMD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1C1=CC=CC=C1 SJISCEAZUHNOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDEWVCFSCQUKTE-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-ylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1CCNCC1 ZDEWVCFSCQUKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUXUXEAONYVPJC-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroisochromen-3-one Chemical compound C1CCCC2=COC(=O)C=C21 WUXUXEAONYVPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLBZAZFGEWOCGK-UHFFFAOYSA-N 6-piperidin-4-ylpyridin-3-ol Chemical compound N1=CC(O)=CC=C1C1CCNCC1 CLBZAZFGEWOCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VVPOMSQLXYLPSB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC(CON1Cc(cc2)ccc2F)C1=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(CON1Cc(cc2)ccc2F)C1=O)=O VVPOMSQLXYLPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNVXFJFXBQATDY-SCSAIBSYSA-N CCOC(N[C@H](CON1)C1=O)=O Chemical compound CCOC(N[C@H](CON1)C1=O)=O WNVXFJFXBQATDY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNLAYFWTYNWJDW-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(CN(C2=O)OCCC2N(CC2)CCN2c(nc2)ccc2O)cc1 Chemical compound Cc1ccc(CN(C2=O)OCCC2N(CC2)CCN2c(nc2)ccc2O)cc1 KNLAYFWTYNWJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFAIBZXNQLLZCD-ATKRNPRHSA-N Cc1ccc(CN(C2=O)OCCC2N(CCC2c(cc3)ccc3O)C[C@H]2F)cc1 Chemical compound Cc1ccc(CN(C2=O)OCCC2N(CCC2c(cc3)ccc3O)C[C@H]2F)cc1 LFAIBZXNQLLZCD-ATKRNPRHSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100029458 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A Human genes 0.000 description 1
- 102100022631 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2C Human genes 0.000 description 1
- 102100022626 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2D Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102000014649 NMDA glutamate receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000034570 NR1 subfamily Human genes 0.000 description 1
- 108020001305 NR1 subfamily Proteins 0.000 description 1
- 108010054200 NR2B NMDA receptor Proteins 0.000 description 1
- 108091008644 NR2D Proteins 0.000 description 1
- PGXHBINJZDOSIH-SECBINFHSA-N N[C@H]1C(N(OC1)CC1=CC=C(C=C1)F)=O Chemical compound N[C@H]1C(N(OC1)CC1=CC=C(C=C1)F)=O PGXHBINJZDOSIH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFTXNHSEWOULGJ-UHFFFAOYSA-N Oc1ccc(C(CC2)CCN2C(CON2Cc(cc3)ccc3F)C2=O)cc1 Chemical compound Oc1ccc(C(CC2)CCN2C(CON2Cc(cc3)ccc3F)C2=O)cc1 QFTXNHSEWOULGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007267 depressive like behavior Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 108091008634 hepatocyte nuclear factors 4 Proteins 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 108091008646 testicular receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005135 traxoprodil Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
Abstract
본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물은 NR2B N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체의 리간드이고, 따라서 다양한 중추 신경계 장애의 치료에 유용하다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 10월 14일자로 출원된 인도 특허 가출원 일련 번호 3309/DEL/2015를 우선권 주장하며, 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 일반적으로 염을 포함한 화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물을 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 NR2B NMDA 수용체의 리간드이며, 다양한 중추 신경계 장애의 치료에 유용할 수 있다.
N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체는 중추 신경계의 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트의 결합에 의해 게이팅되는 이온 채널이다. 그것은 우울증, 신경병증성 통증, 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함한 수많은 신경계 질환의 발병에 주요 역할을 하는 것으로 생각되고 있다. 기능적 NMDA 수용체는 주로 2개의 NR1 및 2개의 NR2 서브유닛으로 구성되는 사량체 구조이다. NR2 서브유닛은 하기 4종의 개별 하위유형으로 더 세분되는데: NR2A, NR2B, NR2C 및 NR2D, 이들은 뇌 전체에 걸쳐 차등적으로 분포된다. NMDA 수용체, 특히 NR2B 서브유닛-함유 채널의 길항제 또는 알로스테릭 조정제는 주요 우울 장애의 치료를 위한 치료제로서 조사된 바 있다 (문헌 [G. Sanacora, 2008, Nature Rev. Drug Disc. 7: 426-437]).
NR2B 수용체는 글루타메이트를 위한 것 이외의 추가적인 리간드 결합 부위들을 함유한다. 비-선택적 NMDA 길항제 예컨대 케타민은 채널을 통한 Ca++의 수송을 방해하는 세공 차단제이다. 케타민은 i.v. 약물로서 인간 임상 시험에서 빠르고 오래 지속되는 항우울제 특성이 입증된 바 있다. 또한, 케타민의 반복되는 간헐적 주입에 의해 효능이 유지되었다 (문헌 [Zarate et al., 2006, Arch. Gen. Psychiatry 63: 856-864]). 하지만, 이와 같은 종류의 약물은 해리 효과를 포함한 그의 CNS 부작용으로 인하여 제한된 치료적 가치를 갖는다.
알로스테릭, 비-경쟁적 결합 부위가 NR2B의 N-말단 도메인에서 또한 확인된 바 있다. 이 부위에 선택적으로 결합하는 작용제, 예컨대 트락소프로딜(Traxoprodil)은 i.v. 약물로서 인간 임상 시험에서 지속적인 항우울제 반응 및 개선된 부작용 프로파일을 나타내었다 (문헌 [Preskorn et al., 2008, J. Clin. Psychopharmacol., 28: 631-637, 및 F. S. Menniti, et al., 1998, CNS Drug Reviews, 4, 4, 307-322]). 그러나, 이러한 종류에서의 약물의 개발은 낮은 생체이용률, 저조한 약동학, 및 hERG 이온 채널을 포함한 다른 약리학적 표적에 대한 선택성의 결핍에 의해 방해받고 있다. hERG 이온 채널의 차단은 잠재적으로 치명적인 토르사드 드 포인트(Torsades de pointe)를 포함한 심장 부정맥으로 이어질 수 있으므로, 이러한 채널에 대한 선택성은 중요하다. 따라서, 주요 우울 장애의 치료에 있어서, 유리한 내약성 프로파일을 가지는 효과적인 NR2B-선택성 음성 알로스테릭 조정제의 개발에 대한 미충족 임상적 필요가 남아 있다.
NR2B 수용체 길항제는 공개 WO01/32615, WO 03/035641, WO2005/035523, WO 2009/006437, 및 EP1988077에 개시된 바 있다.
본 개시내용은 기술적 이점을 제공하는데, 예를 들어 화합물은 신규하고 NR2B 수용체의 리간드이며, 다양한 중추 신경계 장애의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 화합물은, 예를 들어 그의 작용 메카니즘, 결합, 억제 효능, 표적 선택성, 용해도, 안전성 프로파일 또는 생체이용률 중 1종 이상과 관련하여 제약 용도에 대한 이점을 제공한다.
제1 실시양태에서, 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며,
여기서:
Ar1은 페닐이며, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
Ar2는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이며, 1개의 OR 치환기 및 0-2개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되고;
R은 수소, 또는 알킬 에스테르, 아미노산 에스테르, 알콕시 에스테르, 포스폰산, 포스폰산 알킬 에스테르, 알콕시포스포노네이트산, 알콕시포스포네이트 알킬 에스테르, 알킬 카르바메이트, 아미노산 카르바메이트, 알킬 포스포르아미데이트, 아릴 포스포르아미데이트 및 술파메이트로 이루어진 군으로부터 선택된 전구약물 모이어티이고;
X는 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고;
n은 1 또는 2이고;
고리 A는 피페리딘, 피페라진이며, 0-1개의 할로 치환기로 치환된다.
임의의 주어진 예시적 실시양태가 하나 이상의 추가의 예시적 실시양태와 조합될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다. "알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 이루어진 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 모노시클릭 고리계를 의미한다. 탄화수소 모이어티를 갖는 용어 (예를 들어, 알콕시)는 탄화수소 부분에 대한 직쇄형 및 분지형 이성질체를 포함한다. "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬" 및 "할로알콕시"에는 모노할로 내지 퍼할로의 모든 할로겐화된 이성질체를 포함한다. "아릴"은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 또는 고리 중 하나 또는 둘 다가 페닐 기인 비시클릭 융합된 고리계를 의미한다. 비시클릭 융합된 고리계는 4- 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 페닐 기로 이루어진다. 아릴 기의 대표적인 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐, 및 테트라히드로나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "헤테로아릴"은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 모노시클릭 또는 8 내지 11원 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 괄호 및 다중괄호 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 결합 관계를 명확하게 하고자 하는 것으로 의도된다. 예를 들어, ((R)알킬)과 같은 용어는 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
본 발명은 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 현저하게 기여하지 않고, 그 자체로 약리학적 등가물로서 기능하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염 형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 크시노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 및 아연을 포함한다.
일부 화학식 I의 화합물은 그의 예가 하기 나타난, 적어도 1개의 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 본 발명은 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 및 혼합물 및 분리된 이성질체 둘 다를 포함한다. 입체이성질체의 혼합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 개별 이성질체들로 분리될 수 있다. 화합물은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 원자 번호는 동일하지만, 질량수는 상이한 원자들을 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 이용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는데 있어서 표준물 및 시약으로서의, 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적, 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
본 출원에서 사용된 약어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
제1 측면은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며,
여기서:
Ar1은 페닐이며, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
Ar2는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이며, 1개의 OR 치환기 및 0-2개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되고;
R은 수소, 또는 알킬 에스테르, 아미노산 에스테르, 알콕시 에스테르, 포스폰산, 포스폰산 알킬 에스테르, 알콕시포스포노네이트산, 알콕시포스포네이트 알킬 에스테르, 알킬 카르바메이트, 아미노산 카르바메이트, 알킬 포스포르아미데이트, 아릴 포스포르아미데이트 및 술파메이트로 이루어진 군으로부터 선택된 전구약물 모이어티이고;
X는 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고;
n은 1 또는 2이고;
고리 A는 피페리딘, 피페라진이며, 0-1개의 할로 치환기로 치환된다.
제1 측면의 제2 실시양태는 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 Ar1은 페닐이며, 할로 및 알킬로부터 선택된 0-1개의 치환기로 치환되고; Ar2는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이며, 1개의 OR 치환기 및 0-2개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되고; R은 수소이고; X는 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고; n은 1 또는 2이고; 고리 A는 피페리딘, 피페라진이고, 0-1개의 할로 치환기로 치환된다.
제1 측면의 제3 실시양태는 제2항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 Ar1은 페닐이며, 할로 및 알킬로부터 선택된 0-1개의 치환기로 치환되고; Ar2는 페닐 또는 피리디닐이며, 1개의 OR 치환기 및 0-1개의 할로 치환기로 치환되고; R은 수소이고; X는 메틸렌이고; n은 1 또는 2이고; 고리 A는 피페리딘 또는 피페라진이고, 0-1개의 할로 치환기로 치환된다.
제1 측면의 제4 실시양태는 n이 1이고, 고리 A가 0-1개의 플루오로로 치환된 피페라진 또는 피페리딘인 제1항의 화합물이다.
제1 측면의 제5 실시양태는 Ar1이 클로로, 플루오로 및 메틸로부터 선택된 0-1개의 치환기로 치환된 페닐인 제1항의 화합물이다.
제1 측면의 제6 실시양태는 Ar2가 하기로부터 선택된 것인 제1항의 화합물이다.
제1 측면의 제7 실시양태는 X가 메틸렌인 제1항의 화합물이다.
제1 측면의 제8 실시양태는 n이 1이고 고리 A가 0-1개의 플루오로로 치환된 피페라진 또는 피페리딘인 화학식 I의 화합물이다.
제1 측면의 제9 실시양태는 Ar1이 클로로, 플루오로 및 메틸로부터 선택된 0-1개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
제1 측면의 제3 실시양태는 Ar2가 하기로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물이다.
제1 측면의 제10 실시양태는 X가 메틸렌인 화학식 I의 화합물이다.
제1 측면의 제11 실시양태는 하기인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제2 측면은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
제3 측면은, 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 알츠하이머병, 신경병증성 통증 또는 파킨슨병의 치료 방법이다.
제3 측면의 제2 실시양태는 우울증의 치료에 관한 화학식 I의 화합물이다.
제3 측면의 제3 실시양태는, 알츠하이머병의 치료에 관한 화학식 I의 화합물이다.
제3 측면의 제4 실시양태는, 신경병증성 통증의 치료에 관한 화학식 I의 화합물이다.
실시예
본 개시내용은 이제 특정 실시양태와 관련하여 기재될 것이며, 이는 그의 범주를 제한하고자 하지는 않는다. 반대로, 본 개시내용은 청구범위의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄한다. 따라서, 구체적 실시양태를 포함하는 하기 실시예는 본 개시내용의 한 실시를 예시할 것이며, 실시예는 특정 실시양태의 예시 목적을 위한 것이고, 그의 절차 및 개념 측면의 가장 유용하고 용이하게 이해되는 기재인 것으로 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시되는 것으로 이해된다.
본 개시내용의 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술뿐만 아니라 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 대해 적절한 용매 중에서 수행되고, 변형이 실시되기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 기재에서, 용매, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응에 대해 표준인 조건이도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 한다는 것이 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이고, 그에 따라 대안적 방법이 사용되어야 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물의 합성은 하기 개략적 표현에서 제시될 수 있다. 반응식 1 내지 반응식 3.
반응식 1
반응식 2
반응식 3
반응식 1에 대한 것
단계 1
참조: Chem. Pharm. Bull. 50(4) 554-557 (2002)
THF (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 (R)-4-아미노이속사졸리딘-3-온 (2.00 g, 19.59 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리에틸아민 (3.28 mL, 23.51 mmol) 및 Boc2O (4.55 mL, 19.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 12g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 생성물을 석유 에테르 중 55% 에틸 아세테이트로 용리시켜 회백색 고체로서의 (R)-tert-부틸 (3-옥소이속사졸리딘-4-일)카르바메이트 (3 g, 14.84 mmol, 76% 수율)를 수득하였다.
LCMS: 완충제:HCOOH를 사용하여 pH -5로 조정된 10mM 아세트산암모늄, 이동상 A:완충제:ACN (95:5), 이동상 B:완충제:ACN (5:95), 방법:%B: O분-5%:1.1분 -95%:1.7분-95% 칼럼 명칭: 액퀴티 BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 u 방법:C:＼매스링스, 유량: 0.8 ml/분, RT-0.54분, M(+1)-147 (t- 부틸 절단된 질량).
단계 2a: (R)-tert-부틸 (2-(4-플루오로벤질)-3-옥소이속사졸리딘-4-일)카르바메이트
DMF (5 mL) 중 (R)-tert-부틸 (3-옥소이속사졸리딘-4-일)카르바메이트 (0.5 g, 2.473 mmol)의 교반 용액에 실온에서 DIPEA (1.296 mL, 7.42 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (0.561 g, 2.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 칼럼 정제에 적용하였다. 조 생성물을 12g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 생성물을 헥산 중 35% 에틸아세테이트로 용리시켜 (R)-tert-부틸 (2-(4-플루오로벤질)-3-옥소이속사졸리딘-4-일)카르바메이트 (0.35 g, 1.128 mmol, 45.6% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: 완충제:HCOOH를 사용하여 pH -5로 조정된 10mM 아세트산암모늄, 이동상 A:완충제:ACN (95:5), 이동상 B:완충제:ACN (5:95), 방법:%B: O분-5%:1.1분 -95%:1.7분-95% 칼럼 명칭: 액퀴티 BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 u 방법:C:＼매스링스, 유량: 0.8 ml/분, RT-0.93분, M(+1)-255 (t- 부틸 절단된 질량).
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 1.40 (s, 9H), 3.92-4.06 (m, 1H), 4.46-4.51 (m, 2H), 4.60-4.71 (m, 3H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.40 Hz, 1H).
단계 2b: (R)-tert-부틸 (2-(4-메틸벤질)-3-옥소이속사졸리딘-4-일)카르바메이트
DMF (5 mL) 중 (R)-tert-부틸 (3-옥소이속사졸리딘-4-일)카르바메이트 (0.5 g, 2.473 mmol)의 교반 용액에 실온에서 DIPEA (1.296 mL, 7.42 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (0.549 g, 2.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 DMF를 제거하고, 조 물질 1.1g을 그대로 칼럼 정제에 적용하였다. 조 생성물을 12g 실리카 겔 칼럼을 사용하는 이스코에 의해 석유 에테르 중 21% 에틸아세테이트로 용리시키면서 정제하여 (R)-tert-부틸 (2-(4-메틸벤질)-3-옥소이속사졸리딘-4-일)카르바메이트 (0.3 g, 0.979 mmol, 39.6% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C18 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(98:02), 이동상 B: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(02:98),유량 = 1ML/분, RT-2.156분, M(-1)-305.
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 1.40-0.00 (m, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.85-3.90 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 4.55-4.65 (m, 3H), 7.14-7.20 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.80 Hz, 1H).
키랄 스크리닝: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 키랄팩 AD H (250 X 4.6)mm 5u, 칼럼 온도: 23, 총 유량: 3, CO2 유량: 1.95, 공용매 유량: 1.05, 공용매 %: 35, 배압: 102, RT -3.58분, 93% 순도.
단계 3a: (R)-4-아미노-2-(4-플루오로벤질)이속사졸리딘-3-온.히드로클로라이드.
1,4-디옥산 (10 mL) 중 (R)-tert-부틸 (2-(4-플루오로벤질)-3-옥소이속사졸리딘-4-일)카르바메이트 (0.4 g, 1.289 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1,4-디옥산 중 4M HCl (2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의한 주요 목적 생성물, 반응 혼합물을 농축시켜 (R)-4-아미노-2-(4-플루오로벤질)이속사졸리딘-3-온 히드로클로라이드 (0.25 g, 1.014 mmol, 79% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C18 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(98:02), 이동상 B: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(02:98),유량 = 1ML/분, RT-1.681분, M(+1)-211.
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 4.22 (t, J = 19.60 Hz, 1H), 4.56-4.81 (m, 4H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 9.03 (s, 3H).
단계 3b: (R)-4-아미노-2-(4-메틸벤질)이속사졸리딘-3-온, HCl
1,4-디옥산 (5 mL) 중 (R)-tert-부틸 (2-(4-메틸벤질)-3-옥소이속사졸리딘-4-일)카르바메이트 (0.25 g, 0.816 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1,4-디옥산(4M) 중 4M HCl (2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의한 주요 목적 생성물. 반응의 완결을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (R)-4-아미노-2-(4-메틸벤질)이속사졸리딘-3-온, HCl (0.18 g, 0.742 mmol, 91% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C18 (50X2.1mm-2.7μm),이동상 A: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(98:02),이동상 B: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(02:98),유량 = 1ML/분, RT-1.755분, M(+1)-207.
1H NMR:400 MHz, DMSO-d6: δ 2.30 (s, 3H), 4.16-4.20 (m, 1H), 4.57-4.65 (m, 2H), 4.69-4.70 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 5H), 8.96 (bs, 3H).
3-(4-메톡시페닐)펜탄-1,5-디일 디메탄술포네이트의 합성
DCM (10 mL) 중 3-(4-메톡시페닐)펜탄-1,5-디올 (0.8 g, 3.80 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 피리딘 (0.923 mL, 11.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 메실-Cl (0.652 mL, 8.37 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 100ml를 첨가하고, 생성물을 DCM (3*50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 조 물질 1.5g을 수득하였다. 조 물질을 12g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 생성물을 헥산 중 25% 에틸아세테이트로 용리시켜 3-(4-메톡시페닐)펜탄-1,5-디일 디메탄술포네이트 (0.1 g, 0.273 mmol, 7.17% 수율)를 무색 점착성 물질로서 수득하였다.
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 1.91-2.10 (m, 4H), 2.78-2.82 (m, 1H), 3.10 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.88-3.94 (m, 2H), 4.01-4.06 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.40 Hz, 2H).
반응식 2에 대한 것:
단계 1a: 4-브로모-2-(4-플루오로벤질)이속사졸리딘-3-온
물 (7 mL) 중 KBr (1.351 g, 11.35 mmol) 및 물 중 HBr (3 mL, 22.10 mmol)의 교반 용액을 0℃ 온도로 냉각시키고, (R)-4-아미노-2-(4-플루오로벤질)이속사졸리딘-3-온, HCl (0.7 g, 2.84 mmol)을 첨가하고, 10분 후에 반응 혼합물에 물(2 mL) 중 아질산나트륨 (0.431 g, 6.24 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 중탄산나트륨 용액 (10 mL)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3*10mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질 0.8g을 수득하였다. 조 물질을 12g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 생성물을 석유 에테르 중 35% 에틸 아세테이트로 용리시켜 4-브로모-2-(4-플루오로벤질)이속사졸리딘-3-온 (0.3 g, 0.876 mmol, 30.9% 수율)을 무색 점착성 물질로서 수득하였다.
LCMS: 완충제:HCOOH를 사용하여 pH -5로 조정된 10mM 아세트산암모늄, 이동상 A:완충제:ACN (95:5), 이동상 B:완충제:ACN (5:95), 방법:%B: O분-5%:1.1분 -95%:1.7분-95% 칼럼 명칭: 액퀴티 BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 u 방법:C:＼매스링스, 유량: 0.8 ml/분, RT- 0.84분, M(+1)-274.
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 4.44-4.47 (m, 1H), 4.63-4.68 (m, 1H), 4.73 (d, J = 4.40 Hz, 2H), 5.08-5.10 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 2H).
단계 1b: 4-브로모-2-(4-메틸벤질)이속사졸리딘-3-온
물 (10 mL) 중 KBr (1.961 g, 16.48 mmol) 및 HBr (4 ml, 73.7 mmol)의 교반 용액을 0℃ 온도로 냉각시키고, (R)-4-아미노-2-(4-메틸벤질)이속사졸리딘-3-온, HCl (1 g, 4.12 mmol)을 첨가하고, 10분 후 반응 혼합물에 물(2 mL) 중 아질산나트륨 (0.625 g, 9.06 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물에 10% 중탄산나트륨 용액 (10 mL)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3*10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질 1.1g을 수득하였다. 조 화합물을 12g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 정제하고, 생성물을 석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트로 용리시켜 4-브로모-2-(4-메틸벤질)이속사졸리딘-3-온 (0.5 g, 1.851 mmol, 44.9% 수율)을 무색 점착성 물질로서 수득하였다.
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 2.04 (s, 3H), 4.42-4.46 (m, 2H), 4.60-4.68 (m, 3H), 5.05-5.10 (m, 2H), 7.18 (d, J = 2.40 Hz, 4H).
반응식 3에 대한 것:
단계 1a: tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시(4-메틸벤질)카르바메이트의 합성
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시카르바메이트 (0.347 g, 1.486 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (0.25 g, 1.351 mmol)의 용액에 NaOH (1.486 mL, 1.486 mmol)에 이어서 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.435 g, 1.351 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완결을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하고, DCM (2x 25 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 무색 액체로서의 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시(4-메틸벤질)카르바메이트 (0.4 g, 1.162 mmol, 86% 수율)를 수득하였다.
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 1.42 (s, 18H), 2.29 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 7.16 (s, 4H).
단계 1b: tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시(4-클로로벤질)카르바메이트의 합성.
DCM (25 mL) 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시카르바메이트 (2.497 g, 10.71 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (2 g, 9.73 mmol)의 용액에 NaOH (10.71 mL, 10.71 mmol)에 이어서 테트라부틸암모늄 브로마이드 (3.14 g, 9.73 mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 생성물을 에틸아세테이트 (3*100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질 5.4g을 수득하였다. 조 물질을 40g 실리카 겔 칼럼을 사용하는 이스코에 의해 정제하고, 생성물을 석유 에테르 중 10% 에틸아세테이트로 용리시켜 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시(4-클로로벤질)카르바메이트 (3.1 g, 8.66 mmol, 89% 수율)를 무색 점착성 물질로서 수득하였다.
1H NMR: 300 MHz, DMSO-d6: δ 1.42 (s, 18H), 4.69 (s, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H).
단계 1c: tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시(4-플루오로벤질)카르바메이트의 합성.
DCM (25 mL) 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시카르바메이트 (2.71 g, 11.64 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (2 g, 10.58 mmol)의 용액에 NaOH (11.64 mL, 11.64 mmol)에 이어서 테트라부틸암모늄 브로마이드 (3.41 g, 10.58 mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3*100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질 5.5g을 수득하였다. 조 물질을 40g 실리카 겔 칼럼을 사용하는 이스코에 의해 정제하고, 생성물을 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리시켜 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시(4-플루오로벤질)카르바메이트 (3.1 g, 8.99 mmol, 85% 수율)를 무색 점착성 물질로서 수득하였다.
1H NMR: 300 MHz, DMSO-d6: δ 1.42 (s, 18H), 4.69 (s, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H).
단계 2a: N-(4-메틸벤질)히드록실아민,HCl의 합성
1,4-디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시(4-메틸벤질)카르바메이트 (0.25 g, 0.741 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (3 mL, 12.00 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완결을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 N-(4-메틸벤질)히드록실아민, HCl (0.13g, 0.864 mmol, 97% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 2.32 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 7.22 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 10.91 (s, 1H), 11.62 (s, 1H).
단계 2b: N-(4-클로로벤질)히드록실아민,HCl의 합성
1,4-디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시(4-클로로벤질)카르바메이트 (4 g, 11.18 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1,4-디옥산 중 4M HCl (15 mL, 11.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 N-(4-클로로벤질)히드록실아민, HCl (1.8 g, 9.28 mmol, 83% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 4.33 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 2H), 10.97 (s, 1H), 11.80 (s, 2H).
단계 2c: N-(4-플루오로벤질) 히드록실아민, HCl의 합성
1,4-디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시(4-플루오로벤질)카르바메이트 (4 g, 11.72 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1,4-디옥산 중 4M HCl (15 mL, 11.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 N-(4-플루오로벤질)히드록실아민, HCl (1.5 g, 8.45 mmol, 72.1% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 4.31 (s, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 2H), 10.92 (s, 1H), 11.67 (s, 2H).
단계 3a: 4-브로모-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온의 합성
5℃로 냉각시킨 DCM (5 mL) 중 N-(4-메틸벤질)히드록실아민, HCl (0.15 g, 0.864 mmol) 및 물 (1 mL) 중 NaOH (0.038 g, 0.950 mmol)의 용액에 5℃에서 2,4-디브로모부타노일 클로라이드 (0.126 mL, 0.950 mmol) 및 추가의 50% 수성 NaOH (0.038 g, 0.950 mmol)용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 다시 50% 수성 NaOH (0.038 g, 0.950 mmol) 용액을 5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 물 (25 mL)로 희석하고, 생성물을 DCM (2x 25 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질 0.2g을 수득하였다. 조 물질을 이스코 (15%EA:헥산,12g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 4-브로모-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (0.07 g, 0.224 mmol, 26.0% 수율)을 무색 점착성 물질로서 수득하였다.
LCMS:칼럼-아센티스 익스프레스 C18 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 2%ACN - 98%H20-10mM NH4C00H, 이동상 B: 98%ACN - 2%H20-10mM NH4C00H,유량 = 1ML/분
시간:%B:: 0.0: 0.0:: 1.7: 100.0:: 3.4: 100.0, RT:1.89분; (M+H):284.
1H NMR: 300 MHz, DMSO-d6: δ 2.19-2.26 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.65-2.72 (m, 1H), 3.98-4.14 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.91-4.95 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 4H).
단계 3b: 4-브로모-2-(4-클로로벤질)모르폴린-3-온의 합성
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C18 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(98:02), 이동상 B: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(02:98), 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.7: 100.0:: 3.0: 100.0:: 3.2: 0.0, RT -2.148분, (M+1)-304.
단계 3c: 4-브로모-2-(4-플루오로벤질)모르폴린-3-온의 합성
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C18 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 10mM NH4C00H
이동상 B: CAN, 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 50:: 1.7: 100.0:: 4.0: 100.0,
RT - 2.123분, (M+1) - 288.
실시예 1 (P1 & P2)
ACN (2 mL) 중 (R)-4-아미노-2-(4-플루오로벤질)이속사졸리딘-3-온 (0.092 g, 0.437 mmol)의 교반 용액에 실온에서 DIPEA (0.381 mL, 2.183 mmol) 및 3-(4-메톡시페닐)펜탄-1,5-디일 디메탄술포네이트 (0.16 g, 0.437 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 압력 튜브에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS에 의한 주요 목적 생성물. 반응 혼합물을 농축시키고, 그 잔류물에 물 (50 ml)을 첨가하고, 생성물을 에틸아세테이트 (3*25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 LCMS 순도 32%를 갖는 (R)-2-(4-플루오로벤질)-4-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)이속사졸리딘-3-온 (0.15 g, 0.125 mmol, 28.6% 수율)을 갈색 점착성 물질로서 수득하였다. 조 물질을 그대로 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: 완충제:HCOOH를 사용하여 pH -5로 조정된 10mM 아세트산암모늄, 이동상 A:완충제:ACN (95:5), 이동상 B:완충제:ACN (5:95), 방법:%B: O분-5%:1.1분 -95%:1.7분-95% 칼럼 명칭: 액퀴티 BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 u 방법:C:＼매스링스, 유량: 0.8 ml/분, RT-1.09분, M(+1)- 385.
DCM (10 mL) 중 2-(4-플루오로벤질)-4-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)이속사졸리딘-3-온 (0.15 g, 0.125 mmol)의 교반 용액에 -78℃ 온도에서 BBR3 (2 mL, 21.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS에 의한 주요 목적 생성물. 반응 혼합물을 10% NaHCO3 50ml로 켄칭하고, 생성물을 DCM (3*25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질 0.16g을 수득하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 1 2-(4-플루오로벤질)-4-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)이속사졸리딘-3-온 (22mg, 0.059 mmol, 47.6%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1의 키랄 hplc는 2개의 피크를 나타내었고, 라세미 혼합물을 키랄 HPLC/SFC에 의해 분리하여 P1 및 P2를 수득하였다.
실시예 1 (라세미 혼합물):
LCMS 1: A: 95% 물: 5% 아세토니트릴;10mM NH4OAC, B: 5% 물:95% 아세토니트릴;10mM NH4OAC, 유량: 1.1 ml/분, 온도 :50℃, 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50x2.1)mm, 2.7μm, 시간 (분): 0---3, %B: 0---100,rt-1.495분, M(+1)-371.
실시예 1 (라세미 혼합물):
LCMS 2: A: 95% 물: 5% 아세토니트릴;0.1%TFA, B: 5% 물:95% 아세토니트릴;0.1%TFA, 유량: 1.1 ml/분, 온도 :50℃, 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50x2.1)mm, 2.7μm, 시간 (분): 0---3,%B: 0---100. RT-0.951분, M(+1)-371.
실시예 1 (라세미 혼합물):
1H NMR: 400 MHz, MeOD: δ 1.90-1.98 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 2H), 2.76-2.80 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.90-3.92 (m, 1H), 4.59-4.73 (m, 3H), 4.80-4.86 (m, 2H), 6.76-6.78 (m, 2H), 7.08-7.15 (m, 4H), 7.40-7.44 (m, 2H).
키랄 hplc: 주입 부피 :10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA,
칼럼: 키랄팩 AD H (250 X 4.6)mm 5u, 칼럼 온도: 22.9, 총 유량: 3, CO2 유량: 1.65, 공용매 유량: 1.35, 공용매 %: 45, 배압: 101, 2종의 부분입체이성질체 피크는 RT1:3.03분, 36.4% 및 RT2- 8.21분, 63.5%에서 분리되었다.
정제용 SFC 조건:
칼럼/치수: 키랄팩 AD-H (250 X 21)mm,5u, % CO2: 55%, % 공 용매: 45% (메탄올 중 0.3%DEA), 총 유량: 60.0g/분, 배압: 100bar, 온도: 25℃, UV: 220nm, 용해도: 메탄올 600.0ml, 로딩능/주입: 6.0mg/mL 총 주입 수: 5, 총 정제 시간 1.0시간.
P-1(호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-엑스브리지 BEH C18 (50X4.6mm-5μm), 이동상 A: 2%ACN - 98%H20-10mM NH4C00H 이동상 B: 98%ACN - 2%H20-10mM NH4C00H, 유량 = 0.8ML/분, 시간:%B::0.0: 10:: 7: 100.0:: 15: 100.0, RT-1.979분, M(+1)-371.
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 1.49-1.56 (m, 2H), 1.68 (d, J = 12.40 Hz, 2H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.72-2.81 (m, 2H), 3.08 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.20-4.24 (m, 1H), 4.35 (t, J = 17.60 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 6.66 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 9.18 (bs, 1H).
키랄 SFC: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 키랄팩 AD H (250 X 4.6)mm 5u, 칼럼 온도 :23.9, 총 유량 :3, CO2 유량: 1.65, 공용매 유량: 1:35, 공용매 % :45, 배압: 100, RT-2.99분.
P-2(호모키랄)에 대한 것:
LCMS: A: 95% 물: 5% 아세토니트릴;10mM NH4OAC,B: 5% 물:95%, 아세토니트릴;10mM NH4OAC,유량: 1.1 ml/분, 온도 :50℃, 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50x2.1)mm, 2.7μm, 시간 (분): 0---3, %B: 0---100 RT-1.450분, M(+1)-371.
1H NMR: 400 MHz, MeOD: δ 1.68-1.81 (m, 4H), 2.43 (d, J = 26.40 Hz, 2H), 2.84-2.92 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.89-3.92 (m, 1H), 4.32-4.36 (m, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 6.71-6.73 (m, 2H), 7.04-7.12 (m, 4H), 7.37-7.41 (m, 2H), 9.18 (s, 1H).
키랄 SFC: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA,
칼럼: 키랄팩 AD H (250 X 4.6)mm 5u, 칼럼 온도 :23.9, 총 유량 :3, CO2 유량: 1.65, 공용매 유량: 1:35, 공용매 % :45, 배압: 100, RT-7.88분.
실시예 2 (P1 & P2)
ACN (3 mL) 중 3-(4-메톡시페닐)펜탄-1,5-디일 디메탄술포네이트 (0.25 g, 0.682 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (R)-4-아미노-2-(4-메틸벤질)이속사졸리딘-3-온, HCl (0.166 g, 0.682 mmol) 및 DIPEA (0.357 mL, 2.047 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 압력 튜브에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 목적 생성물 질량 14%. 반응 혼합물을 농축시켜 ACN을 제거하고 물 50ml를 첨가하고, 생성물을 에틸아세테이트 (3*25 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질 0.4g을 수득하였다. 조 생성물을 그대로 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: 완충제:HCOOH를 사용하여 pH -5로 조정된 10mM 아세트산암모늄, 이동상 A:완충제:ACN (95:5), 이동상 B:완충제:ACN (5:95), 방법:%B: O분-5%:1.1분 -95%:1.7분-95% 칼럼 명칭: 액퀴티 BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 u 방법:C:＼매스링스, 유량: 0.8 ml/분, RT-1.10분, M(+1)-381.
DCM (10 mL) 중 4-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸벤질)이속사졸리딘-3-온 (0.2 g, 0.526 mmol)의 교반 용액에 -78℃ 온도에서 BBR3 (2 mL, 21.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS에 의해 목적 생성물 질량 19%. 반응 혼합물을 10% NaHCO3 50ml로 켄칭하고, 생성물을 DCM 3*25 ml로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질 0.16g을 수득하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 2 4-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸벤질)이속사졸리딘-3-온 (42mg, 0.115 mmol, 21.8%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 실시예 2의 키랄 hplc는 2개의 피크를 나타내었고, 라세미 혼합물을 키랄 HPLC/SFC에 의해 분리하여 P1 및 P2를 수득하였다.
실시예 2 (라세미 혼합물):
1H NMR: 400 MHz, MeOD: δ 1.68-1.80 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.39-2.48 (m, 2H), 2.81-2.95 (m, 2H), 3.74-3.20 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 4.40-4.45 (m, 1H), 4.64-4.74 (m, 2H), 6.71-6.73 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 4H).
P1 (호모키랄)에 대한 것:
LCMS: A: 95% 물: 5% 아세토니트릴;10mM NH4OAC, B: 5% 물:95% 아세토니트릴;10mM NH4OAC, 유량: 1.1 ml/분, 온도 :50℃, 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50x2.1)mm, 2.7μm, 시간 (분): 0---3, %B: 0---100, RT-1.563분, M(+1)-367.
1H NMR: 400 MHz, MeOD: δ 1.68-1.80 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.39-2.45 (m, 2H), 2.84-2.92 (m, 2H), 3.17 (t, J = 26.00 Hz, 1H), 3.87-3.91 (m, 1H), 4.31-4.45 (m, 2H), 4.58-4.74 (m, 2H), 6.71-6.73 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 4H).
키랄 SFC: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 키랄팩 AD H (250 X 4.6)mm 5u, 칼럼 온도: 22.9, 총 유량: 4, CO2 유량: 2.4, 공용매 유량: 1.6, 공용매 %: 40, 배압: 100, RT- 3.11분.
P2 (호모키랄)에 대한 것:
LCMS: A: 95% 물: 5% 아세토니트릴;10mM NH4OAC, B: 5% 물:95% 아세토니트릴;10mM NH4OAC, 유량: 1.1 ml/분, 온도 :50℃, 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50x2.1)mm, 2.7μm, 시간 (분): 0---3, %B: 0---100, RT-1.566분, M(+1)-367.
1H NMR: 400 MHz, MeOD: δ 1.68-1.80 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.40-2.45 (m, 2H), 2.84-2.92 (m, 2H), 3.18-3.20 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 1H), 4.31-4.45 (m, 2H), 4.64-4.86 (m, 2H), 6.71-6.73 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 4H).
키랄 SFC: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 키랄팩 AD H (250 X 4.6)mm 5u, 칼럼 온도: 22.9, 총 유량: 4, CO2 유량: 2.4, 공용매 유량: 1.6, 공용매 %: 40, 배압: 99, RT- 6.85분.
실시예 3 (라세미 혼합물):
DMF (2 mL) 중 4-브로모-2-(4-플루오로벤질)이속사졸리딘-3-온 (0.031 g, 0.112 mmol)의 교반 용액에 실온에서 DIPEA (0.059 mL, 0.337 mmol) 및 6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-올 (0.02 g, 0.112 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 목적 생성물 질량 32%. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-플루오로벤질)-4-(4-(5-히드록시피리딘-2-일)피페리딘-1-일)이속사졸리딘-3-온 (2.2 mg, 5.86 μmol, 5.23% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (아세트산암모늄 방법): A: 95% 물: 5% 아세토니트릴;10mM NH4OAC,B: 5% 물:95% 아세토니트릴;10mM NH4OAC,유량: 1.1 ml/분, 온도 :50℃, 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50x2.1)mm, 2.7μm, 시간 (분): 0---3, %B: 0---100, RT-1.159분, M(+1)-372.
LCMS (TFA 방법): A: 95% 물: 5% 아세토니트릴;0.1%TFA,B: 5% 물:95% 아세토니트릴;0.1%TFA,유량: 1.1 ml/분,온도 :50℃, 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50x2.1)mm, 2.7μm, 시간 (분): 0---3,%B: 0---100, RT- 0.675분, M(+1)-372.
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 1.61-1.65 (m, 2H), 1.74-1.77 (m, 2H), 2.30-2.33 (m, 1H), 2.51-2.55 (m, 1H), 2.73-2.74 (m, 1H), 2.79-2.82 (m, 1H), 3.16-3.18 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.20-4.24 (m, 1H), 4.35-4.37 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 7.07-7.07 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 8.03 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H).
실시예 4 (라세미 혼합물):
아세토니트릴 (3mL) 중 4-(피페리딘-4-일)페놀, HCl (0.026 g, 0.123 mmol)의 용액에 DIPEA (0.065 mL, 0.370 mmol)에 이어서 4-브로모-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (0.035 g, 0.123 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건을 갖는 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 워터스 엑스브리지 C18,19x150mm,5μm; 가드 칼럼:워터스 엑스브리지 C18,19x10mm,5μm; 이동상 A:5:95 아세토니트릴:0.1%TFA 포함 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1%TFA 포함 물; 구배:25분에 걸쳐 10-50% B에 이어서 50% B에서 10분 유지 및 100% B에서 5분 유지; 유량:15ml/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 연황색 고체로서의 4 4-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (6mg, 0.015 mmol, 12.55% 수율)을 수득하였다. 라세미 혼합물을 키랄 HPLC/SFC에 의해 분리하여 P1 및 P2를 수득하였다.
LCMS: A: 95% 물: 5% 아세토니트릴;10mM NH4OAC, B: 5% 물:95% 아세토니트릴;10mM NH4OAC, 유량: 1.1 ml/분, 온도 :50℃, 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50x2.1)mm, 2.7μm, 시간 (분): 0---3, %B: 0---100, RT:1.689분, (M+1) = 381.
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 1.93-1.99 (m, 4H), 2.21 (bs, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.73-2.75 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 3H), 3.49-3.59 (m, 2H), 4.03 (bs, 1H), 4.24 (bs, 1H), 4.60 (bs, 1H), 4.72 (d, J = 15.20 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.60 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.17-7.23 (m, 4H), 9.26 (s, 1H).
실시예 5 (P1 & P2):
아세토니트릴 (3 mL) 중 4-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀, HCl (0.05 g, 0.216 mmol) 및 DIPEA (0.113 mL, 0.647 mmol)의 용액에 4-브로모-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (0.092 g, 0.324 mmol)을 첨가하고, 80℃로 밤새 가열하였다. 반응의 완결을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 SCP에 의해 정제하여 실시예 6 4-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (1.4mg, 3.44 μmol, 1.596% 수율)을 수득하고, 나머지 화합물을 SFC에 의해 분리하여 P1 4-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (5.5mg, 0.013 mmol, 6.08% 수율) 및 P2 4-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (2.7mg, 6.57 μmol, 3.05% 수율)을 수득하였다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC/SFC에 의해 분리하여 P1 및 P2를 수득하였다.
SFC 정제 방법:
분석용 SFC 조건: 칼럼/치수: 키랄팩 OJ-H(250 X 4.6)mm,5u, % CO2: 70%, % 공 용매: 30%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 3.0g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 220.
정제용 SFC 조건: 칼럼/치수: 키랄팩 OJ-H(250 X 21)mm,5u, % CO2: 70%, % 공 용매: 30%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 60.0g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 220, 피크 수: 체류시간:: 피크 1: 6.80:: 피크 2: 7.70
용해도: 메탄올 5ml, 로딩능/주입: 1.80mg/mL, 총 주입 수: 7, 총 정제 시간 0.3시간, 기기 세부 사항: 제조/모델: 타르 SFC-80.
P1 (호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C18 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(98:02), 이동상 B: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(02:98), 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.7: 100.0:: 3.0: 100.0:: 3.2: 0.0, RT-2.699분, (M+1) - 399.
키랄 순도: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA,
칼럼: 키랄셀 OJ-H(4.6X250)mm,5u, 칼럼 온도: 23.5, 총 유량: 3, CO2 유량: 2.1, 공용매 유량: 0.9, 공용매 %: 30, 배압: 100, RT - 6.66분.
H-NMR: 400 MHz, MeOD: δ 1.80-1.83 (m, 2H), 2.08-2.11 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.33-2.38 (m, 1H), 2.57-2.70 (m, 3H), 2.90-2.93 (m, 1H), 3.35-3.36 (m, 1H), 3.73 (t, J = 10.00 Hz, 1H), 3.97-4.07 (m, 2H), 4.53-4.70 (m, 2H), 4.77 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.80, Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.80, Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.00 Hz, 2H).
P2 (호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C18 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(98:02), 이동상 B: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(02:98), 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.7: 100.0:: 3.0: 100.0:: 3.2: 0.0, RT-2.715분, (M+1)-399.
키랄 순도: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 키랄셀 OJ-H(4.6X250)mm,5u, 칼럼 온도: 23.5, 총 유량: 3, CO2 유량: 2.1, 공용매 유량: 0.9, 공용매 %: 30, 배압: 100, RT-7.77분.
H-NMR: 400 MHz, MeOD: δ 1.78-1.82 (m, 2H), 2.08-2.12 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.33-2.37 (m, 1H), 2.58-2.71 (m, 3H), 2.91-2.94 (m, 1H), 3.33-3.35 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.97-4.07 (m, 2H), 3.52-3.64 (m, 1H), 4.67 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.40, Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.40, Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.00 Hz, 2H).
실시예 6 (P1 및 P2)
아세토니트릴 (3mL) 중 6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-올, HCl (0.05 g, 0.233 mmol)의 용액에 DIPEA (0.122 mL, 0.699 mmol)에 이어서 4-브로모-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (0.132 g, 0.466 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 농축시켜 조 물질 0.2g을 수득하였다. 조 물질을 SCP에 의해 정제하였다. 조 물질을 하기 조건을 갖는 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 워터스 엑스브리지 C18,19x150mm,5μm; 가드 칼럼:워터스 엑스브리지 C18,19x10mm,5μm; 이동상 A:5:95 아세토니트릴:10mM NH4OAc 포함 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10mM NH4OAc 포함 물; 구배:25분에 걸쳐 10-40% B에 이어서 40% B에서 10분 유지 및 100% B에서 5분 유지; 유량:15ml/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 실시예 7 4-(4-(5-히드록시피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (1.4mg, 3.67 μmol, 1.576% 수율)을 수득하였다. 라세미 혼합물을 키랄 HPLC/SFC에 의해 분리하여 P1 및 P2를 수득하였다.
SFC에 의해 라세미 화합물을 분리하여 P1 4-(4-(5-히드록시피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (8.4mg, 0.022 mmol, 9.36% 수율) 및 P2 4-(4-(5-히드록시피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (8mg, 0.021 mmol, 8.91% 수율)을 수득하였다.
SFC 조건:
분석용 SFC 조건: 칼럼/치수: 키랄셀 OD-H(250 X 4.6)mm,5u, % CO2: 75%, % 공 용매: 25%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 3.0g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 219.
정제용 SFC 조건: 칼럼/치수: 키랄셀 OD-H(250 X 21)mm,5u% CO2: 75%, % 공 용매: 25%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 60.0g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 219: 피크 수: 체류시간:: 피크 1: 3.60:: 피크 2: 4.50, 용해도: 10.0ml 중 메탄올, 로딩능/주입: 5.0mg/mL, 총 주입 수:10, 총 정제 시간 1.0시간, 기기 세부 사항: 제조/모델: 타르 SFC-80.
P1 (호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C8 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 2%ACN - 98%H20-10mM NH4C00H, 이동상 B: 98%ACN - 2%H20-10mM NH4C00H, 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.5: 100.0:: 3.2: 100.0, RT-1.782분, (M+1)-382.
키랄 SFC: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA,
칼럼: 키랄셀 OD-H(4.6X250)mm,5u, 칼럼 온도: 23.5, 총 유량: 3, CO2 유량: 2.25, 공용매 유량: 0.75, 공용매 %: 25, 배압: 104, RT-4.04분.
H-NMR: 400 MHz, MeOD: δ 1.81-1.91 (m, 4H), 2.10-2.14 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.36-2.41 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.80 (td, J = 22.40, Hz, 1H), 3.09 (s, 2H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 2H), 4.69 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 7.16-7.18 (m, 4H), 7.25 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.98-7.99 (m, 1H).
P2 (호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C8 (50X2.1mm-2.7μm),이동상 A: 2%ACN - 98%H20-10mM NH4C00H, 이동상 B: 98%ACN - 2%H20-10mM NH4C00H, 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.5: 100.0:: 3.2: 100.0:: RT - 1.798분, (M+1)-382.
키랄 SFC: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA,
칼럼: 키랄셀 OD-H(4.6X250)mm,5u, 칼럼 온도: 23.5, 총 유량: 3, CO2 유량: 2.25, 공용매 유량: 0.75, 공용매 %: 25, 배압: 98, RT- 4.43분.
H-NMR: 400 MHz, MeOD: δ 1.81-1.91 (m, 4H), 2.10-2.14 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.36-2.41 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.80 (td, J = 22.40, Hz, 1H), 3.09 (s, 2H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 2H), 4.69 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 4H), 7.25 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 8.00-8.01 (m, 1H).
실시예 7 (P1 & P2):
(3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온
아세토니트릴 (3 mL) 중 4-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀, HCl (0.05 g, 0.216 mmol)의 용액에 DIPEA (0.113 mL, 0.647 mmol)에 이어서 4-브로모-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (0.123 g, 0.432 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 SCP에 의해 정제하였다. 조 물질을 하기 조건을 갖는 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 워터스 엑스브리지 C18,19x150mm,5μm; 가드 칼럼:워터스 엑스브리지 C18,19x10mm,5μm; 이동상 A:5:95 아세토니트릴:10mM NH4OAc 포함 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10mM NH4OAc 포함 물; 구배:25분에 걸쳐 10-40% B에 이어서 40% B에서 10분 유지 및 100% B에서 5분 유지; 유량:15ml/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 실시예 8 4-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (1.4mg, 3.51 μmol, 1.628% 수율)을 수득하였다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC/SFC에 의해 분리하여 P1 및 P2를 수득하였다.
화합물을 SFC에 의해 분리하여 P1 4-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (14.1mg, 0.035 mmol, 16.23% 수율) 및 P2 4-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (12.9mg, 0.032 mmol, 14.85% 수율)을 수득하였다.
SFC 조건:
분석용 SFC 조건: 칼럼/치수: 키랄셀 OD-H(250 X 4.6)mm,5u, % CO2: 75%, % 공 용매: 25%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 3.0g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃ UV: 219.
정제용 SFC 조건: 칼럼/치수: 키랄셀 OD-H(250 X 21)mm,5u, % CO2: 75%, % 공 용매: 25%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 60.0g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 219, 피크 수: 체류시간:: 피크 1: 6.50:: 피크 2: 8.50, 용해도: 10.0ml 중 메탄올, 로딩능/주입: 5.0mg/mL, 총 주입 수:10, 총 정제 시간 1.0시간, 기기 세부 사항: 제조/모델: 타르 SFC-80.
P1 (호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C8 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 2%ACN - 98%H20-10mM NH4C00H 이동상 B: 98%ACN - 2%H20-10mM NH4C00H, 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.5: 100.0:: 3.2: 100.0, RT - 1.96분, (M+1)- 399.
H-NMR: 400 MHz, MeOD: δ 1.80-1.85 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.36-2.41 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.95-2.98 (m, 1H), 3.35-3.37 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.99-4.02 (m, 1H), 4.05-4.10 (m, 1H), 4.53-4.67 (m, 1H), 4.70 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 6.76 (dt, J = 14.40, Hz, 2H), 7.12 (dt, J = 14.00, Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.00 Hz, 2H).
키랄 SFC: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 키랄셀 OD-H(4.6X250)mm,5u, 칼럼 온도: 23.6, 총 유량: 3, CO2 유량: 2.25,
공용매 유량: 0.75, 공용매 %: 25, 배압: 103, RT - 5.88분.
P2 (호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C8 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 2%ACN - 98%H20-10mM NH4C00H이동상 B: 98%ACN - 2%H20-10mM NH4C00H, 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.5: 100.0:: 3.2: 100.0, RT-1.965분, (M+1):399.
H-NMR: 400 MHz, MeOD: δ 1.81-1.86 (m, 2H), 2.07-2.13 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.36-2.41 (m, 1H), 2.54-2.74 (m, 3H), 2.93-2.96 (m, 1H), 3.36-3.37 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 4.05-4.10 (m, 1H), 4.54-4.67 (m, 1H), 4.70 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.20 Hz, 1H), 6.76 (dt, J = 11.20, Hz, 2H), 7.11 (dt, J = 11.20, Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.00 Hz, 2H).
키랄 SFC: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 키랄셀 OD-H(4.6X250)mm,5u, 칼럼 온도: 23.6, 총 유량: 3, CO2 유량: 2.25,
공용매 유량: 0.75, 공용매 %: 25, 배압: 105, RT - 6.77분.
실시예 8 (P1 & P2):
4-(4-(5-히드록시피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온
아세토니트릴 (3mL) 중 6-(피페라진-1-일)피리딘-3-올, HCl (0.05 g, 0.232 mmol)의 용액에 DIPEA (0.243 mL, 1.394 mmol)에 이어서 4-브로모-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (0.132 g, 0.465 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 SCP에 의해 정제하였다. 조 물질을 하기 조건을 갖는 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 워터스 엑스브리지 C18,19x150mm,5μm; 가드 칼럼:워터스 엑스브리지 C18,19x10mm,5μm; 이동상 A:5:95 아세토니트릴:10mM NH4OAc 포함 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10mM NH4OAc 포함 물; 구배:25분에 걸쳐 10-40% B에 이어서 40% B에서 10분 유지 및 100% B에서 5분 유지; 유량:15ml/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 실시예 8 4-(4-(5-히드록시피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온을 수득하였다. 라세미 혼합물 8을 키랄 HPLC/SFC에 의해 분리하여 P1 및 P2를 수득하였다.
화합물 8을 분리하여 P1 4-(4-(5-히드록시피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (5.7mg, 0.014 mmol, 3.08% 수율) 및 P2 4-(4-(5-히드록시피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (4.9 mg, 0.012 mmol, 2.68% 수율)을 수득하였다.
SFC 정제 조건:
분석용 SFC 조건: 칼럼/치수: 키랄셀 OD-H(250 X 4.6)mm,5u, % CO2: 60%, % 공 용매: 40%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 4.0g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃ UV: 246.
정제용 SFC 조건: 칼럼/치수: 키랄셀 OD-H(250 X 21)mm,5u, % CO2: 60%, % 공 용매: 40%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 60.0g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 246, 피크 수: 체류시간:: 피크 1: 4.00:: 피크 2: 5.00, 용해도: 5.0ml 중 메탄올, 로딩능/주입: 4.0mg/mL, 총 주입 수:5, 총 정제 시간 1.0시간, 기기 세부 사항: 제조/모델: 타르 SFC-80.
P1 (호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C18 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 물 중 10mM 아세트산암모늄, 이동상 B: CAN, 유량 = 1ML/분, 시간: % A: %B:: 0.0: 100.0: 0.0:: 1.7: 0.0: 100.0:: 3.2: 0.0 :100.0, RT-2.007분;(M+1):383.
H-NMR: 400 MHz, MeOD: δ 2.04-2.10 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.84-2.89 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.37 (t, J = 10.00 Hz, 4H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.66 (d, J = 15.20 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 15.20 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 3H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.73 (d, J = 3.20 Hz, 1H).
키랄 SFC: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 키랄셀 OD-H(4.6X250)mm,5u, 칼럼 온도: 24.5, 총 유량: 4, CO2 유량: 2.4,
공용매 유량: 1.6, 공용매 %: 40, 배압: 74, RT -2.81분.
P2 (호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C18 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 물 중 10mM 아세트산암모늄, 이동상 B: CAN, 유량 = 1ML/분, 시간: % A: %B:: 0.0: 100.0: 0.0:: 1.7: 0.0: 100.0:: 3.2: 0.0 :100.0, RT-2.005분;(M+1):383.
1H NMR: 400 MHz, MeOD: δ 2.04-2.10 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.84-2.89 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.37 (t, J = 10.00 Hz, 4H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.66 (d, J = 15.20 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 15.20 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 3H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.73 (d, J = 3.20 Hz, 1H).
키랄 SFC: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 키랄셀 OD-H(4.6X250)mm,5u, 칼럼 온도: 24.5, 총 유량: 4, CO2 유량: 2.4,
공용매 유량: 1.6, 공용매 %: 40, 배압: 74, RT - 3.68분.
실시예 9 (P1 & P2):
ACN (5 mL) 중 4-브로모-2-(4-메틸벤질)이속사졸리딘-3-온 (0.094 g, 0.349 mmol)에 DIPEA (0.122 mL, 0.699 mmol) 및 6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-올, HCl (0.05 g, 0.233 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 목적 생성물 질량 13%. 반응 혼합물을 농축시키고, SCP에 적용하였다. 화합물을 SCP에 의해 정제하여 라세미 혼합물 10, 4-(4-(5-히드록시피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸벤질)이속사졸리딘-3-온 (13 mg, 0.035 mmol, 14.89% 수율)을 수득하고, 라세미 혼합물을 키랄 SFC에 의해 분리하여 P1 4-(4-(5-히드록시피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸벤질)이속사졸리딘-3-온 (1.6 mg, 4.18 μmol, 1.795% 수율) 및 P2 4-(4-(5-히드록시피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸벤질)이속사졸리딘-3-온 (2.7 mg, 6.83 μmol, 2.93% 수율)을 수득하였다.
SFC 정제 방법
분석용 SFC 조건: 칼럼/치수: 룩스 아밀로스-2(250 X 4.6)mm,5u, % CO2: 60%,
공 용매: 40%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 3.0g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 220.
정제용 SFC 조건: 칼럼/치수: 룩스 아밀로스-2(250 X 21.5)mm,5u, % CO2: 60%, % 공 용매: 40%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 60.0g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 220, 피크 수 : 체류시간:: 피크 1: 3.50:: 피크 2 5.10:: 용해도: 10.0ml 중 메탄올, 로딩능/주입: 3.0mg/mL, 총 주입 수:09, 총 정제 시간 1.00시간, 기기 세부 사항: 제조/모델: 타르 SFC-80.
P1 (호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C18 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(98:02), 이동상 B: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(02:98), 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.7: 100.0:: 3.0: 100.0:: 3.2: 0.0, RT-2.019분, M(+1)-368.
키랄 순도: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 룩스 아밀로스-2(250X4.6)mm 5u, 칼럼 온도: 22.1, 총 유량 :3, CO2 유량: 2.1, 공용매 유량: 0.9, 공용매 %: 30, 배압: 103, RT- 4.46분.
1H NMR: 400 MHz, MeOD: δ 1.74-1.91 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.43 (t, J = 11.20 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 16.00 Hz, 1H), 2.86-2.95 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 4.40-4.45 (m, 1H), 4.64-4.74 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 6H), 7.98-7.99 (m, 1H).
P2(호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C18 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(98:02), 이동상 B: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(02:98), 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.7: 100.0:: 3.0: 100.0, 3.2: 0.0, RT-2.021분, M(+1)-368.
키랄 순도: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA,
칼럼: 룩스 아밀로스-2(250X4.6)mm 5u, 칼럼 온도: 22.1, 총 유량: 3, CO2 유량: 2.1, 공용매 유량: 0.9, 공용매 %: 30, 배압: 102, RT-5.67분.
1H NMR: 400 MHz, MeOD: δ 1.74-1.91 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.43 (t, J = 11.20 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 16.00 Hz, 1H), 2.86-2.95 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 4.40-4.45 (m, 1H), 4.64-4.74 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 6H), 7.98-7.99 (m, 1H).
실시예 10 (P1 및 P2)
4-(4-(5-히드록시피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(4-메틸벤질)이속사졸리딘-3-온
MeOH (10 mL) 중 4-(4-(5-(벤질옥시)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(4-메틸벤질)이속사졸리딘-3-온 (0.2 g, 0.305 mmol)의 용액에 Pd/C (0.2 g, 0.188 mmol)를 첨가하고, 수소 풍선 압력 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건을 갖는 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 워터스 엑스브리지 C18,19x150mm,5μm; 가드 칼럼:워터스 엑스브리지 C18,19x10mm,5μm; 이동상 A:5:95 메탄올:10mM NH4OAc 포함 물; 이동상 B: 95:5 메탄올:10mM NH4OAc 포함 물; 구배:25분에 걸쳐 15-60% B에 이어서 60% B에서 10분 유지 및 100% B에서 5분 유지; 유량:15ml/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 12 4-(4-(5-히드록시피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(4-메틸벤질)이속사졸리딘-3-온 (1.5mg, 4.03 μmol, 1.320% 수율)을 수득하였다. 라세미 혼합물을 키랄 HPLC/SFC에 의해 분리하여 P1 및 P2를 수득하였다.
H-NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 2.30 (s, 3H), 2.56-2.61 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.28 (t, J = 10.00 Hz, 4H), 3.82-3.85 (m, 1H), 4.23-4.27 (m, 1H), 4.36 (t, J = 17.60 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 12.00, Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 4H), 7.74 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H).
LCMS: A: 95% 물: 5% 아세토니트릴;10mM NH4OAC, B: 5% 물:95% 아세토니트릴;10mM NH4OAC 유량: 1.1 ml/분, 온도 :50℃, 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50x2.1)mm, 2.7μm, 시간 (분): 0---3, %B: 0---100, RT-1.229분, (M+1)-369.
화합물 12를 SFC에 의해 분리하여 P1 4-(4-(5-히드록시피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(4-메틸벤질)이속사졸리딘-3-온 (4mg, 10.31 μmol, 3.38% 수율) 및 P2 4-(4-(5-히드록시피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(4-메틸벤질)이속사졸리딘-3-온 (6mg, 0.015 mmol, 5.07% 수율)을 수득하였다.
SFC 정제 방법:
분석용 SFC 조건: 칼럼/치수: 키랄팩 OJ-H(250 X 4.6)mm,5u, % CO2: 70%, % 공 용매: 30%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 4.0g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 220.
정제용 SFC 조건: 칼럼/치수: 키랄팩 OJ-H(250 X 21)mm,5u, % CO2: 70%, % 공 용매: 30%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 70.0g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 220, 피크 수: 체류시간:: 피크 1: 4.20:: 피크 2: 5.50:: 용해도: 메탄올 중 6ml, 로딩능/주입: 3.5mg/mL, 총 주입 수 15 총 정제 시간 2시간, 기기 세부 사항: 제조/모델: 타르 SFC-80.
P1(호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C18 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(98:02), 이동상 B: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(02:98), 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.7: 100.0:: 3.0: 100.0:: 3.2: 0.0, RT -2.209분, (M+1)-369.
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 2.29 (s, 3H), 2.56-2.59 (m, 2H), 2.91-2.94 (m, 2H), 3.27 (t, J = 10.00 Hz, 4H), 3.81-3.84 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 4.35 (t, J = 20.40 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 12.40, Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 4H), 7.73 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H.
키랄 SFC: 주입 부피: 9, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 키랄셀 OJ-H(4.6X250)mm,5u, 칼럼 온도: 23.9, 총 유량: 4, CO2 유량: 2.8,
공용매 유량: 1.2, 공용매 %: 30, 배압: 100, RT - 3.67분.
P2 (호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C18 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(98:02), 이동상 B: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(02:98), 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.7: 100.0:: 3.0: 100.0:: 3.2: 0.0, RT-2.207분;(M+1):369.
H-NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 2.29 (s, 3H), 2.56-2.59 (m, 2H), 2.91-2.94 (m, 2H), 3.27 (t, J = 10.00 Hz, 4H), 3.81-3.84 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 4.35 (t, J = 20.40 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 12.40, Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 4H), 7.73 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H).
키랄 SFC: 주입 부피: 9, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 키랄셀 OJ-H(4.6X250)mm,5u, 칼럼 온도: 23.9, 총 유량: 4, CO2 유량: 2.8,
공용매 유량: 1.2, 공용매 %: 30, 배압: 100, RT - 4.63분.
실시예 11 (P1 및 P2)
4-(3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온
DMF (3 mL) 중 2-플루오로-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 (0.1 g, 0.469 mmol)의 용액에 DIPEA (0.246 mL, 1.407 mmol)에 이어서 4-브로모-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (0.200 g, 0.703 mmol)을 첨가한 다음, 120℃로 마이크로웨이브에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건을 갖는 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 워터스 엑스브리지 C18,19x150mm,5μm; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18,19x10mm,5μm; 이동상 A:5:95 아세토니트릴:10mM NH4OAc 포함 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10mM NH4OAc 포함 물; 구배: 25분에 걸쳐 15-50% B에 이어서 50% B에서 10분 유지 및 100% B에서 5분 유지; 유량:15ml/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 11 4-(3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (26mg, 0.062 mmol, 13.31% 수율)을 수득하였다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC/SFC에 의해 분리하여 P1 및 P2를 수득하였다.
SFC 정제 조건:
분석용 SFC 조건: 칼럼/치수: 룩스셀룰로스-2(250 X 4.6)mm,5u, % CO2: 60%, % 공 용매: 40%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 4.0g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 220.
정제용 SFC 조건: 칼럼/치수: 룩스셀룰로스-2(250 X 21.5)mm,5u, % CO2: 60%, % 공 용매: 40%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 75g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃ UV: 220, 피크 수: 체류시간:: 피크 1: 3.50:: 피크 2: 4.10, 용해도: 메탄올 중 10ml, 로딩능/주입: 3mg/mL, 총 주입 수 08, 총 정제 시간 30분. 기기 세부 사항: 제조/모델: 타르 SFC-80.
화합물 11을 SFC에 의해 분리하여 P1; 4-(3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (8mg, 0.019 mmol, 4.05% 수율) 및 P2, 4-(3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (9mg, 0.021 mmol, 4.56% 수율)을 수득하였다.
P1(호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C18 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(98:02), 이동상 B: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(02:98), 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.5: 100.0:: 3.2: 100.0, RT-2.658분;(M+1)-417.
H-NMR: 400 MHz, CDCl3: δ 1.78-1.87 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 1H), 2.30-2.35 (m, 4H), 2.59-2.64 (m, 1H), 2.73 (td, J = 24.80, Hz, 1H), 2.86 (td, J = 22.40, Hz, 1H), 2.99-3.01 (m, 1H), 3.31-3.33 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 4.50-4.63 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.94-6.96 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 12.00, Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.00 Hz, 2H).
키랄 SFC: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 룩스 셀룰로스-2(4.6X250)mm,5u, 칼럼 온도: 24.9, 총 유량: 4, CO2 유량: 2.4, 공용매 유량: 1.6, 공용매 %: 40, 배압: 101, RT-2.83분.
P2(호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C18 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(98:02), 이동상 B: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(02:98), 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.5: 100.0:: 3.2: 100.0, RT - 2.64분, (M+1)-417.
H-NMR: 400 MHz, CDCl3: δ 1.78-1.88 (m, 2H), 2.05-2.08 (m, 1H), 2.31-2.35 (m, 4H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.81 (td, J = 19.60, Hz, 1H), 2.91-2.94 (m, 1H), 3.41-3.44 (m, 1H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 4.53-4.67 (m, 1H), 4.72 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.00 Hz, 2H).
키랄 SFC: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 룩스 셀룰로스-2(4.6X250)mm,5u, 칼럼 온도: 24.9, 총 유량: 4, CO2 유량: 2.4, 공용매 유량: 1.6, 공용매 %: 40, 배압: 101, RT- 3.33분.
실시예 12 (P1 & P2)
2-(4-클로로벤질)-4-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1,2-옥사지난-3-온
DMF (2 mL) 중 4-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 (0.1 g, 0.512 mmol)의 용액에 DIPEA (0.268 mL, 1.537 mmol)에 이어서 4-브로모-2-(4-클로로벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (0.234 g, 0.768 mmol)을 첨가한 다음, 120℃로 마이크로웨이브에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건을 갖는 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 워터스 엑스브리지 C18,19x150mm,5μm; 가드 칼럼:워터스 엑스브리지 C18,19x10mm,5μm; 이동상 A:5:95 아세토니트릴:10mM NH4OAc 포함 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10mM NH4OAc 포함 물; 구배:25분에 걸쳐 15-50% B에 이어서 50% B에서 10분 유지 및 100% B에서 5분 유지; 유량:15ml/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 12 2-(4-클로로벤질)-4-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1,2-옥사지난-3-온 (53mg, 0.125 mmol, 24.45% 수율)을 수득하였다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC/SFC에 의해 분리하여 P1 및 P2를 수득하였다.
SFC 정제 조건:
분석용 SFC 조건: 칼럼/치수: 룩스셀룰로스-2(250 X 4.6)mm,5u, % CO2: 60%, % 공 용매: 40%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 4.0g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 222.
정제용 SFC 조건: 칼럼/치수: 룩스셀룰로스-2(250 X 21.5)mm,5u, % CO2: 60%, % 공 용매: 45%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 75g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 222, 피크 수: 체류시간:: 피크 1: 3.90:: 피크 2: 4.80:: 용해도: 메탄올 중 10ml, 로딩능/주입: 5mg/mL, 총 주입 수 10 총 정제 시간 45분, 기기 세부 사항: 제조/모델: 타르 SFC-80.
화합물 14를 SFC에 의해 분리하여 회백색 고체로서의 P1 2-(4-클로로벤질)-4-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1,2-옥사지난-3-온 (17mg, 0.040 mmol, 7.84% 수율) 및 P2 2-(4-클로로벤질)-4-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1,2-옥사지난-3-온 (15mg, 0.035 mmol, 6.92% 수율)을 수득하였다.
P1(호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C18 (50X2.1mm-2.7μm): 이동상 A: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(98:02), 이동상 B: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(02:98), 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.7: 100.0:: 3.0: 100.0:: 3.2: 0.0, RT -2.766분, M(+1) -419.
H-NMR: 400 MHz, CDCl3: δ 1.84-1.87 (m, 2H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.84 (dt, J = 25.60, Hz, 1H), 2.98-3.00 (m, 1H), 3.30-3.32 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 2H), 4.53-4.68 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 4H).
키랄 SFC: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 룩스 셀룰로스-2(4.6X250)mm,5u, 칼럼 온도: 24.7, 총 유량: 4, CO2 유량: 2.4, 공용매 유량: 1.6, 공용매 %: 40, 배압: 101, RT- 3.7분.
P2 (호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C18 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(98:02), 이동상 B: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(02:98), 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.7: 100.0:: 3.0: 100.0:: 3.2: 0.0, RT - 2.762분, (M+1) - 419.
H-NMR: 400 MHz, CDCl3: δ 1.85-1.88 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 1H), 2.32-2.37 (m, 1H), 2.64 (dt, J = 26.40, Hz, 2H), 2.79 (dt, J = 24.40, Hz, 2H), 2.92 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 2H), 4.56-4.68 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 4H).
키랄 SFC: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 룩스 셀룰로스-2(4.6X250)mm,5u, 칼럼 온도: 24.7, 총 유량: 4, CO2 유량: 2.4, 공용매 유량: 1.6, 공용매 %: 40, 배압: 101, RT- 4.57분.
실시예 13 (P1 & P2)
4-(3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로벤질)-1,2-옥사지난-3-온
DMF (2 mL) 중 2-플루오로-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 (0.1 g, 0.469 mmol)의 용액에 DIPEA (0.246 mL, 1.407 mmol)에 이어서 4-브로모-2-(4-플루오로벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (0.203 g, 0.703 mmol)을 첨가한 다음, 120℃로 90분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건을 갖는 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 워터스 엑스브리지 C18,19x150mm,5μm; 가드 칼럼:워터스 엑스브리지 C18,19x10mm,5μm; 이동상 A:5:95 아세토니트릴:10mM NH4OAc 포함 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10mM NH4OAc 포함 물; 구배: 25분에 걸쳐 15-50% B에 이어서 50% B에서 10분 유지 및 100% B에서 5분 유지; 유량:15ml/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 13 4-(3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (23mg, 0.054 mmol, 11.43% 수율)을 수득하였다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC/SFC에 의해 분리하여 P1 및 P2를 수득하였다.
SFC 정제 방법:
분석용 SFC 조건: 칼럼/치수: 키랄팩 AD-H(250 X 4.6)mm,5u, % CO2: 60%, % 공 용매: 40%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 4.0g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 220.
정제용 SFC 조건: 칼럼/치수: 키랄팩 AD-H(250 X 21)mm,5u, % CO2: 60%, % 공 용매: 45%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 75g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 220, 피크 수: 체류시간:: 피크 1: 4.60:: 피크 2: 6.00. 용해도: 메탄올 중 10ml, 로딩능/주입: 2mg/mL, 총 주입 수 09 총 정제 시간 1시간, 기기 세부 사항: 제조/모델: 타르 SFC-80.
화합물 15를 SFC에 의해 분리하여 회백색 고체로서의 P1 4-(3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (6mg, 0.014 mmol, 3.01% 수율) 및 P2 4-(3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (6mg, 0.014 mmol, 3.01% 수율)을 수득하였다.
P1(호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C18 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(98:02), 이동상 B: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(02:98), 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.7: 100.0:: 3.0: 100.0:: 3.2: 0.0, RT - 2.697분, (M(+1) - 421.
H-NMR: 400 MHz, CDCl3: δ 1.78-1.88 (m, 2H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.81 (dt, J = 24.40, Hz, 1H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.93-4.05 (m, 2H), 4.51-4.65 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.94-7.04 (m, 5H), 7.31-7.34 (m, 2H).
키랄 SFC: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 키랄팩 AD H (250 X 4.6)mm 5u, 칼럼 온도: 24.6, 총 유량: 4, CO2 유량: 2.4, 공용매 유량: 1.6, 공용매 %: 40, 배압: 99, RT- 4.37분.
P2(호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C18 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(98:02), 이동상 B: 물 중 10mM NH4C00H:ACN(02:98), 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.7: 100.0:: 3.0: 100.0:: 3.2: 0.0, RT - 2.702분;(M+1) - 421.
H-NMR: 400 MHz, CDCl3: δ 1.78-1.88 (m, 2H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.31-2.36 (m, 1H), 2.63 (dt, J = 22.40, Hz, 1H), 2.72 (dt, J = 24.80, Hz, 1H), 2.86 (dt, J = 25.60, Hz, 1H), 2.98-3.00 (m, 1H), 3.30-3.32 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.49-4.62 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.94-7.05 (m, 5H), 7.31-7.34 (m, 2H).
키랄 SFC: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 키랄팩 AD H (250 X 4.6)mm 5u, 칼럼 온도: 24.6, 총 유량: 4, CO2 유량: 2.4, 공용매 유량: 1.6, 공용매 %: 40, 배압: 99, RT - 5.8분.
실시예 14 (P1 & P2)
2-(4-클로로벤질)-4-(3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1,2-옥사지난-3-온
DMF (2 mL) 중 2-플루오로-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 (0.1 g, 0.469 mmol)의 용액에 DIPEA (0.246 mL, 1.407 mmol)에 이어서 4-브로모-2-(4-클로로벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (0.214 g, 0.703 mmol)을 첨가한 다음, 120℃로 마이크로웨이브에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 이어서, 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건을 갖는 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 워터스 엑스브리지 C18,19x150mm,5μm; 가드 칼럼:워터스 엑스브리지 C18,19x10mm,5μm; 이동상 A:5:95 아세토니트릴:10mM NH4OAc 포함 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10mM NH4OAc 포함 물; 구배: 25분에 걸쳐 15-50% B에 이어서 50% B에서 10분 유지 및 100% B에서 5분 유지; 유량:15ml/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 14; 2-(4-클로로벤질)-4-(3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1,2-옥사지난-3-온 (45mg, 0.093 mmol, 19.77% 수율)을 수득하였다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC/SFC에 의해 분리하여 P1 및 P2를 수득하였다.
SFC 정제 조건:
분석용 SFC 조건: 칼럼/치수: 키랄팩 OJ-H(250 X 4.6)mm,5u, % CO2: 70%, % 공 용매: 30%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 3.0g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 220,
정제용 SFC 조건: 칼럼/치수: 키랄팩 OJ-H(250 X 21)mm,5u, % CO2: 70%, % 공 용매: 30%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 60g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 220, 피크 수: 체류시간:: 피크 1: 6.00:: 피크 2: 7.50, 용해도: 메탄올 중 20ml, 로딩능/주입: 2mg/mL, 총 주입 수 18. 총 정제 시간 2시간, 기기 세부 사항: 제조/모델: 타르 SFC-80.
화합물 16을 SFC에 의해 분리하여 P1; 2-(4-클로로벤질)-4-(3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1,2-옥사지난-3-온 (11mg, 0.025 mmol, 5.26% 수율) 및 P2; 2-(4-클로로벤질)-4-(3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1,2-옥사지난-3-온 (13mg, 0.029 mmol, 6.22% 수율)을 수득하였다.
P1(호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C8 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 2%ACN - 98%H20-10mM NH4C00H 이동상 B: 98%ACN - 2%H20-10mM NH4C00H, 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.7: 100.0:: 4.0: 100.0, RT - 1.981분, M+1) - 437.
H-NMR: 400 MHz, CDCl3: δ 1.79-1.88 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 1H), 2.32-2.37 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 2H), 2.81 (dt, J = 24.40, Hz, 1H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.96-4.06 (m, 2H), 4.52-4.64 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.92-7.02 (m, 3H), 7.27-7.33 (m, 4H).
키랄 SFC: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 키랄셀 OJ-H(4.6X250)mm,5u, 칼럼 온도: 24.4, 총 유량: 3, CO2 유량: 2.1, 공용매 유량: 0.9, 공용매 %: 30, 배압: 100, RT- 6.01분.
P2(호모키랄)에 대한 것:
H-NMR: 400 MHz, CDCl3: δ 1.78-1.88 (m, 2H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.84-2.89 (m, 1H), 2.98 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 3.30-3.32 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.96-4.05 (m, 2H), 4.51-4.68 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 6.92-7.02 (m, 3H), 7.25-7.31 (m, 4H).
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C8 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 2%ACN - 98%H20-10mM NH4C00H 이동상 B: 98%ACN - 2%H20-10mM NH4C00H, 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.7: 100.0:: 4.0: 100.0, RT- 1.995분;(M+1)-437.
키랄 SFC: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 키랄셀 OJ-H(4.6X250)mm,5u, 칼럼 온도: 24.4, 총 유량: 3, CO2 유량: 2.1, 공용매 유량: 0.9, 공용매 %: 30, 배압: 100, RT- 7.11분.
실시예 15 (P1 & P2)
4-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로벤질)-1,2-옥사지난-3-온
DMF (2 mL) 중 4-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 (0.1 g, 0.512 mmol)의 용액에 DIPEA (0.268 mL, 1.537 mmol)에 이어서 4-브로모-2-(4-플루오로벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (0.221 g, 0.768 mmol)을 첨가한 다음, 120℃로 마이크로웨이브에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건을 갖는 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 워터스 엑스브리지 C18,19x150mm,5μm; 가드 칼럼:워터스 엑스브리지 C18,19x10mm,5μm; 이동상 A:5:95 아세토니트릴:10mM NH4OAc 포함 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10mM NH4OAc 포함 물; 구배: 25분에 걸쳐 15-50% B에 이어서 50% B에서 10분 유지 및 100% B에서 5분 유지; 유량:15ml/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 15; 4-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (51mg, 0.115 mmol, 22.51% 수율)을 수득하였다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC/SFC에 의해 분리하여 P1 및 P2를 수득하였다.
SFC 정제 방법:
분석용 SFC 조건: 칼럼/치수: 키랄팩 OJ-H(250 X 4.6)mm,5u, % CO2: 70%, % 공 용매: 30%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 3.0g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 222,
정제용 SFC 조건: 칼럼/치수: 키랄팩 OJ-H(250 X 21)mm,5u, % CO2: 70%, % 공 용매: 30%(메탄올 중 0.25% DEA), 총 유량: 60g/분,배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 222, 피크 수: 체류시간:: 피크 1: 6.00:: 피크 2: 7.20, 용해도: 메탄올 중 15ml, 로딩능/주입: 3mg/mL, 총 주입 수 15 총 정제 시간 45분, 기기 세부 사항: 제조/모델: 타르 SFC-80.
화합물 15를 SFC에 의해 분리하여 P1; 4-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (9mg, 0.022 mmol, 4.32% 수율) 및 P2; 4-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로벤질)-1,2-옥사지난-3-온 (9mg, 0.022 mmol, 4.28% 수율)을 수득하였다.
P1(호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C8 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 2%ACN - 98%H20-10mM NH4C00H 이동상 B: 98%ACN - 2%H20-10mM NH4C00H, 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.7: 100.0:: 4.0: 100.0, RT -1.925분, (M+1)-403.
H-NMR: 400 MHz, CDCl3: δ 1.84-1.88 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 1H), 2.32-2.37 (m, 1H), 2.64 (dt, J = 26.40, Hz, 1H), 2.79 (dt, J = 24.40, Hz, 1H), 2.92 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 3.41-3.43 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.94-4.06 (m, 2H), 4.56-4.70 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.80 (td, J = 14.40, Hz, 2H), 7.15 (td, J = 14.00, Hz, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H).
키랄 SFC: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 키랄셀 OJ-H(4.6X250)mm,5u, 칼럼 온도: 24.3, 총 유량: 3, CO2 유량: 2.1, 공용매 유량: 0.9, 공용매 %: 30, 배압: 101, RT- 5.86분.
P2(호모키랄)에 대한 것:
LCMS: 칼럼-아센티스 익스프레스 C8 (50X2.1mm-2.7μm), 이동상 A: 2%ACN - 98%H20-10mM NH4C00H 이동상 B: 98%ACN - 2%H20-10mM NH4C00H, 유량 = 1ML/분, 시간: %B:: 0.0: 0.0:: 1.7: 100.0:: 4.0: 100.0, RT-1.923분, (M+1)-403.
H-NMR: 400 MHz, CDCl3: δ 1.81-1.87 (m, 2H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.61-2.66 (m, 1H), 2.71 (dt, J = 24.40, Hz, 1H), 2.84 (dt, J = 22.40, Hz, 1H), 2.99 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 3.30-3.33 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.53-4.66 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H).
키랄 SFC: 주입 부피: 10, 공용매: 메탄올 중 0.3% DEA, 칼럼: 키랄셀 OJ-H(4.6X250)mm,5u, 칼럼 온도: 24.3, 총 유량: 3, CO2 유량: 2.1, 공용매 유량: 0.9, 공용매 %: 30, 배압: 101, RT - 6.73분.
생물학적 방법
방사성 리간드 결합 검정. 3H Ro 25-6981을 사용하여 8-10주령의 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트 (하를란(Harlan), 네덜란드)의 전뇌에서 NR2B-하위유형 NMDA 수용체에 대한 결합을 결정하기 위한 결합 실험을 수행하였다 (문헌 [Mutel V; Buchy D; Klingelschmidt A; Messer J; Bleuel Z; Kemp JA; Richards JG . Journal of Neurochemistry , 1998, 70(5):2147-2155]). 래트를 마취 없이 길로틴 (동물 윤리 위원회에 의해 승인된 것)을 사용하여 참수하고, 수확된 뇌를 순간-동결하고, 막 제조를 위해 3-6개월 동안 -80℃에서 저장하였다.
막 제조를 위해, 50 mM KH2PO4 (KOH를 사용하여 7.4로 pH 조정), 1 mM EDTA, 0.005% 트리톤(Triton) X 100 및 프로테아제 억제제 칵테일 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich))로 구성되는 균질화 완충제 중에서, 20분 동안 얼음 상에서 래트 전뇌를 해동하였다. 다운스(Dounce) 균질화기를 사용하여 해동된 뇌를 균질화하고, 48000 X g으로 20분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 저온 완충제에 재현탁하고, 다운스 균질화기를 사용하여 다시 균질화하였다. 이어서, 균질물을 분취하여, 순간-동결한 후, -80℃에서 3-4개월 이하 동안 저장하였다.
경쟁 결합 검정을 수행하기 위해, 해동된 막 균질물을 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다 (20 μg/웰). 실험 화합물을 100 % DMSO 중에 연속 희석하고 검정 플레이트의 각 열에 첨가함으로써, 검정 플레이트의 DMSO 농도를 최종 반응 부피의 1.33 %에서 유지하면서 원하는 화합물 농도를 달성하였다. 다음에, 3H Ro 25-6981 (4 nM)을 검정 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션 후, 막 결합 방사성리간드를 GF/B 필터 플레이트 (실온에서 1시간 동안 0.5% PEI로 처리된 것) 상으로 수확하였다. 필터 플레이트를 50℃에서 20분 동안 건조하고, 마이크로신트 20과 함께 10분 동안 인큐베이션한 후, 최종적으로 탑카운트(TopCount) (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에서 계수를 판독하였다. MK-0657 (이 화합물의 제조에 대해서는 WO 2004 108705호에 실시예 1로 기재되어 있음) (40 μM)을 사용하여 비-특이적 결합을 결정하였다. CPM 값을 % 억제로 전환시켜, 맞춤 제작된 소프트웨어를 사용하여 농도 반응 곡선을 플롯팅하였다. 각 실험을 적어도 2회 반복하여 실험 화합물에 대한 최종 결합 Ki 값을 수득하였다. 이 검정을 사용하여, 실시예 10의 화합물, P-1은 3.2 nM의 결합 Ki를 나타내었다.
생체외 점유율 검정. 본 검정은 실시예 2의 화합물, P-2가 투여 후 동물에서 뇌-상주성 NR2B-하위유형 수용체를 점유한다는 것을 입증한다. 7-9주령의 수컷 CD-1 마우스에 10% 디메틸아세트아미드, 40% PEG-400, 30% 히드록시프로필 베타시클로덱스트린 및 30% 물로 구성되는 비히클 중 실험 화합물을 정맥내로 투여하고, 투여 15분 후 참수에 의해 전뇌를 수확하였다. 뇌 샘플을 즉시 순간-동결하여, -80℃에서 저장하였다. 다음날, 투여된 뇌 샘플을 얼음 상에서 15-20분 동안 해동한 후, 이어서 50 mM KH2PO4 (KOH를 사용하여 7.4로 pH 조정), 1 mM EDTA, 0.005% 트리톤 X 100 및 프로테아제 억제제 칵테일 (시그마 알드리치)로 구성되는 저온 균질화 완충제 중에서 폴리트론(Polytron)을 사용하여 10초 동안 균질화하였다. 다운스 균질화기를 사용하여 조 균질물을 추가적으로 균질화한 후, 모든 동물로부터의 균질화된 막 분취액을 급속-동결하여, 추가 사용시까지 -80℃에서 저장하였다. 모든 균질화 과정은 얼음 상에서 수행하였다.
점유율을 결정하기 위해, 먼저 막 균질물을 얼음 상에서 해동한 다음, 25 게이지 니들을 사용하여 니들-균질화하였다. 균질화된 막 (6.4 mg/ml)을 96-웰 플레이트에 첨가한 후, 이어서 3H Ro 25-6981 (6 nM)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4℃의 진탕기에서 5분 동안 인큐베이션한 다음, GF/B 필터 플레이트 (실온에서 1시간 동안 0.5% PEI로 처리된 것) 상으로 수확하였다. 필터 플레이트를 50℃에서 20분 동안 건조하고, 마이크로신트 20과 함께 10분 동안 인큐베이션한 후, 탑카운트 (퍼킨 엘머)에서 판독하였다. 각 용량 또는 화합물 군은 4-5마리의 동물로 구성되었다. 대조 동물 군에는 비히클 단독을 투여하였다. 각 동물로부터의 막을 삼중으로 검정 플레이트에 첨가하였다. 비히클-투여 동물로부터의 막 균질물을 함유하는 웰에 첨가된 10 μM Ro 25-6981을 사용하여 비-특이적 결합을 결정하였다. 특이적 계수/분은 하기의 방정식을 사용하여 각 동물에 대하여 각 화합물 용량에서 % 점유율로 전환시켰다:
이 절차를 사용하여, 실시예 10, P-1의 화합물은 3 mg/Kg의 i.v. 투여 후 94 %의 NR2B 수용체 점유율을 나타내었다. 약물 수준은 통상적인 방식으로 질량 분광분석법에 의해 결정하였다. 이 용량에서 혈장에서의 약물 수준은 572 nM이었으며, 균질화된 뇌 조직에서의 약물 수준은 863 nM이었다.
hERG 전기생리학 검정. 패치 클램프 기술을 사용하여 hERG 채널을 안정적으로 발현하는 HEK 293 세포에서 hERG 활성에 대하여 실험 화합물들을 평가하였다. hERG 발현 세포가 플레이팅된 커버슬립(coverslip)을 실험 챔버에 위치시키고, 실온에서 하기로 구성되는 (mM로 나타냄) 용액을 관류하였다: 140 NaCl, 4 KCl, 1.8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 글루코스, 10 HEPES (pH 7.4, NaOH). 보로실리케이트 패치 피펫은 하기를 함유하는 내부 용액으로 충전되었을 때, 2-4 Mohm의 팁 저항을 가졌다: 130 KCl, 1 MgCl2, 1 CaCl2, 10 EGTA, 10 HEPES, 5 ATP-K2 (pH 7.2, KOH). 피클램프(pClamp) (액손 인스트루먼츠(Axon instruments)) 소프트웨어에 의해 제어되는 액소패치(Axopatch) 200B (액손 인스트루먼츠, 캘리포니아주 유니온 시티) 패치 클램프 증폭기를 사용하여 전세포 구성에서 -80 mV로 세포를 클램핑하였다. 기가실(gigaseal)의 형성 시, 하기의 전압 프로토콜을 반복적으로 (0.05 Hz) 적용하고 테일 전류를 기록하였다: 2초 동안의 -80 mV에서 +20 mV로의 탈분극 단계 후, 테일 전류를 유도하기 위한 -65 mV로의 과분극 단계 (3초), 및 이후의 유지 전위로의 복귀. 테일 전류의 안정화 후, 화합물을 적용하였다. 먼저, 세포외 용액 단독 (대조군)의 존재 하에, 및 이어서 증가하는 농도의 화합물을 함유하는 세포외 용액에서, 테일 전류를 기록하였다. 각 농도의 화합물을 2-5분 동안 적용하였다. 대조군 용액의 존재 하에 기록된 피크 테일 전류에 대비한 피크 테일 전류의 감소로서, 각 농도에서의 백분율 억제를 계산하였다. 데이터 분석은 맞춤 제작된 소프트웨어에서 수행하였다. 서로 다른 농도에서의 퍼센트 억제를 플롯팅함으로써 농도 반응 곡선을 수득하고, 이어서 그것을 4 파라미터 방정식과 피팅하여 hERG IC50 값을 계산하였다. 이 절차를 사용하여, 실시예 10의 화합물, P-1은 IC50 = 30 μM인 불량한 hERG 채널 억제제였다.
마우스 강제 수영 시험 (mFST). 강제 수영 시험 (FST)은 전임상 연구에서 항우울제 화합물을 평가하는 데에 사용되는 동물 모델이다. 변형된 포르솔트(Porsolt) 등의 방법 (문헌 [Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch Int Pharmacodyn Ther 1977; 229:327-36])과 유사하게 FST를 수행하였다. 이 패러다임에서, 마우스는 물로 채워진 탈출불가능한 실린더 내에서 수영하도록 강제된다. 이들 조건 하에서, 마우스는 처음에는 탈출하기 위한 노력을 하게 되며, 궁극적으로는 부동 행동을 나타내게 되는데; 이와 같은 행동은 수동적인 스트레스-대응 전략 또는 우울증-유사 행동으로 해석된다. 수영 탱크는 플라스틱으로 제작된 박스 내부에 위치시켰다. 각 탱크는 실린더 높이까지의 불투명한 플라스틱 시트에 의해 서에 의해 분리하였다. 한번에 3마리의 마우스를 시험에 적용하였다. 물 (20-cm 깊이, 24-25℃로 유지)이 담긴 개별 유리 실린더 (46 cm 높이 X 20 cm 직경) 내에 마우스를 위치시키는 것에 의해, 6분 동안 수영 기간을 수행하였다. 이 물 높이에서는, 마우스 꼬리가 용기의 바닥에 닿지 않는다. 물속에서 허우적거리지 않고 마우스가 수동적으로 떠서 유지되거나 그의 코/머리를 물 위로 유지하거나 떠서 유지하는 데에 필요한 동작만을 수행하는 경우, 마우스가 부동인 것으로 판단하였다. 총 6분의 시험 동안 부동 기간을 평가하고, 부동 기간 (초)으로 나타내었다. 각 마우스는 단지 1회만 시험하였다. 각 기간 종료 시에는, 마우스를 마른 천으로 말린 후, 저체온을 방지하기 위한 열 블랭킷 상에 위치한 그의 원래의 케이지로 돌려보냈다. 물은 각 시험 후 교체하였다. 모든 시험 기간을 비디오 카메라 (소니 핸디캠(Sony Handicam), 모델: DCR-HC38E; PAL)로 기록하고, 포스드 스윔 스캔(Forced Swim Scan) 버전 2.0 소프트웨어 (미국 버지니아 레스턴 소재 클레버 시스템즈 인크(Clever Systems Inc.); 문헌 [Hayashi E, Shimamura M, Kuratani K, Kinoshita M, Hara H. Automated experimental system capturing three behavioral components during murine forced swim test. Life Sci. 2011 Feb 28;88(9-10):411-7] 및 [Yuan P, Tragon T, Xia M, Leclair CA, Skoumbourdis AP, Zheng W, Thomas CJ, Huang R, Austin CP, Chen G, Guitart X. Phosphodiesterase 4 inhibitors enhance sexual pleasure-seeking activity in rodents. Pharmacol Biochem Behav. 2011; 98(3):349-55] 참조)를 사용하여 점수화를 수행하였다. NCE 시험을 위하여: 수영 기간 15분 전에 i.v. 경로에 의해 마우스에 시험 화합물을 투여하고, 다음 6분 동안 부동 시간을 기록하였다. FST 종료 시, 빠른 참수 방법에 의해 마우스를 안락사시키고, 혈장 및 뇌 샘플을 수집한 후, 추가 분석시까지 -80℃에서 저장하였다. 마우스 강제 수영 검정에서, 실시예 1의 화합물은 pH 4의 30% 히드록시프로필 베타시클로덱스트린 / 70% 시트레이트 완충제인 비히클 중에서 5 mL/Kg의 투여 부피로 정맥내 투여되었다. 실시예 10의 화합물, P-1은 이러한 조건 하의 1 mg/Kg에서 통계적으로 유의한 부동 시간의 감소를 나타내었다. 약물 수준은 이 용량에서 혈장에서 207 nM였다. NR2B 수용체 점유율은 상기에서 기록된 바와 같이 결정되었는데, 69%인 것으로 결정되었다.
본 개시내용이 상기 개시내용에 제한되지 않고, 그의 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로도 구현될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 개시내용은 모든 측면에서 제한하는 것이 아니라 예시적인 것으로 고려되며, 상기 개시내용보다는 첨부된 청구범위를 참조하고, 이에 따라 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화가 그 안에 포괄되도록 의도되는 것이 바람직하다.
Claims (13)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서:
Ar1은 페닐이며, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
Ar2는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이며, 1개의 OR 치환기 및 0-2개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되고;
R은 수소, 또는 알킬 에스테르, 아미노산 에스테르, 알콕시 에스테르, 포스폰산, 포스폰산 알킬 에스테르, 알콕시포스포노네이트산, 알콕시포스포네이트 알킬 에스테르, 알킬 카르바메이트, 아미노산 카르바메이트, 알킬 포스포르아미데이트, 아릴 포스포르아미데이트 및 술파메이트로 이루어진 군으로부터 선택된 전구약물 모이어티이고;
X는 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고;
n은 1 또는 2이고;
고리 A는 피페리딘, 피페라진이며, 0-1개의 할로 치환기로 치환된다. - 제1항에 있어서, Ar1은 페닐이며, 할로 및 알킬로부터 선택된 0-1개의 치환기로 치환되고; Ar2는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이며, 1개의 OR 치환기 및 0-2개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되고; R은 수소이고; X는 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고; n은 1 또는 2이고; 고리 A는 피페리딘, 피페라진이고, 0-1개의 할로 치환기로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제2항에 있어서, Ar1은 페닐이며, 할로 및 알킬로부터 선택된 0-1개의 치환기로 치환되고; Ar2는 페닐 또는 피리디닐이며, 1개의 OR 치환기 및 0-1개의 할로 치환기로 치환되고; R은 수소이고; X는 메틸렌이고; n은 1 또는 2이고; 고리 A는 피페리딘 또는 피페라진이고, 0-1개의 할로 치환기로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, n은 1이고, 고리 A는 0-1개의 플루오로로 치환된 피페라진 또는 피페리딘인 화합물.
- 제1항에 있어서, Ar1은 클로로, 플루오로 및 메틸로부터 선택된 0-1개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, Ar2는 하기로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, X는 메틸렌인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 알츠하이머병, 신경병증성 통증 또는 파킨슨병의 치료를 위한 방법.
- 제11항에 있어서, 우울증의 치료에 관한 방법.
- 제11항에 있어서, 알츠하이머병의 치료에 관한 방법.
- 제11항에 있어서, 신경병증성 통증의 치료에 관한 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN3309/DEL/2015 | 2015-10-14 | ||
| IN3309DE2015 | 2015-10-14 | ||
| PCT/US2016/056716 WO2017066368A1 (en) | 2015-10-14 | 2016-10-13 | Selective nr2b antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180064507A true KR20180064507A (ko) | 2018-06-14 |
Family
ID=57208377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187013128A KR20180064507A (ko) | 2015-10-14 | 2016-10-13 | 선택적 nr2b 길항제 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10501451B2 (ko) |
| EP (1) | EP3362447B1 (ko) |
| JP (1) | JP6843853B2 (ko) |
| KR (1) | KR20180064507A (ko) |
| CN (1) | CN108368101B (ko) |
| AU (1) | AU2016340239A1 (ko) |
| BR (1) | BR112018007181A2 (ko) |
| CA (1) | CA3001894A1 (ko) |
| EA (1) | EA201890764A1 (ko) |
| ES (1) | ES2822830T3 (ko) |
| IL (1) | IL258611A (ko) |
| MX (1) | MX2018004257A (ko) |
| WO (1) | WO2017066368A1 (ko) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180063306A (ko) * | 2015-10-14 | 2018-06-11 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 선택적 nr2b 길항제 |
| EP3867245B1 (en) * | 2018-10-17 | 2022-12-07 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 4-pyrimidin-5-ylmethyl-morpholine derivatives and the use thereof as medicament |
| JP7093469B2 (ja) * | 2018-10-17 | 2022-06-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ４－ピリジニルメチル－モルホリン誘導体および医薬としてのその使用 |
| PT3867244T (pt) * | 2018-10-17 | 2023-02-22 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 4-pirazin-2-ilmetil-morfolina e a sua utilização como medicamento |
| AU2021390209A1 (en) * | 2020-12-04 | 2023-06-22 | Novartis Ag | Dosage regimen for a nr2b-nmda receptor nam for the treatment of depression |
| CN113620896A (zh) * | 2021-08-31 | 2021-11-09 | 青岛科技大学 | 2-(2-氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异恶唑酮的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6476041B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-11-05 | Merck & Co., Inc. | 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists |
| US7022728B2 (en) | 2001-03-09 | 2006-04-04 | Abbott Laboratories | Benzimidazoles that are useful in treating male sexual dysfunction |
| JPWO2003035641A1 (ja) | 2001-10-22 | 2005-02-10 | 塩野義製薬株式会社 | 新規カルバモイルピロリドン誘導体 |
| WO2004108705A1 (en) | 2003-06-04 | 2004-12-16 | Merck & Co., Inc. | 3-fluoro-piperidines as nmda/nr2b antagonists |
| BRPI0415113A (pt) | 2003-10-08 | 2006-11-28 | Pfizer | compostos de lactama condensados |
| EP1736474A4 (en) * | 2004-04-07 | 2010-04-21 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | piperidine |
| WO2006137465A1 (ja) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Shionogi & Co., Ltd. | 含窒素複素環誘導体 |
| US7935706B2 (en) | 2006-02-23 | 2011-05-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group |
| CA2693032A1 (en) | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Emory University | Nmda receptor antagonists for neuroprotection |
| JP2009067784A (ja) * | 2007-08-21 | 2009-04-02 | Shionogi & Co Ltd | 環式基で置換された含窒素複素環誘導体を含有する鎮痛剤 |
| ES2706063T3 (es) * | 2010-02-11 | 2019-03-27 | Univ Northwestern | Agonistas del receptor de NMDA y usos del mismo |
| US9221796B2 (en) * | 2014-01-09 | 2015-12-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Selective NR2B antagonists |
| US9187506B2 (en) * | 2014-01-09 | 2015-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin-2-one and its prodrugs for the treatment of psychiatric disorders |
-
2016
- 2016-10-13 MX MX2018004257A patent/MX2018004257A/es unknown
- 2016-10-13 WO PCT/US2016/056716 patent/WO2017066368A1/en active Application Filing
- 2016-10-13 KR KR1020187013128A patent/KR20180064507A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-10-13 CA CA3001894A patent/CA3001894A1/en not_active Abandoned
- 2016-10-13 EP EP16787974.1A patent/EP3362447B1/en active Active
- 2016-10-13 BR BR112018007181A patent/BR112018007181A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-10-13 EA EA201890764A patent/EA201890764A1/ru unknown
- 2016-10-13 JP JP2018519276A patent/JP6843853B2/ja active Active
- 2016-10-13 ES ES16787974T patent/ES2822830T3/es active Active
- 2016-10-13 CN CN201680073103.8A patent/CN108368101B/zh active Active
- 2016-10-13 US US15/767,385 patent/US10501451B2/en active Active
- 2016-10-13 AU AU2016340239A patent/AU2016340239A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-04-10 IL IL258611A patent/IL258611A/en unknown
-
2019
- 2019-12-09 US US16/707,382 patent/US10954225B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112018007181A2 (pt) | 2018-10-16 |
| JP6843853B2 (ja) | 2021-03-17 |
| US10501451B2 (en) | 2019-12-10 |
| EP3362447A1 (en) | 2018-08-22 |
| MX2018004257A (es) | 2018-05-16 |
| CA3001894A1 (en) | 2017-04-20 |
| US20200115370A1 (en) | 2020-04-16 |
| US20180312495A1 (en) | 2018-11-01 |
| JP2018530582A (ja) | 2018-10-18 |
| EA201890764A1 (ru) | 2018-09-28 |
| AU2016340239A1 (en) | 2018-05-31 |
| US10954225B2 (en) | 2021-03-23 |
| ES2822830T3 (es) | 2021-05-05 |
| WO2017066368A1 (en) | 2017-04-20 |
| IL258611A (en) | 2018-06-28 |
| EP3362447B1 (en) | 2020-08-26 |
| CN108368101B (zh) | 2022-03-15 |
| CN108368101A (zh) | 2018-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20180064507A (ko) | 선택적 nr2b 길항제 | |
| ES2459318T3 (es) | Antagonistas no esteroideos del receptor mineralocorticoide derivados de la 6H-dibenzo[B,E]oxepina | |
| US20210121453A1 (en) | Selective nr2b antagonists | |
| KR102331120B1 (ko) | 정신 장애의 치료를 위한 (r)-3-((3s,4s)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 및 그의 전구약물 | |
| KR20180063306A (ko) | 선택적 nr2b 길항제 | |
| AU2018379438A1 (en) | Imidazopyridine derivatives and the use thereof as medicament |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |