KR20180063221A - 멜라노코르틴-4 수용체 경로-관련 장애의 치료 방법 - Google Patents

멜라노코르틴-4 수용체 경로-관련 장애의 치료 방법 Download PDF

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레오나르두스 에이치.티. 반 데르 플로에그
바르트 헨더슨
피터 쿠넨
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리듬 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
샤리떼 우니베지테츠메디친 베를린
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Abstract

본 개시내용은 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R) 효능제를 사용하여 대상체에서 장애, 예컨대, 프라더 윌리 증후군(PWS), 비만 또는 과식증을 치료하는 방법에 관한 것이다. MC4R 효능제를 사용하여 프로-오피오멜라노코르틴(POMC)-MC4R 경로, 예컨대 POMC-눌 또는 PCSK-눌 대상체에서 결핍을 지니고 있는 대상체를 치료하는 방법이 또한 기재된다.

Description

멜라노코르틴-4 수용체 경로-관련 장애의 치료 방법
멜라노코르틴 4 수용체(MC4R)는 아데닐레이트 사이클라제를 활성화시킴으로써 신호를 변환하는 이종삼합성(heterotrimeric) G-단백질-결합된 수용체이다. MC4R은 시상하부 핵과 다른 신경 및 비-신경 조직에서 발현되어 섭식 행동과 에너지(enegy) 항상성을 조절하면서, α-멜라닌세포 자극 호르몬(α-MSH)에 의해 제공되는 작용제(식욕억제) 신호, 및 아구티(agouti)-관련 펩타이드(AGPR)에 의해 제공되는 길항제(식욕유발) 신호를 통합한다.
MC4R은 다른 것 중에서, 렙틴, 렙틴 수용체, 프로-오피오멜라노코르틴(POMC), PCSK1을 포함한 프로호르몬 전환효소 및 α-MSH와 같은 다수의 단백질을 포함하는, 렙틴-멜라노코르틴 경로 또는 POMC-MC4R 경로의 일부이다. MC4R에 결합하는 AGPR은 MC4R 활동을 억제하는 반면, α-MSH 결합은 MC4R을 자극한다. 억제된 수용체 활동은 식욕유발 신호를 생성하는 반면, 자극된 수용체 활동은 식욕억제 신호를 생성한다. MC4R의 신호는 이차 효과기 뉴런을 통해 섭식 행동을 조절한다.
인간에서, 시상하부 POMC-MC4R 경로는 식욕과 체중의 조절 네트워크의 일부이다. 경로의 단일유전 결함은 심각한 조기 발병 비만으로 이어지는 것으로 기술되어왔다. 예를 들어, POMC 기능 상실 돌연변이를 가진 환자는 중증의 조기 발병 비만, 과식증 및 부신피질자극 호르몬(ACTH) 결핍증을 앓고 있다. 그들은 또한 색소가 적은 피부와 체모를 가지고 있다. 프레더 윌리(Prader Willi) 증후군(PWS)은 인간의 15번 염색체에서, 특히 POMC-MC4R 경로에 있는 하나 이상의 유전자를 포함하여 15q11-q13에서 여러 유전자의 기능 상실로 인한 것으로 생각된다. PWS 환자는 심각한 비만 및 기타 합병증을 유발하는 중증 과식증으로 고생한다. 현재 PWS 및 POMC-없는(null) 비만과 같은 POMC-MC4R 경로 유전적 결함 질환과 관련된 비만 및 과식증을 위한 인가된 치료법이 없다. POMC의 절단 산물 및 MC4R의 리간드인 MSH의 결핍은 POMC-MC4R 경로의 결함과 관련된 상기 질환에서의 조기 발병 비만 및 과식증의 원인이 된다. MSH 대체 요법과 같이, POMC-MC4R 경로 유전적 결함 질환과 관련된 비만 및 과식증을 효과적으로 치료하고 안전성 이슈가 더 적은 치료법이 필요하다.
발명의 요약
일 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 프레더 윌리 증후군(PWS)을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은:
약 0.1mg(예를 들어, 0.1mg±5%) 내지 약 10mg(예를 들어, 10mg±5%)의 1일 투여량으로 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R)의 작용제를 투여하는 단계로서,
상기 작용제가 본원에 기술된 MC4R 작용제이며, 예를 들어 상기 작용제가 하기 화학식 I인 단계에 의해, PWS를 치료하는 단계를 포함한다:
[화학식 I]
(R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R1
상기 화학식 I에서:
A1은 Acc, HN―(CH2) m ―C(O), L- 또는 D-아미노산이거나, 결실되고;
A2는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp 또는 Glu이고;
A3은 Gly, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-아미노산이거나, 결실되고;
A4는 H, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi 또는 (X1, X2, X3, X4, X5)Phe이고;
A5는 D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X1, X2, X3, X4, X5)Phe, L-Phe 또는 D-(Et)Tyr이고;
A6은 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN-CH((CH2) n -N(R4 R5))-C(O)이고;
A7은 Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, D-Trp, D-2-Nal, D-Bal 또는 D-Bip이고;
A8은 Gly, D-Ala, Acc, Ala, 13-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH2) s -C(O)이거나, 결실되고;
A9는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn, 또는 Lys이고;
A10은 Acc, HN-(CH2) t -C(O), L- 또는 D-아미노산이거나, 결실되고;
R1은 OH 또는 NH2이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, (C1-C30)알킬, (C1-C30)헤테로알킬, (C1-C30)아실, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, 아릴(C1-C30)알킬, 아릴(C1-C30)아실, 치환된 (C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)헤테로알킬, 치환된 (C1-C30)아실, 치환된 (C2-C30)알케닐, 치환된 (C2-C30)알키닐, 치환된 아릴(C1-C30)알킬, 및 치환된 아릴(C1-C30)아실로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, (C1-C40)알킬, (C1-C40)헤테로알킬, (C1-C40)아실, (C2-C40)알케닐, (C2-C40)알키닐, 아릴(C1-C40)알킬, 아릴(C1-C40)아실, 치환된 (C1-C40)알킬, 치환된 (C1-C40)헤테로알킬, 치환된 (C1-C40)아실, 치환된 (C2-C40)알케닐, 치환된 (C2-C40)알키닐, 치환된 아릴(C1-C40)알킬, 치환된 아릴(C1-C40)아실, (C1-C40)알킬설포닐, 또는 -C(NH)-NH2이고;
m은 각 경우 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
n은 각 경우 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
s는 각 경우 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
t는 각 경우 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
X′, X2, X3, X4 및 X8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, 치환된 (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, 치환된 (C2-10)알키닐, 아릴, 치환된 아릴, OH, NH2, NO2, 또는 CN이다.
구현예에서, 대상체는 15번 염색체의 15q11-q13 영역에 기능 상실 돌연변이를 갖는 것으로 확인되었거나 또는 확인된다.
구현예에서, 대상체는 MAGEL2 유전자에 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 갖는 것으로 확인되었거나 또는 확인된다.
구현예에서, 1일 투여량은 0.1 mg 내지 10 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 7.5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 2.5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 2 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 1 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.2 mg 내지 약 10 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.2 mg 내지 약 7.5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.2 mg 내지 약 5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.2 mg 내지 약 2.5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.2 mg 내지 약 2 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.2 mg 내지 약 1.5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.2 mg 내지 약 1 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.3 mg 내지 약 10 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.3 mg 내지 약 7.5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.3 mg 내지 약 5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.3 mg 내지 약 2.5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.3 mg 내지 약 2 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.3 mg 내지 약 1.5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.3 mg 내지 약 1 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.25 mg(예를 들어, 0.25 mg) 내지 약 0.5 mg(예를 들어, 0.5 mg)이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.5 mg(예를 들어, 0.5 mg) 내지 약 0.75 mg(예를 들어, 0.75 mg)이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.25 mg(예를 들어, 0.25 mg)이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.5 mg(예를 들어, 0.5 mg)이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.75 mg(예를 들어, 0.75 mg) 내지 약 1.25 mg(1.25 mg)이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 1 mg(예를 들어, 1 mg)이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 1.25 mg(예를 들어, 1.25 mg) 내지 약 2 mg(예를 들어, 2 mg)이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 1.5 mg(예를 들어, 1.5 mg)이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 2 mg(예를 들어, 2 mg)이다.
구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 주사, 예를 들어, 피하 주사에 적합한 단위 투여량으로 작용제를 투여하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 단위 투여량은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 2 mg의 작용제를 포함한다.
구현예에서, 단위 투여량은 전달 장치, 예를 들어 주사기(예를 들어, 미리 채워진 주사기), 이식가능한 장치, 무바늘 피하 주사 장치, 주입 펌프(예를 들어, 이식가능한 주입 펌프) 또는 삼투 전달 시스템내에 배치된다.
구현예에서, 작용제는 예를 들어 피하 주사에 의해 피하 투여된다.
구현예에서, 작용제는 적어도 3주, 예를 들어, 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40주 이상, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 이상, 또는 적어도 1, 2, 3, 4년 이상동안 매일 투여된다.
구현예에서, 대상체는 비만, 예를 들어 중증 비만이다.
구현예에서, 대상체는 조기 발병 중증 비만증을 갖는다.
구현예에서, 대상체는 과식증이다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여시에, 25 kg/m2보다 큰 체질량 지수(BMI)(예를 들어, ≥25, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 kg/㎡ 또는 그 이상)를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여시에, 35 kg/m2보다 큰 체질량 지수(BMI)(예를 들어, ≥36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 kg/㎡ 또는 그 이상)를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여시에, 40 kg/m2보다 큰 체질량 지수(BMI)(예를 들어, ≥41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 kg/㎡ 또는 그 이상)를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여시에, 45 kg/m2보다 큰 체질량 지수(BMI)(예를 들어, ≥46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 kg/㎡ 또는 그 이상)를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여시에, 85 내지 95 백분위 수보다 높은 BMI를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여시에, 하나 이상의 이전 치료, 예를 들어 운동, 식이 요법 또는 행동 치료에 실패했었다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전보다 작용제를 투여한 후에 더 낮은 체중을 갖는다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 전의 대상체의 체중과 비교하여, 대상체에서 1주 치료 후 약 1 kg 내지 3 kg, 또는 2주 치료 후 약 1 kg 내지 6 kg, 또는 4주 치료 후 약 2 kg 내지 12 kg, 또는 8주 치료 후 약 4 kg 내지 24 kg, 또는 16주 치료 후 약 8 kg 내지 48 kg의 체중 감소가 초래된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 예를 들어 1-2주 이상 치료, 2-4주 이상 치료, 4-8주 이상 치료, 8-16주 이상 치료, 16-32주 이상, 또는 32-64주 이상 치료 기간동안 약 1-2 ㎏/주, 예를 들어 약 2 ㎏/주의 비율로 대상체의 체중 감소가 초래된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 예를 들어 1-2주 이상 치료, 2-4주 이상 치료, 4-8주 이상 치료, 또는 8-16주 이상 치료기간후에, 치료전 대상체의 공복 레벨(hunger level)과 비교하여, 대상체에서 공복 레벨을 감소시키며(예를 들어, 리커트(Likert) 공복 레벨에서 더 낮은 점수, 예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10점 낮은 점수), 예를 들어, 대상체에서 공복을 없앤다(예를 들어, 리커트 공복 규모에서 0점).
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 예를 들어, 대조군 휴식 에너지 소모량(resting energy expenditure, REE)(예를 들어, 무지방 체질량 kg 당 REE로 표시되는 경우, 예를 들어 유사한 전처리 BMI의 대상체에서, 예를 들어, 치료 전의 대상체내 REE 또는 예정된 REE)과 비교하여, 예를 들어 24시간, 1주 또는 30일 또는 그 이상의 기간 동안 대상체에서 휴식 에너지 소모량(REE)이 검출될 수 없고/상당히 감소되었다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 예를 들어, 대조군 휴식 에너지 소모량(REE)(예를 들어, 금식으로 동일한 체중 감소 수준을 달성한 후, 무지방 체질량 kg 당 REE로 표시되는 유사한 전처리 BMI의 대상체에서, 예를 들어, 치료 전의 대상체내 REE 또는 예정된 REE와 비교됨)과 비교하여, 예를 들어 24시간, 1주 또는 30일 또는 그 이상의 기간 동안 대상체에서 휴식 에너지 소모량(REE)이 증가되었다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 대조군(예를 들어, 치료 전의 대상체의 음식 섭취량)과 비교하여 대상체에 의한 음식 섭취량을 감소시키며, 예를 들어, 상기 음식 섭취량은 1일 섭취량 또는 24시간 또는 1주일의 기간동안의 음식 섭취량이다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 대조군(예를 들어, 치료 전의 대상체의 음식 섭취량, 또는 예정된 음식 섭취량 수준)과 비교하여, 적어도 100 킬로칼로리, 예를 들어, 적어도 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 1000 킬로칼로리 이상의 음식 섭취량을 감소시키며, 예를 들어, 상기 음식 섭취량은 1일 섭취량 또는 24시간 또는 1주일의 기간동안의 음식 섭취량이다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 적어도 5 kcal/kg/일, 예를 들어 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90 kcal/kg/일 이상의 음식 섭취량이 감소된다. 구현예에서, 음식물 섭취량의 감소는 기준선에서의 음식 섭취량에 비례한다. 구현예에서, 기준선 음식 섭취량은 예를 들어, 약 1세의 소아 대상체의 경우, 적어도 100 kcal/kg/일이다. 구현예에서, 기준선 음식 섭취량은 예를 들어, 소아 대상체의 경우, 예를 들어, 청소년 후기에 적어도 40 kcal/kg/일이다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 개시후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 이상 측정된 바와 같이, 대조군(예를 들어, 치료 전 대상체의 허리 둘레)과 비교하여, 대상체의 허리 둘레가 감소된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 개시후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 이상 측정된 바와 같이, 대조군(예를 들어, 치료 전 대상체의 허리 둘레)과 비교하여, 대상체의 허리 둘레가 적어도 2 cm(예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 cm 또는 그 이상) 감소된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 개시후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 이상 측정된 바와 같이, 치료 전의 대상체의 혈압과 비교하여, 대상체의 혈압(예를 들어, 이완기 혈압 및/또는 수축기 혈압)이 검출가능할 정도로 증가하지 않는다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 개시후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 이상 측정된 바와 같이, 치료 전의 대상체의 혈압과 비교하여, 대상체의 혈압(예를 들어, 이완기 혈압 및/또는 수축기 혈압)이 감소된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 개시후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 이상 측정된 바와 같이, 치료 전의 대상체의 혈압과 비교하여, 대상체의 수축기 혈압이 적어도 3 mmHg(예를 들어, 적어도 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7 mmHg 이상) 감소된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 개시후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 이상 측정된 바와 같이, 치료 전의 대상체의 혈압과 비교하여, 대상체의 이완기 혈압이 적어도 4 mmHg(예를 들어, 적어도 4, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10 mmHg 이상) 감소된다.
구현예에서, 대상체는 포유류, 예를 들어 인간이다.
구현예에서, 작용제는 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO: 140)이다.
구현예에서, 방법은 대상체의 유전자형에 대한 지식을 획득하는 단계, 예를 들어 15번 염색체의 15q11-q13 영역 또는 MAGEL2 유전자의 유전자형에 대한 지식을 획득하는 단계를 추가로 포함한다.
구현예에서, 작용제는 예정된 서열의 검출, 예를 들어 15번 염색체의 15q11-q13 영역 또는 MAGEL2 유전자의 돌연변이에 반응하여 투여된다.
구현예에서, 지식은 예를 들어 대상체로부터의 샘플(예를 들어, 혈액, 혈청, 소변 또는 조직(예를 들어, 생검) 샘플)로부터 직접 획득된다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이는: 핵산 하이브리드화 분석, 증폭-기반 분석, PCR-RFLP 분석, 실시간 PCR, 시퀀싱, 선별 분석, FISH, 스펙트럼 핵형분석 또는 MFISH, 비교 게놈 하이브리드화, 인시츄(in situ) 하이브리드화, SSP, HPLC 또는 질량분석의 유전자형분석 중 하나 이상으로부터 선택된 방법에 의해 핵산에서 검출된다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이가 대상체에서 검출된다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이가 대상체로부터의 샘플내 핵산 분자 또는 폴리펩타이드에서 검출된다.
구현예에서, 샘플은 대상체로부터의 혈액, 혈청, 소변 또는 조직(예를 들어, 생검)으로부터의 세포를 포함한다.
구현예에서, 지식은 다른 당사자로부터 획득되며, 예를 들어, 상기 당사자는 대상체, 간병인, 의사, 내분비학자, 병원, 클리닉, 제3자 지불인, 보험 회사 또는 관공서이다.
구현예에서, 상기 방법은:
상기 대상체에서 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이의 존재 또는 부재의 측정에 응답하여,
(1) 대상체가 프레더 윌리 증후군(PWS)을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계; 및/또는
(2) 작용제에 반응할 것 같거나 같지 않은 대상체를 확인하거나 선택하는 단계 중 하나 또는 그 이상을 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 프레더 윌리 증후군(PWS)을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 결정에 응답하여, 방법은 대상체가 작용제에 반응할 가능성이 높은 것으로서 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 대상체는 PWS를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
일 양태에서, 필요로 하는 대상체의 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은:
약 0.1mg(예를 들어, 0.1mg±5%) 내지 약 10mg(예를 들어, 10mg±5%)의 1일 투여량으로 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R)의 작용제를 투여하는 단계를 포함하며,
상기 질환이 하기로부터 선택되며:
(i) 프레더 윌리 증후군(PWS);
(ii) POMC 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(iii) PCSK1 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(iv) MAGEL2 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(v) 렙틴 수용체 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(vi) 렙틴 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(vii) 5-HT2c 수용체 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(viii) 네션트 헬릭스 루프 헬릭스 2(nescient helix loop helix 2, NhHL2) 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(ix) 프로-호르몬 전환효소 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(x) 카르복시펩티다아제 E(CPE) 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(xi) 싱글-마인드형(single-minded) 1(SIM1) 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(xii) 과메틸화된 POMC 유전자(예를 들어, 하나 이상의 메틸화된 시토신, 예를 들어 5' 메틸 시토신을 포함하는 POMC 인트론, 예를 들어, POMC 유전자의 CpG 섬에서 과메틸화된 유전자); 또는
(xiii) 하기를 제외한 POMC-MC4R 경로의 결함을 특징으로 하는 질환:
(a) 하나의 기능성 POMC 대립유전자 및 하나의 비-기능성 POMC 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이형접합성 POMC 돌연변이,
(b) 하나의 기능성 렙틴 대립유전자 및 하나의 비-기능성 렙틴 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이형접합성 렙틴 돌연변이,
(c) 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R) 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이), 또는
(d) 프로-호르몬 전환효소 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이);
상기 작용제가 본원에 기술된 MC4R 작용제이며, 예를 들어 작용제가 하기 화학식 I이다:
[화학식 I]
(R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R1
여기서:
A1은 Acc, HN―(CH2) m ―C(O), L- 또는 D-아미노산이거나 결실되고;
A2는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp, 또는 Glu이고;
A3은 Gly, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-아미노산이거나 결실되고;
A4는 H, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi, 또는 (X1, X2, X3, X4, X5)Phe이고;
A5는 D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X1, X2, X3, X4, X5)Phe, L-Phe 또는 D-(Et)Tyr이고;
A6은 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN-CH((CH2) n -N(R4 R5))-C(O)이고;
A7은 Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, D-Trp, D-2-Nal, D-Bal 또는 D-Bip이고;
A8은 Gly, D-Ala, Acc, Ala, 13-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH2) s -C(O)이거나 결실되고;
A9는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn, 또는 Lys이고;
A10은 Acc, HN-(CH2) t -C(O), L- 또는 D-아미노산이거나 결실되고;
R1은 OH 또는 NH2이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, (C1-C30)알킬, (C1-C30)헤테로알킬, (C1-C30)아실, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, 아릴(C1-C30)알킬, 아릴(C1-C30)아실, 치환된 (C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)헤테로알킬, 치환된 (C1-C30)아실, 치환된 (C2-C30)알케닐, 치환된 (C2-C30)알키닐, 치환된 아릴(C1-C30)알킬, 및 치환된 아릴(C1-C30)아실로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, (C1-C40)알킬, (C1-C40)헤테로알킬, (C1-C40)아실, (C2-C40)알케닐, (C2-C40)알키닐, 아릴(C1-C40)알킬, 아릴(C1-C40)아실, 치환된 (C1-C40)알킬, 치환된 (C1-C40)헤테로알킬, 치환된 (C1-C40)아실, 치환된 (C2-C40)알케닐, 치환된 (C2-C40)알키닐, 치환된 아릴(C1-C40)알킬, 치환된 아릴(C1-C40)아실, (C1-C40)알킬설포닐, 또는 -C(NH)-NH2이고;
m은 각 경우 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
n은 각 경우 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
s는 각 경우 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
t는 각 경우 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
X′, X2, X3, X4 및 X8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, 치환된 (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, 치환된 (C2-10)알키닐, 아릴, 치환된 아릴, OH, NH2, NO2, 또는 CN이다.
구현예에서, 대상체는 예를 들어, 본원에 기술된 하나 이상의 유전자로부터의 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
구현예에서, 질환은 프레더 윌리 증후군(PWS)이다.
구현예에서, 대상체는 15번 염색체의 15q11-q13 영역의 부계 대립유전자내 기능 상실 돌연변이를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 MAGEL2 유전자내 돌연변이, 예를 들어 기능 상실 돌연변이를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 질환은 POMC 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 한다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 하나의 기능성 POMC 대립유전자 및 하나의 비-기능성 POMC 대립유전자를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 복합형 이형접합성 보균자로서, 예를 들어, 2개의 별개의 비-기능성 POMC 대립유전자를 갖는, 예를 들어 POMC 없는(null) 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 동형접합성 보균자로서, 예를 들어 동형접합성 POMC 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 질환은 PCSK1 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 한다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 하나의 기능성 PCSK1 대립유전자 및 하나의 비-기능성 PCSK1 대립유전자를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 복합형 이형접합성 보균자로서, 예를 들어, 2개의 비-기능성 PCSK1 대립유전자를 갖는, 예를 들어, PCSK1 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 동형접합성 보균자로서, 예를 들어, 동형접합성 PCSK1 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 질환은 MAGEL2 유전자내 하나 또는 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 한다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 하나의 기능성 MAGEL2 대립유전자 및 하나의 비-기능성 MAGEL2 대립유전자를 갖는 것으로 확인되었거나 확인되며, 나머지 기능성 대립유전자가 모체 각인(maternal imprinting)에 의해 사일런싱됨으로써 기능성 MAGEL2 없는 환자가 되는 대상체를 포함한다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 복합형 이형접합성 보균자로서, 예를 들어, 2개의 돌연변이된 비-기능성 MAGEL2 대립유전자를 갖는, 예를 들어 MAGEL2 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 동형접합성 보균자로서, 예를 들어 MAGEL2 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 질환은 렙틴 수용체 유전자내 하나 또는 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 한다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 하나의 기능성 렙틴 수용체 대립유전자 및 하나의 비-기능성 렙틴 수용체 대립유전자를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 복합형 이형접합성 보균자로서, 예를 들어, 2개의 비-기능성 렙틴 수용체 대립유전자를 갖는, 예를 들어, 렙틴 수용체 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 동형접합성 보균자로서, 예를 들어 렙틴 수용체 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 질환은 렙틴 유전자내 하나 또는 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 한다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 하나의 기능성 렙틴 대립유전자 및 하나의 비-기능성 렙틴 대립유전자를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 복합형 이형접합성 보균자로서, 예를 들어, 2개의 비-기능성 렙틴 대립유전자를 갖는, 예를 들어, 렙틴 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 동형접합성 보균자로서, 예를 들어, 렙틴 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 질환은 5-HT2c 수용체 유전자내 하나 또는 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 한다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 하나의 기능성 5-HT2c 수용체 대립유전자 및 하나의 비-기능성 5-HT2c 수용체 대립유전자를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 복합형 이형접합성 보균자로서, 예를 들어, 2개의 비-기능성 5-HT2c 수용체 대립유전자를 갖는, 예를 들어 5-HT2c 수용체 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 동형접합성 보균자로서, 예를 들어 5-HT2c 수용체 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 질환은 네션트 헬릭스 루프 헬릭스(nescient helix loop helix) 2(NhHL2) 유전자내 하나 또는 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 한다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 하나의 기능성 NhHL2 대립유전자 및 하나의 비-기능성 NhHL2 수용체 대립유전자를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이의 복합형 이형접합성 보균자로서, 예를 들어, 2개의 비-기능성 NhHL2 대립유전자를 갖는, 예를 들어 NhHL2 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 동형접합성 보균자로서, 예를 들어 NhHL2 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 질환은 프로-호르몬 전환효소 유전자내 하나 또는 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 한다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 하나의 기능성 프로-호르몬 전환효소 대립유전자 및 하나의 비-기능성 프로-호르몬 전환효소 대립유전자를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 복합형 이형접합성 보균자로서, 예를 들어, 2개의 비-기능성 프로-호르몬 전환효소 대립유전자를 갖는, 예를 들어 프로-호르몬 전환효소 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 동형접합성 보균자로서, 예를 들어 프로-호르몬 전환효소 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 질환은 카르복시펩티다아제 E(CPE) 유전자내 하나 또는 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 한다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 하나의 기능성 CPE 대립유전자 및 하나의 비-기능성 CPE 대립유전자를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 복합형 이형접합성 보균자로서, 예를 들어, 2개의 비-기능성 CPE 대립유전자를 갖는, 예를 들어 CPE 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 동형접합성 보균자로서, 예를 들어 CPE 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 질환은 단일-마인드형 1(SIM1) 유전자내 하나 또는 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 한다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 하나의 기능성 SIM1 대립유전자 및 하나의 비-기능성 SIM1 대립유전자를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 복합형 이형접합성 보균자로서, 예를 들어, 2개의 비-기능성 SIM1 대립유전자를 갖는, 예를 들어, SIM1 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 동형접합성 보균자로서, 예를 들어 SIM1 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 질환은 과메틸화된 POMC 유전자(예를 들어 메틸화된 시토신, 예를 들어 5' 메틸 시토신을 포함하는 POMC 인트론에서, 예를 들어 POMC 유전자의 CpG 섬에서, 과메틸화된 유전자)를 특징으로 한다.
구현예에서, 질환은 하기를 제외한 POMC-MC4R 경로의 결함을 특징으로 한다:
(a) 하나의 기능성 POMC 대립유전자 및 하나의 비-기능성 POMC 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이형접합성 POMC 돌연변이,
(b) 하나의 기능성 렙틴 대립유전자 및 하나의 비-기능성 렙틴 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이형접합성 렙틴 돌연변이,
(c) 하나의 기능성 MC4R 대립유전자 및 하나의 비-기능성 MC4R 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이형접합성 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R) 돌연변이, 또는
(d) 프로-호르몬 전환효소 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이).
구현예에서, 1일 투여량은 0.1 mg 내지 10 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 7.5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 2.5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 2 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 1 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.2 mg 내지 약 10 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.2 mg 내지 약 7.5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.2 mg 내지 약 5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.2 mg 내지 약 2.5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.2 mg 내지 약 2 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.2 mg 내지 약 1.5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.2 mg 내지 약 1 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.3 mg 내지 약 10 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.3 mg 내지 약 7.5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.3 mg 내지 약 5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.3 mg 내지 약 2.5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.3 mg 내지 약 2 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.3 mg 내지 약 1.5 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.3 mg 내지 약 1 mg이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.25 mg(예를 들어, 0.25 mg) 내지 약 0.5 mg(예를 들어, 0.5 mg)이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.5 mg(예를 들어, 0.5 mg) 내지 약 0.75 mg(예를 들어, 0.75 mg)이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.25 mg(예를 들어, 0.25 mg)이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.5 mg(예를 들어, 0.5 mg)이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 0.75 mg(예를 들어, 0.75 mg) 내지 약 1.25 mg(1.25 mg)이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 1 mg(예를 들어, 1 mg)이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 1.25 mg(예를 들어, 1.25 mg) 내지 약 2 mg(예를 들어, 2 mg)이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 1.5 mg(예를 들어, 1.5 mg)이다. 구현예에서, 1일 투여량은 약 2 mg(예를 들어, 2 mg)이다.
구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 주사, 예를 들어, 피하 주사에 적합한 단위 투여량으로 작용제를 투여하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 단위 투여량은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2 mg의 작용제를 포함한다.
구현예에서, 단위 투여량은 전달 장치, 예를 들어 주사기(예를 들어, 미리 채워진 주사기), 이식 가능한 장치, 무바늘 피하 주사 장치, 주입 펌프(예를 들어, 이식가능한 주입 펌프) 또는 삼투 전달 시스템내에 배치된다.
구현예에서, 작용제는 예를 들어 피하 주사에 의해 피하 투여된다.
구현예에서, 작용제는 적어도 3주, 예를 들어, 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40주 이상, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 이상, 또는 적어도 1, 2, 3, 4년 이상동안 매일 투여된다.
구현예에서, 대상체는 비만, 예를 들어 중증 비만이다.
구현예에서, 대상체는 조기 발병 중증 비만증을 갖는다.
구현예에서, 대상체는 과식증이다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여시에, 25 kg/m2보다 큰 체질량 지수(BMI)(예를 들어, ≥25, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 kg/㎡ 또는 그 이상)를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여시에, 35 kg/m2보다 큰 체질량 지수(BMI)(예를 들어, ≥36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 kg/㎡ 또는 그 이상)를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여시에, 40 kg/m2보다 큰 체질량 지수(BMI)(예를 들어, ≥41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 kg/㎡ 또는 그 이상)를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여시에, 45 kg/m2보다 큰 체질량 지수(BMI)(예를 들어, ≥46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 kg/㎡ 또는 그 이상)를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여시에, 85 내지 95 백분위 수보다 높은 BMI를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여시에, 하나 이상의 이전 치료, 예를 들어 운동, 식이 요법 또는 행동 치료에 실패했었다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전보다 작용제를 투여한 후에 더 낮은 체중을 갖는다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 전의 대상체의 체중과 비교하여, 대상체에서 1주 치료 후 약 1 kg 내지 3 kg, 또는 2주 치료 후 약 1 kg 내지 6 kg, 또는 4주 치료 후 약 2 kg 내지 12 kg, 또는 8주 치료 후 약 4 kg 내지 24 kg, 또는 16주 치료 후 약 8 kg 내지 48 kg의 체중 감소가 초래된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 예를 들어 1-2주 이상 치료, 2-4주 이상 치료, 4-8주 이상 치료, 8-16주 이상 치료, 16-32주 이상, 또는 32-64주 이상 치료 기간동안 약 1-2 ㎏/주, 예를 들어 약 2 ㎏/주의 비율로 대상체의 체중 감소가 초래된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 예를 들어 1-2주 이상 치료, 2-4주 이상 치료, 4-8주 이상 치료, 또는 8-16주 이상 치료기간후에, 치료전 대상체의 공복 레벨(hunger level)과 비교하여, 대상체에서 공복 레벨을 감소시키며(예를 들어, 리커트(Likert) 공복 레벨에서 더 낮은 점수, 예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10점 낮은 점수), 예를 들어, 대상체에서 공복을 없앤다(예를 들어, 리커트 공복 규모에서 0점).
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 예를 들어, 대조군 휴식 에너지 소모량(REE)(예를 들어, 무지방 체질량 kg 당 REE로 표시되는 경우, 예를 들어 유사한 전처리 BMI의 대상체에서, 예를 들어, 치료 전의 대상체내 REE 또는 예정된 REE)과 비교하여, 예를 들어 24시간, 1주 또는 30일 또는 그 이상의 기간 동안 대상체에서 휴식 에너지 소모량(REE)이 검출될 수 없고/상당히 감소된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 예를 들어, 대조군 휴식 에너지 소모량(REE)(예를 들어, 금식으로 유사한 체중 감소 수준을 달성한 후, 무지방 체질량 kg 당 REE로 표시되는 경우, 유사한 전처리 BMI의 대상체에서, 예를 들어, 치료 전의 대상체내 REE 또는 예정된 REE와 비교됨)과 비교하여, 예를 들어 24시간, 1주 또는 30일 또는 그 이상의 기간 동안 대상체에서 휴식 에너지 소모량(REE)이 증가된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 대조군(예를 들어, 치료 전의 대상체의 음식 섭취량)과 비교하여 대상체에 의한 음식 섭취량을 감소시키며, 예를 들어, 상기 음식 섭취량은 1일 음식 섭취량 또는 24시간 또는 1주일의 기간동안의 음식 섭취량이다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 대조군(예를 들어, 치료 전의 대상체의 음식 섭취량, 또는 예정된 음식 섭취량 수준)과 비교하여, 적어도 100 킬로칼로리, 예를 들어, 적어도 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 1000 킬로칼로리 이상의 음식 섭취량을 감소시키며, 예를 들어, 상기 음식 섭취량은 1일 음식 섭취량 또는 24시간 또는 1주일의 기간동안의 음식 섭취량이다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 적어도 5 kcal/kg/일, 예를 들어 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90 kcal/kg/일 이상의 음식 섭취량이 감소된다. 구현예에서, 음식물 섭취량의 감소는 기준선에서의 음식 섭취량에 비례한다. 구현예에서, 기준선 음식 섭취량은 예를 들어, 약 1세의 소아 대상체의 경우, 적어도 100 kcal/kg/일이다. 구현예에서, 기준선 음식 섭취량은 예를 들어, 소아 대상체, 예를 들어, 청소년 후기에 적어도 40 kcal/kg/일이다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 개시후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 이상 측정된 바와 같이, 대조군(예를 들어, 치료 전 대상체의 허리 둘레)과 비교하여, 대상체의 허리 둘레가 감소된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 개시후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 이상 측정된 바와 같이, 대조군(예를 들어, 치료 전 대상체의 허리 둘레)과 비교하여, 대상체의 허리 둘레가 적어도 2 cm(예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 cm 또는 그 이상) 감소된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 개시후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 이상 측정된 바와 같이, 치료 전의 대상체의 혈압과 비교하여, 대상체의 혈압(예를 들어, 이완기 혈압 및/또는 수축기 혈압)이 검출가능할 정도로 증가하지 않는다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 개시후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 이상 측정된 바와 같이, 치료 전의 대상체의 혈압과 비교하여, 대상체의 혈압(예를 들어, 이완기 혈압 및/또는 수축기 혈압)이 감소된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 개시후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 이상 측정된 바와 같이, 치료 전의 대상체의 혈압과 비교하여, 대상체의 수축기 혈압이 적어도 3 mmHg(예를 들어, 적어도 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7 mmHg 이상) 감소된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 개시후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 이상 측정된 바와 같이, 치료 전의 대상체의 혈압과 비교하여, 대상체의 이완기 혈압이 적어도 4 mmHg(예를 들어, 적어도 4, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10 mmHg 이상) 감소된다.
구현예에서, 대상체는 포유류, 예를 들어 인간이다.
구현예에서, 작용제는 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO: 140)이다.
구현예에서, 상기 방법은 대상체의 유전자형에 대한 지식을 획득하는 단계로서, 예를 들어 하기에 돌연변이의 유전자형에 대한 지식을 획득하는 단계를 포함한다:
POMC 유전자;
PCSK1 유전자;
MAGEL2 유전자;
렙틴 수용체 유전자;
렙틴 유전자;
5-HT2c 수용체 유전자;
네션트 헬릭스 루프 헬릭스 2(NhHL2) 유전자;
프로-호르몬 전환효소 유전자;
카르복시펩티다아제 E(CPE) 유전자;
단일 마인드형 1(SIM1) 유전자; 또는
POMC-MC4R 경로 유전자.
구현예에서, 본원에 기술된 유전자내 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이의 검출에 응답하여 작용제가 투여된다.
구현예에서, 상기 방법은 POMC 유전자의 메틸화 상태(예를 들어 메틸화된 시토신, 예를 들어 5' 메틸 시토신을 포함하는 POMC 인트론에서, 예를 들어 POMC 유전자의 CpG 섬에서, 과메틸화된 유전자)에 대한 지식을 획득하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 작용제는 과메틸화의 검출에 반응하여 투여된다.
구현예에서, 지식은 예를 들어 대상체로부터의 샘플(예를 들어, 혈액, 혈청, 소변 또는 조직(예를 들어, 생검) 샘플)로부터 직접 획득된다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이는: 핵산 하이브리드화 분석, 증폭-기반 분석, PCR-RFLP 분석, 실시간 PCR, 시퀀싱, 선별 분석, FISH, 스펙트럼 핵형분석 또는 MFISH, 비교 게놈 하이브리드화, 인시츄(in situ) 하이브리드화, SSP, HPLC 또는 질량분석의 유전자형분석 중 하나 이상으로부터 선택된 방법에 의해 핵산에서 검출된다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이가 대상체에서 검출된다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이가 대상체로부터의 샘플내 핵산 분자 또는 폴리펩타이드에서 검출된다.
구현예에서, 메틸화 상태, 예를 들어, 과메틸화, 예를 들어 메틸화된 시토신은: 질량 분광법, 메틸화-특이적 PCR, 바이설파이트 처리된 DNA의 시퀀싱, 결찰-매개된 PCR 분석에 의한 HpaII 소단편 농축, ChIP-온-칩 분석, 제한 랜드마크 게놈 스캐닝, 메틸화 DNA 면역침전, DNA 아데닌 메틸트랜스퍼라제 활성에 대한 분자 브레이크 라이트 분석, 메틸 민감성 서던 블롯팅 또는 고해상도 용융 분석 중 하나 이상으로부터 선택된 방법에 의해 검출된다.
구현예에서, 과메틸화, 예를 들어 메틸화된 시토신은 대상체에서 검출된다.
구현예에서, 과메틸화, 예를 들어 메틸화된 시토신은 대상체의 샘플내 핵산 분자에서 검출된다.
구현예에서, 상기 샘플은 대상체로부터의 혈액, 혈청, 소변 또는 조직(예를 들어, 생검)으로부터의 세포를 포함한다.
구현예에서, 지식은 다른 당사자로부터 획득되며, 예를 들어, 상기 당사자는 대상체, 간병인, 의사, 내분비학자, 병원, 클리닉, 제3자 지불인, 보험 회사 또는 관공서이다.
구현예에서, 예정된 서열의 검출은 다른 당사자와의 협력으로부터 발생한다.
구현예에서, 상기 방법은,
(a) 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이 및/또는 (b) 대상체에서의 과메틸화의 존재 또는 부재의 측정에 응답하여,
(1) 대상체가 프레더 윌리 증후군(PWS)을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(2) 대상체가 POMC 유전자내 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어, POMC 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(3) 대상체가 PCSK1 유전자내 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어, PCSK1 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(4) 대상체가 MAGEL2 유전자내 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어, MAGEL2 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계
(5) 대상체가 렙틴 수용체 유전자내 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어, 렙틴 수용체 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(6) 대상체가 렙틴 유전자내 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어, 렙틴 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(7) 대상체가 5-HT2c 수용체 유전자내 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어 5-HT2c 수용체 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(8) 대상체가 NhHL2 유전자내 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어, NhHL2 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(9) 대상체가 프로-호르몬 전환효소 유전자내 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어, 프로-호르몬 전환효소 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(10) 대상체가 CPE 유전자내 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어 CPE 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(11) 대상체가 SIM1 유전자내 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어, SIM1 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(12) 대상체가 과메틸화된 POMC 유전자, 예를 들어, POMC 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(13) 대상체가 POMC-MC4R 경로 유전자의 돌연변이, 예를 들어, POMC-MC4R 경로 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(14) 작용제에 반응할 것 같거나 같지 않은 대상체를 확인하거나 선택하는 단계 중 하나 또는 그 이상을 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, MAGEL2에서의 돌연변이 및/또는 15번 염색체의 15q11-q13 영역의 부계 대립유전자에서의 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 방법은 대상체가 프레더 윌리 증후군(PWS)을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, POMC 유전자에서의 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 POMC 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, POMC 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, PCSK1 유전자에서의 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 PCSK1 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, PCSK1 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, 렙틴 수용체 유전자에서의 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 렙틴 수용체 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, 렙틴 수용체 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, 렙틴 유전자에서의 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 렙틴 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, 렙틴 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, 5-HT2c 수용체 유전자에서의 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 5-HT2c 수용체 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, 5-HT2c 수용체 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, NhHL2 유전자에서의 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 NhHL2 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, NhHL2 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, 프로-호르몬 전환효소 유전자에서의 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 프로-호르몬 전환효소 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, 프로-호르몬 전환효소 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, CPE 유전자에서의 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 CPE 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, CPE 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, SIM1 유전자에서의 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 SIM1 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, SIM1 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, 본원에 기술된 유전자에서의 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 POMC-MC4R 경로 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, POMC-MC4R 경로 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, POMC 유전자에서 과메틸화의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 과메틸화 POMC 유전자, 예를 들어, POMC 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이 또는 과메틸화의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 작용제에 반응할 가능성이 높은 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 대상체는 PWS 또는, POMC, PCSK1, MAGEL2, 렙틴 수용체, 렙틴, 5-HT2c 수용체, NhHL2, 프로-호르몬 전환효소, CPE, SIM1, 또는 다른 POMC-MC4R 경로 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어, POMC-MC4R 경로 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
일 양태에서, 본원에는 필요로 하는 대상체에서 하기로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법으로서:
(i) PCSK1 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(ii) MAGEL2 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(iii) 렙틴 수용체 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(iv) 5-HT2c 수용체 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(v) 네션트 헬릭스 루프 헬릭스 2(NhHL2) 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(vi) 카르복시펩티다아제 E(CPE) 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(vii) 단일-마인드형 1(SIM1) 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(viii) 과메틸화된 POMC 유전자(예를 들어 메틸화된 시토신, 예를 들어 5' 메틸 시토신을 포함하는 POMC 인트론에서, 예를 들어 POMC 유전자의 CpG 섬에서, 과메틸화된 유전자)를 특징으로 하는 질환;
(ix) 하기를 제외한 POMC-MC4R 경로의 결함을 특징으로 하는 질환:
(a) POMC 돌연변이, 예를 들어 하나의 기능성 POMC 대립유전자 및 하나의 비-기능성 POMC 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이형접합성 POMC 돌연변이,
(b) 렙틴 돌연변이, 예를 들어 하나의 기능성 렙틴 대립유전자 및 하나의 비-기능성 렙틴 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이형접합성 렙틴 돌연변이,
(c) 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R) 돌연변이, 또는
(d) 프로호르몬 전환효소 돌연변이;
(x) 동형접합성 POMC 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환, 예를 들어 POMC 없는 유전자형을 특징으로 하는 질환;
(xi) 복합형 이형접합성 POMC 돌연변이를 특징으로 하는 질환(예를 들어, 2개의 비-기능성 대립유전자의 존재를 특징으로 하는), 예를 들어 POMC 없는 유전자형을 특징으로 하는 질환;
(xii) 동형접합성 렙틴 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는, 예를 들어 렙틴 없는 유전자형을 특징으로 하는 질환;
(xiii) 복합형 이형접합성 렙틴 돌연변이를 특징으로 하는(예를 들어, 2개의 비-기능성 대립유전자의 존재를 특징으로 하는), 예를 들어, 렙틴 없는 유전자형을 특징으로 하는 질환,
멜라노코르틴-4 수용체(MC4R)의 작용제를 투여하는 단계를 포함하며,
상기 작용제가 본원에 기술된 MC4R 작용제이며, 예를 들어 작용제가 하기 화학식 I의 구조를 갖는다:
[화학식 I]
(R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R1
상기 화학식 I에서:
A1은 Acc, HN―(CH2) m ―C(O), L- 또는 D-아미노산이거나, 결실되고;
A2는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp 또는 Glu이고;
A3은 Gly, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-아미노산이거나, 결실되고;
A4는 H, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi 또는 (X1, X2, X3, X4, X5)Phe이고;
A5는 D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X1, X2, X3, X4, X5)Phe, L-Phe 또는 D-(Et)Tyr이고;
A6은 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN-CH((CH2) n -N(R4 R5))-C(O)이고;
A7은 Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, D-Trp, D-2-Nal, D-Bal 또는 D-Bip이고;
A8은 Gly, D-Ala, Acc, Ala, 13-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH2) s -C(O)이거나 결실되고;
A9는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn, 또는 Lys이고;
A10은 Acc, HN-(CH2) t -C(O), L- 또는 D-아미노산이거나, 결실되고;
R1은 OH 또는 NH2이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, (C1-C30)알킬, (C1-C30)헤테로알킬, (C1-C30)아실, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, 아릴(C1-C30)알킬, 아릴(C1-C30)아실, 치환된 (C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)헤테로알킬, 치환된 (C1-C30)아실, 치환된 (C2-C30)알케닐, 치환된 (C2-C30)알키닐, 치환된 아릴(C1-C30)알킬, 및 치환된 아릴(C1-C30)아실이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, (C1-C40)알킬, (C1-C40)헤테로알킬, (C1-C40)아실, (C2-C40)알케닐, (C2-C40)알키닐, 아릴(C1-C40)알킬, 아릴(C1-C40)아실, 치환된 (C1-C40)알킬, 치환된 (C1-C40)헤테로알킬, 치환된 (C1-C40)아실, 치환된 (C2-C40)알케닐, 치환된 (C2-C40)알키닐, 치환된 아릴(C1-C40)알킬, 치환된 아릴(C1-C40)아실, (C1-C40)알킬설포닐, 또는 -C(NH)-NH2이고;
m은 각 경우 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
n은 각 경우 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
s는 각 경우 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
t는 각 경우 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
X′, X2, X3, X4 및 X8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, 치환된 (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, 치환된 (C2-10)알키닐, 아릴, 치환된 아릴, OH, NH2, NO2, 또는 CN이다.
구현예에서, 질환은 동형접합성 POMC 돌연변이(예를 들어, 돌연변이 상실), 예를 들어 POMC 없는 유전자형을 특징으로 한다.
구현예에서, 질환은 복합형 이형접합성 POMC 돌연변이(예를 들어, 2개의 비-기능성 대립유전자의 존재를 특징으로 함)를 특징으로 하는, 예를 들어 POMC 없는 유전자형을 특징으로 한다.
구현예에서, 돌연변이는 본원에 기술된 돌연변이, 예를 들어, p.Lys51Term g.A6851>T 및　p.Arg145ProfsX12 g.7134delG이다.
구현예에서, 질환은 PCSK1 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 한다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 하나의 기능성 PCSK1 대립유전자 및 하나의 비-기능성 PCSK1 대립유전자를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 복합형 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 2개의 비-기능성 PCSK1 대립유전자를 갖는, 예를 들어 PCSK1 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 동형접합성 보균자로서, 예를 들어 PCSK1 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 질환은 MAGEL2 유전자내 하나 또는 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 한다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 하나의 기능성 MAGEL2 대립유전자 및 하나의 비-기능성 MAGEL2 대립유전자를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 복합형 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 2개의 비-기능성 MAGEL2 대립유전자를 갖는, 예를 들어 MAGEL2 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 동형접합성 보균자로서, 예를 들어 MAGEL2 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 질환은 렙틴 수용체 유전자내 하나 또는 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 한다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 하나의 기능성 렙틴 수용체 대립유전자 및 하나의 비-기능성 렙틴 수용체 대립유전자를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 복합형 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 2개의 비-기능성 렙틴 수용체 대립유전자를 갖는, 예를 들어, 렙틴 수용체 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 복합형 동형접합성 보균자로서, 예를 들어, 렙틴 수용체 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 질환은 동형접합성 렙틴 돌연변이(예를 들어, 돌연변이 상실)를 특징으로 하는, 예를 들어, 렙틴 없는 유전자형을 특징으로 한다.
구현예에서, 질환은 예를 들어 렙틴 없는 유전자형을 특징으로 하는 복합형 이형접합성 렙틴 돌연변이(예를 들어, 2개의 비-기능성 대립유전자의 존재를 특징으로 함)를 특징으로 한다.
구현예에서, 질환은 5-HT2c 수용체 유전자내 하나 또는 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 한다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 이형접합성 보균자로서, 예를 들어, 하나의 기능성 5-HT2c 수용체 대립유전자 및 하나의 비-기능성 5-HT2c 수용체 대립유전자를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 복합형 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 2개의 비-기능성 5-HT2c 수용체 대립유전자를 갖는, 예를 들어 5-HT2C 수용체 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 동형접합성 보균자로서, 예를 들어 5-HT2c 수용체 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 질환은 최초의 네션트 헬릭스 루프 헬릭스 2(NhHL2) 유전자내 하나 또는 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 한다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 하나의 기능성 NhHL2 대립유전자 및 하나의 비-기능성 NhHL2 수용체 대립유전자를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 복합형 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 2개의 비-기능성 NhHL2 대립유전자를 갖는, 예를 들어 NhHL2 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 동형접합성 보균자로서, 예를 들어 NhHL2 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 질환은 카르복시펩티다아제 E(CPE) 유전자내 하나 또는 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 한다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 하나의 기능성 CPE 대립유전자 및 하나의 비-기능성 CPE 대립유전자를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 복합형 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 2개의 비-기능성 CPE 대립유전자를 갖는, 예를 들어 CPE 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 동형접합성 보균자로서, 예를 들어 CPE 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 질환은 단일 마인드형 1(SIM1) 유전자내 하나 또는 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 한다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 이형접합성 보균자로서, 하나의 기능성 SIM1 대립유전자 및 하나의 비-기능성 SIM1 대립유전자를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 복합형 이형접합성 보균자로서, 예를 들어 2개의 비-기능성 SIM1 대립유전자를 갖는, 예를 들어, SIM1 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 돌연변이(들)의 동형접합성 보균자로서, 예를 들어 SIM1 없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 질환은 과메틸화된 POMC 유전자(예를 들어 메틸화된 시토신, 예를 들어 5' 메틸 시토신을 포함하는 POMC 인트론에서, 예를 들어 POMC 유전자의 CpG 섬에서, 과메틸화됨)를 특징으로 한다.
구현예에서, 대상체는 POMC 유전자, 예를 들어 POMC 유전자의 인트론2-엑손3 경계에서 과메틸화된 CpG 섬을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 질환은 POMC 돌연변이 이외의 POMC-MC4R 경로의 결함, 예를 들어 하나의 기능성 POMC 대립유전자 및 하나의 비-기능성 POMC 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이형접합성 POMC 돌연변이를 특징으로 한다.
구현예에서, 질환은 렙틴 돌연변이 이외의 POMC-MC4R 경로의 결함, 예를 들어 하나의 기능성 렙틴 대립유전자 및 하나의 비-기능성 렙틴 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이형접합성 렙틴 돌연변이를 특징으로 한다.
구현예에서, 질환은 MC4R 돌연변이 이외의 POMC-MC4R 경로의 결함, 예를 들어 하나의 기능성 MC4R 대립유전자 및 하나의 비-기능성 MC4R 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이형접합성 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R) 돌연변이를 특징으로 한다.
구현예에서, 질환은 프로-호르몬 전환효소 돌연변이 이외의 POMC-MC4R 경로의 결함을 특징으로 한다.
구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 주사, 예를 들어, 피하 주사에 적합한 단위 투여량의 작용제를 투여하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 단위 투여량은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 2 mg의 작용제를 포함한다.
구현예에서, 단위 투여량은 전달 장치, 예를 들어 주사기(예를 들어, 미리 채워진 주사기), 이식가능한 장치, 무바늘 피하 주사 장치, 주입 펌프(예를 들어, 이식가능한 주입 펌프) 또는 삼투 전달 시스템내에 배치된다.
구현예에서, 작용제는 예를 들어 피하 주사에 의해 피하 투여된다.
구현예에서, 작용제는 적어도 3주, 예를 들어, 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40주 이상, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 이상, 또는 적어도 1, 2, 3, 4년 이상동안 매일 투여된다.
구현예에서, 대상체는 비만, 예를 들어 중증 비만이다.
구현예에서, 대상체는 조기 발병 중증 비만증을 갖는다.
구현예에서, 대상체는 과식증이다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여시에, 25 kg/m2보다 큰 체질량 지수(BMI)(예를 들어, ≥25, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 kg/㎡ 또는 그 이상)를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여시에, 35 kg/m2보다 큰 체질량 지수(BMI)(예를 들어, ≥36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 kg/㎡ 또는 그 이상)를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여시에, 40 kg/m2보다 큰 체질량 지수(BMI)(예를 들어, ≥41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 kg/㎡ 또는 그 이상)를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여시에, 45 kg/m2보다 큰 체질량 지수(BMI)(예를 들어, ≥46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 kg/㎡ 또는 그 이상)를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여시에, 85 내지 95 백분위 수보다 높은 BMI를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여시에, 하나 이상의 이전 치료, 예를 들어 운동, 식이 요법 또는 행동 치료에 실패했었다.
구현예에서, 대상체는 작용제를 투여하기 전보다 작용제를 투여한 후에 더 낮은 체중을 갖는다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 전의 대상체의 체중과 비교하여, 대상체에서 1주 치료 후 약 1 kg 내지 3 kg, 또는 2주 치료 후 약 1 kg 내지 6 kg, 또는 4주 치료 후 약 2 kg 내지 12 kg, 또는 8주 치료 후 약 4 kg 내지 24 kg, 또는 16주 치료 후 약 8 kg 내지 48 kg의 체중 감소가 초래된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 예를 들어 1-2주 이상 치료, 2-4주 이상 치료, 4-8주 이상 치료, 8-16주 이상 치료, 16-32주 이상, 또는 32-64주 이상 치료 기간동안 약 1-2 ㎏/주, 예를 들어 약 2 ㎏/주의 비율로 대상체의 체중 감소가 초래된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 예를 들어 1-2주 이상 치료, 2-4주 이상 치료, 4-8주 이상 치료, 또는 8-16주 이상 치료기간후에, 치료전 대상체의 공복 레벨과 비교하여, 대상체에서 공복 레벨을 감소시키며(예를 들어, 리커트 공복 레벨에서 더 낮은 점수, 예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10점 낮은 점수), 예를 들어, 대상체에서 공복을 없앤다(예를 들어, 리커트 공복 규모에서 0점).
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 예를 들어, 대조군 휴식 에너지 소모량(REE)(예를 들어, 무지방 체질량 kg 당 REE로 표시되는 경우, 예를 들어 유사한 전처리 BMI의 대상체에서, 예를 들어, 치료 전의 대상체내 REE 또는 예정된 REE)과 비교하여, 예를 들어 24시간, 1주 또는 30일 또는 그 이상의 기간 동안 대상체에서 휴식 에너지 소모량(REE)이 검출될 수 없고/상당히 감소된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 예를 들어, 대조군 휴식 에너지 소모량(REE)(예를 들어, 금식으로 유사한 체중 감소 수준을 달성한 후, 무지방 체질량 kg 당 REE로 표시되는 경우, 예를 들어 유사한 전처리 BMI의 대상체에서, 예를 들어, 치료 전의 대상체내 REE 또는 예정된 REE)과 비교하여, 예를 들어 24시간, 1주 또는 30일 또는 그 이상의 기간 동안 대상체에서 휴식 에너지 소모량(REE)이 증가된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 대조군(예를 들어, 치료 전의 대상체의 음식 섭취량)과 비교하여 대상체에 의한 음식 섭취량을 감소시키며, 예를 들어, 상기 음식 섭취량은 1일 섭취량 또는 24시간 또는 1주일의 기간동안의 음식 섭취량이다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 대조군(예를 들어, 치료 전의 대상체의 음식 섭취량, 또는 예정된 음식 섭취량 수준)과 비교하여, 적어도 100 킬로칼로리, 예를 들어, 적어도 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 1000 킬로칼로리 이상의 음식 섭취량을 감소시키며, 예를 들어, 상기 음식 섭취량은 1일 섭취량 또는 24시간 또는 1주일의 기간동안의 음식 섭취량이다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 적어도 5 kcal/kg/일, 예를 들어 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90 kcal/kg/일 이상의 음식 섭취량이 감소된다. 구현예에서, 음식물 섭취량의 감소는 기준선에서의 음식 섭취량에 비례한다. 구현예에서, 기준선 음식 섭취량은 예를 들어, 약 1세의 소아 대상체의 경우, 적어도 100 kcal/kg/일이다. 구현예에서, 기준선 음식 섭취량은 예를 들어, 소아 대상체, 예를 들어, 청소년 후기에 적어도 40 kcal/kg/일이다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 개시후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 이상 측정된 바와 같이, 대조군(예를 들어, 치료 전 대상체의 허리 둘레)과 비교하여, 대상체의 허리 둘레가 감소된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 개시후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 이상 측정된 바와 같이, 대조군(예를 들어, 치료 전 대상체의 허리 둘레)과 비교하여, 대상체의 허리 둘레가 적어도 2 cm(예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 cm 또는 그 이상) 감소된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 개시후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 이상 측정된 바와 같이, 치료 전의 대상체의 혈압과 비교하여, 대상체의 혈압(예를 들어, 이완기 혈압 및/또는 수축기 혈압)이 검출가능할 정도로 증가하지 않는다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 개시후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 이상 측정된 바와 같이, 치료 전의 대상체의 혈압과 비교하여, 대상체의 혈압(예를 들어, 이완기 혈압 및/또는 수축기 혈압)이 감소된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 개시후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 이상 측정된 바와 같이, 치료 전의 대상체의 혈압과 비교하여, 대상체의 수축기 혈압이 적어도 3 mmHg(예를 들어, 적어도 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7 mmHg 이상) 감소된다.
구현예에서, 작용제를 투여함으로써, 치료 개시후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 이상 측정된 바와 같이, 치료 전의 대상체의 혈압과 비교하여, 대상체의 이완기 혈압이 적어도 4 mmHg(예를 들어, 적어도 4, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10 mmHg 이상) 감소된다.
구현예에서, 대상체는 포유류, 예를 들어 인간이다.
구현예에서, 작용제는 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO: 140)이다.
구현예에서, 상기 방법은 대상체의 유전자형에 대한 지식을 획득하는 단계로서, 예를 들어 하기 유전자내 돌연변이의 유전자형에 대한 지식을 획득하는 단계를 포함한다:
POMC 유전자;
PCSK1 유전자;
MAGEL2 유전자;
렙틴 수용체 유전자;
렙틴 유전자;
5-HT2c 수용체 유전자;
네션트 헬릭스 루프 헬릭스 2(NhHL2) 유전자;
카르복시펩티다아제 E(CPE) 유전자; 또는
단일 마인드형 1(SIM1) 유전자.
구현예에서, 작용제는 본원에 기술된 유전자내 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이의 검출에 응답하여 투여된다.
구현예에서, 상기 방법은 POMC 유전자의 메틸화 상태(예를 들어 메틸화된 시토신, 예를 들어 5' 메틸 시토신을 포함하는 POMC 인트론에서, 예를 들어 POMC 유전자의 CpG 섬에서, 과메틸화됨)에 대한 지식을 획득하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 작용제는 과메틸화의 검출에 응답하여 투여된다.
구현예에서, 지식은 예를 들어 대상체로부터의 샘플(예를 들어, 혈액, 혈청, 소변 또는 조직(예를 들어, 생검) 샘플)로부터 직접 획득된다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이는: 핵산 하이브리드화 분석, 증폭-기반 분석, PCR-RFLP 분석, 실시간 PCR, 시퀀싱, 선별 분석, FISH, 스펙트럼 핵형분석 또는 MFISH, 비교 게놈 하이브리드화, 인시츄(in situ) 하이브리드화, SSP, HPLC 또는 질량분석의 유전자형분석 중 하나 이상으로부터 선택된 방법에 의해 핵산에서 검출된다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이가 대상체에서 검출된다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이가 대상체로부터의 샘플내 핵산 분자 또는 폴리펩타이드에서 검출된다.
구현예에서, 메틸화 상태, 예를 들어, 과메틸화, 예를 들어 메틸화된 시토신은 질량 분광법, 메틸화-특이적 PCR, 바이설파이트 처리된 DNA의 시퀀싱, 결찰-매개된 PCR 분석에 의한 HpaII 소단편 농축, ChIP-온-칩 분석, 제한 랜드마크 게놈 스캐닝, 메틸화 DNA 면역침전, DNA 아데닌 메틸트랜스퍼라제 활성에 대한 분자 브레이크 라이트 분석, 메틸 민감성 서던 블롯팅 또는 고해상도 용융 분석 중 하나 이상으로부터 선택된 방법에 의해 검출된다.
구현예에서, 과메틸화, 예를 들어 메틸화된 시토신은 대상체에서 검출된다.
구현예에서, 과메틸화, 예를 들어 메틸화된 시토신은 대상체의 샘플내 핵산 분자에서 검출된다.
구현예에서, 상기 샘플은 대상체로부터의 혈액, 혈청, 소변 또는 조직(예를 들어, 생검)으로부터의 세포를 포함한다.
구현예에서, 지식은 다른 당사자로부터 획득되며, 예를 들어, 상기 당사자는 대상체, 간병인, 의사, 내분비학자, 병원, 클리닉, 제3자 지불인, 보험 회사 또는 관공서이다.
구현예에서, 예정된 서열의 검출은 다른 당사자와의 협력으로부터 발생한다.
구현예에서, 과메틸화의 검출은 다른 당사자와의 협력으로부터 발생한다.
구현예에서, 상기 방법은,
(a) 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이 및/또는 (b) 대상체에서의 과메틸화의 존재 또는 부재의 측정에 응답하여,
(1) 대상체가 PCSK1 유전자내 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어, PCSK1 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(2) 대상체가 MAGEL2 유전자내 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어, MAGEL2 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(3) 대상체가 렙틴 수용체 유전자내 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어, 렙틴 수용체 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(4) 대상체가 5-HT2c 수용체 유전자내 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어, 5-HT2c 수용체 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계
(5) 대상체가 NhHL2 유전자내 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어, NhHL2 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(6) 대상체가 CPE 유전자내 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어, CPE 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(7) 대상체가 SIM1 유전자내 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어 SIM1 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(8) 대상체가 과메틸화된 POMC 유전자, 예를 들어, POMC 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(9) 대상체가 POMC-MC4R 경로 유전자내 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어, POMC-MC4R 경로 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(10) 대상체가 POMC 돌연변이 이외의 POMC-MC4R 경로의 결함을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(11) 대상체가 렙틴 돌연변이 이외의 POMC-MC4R 경로의 결함을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(12) 대상체가 MC4R 돌연변이 이외의 POMC-MC4R 경로의 결함을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(13) 대상체가 프로호르몬 전환효소 돌연변이 이외의 POMC-MC4R 경로의 결함을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(14) 대상체가 동형접합성 POMC 돌연변이를 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(15) 대상체가 복합형 이형접합성 POMC 돌연변이를 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(16) 대상체가 동형접합성 렙틴 돌연변이를 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계;
(17) 대상체가 복합형 이형접합성 렙틴 돌연변이를 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하거나 선택하는 단계; 및/또는
(18) 작용제에 반응할 것 같거나 같지 않은 대상체를 확인하거나 선택하는 단계 중 하나 또는 그 이상을 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, MAGEL2 유전자에서의 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 프레더 윌리 증후군(PWS)을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, PCSK1 유전자에서의 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 PCSK1 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, PCSK1 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, 렙틴 수용체 유전자에서의 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 렙틴 수용체 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, 렙틴 수용체 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, 5-HT2c 수용체 유전자에서의 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 5-HT2c 수용체 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, 5-HT2c 수용체 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, NhHL2 유전자에서의 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 NhHL2 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, NhHL2 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, CPE 유전자에서의 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 CPE 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, CPE 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, SIM1 유전자에서의 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 SIM1 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, SIM1 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, 본원에 기술된 유전자에서의 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 POMC-MC4R 경로 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, POMC-MC4R 경로 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, POMC 유전자에서 과메틸화의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 과메틸화된 POMC 유전자, 예를 들어, POMC 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, 동형접합성 POMC 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 동형접합성 POMC 돌연변이, 예를 들면, POMC 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, 이형접합성 POMC 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 복합형 이형접합성 POMC 돌연변이, 예를 들면, POMC 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, 동형접합성 렙틴 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 동형접합성 렙틴 돌연변이, 예를 들면, 렙틴 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이(예를 들어, 복합형 이형접합성 렙틴 돌연변이)의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 이형접합성 렙틴 돌연변이, 예를 들면, 렙틴 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이 또는 과메틸화의 존재가 대상체에서 검출되고, 그 측정에 응답하여, 상기 방법은 대상체가 작용제에 반응할 가능성이 높은 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 대상체는 PCSK1, MAGEL2, 렙틴 수용체, 5-HT2c 수용체, NhHL2, 프로-호르몬 전환효소, CPE, SIM1, 또는 다른 POMC-MC4R 경로 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어, POMC-MC4R 경로 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 POMC 또는 렙틴 유전자 중 하나 이상내에 동형접합성 또는 복합형 이형접합성 돌연변이, 예를 들어 POMC 결핍 또는 렙틴 결핍을 특징으로 하는 질환을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
일 양태에서, 본원에 기술된 작용제의 단위 투여량이 제공되며, 상기 단위 투여량은 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2 mg의 작용제를 함유한다.
구현예에서, 단위 투여량은 0.5 mg의 작용제를 함유한다.
구현예에서, 단위 투여량은 1.0 mg의 작용제를 함유한다.
구현예에서, 단위 투여량은 1.5 mg의 작용제를 함유한다.
구현예에서, 단위 투여량은 주사, 예컨대 피하 주사에 적합하다.
구현예에서, 단위 투여량은 주사, 예를 들어, 피하 주사에 적합한 전달 장치에 배치된다.
구현예에서, 단위 투여량은 주사, 예를 들어 피하 주사에 적합한 주사기 또는 펜형 주사기에 배치된다.
구현예에서, 작용제는 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO: 140)이다.
일 양태에서, 본원에는 대상체를 평가하는 방법이 제공되며, 이 방법은:
대상체가 15번 염색체의 15q11-q13 영역 또는 MAGEL2 유전자내에 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이를 갖거나 갖지 않는 것으로 확인하는 정보를 획득하는 단계를 포함하며,
상기 돌연변이를 갖는 대상체의 확인은 상기 환자가 MC4R 작용제(예를 들어, 본원에 기술된 MC4R 작용제)로 치료한 후에 증상이 개선될 가능성이 더 높다고 확인하고, 상기 대상체를 15번 염색체의 15q11-q13 영역 또는 MAGEL2 유전자내에 돌연변이를 갖지 않는 대상체의 확인은 상기 환자가 MC4R 작용제, 예를 들어, 본원에 기술된 MC4R 작용제로 치료한 후에 증상이 개선될 가능성이 적다고 확인한다.
또 다른 양태에서, 대상체를 평가하는 방법이 제공되며, 이 방법은:
상기 대상체가 예를 들어 돌연변이와 같은 예정된 서열을 갖거나 갖지 않는 것으로 확인하는 정보를 획득하는 단계:
POMC 유전자;
PCSK1 유전자;
MAGEL2 유전자;
렙틴 수용체 유전자;
렙틴 유전자;
5-HT2c 수용체 유전자;
네션트 헬릭스 루프 헬릭스 2(NhHL2) 유전자;
카르복시펩티다아제 E(CPE) 유전자; 또는
단일-마인드형 1(SIM1) 유전자;
상기 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이를 갖는 대상체의 확인은 상기 환자가 MC4R 작용제(예를 들어, 본원에 기술된 MC4R 작용제)로 치료한 후에 증상이 개선될 가능성이 더 높다고 확인하고, 상기 대상체가 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이를 갖지 않는 것을 확인하는 것은 상기 환자가 MC4R 작용제, 예를 들어, 본원에 기술된 MC4R 작용제로 치료한 후에 증상이 개선될 가능성이 적다고 확인한다.
본원에 기술된 임의의 방법에 따라, 구현예에서, 개선된 증상은 하기 중 하나 이상을 포함한다:
(a) 체중 감소;
(b) 허리 둘레의 감소;
(c) 공복 레벨의 감소;
(d) 음식 섭취 수준의 감소; 및/또는
(e) 휴식 에너지 소모량의 감소없음 또는 증가.
구현예에서, 돌연변이는 기능 상실 돌연변이이다.
구현예에서, 돌연변이는 동형접합성 돌연변이, 예를 들어 동형접합성 기능 상실 돌연변이이다.
구현예에서, 돌연변이는 이형접합성 돌연변이이다.
구현예에서, 이형접합성 돌연변이는 복합형 이형접합성 돌연변이(예를 들어, 2개의 비-기능성 대립유전자의 존재를 특징으로 함)이다.
구현예에서, 이형접합성 돌연변이는 하나의 기능성 대립유전자 및 하나의 비-기능성 대립유전자의 존재를 특징으로 한다.
구현예에서, 상기 방법은 다른 당사자에게 보고서를 제공하는 단계를 추가로 포함하며, 예를 들어, 상기 당사자는 대상체, 간병인, 의사, 종양학자, 병원, 클리닉, 제3자 지불인, 보험 회사 또는 관공서이다.
구현예에서, 상기 보고서는 전자적, 웹-기반 또는 종이 형태이다.
구현예에서, 상기 보고서는 대상체내 돌연변이의 존재 또는 부재를 확인하고, 정보가 얻어지는 대상체에 대한 식별자를 선택적으로 포함한다.
구현예에서, 상기 보고서는,
대상체의 유전자형(예를 들어, 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이의 존재 또는 부재)에 관한 정보;
예후 또는 제안된 치료 옵션, 예를 들어 MC4R 작용제에 관한 정보;
치료 옵션, 예를 들어, MC4R 작용제의 가능한 유효성, 치료 옵션의 수용성 또는 대상체에게 치료 옵션을 적용하는 것이 바람직한지에 관한 정보; 및/또는
치료 옵션(예를 들어, MC4R 작용제)의 투여에 대한 정보, 또는 권고
를 포함한다.
구현예에서, 작용제는 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO: 140)이다.
일 양태에서, 프레더 윌리 증후군(PWS)을 갖는 대상체를 선택하는 방법이 제공되며, 상기 방법은:
대상체의 유전자형의 지식을 획득하는 단계, 예를 들어, 15번 염색체의 15q11-q13 영역의 부계 대립유전자 또는 MAGEL2 유전자의 유전자형에 대한 지식을 획득하는 단계를 포함하며;
상기 획득 단계는 예정된 서열, 예를 들어 15번 염색체의 15q11-q13 영역의 부계 대립유전자 또는 MAGEL2 유전자내 돌연변이의 존재 또는 부재를 측정하는 단계를 포함하며; 및
예정된 서열, 예를 들어 돌연변이의 존재는 대상체가 PWS를 갖는 것으로 식별한다.
일 양태에서, POMC-MC4R 경로 결핍을 갖는 대상체를 선택하는 방법이 제공되며, 이 방법은:
(i) 대상체의 유전자형에 대한 지식을 획득하는 단계, 예를 들어, 하기에 돌연변이의 유전자형에 대한 지식을 획득하는 단계로서:
POMC 유전자;
PCSK1 유전자;
MAGEL2 유전자;
렙틴 수용체 유전자;
렙틴 유전자;
5-HT2c 수용체 유전자;
네션트 헬릭스 루프 헬릭스 2(NhHL2) 유전자;
카르복시펩티다아제 E(CPE) 유전자; 또는
단일-마인드형 1(SIM1) 유전자;
상기 돌연변이의 존재는 대상체가 POMC-MC4R 경로 결핍을 갖는 것으로 확인하는 단계; 또는
(ii) POMC 유전자의 메틸화 상태(예를 들어 메틸화된 시토신, 예를 들어 5' 메틸 시토신을 포함하는 POMC 인트론에서, 예를 들어 POMC 유전자의 CpG 섬에서, 과메틸화됨)에 대한 지식을 획득하는 단계를 포함하며,
POMC 인트론에서의 과메틸화의 존재는 대상체가 POMC-MC4R 경로 결핍을 갖는 것으로 확인한다.
본원에 기술된 임의의 방법에 따라, 구현예에서, 방법은 대상체에 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R)의 작용제, 예를 들어, 본원에 기술된 작용제, 예를 들어, 세트멜라노티드(setmelanotide)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
구현예에서, 돌연변이는 기능 상실 돌연변이이다.
구현예에서, 돌연변이는 동형접합성 돌연변이, 예를 들어 동형접합성 기능 상실 돌연변이이다.
구현예에서, 돌연변이는 이형접합성 돌연변이이다.
구현예에서, 이형접합성 돌연변이는 복합형 이형접합성 돌연변이(예를 들어, 2개의 별개의 비-기능성 대립유전자의 존재를 특징으로 함)이다.
구현예에서, 이형접합성 돌연변이는 하나의 기능성 대립유전자 및 하나의 비-기능성 대립유전자의 존재를 특징으로 한다.
구현예에서, 작용제는 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO: 140)이다.
또한, 프레더 윌리 증후군(PWS)의 치료 또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 MC4R 작용제, 예를 들어, 본원에 기술된 MC4R 작용제의 용도가 제공되며, 여기서 MC4R 작용제는 매일 약 0.1mg(예를 들어, 0.1mg±5%) 내지 약 10mg(예를 들어, 10mg±5%)의 투여량으로 투여된다.
또한, 본원에는 또한 하기로부터 선택되는 질환의 치료 또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 MC4R 작용제, 예를 들어, 본원에 기술된 MC4R 작용제의 용도가 제공된다:
(i) 프레더 윌리 증후군(PWS);
(ii) POMC 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(iii) PCSK1 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(iv) MAGEL2 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(v) 렙틴 수용체 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(vi) 렙틴 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(vii) 5-HT2c 수용체 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(viii) 네션트 헬릭스 루프 헬릭스 2(NhHL2) 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(ix) 프로-호르몬 전환효소 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(x) 카르복시펩티다아제 E(CPE) 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(xi) 단일-마인드형 1(SIM1) 유전자내 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 특징으로 하는 질환;
(xii) 과메틸화된 POMC 유전자(예를 들어 메틸화된 시토신, 예를 들어 5' 메틸 시토신을 포함하는 POMC 인트론에서, 예를 들어 POMC 유전자의 CpG 섬에서, 과메틸화됨)를 특징으로 하는 질환; 또는
(xiii) 하기를 제외한 POMC-MC4R 경로의 결함을 특징으로 하는 질환:
(a) 하나의 기능성 POMC 대립유전자 및 하나의 비-기능성 POMC 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이형접합성 POMC 돌연변이,
(b) 하나의 기능성 렙틴 대립유전자 및 하나의 비-기능성 렙틴 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이형접합성 렙틴 돌연변이,
(c) 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R) 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이), 또는
(d) 프로-호르몬 전환효소 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이),
임의로 상기 작용제는 약 0.1 mg(예를 들어, 0.1 mg±5%) 내지 약 10 mg(예를 들어, 10 mg±5%)의 1일 투여량으로 투여된다.
본원에 기술된 임의의 방법에 따른 추가의 구현예는 하기의 것들을 포함한다.
구현예에서, MC4R 작용제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이며:
A1은 A6c, Arg, D-Arg, Cha, D-Cha, hCha, Chg, D-Chg, Gaba, Ile, Leu, hLeu, Met, β-hMet, 2-Nal, D-2-Nal, Nip, Nle, Oic, Phe, D-Phe, hPhe, hPro, Val이거나 결실되며;
A2는 Asp, Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Glu, Pen, 또는 D-Pen이고;
A3은 D-Abu, Aib, Ala, β-Ala, D-Ala, D-Cha, Gaba, D-Glu, Gly, D-Ile, D-Leu, D-Tle, D-Val이거나 결실되며;
A4는 H 또는 3-Pal이고;
A5는 D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-Trp, 또는 D-(Et)Tyr이고;
A6은 Arg 또는 hArg이고;
A7은 Bal, Bip, 1-Nal, 2-Nal, Trp, D-Trp이고;
A8은 A6c, D-Ala, Aha, Ahx, Ala, β-Ala, Apn, Gaba, Gly이거나 결실되며;
A9는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Lys, Pen, 또는 D-Pen이고;
A10이 Thr이거나 결실되며,
A3 또는 A8 중 하나 이상이 결실되지만, 둘 모두가 결실되지는 않는다.
구현예에서, MC4R 작용제는 부신피질자극 호르몬(ACTH)이 아니다.
구현예에서, MC4R 작용제는 멜라노탄-II(MT-II)(Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2)(SEQ ID NO: 562)가 아니다.
구현예에서, MC4R 작용제는 8개 이상의 아미노산을 포함한다.
구현예에서, MC4R 작용제는 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 140) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 히단토인(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO: 500) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 트리펩타이드 D-Phe-Arg-Trp(SEQ ID NO: 560) 또는 이의 약학적 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 D-Phe-Arg-Trp(SEQ ID NO: 560)를 포함하는 펩타이드 또는 이의 약학적 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 아세틸화 트리펩타이드 Ac-D-Phe-Arg-Trp-NH2(SEQ ID NO: 561)를 포함하는 펩타이드 또는 이의 약학적 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 c[히단토인(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2(SEQ ID NO: 496) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 히단토인(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO: 501) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 히단토인(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO: 506) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 히단토인(C(O)-(Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO: 507) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 히단토인(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 515) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 히단토인(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO: 535) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 히단토인(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO: 531) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2 -Lys-Asp-NH2(SEQ ID NO: 468) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2 -Lys-Asp-NH2(SEQ ID NO: 470) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2 -Lys-Asp-NH2(SEQ ID NO: 471) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-β-Ala-Cys)-(Pro)2 -Lys-Asp-NH2(SEQ ID NO: 472) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Aib-Cys)-(Pro)2 -Lys-Asp-NH2(SEQ ID NO: 473) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 c[히단토인(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO: 492) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 c[히단토인(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO: 489) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)- NH2(SEQ ID NO: 139) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2(SEQ ID NO: 36) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO: 81) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO: 83) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO: 84) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO: 82) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, MC4R 작용제는 미국특허 제2014/0329743 A1호에 기술된 임의의 MC4R 작용제이며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
구현예에서, MC4R 작용제는 WO2014/144260 A1에 기술된 임의의 MC4R 작용제이며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료는 하기에 기술된다. 본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전체가 참고문헌으로 포함된다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며, 제한하고자 하는 것은 아니다. 표제, 소제목 또는 번호가 매겨진, 또는 문자가 있는 요소, 예를 들어 (a), (b), (i) 등은 읽기 쉽게 하기 위해 제시된 것이다. 본 명세서에서 표제 또는 번호가 매겨진, 또는 글자가 있는 요소를 사용하더라도 단계 또는 요소가 사전 순으로 수행되거나 단계 또는 요소가 반드시 서로 분리되어 있어야 할 필요는 없다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 도면 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 대한 다음의 상세한 설명은 첨부된 도면과 관련하여 읽혀질 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명을 예시할 목적으로, 현재 바람직한 구현예가 도면에 도시되어있다. 그러나, 본 발명은 도면에 도시된 구현예의 정확한 배열 및 수단에 제한되지 않는다는 것을 이해해야한다.
도 1a 및 1b는 Magel2-없는(Magel2) 및 야생형(WT) 마우스에서 비히클에 비해 세트멜라노티드(0.1 mg/kg(RM)의 RM-493) 처리 후 누적 음식 섭취 억제 효과를 보여주는 그래프이다. 도 1a는 도 1b의 삽입부의 확대도이며, 투여 후 3시간까지 누적된 음식 섭취량을 보여준다. 도 1b는 밤새 누적된 음식 섭취량을 보여준다.
도 2는 세트멜라노티드로 2주 또는 4주 치료한 후 야생형 비만인의 체중 변화를 보여주는 그래프이다.
도 3a 내지 3d는 야생형 및 비히클 또는 세트멜라노티드가 투여된 db/db 마우스에서 시간 경과에 따른 음식 섭취량을 나타낸다.
도 3a 및 3d는 야생형 마우스 및 다양한 농도의 세트멜라노티드의 db/db 마우스에서 시간의 함수로서 음식 섭취량을 나타낸 그래프이다.
또한, 3e 및 3f는 야생형(도 3e) 또는 비히클 또는 0.0554 mpk, 0.137 mpk, 0.344 mpk 또는 1.37 mpk의 세트멜라노티드가 투여된 db/db 마우스(도 3f)에서 시간에 대한 음식 섭취량의 효과를 요약한 그래프이다.
본 발명은 대체 요법으로서 MC4R 작용제를 사용하여 POMC-MC4R 경로의 결함을 표적으로 함으로써, 예를 들어 MC4R 상류의 결함을 표적으로 함으로써 상당한 체중 감소, 공복 감소 및/또는 비만 대상체의 에너지 소모 증가를 유도한다는 발견에 적어도 일부 기반을 두고 있다. 또한 POMC-MC4R 경로에서 MC4R의 하나 이상의 유전자 상류에 결함(예를 들어, 유전적 결함)이 있는 비만 대상체가 상기 결함을 갖지 않는 비만 대상체보다 MC4R 작용제에 상당히 큰 반응(예를 들어, 체중 및/또는 공복 감소 및/또는 에너지 소모 증가)을 나타낼 가능성이 있다는 발견에 일부 기반을 두고 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이, MC4R 작용제에 노출된 후 비-기능성 Magel2 유전자(예를 들어, Magel2-없는 비만)를 갖는 대상체는 상기 유전적 질환(예를 들어, 야생형 비만)을 갖지 않는 비만 대상체보다 훨씬 더 반응성(예를 들어, 음식 섭취량 감소)일 수 있다.
또한, 본원에 기술된 바와 같이, 비-기능성 POMC 유전자(예를 들어, POMC 없는 비만증)를 갖는 대상체는 유전적 질환이 없는 비만 대상체(예를 들어, 야생형 비만)보다 MC4R 작용제에 대해 상당히 큰 반응(예를 들어, 체중 및/또는 공복 감소 및/또는 에너지 소모 증가)을 나타냈다. 특히, MC4R 작용제는 26주간의 치료 기간동안 주당 약 2-2.5 kg의 체중 감소를 유발하였다(26주 후에 약 36 kg의 총 체중 감소, 초기 체중의 약 23%에 상응함). POMC 결핍 대상체에서의 이러한 체중 감소는 야생형 비만 대상체에서 관찰된 것보다 2배 이상 크다(2주 내지 4주동안 약 0.6 내지 0.9kg의 MC4R 작용제 치료 후 체중 감소를 나타냄). 또한, POMC 결핍 대상체에서 보여지는 더 큰 체중 감소는 오랜 기간 동안 지속되었고, 둔감해지는 것으로 보이지 않았다.
POMC 결핍 대상체에서 관찰된 극적인 체중 감소와 체중 감량 기간은 MC4R 작용제로 치료한 야생형 비만 대상체에서 관찰된 것보다 유의할뿐만 아니라 현재 시판된 치료제로 치료된 비만 대상체에서 보이는 체중 감소보다 유의하게 더 크다. 임상 연구에서, 처방된 용량의 시판된 치료제들, 예컨대 Belviq®(로카세린 HCl 정제), Qsymia®(펜터민 및 토피라메이트(Topiramate) 연장 방출 캡슐), Contrave®(날트렉손 HCl 및 부프로피온 HCl 연장 방출 정제), 및 Saxenda®(리라글루티드 주사)은 1년 치료 후 비만 대상체에서 5kg 미만의 위약 조정 체중 감소를 유발했다. POMC-MC4R 경로 결핍 대상체(예를 들어, POMC 결핍 대상체)의 MC4R 작용제, 예를 들어, 본원에 기술된 MC4R 작용제에 대한 과민 반응은 놀라운 일인데, 그 이유는 대상체가 탈감작화되고, 대상체의 체중 감량으로 인한 에너지 소모의 감소를 포함하는 생리적 및 보상적 변화에 기인한 치료 효과에 적응하는 것으로 나타남에 따라, 비만 대상체의 체중 감량이 약 5%의 한계에 도달한다고 믿어지기 때문이다. 놀랍게도, 계속되는 체중 감소의 한계는 POMC 결핍 대상체에서 관찰되지 않았으며, 상기 POMC 결핍 환자는 13 내지 26주 치료 후에도 5%를 훨씬 넘는 체중 감소를 계속했다.
이론에 구애받기를 바라지 않으면서, 세트멜라노티드와 같은 MC4R 작용제는 POMC-MC4R 경로에서 유전적 결함(예를 들어, PWS 및 POMC-없는 비만과 같은 유전적 질환)을 갖는 대상체에서의 결손 MC4R 신호전달 단계를 대체시키기 위해 작용할 수 있다. 이와 같이, 세트멜라노티드와 같은 MC4R 작용제는 상기 환자 집단에서 일반(예를 들어, 야생형) 비만 환자보다 더 큰 효능을 나타낼 수 있다고 믿어진다. 따라서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 PWS, POMC-없는 및 PCSK-없는 비만과 같은 유전적 질환(예를 들어, POMC-MC4R 경로의 하나 이상의 유전자의 유전적 결핍)을 가진 대상체에서 MC4R 경로 기능을 회복시키는 최적의 접근법을 제공함으로써, 상기 대상체들에서 보이는 극심한 과식증 및 비만이 감소한다. POMC-MC4R 경로의 하나 이상의 유전자내 유전적 결함을 갖는 대상체를 치료하는 방법 뿐만 아니라 이러한 결함을 갖고/갖거나 MC4R 작용제에 반응할 가능성이 있는 (예를 들어, 야생형 비만 대상체보다 MC4R 작용제에 반응할 가능성이 더 높은) 대상체를 확인/선택하는 방법이 제공된다.
정의들
본원에 사용된 바와 같이, "약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 또는 정확성을 고려하여 측정된 양에 대한 허용 오차의 정도를 의미한다. 예시적인 오차의 정도는 주어진 값 또는 값 범위의 20퍼센트(%) 이내, 일반적으로 10% 이내, 보다 일반적으로 5% 이내이다.
본원에 사용된 용어로서 "획득하다" 또는 "획득하는"은 물리적 실체, 값 또는 지식을 "직접 획득" 또는 "간접 획득"함으로써 물리적 실체의 소유물, 또는 값, 예를 들어, 숫자 값, 또는 유전자형 또는 핵산 또는 폴리펩타이드에 대한 지식(예를 들어, 이들의 서열 또는 돌연변이 상태에 대한 지식)을 얻는 것을 의미한다. "직접 획득"은 물리적 실체, 값 또는 지식을 얻기 위해 물리적 프로세스를 수행(예를 들어, 합성 또는 분석 방법을 수행)하는 것을 의미한다. "간접 획득"은 타사 또는 공급원(예를 들어, 물리적 실체, 값 또는 지식을 직접 획득한 제3자 연구소)로부터 물리적 실체, 값 또는 지식을 습득하는 것을 의미한다. 물리적 실체를 직접 획득하는 것은 물리적 물질, 예를 들어 출발 물질의 물리적 변화를 포함하는 프로세스를 수행하는 것을 포함한다. 예시적인 변화는 둘 이상의 출발 물질로부터 물리적 실체를 제조하는 단계, 물질을 전단하거나 단편화하는 단계, 물질을 분리하거나 정제하는 단계, 둘 이상의 별도의 실체를 혼합물로 조합하는 단계, 공유 결합 또는 비-공유 결합을 절단하거나 형성하는 반응을 포함하는 화학반응을 수행하는 단계를 포함한다. 값 또는 지식을 직접 획득하는 것은 샘플 또는 다른 물질의 물리적 변화를 포함하는 프로세스를 수행하는 것을 포함한다. 그 예로는, 물질, 예를 들어 샘플, 분석물 또는 제제의 물리적 변화를 포함하는 분석 과정(때로는 "물리적 분석"이라고 함)을 수행하는 것, 분석 방법, 예를 들어 하기 단계 중 하나 이상을 포함하는 방법을 수행하는 것이 포함된다: 물질, 예를 들어, 분석물 또는 그의 단편 또는 다른 유도체를 다른 물질로부터 분리하거나 정제하는 단계; 분석물 또는 그의 단편 또는 다른 유도체를 다른 물질, 예를 들어 완충액, 용매 또는 반응물과 조합하는 단계; 또는 예를 들어, 분석물의 제1 원자와 제2 원자 사이에서 공유 결합 또는 비-공유 결합을 분해하거나 형성함으로써 분석물, 또는 그의 단편 또는 다른 유도체의 구조를 변화시키는 단계; 또는 예를 들어, 제제의 제1 원자와 제2 원자 사이에서 공유 결합 또는 비-공유 결합을 분해하거나 형성시킴으로써 제제, 또는 그의 단편 또는 다른 유도체의 구조를 변화시키는 단계.
본원에서 사용된 바와 같이, "비만"이라는 용어는 질병 통제 센터(예를 들어, URL.cdc.gov/obesity/defining.html 및 www.cdc.gov/obesity/childhood/ defining.html, 2015년 8월 19일 최종 액세스)에 의해 "비만"으로 정의된 범위 또는 국립보건원으로부터 또는 "성인의 과체중 및 비만에 대한 확인, 평가 및 치료에 관한 임상 지침"에 정의된 범위 내의 체질량 지수(BMI)를 갖는 대상체를 지칭한다. BMI는 대상체의 체중(킬로그램(kg))을, 대상체의 신장(미터(m))의 제곱으로 나눔으로써 얻어진다. 예를 들어 30kg/m2 이상의 BMI를 가진 성인은 비만으로 간주된다. 예를 들어, 25.0 내지 29.9 kg/m2의 BMI를 가진 성인은 과체중으로 간주되며; 18.5내지 24.9 kg/m2의 BMI를 가진 성인은 정상 또는 건강한 체중 범위로 간주되며; 및 18.5 kg/m2 미만의 BMI를 가진 성인은 체중 미달로 간주된다. 예를 들어 신장이 5 피트, 9인치이고, 체중이 203 파운드 이상인 성인은 비만으로 간주된다. 어린이 및 청소년의 경우, 비만은 BMI가 동일 연령 및 성별의 어린이와 청소년의 85번째 내지 95번째 백분위 수 또는 그 이상에서의 BMI를 갖는 대상체를 지칭한다.
"중증 비만인" 대상체 또는 "중증 비만"을 갖는 대상체는 BMI가 35kg/m2 이상, 예를 들어 40kg/m2 이상인 대상체를 의미한다. 예를 들어, 중증 비만인 대상체는 이상적인 (정상, 건강한) 체중보다 100% 이상이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들어 조기 발병 비만에서와 같이, "조기 발병"은 예를 들어, 대상체가 18세 이하인 경우 (예를 들어, 18세, 17세, 16세, 15세, 14세, 13세, 12세, 11세, 10세, 9세, 8세, 7세, 6세, 5세, 4세, 3세, 2세 또는 1세의 연령 또는 그 이하의 연령, 또는 청소년기동안, 예를 들어 아이가 12세 이하이거나 아동이 6세 미만인 경우), 어른이 되기 전에 예를 들어, 아동기 동안, 대상체에서 발생하는 발병(예를 들어, 질환의 하나 이상의 증상의 제1 발생, 예를 들어, 본원에 기술된 질환, 예를 들어, 비만, PWS, POMC-없는 비만)을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "대사 증후군"은 함께 발생하고 관상 동맥 질환, 뇌졸중 및 제2형 당뇨병의 위험을 증가시키는 일련의 증상을 의미한다. 미국 심장 협회(American Heart Association)와 국립 심장, 폐 및 혈액 연구원(National Heart, Lung and Blood Institute)에 따르면, 증후군 X)로도 언급되는 대사 증후군은 하기와 같은 증상이 3가지 이상 있는 경우 존재한다:
1) 혈압이 130/85 mmHg 이상;
2) 공복 혈당(포도당) 100 mg/dL 이상;
3) 큰 허리 둘레(허리 둘레 길이):
- 남성 - 40 인치 이상;
- 여성 - 35 인치 이상;
4) 낮은 HDL 콜레스테롤:
- 남성 - 40mg/dL 이하;
- 여성 - 50 mg/dL 이하;
5) 150mg/dL 이상의 중성 지방.
대사 증후군은 대상체의 혈압, 혈당치, HDL 콜레스테롤 수치, LDL 콜레스테롤 수치, 총 콜레스테롤 수치 및 중성 지방 수치를 검사하여 진단될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "작용제"는 그의 표적, 예를 들어, MC4R과 상호작용(예를 들어, 결합)시에 MC4R의 신호전달 활성을 기저 수준 이상으로 상승시키는, 자연발생 또는 합성의 임의의 화학적 화합물을 의미한다. 작용제는 슈퍼작용제(superagonist)(즉, 표적 수용체에 대한 내인성 작용제보다 더 큰 최대 반응을 생성할 수 있으므로 100% 이상의 효능을 갖는 화합물), 완전한 작용제(즉, 수용체 점유 및 활성화 후 최대 반응을 유도하는 화합물) 또는 부분 작용제(즉, 수용체를 활성화시킬 수 있지만 수용체 시스템의 최대 반응을 유도할 수 없는 화합물)일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료하는"은 하기 결과들 중 하나 이상을 달성하는 것을 포함한다: 체중(예를 들어, 체질량 지수(BMI) 및/또는 체중에 의해 측정됨)을 예를 들어, 대조군(예를 들어, 치료 전 체중 또는 예정된 체중)과 비교하여, 감소시키고; 허리 둘레를 예를 들어 대조군(예를 들어, 치료 전 허리 둘레 또는 예정된 허리 둘레)과 비교하여 감소시키고; 공복 레벨을 예를 들어, 대조군(예를 들어, 치료 전 공복 레벨 또는 예정된 공복 레벨)와 비교하여 감소시키고; 휴식기 에너지 소모량(REE)을 예를 들어, 대조군(예를 들어, 치료 전 REE 또는 예정된 REE)과 비교하여 증가시키고; 음식 섭취를 예를 들어, 대조군 수준(예를 들어, 치료 전 또는 예정된 음식 섭취)과 비교하여 감소시키고; 비만, PWS, POMC-없는 비만과 같은 본원에 기술된 장애와 관련된 임상 증상 또는 징후, 예를 들어, II형 당뇨병, 당뇨병 전 상태, 6% 이상의 헤모글로빈 A1C(Hb1Ac)의 혈중 농도, 고 인슐린 혈증, 고지질 혈증, 인슐린 불감성 또는 포도당 과민증을 경감시키거나 개선시키고; 비만 및/또는 비만 관련 징후의 진행을 지연, 억제 또는 예방하고; 또는 비만 또는 비만 관련 징후의 발병 또는 발달을 부분적으로 또는 전체적으로 지연, 억제 또는 예방하는 결과. 비만의 진행을 지연, 억제 또는 예방하는 것은 예를 들어 정상 체중을 갖는 대상체의 비만으로의 진행을 지연, 억제 또는 예방하는 것을 포함한다. 구현예에서, 대조군은 본원에 기술된 MC4R 작용제에 의한 치료 전 측정된 파라미터의 값 또는 예정된 값이다. "치료하는"이란 용어는 대사 증후군과 관련된 관상 동맥 질환, 뇌졸중 및 제2형 당뇨병에 대한 위험을 부분적으로 또는 완전히 감소시키는 것뿐만 아니라 대사 증후군과 관련된 임상 징후 또는 대사 증후군 증상을 완화 또는 개선시키는 것, 예컨대 위에 나열된 다섯가지 지표 중 하나 이상을 포함한다. 예를 들어, "치료하는"이란 용어는 인슐린 내성, 글루코스 제거 및 심박수 및 혈압을 포함하는 심혈관 질환의 파라미터를 포함하는, 대사 증후군과 관련된 파라미터의 진행을 지연, 억제 또는 예방하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 "억제" 또는 "억제하는"은 본원에 기술된 파라미터와 같은 특정 파라미터의 감소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 파라미터, 예를 들어 활성의 억제는 이 용어에 의해 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 또는 그 이상이 포함될 수 있다. 따라서, 억제가 100%일 필요는 없다.
"예방적 치료"는 비만 발병을 예방, 억제 또는 감소시키기 위해, 발병 전에 치료하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "대상체"라는 용어는 포유류, 예를 들어 인간을 의미한다. 대상체는 또한 수의 치료를 필요로 하는 동물, 예를 들어, 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물(예를 들어, 암소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험용 동물(예를 들어, 래트, 마우스, 기니아 피그 등)을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "돌연변이"는 야생형 서열과 비교하여 유전자 또는 그의 단편의 변경된 핵산 서열을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 점 돌연변이, 프레임-쉬프트 돌연변이, 미스센스 돌연변이, 역위, 결실, 삽입, 절단, 염색체 전위를 포함할 수 있다. 구현예에서, 돌연변이는 비-기능성 단백질, 감소된 활성을 갖는 단백질(또는 부분적으로 기능성인 단백질) 또는 변경된 활성을 갖는 단백질을 코딩하는 유전자 또는 그의 단편을 생성할 수 있다. 예를 들어, "기능 상실" 돌연변이는 야생형 대응물에 비하여 활성이 실질적으로 감소된, 비-기능성 단백질을 코딩하는 유전자 또는 그의 단편을 초래하는 돌연변이를 지칭한다(예를 들어, 비-기능성 단백질은 그것의 야생형 대응물보다 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만의 활성을 갖는다). 예를 들어, "부분적인 기능 상실" 돌연변이는 야생형 대응물과 비교하여 감소된 활성을 갖는, 부분적으로 기능성인 단백질을 코딩하는 유전자 또는 그의 단편을 초래하는 돌연변이를 지칭한다(예를 들어, 부분적으로 기능성인 단백질은 그것의 야생형 대응물의 활성의 50% 미만 및 10% 초과를 갖는다).
본원에 사용된 "이형접합성"은 대상체내 주어진 유전자에 대해 2개의 상이한 대립유전자(상이한 핵산 서열을 가짐)의 존재를 지칭한다. 일부 구현예에서, "이형접합성 돌연변이"는 주어진 유전자에 대한 하나의 대립유전자 상의 돌연변이의 존재 및 대상체내 동일한 유전자의 다른 대립유전자 상의 돌연변이의 결핍(예를 들어, 주어진 유전자에 대해 하나의 돌연변이 대립유전자 및 하나의 야생형 대립유전자)을 지칭할 수 있다. 다른 구현예에서, "이형접합성 돌연변이"는 주어진 유전자에 대한 하나의 대립유전자 상의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이 또는 부분적 기능 상실 돌연변이) 및 동일한 유전자에 대한 다른 대립유전자(예를 들어, 비-기능성 또는 부분적 기능성 돌연변이된 2개의 다른 대립유전자) 상의 다른 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이 또는 부분적 기능 상실 돌연변이)의 존재를 지칭하는, "복합형 이형접합성" 돌연변이일 수 있다. 복합형 이형접합성 돌연변이가 2개의 비-기능성 대립유전자를 포함하는 구현예에서, 유전자형은 없는 유전자형 또는 기능적으로 결핍된 유전자형일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "동형접합성"은 주어진 유전자에 대해 2개의 동일한 대립유전자가 존재함을 의미한다. 일부 구현예에서, "동형접합성 돌연변이"는 주어진 유전자에 대한 2개의 돌연변이 대립유전자의 존재를 지칭하며, 이 경우 2개의 돌연변이 대립유전자는 동일하다.
본 명세서에서 사용된 "없는(null) 유전자형"은 대상체내 유전자의 2개의 비-기능성 대립유전자의 존재를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "단위 투여량"은 치료될 대상체에게 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 각 단위는 요구되는 약학적 보균자와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 예정된 양의 활성 화합물을 함유한다.
본 명세서에서 사용된 "투여량"은 치료제의 정량 또는 양을 지칭한다. 일부 구현예에서, 투여량은 단일 투여, 예를 들어, 단일 주사, 단일 주입 또는 하나 이상의 단위 투여량의 단일 투여로 대상체에게 투여되는 양이다. 구현예에서, 투여량은 하나 이상의 단위 투여량의 다중 투여, 예를 들어, 다중 주사, 다중 주입 또는 다중 투여시 대상체에게 투여되는 양이다. 다른 구현예에서, 투여량은 특정 기간, 예를 들어 1일 당 대상체에게 투여된 총량을 지칭할 수 있다. 상기 예에서, 투여량은 전형적으로 "1일 투여량" 또는 1일 당 정량의 관점의 투여량으로 지칭된다.
본 명세서에서 사용된 "공복(hunger)" 또는 "공복 레벨(hunger level)"은 대상체의 식욕, 음식 섭취 욕구 또는 음식에 대한 감지된 필요성을 의미한다. 구현예에서, 공복 점수를 얻기 위한 척도를 사용하여 대상체의 공복 또는 공복 레벨이 정량화될 수 있다. 구현예에서, 공복에 대한 척도는 참을 수 없는 공복을 보다 빈번히(예를 들어, 종종 또는 항상) 느끼는 대상체에 대하여 더 높은 점수를, 및 참을 수 없는 공복을 덜 빈번하게(예를 들어, 때로는 또는 전혀) 느끼는 대상체에 대해 더 낮은 점수를 부여한다. 예를 들어 Sibilia. Psychologicol Topics 19 (2010), 2, 341-354를 참조한다. 예를 들어, 0점에서 10점까지 점수를 부여하는, 공복에 대한 리커트 척도가 사용될 수 있다(0 = 공복 없음, 10 = 심한 공복). 다른 예에서, 1 내지 4점의 점수를 부여하는 공복에 대한 리커트 척도가 사용될 수 있으며, 참을 수 없는 공복을 전혀 느끼지 않는 대상체는 1점의 점수를 부여받으며, 참을 수 없는 공복을 때때로 느끼는 대상체는 2점의 점수를 부여받으며, 참을 수 없는 공복을 종종 느끼는 대상체는 3점의 점수를 부여받으며, 참을 수 없는 공복을 항상 느끼는 대상체는 4점의 점수를 부여받는다. i.d.를 참조한다.
POMC-MC4R 경로
멜라노코르틴(MC), 아구티, 아구티-관련 단백질 및 이들의 수용체를 포함하는 멜라노코르틴 시스템은, 에너지 항상성을 조절하고, 식욕, 에너지 소모 및 체중을 조절하기 위해, 호르몬, 신진 대사 및 신경 신호를 통합한다. 알파-멜라닌세포-자극 호르몬(α-MSH), β-MSH, γ-MSH 및 ACTH를 포함하는 MC는 프로-오피오멜라노코르틴(POMC)이라고 불리는 전구체 단백질로부터 유래된 펩타이드 호르몬의 계열이다. POMC-MC4R 경로에서 MC4 수용체(MC4R)의 활성화는 에너지 소모를 증가시키고, 음식 섭취를 감소시킨다. 예를 들어, Fan 등 Nature 1997; 385:165-68을 참조한다. POMC-MC4R 경로에는 예를 들어, 식욕과 에너지 소모를 조절함으로써 에너지 항상성의 조절에 함께 기여하는 다수의 단백질들, 예컨대 멜라노코르틴(MC), MC4 수용체(MC4R), POMC, 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신(subtilisin/kexin) 타입 1(PC1/3이라고도 부르는 PCSK1), MAGE-유사-2(MAGEL2), 렙틴 수용체(렙틴-R), 렙틴, 5-하이드록시트립타민(세로토닌) 수용체 2C, G 단백질-커플링된(5-HT2c 수용체), 네션트 헬릭스 루프 헬릭스 2(NhHL2, NSCL2라고도 함), 프로-호르몬 전환효소, 카르복시펩티다제 E(CPE) 및 단일-마인드형 1(Sim1)이 포함된다. MC4R 및 POMC-MC4R 경로의 다른 구성 요소는 체중 조절에 중요한 역할을 한다. MC4R 유전자의 돌연변이는 조기 발병 및 중증 비만을 초래한다고 보고되었다. POMC-MC4R 경로의 다른 유전적 결함은 조기 발병 및 중증 비만으로 이어질 수 있다고 믿어진다.
MC4R
hMC4R은 GenBank 수탁 번호 CH471077.2를 갖는 게놈 서열에 의해 코딩되는 단백질이다.
MC4R 수용체의 돌연변이는 중증 소아 비만과 관련된 원인이다. 청소년 발병 비만 인구의 MC4R 돌연변이에 대한 보균자 유병율은 약 2.5%이며, 중증 비만 어린이 중 가장 높은 유병률은 6%였다. MC4R 돌연변이를 가진 인간은 MC4R 유전자에 돌연변이가 있는 마우스에 대해 기술된 바와 같이 다소 유사한 표현형을 나타낸다. MC4R 결핍 환자는 코르티솔 수치, 성선자극호르몬, 갑상선 및 성 스테로이드 수치의 변화없이, 무지방 체질량, 골 무기질 밀도 및 선형 성장 속도 증가를 동반한 과식증, 고 인슐린혈증, 지방량 증가를 보인다. MC4R 결실과 대조적으로, 과식증 및 고 인슐린혈증은 인간 대상체에서 연령에 따라 진정되는 경향이 있다. MC4R 녹아웃 마우스와 유사하게, 이형접합성 보균자에서의 표현형은 동형접합성 보균자와 비교하여 중간이다. 시험 식사시 관찰된 표시된 과식증은 렙틴 결핍 환자에서 관찰된 것보다 덜 심각하다. 시험관내 분석법에서 보여지는 MC4R 기능장애의 중증도는 특정 돌연변이를 가지고있는 대상체가 시험 식사에서 섭취한 음식의 양을 예측할 수 있으며, 비만 표현형의 발병 및 중증도와 서로 관련이 있다. 적어도 90개의 다른 MC4R 돌연변이가 비만과 연관되어 있으며, MC4R의 추가 돌연변이가 발견될 가능성이 높아, 유사한 비만 표현형을 유도한다.
인간에서 비만을 일으키는 MC4R 돌연변이의 예는 예를 들어 Farooqi 등, The Journal of Clinical Investigation, July 2000, vol. 106 (2), pp. 271-279 및 Vaisse 등, The Journal of Clinical Investigation, July 2000, vol. 106(2), pp. 253-262에 기술되어 있으며, 이들의 관련 부분은 본 명세서에 참고로 포함된다).
Xiang 등, "Pharmacological characterization of 30 human melanocortin-4 receptor polymorphisms with the endogenous proopiomelanocortin-derived agonists, synthetic agonists, and the endogenous agouti-related protein antagonist." Biochemistry, 2010 Jun 8; 49(22):4583-600에 기술된 바와 같이, 인간에서 비만을 잠재적으로 유발하는 추가의 돌연변이는 R18H, R18L, S36Y, P48S, V50M, F51L, E61K, I69T, D90N, S94R, G98R, I121T, A154D, Y157S, W174C, G181D, F202L, A219 V, I226T, G231S, G238D, N240S, C271R, S295P, P299L, E308K, I317V, L325F, 및 750DelGA를 포함하며, 이의 관련 부분은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
인간에서 비만을 잠재적으로 유발할 수 있는 돌연변이의 또다른 예는 URL http://omim.org/entry/155541에서 인간 유전자 및 유전적 질환의 데이터베이스인 온라인 인간 멘델 유전(online mendelian inheritance in man, OMIM)(수탁 번호 155541(MC4R)(보다 정확하게는 수탁 번호 155541.0001-155541.0023))에 나열되어 있다. 대표적인 예는 4-BP DEL, NT631; 4-BP INS, NT732; TYR35TER; ASP37VAL; SER58CYS; ILE102SER; ASN274SER; 1-BP INS, 112A; 4-BP DEL, 211CTCT; ILE125LYS; ALA175THR; ILE316SER; TYR287TER; ASN97ASP; 15-BP DEL(델타88-92 코돈); 및 SER127LEU를 포함한다. OMIM 데이터베이스의 관련 부분은 본원에 참고로 포함된다.
MC4R에서의 추가적인 예시적인 돌연변이는 Lee. Annals Acad. Med. 38.1(2009):34-44에 기술되어 있다.
예시 구현예에서, MC4R 돌연변이는 MC4R 신호전달 활성의 유지를 초래한다.
MC4R을 코딩하는 게놈 서열에서의 돌연변이는 당업자에게 공지된 방법에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, 게놈 서열은 뉴클레오타이드 프라이머, 예컨대 예를 들어, Farooqi 등, The Journal of Clinical Investigation, July 2000, vol. 106 (2), pp. 271-279 및 Vaisse 등, The Journal of Clinical Investigation, July 2000, vol. 106(2), pp. 253-262에 기술된 프라이머, 및 상업용으로 사용가능한 시퀀서 및 소프트웨어를 사용하여 분석된 클론된 서열을 사용하여, 클로닝될 수 있다.
MC4R의 활성은 당업자에게 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 세포는 클로닝된 MC4R DNA에 의해 일시적으로 형질감염될 수 있으며, 형질감염된 세포는 예를 들어 Roubert 등, Journal of Endocrinology (2010) 207, pp. 177-183에 기술된 전기화학발광 분석에 의해 측정된, MC4R의 작용제(예를 들어, α-MSH), 및 cAMP의 세포내 수준, MC4R의 2차 메신저에 의해 접촉된다. MC4R 신호전달의 감소는 야생형 MC4R에 의한 주어진 작용제에 반응하여 생성된 cAMP의 세포내 수준을 돌연변이 MC4R에 의해 생성된 것과 비교함으로써 확인될 수 있다.
POMC
POMC는 MC4R의 상류에서 작용하는 POMC-MC4R 경로의 구성 요소이다. POMC는 프로-호르몬 전환효소에 의해 절단되어 다중 펩타이드 호르몬(예를 들어, α-MSH, ACTH, 베타-엔돌핀 및 엔케팔린)을 생성하는 전구체 단백질이다. POMC 폴리펩타이드를 처리하는 전환효소는 프로호르몬 전환효소 1(PC1, 또한, PC1/3 또는 PCSK1이라고도 함), 프로호르몬 전환효소 2(PC2), 카르복시펩티다아제 E(CPE), 펩티딜 α-아미드화 모노옥시게나제(PAM), N-아세틸트랜스퍼라제(N-AT) 및 프롤릴카르복시펩티다아제(PRCP)를 포함한다.
POMC 유전자는 인간 염색체 2p23.3 상에 위치하며, 유전자 서열은 GenBank 수탁 번호 NG_008997.1에 제공되며, 이는 본원에 참고로 포함된다. 인간 POMC mRNA 전사물 변이체 X1의 예시적인 핵산 서열은 본원에 참고로 포함된 GenBank 수탁 번호 XM_011532917.1에 제공되어 있다. 인간 POMC 동종형 X1의 예시적인 아미노산 서열은 본원에 참고로 포함된 GenBank 수탁 번호 XP_011531219.1에 제공되어 있다. 인간 POMC mRNA 전사물 변이체 1의 예시적인 핵산 서열은 본원에 참고로 포함된 GenBank 수탁 번호 NM_001035256.1에 제공되어 있다. 인간 POMC 예비-전단백질의 예시적인 아미노산 서열은 GenBank 수탁 번호 NP_001030333.1에 제공되어 있다. 인간 POMC mRNA 전사물 변이체 2의 예시적인 핵산 서열은 본원에 참고로 포함된 GenBank 수탁 번호 NM_000939.2에 제공되어 있다. 인간 POMC 예비-전단백질의 예시적인 아미노산 서열은 GenBank 수탁 번호 NP_000930.1에 제공되어 있다.
POMC를 발현하는 POMC 뉴런은 식욕억제 효과를 제공하며, POMC 뉴런으로부터 POMC 뉴로펩타이드의 분비가 체중 및 음식 섭취를 감소시킨다. POMC 유전자의 기능 상실 돌연변이는 비만, 적모 및 부신기능 부전증을 초래한다고 보고되었다. 예를 들어, POMC의 결함(예를 들어, 기능 상실 돌연변이 또는 과메틸화)은 비만 및 ACTH 결핍과 관련이 있다. 예를 들어, Mendiratta 등 Intl. J. Ped. Endocrinol. 2011:5; 및 Kuehnen 등 PLoS Genetics. 8.3(2012):e1002543를 참조한다. POMC의 아데노신(c.231C > A) 변화에 대한 동형접합성 코돈 231 시토신은 조기성숙 종결 코돈을 초래하여 극심한 체중 증가, 선천성 부신기능 부전증 및 저혈당증과 관련된 POMC의 기능 상실을 야기한다고 보고되었다. 예를 들어, Mendiratta 등 Intl. J. Ped. Endocrinol. 2011:5를 참조한다. 구현예에서, POMC에서의 예시적인 돌연변이는 Lee. Annals Acad. Med. 38.1(2009):34-44에 기술되어있다.
구현예에서, POMC에서의 예시적인 돌연변이는 하기 표 1에 기술되어있다. 구현예에서, 표 1의 동형접합성 및/또는 이형접합성(예를 들어, 복합형 이형접합성) 돌연변이가 고려된다.
Figure pct00001
특정 구현예에서, 예를 들어 표 1에서 언급된 바와 같이, POMC 아미노산 서열은 Takahashi, 등 1981 Febs Letters 135(1)97에 기술된 서열이며, 하기에 복사되어 있다(26-아미노산 신호 펩타이드는 밑줄쳐져 있음).
Figure pct00002
특정 구현예에서, 예를 들어 표 1에서 언급된 바와 같이, POMC 유전자 뉴클레오타이드 서열은 Takahashi 등 Nucl Acids Res. 1983, 11(19)6847에 기술된 서열이며, 예를 들어, GenBank 수탁 번호 V01510.1에서 제공되고, 하기에 복사되어 있다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
일부 구현예에서, 예를 들어 동형접합성 POMC 결핍을 유도하는 POMC에서의 예시적인 돌연변이는 예를 들어 표 2의 참고문헌에 기술되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다.
Figure pct00006
또한, POMC 유전자의 과메틸화는 소아 비만과 관련되어있다. 예를 들어, Kuehnen 등 PLoS Genetics. 8.3(2012):e1002543을 참조한다. POMC 유전자의 인트론2-엑손3 경계에 있는 CpG 섬에서 과메틸화 변이체가 정상-체중 아동과 비교하여 비만과 유의한 관련이 있었다. i.d.를 참조한다. POMC의 엑손3은 전사 인핸서 P300에 결합하고, 엑손3의 과메틸화는 POMC 전사물의 발현을 감소시키는 것으로 믿어진다. i.d.를 참조한다.
또다른 구현예에서, POMC에서의 예시적인 돌연변이는 하기 중 하나 이상에 기술된 하나 이상의 돌연변이를 포함하며: Aslan, Int J Obes (Lond). 2014 Jan;38(1):148-51; Krude, Nature 1998; 19; 155-157; Krude, J clin Res Metab 2003,88(10); 4633-4640; Samuels, J Clin Endocrin Metab, 2013; 98(2); 736-742; Clement, J Clin Endocrin Metab., 2008; 93(12); 4955-4962; Creemers, J Clin Endocr Metab, 2008, 93(11); 4494-4499; Cirillo, British Assoc Derm, 2012, 167; 1390-1400; ESPE poster Barcelona 2015, R Marina 등; Farooqi, Diabetes 2006; 55; 2549-2553; Mendiratta, Int J Pediatr Endocrinol. 2011;2011:5; A Meloni, 등, ESPE Poster Barcelona 2015; Hinney, J Clin Endocrin Metab, 1998, 10; 3737-3741; Lee, Cell Metabol., 2006; 3; 135-140 (PLOF); Dubern, Pediatric Res. 2008; 63(2); 211-216; Philippe 등 Int. J. Obes. 39.2.(2015):295-302; Bieberman, 2006; 3; 141-146; 또는 Buono, Clin Chem, 2005; 51(8); 1358-1364; Challis, Hum. Mol. Genet. 11(17): 1997; Hum. Mol. Genet. 11(17): 1998, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함되어있다.
PCSK1
프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 타입 1(PCSK1, 또한 PC1/3이라고 함)은 POMC와 같은 프로호르몬을 그들의 성숙한 형태로 프로세싱(분열)함으로써 POMC-MC4R 경로에 있는 MC4R의 상류에 작용하는 효소이다.
14개의 엑손 중 2개 미만으로 절단된 프로펩타이드를 인코딩하는 PCSK1(p.Arg80*)의 이형접합성 넌센스 변이체가 인간의 비만과 관련이 있다고 보고되었다. 예를 들어, Philippe 등 Intl. J. Obesity 39.2(2015):295-302를 참조한다.
PCSK1 유전자는 인간의 세포유전학적 위치인 5q15-q21에 위치해있다. 인간 PCSK1 유전자 서열은 본원에 참고로서 포함된 GenBank 수탁 번호 NG_021161.1에 제공되어 있다. 인간 PCSK1 전사물 변이체 1의 예시적인 핵산 서열은 본원에 참고로 포함된 GenBank 수탁 번호 NM_000439.4(예를 들어, Hsiao 등 Gene 533 (1), 32-37 (2014) 참조)에 제공되어 있다. 인간 PCSK1 이소형태 1의 예시적인 아미노산 서열은 본원에 참고로 포함된 GenBank 수탁 번호 NP_000430.3에 제공되어 있다. 인간 PCSK1 전사물 변이체 2의 예시적인 핵산 서열은 본원에 참고로 포함된 GenBank 수탁 번호 NM_001177875.1에 제공되어 있다. 인간 PCSK 이소형태 2의 예시적인 아미노산 서열은 본원에 참고로 포함된 GenBank 수탁 번호 NP_001171346.1에 제공되어 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어 동형접합성 PCSK1 결핍을 유도하는 PCSK1에서의 예시적인 돌연변이는 예를 들어 표 3의 참고문헌에 기술되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다.
Figure pct00007
일부 구현예에서, 예를 들어 이형접합성 PCSK1 결핍을 유도하는 PCSK1에서의 예시적인 돌연변이는 예를 들어 표 4의 참고문헌에 기술되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다.
Figure pct00008
또다른 구현예에서, PCSK1에서의 예시적인 돌연변이는 하기 중 하나 이상에 기술된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다: Martin, Gastroenterology 145:138-48, 2013; Creemers, Diabetes 61:383, 2012; Jackson, Nature Gen.: July 16, 1997,p. 303; Martin, Gastroenterology 145:138-48, 2013; Blanco 등 Endrocrinology 156:3625-37, 2015; Jackson, J. Clin. Investigation 112:1550-51, 2003; Benzinou, Nat. Genetics 8: 943, 2008; Yourshaw, Gastroenterology 57(6):759, 2013; Faroqi, J. Clin. Endocrinol. and Metab. 92:3369-73, 2007; Pickett, PLoS One 8:e55065,2013; Bohours-Nouet, EXPE Poster at Barcelona 2015 PWS meeting; Graeme 등, Mol. Gen. Metabol. 110:191-94, 2013; Blanco 등 Endrocrinology 155:3434-47, 2014; Wilschansky PLoS ONE 9: 108878, 2014; Frank, Mol.Gen Metabol. 2013; 및 Harter J. Pediatr. Gastroentrol Nutr. 2015, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함되어있다.
MAGEL2
MAGEL2(흑색종 항원(MAGE) 계열 L2, 또는 MAGE-유사 단백질 2)는 아연 핑거-함유 E3 유비퀴틴-단백질 리가아제의 유비퀴틴 리가아제 활성 및 가능하게는 생체 시계의 조절에 관여하는 것으로 믿어진다. MAGEL2는 단백질 분해, 단백질 변형, 전사 및 세포골격 재배열을 조절하는 경로에 관여하는 단백질의 MAGE 계열 구성원이다. 예를 들어, Mercer 등 PLoS Genetics 9.1(2013): e1003207을 참조한다.
마우스에서 MAGEL2는 에너지 항상성을 조절하는 아치형 핵을 포함하여 시상하부에서 발현된다. MAGEL2 유전자의 발현이 결핍된 마우스(MAGEL2 없는 마우스)는 초기에 좋지않은 체중 증가를 보였고, 이어서 증가된 지방과다 및 체중 증가가 있었다. 예를 들어, Mercer 등 PLoS Genetics 9.1(2013):e1003207을 참조한다. MAGEL2가 결핍된 성체 마우스(MAGEL2 없는 마우스)는 렙틴에 대한 식욕 부진 반응 및 렙틴에 대한 POMC 뉴런의 결손 반응을 나타낸다고 보고되어 있다. 예를 들어, Pravdivyi 등 Hum. Mol. Genet. 2015, 1-8을 참조한다. MAGEL2가 결핍된 마우스(MAGEL2 없는 마우스)는 또한 뇌실곁핵 시상하부 핵에서 알파-MSH 수준이 낮았다. i.d.를 참조한다. 구현예에서, 예시적인 MAGEL2 돌연변이, 예를 들어, 기능 상실 MAGEL2 돌연변이는 Schaaf et al Nat Genet.　2013 Nov;45(11):1405-8. doi: 10.1038/ng.2776. Epub 2013 Sep 29; and Soden　등　Sci Transl Med. 2014 Dec 3;6(265):265ra168에 기술되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다.
MAGEL2는 프레더 윌리 증후군(PWS)에서 비활성화된 수많은 유전자 중 하나이다. MAGEL2의 불활성화 돌연변이는 PWS의 특징을 가진 어린이에게서 발견되었다. i.d.를 참조한다. MAGEL2(NM_019066.4)의 이형접합성 c.1652delT(p.Val551fs) 돌연변이가 13세의 인간 대상체에서 보고되었다. 예를 들어, Schaaf 등 Nat. Genet. 45.11(2013):1405-09를 참조한다. 이형접합성 c.1802delC(p.Pro601fs) 돌연변이는 8세의 인간 대상체에서도 보고되었다. i.d.를 참조한다. 또한, 이형접합성 c.3181_3182delAT(p.Ile1061fs) 돌연변이는 5세의 인간 대상체에서 보고되었다. i.d.를 참조한다. c.3124C> T(p.Gln1024 *) 돌연변이는 19세의 인간 대상체에서도 보고되었다. i.d.를 참조한다. PWS는 이하에 더 자세히 설명된다.
인간 MAGEL2 유전자 서열은 본원에 참고로 포함된 NG_016776.1이다. 인간 MAGEL2 전사체의 예시적인 핵산 서열은 본원에 참고로 포함된 NM_019066.4이다. 인간 MAGEL2의 예시적인 아미노산 서열은 본원에 참고로 포함된 NP_061939.3이다.
렙틴 및 렙틴-R
렙틴은 에너지 항상성-음식 섭취, 체중 및 포도당 항상성을 조절하기 위해 공복을 억제하는 역할을 하는 지방세포에 의해 생성되는 호르몬이다. 렙틴은 렙틴 수용체(렙틴-R, 또한, LEP-R, OB-R 또는 CD295라고도 함)에 결합하여 POMC-MC4 경로에서 MC4R의 상류에서 작용한다. POMC 뉴런은 뇌에서 중재된 렙틴 활성에 관여하며, 렙틴-R에 결합하는 렙틴의 한 효과는 POMC 발현을 자극하는 것이다. 예를 들어, Varela 등 EMBO Reports 13.12(2012):1079-86을 참조한다. POMC 뉴런에서의 렙틴-R의 결실은 비만으로 이어진다는 것이 보고되었는데, 이는 렙틴-R 없는 마우스에서 렙틴-R의 과발현으로 부분적으로 치료할 수 있다. i.d.를 참조한다. 렙틴(Lep ob/ob) 또는 렙틴-R(Lep db/db)의 돌연변이는 마우스의 손상된 글루코스 항상성 및 체중 증가와 관련이 있는 것으로 보고되었다. i.d.를 참조한다. 또한, fa/fa 래트는 렙틴-R이 결핍된 것으로 기술되어왔다. 예를 들어, Cettour-Rose 등 Endocrinology: 2002; 143(6); 2277-2283을 참조한다.
비만과 연관된 인간의 렙틴의 돌연변이(예를 들어, 비-기능성) 버전의 예가 기술되어있다. 렙틴 유전자의 133번째 코돈에서 구아닌 뉴클레오타이드를 결실시킨 동형접합성 프레임-쉬프트 돌연변이는 일부 심하게 비만인 어린이들의 심한 비만과 관련이 있다. 예를 들어, Montague 등 Nature 387.6636(1997):903-8을 참조한다. 렙틴의 동형접합성 전환(c.298G→T)은 아미노산 위치 100(p.D100Y)에서 아스파테이트-티로신 변화를 유도하고, 조기-발병 중증 비만과 관련되었다(예를 들어, Wabitsch 등 N. Engl. J. Med. 372.1(2015):47-54 참조). 렙틴-R의 동형접합성 Gln223Arg와 동형접합성 Lys656Asn 돌연변이는 인간의 비만과 관련이 있어왔다. 예를 들어, Masuo 등 Hypertens. Res. 31.6(2008):1093-100을 참조한다. 렙틴/렙틴-R의 부가적인 예시적 돌연변이는 Lee. Annals Acad. Med. 38.1(2009):34-44에 기술되어있다.
일부 구현예에서, 예를 들어 동형접합성 렙틴 수용체 결핍을 유도하는 렙틴 수용체(LEPR)에서의 예시적인 돌연변이는 예를 들어, 표 5의 참고문헌에 기술되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다.
Figure pct00009
일부 구현예에서, 동형접합성 렙틴 수용체 결핍을 유도하는 렙틴 수용체에서의 예시적인 돌연변이는 예를 들어, 표 6의 참고문헌에 기술되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다.
Figure pct00010
인간 렙틴 전사체의 예시적인 핵산 서열은 NM_000230.2 및 BC060830.1에 제공되며, 이는 본원에 참고로 포함된다. 인간 렙틴 전구체의 예시적인 아미노산 서열은 본원에 참고로 포함된 NP_000221.1, AAH69452.1, AAH69527.1, AAH69323.1, AAH60830.1에 제공된다. 인간 렙틴 수용체의 예시적인 핵산 서열은 본원에 참고로 포함된 GenBank 수탁 번호 U66497.1, U66496.1, U66495.1, U43168.1, NM_001198689.1, NM_001198688.1, NM_001198687.1, NM_001003679.3, NM_002303.5, NM_001003680.3에 제공된다. 인간 렙틴 수용체의 예시적인 아미노산 서열은 본원에 참고로 포함된 GenBank 수탁 번호 P48357.2, AAB09673.1, AAC23650.1, AAB07497.1, AAB07496.1, AAB07495.1, AAA93015.1에 제공된다.
또다른 구현예에서, LEPR에서의 예시적인 돌연변이는 하기 중 하나 이상에 기술된 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며: Faroqui 등, N Engl J Med 356:237-24, 2007; Gill 등, Obesity 22:576-84, 2014; Kimber 등, Endocrinol. 149:6043-52, 2008; Huvenne 등 J. Clin. Endo Metab. 100:E757-66, 2015; 및 Mammes 등, Eur. J. Clin. Inv. 31:398-4004, 2015, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
5HT2c 수용체
5-하이드록시트립타민(세로토닌) 수용체 2C, G 단백질-커플링된(5-HT2c 수용체)는 신경전달물질 세로토닌에 결합하는 G 단백질-결합 수용체(GPCR)이다. 5HT2c 수용체는 다른 생리 기능 중에서 섭식 조절에 관여한다. 5HT2c 수용체는 POMC-MC4R 경로에서 MC4R의 상류에서 작용한다. 5-HT2C 수용체의 자극으로 뇌하수체 전엽의 POMC가 증가한다. 5HT2c 수용체를 포함하는 세로토닌 수용체에 결합함으로써, 세로토닌은 POMC 활성을 증가시키고, 섭식 행동을 감소시킨다. 예를 들어, Roepke 등 Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 302.11(2012):E1399-406을 참조한다. 5HT2c 수용체 작용제는 래트 및 마우스에서 섭식을 감소시키는 것으로 보고되었다. 예를 들어, Bickerdike. Curr. Top. Med. Chem. 3.8(2003):885-97를 참조한다. 5-HT2C 수용체의 또다른 스플라이싱은 snoRNA, SNORD115에 의해 조절된다. SNORD115는 PWS에서 불활성화된다. 이론에 구애받기를 바라지 않으면서, 5HT2c 다형성이 비만과 관련되어 있다고 믿어진다.
인간 5-HT2c 수용체 유전자 서열은 본원에 참고로 포함된 GenBank 수탁 번호 NG_012082.2(예를 들어 Jahnsen JA 등 Eur. J. Pharmacol. 684 (1-3), 44-50 (2012) 참조)에 제공된다. 인간 5-HT2c 수용체의 예시적인 핵산 서열은 본원에 참고로 포함된 GenBank 수탁 번호 NM_001256761.2, NM_001256760.2, NM_000868.3에 제공된다. 인간 5-HT2c 수용체의 예시적인 아미노산 서열은 본원에 참고로 포함된 GenBank 수탁 번호 NP_001243690.1, NP_001243689.1, NP_000859.1에 제공된다.
NhLH2
NhLH2는 POMC-MC4R 경로에서 MC4R의 상류에서 작용하는 뉴런 전사 인자이다. NhLH2는 전사 인자의 기본 헬릭스-루프-헬릭스(bHLH) 계열의 구성원이다. NhLH2는 POMC 뉴런 및 MC4R 뉴런을 포함하여, 다수의 분화된 성체 뉴런에서 발현된다. NhLH2의 발현은 음식 섭취 및 렙틴 수준에 의해 조절될 수 있다. 예를 들어 Good 등 Trends Endocrinol. Metab. 24.8(2013):385-90을 참조한다. NhLH2 녹아웃 마우스 연구에 따르면, 유전자의 결실로 인해 성인 발병 비만이 초래되었으며, NhLH2는 체중 조절 및 수정 능력을 매개하는 것으로 보고되었다. 예를 들어 Good 등 Nat. Genet. 15(1997):397-401을 참조한다. 구현예에서, 예를 들어 이형접합성 NhLH2 결핍을 유도하는 예시적인 돌연변이는 예를 들어 Rayyan 등 Gene. 2013;512(1):134-42에 기술되어 있으며, 이는 이후에 본원에 참고로 포함된다.
NhLH2는 렙틴-조절되는 전사 인자 신호 트랜스듀서와 활성제-3(Stat-3)과 결합하여, 렙틴 또는 식품 섭취에 반응하여 PCSK1을 조절한다. NhLH2 녹아웃 마우스에서는 야생형 마우스보다 PCSK1의 수치가 낮다. 이는 PCSK1 처리된 펩타이드, 예를 들어, 성숙한 POMC의 수준을 감소시킨다. 예를 들어 Good 등 Trends Endocrinol. Metab. 24.8(2013):385-90을 참조한다.
인간 NhLH2의 예시적인 핵산 서열은 본원에 참고로 포함된 GenBank 수탁 번호 XM_006710666.2, XR_946659.1, NM_001111061.1, NM_005599.3에 제공되어있다(예를 들어, Al Rayyan 등 Gene 512 (1), 134-142 (2013) 참조)). 인간 NhLH2의 예시적인 아미노산 서열은 본원에 참고로 포함된 GenBank 수탁 번호 XP_006710729.1, NP_001104531.1, NP_005590.1에 제공된다.
프로-호르몬 전환효소
프로-호르몬 전환효소는 펩타이드 호르몬 및 뉴로펩타이드의 전구체를 처리하는 세린 프로테아제이다. PCSK1(PC1, PC3 및 PC1/3이라고도 함), PCSK2(PC2라고도 함), PCSK3(퓨린, 페이스 및 PC1이라고도 함), PCSK4(PC4라고도 함), PCSK5(또한 PC5, PC6 및 PC5/6이라고도 함), PCSK6(PACE4라고도 함), PCSK7(PC7, PC8이라고도 함), PCSK8(사이트 1 프로테아제, S1P, SKI라고도 함) 및 PCSK9(NARC-1이라고도 함)과 같은 복수 유형의 프로-호르몬 전환효소가 있다. 프로-호르몬 전환효소는 POMC를 절단하여 알파-MSH를 생성한다. 예를 들어, PC1은 POMC를 절단하여 프로-ACTH를 생성한 다음, PC2로 절단하여 ACTH1-17을 생성한다. 예를 들어, Pritchard 등 J. Endocrinol. 172(2002):411-21을 참조한다.
결함있는 POMC 프로세싱은 비만으로 이어질 수 있다고 믿어진다. PC1 유전자에서 복합형 이형접합성 돌연변이를 가진 환자는 극도의 소아 비만, 비정상적인 글루코스 항상성, 부신피질저하증, 및 저성선자극호르몬 성선기능저하증을 가졌다. i.d.를 참조한다. 또 다른 비만 환자는 결함있는 POMC 프로세싱을 갖는 것으로 보고되었다. i.d.를 참조한다.
PCSK1의 예시적인 서열은 상기 기술되어 있다. 인간 PCSK2의 예시적인 핵산 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 NM_002594.4(예를 들어, van Wamelen 등 J. Neuropathol. Exp. Neurol. 72 (12), 1126-1134 (2013) 참조), NM_001201529.2, NM_001201528.1에 제공된다. 인간 PCSK2의 예시적인 아미노산 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 NP_001188458.1, NP_001188457.1, NP_002585.2에 제공된다. 인간 PCSK3의 예시적인 핵산 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 NM_001289824.1, NM_001289823.1, NM_002569.3에 제공된다. 인간 PCSK3의 예시적인 아미노산 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 NP_001276753.1(예를 들어, Dahms 등 ACS Chem. Biol. 9 (5), 1113-1118 (2014) 참조), NP_001276752.1, NP_002560.1에 제공된다. 인간 PCSK4의 예시적인 핵산 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 NM_017573.4(예를 들어, Seidah 등 J. Biol. Chem. 288 (30), 21473-21481 (2013) 참조)에 제공된다. 인간 PCSK4의 예시적인 아미노산 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 NP_060043.2에 제공된다. 인간 PCSK5 유전자 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 NG_029445.1에 제공된다. 인간 PCSK5의 예시적인 핵산 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 NR_120409.1, NM_006200.5, NM_001190482.1(예를 들어, Mbikay 등 Genomics 26 (1), 123-129 (1995) 참조)에 제공된다. 인간 PCSK5의 예시적인 아미노산 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 NP_001177411.1, NP_006191.2에 제공된다. 인간 PCSK6 유전자 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 NG_030047.3에 제공된다. 인간 PCSK6의 예시적인 핵산 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 NM_138325.3, NM_001291309.1, NM_138323.2, NM_138324.2, NM_138322.3, NM_138319.3, NM_002570.4(예를 들어, Tsuji 등 J. Biochem. 122 (2), 438-452 (1997) 참조)에 제공된다. 인간 PCSK7의 예시적인 핵산 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 NM_004716.3(예를 들어, Stickel 등 Hum. Mol. Genet. 23 (14), 3883-3890 (2014) 참조)에 제공된다. 인간 PCSK7의 예시적인 아미노산 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 NP_004707.2에 제공된다. 인간 PCSK8 유전자 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 NG_033017.1에 제공된다. 인간 PCSK8의 예시적인 핵산 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 NM_003791.3(예를 들어, Weiss 등 J. Invest. Dermatol. 134 (1), 168-175 (2014) 참조)에서 제공된다. 인간 PCSK8의 예시적인 아미노산 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 NP_003782.1에 제공된다. 인간 PCSK9 유전자 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 NG_009061.1에 제공된다. 인간 PCSK9의 예시적인 핵산 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 XM_011541193.1, NR_110451.1, 및 NM_174936.3(예를 들어, Brouwers 등 Clin. Sci. 126 (9), 679-684 (2014) 참조)에 제공된다. 인간 PCSK9의 예시적인 아미노산 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 XP_011539495.1 및 NP_777596.2에 제공된다.
일부 구현예에서, 예를 들어 동형접합성 결핍을 유도하는 프로-호르몬 전환효소, 예를 들어 PCSK1에서의 예시적인 돌연변이는 예를 들어, 표 3의 참고문헌에 기술되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다.
일부 구현예에서, 예를 들어 이형접합성 결핍을 유도하는 프로-호르몬 전환효소, 예를 들어 PCSK1에서의 예시적인 돌연변이는 예를 들어, 표 4의 참고문헌에 기술되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다.
CPE
카르복시펩티다아제 H(CPH) 또는 전환효소라고도 하는 카르복시펩티다아제 E(CPE)는 폴리펩타이드로부터 C-말단 라이신 또는 아르기닌 잔기의 방출을 촉매하는 효소이다. CPE는 많은 뉴로펩타이드 및 펩타이드 호르몬의 프로세싱에 관여한다. 예를 들어, CPE는 중간 펩타이드 전구체를 생성하는 프로-호르몬 전환효소의 하류에서 작용하여, 성숙 펩타이드를 생성하기 위해 폴리펩타이드를 추가로 처리하여 C-말단 염기성 잔기를 제거한다. 예를 들어, CPE는 POMC 처리에 관여한다. CPE의 돌연변이는 비만과 관련이 있다. 예를 들어, 병적으로 비만인 여성 환자는 CPE 유전자(c.76_98del; p.E26RfsX68)의 절단 돌연변이를 갖는 것으로 기술되었다. 예를 들어, Alsters 등 PloS One. 10.6(2015):e0131417을 참조한다. 구현예에서, 예를 들어, 동형접합성 CPE 결핍을 유도하는 CPE에서의 예시적인 돌연변이는 예를 들어, 본원에 참고로 포함되는, Alsters 등 PloS One. 10.6(2015):e0131417에 기술되어 있다.
CPE의 예시적인 핵산 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 NM_001873.2(Skalka 등 Oncogene 32 (23), 2836-2847 (2013))에 제공된다. CPE의 예시적인 아미노산 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 NP_001864.1에 제공된다.
Sim1
단일-마인드형 1(Sim1)은 시상하부의 실방 핵의 발달에 관여하는 전사 인자로 체중, 에너지 소모 및 식욕을 조절한다. Sim1은 POMC-MC4R 경로에서 MC4R에 작용한다. Sim1의 기능 상실(예를 들어, Sim1 +/- 및 Sim1-/-마우스)은 과식증, 비만 및, 식이-유도성 비만에 대한 민감도 증가를 야기시키는 것으로 보고되었다. 예를 들어, Xi 등 PLoS One. 7.4(2012):e36453을 참조한다. 또한, 마우스에서의 Sim1 뉴런 절제는 증가된 음식 섭취 및 감소된 에너지 소모로 인한 비만을 유도하였다. i.d.를 참조한다. 구현예에서, 예를 들어, 이형접합성 Sim1 결핍을 유도하는 Sim1에서의 예시적인 돌연변이는 예를 들어, 본원에 참고로 포함되는, Bonnefond 등 J. Clin. Invest. 123.7(2013):3037-41에 기술되어있다.
인간 SIM1 유전자 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 NG_008230.1에 제공된다. 인간 SIM1의 예시적인 핵산 서열은 GenBank 수탁 번호 XM_011536073.1(예를 들어, Ramachandrappa 등 J. Clin. Invest. 123 (7), 3042-3050 (2013) 참조), XM_011536072.1, XM_005267100.2, NM_005068.2에 제공된다. 인간 SIM1의 예시적인 아미노산 서열은 본원에 참고로 포함되는, GenBank 수탁 번호 XP_011534375.1, XP_011534374.1, XP_005267157.1, NP_005059.2에 제공된다.
BBS1-20
BBS1-BBS20은 바르데-비델(Bardet-Biedl) 증후군과 관련된 20개의 유전자이다. 하나 이상의 BBS 유전자의 돌연변이는 비만, 실명 및 청력 손실과 관련이 있다. 신경계에서 BBS1 유전자가 결핍된 마우스는 비만을 일으키는 것으로 나타났다. 예를 들어, Guo 등 PLOS Genetics 12.2(2016):e1005890을 참조한다. 또한, BBS 유전자 돌연변이의 이형접합성 보균자는 대조군 대상체보다 비만에 더 큰 경향이 있다고 기술되어왔다. 예를 들어, Gupta 등 J. Endocrinol. 203(2009):327-36을 참조한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 구현예에서, 방법은 유전자 BBS1-BBS20 중 하나 이상에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 유전자, BBS1-BBS20 중 하나 이상에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 대상체를 치료하기 위해 본원에 기술된 MC4R 작용제를 사용하는 단계를 포함한다. 예시적인 돌연변이는 하나 이상의 BBS 유전자, 예를 들어 BBS2, BBS4 및/또는 BBS6에 비-코딩 변이체를 포함한다. 예를 들어, BBS6 및 BBS4의 SNP는 성인 및 아동기 비만과 관련있다고 일부 보고서에 의해 나타났다. 예를 들어, Gupta 등 J. Endocrinol. 203(2009):327-36을 참조한다.
ALMS1
알스트롬(Alstrom) 증후군(ALMS)은 실명, 난청, 당뇨병, 및 비만, 고 인슐린혈증 및 포도당 대사 변화와 관련된 상 염색체 열성 질병이며, 이는 괴로워하는 대상체의 어린 나이에 제2형 당뇨병으로 진행될 수 있다. ALMS는 염색체 2p13에 매핑된 유전자인 ALMS1의 돌연변이에 의해 유발한다. 조기 발병 비만에서부터 공복 혈당 질환 또는 내당능 질환 및 현성당뇨병까지의 진행은 주로 체중이 감소된 상태에서도 나이에 따라 인슐린 저항성이 더 이상 악화되지 않고 β-세포 인슐린 분비가 점차적으로 실패하기 때문에 발생한다고 믿어지고 있다(Bettini 등 Pediatr. Diabetes 13:59-67, 2012). 섬모체 단백질인 ALMS1의 동정은 관찰된 표현형의 몇 가지와 바르데-비델 증후군을 포함한 다른 섬모체에 대한 유사성을 설명한다.
알스트롬 증후군에 관련된 핵산 서열, 핵산 서열의 변이체, 그 핵산 서열에 의해 생성된 단백질 및, 알스트롬 증후군의 보균자인지를 결정하기 위해 대상체를 시험하기 위한 스크리닝 방법은 예를 들어 미국특허 제7,196,171호에 개시되어있다.
본원에 기술된 임의의 방법의 구현예에서, 상기 방법은 ALMS1 유전자의 하나 이상의 대립유전자내에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 유전자내에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 대상체를 치료하기 위해 본원에 기술된 MC4R 작용제를 사용하는 단계를 포함한다.
알스트롬 증후군에 관련된 핵산 서열, 핵산 서열의 변이체, 그 핵산 서열에 의해 생성된 단백질 및 이들이 알스트롬 증후군의 보균자인지 여부를 결정하기 위해 시험하기 위한 스크리닝 방법은 예를 들어 미국특허 제7,196,171호에 개시되어 있다.
가성 부갑상선기능저하증(GNAS1)
가성 부갑상선기능저하증에서, 신체는 부갑상선 호르몬에 반응할 수 없으며, 비만 및 짧은 신장과 관련된 다른 임상 증상 중 하나이다. 주요 증상은 낮은 칼슘 농도와 높은 혈액 인산염 수치이다. 괴로워하는 사람들은 백내장, 치아 문제, 발작, 감각 마비 및/또는 테타니(근육 경련 및 손발 경련)를 앓고 있다. 증상은 일반적으로 소아기에 처음 관찰된다. 이 질환을 앓고있는 사람들은 갑상선-자극 호르몬 및 성선 자극 호르몬과 같은 다른 호르몬에도 내성을 나타낸다. 타입 1A는 또한, 짧은 신장, 둥근 얼굴, 비만 및 짧은 손 뼈를 포함하는 알브라이트 유전성 골이영양증(Albright's hereditary osteodystrophy)으로도 언급되는 일련의 증상과 관련되어 있다. 가성 부갑상선기능저하증 타입 1A는 GNAS 유전자의 돌연변이에 의해 야기되며, 상염색체 우성 방식으로 유전된다. GNAS1 유전자는 예를 들어 US20060147936에 기술되어있다.
본원에 기술된 임의의 방법의 구현예에서, 방법은 GNAS1 유전자의 하나 이상의 대립 유전자내에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 유전자내에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 대상체를 치료하기 위해 본원에 기술된 MC4R 작용제를 사용하는 단계를 포함한다.
추가 유전자
본원에 개시된 방법에 사용가능한 추가의 유전자들은 BDNF, MCH1R, MCH, NTRK2, SIM1(J Clin Invest. 2013;123(7):3042-3050. doi:10.1172/JCI68016), ENPP1, COH1, CNR1, NPC1, c-MAF, PTER, FTO, TMEM18(소아기), SDCCAG8, TNKS/MSRA, GNPDA2(소아기), NEGr1, INSIG2, KCTD15, NROB2, 및 16p11.2 결실(SH2B1 유전자 포함)을 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 구현예에서, 방법은 하나 이상의 상기 유전자 중 하나 이상내에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 하나 이상의 상기 유전자 중 하나 이상내에 돌연변이를 갖는 대상체를 치료하기 위해 본원에 기술된 MC4R 작용제를 사용하는 단계를 포함한다.
질환
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물에 따라, MC4R 작용제, 예를 들어, 본원에 기술된 MC4R 작용제, 예를 들어 세트멜라노티드는 대사 질환, 예를 들어, 비만, 과식증, 대사 증후군과 같은 질환을 치료하는데 사용된다.
구현예에서, MC4R 작용제, 예를 들어, 본원에 기술된 MC4R 작용제, 예를 들어, 세트멜라노티드는 POMC-MC4R 경로의 하나 이상의 성분의 결핍에 의해 야기되는 유전적 질환을 치료하는데 사용된다. 구현예에서, MC4R 작용제, 예를 들어, 본원에 기술된 MC4R 작용제, 예를 들어, 세트멜라노티드는 프레더 윌리 증후군(PWS) 또는 POMC-없는 비만과 같은 유전적 질환을 치료하는데 사용된다. 구현예에서, MC4R 작용제, 예를 들어, 본원에 기술된 MC4R 작용제, 예를 들어, 세트멜라노티드는 다음의 유전자 중 하나 이상에서의 결함과 연관된 유전적 질환을 치료하는데 사용된다: POMC, PCSK1, MAGEL2, 렙틴-R, 렙틴, 5-HT2c 수용체, NhHL2, 프로-호르몬 전환효소, CPE, MC4R, 또는 Sim1. 구현예에서, MC4R 작용제, 예를 들어, 본원에 기술된 MC4R 작용제, 예를 들어, 세트멜라노티드는 POMC 유전자, 예를 들어 POMC 인트론의 과메틸화와 관련된 유전적 질환을 치료하는데 사용된다.
구현예에서, 유전적 질환은 비만, 예를 들어, 중증 비만 및/또는 과식증과 관련되어 있다.
프레더 윌리 증후군(PWS)
프레더 윌리 증후군(PWS)은 미국에 8,000명 중 약 1명 내지 25,000명 중 1명의 범위의 유병률을 갖는 희귀한 유전적 질환이다. PWS의 특징은 중증 과식증으로 식사에 대하여 최우선시되어, 중증 비만과 다른 합병증에 이른다. 비만은 PWS 환자에게 가장 큰 건강 위협 중 하나이며, 과식증은 PWS 환자가 독립적으로 살 수 있는 능력을 손상시키므로, 과식을 방지하기 위해 비용이 들고, 지속적인 감독이 필요하다. 감독이 없다면, 이 환자들은 질식, 위 파열 또는 병적인 비만으로 인한 합병증으로 인해 조기에 사망할 수 있다. 현재 PWS와 관련된 비만 및 과식증에 대한 승인된 치료법은 없다.
PWS의 증상으로는 지적 장애, 발달 지체, 짧은 신장, 성기능 저하증 뿐만 아니라 소아기동안, 성장 실패에 의한 유아 저혈압, 빠른 체중 증가 및 과식이 포함된다. PWS에 대한 진단 기준은 예를 들어 Holm 등 Pediatrics 91(1993):398-402에 기술되어 있다.
PWS의 기저를 이루는 유전학은 인간의 15번 염색체, 특히 15q11-q13에서 여러 유전자들의 기능 상실을 포함한다고 믿어진다. 예를 들어, Schaaf 등 Nat. Genet. 45.11(2013):1405-09를 참조한다. 본 염색체 섹션에서 단백질 코딩 유전자는 MKRN3, MAGEL2, NDN, NPAP1 및 SNURF-SNRPN을 포함한다. i.d.를 참조한다. MAGEL2 없는 결핍의 예는 예를 들어 Schaaf 등; and in Soden　등　Sci Transl Med. 2014 Dec 3;6(265):265ra168에 기술되어있다. PWS 환자의 약 70%는 부계 15q11-q13 염색체 영역에서 큰 결실(약 4Mb)을 가지고 있다. 예를 들어, Bervini 등 Front. Neuroendocrinol. 34(2014):107-119를 참조한다. PWS 환자의 약 25%는 모계 편친 이체성을 가지고 있다. i.d.를 참조한다. MAGEL2 유전자 발현이 결핍된 마우스는 손상된 POMC 뉴런을 갖고, PWS를 가진 인간에 의해 나타나는 동일한 증상 중 일부를 발달시킨다. (인간의 15번 염색체에서 발견되는) MAGEL2 유전자의 결함은 하류 MC4 수용체를 활성화시킴으로써 일반적으로 포만감을 촉진시키는 MC4 경로의 주요 구성요소인, 프로-오피오멜라노코르틴(POMC) 뉴런의 기능을 손상시킬 수 있다고 믿어진다. 이러한 손상은 MC4 경로에서 블록(block)을 생성할 수 있다.
이론에 구애받기를 바라지 않으면서, 본원에 기술된 MC4R 작용제, 예를 들어, 세트멜라노티드는 결함 POMC 뉴런을 바이패싱하고 경로내 블록 아래의 MC4 경로를 활성화함으로써 PWS 대상체에서 체중 및 식욕 조절을 재확립할 수 있다고 믿어진다. 예를 들어, 본원에 기술된 멜라노코르틴 수용체 작용제, 예를 들어, 세트멜라노티드는 MSH의 대체 요법으로서 작용할 수 있다.
POMC-없는 비만
또한 POMC 결핍 증후군으로 기술된 바와 같이, POMC-없는 비만 환자는 프로-오피오멜라노코르틴(POMC) 유전자에서 동형접합성 기능 상실을 가져서, 조기 발병, 중증 비만을 초래한다. POMC-없는 돌연변이 환자는 소아기부터 시작하여 BMI가 40 이상이고 제어되지 않은 식욕(중증 과식증)으로 중증 비만을 앓고 있다. 이 유전적 질환은 또한 부신기능저하증과 같은 호르몬 결핍과 관련이 있을 수 있으며, 적모와 흰 피부가 일반적이다. 이 질환은 또한 조기 사망으로 이어질 수 있다. POMC-없는 비만은 매우 희귀한 유전적 질환이며, 이 질환과 관련된 비만 및 과식증에 대한 승인된 치료법이 없다. 전 세계적으로 약 50 내지 500명의 POMC 없는 환자가 있다.
바르데-비들 증후군(BBS)
구현예에서, 본원에 기술된 MC4R 작용제는 바르데-비들 증후군(BBS)을 치료하는데 사용된다. BBS는 유전적으로 이질적인 질환이다. BBS는 로렌스-문-비델(Laurence-Moon-Beidl) 증후군의 한 형태이며, 비만, 망막병증, 학습 장애, 다지증 및 성선기능 감퇴증이 특징이다. 예를 들어, Green 등 New Engl. J. Med. 321(1989):1002-9를 참조한다. 이론에 구애받기를 바라지 않으면서, BBS는 20개의 유전자(BBS1-BBS20) 중 하나 이상에 하나 이상의 돌연변이(들)을 특징으로 한다고 믿어진다. 대부분의 BBS 유전자는 섬모의 기능, 형성 및 안정성에 중요하다고 생각되는 단백질을 코딩한다. 8개의 BBS 단백질(BBS1, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS8, BBS9 및 BBS18)은 섬모막에 대한 트래피킹(trafficking)을 매개하는 BBSome이라고 불리는 복합체를 형성한다고 믿어진다. BBS6, BBS10 및 BBS12는 그룹 II 샤페로닌의 CCT/TRiC 패밀리와 복합체를 형성한다고 여겨진다.
BBS 유전자(들)의 돌연변이(들)은 결함이 있는 섬모, 예를 들어, 뉴런 섬모 또는 기능장애 섬모 조절로 이어진 것으로 생각된다. 섬모 기능장애는 손상된 렙틴 신호전달 및 고렙틴혈증(hyperleptinemia)을 유발하는 것으로 믿어진다. 에너지 항상성 및 비만-관련 질환에서의 1차 섬모 및 섬모 단백질의 역할은 Gupta 등 J. Endocrinol. 203(2009):327-36; and Oh 등 Cell Metab. 21.1(2015):21-31에 기술되어 있다. BBS 환자는 대조군보다 BBS 환자에서 중성지방, 렙틴, 이완기 BP-Z, 및 복강내 지방량이 유의하게 높은 렙틴 내성을 연상시키는 고렙틴혈증을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, Feuillan 등 J. Clin. Endocrinol. Metab. 96.3(2011)을 참조한다. 예를 들어, BBS 돌연변이 마우스의 비만은 렙틴 내성과 렙틴 수용체 트래피킹의 결함으로 인한 것으로 생각된다. 예를 들어, Berbari 등 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110.19(2013):7796-7801을 참조한다. BBS2, BB4 및 BB6 돌연변이 마우스는 고렙틴혈증으로 알려져 있으며, 렙틴에 반응하여 음식 섭취를 줄이는데 실패했다. 예를 들어, Berbari 등 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110.19(2013):7796-7801을 참조한다.
알스트롬 증후군
알스트롬 증후군(ALMS)은 중증 비만, 고인슐린혈증 및 변화된 포도당 대사를 포함하는 임상 증상이 있는 상 염색체 열성 질환으로, 괴로워하는 대상체의 어린 나이에 제2형 당뇨병으로 진행될 수 있다. ALMS는 염색체 2p13에 매핑된 유전자인 ALMS1의 돌연변이에 의해 유발된다.
조기 발병 비만에서부터 공복 혈당 질환 또는 내당능 질환 및 현성당뇨병까지의 진행은 주로 체중이 감소된 상태에서도 나이에 따라 인슐린 저항성이 더 이상 악화되지 않고 β-세포 인슐린 분비가 점차적으로 실패하기 때문에 발생한다고 믿어지고 있다(Bettini 등 Pediatr. Diabetes 13:59-67, 2012).
결과
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 예를 들어 대조군과 비교하여 체중(예를 들어, 신체 중량) 감소, 공복 레벨 감소, 에너지 소모(예를 들어, 휴식 에너지 소모)의 검출가능한 감소, 에너지 소모(예를 들어, 휴식 에너지 소모) 증가, 매일/매주/매월 음식 섭취량 감소, 허리 둘레 감소, 혈압의 검출가능한 상승 없음, 또는 대상체의 혈압 강하를 포함하는 하나 이상의 결과를 초래한다.
구현예에서, 대조군은 MC4R 작용제(에 의한 치료)의 투여 전에 대상체에서의 파라미터의 측정군이다. 구현예에서, 대조군은 예정된 값, 예를 들어, 대상체와 같은 연령 및 성별의 평균 비만인 집단 내의 파라미터 값; 또는 이전 시점(예를 들어, 의사, 의료 시설 또는 실험실에 이전 방문시)에서 대상체에서 측정된 파라미터 값이다.
구현예에서, MC4R 작용제로 치료 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 이상 후 대상체에서 결과(예를 들어, 주어진 파라미터의 감소, 증가, 검출가능한 감소 없음 또는 검출가능한 증가 없음)가 측정된다. 다른 구현예에서, 치료 과정동안 일정 기간에 걸쳐 (예를 들어, 1 내지 2주, 2 내지 4주, 4 내지 6주, 6 내지 8주, 8 내지 12주, 또는 12 내지 16주의 기간에 걸쳐) 대상체에서 결과(예를 들어, 주어진 파라미터의 감소, 증가, 검출가능한 감소 없음 또는 검출가능한 증가 없음)가 측정된다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 대조군(치료전 대상체의 체중 또는 예정된 값, 예를 들어, 치료적 개입을 받지 않은 대상체와 같은 연령 및 성별의 비만인 집단의 평균 체중, 또는 치료 전, 예를 들어 사전 방문시 대상체의 체중)과 비교하여 대상체에서 체중(예를 들어, 신체 중량)이 감소된다. 구현예에서, 1주 치료 후 약 1 kg 내지 3 kg, 또는 2주 치료 후 약 1 kg 내지 6 kg, 4주 치료 후 약 2 kg 내지 12 kg, 8주 치료 후 약 4 kg 내지 24 kg, 또는 16주 치료 후 약 8 kg 내지 48 kg의 체중이 감소된다. 구현예에서, 예를 들어 1-2주 이상 치료, 2-4주 이상 치료, 4-8주 이상 치료, 8-16주 이상 치료, 또는 16-32주 이상 치료 기간동안 약 1-2 ㎏/주, 예를 들어 약 2 ㎏/주의 비율로 체중이 감소된다.
체중, 예컨대 신체 중량의 측정은 당 분야의 표준 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 대조군(예를 들어, 치료 전 대상체의 공복 레벨 또는 예정된 공복 레벨, 예를 들어, 대상체와 같은 연령 및 성별의 비만인 집단의 평균 공복 레벨, 또는 치료 전, 예를 들어 사전 방문시 대상체의 공복 레벨)과 비교하여 대상체의 공복 레벨을 감소시킨다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 대상체의 공복감을 없애게 한다.
구현예에서, 공복감은 0 내지 10의 범위이고 본 명세서에 기술된 리커트 공복 규모와 같은 규모로 측정된다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 대조군(예를 들어, 치료 전 대상체의 공복 레벨 또는 예정된 공복 레벨, 예를 들어, 대상체와 같은 연령 및 성별의 비만인 집단의 평균 공복 레벨, 또는 치료 전, 예를 들어 사전 방문시 대상체의 공복 레벨)과 비교하여, 공복 점수를 감소시킨다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 대조군(예를 들어, 치료 전 대상체의 공복 레벨 또는 예정된 공복 레벨, 예를 들어, 대상체와 같은 연령 및 성별의 비만인 집단의 평균 공복 레벨, 또는 치료 전, 예를 들어 사전 방문시 대상체의 공복 레벨)과 비교하여, 리커트 공복 규모에서 점수를 낮추며, 예를 들어 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10점 점수를 낮춘다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 치료 후 리커트 공복 규모에서 0점을 얻는다.
구현예에서, 공복 레벨의 감소는 1 내지 2주 이상 치료, 2 내지 4주 이상 치료, 4 내지 8주 이상 치료, 또는 8 내지 16주 이상 치료후 측정/관찰된다.
REE는 대상체의 기초 대사율의 척도이고, Chen 등 J. Clin. Endocrinol. Metab. 100.4(2015):1639-45에 기술된 방법과 같은 방법들을 사용하여 측정될 수 있다. 구현예에서, REE는 치료 후 특정 시간에 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 1, 2, 3, 4주 또는 그 이상 후) 대상체를 전체-방 간접 열량계(대사 챔버라고도 함)에 위치시킴으로써 측정될 수 있다. 구현예에서, REE는 30-분 측정 기간에 측정되고, 일부 경우에서는, 여러 개의 30-분 주기들로부터의 REE 값들이 평균화되어 평균 REE를 생성한다. 구현예에서, REE는 대상체가 심리적 또는 육체적인 스트레스없이 깨어있는 경우, 열중성(예를 들어, 약 25℃)으로 10 내지 12시간의 금식 기간 후에 측정될 수 있다. 구현예에서, REE는 단위 시간당 에너지 단위(예를 들어, kcal/h 또는 kcal/일)로 측정된다. 구현예에서, REE는 예를 들어 실시예에 기술된 바와 같이 대상체의 무지방 체질량(kg)(예를 들어, REE/kg 무지방 질량)에 대해 측정된다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 1, 2, 3, 4주 또는 그 이상 치료 후 측정된 바와 같이, 대조군 REE(예를 들어, 치료 전 대상체의 REE 또는 예정된 REE, 예를 들어, 대상체와 같은 연령 및 성별 및 체중에 대해 정규화된, 비만인 집단의 평균 REE, 또는 치료 전, 예를 들어 사전 방문시 대상체의 REE)와 비교하여, 매시간, 매일(예를 들어, 24시간내), 매주(예를 들어, 7일내) 또는 매월(예를 들어, 30일내) 기간에 걸쳐 대상체내 에너지 소모, 예를 들어 휴식 에너지 소모(REE)를 변화시키지 않거나 감소시키지 않는다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 1, 2, 3, 4주 또는 그 이상 치료 후 측정된 바와 같이, 대조군 REE(예를 들어, 치료 전 대상체의 REE 또는 예정된 REE, 예를 들어, 대상체와 같은 연령 및 성별의, 비만인 집단의 평균 REE, 또는 치료 전, 예를 들어 사전 방문시 대상체의 REE)와 비교하여, 매시간, 매일(예를 들어, 24시간내), 매주(예를 들어, 7일내) 또는 매월(예를 들어, 30일내) 기간에 걸쳐 대상체내 에너지 소모, 예를 들어 휴식 에너지 소모(REE)를 검출가능하게 변화시키지 않거나, 검출가능하게 감소시키지 않는다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 1, 2, 3, 4주 또는 그 이상 치료 후 측정된 바와 같이, 대조군 REE(예를 들어, 치료 전 대상체의 REE 또는 예정된 REE, 예를 들어, 대상체와 같은 연령 및 성별 및 체중에 대해 정규화된, 비만인 집단의 평균 REE, 또는 치료 전, 예를 들어 사전 방문시 대상체의 REE)와 비교하여, 매시간, 매일(예를 들어, 24시간내), 매주(예를 들어, 7일내) 또는 매월(예를 들어, 30일내) 기간에 걸쳐 대상체내 에너지 소모, 예를 들어 휴식 에너지 소모(REE)를 증가시킨다.
구현예에서, 대상체에서 REE의 증가는 예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 1, 2, 3, 4주 또는 그 이상 치료 후 측정된 바와 같이, 적어도 20 kcal/일(예를 들어, 적어도 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 kcal/일 또는 그 이상)이다.
구현예에서, 대상체에서 REE의 증가는 치료 전에 대상체내 REE와 비교하여, 예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 1, 2, 3, 4주 또는 그 이상 치료 후 측정된 바와 같이, 적어도 2%(예를 들어, 적어도 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15% 또는 그 이상)이다.
구현예에서, MC4R 작용제로 치료한 후 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 1, 2, 3, 4주 또는 그 이상 치료 후) 대상체(예를 들어, 성인 대상체)내 REE는 예를 들어, 성인 대상체의 경우, 적어도 1800 kcal/일(예를 들어, 적어도 1800, 1825, 1850, 1875, 1900, 1925, 1950, 1975, 2000, 2025, 2050, 2100, 2150, 2200, 2250, 2300, 2400 kcal/일 또는 그 이상)이다. 구현예에서, MC4R 작용제로 치료한 후 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 1, 2, 3, 4주 또는 그 이상 치료 후) 대상체(예를 들어, 성인 대상체)내 REE는 예를 들어, 소아 환자의 경우, 적어도 200 kcal/일(예를 들어, 적어도 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 450, 500 kcal/일 또는 그 이상)이다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 예를 들어, 음식 섭취량이 24시간 또는 1주일의 기간에 걸쳐 일일 음식 섭취량 또는 음식 섭취량으로 측정되는 경우, 대조군(예를 들어, 치료 전 대상체의 음식 섭취량 또는 예정된 음식 섭취량 수준, 예를 들어 평균 인간 비만 집단의 음식 섭취량, 또는 이전 측정에서, 예를 들어 이전 방문시 대상체의 음식 섭취량)과 비교하여, 대상체에 의한 음식 섭취량을 감소시킨다. 구현예에서, 예를 들어 성인 대상체의 경우, 24시간, 1주 또는 30일의 기간에 걸쳐, 또는 장시간동안 일일 음식 섭취량 또는 음식 섭취량의 경우, 적어도 100 킬로칼로리, 예를 들어, 적어도 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 1000 킬로칼로리 이상 감소된다. 구현예에서, 예를 들어, 약 1세의 소아 환자에게 MC4R 작용제, 예를 들어 세트멜라노티드로 치료한 후, 평균 음식 섭취량은 약 100 kcal/kg/일 이상의 기준선으로부터 약 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 또는 10 kcal/kg/일로 감소할 수 있다. 구현예에서, 예를 들어, 청소년기의 소아 환자에게 MC4R 작용제, 예를 들어 세트멜라노티드로 치료한 후, 평균 음식 섭취량은 약 40 kcal/kg/일 이상의 기준선으로부터 약 35, 30, 20 또는 10 kcal/kg/일 또는 그 이하로 감소할 수 있다.
음식 섭취량은 예를 들어, Rutishauser. Pub. Health Nutr. 8.7A(2005):1100-07에 기술된 바와 같은 표준 방법으로 측정될 수 있다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 치료 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 이상 측정된 바와 같이, 대조군(예를 들어, 치료 이전의 대상체의 허리 둘레 또는 이전의 측정, 예를 들어 이전 방문에서의 대상체의 허리 둘레)과 비교하여, 대상체의 허리 둘레를 감소시킨다.
구현예에서, 허리 둘레의 감소는 치료 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 이상 측정된 바와 같이, 대조군(예를 들어, 치료 이전의 대상체의 허리 둘레 또는 미리측정된 허리 둘레, 또는 이전의 측정, 예를 들어 이전 방문에서의 대상체와 같은 연령 및 성별의, 비만인 집단의 허리 둘레 또는 대상체의 허리 둘레)과 비교하여, 대상체(예를 들어, 성인 대상체)에서 적어도 2 cm(예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 cm 이상)이다.
구현예에서, 허리 둘레는 표준 방법을 사용하여 측정된다. 구현예에서, 허리 둘레는 대상체의 중심부 주위, 예를 들어 대상체의 복부 주위의 최대 둘레이다. 다른 구현예에서, 허리 둘레는 자연적인 허리 둘레(예를 들어, 가장 아래 늑골과 골반뼈 상부 사이), 배꼽, 또는 중심부의 가장 좁은 지점에서 측정된다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 치료 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 이상 측정된 바와 같이, 대조군 혈압(예를 들어, 치료 전의 대상체의 혈압 또는 예정된 혈압, 이전의 측정, 예를 들어 이전 방문에서의 대상체와 같은 연령 및 성별의, 비만인 집단의 혈압 또는 대상체의 혈압)과 비교하여 대상체의 혈압(예를 들어, 이완기 혈압 및/또는 수축기 혈압)을 검출가능하게 증가시키지 않는다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 치료 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 이상 측정된 바와 같이, 대조군 혈압(예를 들어, 치료 전의 대상체의 혈압 또는 예정된 혈압, 이전의 측정, 예를 들어 이전 방문에서의 대상체와 같은 연령 및 성별의, 비만인 집단의 혈압 또는 대상체의 혈압)과 비교하여 대상체의 혈압(예를 들어, 이완기 혈압 및/또는 수축기 혈압)을 감소시킨다.
구현예에서, 치료 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 이상 측정된 바와 같이, 혈압, 예를 들어, 수축기 혈압의 감소는 치료전 대상체의 혈압과 비교하여 적어도 3 mmHg(예를 들어, 적어도 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7 mmHg 이상)이다.
구현예에서, 치료 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 이상 측정된 바와 같이, 혈압, 예를 들어, 이완기 혈압의 감소는 치료전 대상체의 혈압과 비교하여 적어도 4 mmHg(예를 들어, 적어도 4, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10 mmHg 이상)이다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 심박수 또는 혈압에 악영향을 미치지 않는다.
대상체
본원에 기술된 임의의 방법에 따르면, 특정 구현예에서, 대상체는 예를 들어 본원에 기술된 작용제의 투여 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 작용제의 최초 투여 시점에 비만이다. 구현예에서, 대상체는 예를 들어 본원에 기술된 작용제의 투여 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 작용제의 최초 투여 시점에 중증 비만, 소아 또는 성인 환자이다. 구현예에서, 대상체는 예를 들어 본원에 기술된 작용제의 투여 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 작용제의 최초 투여 시점에, 과식증이다.
구현예에서, 대상체(예를 들어, 성인 대상체)는 작용제의 투여 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여 시점에, 25 kg/m2 또는 30 kg/m2(예를 들어, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 kg/m2 또는 그 이상) 이상의 체질량지수(BMI)를 갖는다.
구현예에서, 대상체(예를 들어, 소아 대상체)은 작용제의 투여 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여 시점에, 85 내지 95 백분위수 이상의 체질량지수(BMI)를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 예를 들어, 작용제의 투여 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여 시점에, 적어도 약 5 kg, 예를 들어, 적어도 약 5 kg, 10 kg, 20kg, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140,145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 200, 205, 210, 215, 220 kg 또는 그 이상의 체중을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 예를 들어, 작용제의 투여 전에, 예를 들어 작용제가 처방되는 시점 또는 최초 투여 시점에, 적어도 20 kg, 적어도 60 kg 또는 적어도 100 kg의 체중을 갖는다.
구현예에서, 대상체는 성인, 예를 들어 18세 이상, 예를 들어 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70세 또는 그 이상이다.
구현예에서, 대상체는 소아 대상체, 예를 들어, 18세 이하(예를 들어, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1세 이하)이다.
구현예에서, 대상체는 POMC-MC4R 경로의 하나 이상의 유전자에 결함, 예를 들어, 유전적 결함 또는 돌연변이를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다. 구현예에서, 대상체는 POMC, PCSK1, MAGEL2, 렙틴 수용체, 렙틴, 5-HT2c 수용체, NhHL2, 프로-호르몬 전환효소, CPE, MC4R 또는 Sim1 유전자, 또는 POMC-MC4R 경로의 기능을 저해하는 다른 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다. 구현예에서, 대상체는 과메틸화된 POMC 유전자(예를 들어 메틸화된 시토신, 예를 들어 5' 메틸 시토신을 포함하는 POMC 인트론에서, 예를 들어 POMC 유전자의 CpG 섬에서, 과메틸화됨)를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 프레더 윌리 증후군을 갖는다.
구현예에서, 대상체는 제15번 염색체의 15q11-q13 영역, 예를 들어 부계 대립유전자에서 기능 상실 돌연변이를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 MAGEL2 유전자에 돌연변이(예를 들어 기능 상실 돌연변이)를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 POMC-없는, PCSK1-없는 유전자형, MAGEL2-없는 유전자형, 렙틴 수용체-없는 유전자형, 렙틴-없는 유전자형, 5-HT2c 수용체-없는 유전자형, NhHL2-없는 유전자형, 프로-호르몬 전환효소-없는 유전자형, CPE-없는 유전자형, MC4R-없는 유전자형 및/또는 SIM1-없는 유전자형을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다. 예를 들어 대상체는 POMC-없는, PCSK1-없는 비만, MAGEL2-없는 비만, 렙틴 수용체-없는 비만, 렙틴-없는 비만, 5-HT2c 수용체-없는 비만, NhHL2-없는 비만, 프로-호르몬 전환효소-없는 유전자형, CPE-없는 비만, MC4R-없는 비만 및/또는 SIM1-없는 비만을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 본원에 기술된 POMC 돌연변이, 예를 들어 표 1에 기술된 POMC 돌연변이를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다. 구현예에서, 대상체는: Cys28Phe, Leu37Phe, His143Glu, Phe144Leu, Tyr221Cys, Pro231Leu, Arg236Gly, 또는 Glu244X 중 하나 또는 그 이상으로부터 선택된 POMC 아미노산 서열에 돌연변이를 갖는 것으로 확인되었거나 확인되며, 이 경우 아미노산 서열 넘버링은 Takahashi, 등 1981 Febs Letters 135(1)97(및 SEQ ID NO: 563으로 나타냄)에 기술되어 있으며, 신호 펩타이드를 함유하는 단백질의 서열 넘버링과 상응하고, X는 조기 종결에 해당한다.
구현예에서, 대상체는 표 2의 참고문헌에 기술된 POMC 돌연변이(예를 들어, 동형접합성 POMC 돌연변이)를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다. 구현예에서, 대상체는 표 1의 참고문헌에 기술된 POMC 돌연변이(예를 들어, 이형접합성 POMC 돌연변이)를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, POMC 돌연변이는 동형접합성 돌연변이이다. 구현예에서, POMC 돌연변이는 이형접합성 돌연변이(예를 들어, 복합형 이형접합성 돌연변이)이다. 구현예에서, POMC 돌연변이는 기능 상실 돌연변이이다. 구현예에서, POMC 돌연변이는 일부 기능 상실 돌연변이이다.
구현예에서, 대상체는 POMC 유전자의 과메틸화, 예를 들어 POMC 유전자의 엑손3에서의 과메틸화, 또는 POMC 유전자의 인트론2-엑손3 경계에서의 과메틸화, 예를 들어 POMC 유전자의 인트론2-엑손3 경계에 있는 CpG 섬에서의 과메틸화를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, 대상체는 본원에 기술된 PCSK1 돌연변이, 예를 들어 이형접합성 난센스 변이체(p.Arg80*), 표 3의 참고문헌에 기술된 PCSK1 돌연변이(예를 들어, 동형접합성 돌연변이), 또는 표 4의 참고문헌에 기술된 PCSK1 돌연변이(이형접합성 돌연변이)를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다. 구현예에서, 대상체는 Met125Ile, Thr175Met, Asn180Ser, Tyr181His, Gly262Arg, Ser325Asn, Thr558Ala, Asn221Asp, Gln665E, 또는 S690Thr로부터 선택되는 PCSK1 아미노산 서열에 돌연변이를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다.
구현예에서, PCSK1 돌연변이는 동형접합성 돌연변이이다. 구현예에서, PCSK1 돌연변이는 이형접합성 돌연변이(예를 들어, 복합형 이형접합성 돌연변이)이다. 구현예에서, PCSK1 돌연변이는 기능 상실 돌연변이이다. 구현예에서, PCSK1 돌연변이는 일부 기능 상실 돌연변이이다.
구현예에서, 대상체는 본원에 기술된 MAGEL2 돌연변이, 예를 들어 c.1652delT (p.Val551fs), c.1802delC (p.Pro601fs), c.3181_3182delAT (p.Ile1061fs), c.3124C>T (p.Gln1024*), 또는 Schaaf 등 Nat. Genet. 45.11(2013):1405-09 또는 Soden　등　Sci Transl Med. 2014 Dec 3;6(265):265ra168에 기술된 돌연변이를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다. 구현예에서, MAGEL2 돌연변이는 동형접합성 돌연변이이다. 구현예에서, MAGEL2 돌연변이는 이형접합성 돌연변이(예를 들어, 복합형 이형접합성 돌연변이)이다. 구현예에서, MAGEL2 돌연변이는 기능 상실 돌연변이이다. 구현예에서, MAGEL2 돌연변이는 기능/활성의 감소를 유발한다.
구현예에서, 대상체는 본원에 기술된 렙틴 또는 렙틴-R 돌연변이를 갖는 것으로 또는 동정된 것으로 확인된다. 구현예에서, 대상체는 본원에 기술된 렙틴 돌연변이, 예를 들어 렙틴 유전자의 코돈 133에서 구아닌 뉴클레오타이드를 결실시키는 동형접합성 프레임-쉬프트 돌연변이, 또는 아미노산 위치 100(p.D100Y)에서의 아스파테이트-티로신 변화를 유도하는 동형접합성 전환(c.298G→T)을 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다. 구현예에서, 대상체는 본원에 기술된 렙틴-R 돌연변이, 예를 들어 Gln223Arg 또는 Lys656Asn 돌연변이, 또는 표 5의 참고문헌에 기술된 돌연변이(예를 들어, 동형접합성 돌연변이)를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다. 구현예에서, 대상체는 표 6에 기술된 렙틴-R 돌연변이(예를 들어, 동형접합성 렙틴-R 돌연변이)를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다. 일부 구현예에서, 대상체는 하기로부터 선택되는 렙틴-R 돌연변이를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다: c.2396-1 G>T, c.1675 G>A, p.Cys604Gly, p.Leu786Pro, p.His800_Asn831del, p.Tyr422His, p.Thr711NfsX18, P.535-1G>A, p.166CfsX7, 4-bp del 코돈 22, 11-bp del 코돈 70, 66-bp del 코돈 514, Trp31X, Ala409Glu, Trp664Arg, His684Pro, 1-bp del 코돈 15, 또는 Arg612His.
구현예에서, 렙틴 또는 렙틴-R 돌연변이는 동형접합성 돌연변이이다. 구현예에서, 렙틴 또는 렙틴-R 돌연변이는 이형접합성 돌연변이(예를 들어, 복합형 이형접합성 돌연변이)이다. 구현예에서, 렙틴 또는 렙틴-R 돌연변이는 기능 상실 돌연변이이다. 구현예에서, 렙틴 또는 렙틴-R 돌연변이는 일부 기능 상실 돌연변이이다.
구현예에서, 대상체는 본원에 기술된 5-HT2c 수용체 돌연변이를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다. 구현예에서, 5-HT2C 수용체 돌연변이는 동형접합성 돌연변이이다. 구현예에서, 5-HT2C 수용체 돌연변이는 이형접합성 돌연변이(예를 들어, 복합형 이형접합성 돌연변이)이다. 구현예에서, 5-HT2c 수용체 돌연변이는 기능 상실 돌연변이이다. 구현예에서, 5-HT2c 수용체 돌연변이는 일부 기능 상실 돌연변이이다.
구현예에서, 대상체는 본원에 기술된, 예를 들어 Good 등 Nat. Genet. 15(1997):397-401에 기술된 NhLH2 돌연변이를 갖는 것으로 확인되었거나, 확인된다. 구현예에서, NhLH2 돌연변이는 동형접합성 돌연변이이다. 구현예에서, NhLH2 돌연변이는 이형접합성 돌연변이(예를 들어, 복합형 이형접합성 돌연변이)이다. 구현예에서, NhLH2 돌연변이는 기능 상실 돌연변이이다. 구현예에서, NhLH2 돌연변이는 일부 기능 상실 돌연변이이다.
구현예에서, 대상체는 본원에 기술된, 예를 들어 Pritchard 등 J. Endocrinol. 172(2002):411-21에 기술된, 또는 표 3 또는 표 4의 참고문헌에 기술된 프로-호르몬 전환효소 돌연변이를 갖는 것으로 확인되었거나, 확인된다. 구현예에서, 프로-호르몬 전환효소 돌연변이는 동형접합성 돌연변이이다. 구현예에서, 프로-호르몬 전환효소 돌연변이는 이형접합성 돌연변이(예를 들어, 복합형 이형접합성 돌연변이)이다. 구현예에서, 프로-호르몬 전환효소 돌연변이는 기능 상실 돌연변이이다. 구현예에서, 프로-호르몬 전환효소 돌연변이는 일부 기능 상실 돌연변이이다.
구현예에서, 대상체는 본원에 기술된 CPE 돌연변이, 예를 들어 (c.76_98del; p.E26RfsX68), 또는 Alsters 등 PloS ONE. 10.6(2015):e0131417에 기술된 돌연변이를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다. 구현예에서, CPE 돌연변이는 동형접합성 돌연변이이다. 구현예에서, CPE 돌연변이는 이형접합성 돌연변이(예를 들어, 복합형 이형접합성 돌연변이)이다. 구현예에서, CPE 돌연변이는 기능 상실 돌연변이이다. 구현예에서, CPE 돌연변이는 일부 기능 상실 돌연변이이다.
구현예에서, 대상체는 본원에 기술된, 예를 들어 Bonnefond 등 J. Clin. Invest. 123.7(2013):3037-41에 기술된 SIM1 돌연변이를 갖는 것으로 확인되었거나 확인된다. 구현예에서, SIM1 돌연변이는 동형접합성 돌연변이이다. 구현예에서, SIM1 돌연변이는 이형접합성 돌연변이(예를 들어, 복합형 이형접합성 돌연변이)이다. 구현예에서, SIM1 돌연변이는 기능 상실 돌연변이이다. 구현예에서, SIM1 돌연변이는 일부 기능 상실 돌연변이이다.
구현예에서, 본 발명의 방법은 POMC-MC4R 경로의 하나 이상의 유전자에 결함, 예를 들어 유전적 결함 또는 돌연변이를 갖는 대상체를 확인하거나 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 구현예에서, 본원의 방법은 유전자형, 예정된 서열 또는 돌연변이에 대한 지식을 획득하는 단계를 포함할 수 있다. 구현예에서, 본원의 방법은 POMC, PCSK1, MAGEL2, 렙틴 수용체, 렙틴, 5-HT2c 수용체, NhHL2, 프로-호르몬 전환효소, CPE, MC4R, Sim1, 및/또는 다른 POMC-MC4R 경로 유전자 중 하나 이상에 예를 들어 돌연변이의 유전자형에 대한 지식을 획득하는 단계를 포함할 수 있다. 구현예에서, 작용제는 획득 기술, 예를 들어, 본원에 기술된 유전자, POMC, PCSK1, MAGEL2, 렙틴 수용체, 렙틴, 5-HT2c 수용체, NhHL2, 프로-호르몬 전환효소, CPE, MC4R, Sim1, 또는 다른 POMC-MC4R 경로 유전자 중 하나 이상에 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이의 예를 들어 검출 또는 확인에 대한 지식을 획득하는 단계에 대한 반응으로 투여된다.
구현예에서, 본원의 방법들은 POMC 유전자의 메틸화 상태(예를 들어 메틸화된 시토신, 예를 들어 5' 메틸 시토신을 포함하는 POMC 인트론에서, 예를 들어 POMC 유전자의 CpG 섬에서, 과메틸화됨)에 대한 지식을 획득하는 단계를 포함할 수 있다. 구현예에서, 작용제는 과메틸화의 검출에 반응하여 투여된다.
구현예에서, 본원의 방법은 대상체의 유전자형에 대한 지식을 획득하는 단계, 예를 들어 15번 염색체(예를 들어 부계 대립유전자에서) 또는 MAGEL2 유전자의 15q11-q13 영역의 유전자형에 대한 지식을 획득하는 단계를 포함할 수 있다. 구현예에서, 작용제는 15번 염색체의 15q11-q13 영역(예를 들어, 부계 대립유전자) 또는 MAGEL2 유전자에 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이의 검출에 반응하여 투여된다.
구현예에서, 유전자에서 특정 유전자형 또는 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이를 갖는 대상체의 확인 또는 선택하는 방법은 특정 유전자형 또는 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이에 대한 지식을 획득하는 단계를 포함할 수 있다. 정렬에 대한 지식은 정의 섹션에서 자세히 설명된 바와 같이 여러 가지 방법으로 획득될 수 있다.
일부 구현예에서, 서열은 예를 들어, 서열을 "직접 획득" 또는 "간접적으로 획득"함으로써, 뉴클레오타이드 서열의 점유를 얻음으로써 획득된다. "서열을 직접 획득하는"이란 시퀀싱 방법(예를 들어, 차세대 시퀀싱(NGS) 방법)을 수행하는 것과 같은, 서열을 얻기 위한 방법을 수행함(예를 들어, 합성 또는 분석 방법의 수행)을 의미한다. "서열을 간접적으로 획득하는"이란 다른 당사자 또는 공급원(예를 들어, 서열을 직접 취득한 제3자 연구소)로부터 서열 정보 또는, 서열을 획득하는 것에 대한 지식을 수신하는 것을 의미한다. 획득된 서열은 서열을 획득하는 것을 구성하는 대상체에 존재하는 것으로서 본 명세서에서 개시된 유전자형 또는 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이를 식별하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드의 시퀀싱 또는 정보 또는 지식을 얻는 것과 같은 전체 서열일 필요는 없다.
구현예에서, 서열은 직접 획득될 수 있다. 서열을 직접 획득하는 것은 물리적 물질, 예를 들어 조직 샘플, 예를 들어 혈액 샘플 또는 조직 생검과 같은 출발 물질의 물리적 변화, 또는 분리된 핵산(예를 들어, DNA 또는 RNA) 샘플의 분석을 포함하는 방법을 수행하는 것을 포함한다. 예시적인 변화는 2개 이상의 출발 물질로부터 물리적 실체를 제조하는 것, 게놈 DNA 단편과 같은 물질을 전단 또는 단편화하는 것; 물질을 분리 또는 정제(예를 들어, 조직으로부터 핵산 샘플을 분리하는 것); 2개 이상의 별도의 실체를 혼합물로 조합하는 것, 공유 결합 또는 비-공유 결합을 절단 또는 형성하는 것을 포함하는 화학 반응을 수행하는 것을 포함한다. 값을 직접 획득하는 것은 상기 설명한 바와 같이 샘플 또는 다른 물질의 물리적 변화를 포함하는 프로세스를 수행하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 특정 유전자형 또는 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이에 대한 지식을 획득하는 것은, 예를 들어 유전형 또는 예정된 서열, 예를 들어 돌연변이가 결정되는 샘플을 획득하는 단계를 포함할 수 있다. 본원에서 용어로서 "샘플 획득"은 샘플을 "직접 획득" 또는 "간접적으로 획득"함으로써 샘플, 예를 들어 조직 샘플 또는 핵산 샘플의 점유를 획득하는 것을 의미한다. "샘플을 직접 획득하는 것"은 샘플을 얻기 위한 절차를 수행(예를 들어, 수술 또는 추출과 같은 물리적 방법을 수행)하는 것을 의미한다. "샘플을 간접적으로 획득하는 것"은 다른 당사자 또는 공급원(예를 들어, 샘플을 직접 획득한 제3자 연구소)로부터 샘플을 받는 것을 의미한다. 샘플을 직접 획득하는 것은 물리적 물질, 예를 들어 출발 물질, 예컨대 조직, 예를 들어 인간 환자의 조직 또는 이전에 환자로부터 분리된 조직의 물리적 변화를 포함하는 프로세스를 수행하는 것을 포함한다. 예시적인 변화는 출발 물질로부터 물리적 실체를 제조하는 것, 조직을 해부하거나 스크레이핑(scraping)하는 것; 물질(예를 들어, 샘플 조직 또는 핵산 샘플)을 분리 또는 정제하는 것; 둘 이상의 별도의 실체를 하나의 혼합물로 조합하는 것; 공유 결합 또는 비공유 결합을 분열하거나 형성하는 것을 포함하는 화학 반응을 수행하는 것을 포함한다. 샘플을 직접 획득하는 것은 예를 들어 상기 기술된 바와 같이, 샘플 또는 다른 물질에 물리적 변화를 포함하는 프로세스를 수행하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 또한 MC4R 작용제, 예를 들어, 본원에 기술된 MC4R 작용제, 예를 들어, 세트멜라노티드에 대한 가능성이 있는 반응성에 대해, 대상체를 평가하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 유전자형에 관한 정보를 획득하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 POMC-MC4R 경로의 하나 이상의 유전자에 결함, 예를 들어, 유전적 결함의 존재 또는 부재에 대한 정보를 획득하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 대상체는 본원에 기술된 방법을 사용하여 POMC-MC4R 경로의 하나 이상의 유전자에서 결함, 예를 들어, 유전적 결함, 예를 들어 돌연변이를 갖는 것으로 확인될 수 있다.
구현예에서, 결함, 예를 들어, 유전적 결함, 예를 들어 돌연변이를 갖는 대상체의 확인은 대상체가 MC4R 작용제, 예를 들어 본원에 기술된 MC4R 작용제, 예를 들어, 세트멜라노티드에 반응(예를 들어, 하나 이상의 증상이 개선됨)할 가능성이 있음을 나타낸다. 구현예에서, 증상의 개선은 본원에 설명된 결과를 포함할 수 있다. 예를 들어, 증상의 개선에는 예를 들어, 대조군과 비교하여, 체중 감소(예를 들어, 신체 중량), 공복 레벨 감소, 에너지 소모(예를 들어, 휴식 에너지 소모)의 검출가능한 감소 없음, 에너지 소모(예를 들어, 휴식 에너지 소모)의 증가, 매일/매주/매월 음식 섭취 감소, 또는 허리 둘레 감소를 포함할 수 있다.
구현예에서, 결함, 예를 들어, 유전적 결함, 예를 들어 돌연변이를 갖는 대상체의 확인은 POMC-MC4R 경로에서 유전적 결함이 없는 대상체(예를 들어, 같은 연령 및/또는 전처리 중량의 비만 대상체), 예를 들어 야생형 비만 대상체보다 대상체가 MC4R 작용제, 예를 들어, 본원에 기술된 MC4R 작용제, 예를 들어, 세트멜라노티드에 반응할 가능성이 더 높은 (또는 더 큰 반응성을 가질 가능성이 있는) 것을 나타낸다. 구현예에서, 반응 가능성이 더 높은 대상체는 예를 들어 대조군, 예를 들어 POMC-MC4R 경로에서 유전적 결함이 없는 대상체(예를 들어, 비만 대상체, 예를 들어, 비슷한 나이 및/또는 치료전 중량의 대상체), 예를 들어 야생형 비만 대상체와 비교하여, 본원에 기술된 증상과 같은 하나 이상의 개선된 증상을 가질 가능성이 더 크다. 구현예에서, 보다 큰 반응을 가질 가능성이 있는 대상체는 예를 들어 대조군, 예를 들어 POMC-MC4R 경로에서 유전적 결함이 없는 대상체(예를 들어, 비만 대상체, 예를 들어, 비슷한 나이 및/또는 치료전 중량의 대상체), 예를 들어 야생형 비만 대상체와 비교하여, 증상, 예를 들어, 본원에 기술된 증상의 큰 개선, 예를 들어, 보다 큰 체중 감소, 보다 큰 허리 둘레 감소, 휴식 에너지 소모의 보다 큰 증가, 음식 섭취량의 큰 감소, 공복 레벨의 큰 감소를 가질 가능성이 있다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 유전적 결함의 존재 또는 부재를 확인하는 보고 및 경우에 따라 대상체에 대한 식별자를 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 구현예에서, 상기 보고서는 잠재적 치료 옵션에 대한 권고, 치료 옵션의 가능한 유효성, 및/또는 치료 옵션(MC4R 작용제, 예를 들어, 본원에 기술된 MC4R 작용제, 예를 들어, 세트멜라노티드)의 투여에 대한 권고/지시를 제공한다.
MC4R 효능제
자연 발생 MC4R 효능제의 예는 α-MSH, β-MSH, γ-MSH 및 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 또는 그것의 기능적 단편을 포함한다. 합성 MC4R 효능제의 예는 아래에 상세히 기재되어 있다.
예시적인 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 이용된 효능제는 임의의 공지된 MC4R의 효능제일 수 있다. 일부 예시적인 구현예에서, MC4R 효능제는 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 또는 그것의 단편이 아니다.
예시적인 구현예에서, MC4R 효능제는 국제 출원 공개 Wo2005/000339 (이는 본 명세서에 참고로 편입됨)에서 개시된 펩타이드 중 임의의 것이다. 구체적으로, 그 예는 하기 구조식의 펩타이드를 포함한다:
Figure pct00011
,
식 중,
W는 Glu, Gln, Asp, Asn, Ala, Gly, Thr, Ser, Pro, Met, Ile, Val, Arg, His, Tyr, Trp, Phe, Lys, Leu, Cya이거나, 또는 부재이고;
R1은 -H, -C(O)CH3, -C(O)(CH2)1-4CH3, -C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2,
Tyr-βArg-, Ac-Tyr-β-hArg-, 글루코노일-Tyr-Arg-, Ac-디아미노부티릴-,
Ac-디아미노프로피오닐-, N-프로피오닐-, N-부티릴-, N-발레릴-,
N-메틸-Tyr-Arg-, N-글루타릴-Tyr-Arg-, N-석시닐-Tyr-Arg-,
R6-SO2NHC(O)CH2CH2C(O)-, R6-SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg-,
R6-SO2NHCH2CH2CH2C(O)-, C3-C7 사이클로알킬카보닐, 페닐설포닐,
C8-C14 이환형 아릴설포닐, 페닐-(CH2)qC(O)-, C8-C14 이환형 아릴-(CH2)qC(O)-,
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
이고,
식 중,
R2는 -H, -NH2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)(CH2)1-4CH3,
-NH-TyrC(O)CH3, R6SO2NH-, Ac-Cya-NH-, Tyr-NH-,
HO-(C6H5)-CH2CH2C(O)NH-, 또는 CH3-(C6H5)-C(O)CH2CH2C(O)NH-이고;
R3은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, NH2-CH2-(CH2)q-, HO-CH2-,
(CH3)2CHNH(CH2)4-, R6(CH2)q-, R6SO2NH-, Ser, Ile,
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R6은 페닐 또는 C8-C14 이환형 아릴이고;
m은 1 또는 2이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
R9은 (CH2)p 또는 (CH3)2C-이고;
p는 1 또는 2이고;
R10은 NH-이거나, 부재이고;
R7은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 R4로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
R4는 H, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 벤질, 또는 (C6H5)-CH2-O-CH2-이고;
R8은 페닐, X로 선택적으로 치환된 페닐 고리, 또는 사이클로헥실이고;
X은 H, Cl, F, Br, 메틸, 또는 메톡시이고;
R11은 -C(O) 또는 -CH2;
R5는 -NH2, -OH, 글리시놀, NH2-Pro-Ser-, NH2-Pro-Lys-, HO-Ser-,
HO-Pro-Ser-, HO-Lys-, Ser 알코올, -Ser-Pro 알코올, -Lys-Pro 알코올,
HOCH2CH2-O-CH2CH2NH-, NH2-Phe-Arg-, NH2-Glu-,
NH2CH2RCH2NH-, RHN-, RO-이되, 여기서 R은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 그리고
L은 -S-S- 또는 -S-CH2-S-이다.
MC4R 효능제의 다른 예는 하기 구조식의 펩타이드를 포함한다:
Figure pct00016
식 중:
W는 단일 결합, Glu, Gln, Asp, Asn, Ala, Gly, Thr, Ser, Pro, Met, Ile, Val, Arg, His, Tyr, Trp, 또는 Phe이고;
R1은 -H, -C(O)CH3, -C(O)(CH2)1-4CH3, -C(O)(CH2)1-4-NHC(NH)NH2,
Tyr-βArg, 글루코노일-Tyr-Arg, Ac-Dab, Ac-Dap, N-석시닐-Tyr-Arg,
N-프로피오닐, N-발레릴, N-글루타릴-Tyr-Arg, N-부티릴,
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이고,
여기서
R2는 -H, -NH2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)(CH2)1-4CH3, 또는 -NH-TyrC(O)CH3이고;
R3은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ser, Ile,
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
m은 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
R4는 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬;
X은 H, Cl, F, Br, 메틸, 또는 메톡시이고; 그리고
R5는 -NH2, -OH, 글리시놀, -Ser-Pro-NH2, -Lys-Pro-NH2, -Ser-OH,
-Ser-Pro-OH, -Lys-Pro-OH -Arg-Phe-NH2, -Glu-NH2, -NHR, 또는 -OR이되,
여기서 R은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
또 다른 예시적인 구현예에서, MC4R 효능제는 하기 구조식으로 표시될 수 있다:
Figure pct00021
식 중,
W는 Glu, Gln, Asp, Ala, Gly, Thr, Ser, Pro, Met, Ile, Val, Arg, His, Tyr, Trp, Phe, Lys, Leu, Cya이거나, 또는 부재이고;
R1은 -H, -C(O)CH3, -C(O)(CH2)1-4CH3, -C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2,
Tyr-βArg-, Ac-Tyr-β-hArg-, 글루코노일-Tyr-Arg-, Ac-디아미노부티릴-,
Ac-디아미노프로피오닐-, N-프로피오닐-, N-부티릴-, N-발레릴-,
N-메틸-Tyr-Arg-, N-글루타릴-Tyr-Arg-, N-석시닐-Tyr-Arg-,
R6-SO2NHC(O)CH2CH2C(O)-, R6-SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg-,
R6-SO2NHCH2CH2CH2C(O)-, C3-C7 사이클로알킬카보닐, 페닐설포닐,
C8-C14 이환형 아릴설포닐, 페닐-(CH2)qC(O)-, C8-C14 이환형 아릴-(CH2)qC(O)-,
Figure pct00022
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
이고, 식 중,
R2는 -H, -NH2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)(CH2)1-4CH3,
-NH-TyrC(O)CH3, R6SO2NH-, Ac-Cya-NH-, Tyr-NH-,
HO-(C6H5)-CH2CH2C(O)NH-, 또는 CH3-(C6H5)-C(O)CH2CH2C(O)NH-이고;
R3은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, NH2-CH2-(CH2)q-, HO-CH2-,
(CH3)2CHNH(CH2)4-, R6(CH2)q-, R6SO2NH-, Ser, Ile,
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R6은 페닐 또는 C8-C14 이환형 아릴이고;
m은 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
R4는 H, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 벤질, 또는
(C6H5)-CH2-O-CH2-이고;
X은 H, Cl, F, Br, 메틸, 또는 메톡시이고; 그리고
R5는 -NH2, -OH, 글리시놀, NH2-Pro-Ser-, NH2-Pro-Lys-, HO-Ser-,
HO-Pro-Ser-, HO-Lys-, -Ser 알코올, -Ser-Pro 알코올, -Lys-Pro 알코올,
HOCH2CH2-O-CH2CH2NH-, NH2-Phe-Arg-, NH2-Glu-,
NH2CH2RCH2NH-, 또는 RO-이되, 여기서 R은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
본 발명을 실시하는데 유용한 MC4R 효능제의 추가 예는 하기에서 발견된다: WO2011104378; WO2011104379; WO201060901; WO200887189, WO200887188, WO200887187, WO200887186; US20110065652; WO2010144341; WO2010144344; WO201065799; WO201065800; WO201065801; WO201065802; WO201037081; WO2009152079; WO2009151383; US20100311648; US20100280079; WO201081666; WO201034500; WO200910299; WO2008116665; WO201052256; WO201052255; WO201126015; US20100120783; WO201096854; US20100190793; WO201025142; 및 WO201015972. 본 발명을 실시하는데 유용한 MC4R 효능제의 추가 예는 하기에서 발견된다: 미국 특허 번호 8,263,608; 미국 특허 번호 8,247,530; 미국 특허 번호 8,114,844; 및 미국 특허 번호 7,968,548. 이들 공보들의 전체 교시는 본 명세서에 참고로 편입된다.
하나의 예시적인 구현예에서, MC4R의 효능제는 트리펩타이드 D-Phe-Arg-Trp (서열식별번호: 560) 또는 이것의 약제학적 염이다. 또 다른 예에서, 효능제는 서열식별번호: 560 또는 이것의 약제학적 염을 포함하는 임의의 펩타이드이다. 또 다른 예에서, MC4R 효능제는 아세틸화된 트리펩타이드 Ac-D-Phe-Arg-Trp-NH2 (서열식별번호: 561) 또는 이것의 약제학적 염이다.
예시적인 구현예에서, MC4R의 효능제는 식 (I)의 것 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물이다 (참조 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2007/008704, 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨):
(R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A 9)-A10-R1 (I).
식 (I)에서:
A1은 Acc, HN―(CH2) m ―C(O), L- 또는 D-아미노산이거나, 또는 결실되고;
A2은 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp, 또는 Glu이고;
A3은 Gly, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-아미노산이거나, 또는 결실되고;
A4는 His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi, 또는 (X1, X2, X3, X4, X5)Phe이고;
A5는 D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X1, X2, X3, X4, X5)Phe, L-Phe 또는 D-(Et)Tyr이고;
A6은 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN-CH((CH2) n -N(R4 R5))-C(O)이고;
A7은 Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, D-Trp, D-2-Nal, D-Bal 또는 D-Bip이고;
A8은 Gly, D-Ala, Acc, Ala, 13-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH2) s -C(O)이거나, 또는 결실되고;
A9은 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn, 또는 Lys이고;
A10은 Acc, HN-(CH2) t -C(O), L- 또는 D-아미노산이거나, 또는 결실되고;
R1은 OH 또는 NH2이고;
각각의 R2 및 R3는, 독립적으로 각 경우에 대해, H, (C1-C30)알킬, (C1-C30)헤테로알킬, (C1-C30)아실, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, 아릴(C1-C30)알킬, 아릴(C1-C30)아실, 치환된 (C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)헤테로알킬, 치환된 (C1-C30)아실, 치환된 (C2-C30)알케닐, 치환된 (C2-C30)알키닐, 치환된 아릴(C1-C30)알킬, 및 치환된 아릴(C1-C30)아실로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R4 및 R5는, 독립적으로 각 경우에 대해, H, (C1-C40)알킬, (C1-C40)헤테로알킬, (C1-C40)아실, (C2-C40)알케닐, (C2-C40)알키닐, 아릴(C1-C40)알킬, 아릴(C1-C40)아실, 치환된 (C1-C40)알킬, 치환된 (C1-C40)헤테로알킬, 치환된 (C1-C40)아실, 치환된 (C2-C40)알케닐, 치환된 (C2-C40)알키닐, 치환된 아릴(C1-C40)알킬, 치환된 아릴(C1-C40)아실, (C1-C40)알킬설포닐, 또는 -C(NH)- NH2이고;
m은, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
n은, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
s는, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
t는, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
X′, X2, X3, X4, 및 X8 각각은, 독립적으로 각 경우에 대해, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, 치환된 (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, 치환된 (C2-10)알키닐, 아릴, 치환된 아릴, OH, NH2, NO2, 또는 CN이다.
식 (I)의 효능제의 예시적인 구현예에서:
(I) R4가 (C1-C40)아실, 아릴(C1-C40)아실, 치환된 (C1-C40)아실, 치환된 아릴(C1-C40)아실, (C1-C40)알킬설포닐, 또는 -C(NH)-NH2일 때, 이때 R5는 H 또는 (C1-C40)알킬, (C1-C40)헤테로알킬, (C2-C40)알케닐, (C2-C40)알키닐, 아릴(C1-C40)알킬, 치환된 (C1-C40)알킬, 치환된 (C1-C40)헤테로알킬, 치환된 (C2-C40)알케닐, 치환된 (C2-C40)알키닐, 또는 치환된 아릴(C1-C40)알킬이고;
(II) R2가 (C1-C30)아실, 아릴(C1-C30)아실, 치환된 (C1-C30)아실, 또는 치환된 아릴(C1-C30)아실일 때, 이때 R3은 H, (C1-C30)알킬, (C1-C30)헤테로알킬, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, 아릴(C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)헤테로알킬, 치환된 (C2-C30)알케닐, 치환된 (C2-C30)알키닐, 또는 치환된 아릴(C1-C30)알킬이고;
(III) A3 또는 A8 또는 둘 모두는 상기 화합물에 존재해야 하고;
(IV) A2가 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, 또는 D-Pen일 때, 이때 A9는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, 또는 D-Pen이고;
(V) A2가 Asp 또는 Glu일 때, 이때 A9는 Dab, Dap, Orn, 또는 Lys이고;
(VI) A8은 Ala 또는 Gly일 때, 이때 A1은 NIe가 아니고; 그리고
(VII) A1이 결실될 때, 이때 R2 및 R3 둘 모두는 H일 수 없다.
예시적인 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법에 의해 이용된 효능제는 식 I의 화합물이다:
(식 중, A1은 A6c, Arg, D-Arg, Cha, D-Cha, hCha, Chg, D-Chg, Gaba, Ile, Leu, hLeu, Met, β-hMet, 2-Nal, D-2-Nal, Nip, Nle, Oic, Phe, D-Phe, hPhe, hPro, Val이거나, 또는 결실되고;
A2는 Asp, Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Glu, Pen, 또는 D-Pen이고;
A3은 D-Abu, Aib, Ala, β-Ala, D-Ala, D-Cha, Gaba, D-Glu, Gly, D-Ile, D-Leu, D-Tle, D-Val이거나, 또는 결실되고;
A4는 His 또는 3-Pal이고;
A5는 D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-Trp, 또는 D-(Et)Tyr이고;
A6은 Arg, 또는 hArg이고;
A7은 Bal, Bip, 1-Nal, 2-Nal, Trp, D-Trp이고;
A8은 A6c, D-Ala, Aha, Ahx, Ala, β-Ala, Apn, Gaba, Gly이거나, 또는 결실되고;
A9은 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Lys, Pen, 또는 D-Pen이고;
A10은 Thr이거나, 또는 결실되고,
여기서 A3 또는 A8 중 적어도 하나는 결실되지만, 둘 모두는 아님), 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
예시적인 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 본 발명을 실시하는데 식 (I)의 효능제는 하기 식의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
서열식별번호: 1
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2;
서열식별번호: 2
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-A6c-Lys)- NH2;
서열식별번호: 3
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)- NH2;
서열식별번호: 4
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr- NH2;
서열식별번호: 5
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
서열식별번호: 6
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2;
서열식별번호: 7
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2;
서열식별번호: 8
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2;
서열식별번호: 9
Ac-A6c-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
서열식별번호: 10
Ac-D-2-Nal-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
서열식별번호: 11
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
서열식별번호: 12
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
서열식별번호: 13
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
서열식별번호: 14
Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
서열식별번호: 15
Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
서열식별번호: 16
Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
서열식별번호: 17
Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
서열식별번호: 18
Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
서열식별번호: 19
Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
서열식별번호: 20
Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
서열식별번호: 21
Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
서열식별번호: 22
Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
서열식별번호: 23
Ac-Nle-c(D-Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
서열식별번호: 24
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
서열식별번호: 25
Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)- NH2;
서열식별번호: 26
Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)- NH2;
서열식별번호: 27
Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)- NH2;
서열식별번호: 28
Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
서열식별번호: 29
Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)- NH2;
서열식별번호: 30
Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)- NH2;
서열식별번호: 31
Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)- NH2;
서열식별번호: 32
Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)- NH2;
서열식별번호: 33
Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)- NH2;
서열식별번호: 34
Ac-Oic-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2;
서열식별번호: 35
Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2;
서열식별번호: 36
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2;
서열식별번호: 37
Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2;
서열식별번호: 38
Ac-D-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2;
서열식별번호: 39
Ac-Nip-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2;
서열식별번호: 40
Ac-hPro-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2;
서열식별번호: 41
Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2;
서열식별번호: 42
Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2;
서열식별번호: 43
Ac-D-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
서열식별번호: 44
Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2;
서열식별번호: 45
n-부타노일-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2;
서열식별번호: 46
n-부티릴-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2;
서열식별번호: 47
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2;
서열식별번호: 48
Ac-β-hMet-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2;
서열식별번호: 49
Ac-Gaba-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2;
서열식별번호: 50
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)- NH2;
fl서열식별번호: 51
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)- NH2;
서열식별번호: 52
Ac-Leu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)- NH2;
서열식별번호: 53
Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)- NH2;
서열식별번호: 54
Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)- NH2;
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Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Lys)- NH2;
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Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Lys)- NH2;
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Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Aha-Lys)- NH2;
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Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH이고;
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Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)- NH2;
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Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)- NH2;
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Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)- NH2;
서열식별번호: 92
Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)- NH2;
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Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)- NH2;
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Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)- NH2;
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Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2;
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Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)- NH2;
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Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)- NH2;
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Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2;
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Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2;
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Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2;
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Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2;
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Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2;
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Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2;
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Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2;
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Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2;
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Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2;
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Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH이고;
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Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)- NH2;
서열식별번호: 109
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)- NH2;
서열식별번호: 110
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-β-Ala-Lys)- NH2;
서열식별번호: 111
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2;
서열식별번호: 112
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)- NH2;
서열식별번호: 113
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2;
서열식별번호: 114
Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2;
서열식별번호: 115
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-OH이고;
서열식별번호: 116
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-OH이고;
서열식별번호: 117
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-OH이고;
서열식별번호: 118
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-OH이고;
서열식별번호: 119
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-OH이고;
서열식별번호: 120
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-OH이고;
서열식별번호: 121
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-OH이고;
서열식별번호: 122
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH이고;
서열식별번호: 123
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH이고;
서열식별번호: 124
Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH이고;
서열식별번호: 125
Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH이고;
서열식별번호: 126
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Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH이고;
서열식별번호: 128
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서열식별번호: 129
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-OH이고;
서열식별번호: 130
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-OH이고;
서열식별번호: 131
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-OH이고;
서열식별번호: 132
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-OH이고;
서열식별번호: 133
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-OH이고;
서열식별번호: 134
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-OH이고;
서열식별번호: 135
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-OH이고;
서열식별번호: 136
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-OH이고;
서열식별번호: 137
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH이고;
서열식별번호: 138
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-OH이고;
서열식별번호: 139
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)- NH2;
서열식별번호: 140
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)- NH2;
서열식별번호: 141
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)- NH2;
서열식별번호: 142
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)- NH2;
서열식별번호: 143
Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)- NH2;
서열식별번호: 144
Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)- NH2;
서열식별번호: 145
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)- NH2;
서열식별번호: 146
Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)- NH2;
또는
서열식별번호: 147
Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)- NH2;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
구현예에서, MC4R 효능제는, Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (서열식별번호: 140)의 서열을 갖는 세트멜라노티드 (또한 소위 RM-493)이다. 세트멜라노티드는 MC4R를 활성화시키고 임상시험에서 혈압에 부정적으로 영향을 주는 것으로 보이지 않는 자연 발생 호르몬의 특이성 및 기능성을 유지하는 펩타이드이다. 참고, 예를 들면, Chen 등 J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015;100(4):1639-45. 세트멜라노티드의 구조는 아래에 나타나 있다.
Figure pct00027
세트멜라노티드는 MC4R의 활성화에 효율적인 8개 아미노산 환형 펩타이드이다. 참고, 예를 들면, US 8,039,435B2 (이는 본 명세서에 참고로 편입됨). 세트멜라노티드는 일반적으로 용인되어 있고, 있다면, 증가된 혈압의 징후는 거의 없으며 단지 성적 활성에 드물게 영향을 미친다.
예시적인 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법을 실시하는데 유용한 MC4R 수용체의 효능제는 식 (II)로 기재된 화합물 중 임의의 것 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물이다 (참조 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2007/008704 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨):
(R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-NH2 (II)
식 (II)에서:
A1은 Nle이거나, 결실되고;
A2는 Cys 또는 Asp이고;
A3은 Glu 또는 D-Ala이고;
A4는 H이고;
A5는 D-Phe이고;
A6은 Arg이고;
A7은 Trp, 2-Nal 또는 Bal이고;
A8은 Gly, Ala, D-Ala, (3-Ala, Gaba 또는 Apn이고;
A9는 Cys 또는 Lys이고;
각각의 R2 및 R3은 H 또는 (C1-C6)아실로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 (II)의 예시적인 구현예에서:
(I) R2가 (C1-C6)아실일 때, 이때 R3은 H이고; 그리고
(II) A2는 Cys일 때, 이때 A9는 Cys이다.
본 발명의 대안적인 예시적인 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법을 실시하는데 유용한 화합물은 하기이다:
서열식별번호: 148
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)- NH2;
서열식별번호: 149
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)- NH2;
서열식별번호: 150
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)- NH2;
서열식별번호: 151
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2;
서열식별번호: 152
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)- NH2;
서열식별번호: 153
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)- NH2;
서열식별번호: 154
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2;
서열식별번호: 155
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)- NH2;
서열식별번호: 156
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)- NH2;
서열식별번호: 157
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)- NH2;
또는
서열식별번호: 158
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Ala-Lys)- NH2;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
예시적인 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법을 실시하는데 유용한 MC4R의 효능제는 식 (III)의 화합물 중 임의의 것, 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물이다 (참조 국제 출원 공개 번호 WO 2007/008684, 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨):
(R2R3)-B1-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-A11-A12-A13-B2-B3-R1 (III).
식 (III)에서:
B1은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 모이어티이고, 여기서 적어도 5개의 아미노산은 L-Arg, D-Arg, L-hArg 및 D-hArg 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 B1은 선택적으로 결실되고;
A1은 Acc, HN-(CH2) m -C(O), L- 또는 D-아미노산이거나, 결실되고;
A2는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp 또는 Glu이고;
A3은 Gly, Glu, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-아미노산이거나, 결실되고;
A4는 H, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi 또는 (X′, X2, X3, X4, X5)Phe이고;
A5는 D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X1, X2, X3, X4, X5)Phe, D-(Et)Tyr, D-Dip, D-Bip 또는 D-Bpa이고;
A6은 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn 또는 HN-CH((CH2) n -N(R4R5))-C(O)이고;
A7은 Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, Dip, Bpa, D-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Bal, D-Bip, D-Dip 또는 D-Bpa이고;
A8은 Gly, D-Ala, Acc, Ala, β-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH2) s -C(O)이거나, 결실되고;
A9는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn 또는 Lys이고;
A10은 Acc, HN-(CH2) t -C(O), Pro, hPro, 3-Hyp, 4-Hyp, Thr, L- 또는 D-아미노산이거나, 결실되고;
A11은 Pro, hPro, 3-Hyp, 4-Hyp이거나, 결실되고;
A12는 Lys, Dab, Dap, Arg, hArg이거나, 결실되고;
A13은 Asp, Glu이거나, 결실되고;
B2는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 아미노산을 함유하는 펩타이드 모이어티이거나, 또는 결실되고,
B3은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 모이어티이고, 여기서 적어도 5개의 아미노산은 L-Arg, D-Arg, L-hArg 및 D-hArg 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 결실되고;
R1은 OH 또는 NH2이고;
R2 및 R3 각각은, 독립적으로 각 경우에 대해, H, (C1-C30)알킬, (C1-C30)헤테로알킬, (C1-C30)아실, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, 아릴(C1-C30)알킬, 아릴(C1-C30)아실, 치환된 (C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)헤테로알킬, 치환된 (C1-C30)아실, 치환된 (C2-C30)알케닐, 치환된 (C2-C30)알키닐, 치환된 아릴(C1-C30)알킬 및 치환된 아릴(C1-C30)아실 로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5 각각은, 독립적으로 각 경우에 대해, H, (C1-C40)알킬, (C1-C40)헤테로알킬, (C1-C40)아실, (C2-C40)알케닐, (C2-C40)알키닐, 아릴(C1-C40)알킬, 아릴(C1-C40)아실, 치환된 (C1-C40)알킬, 치환된 (C1-C40)헤테로알킬, 치환된 (C1-C40)아실, 치환된 (C2-C40)알케닐, 치환된 (C2-C40)알키닐, 치환된 아릴(C1-C40)알킬, 치환된 아릴(C1-C40)아실, (C1-C40)알킬설포닐 또는 C(NH)-NH2이고;
n은, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
m은, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
s는, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
t는, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
X1, X2, X3, X4 및 X5 각각은, 독립적으로 각 경우에 대해, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, 치환된 (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, 치환된 (C2-10)알키닐, 아릴, 치환된 아릴, OH, NH2, NO2 또는 CN이다.
식 (III)의 예시적인 구현예에서:
(I) R4는가 (C1-C40)아실, 아릴(C1-C40)아실, 치환된 (C1-C40)아실, 치환된 아릴(C1-C40)아실, (C1-C40)알킬설포닐 또는 C(NH)―NH2일 때, 이때 R5는 H, (C1-C40)알킬, (C1-C40)헤테로알킬, (C2-C40)알케닐, (C2-C40)알키닐, 아릴(C1-C40)알킬, 치환된 (C1-C40)알킬, 치환된 (C1-C40)헤테로알킬, 치환된 (C2-C40)알케닐, 치환된 (C2-C40)알키닐 또는 치환된 아릴(C1-C40)알킬이고;
(II) R2가 (C1-C30)아실, 아릴(C1-C30)아실, 치환된 (C1-C30)아실 또는 치환된 아릴(C1-C30)아실일 때, 이때 R3은 H, (C1-C30)알킬, (C1-C30)헤테로알킬, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, 아릴(C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)헤테로알킬, 치환된 (C2-C30)알케닐, 치환된 (C2-C30)알키닐 또는 치환된 아릴(C1-C30)알킬이고;
(III) B1 및 B2 중 어떤 것도 하기 아미노산 서열: Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3, Tyr-Ala-Arg-Lys-Ala-(Arg)2-Gln-Ala-(Arg)2, Tyr-Ala-Arg-(Ala)2-(Arg)2-(Ala)2-(Arg)2, Tyr-Ala-(Arg)9, Tyr-(Ala)3-(Arg)7, Tyr-Ala-Arg-Ala-Pro-(Arg)2-Ala-(Arg)3 또는 Tyr-Ala-Arg-Ala-Pro-(Arg)2-Pro-(Arg)2 중 하나 이상을 함유하지 않고;
(IV) B1 또는 B2 또는 둘 모두는 상기 화합물에서 존재해야 하고;
(V) A2가 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen 또는 D-Pen일 때, 이때 A9는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen 또는 D-Pen이고; 그리고
(VI) A2가 Asp 또는 Glu일 때, 이때 A9는 Dab, Dap, Orn 또는 Lys이다.
예시적인 구현예에서, 식 (III)에서;
B1은 Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)5, Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4, Arg-(Lys)2-(Arg)3-Gln-(Arg)2, Arg-(Lys)2-(Arg)4-Gln-Arg, Arg-(Lys)2 A2는 -(Arg)5-Gln, Arg-(Lys)2-Gln-(Arg)5, Arg-Gln-(Lys)2-(Arg)5, Arg-Gln-(Arg)7, Arg-Gln-(Arg)8, (Arg)2-Gln-(Arg)6, (Arg)2-Gln-(Arg)7, (Arg)3-Gln-(Arg)5, (Arg)3-Gln-(Arg)6, (Arg)4-Gln-(Arg)4, (Arg)4-Gln-(Arg)5, (Arg)5, (Arg)5-Gln-(Arg)3, (Arg)5-Gln-(Arg)4, (Arg)6, (Arg)6-Gln-(Arg)3, (Arg)7, (Arg)7-Gln-(Arg)2, (Arg)8, (Arg)s-Gln-Arg, (Arg)9, (Arg)9-Gln, (D-Arg)5, (D-Arg)6, (D-Arg)7, (D-Arg)8, (D-Arg)9, Gln-Arg-(Lys)2-(Arg)5, Gln-(Arg)8, Gln-(Arg)9, Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3, Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-Doc;이거나, 결실되고;
B2는 β-Ala, β-Ala-Gly, β-Ala-Tyr, β-Ala-Tyr-Gly, (β-Ala)2, (β-Ala)2-Gly, (β-Ala)2-Tyr, (β-Ala)2-Tyr-Gly, Doc, Doc-Gly, Doc-Tyr, Doc-Tyr-Gly, (Doc)2, (Doc)2-Gly, (Doc)2-Tyr, Doc)2-Tyr-Gly이거나, 결실되고;
B3은 Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)5, Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3, Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4, Arg-(Lys)2-Gln-(Arg)5, Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3, Arg-(Lys)2-(Arg)3-Gln-(Arg)2, Arg-(Lys)2-(Arg)4-Gln-Arg, Arg-(Lys)2-(Arg)5-Gln, Arg-Gln-(Lys)2-(Arg)5, Arg-Gln-(Arg)7, Arg-Gln-(Arg) s , (Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3, (Arg)2-Gln-(Arg)6, (Arg)2-Gln-(Arg)7, (Arg)3-Gln-(Arg)5, (Arg)3-Gln-(Arg)6, (Arg)4-Gln-(Arg)4, (Arg)4-Gln-(Arg)5, (Arg)5, (Arg) s -Gln-(Arg)3, (Arg)5-Gln-(Arg)4, (Arg)6, (Arg)6-Gln-(Arg)3, (Arg)7, (Arg)7-Gln-(Arg)2, (Arg)8, (Arg) s -Gln-Arg, (Arg)9, (Arg)9-Gln, (D-Arg)5, (D-Arg)6, (D-Arg)7, (D-Arg)8, (D-Arg)9, Gln-Arg-(Lys)2-(Arg)5, Gln-(Arg)8, Gln-(Arg)9이거나, 결실되고;
A1은 A6c, Cha, hCha, Chg, D-Chg, hChg, Gaba, hLeu, Met, β-hMet, D-2-Nal, Nip, Nle, Oic, Phe, D-Phe, hPhe, hPro이거나, 결실되고;
A2는 Cys이고;
A3은 D-Abu, Aib, Ala, β-Ala, D-Ala, D-Cha, Gaba, Glu, Gly, D-Ile, D-Leu, D-Met, D-Nle, D-Phe, D-Tle, D-Trp, D-Tyr, D-Val이거나, 또는 결실되고;
A4는 H이고;
A5는 D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-(X1, X2, X3, X4, X5)Phe, D-Trp, 또는 D-(Et)Tyr이고;
A6은 Arg 또는 hArg이고;
A7은 Bal, Bip, 1-Nal, 2-Nal, Trp, 또는 D-Trp이고;
A8은 A5c, A6c, Aha, Ahx, Ala, β-Ala, Apn, Gaba, Gly이거나, 결실되고;
A9는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Lys, Pen, 또는 D-Pen이고;
A10은 Pro, Thr이거나, 결실되고;
A11은 Pro이거나, 결실되고;
A12은 arg, Lys이거나, 결실되고;
A13은 Asp이거나, 결실되고;
각각의 R2 및 R3은, 독립적으로, H 또는 아실이고;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
예시적인 구현예에서, 본 발명의 방법을 실시하는데 유용한 MC4R 효능제는 하기 화합물 중 적어도 하나이다:
(서열식별번호: 159)
Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)- NH2;
(서열식별번호: 160)
Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-Doc-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-NH2;
(서열식별번호: 161)
Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 162)
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 163)
Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2 -Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 164)
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Pro)2-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2 -(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 165)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 166)
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 167)
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Pro)2-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 168)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg- (Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 169)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 170)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 171)
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 172)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 173)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 174)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 175)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 176)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 177)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-Gln-(Arg)5-NH2;
(서열식별번호: 178)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)5-NH2;
(서열식별번호: 179)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)4-Gln-Arg-NH2;
(서열식별번호: 180)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Aib-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 181)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5 -Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 182)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2 -Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 183)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 184)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 185)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5 -Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 186)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)6 -Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 187)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 188)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 189)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 190)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)3-Gln-(Arg)2-NH2;
(서열식별번호: 191)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Gln-(Lys)2-(Arg)5-NH2;
(서열식별번호: 192)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)5-Gln-NH2;
(서열식별번호: 193)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 194)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 195)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)2 -Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 196)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 197)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)2 -Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 198)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 199)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 200)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 201)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 202)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 203)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 204)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 205)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 206)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 207)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 208)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 209)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 210)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 211)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 212)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 213)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 214)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 215)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 216)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 217)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 218)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 219)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 220)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 221)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 222)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 223)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 224)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 225)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 226)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 227)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 228)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 229)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 230)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 231)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 232)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 233)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 234)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 235)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 236)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 237)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 238)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 239)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 240)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 241)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 242)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 243)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 244)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 245)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 246)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 247)
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 248)
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 249)
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2 -(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 250)
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 251)
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 252)
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 253)
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D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(β-Ala)2 -Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 386)
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(β-Ala)2 -(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
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D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5 -Gln-(Arg)4-NH2;
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D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-(Arg)5 -Gln-(Arg)4-NH2;
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D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
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Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4 -NH2;
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Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 435)
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5 -Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 436)
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3 -NH2;
(서열식별번호: 437)
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(서열식별번호: 438)
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 439)
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5 -Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 440)
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 441)
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2 -Tyr-Gly-(Arg)5 -Gln-(Arg)3-NH2;
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(서열식별번호: 450)
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 451)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 452)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 453)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 454)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 455)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 456)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 457)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
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(서열식별번호: 459)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 460)
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(서열식별번호: 461)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 462)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;
(서열식별번호: 463)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 464)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
(서열식별번호: 465)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;
또는
(서열식별번호: 466)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2,
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
예시적인 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법을 실시하는데 유용한 화합물은 식 (IV)의 화합물이다:
Ac-c(Cys-Glu-His-A1-Arg-A2-A3-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2 (IV)
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염. 식 (IV)에서:
A1은 X-Phe 또는 2-Nal의 D-이성질체이고, 여기서 X는 할로겐이고;
A2는 Bal, 1-Nal, 2-Nal, 또는 Trp이고; 그리고
A3은 Aib, Ala, β-Ala 또는 Gly이고,
Figure pct00028
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
예시적인 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법을 실시하는데 유용한 MC4R 효능제는 식 (V), (VI) 또는 (VII)에 따른 히단토인 모이어티로 변형된 적어도 1종의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물이다.
식 (V)은 아래에 기재되어 있다: (참조 WO2008/147556 또는 국제 특허 출원 번호 PCT/US08/06675 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨).
Figure pct00029
식 (V)에서:
X은―CH2―S―S―CH2―, -C(CH3)2―S―S―CH2―, ―CH2―S―S―C(CH3)2―, ―C(CH3)2―S―S―C(CH3)2―, ―(CH2)2―S―S―CH2―, ―CH2―S―S―(CH2)2-, ―(CH2)2―S―S―(CH2)2―, ―C(CH3)2―S―S―(CH2)2―, ―(CH2)2―S―S―C(CH3)2―, ―(CH2) t ―C(O)―NR8―(CH2) r ―및 ―(CH2) r ―NR8―C(O)―(CH2) t ― 로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2 각각은, 독립적으로, H, (C1-C10)알킬 또는 치환된 (C1-C10)알킬이고;
R3은 ―OH 또는 ―NH2이고;
R4 및 R5 각각은, 독립적으로, H, (C1-C10)알킬 또는 치환된 (C1-C10)알킬이고;
X1은
Figure pct00030
이고;,
A1은 H, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X1, X2, X3, X4, X5)Phe, Taz, 2-Thi, 3-Thi 또는은 결실되고;
A2는 D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe 또는 D-(X1, X2, X3, X4, X5)Phe이고;
A3은 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys 또는 Orn이고;
A4는 Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X1, X2, X3, X4, X5)Phe 또는 Trp이고;
R6 및 R7 각각은, 독립적으로 그것의 각 경우에 대해, H, (C1-C10)헤테로알킬, 아릴(C1-C5)알킬, 치환된 (C1-C10)알킬, 치환된 (C1-C10)헤테로알킬 또는 치환된 아릴(C1-C5)알킬이고, 단, R6 및 R7은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있고;
R8은 H, (C1-C10)알킬 또는 치환된 (C1-C10)알킬이고;
r은, 독립적으로 그것의 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
t는, 독립적으로 그것의 각 경우에 대해, 1 또는 2이다.
전술한 식에 따른 화합물은 화합물을 포함할 수 있되, 여기서 X1은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00031
Figure pct00032
및
Figure pct00033
화합물의 전술한 부류의 대표적인 구현예는 아래와 같다:
Figure pct00034
Figure pct00035
예시적인 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법을 실시하는데 유용한 MC4R 효능제는 식 (VI)의 적어도 1종의 화합물, 그것의 약제학적으로-허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및/또는 전구약물이다 (참조 WO2008/147556 또는 국제 특허 출원 번호 PCT/US08/06675, 이는 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨):
Figure pct00036
식 (VI)에서:
X1은
Figure pct00037
이고;
X2는
Figure pct00038
이고;
A1은 Asp, Cys, D-Cys, Dab, Dap, Glu, Lys, Orn, Pen 또는 D-Pen이고;
A2는 L- 또는 D-아미노산이고;
A3은 H, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X1, X2, X3, X4, X5)Phe, Taz, 2-Thi 또는 3-Thi이고;
A4는 D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe 또는 D-(X1, X2, X3, X4, X5)Phe이고;
A5는 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys 또는 Orn이고;
A6은 Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X1, X2, X3, X4, X5)Phe 또는 Trp이고;
A7은 Asp, Cys, D-Cys, Dab, Dap, Glu, Lys, Orn, Pen 또는 D-Pen이고;
R1은 H, (C1-C10)알킬 또는 치환된 (C1-C10)알킬이고;
R2 및 R3 각각은, 독립적으로, H, (C1-C10)알킬, (C1-C10)헤테로알킬, 아릴(C1-C5)알킬, 치환된 (C1-C10)알킬, 치환된 (C1-C10)헤테로알킬 또는 치환된 아릴(C1-C5)알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 함께 융합되어 환형 모이어티를 형성할 수 있고;
R4는 OH, NH2, CO2 H 또는 C(O)NH2이고;
R5 및 R6 각각은, 독립적으로, H, (C1-00)알킬, (C1-C10)헤테로알킬, 아릴(C1-C5)알킬, 치환된 (C1-C10)알킬, 치환된 (C1-C10)헤테로알킬 또는 치환된 아릴(C1-C5)알킬 또는 R5 및 R6 은 함께 융합되어 환형 모이어티를 형성할 수 있고;
R7 및 R8 각각은, 독립적으로, H, (C1-C10)알킬, (C1-C10)헤테로알킬, 아릴(C1-C5)알킬, 치환된 (C1-C10)알킬, 치환된 (C1-C10)헤테로알킬 또는 치환된 아릴(C1-C5)알킬이고; 또는 R7 및 R8은 함께 융합되어 환형 모이어티를 형성할 수 있고;
R9는 H, (C1-C10)알킬 또는 치환된 (C1-C10)알킬이고; 그리고
n은, 독립적으로 그것의 각 경우에 대해, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
식 (VI)의 화합물의 예시적인 구현예는 하기인 화합물들이다:
A1은 Cys이고;
A2는 D-Ala, Asn, Asp, Gln, Glu 또는 D-Phe이고;
A3은 H이고;
A4는 D-2-Nal 또는 D-Phe이고;
A5는 Arg이고;
A6은 Trp이고; 그리고
A7은 Cys 또는 Pen이고;
각각의 R′, R2, R3, 및 R9는, 독립적으로, H이고;
R4는 C(O)NH2이고;
각각의 R5 및 R6은, 독립적으로, H, (C1-C10)헤테로알킬, 치환된 (C1-C10)알킬 또는 치환된 (C1-C10)헤테로알킬이거나, 또는 R5 및 R6은 함께 융합되어 환형 모이어티를 형성할 수 있고; 그리고 각각의 R7 및 R8은, 독립적으로, H, (C1-C10)알킬, (C1-C10)헤테로알킬, 치환된 (C1-C10)알킬 또는 치환된 (C1-C10)헤테로알킬이다;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
전술한 식 (VI)의 화합물의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00039
Figure pct00040
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, MC4R 효능제는 하기를 포함하고/하기이다:
Figure pct00041
예시적인 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법을 실시하는데 유용한 MC4R 효능제는 이하에 묘사된 바와 같은 식 (VII)에 따른 구조를 갖는 화합물이다 (참조 WO2008/147556 또는 국제 특허 출원 번호 PCT/US08/06675. 이는 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨):
Figure pct00042
식 중:
X는 ―CH2―S―S―CH2―, -C(CH3)2SSCH2-,―CH2―S―S―C(CH3)2―, ―C(CH3)2―S―S―C(CH3) z -, ―(CH2)2―S―S―CH2―, ―CH2―S―S―(CH2)2, (CH2)2―S―S―(CH2)2-, ―C(CH3)2―S―S―(CH2)2―, ―(CH2)2―S―S―C(CH3)2―, ―(CH2) t ―C(O)―NR8―(CH2) r ― 및 ―(CH2) r ―NR8―C(O)―(CH2) t ―로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R1 및 R5는, 독립적으로, H, (C1-C10)알킬 또는 치환된 (C1-C10)알킬이고;
각각의 R2 및 R3은, 독립적으로, H, (C1-C10)알킬, (C1-00)헤테로알킬, 아릴(C1-C5)알킬, 치환된 (C1-C10)알킬, 치환된 (C1-C10)헤테로알킬 또는 치환된 아릴(C1-C5)알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 함께 융합되어 고리를 형성할 수 있고;
R4는 OH 또는 NH2이고;
각각의 R6 및 R7는, 독립적으로, H, (C1-C10)알킬 또는 치환된 (C1-C10)알킬이고;
A1은 L- 또는 D-아미노산이거나, 결실되고;
A2는 H, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X1, X2, X3, X4, X5)Phe, Taz, 2-Thi 또는 3-Thi이고;
A3은 D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe 또는 D-(X1, X2, X3, X4, X5)Phe이고;
A4는 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys 또는 Orn이고;
A5는 Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X1, X2, X3, X4, X5)Phe 또는 Trp이고;
r은, 독립적으로 그것의 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
t는, 독립적으로 그것의 각 경우에 대해, 1 또는 2이고;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
식 (VII)의 화합물의 예시적인 구현예에서,
A1은 Ala, D-Ala, Asn, Asp, Gln, Glu 또는 Gly이다.
식 (VII)에 따른 화합물의 예는 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00043
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
예시적인 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법을 실시하는데 유용한 MC4R 효능제는 식 (VIII)에 따른 적어도 1종의 화합물 이다 (참조 국제 특허 출원 번호 PCT/US08/07411, 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨):
(R2R3)-A0-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R1 (VIII)
식 (VIII)에서:
A0은 방향족 아미노산
A1은 Acc, HN―(CH2) m ―C(O), L- 또는 D-아미노산이고;
A2는 Asp, Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Glu, Pen, 또는 D-Pen이고;
A3은 Aib, Ala, β-Ala, Gaba, Gly 또는 D-아미노산이고;
A4는 H, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X1, X2, X3, X4, X5)Phe, Taz, 2-Thi, 또는 3-Thi이고;
A5는 D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, L-Phe, D-(X1, X2, X3, X4, X5)Phe, L-Phe, D-Trp 또는 D-(Et)Tyr이고;
A6은 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN―CH((CH2) n ―N(R4R5))―C(O)이고;
A7은 Bal, D-Bal, Bip, D-Bip, 1-Nal, D-1-Nal, 2-Nal, D-2-Nal, 또는 D-Trp이고;
A8은 Acc, Aha, Ahx, Ala, D-Ala, β-Ala, Apn, Gaba, Gly, HN―(CH2) s ―C(O)이거나, 또는 결실되고;
A9는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Dab, Dap, Lys, Orn, Pen, 또는 D-Pen이고;
A10은 Acc, HN―(CH2) t ―C(O), L- 또는 D-아미노산이거나, 또는 결실되고;
R1은 OH, 또는 NH2이고;
각각의 R2 및 R3은, 독립적으로 각 경우에 대해 H, (C1-C30)알킬, (C1-C30)헤테로알킬, (C1-C30)아실, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, 아릴(C1-C30)알킬, 아릴(C1-C30)아실, 치환된 (C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)헤테로알킬, 치환된 (C1-C30)아실, 치환된 (C2-C30)알케닐, 치환된 (C2-C30)알키닐, 치환된 아릴(C1-C30)알킬, 및 치환된 아릴(C1-C30)아실로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R4 및 R5는, 독립적으로 각 경우에 대해, H, (C1-C40)알킬, (C1-C40)헤테로알킬, (C1-C40)아실, (C2-C40)알케닐, (C2-C40)알키닐, 아릴(C1-C40)알킬, 아릴(C1-C40)아실, 치환된 (C1-C40)알킬, 치환된 (C1-C40)헤테로알킬, 치환된 (C1-C40)아실, 치환된 (C2-C40)알케닐, 치환된 (C2-C40)알키닐, 치환된 아릴(C1-C40)알릴, 치환된 아릴(C1-C40)아실, (C1-C40)알킬설포닐, 또는 ―C(NH)―NH2이고;
m은, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
n은, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
s는, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
t는, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
X1, X2, X3, X4, 및 X5 각각은, 독립적으로 각 경우에 대해, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, 치환된 (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, 치환된 (C2-10)알키닐, 아릴, 치환된 아릴, OH, NH2, NO2, 또는 CN이다.
식 (VIII)의 예시적인 구현예에서,
(I) R4가 (C1-C40)아실, 아릴(C1-C40)아실, 치환된 (C1-C40)아실, 치환된 아릴(C1-C40)아실, (C1-C40)알킬설포닐, 또는 ―C(NH)―NH2일 때, 이때 R5는 H 또는 (C1-C40)알킬, (C1-C40)헤테로알킬, (C2-C40)알케닐, (C2-C40)알키닐, 아릴(C1-C40)알킬, 치환된 (C1-C40)알킬, 치환된 (C1-C40)헤테로알킬, 치환된 (C2-C40)알케닐, 치환된 (C2-C40)알키닐, 또는 치환된 아릴(C1-C40)알킬이고;
(II) R2가 (C1-C30)아실, 아릴(C1-C30)아실, 치환된 (C1-C30)아실, 또는 치환된 아릴(C1-C30)아실일 때, 이때 R3은 H, (C1-C30)알킬, (C1-C30)헤테로알킬, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, 아릴(C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)헤테로알킬, 치환된 (C2-C30)알케닐, 치환된 (C2-C30)알키닐, 또는 치환된 아릴(C1-C30)알킬이고;
(III) A2가 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, 또는 D-Pen일 때, 이때 A9는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, 또는 D-Pen이고;
(IV) A2가 Asp 또는 Glu일 때, 이때 A9는 Dab, Dap, Orn, 또는 Lys이고;
(V) A8이 Ala 또는 Gly일 때, 이때 A1은 Nle가 아니고; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
식 (VIII)의 화합물의 예시적인 구현예에서:
A0은 1-Nal, 2-Nal, H, Pff, Phe, Trp, 또는 Tyr이고;
A1은 Arg이고;
A2는 Cys이고;
A3은 D-Ala이고;
A4는 H이고;
A5는 D-Phe이고;
A6은 Arg이고;
A7은 Trp이고;
A8은 결실되고;
A9는 Cys이고; 그리고
A10은 결실되고;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
화합물의 직전의 기의 특정한 화합물은 하기 식으로 나타낸다:
Figure pct00044
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
하나의 예시적인 구현예에서, MC4R 효능제는 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (서열식별번호: 140) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 또 다른 예시적인 구현예에서, MC4R 효능제는 히단토인(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (서열식별번호: 500) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, MC4R 작용제는 본원에 참고로 포함되는, WO2014/144260 A1에 기술된 작용제이다. 본원에 기술된 방법을 실시하는데 유용한 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화합물 또는 화합물의 약학적 염을 포함하는 조성물의 투여는 연속적으로, 매시간, 1일 4회, 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 1주일에 2회, 1주일에 1회, 2주일에 1회, 1개월에 1회, 또는 2개월에 1회, 또는 더 길거나 일부 다른 간헐적인 투여 요법으로 실시될 수 있다.
본 발명의 화합물의 화합물 또는 화합물의 약학적 염을 포함하는, 화합물 또는 조성물의 투여의 예는 말초 투여를 포함한다. 말초 투여의 예는 경구, 피하, 복강내, 근육내, 정맥내, 직장, 경피 또는 비내 투여 형태를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 말초 투여는 두개내 투여를 배제한, 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 모든 형태의 투여 형태를 포함할 수 있다. 말초 투여의 예는 경피 패치 용도 등을 포함하여, 경구, 비경구(예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내 또는 피하 주사, 연장 방출, 서방형 임플란트, 데포(depot) 등), 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
펩타이드를 정의하는데 사용되는 명명법은 N-말단의 아미노기가 왼쪽에 나타나고 C-말단의 카르복시기가 오른쪽으로 나타나는, 당 분야에 통상적으로 사용되는 명명법이다. 아미노산이 D 및 L 이성질체 형태를 갖는 경우, 달리 명시하지 않는 한, 이는 아미노산의 L 형태이다.
본원에 기술된 방법을 실시하는데 유용한 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 다수의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물이 본 발명의 범주에 포함된다. 라세미 화합물은 예비 HPLC 및 키랄 고정상을 갖는 컬럼을 사용하여 분리되거나, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 분석하여 개개의 거울상 이성질체를 수득할 수 있다. 또한, 키랄 중간체 화합물을 분석하여 본 발명의 키랄 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변 이성질체 및 그의 혼합물이 본 발명의 범주에 포함된다. 예를 들어, 2-히드록시피리디닐에 대한 청구항은 또한 호변체 형태인 α-피리도닐을 포함할 것이다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전체가 참고문헌으로 포함된다.
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
달리 나타내지 않는 한, N-말단 아미노산을 예외로, 본 개시내용에서 아미노산의 모든 약어 (예를 들면 Ala)은 -NH-C(R)(R′)-CO-의 구조를 나타내고, 여기서 R 및 R′ 각각은, 독립적으로, 수소 또는 아미노산의 측쇄 (예를 들면, Ala 대신 R＝CH3 및 R′＝H)이거나, 또는 R 및 R′는 연결되어 고리계를 형성할 수 있다.
N-말단 아미노산에 대해, 약어는 하기의 구조를 나타낸다:
Figure pct00049
예를 들면, Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (서열식별번호:13)에서 지정 "NH2"는, 펩타이드의 C-말단이 아미드화됨을 나타낸다. Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) (서열식별번호:107), 또는 대안적으로 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH (서열식별번호:107)는, C-말단이 유리 산임을 나타낸다.
"-c(Cys-Cys)-" 또는 *j사이클로(Cys-Cys)-"는 하기 구조를 나타낸다:
Figure pct00050
"-c(Cys-Pen)-" 또는 *j사이클로(Cys-Pen)-"는 하기 구조를 나타낸다:
Figure pct00051
"-c(Asp-Lys)-" 또는 *j사이클로(Asp-Lys)-"는 하기 구조를 나타낸다:
Figure pct00052
본 출원인은 특정 구현예 및/또는 종을 명명할 때 사용된 하기 속기를 고안했다:
"히단토인-(C(O)-(Aa-Ab))"는 하기 구조를 나타낸다:
Figure pct00053
여기서 아미노산 "Aa "는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00054
그리고 아미노산 "Ab"는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00055
예를 들면, "히단토인-(C(O)-Arg-Ab))"는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00056
예를 들면, "히단토인-(C(O)-(Arg-Gly))"는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00057
예를 들면, "c[히단토인(C(O)-(Cys-Ab))-A1-A2-A3-A4-Cys]-"로서 표시되는 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00058
반면에 "c[히단토인(C(O)-(Ab-Cys))-A1-A2-A3-A4-Cys]-"로서 표시되는 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00059
추가 안내에 대해, "c[히단토인(C(O)-(Asp-Ab))-A1-A2-A3-A4-Lys]-"는 하기 화합물을 나타낸다:
Figure pct00060
반면에 "c[히단토인(C(O)-(Dap-Ab))-A1-A2-A3-A4-Asp]-"는 하기 식을 갖는다:
Figure pct00061
"아실"은 R″C(O)-를 지칭하되, R″은 H, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고, "Ac"로서 특정한 구현예의 일반식으로 나타낸다.
"알킬"은 1개 이상의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 기를 지칭하고, 여기서 다중 탄소 원자는, 존재하면, 단일 결합에 의해 연결된다. 알킬 탄화수소 기는 직쇄이거나 1개 이상의 분지 또는 환형 기를 함유할 수 있다.
"하이드록시알킬"은 알킬 기를 지칭하되, 여기서 탄화수소 기의 1개 이상의 수소 원자는 1개 이상의 하이드록시 라디칼, 예컨대 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸, 하이드록시헥실 및 기타 동종의 것으로 치환된다.
"치환된 알킬"은 알킬을 지칭하되, 여기서 탄화수소 기의 1개 이상의 수소 원자는 할로겐, (즉, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드), -OH, -CN, -SH, 아민 (예를 들면, -NH2, -NHCH3), -NO2, 구아니딘, 우레아, 아미딘, 및 -C1-20 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 대체되고, 상기 -C1-20 알킬은 독립적으로 각 경우에 대해, 할로겐, ―CF3, ―OCH3, ―OCF3, 및 -(CH2)0-20-COOH 로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 상이한 구현예에서 1, 2, 3 또는 4개의 치환체가 존재한다. -(CH2)0-20-COOH의 존재는 알킬 산을 생성한다. -(CH2)0-20-COOH를 함유하거나 그것으로 구성된 알킬 산의 비-제한적인 예는 2-노르보르난 아세트산, tert-부티르산, 3-사이클로펜틸 프로피온산, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
구아니딘은 일반적인 구조 (R1R2N)(R3R4N)C=N-R5를 갖는 공통의 작용기를 공유하는 유기 화합물의 기이다. 이러한 기 내의 중심 결합은 이민이고, 상기 기는 구조적으로 아미딘 및 우레아와 관련된다.
"헤테로알킬"은 알킬을 지칭하되, 여기서 탄화수소기 중 1개 이상의 탄소 원자는 하기 기 중 하나 이상으로 대체된다: 아미노, 아미도, ―O―, ―S― 또는 카보닐. 상이한 구현예에서 1 또는 2 헤테로원자가 존재한다.
"치환된 헤테로알킬"은 헤테로알킬를 지칭하되, 여기서 탄화수소 기의 1개 이상의 수소 원자는 할로겐, (즉, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드), -OH, ―CN, ―SH, ―NH2, ―NHCH3, ―NO2, 및 -C1-20 알킬 로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 대체되고, 상기 -C1-20 알킬은 독립적으로 각 경우에 대해, 할로겐, ―CF3, -OCH3, -OCF3, 및 -(CH2)0-20-COOH 로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 상이한 구현예에서 1, 2, 3 또는 4개의 치환체가 존재한다.
"알케닐"은 2개 이상의 탄소로 만들어진 탄화수소 기를 지칭하고, 여기서 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재한다. 알케닐 탄화수소 기는 직쇄이거나 1개 이상의 분지 또는 환형 기를 함유할 수 있다.
"치환된 알케닐"은 알케닐을 지칭하되, 여기서 1개 이상의 수소는 할로겐 (즉, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드), ―OH, ―CN, ―SH, ―NH2, ―NHCH3, ―NO2, 및 ―C1-20 알킬 로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 대체되고, 상기 ―C 1-20 알킬은 독립적으로 각 경우에 대해, 할로겐, ―CF3, ―OCH3, ―OCF3, 및 ―(CH2)0-20―COOH 로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 상이한 구현예에서 1, 2, 3 또는 4개의 치환체가 존재한다.
"아릴"은 최대 3개의 접합된 또는 융합 고리계를 함유하는, 접합된 파이-전자계를 갖는 적어도 1개의 고리를 갖는 선택적으로 치환된 방향족기를 지칭한다. 아릴은 탄소환형 아릴, 복소환형 아릴 및 바이아릴 기를 포함한다. 바람직하게는, 아릴은 5- 또는 6-원 고리. 복소환형 아릴에 대한 바람직한 원자는 1개 이상의 황, 산소, 및/또는 질소이다. 아릴의 비-제한적인 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인돌, 퀴놀린, 2-이미다졸, 9-안트라센, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 아릴 치환체는 ―C1-20 알킬, ―C1-20 알콕시, 할로겐 (즉, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드), ―OH, ―CN, ―SH, ―NH2, -NO2, 할로겐으로 치환된 ―C1-20 알킬, ―CF3, ―OCF3, 및 ―(CH2)0-20―COOH로 구성된 군으로부터 선택된다. 상이한 구현예에서 아릴은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 함유한다.
"알킬아릴"은 "아릴"에 연결된 "알킬"을 지칭한다.
용어 "(C1-12)탄화수소 모이어티"는 알킬, 알케닐 및 알키닐을 포함하고, 알케닐 및 알키닐의 경우에 C2-C12가 있다.
의심의 여지를 피하기 위해, 달리 지시되지 않는 한, 치환된이란 용어는 하나 이상의 정의된 기에 의해 치환된 것을 의미한다. 기들이 다수의 대안적인 기들로부터 선택될 수 있는 경우, 상기 선택된 기들은 동일하거나 상이할 수 있다. 의심의 여지를 피하기 위해, 독립적으로라는 용어는 다수의 가능한 치환기 중에서 하나 이상의 치환기가 선택되는 경우, 상기 치환체가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
염기성 중심을 함유하는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 황산 및 인산에 의해, 카르복실산에 의해, 또는 유기-설폰산에 의해 형성된 무독성 산 부가염이다. 그 예로는 HCl, HBr, HI, 설페이트 또는 비설페이트, 니트레이트, 포스페이트 또는 수소인산염, 아세테이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 사카레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 캠실레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 염이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 약학적으로 허용가능한 금속 염, 특히 염기와의 무독성 알칼리 및 알칼리 토금속염을 제공할 수 있다. 예로는 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연 및 디에탄올아민 염이 포함된다(Berge, S. M. 등, J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977); Gould, P. L., Int'l J. Pharmaceutics, 33:201-17 (1986); 및 Bighley, L. D. 등, Encyclo. Pharma. Tech ., Marcel Dekker Inc, New York, 13:453-97 (1996).
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매화물은 그의 수화물을 포함한다. 또한, 본 발명의 범주 내에 포함되며, 본 발명의 다양한 염은 그의 다형체이다. 이하, 본 발명의 임의의 양태에서 정의된 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 다형체의 화합물(화학적 공정의 중간체 화합물 제외)은 "본 발명의 화합물"로 언급된다.
명칭 "(아미노산)n"은 아미노산이 n번 반복됨을 의미한다. 예를 들어, 명칭 "(Pro)2" 또는 "(Arg)3"은 프롤린 또는 아르기닌 잔기가 각각 2 또는 3회 반복됨을 의미한다.
본원에 기술된 MC4R 작용제 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 MC4R의 상류의 돌연변이/결함에 기인한, 인간 대상체의 결합있는 멜라노코르틴 수용체 신호 전달을 포함하는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 기술된 MC4R 작용제 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 프로피오멜라노코르틴(POMC) 및 렙틴을 코딩하는 유전자에서 돌연변이를 갖는 사람 대상체를 포함하는 개체를 치료하여, 이들 돌연변이가 POMC 하플로-부족 또는 하플로-결핍 및/또는 렙틴 하플로-부족 또는 하플로-결핍을 유발하는데 사용될 수 있다.
일 예시적인 구현예에서, MC4R 작용제는 하기 구조식 X로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00062
.
구조식 X에서, 화학적 치환기는 다음과 같이 정의된다 :
R1은 -NH-C(O)- 또는 -C(O)-NH-이고;
R2는 -H, -CH2-이며, 또는, R2는 R3와 함께 -OH로 선택적으로 치환된 피롤리딘 고리를 형성하고;
R2가 -CH2-인 경우, R3은 -(CH2)2-이고, 그렇지 않으면 R3은 하기로부터 선택되며:
Figure pct00063
Figure pct00064
;
R4a, R4b, 및 R4c는 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C10)알킬-할로, (C1-C10)알킬-디할로, (C1-C10)알킬-트리할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 니트로, 니트릴, 설폰아미드, 아미노, 히드록실, 카르복시 및 알콕시-카르보닐로부터 선택된다. 일 예시적인 구현예에서, R4a, R4b, 및 R4c는 수소가 아니다.
R5는 -OH 또는 -N(R6a)(R6b)이고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C4 선형, 분지형 또는 고리형 알킬 사슬이고;
R7은 -H 또는 -C(O)-NH2이고;
w는 각각의 경우 독립적으로 0 내지 5이고;
x는 1 내지 5이고;
y는 1 내지 5이고;
z는 각 경우 독립적으로 1 내지 5이다.
구조식 X의 화합물의 예는 구조식 XI에 의해 정의된 고리형 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00065
.
약학적 조성물/투여
본원에 기술된 임의의 방법 또는 조성물에 따르면, 구현예에서, 본원에 제공된 MC4R 작용제, 예를 들어, 세트멜라노티드의 단위 투여량이 제공된다. 구현예에서, 단위 투여량은 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 2 mg의 작용제를 함유한다. 구현예에서, 단위 투여량은 주사, 예를 들어, 피하 주사에 적합하다. 구현예에서, 단위 투여량은 주사, 예를 들어, 피하 주사에 적합한 전달 장치에 배치된다. 구현예에서, 단위 투여량은 주사에 적합한 주사기, 예를 들어, 피하 주사 또는 펜-형 주사기에 배치된다. 예시적인 펜-형 주사기는 예를 들어 본원에 참고로 포함되는, US 8512297B2, US5688251A, US5820602A, US2014/0163526A1, 및 US5226895A에 기술되어 있다.
구현예에서, 본원에 기술된 MC4R 작용제, 예를 들어, 세트멜라노티드를 포함하는 약학적 조성물도 본원에 제공된다. 구현예에서, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 본원에 기술된 MC4R 작용제, 예를 들어, 세트멜라노티드를 포함한다. 작용제의 치료적 유효량은 개체의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중과 같은 요소, 및 개체에게 원하는 반응을 유도할 수 있는 작용제의 능력, 예를 들어 적어도 하나의 질환 파라미터, 예를 들어 비만 또는 과식증의 파라미터의 개선, 또는 적어도 하나의 질환 증상, 예를 들어 비만, 과식증, 프레더 윌리 증후군(PWS) 또는 기타 비만-관련 유전적 질환(예를 들어, 그중에서도 POMC-없는 또는 PCSK1-없는 비만)의 개선을 유도할 수 있는 작용제의 능력에 따라 다양할 수 있다. 구현예에서, 치료적 유효량은 또한 조성물의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다는 치료적으로 유익한 효과가 더 큰 양이다.
특정 구현예에서, 작용제는 임플란트를 비롯한 제어된 방출 제형 및 미세캡슐화된 전달 시스템과 같은 신속한 방출로부터 그를 보호할 보균자로 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체적합성 중합체가 사용될 수 있다. 상기 제형을 제조하기 위한 많은 방법들이 특허되었거나, 일반적으로 공지되어있다. 예를 들어, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978을 참조한다.
다른 구현예에서, 작용제는 본원에 참고로 포함되는, WO2014/144842에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 구현예에서, 작용제는 음이온성 부형제, 예를 들어 PEG-카르복실산, 10개 이상의 탄소 원자를 갖는 지방산 및/또는 음이온성 인지질을 포함하는 제형으로 제조된다. 구현예에서, 음이온성 인지질은 WO2014/144842(예를 들어, 7 내지 9 페이지)에 기술되어있다. 일부 구현예에서, 음이온성 인지질은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)에 선택적으로 접합된 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DSPE)이고, 이의 구조는 하기와 같다:
Figure pct00066
,
상기 식 중, "n"의 값은 분자량에 따라 변경된다. 구현예에서, 지방산은 WO2014/144842(예를 들어, 9 페이지)에 기술되어있다. 구현예에서, PEG-카르복실산은 WO2014/144842(예를 들어, 9 내지 11 페이지)에 기술되어있다. 구현예에서, 작용제 대 음이온성 부형제의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:10의 범위이다.
구현예에서, 작용제는 제형의 다른 성분과 이온 복합체를 형성하고, 예를 들어 작용제에 대한 바람직한 약물동력학 프로파일(예를 들어, 약물 작용의 지속 기간 연장 및/또는 부작용 최소화)을 제공한다. 구현예에서, 제형은 서방형 제형이다. 구현예에서, 제형은 투여 후 작용제 농도 변동을 감소시킨다.
본원에 기술된 MC4R 작용제, 예를 들어, 세트멜라노티드는 다양한 방법에 의해 대상체, 예를 들어, 인간 대상체에게 투여될 수 있다. 구현예에서, 투여 경로는 정맥내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 근육내 주사 중 하나이다. 구현예에서, 투여 경로는 피하 주사이다.
구현예에서, 예를 들어, 본원에 기술된 MC4R 작용제를 포함하는 약학적 조성물은 의료 장치에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 작용제를 포함하는 조성물은 무바늘 피하 주사 장치, 예컨대, 미국특허 제5,399,163호, 제5,383,851호, 제5,312,335호, 제5,064,413호, 제4,941,880호, 제4,790,824호 또는 제4,596,556호에 개시되어있다. 임플란트 및 모듈의 예는 다음을 포함한다: 제어된 속도로 약제를 분배하기 위한 이식가능한 미세-주입 펌프를 개시하는 미국특허 제4,487,603호; 피부를 통해 약제를 투여하기 위한 치료 장치를 개시하는 미국특허 제4,486,194호; 정확한 주입 속도로 약제를 전달하기 위한 약제 주입 펌프를 개시하는 미국특허 제4,447,233호; 연속 약물 전달을 위한 가변 유동 이식가능한 주입 장치를 개시하는 미국특허 제4,447,224호; 다중-챔버 구획을 갖는 삼투압 약물 전달 시스템을 개시하는 미국특허 제4,439,196호; 및 삼투 약물 전달 시스템을 개시하는 미국특허 제4,475,196호. 다른 임플란트, 전달 시스템 및 모듈도 사용될 수 있다.
구현예에서, 연속 투여는 예를 들어 피하 펌프를 통해 지시될 수 있다. 구현예에서, 작용제는 주사기(예를 들어, 미리 채워진 주사기), 이식가능한 장치, 무바늘 피하 주사 장치, 주입 펌프(예를 들어, 이식가능한 주입 펌프) 또는 삼투 전달 시스템을 통해 투여된다.
구현예에서, 작용제는 0.1 내지 10 mg, 예를 들어 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 mg의 작용제를 포함하는 단위 투여량으로 피하 투여된다.
구현예에서, 작용제는 0.1 내지 10 mg, 예를 들어 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 mg의 작용제의 1회 투여량으로 피하 투여된다.
구현예에서, 작용제는 예를 들어 펌프, 예를 들어 피하 펌프를 통해 연속적으로 투여된다.
구현예에서, 작용제, 예를 들어 단위 투여량의 작용제는 전달 장치, 예를 들어 주사기(예를 들어, 미리 채워진 주사기), 이식가능한 장치, 무바늘 피하 주사 장치, 주입 펌프(예를 들어, 이식가능한 주입 펌프), 또는 삼투 전달 시스템내에 배치된다.
구현예에서, 작용제의 1일 투여량은 대상체에게 예를 들어, 피하 투여된다. 구현예에서, 작용제의 1일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어 0.1 내지 0.2, 0.2 내지 0.4, 0.4 내지 0.6, 0.6 내지 0.8, 0.8 내지 1, 1 내지 1.2, 1.2 내지 1.5, 1.5 내지 2, 2 내지 2.5, 2.5 내지 3, 3 내지 3.5, 3.5 내지 4, 4 내지 4.5, 4.5 내지 5, 5 내지 5.5, 5.5 내지 6, 6 내지 6.5, 6.5 내지 7, 7 내지 7.5, 7.5 내지 8, 8 내지 8.5, 8.5 내지 9, 9 내지 9.5, 9.5 내지 10 mg으로, 예를 들어, 피하 투여된다.
구현예에서, 작용제, 예를 들어, 세트멜라노티드는 적어도 3주, 예를 들어, 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40주 이상, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 이상, 또는 적어도 1, 2, 3, 4년 이상의 기간에 걸쳐 투여, 예를 들어 1회 또는 다중 투여된다. 작용제의 다중 투여가 제공되는 구현예에서, 임의의 두 번의 투여 사이의 시간 간격은 적어도 6시간, 예를 들어 6시간, 12시간, 24시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 1주, 2주, 3주, 4주 또는 그 이상이다. 구현예에서, 임의의 두번의 투여 사이의 간격은 1일이다.
키트
본원에 기술된 MC4R 작용제, 예를 들어, 세트멜라노티드는 키트에 제공될 수 있다. 키트는 본원에 기술된 MC4R 작용제 및 선택적으로 용기, 약학적으로 허용가능한 보균자 및/또는 정보성 자료를 포함한다. 정보성 자료는 본원에 기술된 방법 및/또는 본원에 기술된 방법에 대한 작용제의 용도와 관련된 기술, 교육, 마케팅 또는 기타 자료가 될 수 있다.
키트의 정보성 자료는 그 형태가 제한되어 있지 않다. 일 구현예에서, 정보성 자료는 작용제의 생산에 관한 정보, 작용제의 물리적 특성, 농도, 만료일, 배치(batch) 또는 생산 현장 정보 등을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 정보성 자료는 예를 들어, 본원에 기술된 투여 경로 및/또는 본원에 기술된 투여량 및/또는 투여 계획에 따라 작용제를 투여하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 정보성 자료는 본원에 기술된 방법을 수행하는데 적당한 방법으로 본원에 기술된 작용제를 투여하기 위한 설명서, 예를 들어 적합한 투여량, 투여 형태 또는 투여 모드(예를 들어, 투여량, 투여 형태, 또는 본원에 기술된 투여 모드)를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 정보성 자료는 예를 들어, POMC-MC4R 경로에 하나 이상의 유전자에 유전적 결함 또는 PWS를 갖는, 적합한 대상체, 예를 들어, 인간, 예를 들어 비만 인간, 예를 들어, 중증 비만 인간에 작용제를 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
키트의 정보성 자료는 그 형태가 제한되지 않다. 많은 경우에, 정보성 자료, 예를 들어 설명서는 인쇄물, 예를 들어 인쇄된 텍스트, 도면 및/또는 사진, 예를 들어, 라벨 또는 인쇄된 시트에 제공된다. 그러나, 정보성 자료는 점자, 컴퓨터로 읽을 수 있는 자료, 비디오 녹음 또는 오디오 녹음과 같은 다른 형식으로 제공될 수도 있다. 또 다른 구현예에서, 키트의 정보성 자료는 키트의 사용자가 본원에 기술된 작용제 및/또는 본원에 기술된 방법에서 그의 용도에 관한 실질적인 정보를 얻을 수 있는 연락처 정보, 예를 들어, 물리적 주소, 이메일 주소, 웹사이트 또는 전화 번호이다. 정보성 자료는 임의의 형식의 조합으로 제공될 수도 있다.
작용제 이외에, 키트의 조성물은 계면 활성제, 동결건조보호제(lyoprotectant) 또는 안정제, 항산화제, 항균제, 벌크제, 킬레이트제, 불활성 가스, 긴장성 제제 및/또는 점성제, 용매 또는 완충제, 안정제, 보존제, 약학적으로 허용되는 보균자 및/또는 본원에 기술된 상태 또는 질환을 치료하기 위한 제2 제제와 같은 다른 성분들을 포함할 수 있다. 대안적으로, 다른 성분들이 키트에 포함될 수 있지만, 본원에 기술된 작용제와 상이한 조성물 또는 용기에 포함될 수 있다.
일부 구현예에서, 키트의 성분은 예컨대 고무 또는 실리콘 클로저(예를 들어, 폴리부타디엔 또는 폴리이소프렌 클로저)로 밀폐된 바이알에 저장된다. 일부 구현예에서, 키트의 성분은 불활성 조건하에(예를 들어, 질소 또는 다른 비활성 기체, 예컨대 아르곤 하에) 저장된다. 일부 구현예에서, 키트의 성분은 무수 조건(예를 들어, 건조제와 함께)으로 저장된다. 일부 구현예에서, 키트의 성분은 앰버 바이알(amber vial)과 같은 광 차단 용기에 저장된다.
본원에 기술된 작용제는 임의의 형태, 예를 들어 액체, 동결, 건조 또는 동결건조된 형태로 제공될 수 있다. 본원에 기술된 작용제를 포함하는 조성물은 실질적으로 순수하고 및/또는 무균인 것이 바람직하다. 본원에서 기술된 작용제, 예컨대 세트멜라노티드가 액체 용액에 제공되는 경우, 액체 용액은 바람직하게는 수용액이며, 멸균 수용액이 바람직하다. 일 구현예에서, 작용제에는 희석제 또는 희석 설명서가 공급된다. 희석제는 예를 들어, 염 또는 식염수 용액, 예를 들어 pH 6 내지 9의 염화나트륨 용액, 수화된 링거 주사 용액, D5W 또는 PLASMA-LYTE A 주사 pH 7.4®(Baxter, Deerfield, IL)를 포함할 수 있다.
키트는 본원에 기술된 작용제를 함유하는 조성물을 위한 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 키트는 조성물 및 정보성 자료에 대한 분리형 용기, 분배기 또는 구획을 포함한다. 예를 들어, 상기 조성물은 병, 바이알, IV 혼합 백, IV 주입 세트, 피기백(piggyback) 세트 또는 주사기(예를 들어, 미리 채워진 주사기)에 포함될 수 있으며, 상기 정보성 자료는 플라스틱 슬리브 또는 패킷 내에 포함될 수 있다. 다른 구현예에서, 키트의 개별 요소는 단일의 분할되지 않은 용기 내에 포함된다. 예를 들어, 조성물은 라벨의 형태로 정보성 자료가 부착된 병, 바이알 또는 주사기에 포함된다. 구현예에서, 조성물은 주사기 장치, 예를 들어 펜-형 주사기에 포함된다. 키트의 용기는 기밀, 방수(예를 들어, 수분 또는 증발의 변화에 불투과성) 및/또는 가벼운 밀봉으로 되어 있을 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실험적 실시예를 참조로 하여 더욱 상세하게 설명된다. 본 실시예는 설명의 목적으로만 제공되며, 달리 명시하지 않는 한 제한하려는 것은 아니다. 따라서, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안되며, 오히려 본 명세서에 제공된 교시의 결과로서 명백해지는 임의의 및 모든 변형을 포함하는 것으로 해석되어야한다.
추가의 설명없이, 당업자는 상기 설명 및 하기의 설명되는 실시예를 사용하여, 본 발명의 화합물을 제조 및 이용하고 청구된 방법을 실시할 수 있다고 믿어진다. 하기 작업 실시예는 본 발명의 다양한 측면을 구체적으로 지적하고, 임의의 방식으로 본 발명의 나머지 부분을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 중증 비만 및 과식증을 가진 POMC 결핍 환자에서 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R) 작용제에 의한 치료
POMC 기능 상실 돌연변이와 같은 POMC 유전자 결함을 갖는 환자는 심각한 조기 발병 비만, 과식증, 적모, 부신 기능 부전 및 ACTH 결핍으로 고통받는다. 조기 발명 비만 및 과식증은 멜라노코르틴 수용체에 대한 리간드인 MSH 및 ACTH와 같은 POMC-유도된 펩타이드의 결핍에 의해 유발된다고 믿어진다. POMC의 절단 산물인 MSH는 시상하부 MC4R의 리간드이며, 이는 섭식 행동과 에너지 항상성을 조절하는 데 중요하다. POMC 기능 상실 돌연변이를 갖는 환자와 같이 렙틴-멜라노코르틴 경로의 유전적 결함을 갖는 환자를 위한 표적된 대체 요법이 필요하다.
본 실시예는 성인 POMC 결핍 환자가 서열, Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO: 140)를 갖는 MC4R 작용제, 예를 들어, 세트멜라노티드(또한, RM-493이라고도 함)를 투여받는 연구를 기술한다. 예를 들어, Chen 등 J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015;100:1639-45를 참조한다. 이 연구는 세 부분: 사전 연구 평가, 주요 연구(약 13주), 짧은 약물 복용 기간후 장기간 확장 단계를 갖는, 연구원이 시작한 공개 라벨, 2단계, 개념의 비-무작위 증명 연구(EudraCT No. 2014-002392-28; 임상 시험 확인번호 NCT02507492)였다.
사전 연구 기간에는 OGTT, GnRH 검사, 공복시 혈당, 렙틴 측정 뿐만 아니라 생체전기 임피던스 분석(BIA, 표준 프로토콜에 따름; Data-in, Nutriguard-MS), 간접 열량 측정법(CareFusion, VMAX® Encore 시스템), 심박수 및 혈압 모니터링(1회 주사 후 및 각 용량 확대 후 혈압을 12시간 이상 정기적으로 측정; 그리고, 집에서 매일 3회 측정) 뿐만 아니라 피부과학적 및 심리 검사를 포함한, 신진대사 파라미터 분석을 포함한 기준선 검사를 수행하였다. 인슐린 저항성을 반영하는 상승된 공복 혈당을 제외한 모든 파라미터는 정상 범위내에 있었다. 이 측정은 치료 13주 및 26주 후에 반복되었다. 기준선 검사에는 또한, 신체 검사, 예를 들면 신장 및 체중 측정도 포함되었다. 세트멜라노티드 치료는 1일 1회 피하 주사(s.c.) 0.25 mg의 투여량에서 시작되었다. 투여량은 안전과 체중 감소에 대한 신중한 평가 후에 1 내지 2주마다 증가했다. 첫 번째 주사 후 및 각 투여량 확대 이후, 혈압은 12시간에 걸쳐 정기적으로 측정하였다. 또한, 혈액은 매일 3회 측정하였다. 세트멜라노티드 주사는 하루에 한 번 주어졌다.
약 90일의 치료 후(주요 연구), 혈액 검사, 피부 검사 및 심리적 평가와 같은 대사 파라미터 평가를 포함하는 평가들을 반복하였다. 세트멜라노티드 치료가 끝났고, 신속하고 큰 체중 증가 오프-치료를 관찰하였다. 이어서, (신진대사 파라미터의) 연속 평가와 함께, 세트멜라노티드 치료를 3개월간 지속했다(확장 단계). 공복 점수는 0점에서 10점까지의 리커트(Likert) 공복 레벨을 사용하여 평가하였다(0=공복 없음, 10=심한 공복). 예를 들어 Sibilia. Psychologicol Topics 19 (2010), 2, 341-354를 참조한다.
생체전기 임피던스 분석(BIA) 및 간접 열량측정 분석을 예를 들어, Barak 등 JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. 27.1(2003):43-6; 및 Compher 등 J. Am. Diet Assoc. 106.6(2006):881-903에 기술된 바와 같이, 표준 프로토콜에 따라 수행하였다.
통계 분석: 수축기 및 이완기 혈압과 심박수의 값을 비-파라미터 스튜던트 t-검정으로 분석하였다.
MAINTAIN 대조군: 메인테인(Maintain)-Z-프로젝트(Project)는 아동 및 청소년의 체중 감소 이후 체중 유지에 대한 복합 생활 방식 개입의 효과를 분석한 무작위 통제 시험(ClinicalTrials.gov: NCT00850629)이다. 1차 결과는 사춘기와 청소년기 동안 지속되는 체중 감소와 균형을 이루는 호르몬과 대사 메커니즘의 동력을 설명하는 것이었다. 147명의 참가자가 -0.2 BMI-표준 편차 점수(SDS)의 초기 체중 감소에 도달했다(평균 15.7±5.2 표준 편차(SD) 주에 체중 감량 단계가 지속됨). 이 연구-코호트에서, 동일한 연구 프로토콜을 사용하여 체중 감량을 위한 대조군으로 극도의 단발성이 아닌 비만(나이 16.5±0.6 SD세; BMI 38.8±2.5 SD kg/m2)을 가진 12명의 소녀들을 선택했다(GnRH-테스트 제외).
결과
POMC 결핍 인덱스 환자의 표현형
환자는 21세의 여성으로, 복합형 이형접합성 POMC 유전자 기능 상실 돌연변이를 가졌다(p.Lys51Term g.A6851>T,　p.Arg145ProfsX12 g.7134delG). 예를 들어, Krude 등 Nat. Genet. 1998;19:155-7을 참조한다. 그녀의 오빠는 소위 부신피질자극 호르몬(ACTH)의 부족으로 인한 부신기능 부전으로 인한 간 기능 부전으로 7개월령에 사망하였으며, 복합형 이형접합성 돌연변이의 보균자인 것으로 확인되었다. 환자는 출생 후 초반에 부신기능 부전으로 진단됨에 따라, 그녀는 생후 3주 이후로 하이드로코르티손 치료를 받았다. 생후 3개월이 지난 후, 비만 및 중증의 과식증이 발생했음을 환자에게서 관찰되었다. 4세 때, 환자의 POMC 유전자에 대한 유전자 분석 결과 POMC 유전자 결함이 확인되었다. 이것은 인간의 POMC 기능 상실 돌연변이에 대한 첫 번째 설명이었다.
환자가 부신기능 부전을 위한 약물 요법을 받았고, 식이, 운동 및 행동 식욕 조절에 대한 집중 상담을 받은 엄청난 노력에도 불구하고 짧은 기간의 체중 안정화를 제외하고는 환자가 체중을 안정시킬 수 없었으며, 그동안 그녀는 상당한 양의 체중을 잃을 수 없었다. 단기 체중 감소의 모든 경우에, 즉각적인 체중 회복이 환자에게 발생했다. 극심한 비만으로 인해 여러 명의 정형외과의 개입이 필요했던 중등도의 대사 질환과 그녀의 하지의 진행성 왜곡이 발생했다. 렙틴 결핍 환자들1과 마찬가지로(예를 들어, Farooqi 등 N. Engl. J. Med. 1999;341:879-84 참조), 그녀의 사춘기 발달은 태너 스테이지(tanner stage) 2에서 중단되었고, 초경은 21세의 나이에 아직 없었다. 그녀는 TSH 혈청 수치 상승(범위: 6 내지 15mU/l)으로 인해 L-티록신(175 μg/일)으로 치료받고, 히드로코르티손 대체(12.7mg/m2 BSA 투여)로 치료받았다.
체중, 신체 조성 및 공복 점수
기준선(세트멜라노티드 치료 전)에서, 환자의 체중은 155kg이었고, 신장은 176.5cm(BMI 49.8kg/m2; BMI 표준 편차 점수(SDS) + 4.52)이었다. 기준선에서, 환자는 심한 과민 반응을 나타냈으며; 그녀의 리커트 공복 규모 점수는 10점 중 9점(극한의 공복)이었다. 심리학적 평가는 극심한 비만으로 인해 삶의 질이 극도로 불편한 것으로 계속 나타났다.
체중 감소 및 공복 점수의 변화
세트멜라노티드를 1일 1회 0.25 mg의 저용량으로 시작하여, 0.5 mg, 1.0 mg, 그리고 마지막으로 1.5 mg까지 매주 증가시키는 용량 확대와 함께 피하 투여하였다. 처음에는 저용량으로 공복이 거의 변하지 않았지만, 체중 감소는 중간 정도였다. 그러나 투여량이 증가함에 따라, 환자에게서 세트멜라노티드 1 mg으로 공복을 완전히 감소시켰으며(10점 중 5점), 1.5 mg 투여량에서 그녀의 식욕이 거의 완전히 사라졌다(10점 중 0 내지 1점; 공복 없음). 포만감의 변화와 함께, 그녀는 1.5 mg 투여량으로 일주일에 2 내지 3 kg의 일정한 체중 감량 속도에 도달하여, 치료 첫 13주 후에 25.8 kg의 총 체중 감소를 보였다(초기 체중의 16.7%; 최종 체중 129.2 kg; BMI 41.5 kg/m2; BMI SDS + 3.86).
규제 의무로 인해, 세트멜라노티드 치료를 사용한 임상 시험은 13주 후에 중단되었다. 얼마 후, 환자는 공복이 크게 증가한 것으로 나타났으며(리커트 공복 점수 7점), 체중이 회복되었다(4.8 kg). 환자는 임상 경과에서 이러한 역전의 결과로 심각한 상황 우울증을 앓았으며, 이러한 이유로 치료가 다시 시작되었다(약물중단한지 약 3주 후). 세트멜라노티드(4주 동안 1 mg 및 그 이후 1.5 mg)가 재개된 직후, 공복이 다시 감소하고, 체중 감소가 재개되었다. 이 두 번째 치료 단계동안 환자는 1주일에 약 1 내지 2kg의 감소를 보였고, 26주간의 치료 후 총 체중 35.9kg(그녀의 초기 체중의 23.2%)의 체중 감소에 도달했다. 환자는 그 이후로 계속 체중을 줄였으며, 치료 86주에 체중 60.5kg을 감량했다. 환자는 세트멜라노티드 치료에 여전히 반응한다.
대사
대사 파라미터와 혈압을 모니터링했다. 구강내 포도당 내성 검사는 연구가 시작되기 전, 13주 후, 그리고 연장 단계동안 수행되었다. 연구 기간 동안 환자의 혈당 수치는 항상 정상 범위(금식 및 포도당 실험후)로 유지되었다. 뚜렷한 인슐린 저항성을 입증하는 사전-연구 상승된 인슐린 수치는 세트멜라노티드 치료시 유의하게 향상되었다.
심각한 체중 감소에도 불구하고, 휴식 에너지 소모량(REE)/kg 무지방 체질량은 비교적 안정적으로 유지되었다. 이것은 일반적인 비만 환자에서 체중 감량 후 REE가 유의하게 감소하는 것과는 대조적이며(예를 들어, Leibel 등 N Engl J Med 1995;332:621-8; Johannsen 등 J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2489-96; Ebbeling 등 JAMA 2012;307:2627-34; 및 de Jonge 등 Obesity (Silver Spring) 2012;20:2384-9 참조), 이는 정상 비만 환자에서 체중을 되찾는데 하나의 요인으로 여겨진다. 또한 POMC가 결핍된 대상체에서는 무지방 체질량이 크게 변하지 않았으며, 체중의 감소는 주로 체지방량의 감소로 인한 것이며, 이는 혈청 렙틴 농도의 현저한 감소를 수반하였다. 혈당 수치는 모든 검사에서 비교적 안정적이었으며; 인슐린 민감도는 세트멜라노티드 치료 기간 동안 유의하게 향상되었다.
콜레스테롤, HDL, LDL 및 중성지방 수치도 13주에 측정하였으며, 기준치와 비교하였다. HDL 콜레스테롤과 중성지방은 변하지 않았지만, LDL 콜레스테롤과 총 콜레스테롤은 세트멜라노티드로 13주 치료한 후 감소했다. 중성지방, LDL 및 총 콜레스테롤은 26주 치료 후에 더 감소되었다.
혈압
연구 중 혈압(BP)과 심박수(HR)를 평가했다. 이 연구에서는 혈압(BP)과 심박수(HR)를 1일 3회, 치료 시작 후 12시간동안, 및 각 투여량 확대 후에 측정했다.
(비-파라미터 스튜던트 t-검정으로 분석된) 투여량 증가 단계의 모든 단계동안 혈압이 증가하지 않았다. HR 뿐만 아니라 수축기 및 이완기 혈압의 유의한 감소가 있었다.
세트멜라노티드 치료의 안전성과 내약성
일반적으로, 세트멜라노티드 치료는 잘 용인되었다. 환자는 드물게 구갈이 보고되었다. 일반적으로, 임상적 관계의 안전성 연구소에는 변화가 없었다.
결론
본원에서 입증된 바와 같이, 세트멜라노티드는 부작용없이 체중을 실질적으로 감소시키고, 공복을 감소시켰다. 이 연구는 세트멜라노티드를 이용한 표적 대체 요법(MSH 대체 요법)으로 POMC 결핍 환자를 치료한 첫 번째 성공적인 치료법이다. 세트멜라노티드를 사용한 치료는 POMC 결핍 환자에서 시상하부 렙틴-멜라노코르틴 경로 질환으로 인한 과식증과 정규화된 인슐린 저항성을 완전히 뒤집었다. 세트멜라노티드를 사용한 치료로 인해 예외적이고 지속적인 체중 감소가 있었고, 평생 존재하는 과식증이 종결되었다. 심한 비만을 완전히 뒤집을 수 있음을 나타내는, 치료 중 체중의 유의하고 지속적인 감소는 렙틴 결핍자에게 렙틴 투여 후 관찰된 변화보다 크지 않은 경우와 비교할만했다. 세트멜라노티드를 사용한 치료는 치료 전에 중증 합병증 및 짧아진 기대수명의 위험에 처한 환자의 정상적인 장기 결과 및 삶의 질 향상을 허용할 수 있다.
이 연구에서 강력한 치료 효과는 치료 전 체중 증가와 중증 과식증의 오랜 역사를 통해 강력하게 뒷받침되었다. 또한, 투여량 확대 단계에서 공복과 체중 감소에 대한 강력한 투여량-반응이 있었다. 주요 연구(첫 13주)와 연장 단계 사이의 치료 중단으로 환자는 자신의 "통제"로서 역할을 하였다. 단기간의 철회와 재치료에 대한 신속한 대응으로 공복과 체중이 즉각적으로 급격히 증가하여, 세트멜라노티드의 강력한 효과가 입증되었다. 세트멜라노티드 치료 시작 후 삶의 질이 크게 향상되었다. 세트멜라노티드에 의한 지속적인 체중 감소는 놀라웠다. 일반적인 비만 환자의 다이어트로 인한 체중 감량은 대개의 경우 휴식 에너지 소모(REE) 감소와 대다수의 환자에서 체중 증가로 이어지는 공복 증가 등의 상당한 역규제 효과를 동반한다. 예를 들어, Johannsen 등 J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012;97:2489-96을 참조한다. MC4R 작용제 세트멜라노티드로 치료중인 이 환자에서 관찰된 체중 감소는 26주 이상의 치료와 엄청난 체중 감소 후에도 역규제 반응을 나타내지 않았다. 이 데이터는 세트멜라노티드(RM-493) 치료가 비만인에게 상당한 체중 감소 기간 후에 체중 회복을 피할 수 있음을 보여준다. 이것은 렙틴-멜라노코르틴 신호전달 계통이 예를 들어, 식사 개입에 의해 야기된 심한 체중 감소 이후, 체중 회복 및 에너지 소모의 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주는 보고와 일치한다(Rosenbaum 등 JCI, 2005; Kissileff 등 Am J Clin Nutr 2012).
세트멜라노티드를 투여한 야생형 비만 환자와 비교할 때, POMC 결핍 환자에서의 체중 감소는 훨씬 더 컸다. 예를 들어, 실시예 3에 기술된 바와 같이, 세트멜라노티드를 투여한 야생형 비만 환자는 1주일에 약 0.6 내지 약 0.9 kg의 체중 감소를 나타냈다. 본 실시예에서, 세트멜라노티드로 치료한 POMC 결핍 환자는 1주일에 약 2 내지 2.5 kg의 체중 감소를 나타냈다. 이 데이터는 야생형 비만 환자, 예를 들어 POMC 결핍(예를 들어, POMC 없는 유전자형)이 없는 야생형 비만 환자와 비교하여, POMC 결핍(예를 들어, POMC 없는 유전자형) 대상체가 세트멜라노티드와 같은 MC4R 작용제에 과민 반응을 나타낸다는 것을 보여준다. POMC가 MC4R의 상류에서 작용할 때, MC4R 상류의 POMC-MC4R 경로 상에 있는 다른 유전자의 결핍은 야생형 비만 환자와 비교했을 때, 세트멜라노티드와 같은 MC4R 작용제에 대한 과민 반응을 전달할 가능성이 있다.
POMC 결핍증은 유년기에 발병한 "극히 드문 질환"으로, 약 15-20명의 어린이에서만 보고되었으며, 그 중 3명만이 성인기에 도달했다. 성인-진단된 환자는 현재까지 보고된 적이 없다. 성인 POMC 결핍 인간에 대한 이 연구에서 입증된 효능 및 안전성은 소아 대상체 및/또는 시상하부 렙틴-멜라노코르틴 경로의 다른 결핍을 가진 대상체에 적용할 가능성이 크며, 렙틴 수용체 유전자에 돌연변이가 있는 대상체에서; 프레더 윌리 증후군 또는 PCSK1 결핍과 같은 기능성 시상하부 증후군을 가진 대상체에서; 또는 POMC-MC4R 경로의 기능에 영향을 미치는 MC4R 돌연변이 또는 기타 결함이 있는 대상체에서 예를 들어, POMC 기능 또는 신호 전달의 감소 또는 손상을 초래하고, POMC 프로세싱이 변경되고, 시상하부 POMC 발현이 감소되었다(예를 들어, POMC 이형접합성 보균자 변이체와 같은 POMC 유전자의 유전적 및 후성적 변이로 인해 발생할 수 있음).
실시예 2: 멜라노코르틴-4 수용체( MC4R ) 작용제는 프레더-윌리 증후군(PWS)의 마우스 모델( Magel2-없음 )에서 효과적이다
PWS는 PWS 영역으로 알려진 15번 염색체(15q11.2 내지 13)의 ~ 2Mb 영역에서 여러개의 부계 유전된 유전자의 발현 상실로 인한 연속 유전자 질환이다. 이 유전자좌의 모계 유전자는 정상적으로 활동하지 않는다. 예를 들어, Elena 등 J of Obesity (2012)를 참조한다. PWS 영역은 긴 비-암호화 RNA, 수많은 작은 뉴클레올라(nucleolar) RNA(snoRNAs) 및 안티센스 전사물을 생성하는 DNA 영역과 함께 여러 단백질 코딩 유전자를 포함한다. 일반적으로 여러 유전자 산물을 발현하는 이 2Mb 영역의 불활성화는 PWS 증상을 유발한다. PWS와 관련된 증상이 본원에 설명되어 있다.
2Mb PWS 유전자좌에 위치한 MAGEL2 유전자의 기능 결핍은 PWS 환자에서 여러 가지 징후와 증상을 유발할 수 있다. Magel2 -없는 마우스는 PWS 표현형의 많은 양상을 반복한다(Bischof et. al., Hum Mol Gen, 2007, Vol 16, no 22, 2713-2719). Magel2 -없는 마우스는 신생아 단계에서 표현형(성장 지연 및 음식 섭취 감소 포함)을 번식시키지 못하고 시작하여, 음식 섭취량을 적당히 증가시킨 경우와 관련된 젖뗀후 과도한 체중 증가로 이어진다. 이러한 에너지 대사의 점진적인 변화는 인간 PWS에서 관찰되는 것을 모방하여 성인기에 걸쳐 비만증을 유의하게 증가시킨다. Magel2-없는 마우스는 지연된 생식선 발달, 증가된 불안증과 행동 변화, 그리고 시상하부 뇌하수체 축의 결함을 나타내며, 모두 특징들은 PWS의 결함을 연상시킨다. 기계론적으로(Mechanistically), Magel2-없는 마우스의 단계를 확장시키는데 있어서의 실패는 POMC 뉴런이 여전히 식욕감퇴 호르몬 렙틴에 정상적으로 반응하는 기간과 맞춰 조정한다. 그러나, Magel2-없는 마우스의 POMC 뉴런은 약 8주령에 렙틴에 반응하는 능력을 잃어서, 점진적으로 체 성분의 현저한 변화와 지방량의 엄청난 증가로 이어진다(Pravdivyi et. al., Hum Mol Gen, 2015, May 14, 1-8). 따라서, Magel2-없는 마우스의 POMC 뉴런에서 언급된 기능의 상실은 PWS 표현형의 중요한 양태를 개괄하고, 어린 시절부터 이후에 대사 질환 및 비만으로 표현형을 확장시키는데 실패하는 진행을 모방할 수 있다. Magel2-없는 마우스는 PWS의 관련 설치류 모델이다.
방법들
Magel2 -없는 마우스에 대한 MC4R 작용제, 세트멜라노티드의 효과를 측정하기 위한 실험을 수행했다. 세트멜라노티드는 야생형과 Magel2 -없는 마우스에서 평가되었다. 성체 마우스(그룹당 N=6)를 대사실에 순응시키고, 음식 섭취와 에너지 소모(kcal/h)를 시간에 따라 측정하였다. 마우스는 8주령이었다. 이 연령대에서, Magel2-없는 마우스는 이 동물 모델에서 후년에 언급되는 중등도의 과식증을 아직 나타내지 않다. 비히클 및 약물(세트멜라노티드)을 복강내(i.p.) 투여하였다(각 치료마다 n=6). 마우스의 암주기(dark cycle)가 시작되기 전에, 0.1 mg/kg 투여량의 세트멜라노티드를 복강내(i.p.) 주사하였다.
투여후 3시간 후 및 밤새 누적된 음식 섭취량을 통한 음식 섭취량(누적량(g))을 평가했다. 에너지 소모도 또한, 투약 후 측정되었다. 세트멜라노티드 치료후 데이터를 같은 그룹의 마우스에서 비히클 주사 후 얻은 데이터와 비교되었다. 통계 분석은 양방향 ANOVA와 Bonferroni 후-검사로 수행되었다.
결과
0.1 mg/kg 투여량의 세트멜라노티드는 Magel2 -없는 마우스에서 자발적인 음식 섭취를 유의하게 억제했다(처음 3시간 동안 ~ 75% 감소; P <0.05)(도 1a). 이 음식 섭취 억제는 암주기를 통해 지속되었다(도 1b). 세트멜라노티드는 또한 비히클-투여된 Magel2-없는 마우스와 비교하여 Magel2-없는 마우스에서 투여 후 3시간에 에너지 소모를 11% 증가시켰다. 따라서, 세트멜라노티드는 Magel2-없는 마우스에서 음식 섭취를 줄이고, 에너지 소모를 증가시켰다.
또한, 0.1 mg/kg을 투여한 야생형 마우스는 정상적인 음식 섭취량을 유지했으며, 세트멜라노티드 투여량에는 반응하지 않았으므로, Magel2-없는 마우스는 야생형 마우스보다 세트멜라노티드에 훨씬 더 민감했다(도 1a-b). 이 데이터는 인간의 PWS 모델인 Magel2-없는 마우스가 세트멜라노티드에 의한 MSH "대체 요법"에 놀랍게 민감하다는 것을 보여준다. 이것은 부분적으로 POMC 시상하부 뉴런 기능장애로 인하여 PWS 환자에서 식욕감퇴 호르몬 MSH의 발현이 부족하기 때문인 것으로 보인다(Pravdivyi et. al., Hum Mol Gen, 2015, May 14, 1-8). 예를 들어, 결함있는 POMC 뉴런의 하류에서 신호전달을 회복함으로써, 여기서 관찰된 야생형 마우스와 비교하여 Magel2-없는 마우스에서 관찰된 음식 섭취 억제에 대한 큰 효과는 MSH 신호전달 누락의 대체로서 세트멜라노티드 치료가 PWS 환자의 핵심 효능 종결점에 영향을 줄 수 있음을 보여준다.
결론
Magel2-없는 마우스는 PWS에 대한 견고하고 적절한 모델이다. 0.1 mg/kg 세트멜라노티드를 사용한 Magel2-없는 마우스의 치료는 누적 음식 섭취량에서 통계적으로 유의한 감소를 보였다(P < 0.05). 이러한 데이터는 MC4R 작용제 세트멜라노티드가 PWS의 마우스 모델에서 효과적임을 입증하며, PWS 환자에서 체중 조절 이외에 식욕 및 과식증 행동을 감소시키는 것과 같은 PWS 치료에 유효할 수 있음을 제시한다. 또한, Magel2-없는 마우스는 야생형 비만 마우스보다 (예를 들어, 음식 섭취를 감소시키는데 있어서) 세트멜라노티드에 훨씬 더 반응하였다.
실시예 3: 야생형 비만 환자에 대한 MC4R 작용제 효과
야생형 비만인 환자에 대한 MC4R 작용제 세트멜라노티드의 효과를 평가하였다. 환자들을 0.01 mg/kg 또는 0.015 mg/kg에서 위약 또는 세트멜라노티드로 1일 2회(BID) 치료하였다. 각 치료군에는 9명의 환자가 있었다(세트멜라노티드 6명, 위약 3명).
2주 또는 4주 치료 후 체중 감소량을 측정하였다. 도 2는 2주 또는 4주 후에 다양한 용량으로 세트멜라노티드를 투여한 후 야생형 비만 환자의 체중을 위약에서 뺀 차이를 보여준다. 야생형 비만 환자의 체중 감량은 1주일에 약 0.6 내지 0.9 kg이었다.
실시예 4: PWS 치료
PWS는 생명을 위협하는 비만을 유발하는 희귀한 유전적 질환이다. MC4 경로의 결함은 PWS의 체중과 식욕 이상의 원인인 것으로 믿어진다.
프레더-윌리 증후군(PWS)을 가진 비만 환자에서 체중과 식사 행동(체중 감소 및 음식-관련 행동)에 대한 안전성과 효능을 평가하기 위해 2상 임상 시험을 실시한다. 임상 시험은 무작위 위약-대조된 철회 단계 및 공개 라벨 능동 치료 연장을 포함한 이중-맹검, 위약-대조된 평행군 연구이다. 이 시험은 MC4 신호전달 경로의 결함으로 인한 손실된 기능을 복원하기 위해 개인화된 약물 접근법을 사용하여 PWS의 중증 비만 및 과식증을 치료하기 위한 대체 요법으로서 세트멜라노티드의 효과를 평가한다.
PWS를 앓고있는 비만 청소년 및 성인 환자 약 36명이 이 시험에 등록된다. 세트멜라노티드를 최대 10주간의 치료동안 피하 주사로 매일 1회 투여된다. 2주간의 위약-대조된 기준 기간 후에, 환자들은 1) 매일 0.5mg의 세트멜라노티드, 2) 매일 1.5mg의 세트멜라노티드, 및 3) 매일 위약의 3개의 치료 그룹 중 하나로 랜덤화한다. 4주간의 치료 후, 환자들을 체중, 과식증 및 신체 성분에 대한 1차 유효 시점에서 평가한다. 4주 후 환자들은 환자들의 50%가 이중 맹검 철회(50%의 환자에게 세트멜라노티드를 투여하고, 50%의 환자에게는 위약을 투여)한 경우, 2-주 무작위 철회 기간이 적용된다. 2주 철회 기간 후, 환자는 2주간 활성 용량 연장 기간으로 치료받는다.
PWS 비만 환자는 PWS를 갖지 않는 비만 환자보다 세트멜라노티드에 대한 반응(예를 들어, 보다 큰 반응, 예를 들어, 더 큰 효능)을 나타낼 수 있다.
실시예 5: POMC-없는 비만 치료( POMC 결핍증)
POMC-없는 비만은 보고된 효과적인 치료법이 없는 매우 희귀한, 생명을 위협하는 유전적 질환이다. POMC-없는 환자는 기능하는 POMC 유전자가 없고. 조기에 발병하는 중증 비만과 극심한 공복을 가지고 있다. 이러한 증상은 MC4 경로의 유전적 결함으로 인한 것으로 믿어진다.
POMC-없는 환자에서 체중과 식욕에 대한 세트멜라노티드의 안전성과 효능을 평가하기 위해 공개-라벨 2상 임상 시험을 실시한다.
POMC-없는 유전적 결함이 있는 약 6명의 비만 청소년 및 성인 환자가 임상 시험에 등록될 것으로 예상된다. 세트멜라노티드를 최대 13주 동안 1일 1회 피하 주사로 투여한다.
환자는 체중, 공복 레벨, 허리 둘레, 일일 음식 섭취량, 혈압(수축기 및 이완기) 및 치료 이전, 도중 및 이후 심박수에 대해 모니터링된다. 안전성을 평가하기 위해 치료 과정 도중 및 이후에도 부작용을 모니터링한다.
POMC-없는 비만 환자는 POMC-없는 환자가 아닌 비만 환자보다 세트멜라노티드에 대한 반응, 예를 들어, 더 큰 반응, 예를 들어 효능을 나타낼 수 있다.
실시예 6. 야생형 및 db/db 마우스( 렙틴 수용체 결핍 마우스)에서 음식 섭취량에 대한 다양한 농도의 세트멜라노티드의 효과
db/db 돌연변이를 가진 마우스는 렙틴 수용체 유전자가 부족하다. 이 마우스는 MC4R 작용제 세트멜라노티드에 특히 민감할 것이라고 가정되었다.
이를 확인하기 위해 야생형과 db/db 마우스를 비히클에 노출시키거나, 다양한 농도의 세트멜라노티드(0.0554 mpk; 0.137 mpk, 0.344 mpk, 또는 1.37 mpk)에 노출시켰으며, 4시간 동안 음식 섭취량을 측정했다.
결과는 도 3a 내지 3f에 도시되어 있다. 예를 들어, 0.0544 mpk 투여량에서, 야생형 및 비히클 처리된 마우스는 4시간 시점에서 동일한 음식물 섭취량을 나타내었지만, db/db 마우스에서의 음식 섭취량은 4시간 기간의 끝에 약 80%까지 유의하게 억제되었다(도 3a). 음식물 섭취량은 3시간 후에 wt 양에 도달하고, 4시간 후에 비히클 처리된 wt 및 DB/DV 마우스와 구별할 수 없었지만, 야생형 마우스의 음식 섭취량 감소는 1시간 및 2시간에 이 투여량의 약물에서 관찰되었다. 비히클.
음식물 섭취 억제는 더 많은 투여량의 세트멜라노티드에서 더욱 더 확연해졌다(도 3b 내지 3d). 더 높은 용량의 세트멜라노티드(0.137 mpk, 0/344 mpk 및 1.37 mpk)는 비히클 처리된 wt 및 db/db 마우스와 비교했을 때 db/db 마우스뿐만 아니라 wt 마우스에서 음식 섭취량을 현저하게 감소시킨다. 시험된 세트멜라노티드 농도에 대한 wt 및 db/db 마우스에 대한 투여량 반응을 각각 도 3e 및 3f에 도시하였다. 모든 농도에 대해 db/db 마우스는 세트멜라노티드로 치료한 야생형 마우스보다 항상 음식 섭취를 더 강하게 억제하는 것을 보여준다.
이러한 결과는 야생형 마우스가 증가하는 세트멜라노티드 농도에 노출되었을 때 음식을 적게 소모했다는 것을 보여준다. 또한, 이러한 결과는 db/db 마우스가 이 MC4R 작용제의 효과에 과민 반응을 나타낸다는 것을 보여준다.
균등물
본원에 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원 및 공개 공보의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함되어있다. 본 발명은 특정 양태를 참조하여 개시되었지만, 본 발명의 다른 양태 및 변형은 본 발명의 진정한 사상 및 범주를 벗어나지 않으면서 당업자에 의해 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구범위는 상기 모든 양태 및 균등한 변형을 포함하는 것으로 해석된다.

Claims (261)

  1. 치료를 필요로 하는 대상체에서 프라더 윌리 증후군(PWS)을 치료하는 방법으로서,
    약 0.1 mg(예를 들면, 0.1 mg +/- 5%) 내지 약 10 mg(예를 들면, 10 mg +/- 5%)의 1일 투약량으로 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R)의 효능제를 투여함으로써 PWS를 치료하는 단계를 포함하되,
    상기 효능제는 본 명세서에서 기재된 MC4R 효능제이고, 예를 들면, 상기 효능제는 하기 식 (I)와 같은, 방법:
    (R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A 9)-A10-R1 (I)
    (식 중:
    A1은 Acc, HN―(CH2) m ―C(O), L- 또는 D-아미노산이거나, 또는 결실되고;
    A2는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp, 또는 Glu이고;
    A3은 Gly, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-아미노산이거나, 또는 결실되고;
    A4는 H는, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi, 또는 (X1, X2, X3, X4, X5)Phe이고;
    A5는 D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X1, X2, X3, X4, X5)Phe, L-Phe 또는 D-(Et)Tyr이고;
    A6은 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN-CH((CH2) n -N(R4 R5))-C(O)이고;
    A7은 Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, D-Trp, D-2-Nal, D-Bal 또는 D-Bip이고;
    A8은 Gly, D-Ala, Acc, Ala, 13-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH2) s -C(O)이거나, 또는 결실되고;
    A9는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn, 또는 Lys이고;
    A10은 Acc, HN-(CH2) t -C(O), L- 또는 D-아미노산이거나, 또는 결실되고;
    R1은 OH 또는 NH2이고;
    각각의 R2 및 R3은, 독립적으로 각 경우에 대해, H, (C1-C30)알킬, (C1-C30)헤테로알킬, (C1-C30)아실, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, 아릴(C1-C30)알킬, 아릴(C1-C30)아실, 치환된 (C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)헤테로알킬, 치환된 (C1-C30)아실, 치환된 (C2-C30)알케닐, 치환된 (C2-C30)알키닐, 치환된 아릴(C1-C30)알킬, 및 치환된 아릴(C1-C30)아실로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 R4 및 R5는, 독립적으로 각 경우에 대해, H, (C1-C40)알킬, (C1-C40)헤테로알킬, (C1-C40)아실, (C2-C40)알케닐, (C2-C40)알키닐, 아릴(C1-C40)알킬, 아릴(C1-C40)아실, 치환된 (C1-C40)알킬, 치환된 (C1-C40)헤테로알킬, 치환된 (C1-C40)아실, 치환된 (C2-C40)알케닐, 치환된 (C2-C40)알키닐, 치환된 아릴(C1-C40)알킬, 치환된 아릴(C1-C40)아실, (C1-C40)알킬설포닐, 또는 -C(NH)-NH2이고;
    m은, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    n은, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    s는, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
    t는, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
    X′, X2, X3, X4, 및 X8 각각은, 독립적으로 각 경우에 대해, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, 치환된 (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, 치환된 (C2-10)알키닐, 아릴, 치환된 아릴, OH, NH2, NO2, 또는 CN임).
  2. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 대상체는 염색체 15의 15q11-q13 영역에서 기능 돌연변이의 손실을 지니고 있거나 또는 지니는 것으로 확인되는, 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 대상체는 MAGEL2 유전자 에서 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)을 지니고 있거나 또는 지니는 것으로 확인되는, 방법.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1일 투약량은 0.1 mg 내지 10 mg인, 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.1 mg 내지 약 7.5 mg인, 방법.
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.1 mg 내지 약 5 mg인, 방법.
  7. 청구항 4에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.1 mg 내지 약 2.5 mg인, 방법.
  8. 청구항 4에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.1 mg 내지 약 2 mg인, 방법.
  9. 청구항 4에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.1 mg 내지 약 1 mg인, 방법.
  10. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.2 mg 내지 약 10 mg인, 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.2 mg 내지 약 7.5 mg인, 방법.
  12. 청구항 10에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.2 mg 내지 약 5 mg인, 방법.
  13. 청구항 10에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.2 mg 내지 약 2.5 mg인, 방법.
  14. 청구항 10에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.2 mg 내지 약 2 mg인, 방법.
  15. 청구항 10에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.2 mg 내지 약 1.5 mg인, 방법.
  16. 청구항 10에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.2 mg 내지 약 1 mg인, 방법.
  17. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.3 mg 내지 약 10 mg인, 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.3 mg 내지 약 7.5 mg인, 방법.
  19. 청구항 17에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.3 mg 내지 약 5 mg인, 방법.
  20. 청구항 17에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.3 mg 내지 약 2.5 mg인, 방법.
  21. 청구항 17에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.3 mg 내지 약 2 mg인, 방법.
  22. 청구항 17에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.3 mg 내지 약 1.5 mg인, 방법.
  23. 청구항 17에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.3 mg 내지 약 1 mg인, 방법.
  24. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.25 mg(예를 들면, 0.25 mg) 내지 약 0.5 mg(예를 들면, 0.5 mg)인, 방법.
  25. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.5 mg(예를 들면, 0.5 mg) 내지 약 0.75 mg(예를 들면, 0.75 mg)인, 방법.
  26. 청구항 24에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.25 mg(예를 들면, 0.25 mg)인, 방법.
  27. 청구항 24 또는 25에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.5 mg(예를 들면, 0.5 mg)인, 방법.
  28. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.75 mg(예를 들면, 0.75 mg) 내지 약 1.25 mg(1.25 mg)인, 방법.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 1 mg(예를 들면, 1 mg)인, 방법.
  30. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 1.25 mg(예를 들면, 1.25 mg) 내지 약 2 mg(예를 들면, 2 mg)인, 방법.
  31. 청구항 30에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 1.5 mg(예를 들면, 1.5 mg)인, 방법.
  32. 청구항 30에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 2 mg(예를 들면, 2 mg)인, 방법.
  33. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 주사, 예를 들면, 피하 주사에 적합한 단위 투약량으로, 상기 대상체에게 상기 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 단위 투약량은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 2 mg의 효능제를 포함하는, 방법.
  35. 청구항 33 또는 34에 있어서, 상기 단위 투약량은 전달 장치, 예를 들면, 주사기(예를 들면, 사전충전된 주사기), 이식형 디바이스, 무바늘 피하 주사 장치, 주사 펌프(예를 들면, 이식형 주사 펌프), 또는 삼투 전달 시스템 내에 배치되는, 방법.
  36. 청구항 1 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제는 피하로, 예를 들면, 피하 주사로 투여되는, 방법.
  37. 청구항 1 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제는 적어도 3주, 예를 들면, 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40주 이상, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 또는 그 초과, 또는 적어도 1, 2, 3, 4년 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 매일 투여되는, 방법.
  38. 청구항 1 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 비만, 예를 들면, 고도 비만인, 방법.
  39. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 조기 발병 고도 비만을 지니고 있는, 방법.
  40. 청구항 1 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 과식증이 있는, 방법.
  41. 청구항 1 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 효능제의 투여 전에, 예를 들면, 상기 효능제의 처방 시에, 또는 첫 번째 투여 시에, 25 kg/m2 초과(예를 들면, 25 이상, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 kg/m2 또는 그 초과)의 체질량 지수(BMI)를 갖는, 방법.
  42. 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 효능제의 투여 전에, 예를 들면, 상기 효능제의 처방 시에, 또는 첫 번째 투여 시에, 35 kg/m2 초과(예를 들면, 36 이상, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 kg/m2 또는 그 초과)의 체질량 지수(BMI)를 갖는, 방법.
  43. 청구항 1 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 효능제의 투여 전에, 예를 들면, 상기 효능제의 처방 시에, 또는 첫 번째 투여 시에, 40 kg/m2 초과(예를 들면, 41 이상, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 kg/m2 또는 그 초과)의 체질량 지수(BMI)를 갖는, 방법.
  44. 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 효능제의 투여 전에, 예를 들면, 상기 효능제의 처방 시에, 또는 첫 번째 투여 시에, 45 kg/m2 초과(예를 들면, 46 이상, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 kg/m2 또는 그 초과)의 체질량 지수(BMI)를 갖는, 방법.
  45. 청구항 1 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 효능제의 투여 전에, 예를 들면, 상기 효능제의 처방 시에, 또는 첫 번째 투여 시에, 1개 이상의 이전의 요법, 예를 들면, 운동, 다이어트, 또는 행동 요법을 실패했던, 방법.
  46. 청구항 1 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 효능제의 투여 전보다 상기 효능제의 투여 후에 더 낮은 체중을 갖는, 방법.
  47. 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는 치료 전의 상기 대상체의 체중과 비교하여 치료 1주 후 약 1 kg 내지 3 kg, 또는 치료 2주 후 약 1 kg 내지 6 kg, 또는 치료 4주 후 약 2 kg 내지 12 kg, 또는 치료 8주 후 약 4 kg 내지 24 kg, 또는 약 치료 16주 후 약 8 kg 내지 48 kg의 상기 대상체의 체중 감소를 초래하는, 방법.
  48. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는 예를 들면, 1 내지 2주 이상의 치료, 2 내지 4주 이상의 치료, 4 내지 8주 이상의 치료, 8 내지 16주 이상의 치료, 16 내지 32주 이상의 치료, 또는 32 내지 64주 이상의 치료의 기간에 걸쳐, 약 1 내지 2 kg/주, 예를 들면, 약 2 kg/주의 속도로 상기 대상체의 체중 감소를 초래하는, 방법.
  49. 청구항 1 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는 치료 전의 상기 대상체의 배고픔 수준과 비교하여 상기 대상체에서 배고픔 수준의 감소(예를 들면, 리케르트 배고픔 척도에서 더 낮은 점수, 예를 들면, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 점까지 더 낮은 점수)를 초래하고, 예를 들면, 1 내지 2주 이상의 치료, 2 내지 4주 이상의 치료, 4 내지 8주 이상의 치료, 또는 8 내지 16주 이상의 치료 후, 상기 대상체에서 배고픔의 무효화(예를 들면, 리케르트 배고픔 척도에서 0의 점수)를 초래하는, 방법.
  50. 청구항 1 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 예를 들면, 대조군 휴식 에너지 소모(REE)와 비교하여(예를 들면, REE/kg의 제지방량으로 표현될 때, 치료 전의 상기 대상체의 REE 또는 예를 들면, 유사한 전치료 BMI의 대상체의 예정된 REE와 비교하여), 예를 들면, 24시간, 1주, 또는 30일 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 대상체에서 REE의 검출가능한/상당한 감소를 초래하지 않는, 방법.
  51. 청구항 50에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 예를 들어, 대조군 휴식 에너지 소모(REE)와 비교하여(예를 들면, 유사한 수준의 체중 감소가 공복에 의해 획득된 후, REE/kg의 제지방량으로 표현될 때, 예를 들면, 치료 전 상기 대상체의 REE, 또는 예를 들면 유사한 사전치료 BMI의 대상체의 예정된 REE와 비교하여), 예를 들면, 24시간, 1주, 또는 30일, 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 상기 대상체의 REE의 증가를 초래하는, 방법.
  52. 청구항 1 내지 51 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는 대조군(예를 들면, 치료 전의 상기 대상체의 음식 섭취)과 비교하여 상기 대상체에 의한 음식 섭취의 감소를 초래하고, 예를 들면, 상기 음식 섭취는 매일 음식 섭취 또는 24시간, 또는 1주의 기간에 걸친 음식 섭취인, 방법.
  53. 청구항 52에 있어서, 상기 효능제의 투여는 대조군(예를 들면, 치료 전의 상기 대상체의 음식 섭취 또는 예정된 음식 섭취 수준)과 비교하여 적어도 100 킬로칼로리, 예를 들면, 적어도 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 1000 킬로칼로리 이상의 음식 섭취의 감소를 초래하고, 예를 들면, 상기 음식 섭취는 매일 음식 섭취 또는 24시간, 또는 1주의 기간에 걸친 음식 섭취인, 방법.
  54. 청구항 1 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 초과에서 측정 시, 대조군(예를 들면, 치료 전의 상기 대상체의 허리 둘레)과 비교하여 상기 대상체의 허리 둘레의 감소를 초래하는, 방법.
  55. 청구항 54에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 초과에서 측정 시, 대조군(예를 들면, 치료 전의 상기 대상체의 허리 둘레)과 비교하여 상기 대상체에서 적어도 2 cm(예를 들면, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 cm 또는 그 초과)의 허리 둘레의 감소를 초래하는, 방법.
  56. 청구항 1 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 초과에서 측정 시, 치료 전의 상기 대상체의 혈압과 비교하여 상기 대상체의 혈압(예를 들면, 이완기 및/또는 수축기 혈압)의 검출가능한 증가를 초래하지 않는, 방법.
  57. 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 초과에서 측정 시, 치료 전의 상기 대상체의 혈압과 비교하여 상기 대상체의 혈압(예를 들면, 이완기 및/또는 수축기 혈압)의 감소를 초래하는, 방법.
  58. 청구항 57에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 초과에서 측정 시, 치료 전의 상기 대상체의 혈압과 비교하여 적어도 3 mmHg(예를 들면, 적어도 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7 mmHg 또는 그 초과)의 대상체의 수축기 혈압의 감소를 초래하는, 방법.
  59. 청구항 57에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 초과에서 측정 시, 치료 전의 상기 대상체의 혈압과 비교하여 적어도 4 mmHg(예를 들면, 적어도 4, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10 mmHg 또는 그 초과)의 대상체의 이완기 혈압의 감소를 초래하는, 방법.
  60. 청구항 1 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물, 예를 들면, 인간인, 방법.
  61. 청구항 1 내지 60 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제는 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(서열식별번호: 140)인, 방법.
  62. 청구항 1 내지 61 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 유전자형의 지식을 획득하고, 예를 들면, 염색체 15의 15q11-q13 영역의 또는 MAGEL2 유전자의 유전자형의 지식을 획득하는 것을 포함하는, 방법.
  63. 청구항 62에 있어서, 상기 효능제는 상기 염색체 15의 15q11-q13 영역 또는 상기 MAGEL2 유전자에서 예정된 서열, 예를 들면, 돌연변이의 검출에 반응하여 투여되는, 방법.
  64. 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하는 방법으로서,
    약 0.1 mg(예를 들면, 0.1 mg +/- 5%) 내지 약 10 mg(예를 들면, 10 mg +/- 5%)의 1일 투약량으로 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R)의 효능제를 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 장애는,
    (i) 프라더 윌리 증후군(PWS);
    (ii) POMC 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는 장애;
    (iii) PCSK1 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는 장애;
    (iv) MAGEL2 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는 장애;
    (v) 렙틴 수용체 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는 장애;
    (vi) 렙틴 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는 장애;
    (vii) 5-HT2c 수용체 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는 장애;
    (viii) 네스시언트 헬릭스 루프 헬릭스 2(NhHL2) 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는 장애;
    (ix) 전구-호르몬 전환효소 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는 장애;
    (x) 카복시펩티다아제 E(CPE) 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는 장애;
    (xi) 싱글-마인디드 1(SIM1) 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는 장애;
    (xii) 과메틸화된 POMC 유전자(예를 들면, 1개 이상의 메틸화된 시토신, 예를 들면, 5'메틸 시토신을 포함하는, POMC 인트론에서, 예를 들면, POMC 유전자의 CpG 섬에서 과메틸화됨)를 특징으로 하는 장애; 또는
    (xiii) 하기 (e) 내지 (j) 이외의 POMC-MC4R 경로에서의 결함을 특징으로 하는 장애:
    (e) 하나의 기능성 POMC 대립유전자 및 하나의 비-기능성 POMC 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이종접합성 POMC 돌연변이,
    (f) 하나의 기능성 렙틴 대립유전자 및 하나의 비-기능성 렙틴 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이종접합성 렙틴 돌연변이,
    (g) 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R) 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실),
    (h) 전구-호르몬 전환효소 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실);
    (i) 바데트-비들 증후군과 관련된 유전자에서의 돌연변이(예를 들면, BBS1-BBS20에서의 돌연변이); 또는
    (j) 알스트룀 증후군과 관련된 유전자의 돌연변이
    로부터 선택되며,
    상기 효능제는 본 명세서에서 기재된 MC4R 효능제이고, 예를 들면, 상기 효능제는 하기 식 (I)인, 방법:
    (R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A 9)-A10-R1 (I)
    (식 중:
    A1은 Acc, HN―(CH2) m ―C(O), L- 또는 D-아미노산이거나, 또는 결실되고;
    A2는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp, 또는 Glu이고;
    A3은 Gly, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-아미노산이거나, 또는 결실되고;
    A4는 H는, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi, 또는 (X1, X2, X3, X4, X5)Phe이고;
    A5는 D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X1, X2, X3, X4, X5)Phe, L-Phe 또는 D-(Et)Tyr이고;
    A6은 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN-CH((CH2) n -N(R4 R5))-C(O)이고;
    A7은 Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, D-Trp, D-2-Nal, D-Bal 또는 D-Bip이고;
    A8은 Gly, D-Ala, Acc, Ala, 13-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH2) s -C(O)이거나, 또는 결실되고;
    A9는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn, 또는 Lys이고;
    A10은 Acc, HN-(CH2) t -C(O), L- 또는 D-아미노산이거나, 또는 결실되고;
    R1은 OH 또는 NH2이고;
    각각의 R2 및 R3은, 독립적으로 각 경우에 대해, H, (C1-C30)알킬, (C1-C30)헤테로알킬, (C1-C30)아실, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, 아릴(C1-C30)알킬, 아릴(C1-C30)아실, 치환된 (C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)헤테로알킬, 치환된 (C1-C30)아실, 치환된 (C2-C30)알케닐, 치환된 (C2-C30)알키닐, 치환된 아릴(C1-C30)알킬, 및 치환된 아릴(C1-C30)아실로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 R4 및 R5는, 독립적으로 각 경우에 대해, H, (C1-C40)알킬, (C1-C40)헤테로알킬, (C1-C40)아실, (C2-C40)알케닐, (C2-C40)알키닐, 아릴(C1-C40)알킬, 아릴(C1-C40)아실, 치환된 (C1-C40)알킬, 치환된 (C1-C40)헤테로알킬, 치환된 (C1-C40)아실, 치환된 (C2-C40)알케닐, 치환된 (C2-C40)알키닐, 치환된 아릴(C1-C40)알킬, 치환된 아릴(C1-C40)아실, (C1-C40)알킬설포닐, 또는 -C(NH)-NH2이고;
    m은, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    n은, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    s는, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
    t는, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
    X′, X2, X3, X4, 및 X8 각각은, 독립적으로 각 경우에 대해, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, 치환된 (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, 치환된 (C2-10)알키닐, 아릴, 치환된 아릴, OH, NH2, NO2, 또는 CN임).
  65. 청구항 64에 있어서, 상기 장애는 프라더 윌리 증후군(PWS)인, 방법.
  66. 청구항 64 또는 65에 있어서, 상기 대상체는 염색체 15의 15q11-q13 영역의 부계 대립유전자에서 기능 돌연변이의 손실을 지니고 있거나 또는 지니는 것으로 확인되는, 방법.
  67. 청구항 65 또는 66에 있어서, 상기 대상체는 상기 MAGEL2 유전자에서 돌연변이, 예를 들면, 기능 돌연변이의 손실을 지니거나 또는 지니는 것으로 확인되는, 방법.
  68. 청구항 64에 있어서, 상기 장애는 상기 POMC 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 방법.
  69. 청구항 68에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 하나의 기능성 POMC 대립유전자 및 하나의 비-기능성 POMC 대립유전자를 갖는 돌연변이(들)의 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  70. 청구항 68에 있어서, 상기 대상체는, 예를 들면, 2개의 구별되는 비-기능성 POMC 대립유전자를 갖는, 예를 들면, POMC 눌(null) 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 화합물 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 화합물 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  71. 청구항 68에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 동종접합성 POMC 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 동종접합성 캐리어이거나 또는 상기 동종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  72. 청구항 64에 있어서, 상기 장애는 상기 PCSK1 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 방법.
  73. 청구항 72에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 하나의 기능성 PCSK1 대립유전자 및 하나의 비-기능성 PCSK1 대립유전자를 갖는 돌연변이(들)의 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  74. 청구항 72에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 2개의 비-기능성 PCSK1 대립유전자를 갖는, 예를 들면, PCSK1 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 화합물 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 화합물 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  75. 청구항 72에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 동종접합성 PCSK1 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 동종접합성 캐리어이거나 또는 상기 동종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  76. 청구항 64에 있어서, 상기 장애는 상기 MAGEL2 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 방법.
  77. 청구항 76에 있어서, 상기 대상체는, 상기 대상체가 기능성 MAGEL2 눌 환자인 결과로서, 잔존 기능적 대립유전자가 모계 각인에 의해 침묵화된 대상체를 포함하여, 예를 들면, 하나의 기능성 MAGEL2 대립유전자 및 하나의 비-기능성 MAGEL2 대립유전자를 갖는 돌연변이(들)의 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  78. 청구항 76에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 2개의 돌연변이된 비-기능성 MAGEL2 대립유전자를 갖는, 예를 들면, MAGEL2 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 화합물 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 화합물 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  79. 청구항 76에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, MAGEL2 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 동종접합성 캐리어이거나 또는 상기 동종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  80. 청구항 64에 있어서, 상기 장애는 상기 렙틴 수용체 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 방법.
  81. 청구항 80에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 하나의 기능성 렙틴 수용체 대립유전자 및 하나의 비-기능성 렙틴 수용체 대립유전자를 갖는 돌연변이(들)의 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 동종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  82. 청구항 80에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 2개의 비-기능성 렙틴 수용체 대립유전자를 갖는, 예를 들면, 렙틴 수용체 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 화합물 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 화합물 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  83. 청구항 80에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 렙틴 수용체 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 동종접합성 캐리어이거나 또는 상기 동종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  84. 청구항 64에 있어서, 상기 장애는 상기 렙틴 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 방법.
  85. 청구항 84에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 하나의 기능성 렙틴 대립유전자 및 하나의 비-기능성 렙틴 대립유전자를 갖는 돌연변이(들)의 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  86. 청구항 84에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 2개의 비-기능성 렙틴 대립유전자를 갖는, 예를 들면, 렙틴 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 화합물 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  87. 청구항 84에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 렙틴 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 동종접합성 캐리어이거나 또는 상기 동종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  88. 청구항 64에 있어서, 상기 장애는 상기 5-HT2c 수용체 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 방법.
  89. 청구항 88에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 하나의 기능성 5-HT2c 수용체 대립유전자 및 하나의 비-기능성 5-HT2c 수용체 대립유전자를 갖는 돌연변이(들)의 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  90. 청구항 88에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 2개의 비-기능성 5-HT2c 수용체 대립유전자를 갖는, 예를 들면, 5-HT2c 수용체 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 화합물 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 화합물 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  91. 청구항 88에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 5-HT2c 수용체 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 동종접합성 캐리어이거나 또는 상기 동종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  92. 청구항 64에 있어서, 상기 장애는 상기 네스시언트 헬릭스 루프 헬릭스 2(NhHL2) 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 방법.
  93. 청구항 92에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 하나의 기능성 NhHL2 대립유전자 및 하나의 비-기능성 NhHL2 수용체 대립유전자를 갖는 돌연변이(들)의 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  94. 청구항 92에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 2개의 비-기능성 NhHL2 대립유전자를 갖는, 예를 들면, NhHL2 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 화합물 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 화합물 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  95. 청구항 92에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, NhHL2 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 동종접합성 캐리어이거나 또는 상기 동종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  96. 청구항 64에 있어서, 상기 장애는 전구-호르몬 전환효소 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 방법.
  97. 청구항 96에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 하나의 기능성 전구-호르몬 전환효소 대립유전자 및 하나의 비-기능성 전구-호르몬 전환효소 대립유전자를 갖는 돌연변이(들)의 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  98. 청구항 96에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 2개의 비-기능성 전구-호르몬 전환효소 대립유전자를 갖는, 예를 들면, 전구-호르몬 전환효소 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 화합물 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 화합물 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  99. 청구항 96에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 전구-호르몬 전환효소 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 동종접합성 캐리어이거나 또는 상기 동종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  100. 청구항 64에 있어서, 상기 장애는 카복시펩티다아제 E(CPE) 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 방법.
  101. 청구항 100에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 하나의 기능성 CPE 대립유전자 및 하나의 비-기능성 CPE 대립유전자를 갖는 돌연변이(들)의 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  102. 청구항 100에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 2개의 비-기능성 CPE 대립유전자를 갖는, 예를 들면, CPE 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 화합물 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 화합물 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  103. 청구항 100에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, CPE 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 동종접합성 캐리어이거나 또는 상기 동종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  104. 청구항 64에 있어서, 상기 장애는 싱글-마인디드 1(SIM1) 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 방법.
  105. 청구항 104에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 하나의 기능성 SIM1 대립유전자 및 하나의 비-기능성 SIM1 대립유전자를 갖는 돌연변이(들)의 이종접합성 캐리어이거나 또는 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  106. 청구항 104에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 2개의 비-기능성 SIM1 대립유전자를 갖는, 예를 들면, SIM1 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 화합물 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 화합물 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  107. 청구항 104에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, SIM1 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 동종접합성 캐리어이거나 또는 상기 동종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  108. 청구항 64에 있어서, 상기 장애는 과메틸화된 POMC 유전자(예를 들면, 메틸화된 시토신, 예를 들면, 5'메틸 시토신을 포함하는, 예를 들면, POMC 인트론에서, 또는 POMC 유전자의 CpG 섬에서 과메틸화됨)를 특징으로 하는, 방법.
  109. 청구항 64에 있어서, 상기 장애는 하기 (e) 내지 (j) 이외의 POMC-MC4R 경로에서의 결함을 특징으로 하는, 방법:
    (e) 하나의 기능성 POMC 대립유전자 및 하나의 비-기능성 POMC 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이종접합성 POMC 돌연변이,
    (f) 하나의 기능성 렙틴 대립유전자 및 하나의 비-기능성 렙틴 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이종접합성 렙틴 돌연변이,
    (g) 하나의 기능성 MC4R 대립유전자 및 하나의 비-기능성 MC4R 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이종접합성 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R) 돌연변이, 또는
    (h) 전구-호르몬 전환효소 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실);
    (i) 바데트-비들 증후군과 관련된 유전자에서의 돌연변이(예를 들면, BBS1-BBS20에서의 돌연변이); 또는
    (j) 알스트룀 증후군과 관련된 유전자의 돌연변이.
  110. 청구항 64 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1일 투약량은 0.1 mg 내지 10 mg인, 방법.
  111. 청구항 110에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.1 mg 내지 약 7.5 mg인, 방법.
  112. 청구항 110에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.1 mg 내지 약 5 mg인, 방법.
  113. 청구항 110에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.1 mg 내지 약 2.5 mg인, 방법.
  114. 청구항 110에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.1 mg 내지 약 2 mg인, 방법.
  115. 청구항 110에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.1 mg 내지 약 1 mg인, 방법.
  116. 청구항 64 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.2 mg 내지 약 10 mg인, 방법.
  117. 청구항 116에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.2 mg 내지 약 7.5 mg인, 방법.
  118. 청구항 116에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.2 mg 내지 약 5 mg인, 방법.
  119. 청구항 116에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.2 mg 내지 약 2.5 mg인, 방법.
  120. 청구항 116에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.2 mg 내지 약 2 mg인, 방법.
  121. 청구항 116에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.2 mg 내지 약 1.5 mg인, 방법.
  122. 청구항 116에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.2 mg 내지 약 1 mg인, 방법.
  123. 청구항 64 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.3 mg 내지 약 10 mg인, 방법.
  124. 청구항 123에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.3 mg 내지 약 7.5 mg인, 방법.
  125. 청구항 123에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.3 mg 내지 약 5 mg인, 방법.
  126. 청구항 123에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.3 mg 내지 약 2.5 mg인, 방법.
  127. 청구항 123에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.3 mg 내지 약 2 mg인, 방법.
  128. 청구항 123에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.3 mg 내지 약 1.5 mg인, 방법.
  129. 청구항 123에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.3 mg 내지 약 1 mg인, 방법.
  130. 청구항 64 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.25 mg(예를 들면, 0.25 mg) 내지 약 0.5 mg(예를 들면, 0.5 mg)인, 방법.
  131. 청구항 64 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.5 mg(예를 들면, 0.5 mg) 내지 약 0.75 mg(예를 들면, 0.75 mg)인, 방법.
  132. 청구항 130에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.25 mg(예를 들면, 0.25 mg)인, 방법.
  133. 청구항 130 또는 131에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.5 mg(예를 들면, 0.5 mg)인, 방법.
  134. 청구항 64 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 0.75 mg(예를 들면, 0.75 mg) 내지 약 1.25 mg(1.25 mg)인, 방법.
  135. 청구항 134에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 1 mg(예를 들면, 1 mg)인, 방법.
  136. 청구항 64 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 1.25 mg(예를 들면, 1.25 mg) 내지 약 2 mg(예를 들면, 2 mg)인, 방법.
  137. 청구항 136에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 1.5 mg(예를 들면, 1.5 mg)인, 방법.
  138. 청구항 136에 있어서, 상기 1일 투약량은 약 2 mg(예를 들면, 2 mg)인, 방법.
  139. 청구항 64 내지 138 중 어느 한 항에 있어서, 주사, 예를 들면, 피하 주사에 적합한 단위 투약량으로, 상기 대상체에게 상기 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  140. 청구항 139에 있어서, 상기 단위 투약량은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 2 mg의 상기 효능제를 포함하는, 방법.
  141. 청구항 139 또는 140에 있어서, 상기 단위 투약량은 전달 장치, 예를 들면, 주사기(예를 들면, 사전충전된 주사기), 이식형 디바이스, 무바늘 피하 주사 장치, 주사 펌프(예를 들면, 이식형 주사 펌프), 또는 삼투 전달 시스템 내에 배치되는, 방법.
  142. 청구항 64 내지 141 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제는 피하로, 예를 들면, 피하 주사로 투여되는, 방법.
  143. 청구항 64 내지 142 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제는 적어도 3주, 예를 들면, 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40주 이상, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 또는 그 초과, 또는 적어도 1, 2, 3, 4년 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 매일 투여되는, 방법.
  144. 청구항 64 내지 143 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 비만, 예를 들면, 고도 비만인, 방법.
  145. 청구항 64 내지 144 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 조기 발병 고도 비만을 지니고 있는, 방법.
  146. 청구항 64 내지 145 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 과식증이 있는, 방법.
  147. 청구항 64 내지 146 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 효능제의 투여 전에, 예를 들면, 상기 효능제의 처방 시에, 또는 첫 번째 투여 시에, 25 kg/m2 초과(예를 들면, 25 이상, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 kg/m2 또는 그 초과)의 체질량 지수(BMI)를 갖는, 방법.
  148. 청구항 64 내지 147 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 효능제의 투여 전에, 예를 들면, 상기 효능제의 처방 시에, 또는 첫 번째 투여 시에, 35 kg/m2 초과(예를 들면, 36 이상, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 kg/m2 또는 그 초과)의 체질량 지수(BMI)를 갖는, 방법.
  149. 청구항 64 내지 148 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 효능제의 투여 전에, 예를 들면, 상기 효능제의 처방 시에, 또는 첫 번째 투여 시에, 40 kg/m2 초과(예를 들면, 41 이상, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 kg/m2 또는 그 초과)의 체질량 지수(BMI)를 갖는, 방법.
  150. 청구항 64 내지 149 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 효능제의 투여 전에, 예를 들면, 상기 효능제의 처방 시에, 또는 첫 번째 투여 시에, 45 kg/m2 초과(예를 들면, 46 이상, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 kg/m2 또는 그 초과)의 체질량 지수(BMI)를 갖는, 방법.
  151. 청구항 64 내지 150 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 효능제의 투여 전에, 예를 들면, 상기 효능제의 처방 시에, 또는 첫 번째 투여 시에, 1개 이상의 이전의 요법, 예를 들면, 운동, 다이어트, 또는 행동 요법을 실패한, 방법.
  152. 청구항 64 내지 151 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 효능제의 투여 전보다 상기 효능제의 투여 후에 더 낮은 체중을 갖는, 방법.
  153. 청구항 64 내지 152 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는 치료 1주 후 약 1 kg 내지 3 kg, 또는 치료 2주 후 약 1 kg 내지 6 kg, 또는 치료 4주 후 약 2 kg 내지 12 kg, 또는 치료 8주 후 약 4 kg 내지 24 kg, 또는 약 치료 16주 후 약 8 kg 내지 48 kg의 치료 전의 상기 대상체의 체중과 비교하여 상기 대상체의 체중 감소를 초래하는, 방법.
  154. 청구항 64 내지 153 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는 예를 들면, 1 내지 2주 이상의 치료, 2 내지 4주 이상의 치료, 4 내지 8주 이상의 치료, 8 내지 16주 이상의 치료, 16 내지 32주 이상의 치료, 또는 32 내지 64주 이상의 치료의 기간에 걸쳐, 약 1 내지 2 kg/주, 예를 들면, 약 2 kg/주의 속도로 상기 대상체의 체중 감소를 초래하는, 방법.
  155. 청구항 64 내지 154 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는 치료 전의 상기 대상체의 배고픔 수준과 비교하여 상기 대상체에서 배고픔 수준의 감소(예를 들면, 리케르트 배고픔 척도에서 더 낮은 점수, 예를 들면, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 점까지 더 낮은 점수)를 초래하고, 예를 들면, 1 내지 2주 이상의 치료, 2 내지 4주 이상의 치료, 4 내지 8주 이상의 치료, 또는 8 내지 16주 이상의 치료 후, 상기 대상체에서 배고픔의 무효화(예를 들면, 리케르트 배고픔 척도에서 0의 점수)를 초래하는, 방법.
  156. 청구항 64 내지 155 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 예를 들면, 대조군 휴식 에너지 소모(REE)와 비교하여(예를 들면, REE/kg의 제지방량으로 표현될 때, 치료 전의 상기 대상체의 REE 또는 예를 들면, 유사한 사전치료 BMI의 대상체의 예정된 REE와 비교하여), 예를 들면, 24시간, 1주, 또는 30일 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 대상체에서 REE의 검출가능한/상당한 감소를 초래하지 않는, 방법.
  157. 청구항 156에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 예를 들면, 대조군 휴식 에너지 소모(REE)와 비교하여(예를 들면, REE/kg의 제지방량으로 표현될 때, 예를 들어, 유사한 수준의 체중 감소가 공복에 의해 획득된 후, 예를 들어, 치료 전의 대상체의 REE 또는 예를 들어, 유사한 사전치료 BMI의 대상체에서의 예정된 REE와 비교하여), 예를 들면, 24시간, 1주, 또는 30일, 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 상기 대상체의 REE의 증가를 초래하는, 방법.
  158. 청구항 64 내지 157 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는 대조군(예를 들면, 치료 전의 상기 대상체의 음식 섭취)과 비교하여 대상체의 음식 섭취의 감소를 초래하고, 예를 들면, 상기 음식 섭취는 매일 음식 섭취 또는 24시간, 또는 1주의 기간에 걸친 음식 섭취인, 방법.
  159. 청구항 158에 있어서, 상기 효능제의 투여는 대조군(예를 들면, 치료 전의 상기 대상체의 음식 섭취 또는 예정된 음식 섭취 수준)과 비교하여 적어도 100 킬로칼로리, 예를 들면, 적어도 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 1000 킬로칼로리 이상의 음식 섭취의 감소를 초래하고, 예를 들면, 상기 음식 섭취는 매일 음식 섭취 또는 24시간, 또는 1주의 기간에 걸친 음식 섭취인, 방법.
  160. 청구항 64 내지 159 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 초과에서 측정 시, 대조군(예를 들면, 치료 전의 상기 대상체의 허리 둘레)과 비교하여 상기 대상체의 허리 둘레의 감소를 초래하는, 방법.
  161. 청구항 160에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 초과에서 측정 시, 대조군(예를 들면, 치료 전의 상기 대상체의 허리 둘레)과 비교하여 상기 대상체에서 적어도 2 cm(예를 들면, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 cm 또는 그 초과)의 허리 둘레의 감소를 초래하는, 방법.
  162. 청구항 64 내지 161 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 초과에서 측정 시, 치료 전의 상기 대상체의 혈압과 비교하여 상기 대상체의 혈압(예를 들면, 이완기 및/또는 수축기 혈압)의 검출가능한 증가를 초래하지 않는, 방법.
  163. 청구항 64 내지 162 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 초과에서 측정 시, 치료 전의 상기 대상체의 혈압과 비교하여 상기 대상체의 혈압(예를 들면, 이완기 및/또는 수축기 혈압)의 감소를 초래하는, 방법.
  164. 청구항 163에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 초과에서 측정 시, 치료 전의 상기 대상체의 혈압과 비교하여 적어도 3 mmHg(예를 들면, 적어도 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7 mmHg 또는 그 초과)의 대상체의 수축기 혈압의 감소를 초래하는, 방법.
  165. 청구항 163에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 초과에서 측정 시, 치료 전의 상기 대상체의 혈압과 비교하여 적어도 4 mmHg(예를 들면, 적어도 4, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10 mmHg 또는 그 초과)의 대상체의 이완기 혈압의 감소를 초래하는, 방법.
  166. 청구항 64 내지 165 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물, 예를 들면, 인간인, 방법.
  167. 청구항 64 내지 166 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제는 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(서열식별번호: 140)인, 방법.
  168. 청구항 64 내지 167 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 유전자형의 지식을 획득하고, 예를 들면, 하기에서의, 돌연변이의, 예를 들면 유전자형의 지식을 획득하는 것을 포함하는, 방법:
    POMC 유전자; PCSK1 유전자를 포함하는 전구호르몬 전환효소 유전자;
    MAGEL2 유전자;
    렙틴 수용체 유전자;
    렙틴 유전자;
    5-HT2c 수용체 유전자;
    네스시언트 헬릭스 루프 헬릭스 2(NhHL2) 유전자;
    카복시펩티다아제 E(CPE) 유전자;
    싱글-마인디드 1(SIM1) 유전자;
    POMC-MC4R 경로 유전자;
    BBS1-BBS20);
    ALMS1,
    BDNF, MCH1R, MCH, NTRK2, SIM1, ENPP1, COH1, CNR1, NPC1, c-MAF,
    PTER, FTO, TMEM18(소아기), SDCCAG8, TNKS/MSRA, GNPDA2(소아기), NEGr1, INSIG2, KCTD15, NROB2, 및 16p11.2 결실(SH2B1 유전자 포함).
  169. 청구항 168에 있어서, 상기 효능제는 청구항 168의 유전자에서 예정된 서열, 예를 들면, 돌연변이의 검출에 반응하여 투여되는, 방법.
  170. 하기 (i) 내지 (xv)로부터 선택된 장애:
    (i) PCSK1 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는 장애;
    (ii) MAGEL2 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는 장애;
    (iii) 렙틴 수용체 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는 장애;
    (iv) 5-HT2c 수용체 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는 장애;
    (v) 네스시언트 헬릭스 루프 헬릭스 2(NhHL2) 유전자에서 하나 이상의 돌연변이 (예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는 장애;
    (vi) 카복시펩티다아제 E(CPE) 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는 장애;
    (vii) 싱글-마인디드 1(SIM1) 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는 장애;
    (viii) 과메틸화된 POMC 유전자(예를 들면, POMC 인트론에서, 예를 들면, 메틸화된 시토신, 예를 들면, 5'메틸 시토신을 포함하는 POMC 유전자의 CpG 섬에서 과메틸화됨)를 특징으로 하는 장애;
    (ix) 하기 (e) 내지 (h) 이외의 POMC-MC4R 경로에서의 결함을 특징으로 하는 장애:
    (e) POMC 돌연변이, 예를 들면, 하나의 기능성 POMC 대립유전자 및 하나의 비-기능성 POMC 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이종접합성 POMC 돌연변이,
    (f) 렙틴 돌연변이, 예를 들면, 하나의 기능성 렙틴 대립유전자 및 하나의 비-기능성 렙틴 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이종접합성 렙틴 돌연변이,
    (g) 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R) 돌연변이, 또는
    (h) 전구호르몬 전환효소 돌연변이;
    (x) 동종접합성 POMC 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 예를 들면, POMC 눌 유전자형을 특징으로 하는 장애;
    (xi) 화합물 이종접합성 POMC 돌연변이를 특징으로 하는(예를 들면, 2개의 비-기능성 대립유전자의 존재를 특징으로 하는), 예를 들면, POMC 눌 유전자형을 특징으로 하는 장애;
    (xii) 동종접합성 렙틴 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 예를 들면, 렙틴 눌 유전자형을 특징으로 하는 장애;
    (xiii) 화합물 이종접합성 렙틴 돌연변이를 특징으로 하는(예를 들면, 2개의 비-기능성 대립유전자의 존재를 특징으로 하는), 예를 들면, 렙틴 눌 유전자형을 특징으로 하는 장애,
    (xiv) 바데트-비들 증후군과 관련된 유전자에서의 돌연변이(예를 들면, BBS1-BBS20에서의 돌연변이)를 특징으로 하는 장애; 또는
    (xv) 알스트룀 증후군과 관련된 유전자에서 돌연변이를 특징으로 하는 장애
    를, 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법으로서,
    멜라노코르틴-4 수용체(MC4R)의 효능제를 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 효능제는 본 명세서에서 기재된 MC4R 효능제이고, 예를 들면, 상기 효능제는 하기 식 (I)인, 방법:
    (R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A 9)-A10-R1 (I),
    식 중:
    A1은 Acc, HN―(CH2) m ―C(O), L- 또는 D-아미노산이거나, 또는 결실되고;
    A2는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp, 또는 Glu이고;
    A3은 Gly, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-아미노산이거나, 또는 결실되고;
    A4는 H는, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi, 또는 (X1, X2, X3, X4, X5)Phe이고;
    A5는 D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X1, X2, X3, X4, X5)Phe, L-Phe 또는 D-(Et)Tyr이고;
    A6은 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN-CH((CH2) n -N(R4 R5))-C(O)이고;
    A7은 Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, D-Trp, D-2-Nal, D-Bal 또는 D-Bip이고;
    A8은 Gly, D-Ala, Acc, Ala, 13-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH2) s -C(O)이거나, 또는 결실되고;
    A9는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn, 또는 Lys이고;
    A10은 Acc, HN-(CH2) t -C(O), L- 또는 D-아미노산이거나, 또는 결실되고;
    R1은 OH 또는 NH2이고;
    각각의 R2 및 R3은, 독립적으로 각 경우에 대해, H, (C1-C30)알킬, (C1-C30)헤테로알킬, (C1-C30)아실, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, 아릴(C1-C30)알킬, 아릴(C1-C30)아실, 치환된 (C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)헤테로알킬, 치환된 (C1-C30)아실, 치환된 (C2-C30)알케닐, 치환된 (C2-C30)알키닐, 치환된 아릴(C1-C30)알킬, 및 치환된 아릴(C1-C30)아실로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 R4 및 R5는, 독립적으로 각 경우에 대해, H, (C1-C40)알킬, (C1-C40)헤테로알킬, (C1-C40)아실, (C2-C40)알케닐, (C2-C40)알키닐, 아릴(C1-C40)알킬, 아릴(C1-C40)아실, 치환된 (C1-C40)알킬, 치환된 (C1-C40)헤테로알킬, 치환된 (C1-C40)아실, 치환된 (C2-C40)알케닐, 치환된 (C2-C40)알키닐, 치환된 아릴(C1-C40)알킬, 치환된 아릴(C1-C40)아실, (C1-C40)알킬설포닐, 또는 -C(NH)-NH2이고;
    m은, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    n은, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    s는, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
    t는, 독립적으로 각 경우에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
    X′, X2, X3, X4, 및 X8 각각은, 독립적으로 각 경우에 대해, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, 치환된 (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, 치환된 (C2-10)알키닐, 아릴, 치환된 아릴, OH, NH2, NO2, 또는 CN이다.
  171. 청구항 170에 있어서, 상기 장애는 동종접합성 POMC 돌연변이(예를 들면, 돌연변이의 손실)를 특징으로 하고, 예를 들면, POMC 눌 유전자형을 특징으로 하는, 방법.
  172. 청구항 170에 있어서, 상기 장애는 화합물 이종접합성 POMC 돌연변이를 특징으로 하고(예를 들면, 2개의 비-기능성 대립유전자의 존재를 특징으로 하고), 예를 들면, POMC 눌 유전자형을 특징으로 하는, 방법.
  173. 청구항 172에 있어서, 상기 돌연변이는 p.Lys51Term g.A6851>T 및 p.Arg145ProfsX12 g.7134delG인, 방법.
  174. 청구항 170에 있어서, 상기 장애는 상기 PCSK1 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 방법.
  175. 청구항 174에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 하나의 기능성 PCSK1 대립유전자 및 하나의 비-기능성 PCSK1 대립유전자를 갖는 돌연변이(들)의 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  176. 청구항 174에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 2개의 비-기능성 PCSK1 대립유전자를 갖는, 예를 들면, PCSK1 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 화합물 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 화합물 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  177. 청구항 174에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, PCSK1 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 동종접합성 캐리어이거나 또는 상기 동종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  178. 청구항 170에 있어서, 상기 장애는 상기 MAGEL2 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 방법.
  179. 청구항 178에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 하나의 기능성 MAGEL2 대립유전자 및 하나의 비-기능성 MAGEL2 대립유전자를 갖는 돌연변이(들)의 이종접합성 캐리어이거나 상기 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  180. 청구항 178에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 2개의 비-기능성 MAGEL2 대립유전자를 갖는, 예를 들면, MAGEL2 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 화합물 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 화합물 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  181. 청구항 178에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, MAGEL2 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 동종접합성 캐리어이거나 또는 상기 동종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  182. 청구항 170에 있어서, 상기 장애는 상기 렙틴 수용체 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 방법.
  183. 청구항 182에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 하나의 기능성 렙틴 수용체 대립유전자 및 하나의 비-기능성 렙틴 수용체 대립유전자를 갖는 돌연변이(들)의 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  184. 청구항 182에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 2개의 비-기능성 렙틴 수용체 대립유전자를 갖는, 예를 들면, 렙틴 수용체 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 화합물 이종접합성 캐리어이거나 또는 화합물 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  185. 청구항 182에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 렙틴 수용체 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 동종접합성 캐리어이거나 또는 상기 동종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  186. 청구항 170에 있어서, 상기 장애는 동종접합성 렙틴 돌연변이(예를 들면, 돌연변이의 손실)를 특징으로 하고, 예를 들면, 렙틴 눌 유전자형을 특징으로 하는, 방법.
  187. 청구항 170에 있어서, 상기 장애는 화합물 이종접합성 렙틴 돌연변이를 특징으로 하고(예를 들면, 2개의 비-기능성 대립유전자의 존재를 특징으로 하고), 예를 들면, 렙틴 눌 유전자형을 특징으로 하는, 방법.
  188. 청구항 170에 있어서, 상기 장애는 상기 5-HT2c 수용체 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 방법.
  189. 청구항 188에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 하나의 기능성 5-HT2c 수용체 대립유전자 및 하나의 비-기능성 5-HT2c 수용체 대립유전자를 갖는 돌연변이(들)의 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  190. 청구항 188에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 2개의 비-기능성 5-HT2c 수용체 대립유전자를 갖는, 예를 들면, 5-HT2c 수용체 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 화합물 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 화합물 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  191. 청구항 188에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 5-HT2c 수용체 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 동종접합성 캐리어이거나 또는 상기 동종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  192. 청구항 170에 있어서, 상기 장애는 상기 네스시언트 헬릭스 루프 헬릭스 2(NhHL2) 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 방법.
  193. 청구항 192에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 하나의 기능성 NhHL2대립유전자 및 하나의 비-기능성 NhHL2 수용체 대립유전자를 갖는 돌연변이(들)의 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  194. 청구항 192에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 2개의 비-기능성 NhHL2 대립유전자를 갖는, 예를 들면, NhHL2 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 화합물 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 화합물 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  195. 청구항 192에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, NhHL2 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 동종접합성 캐리어이거나 또는 상기 동종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  196. 청구항 170에 있어서, 상기 장애는 상기 카복시펩티다아제 E(CPE) 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 방법.
  197. 청구항 196에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 하나의 기능성 CPE 대립유전자 및 하나의 비-기능성 CPE 대립유전자를 갖는 돌연변이(들)의 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  198. 청구항 196에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 2개의 비-기능성 CPE 대립유전자를 갖는, 예를 들면, CPE 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 화합물 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 화합물 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  199. 청구항 196에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, CPE 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 동종접합성 캐리어이거나 또는 상기 동종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  200. 청구항 170에 있어서, 상기 장애는 상기 싱글-마인디드 1(SIM1) 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 방법.
  201. 청구항 200에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 하나의 기능성 SIM1 대립유전자 및 하나의 비-기능성 SIM1 대립유전자를 갖는 돌연변이(들)의 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  202. 청구항 200에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 2개의 비-기능성 SIM1 대립유전자를 갖는, 예를 들면, SIM1 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 화합물 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 화합물 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  203. 청구항 200에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, SIM1 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 동종접합성 캐리어이거나 또는 상기 동종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  204. 청구항 170에 있어서, 상기 장애는 과메틸화된 POMC 유전자(예를 들면, 메틸화된 시토신, 예를 들면, 5'메틸 시토신을 포함하는, 예를 들면, POMC 인트론에서, POMC 유전자의 CpG 섬에서 과메틸화됨)를 특징으로 하는, 방법.
  205. 청구항 204에 있어서, 상기 대상체는 POMC 유전자에서, 예를 들면, POMC 유전자의 인트론2-엑손3 경계에서 과메틸화된 CpG 섬을 지니거나 또는 지니는 것으로 확인되는, 방법.
  206. 청구항 170에 있어서, 상기 장애는 POMC 돌연변이, 예를 들면, 하나의 기능성 POMC 대립유전자 및 하나의 비-기능성 POMC 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이종접합성 POMC 돌연변이 이외의 POMC-MC4R 경로에서의 결함을 특징으로 하는, 방법.
  207. 청구항 170에 있어서, 상기 장애는 렙틴 돌연변이, 예를 들면, 하나의 기능성 렙틴 대립유전자 및 하나의 비-기능성 렙틴 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이종접합성 렙틴 돌연변이 이외의 POMC-MC4R 경로에서의 결함을 특징으로 하는, 방법.
  208. 청구항 170에 있어서, 상기 장애는 MC4R 돌연변이, 예를 들면, 하나의 기능성 MC4R 대립유전자 및 하나의 비-기능성 MC4R 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 이종접합성 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R) 돌연변이 이외의 POMC-MC4R 경로에서의 결함을 특징으로 하는, 방법.
  209. 청구항 170에 있어서, 상기 장애는 전구-호르몬 전환효소 돌연변이 이외의 POMC-MC4R 경로에서의 결함을 특징으로 하는, 방법.
  210. 청구항 170 내지 209 중 어느 한 항에 있어서, 주사, 예를 들면, 피하 주사에 적합한 단위 투약량으로, 상기 대상체에게 상기 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  211. 청구항 210에 있어서, 상기 단위 투약량은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 2 mg의 상기 효능제를 포함하는, 방법.
  212. 청구항 210 또는 211에 있어서, 상기 단위 투약량은 전달 장치, 예를 들면, 주사기(예를 들면, 사전충전된 주사기), 이식형 디바이스, 무바늘 피하 주사 장치, 주사 펌프(예를 들면, 이식형 주사 펌프), 또는 삼투 전달 시스템 내에 배치되는, 방법.
  213. 청구항 170 내지 211 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제는 피하로, 예를 들면, 피하 주사로 투여되는, 방법.
  214. 청구항 170 내지 213 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제는 적어도 3주, 예를 들면, 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40주 이상, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 또는 그 초과, 또는 적어도 1, 2, 3, 4년 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 매일 투여되는, 방법.
  215. 청구항 170 내지 214 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 비만, 예를 들면, 고도 비만인, 방법.
  216. 청구항 170 내지 215 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 조기 발병 고도 비만을 지니고 있는, 방법.
  217. 청구항 170 내지 216 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 과식증이 있는, 방법.
  218. 청구항 170 내지 217 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 효능제의 투여 전에, 예를 들면, 상기 효능제의 처방 시에, 또는 첫 번째 투여 시에 25 kg/m2 초과(예를 들면, 25 이상, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 kg/m2 또는 그 초과)의 체질량 지수(BMI)를 갖는, 방법.
  219. 청구항 170 내지 218 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 효능제의 투여 전에, 예를 들면, 상기 효능제의 처방 시에, 또는 첫 번째 투여 시에, 35 kg/m2 초과(예를 들면, 36 이상, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 kg/m2 또는 그 초과)의 체질량 지수(BMI)를 갖는, 방법.
  220. 청구항 170 내지 219 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 효능제의 투여 전에, 예를 들면, 상기 효능제의 처방 시에, 또는 첫 번째 투여 시에, 40 kg/m2 초과(예를 들면, 41 이상, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 kg/m2 또는 그 초과)의 체질량 지수(BMI)를 갖는, 방법.
  221. 청구항 170 내지 220 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 효능제의 투여 전에, 예를 들면, 상기 효능제의 처방 시에, 또는 첫 번째 투여 시에, 45 kg/m2 초과(예를 들면, 46 이상, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 kg/m2 또는 그 초과)의 체질량 지수(BMI)를 갖는, 방법.
  222. 청구항 170 내지 221 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 효능제의 투여 전에, 예를 들면, 상기 효능제의 처방 시에, 또는 첫 번째 투여 시에 1개 이상의 이전의 요법, 예를 들면, 운동, 다이어트, 또는 행동 요법을 실패한, 방법.
  223. 청구항 170 내지 222 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 효능제의 투여 전보다 상기 효능제의 투여 후에 더 낮은 체중을 갖는, 방법.
  224. 청구항 170 내지 223 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 치료 1주 후 약 1 kg 내지 3 kg, 또는 치료 2주 후 약 1 kg 내지 6 kg, 또는 치료 4주 후 약 2 kg 내지 12 kg, 또는 치료 8주 후 약 4 kg 내지 24 kg, 또는 약 치료 16주 후 약 8 kg 내지 48 kg의 치료 전의 상기 대상체의 체중과 비교하여 상기 대상체의 체중 감소를 초래하는, 방법.
  225. 청구항 170 내지 224 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는 예를 들면, 1 내지 2주 이상의 치료, 2 내지 4주 이상의 치료, 4 내지 8주 이상의 치료, 8 내지 16주 이상의 치료, 16 내지 32주 이상의 치료, 또는 32 내지 64주 이상의 치료의 기간에 걸쳐, 약 1 내지 2 kg/주, 예를 들면, 약 2 kg/주의 속도로 상기 대상체의 체중 감소를 초래하는, 방법.
  226. 청구항 170 내지 225 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는 치료 전의 상기 대상체의 배고픔 수준과 비교하여 상기 대상체에서 배고픔 수준의 감소(예를 들면, 리케르트 배고픔 척도에서 더 낮은 점수, 예를 들면, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 점까지 더 낮은 점수)를 초래하고, 예를 들면, 1 내지 2주 이상의 치료, 2 내지 4주 이상의 치료, 4 내지 8주 이상의 치료, 또는 8 내지 16주 이상의 치료 후, 상기 대상체에서 배고픔의 무효화(예를 들면, 리케르트 배고픔 척도에서 0의 점수)를 초래하는, 방법.
  227. 청구항 170 내지 226 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 예를 들면, 대조군 휴식 에너지 소모(REE)와 비교하여(예를 들면, REE/kg의 제지방량으로 표현될 때, 치료 전의 상기 대상체의 REE 또는 예를 들면, 유사한 전치료 BMI의 대상체의 예정된 REE와 비교하여), 예를 들면, 24시간, 1주, 또는 30일 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 대상체에서 REE의 검출가능한/상당한 감소를 초래하지 않는, 방법.
  228. 청구항 227에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 예를 들면, 대조군 휴식 에너지 소모(REE)와 비교하여(예를 들면, REE/kg의 제지방량으로 표현될 때, 예를 들어, 유사한 수준의 체중 감소가 공복에 의해 획득된 후, 치료 전의 상기 대상체의 REE, 예를 들면, 유사한 사전치료 BMI의 대상체의 예정된 REE와 비교하여), 예를 들면, 24시간, 1주, 또는 30일, 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 대상체의 REE의 증가를 초래하는, 방법.
  229. 청구항 170 내지 228 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는 대조군(예를 들면, 치료 전의 상기 대상체의 음식 섭취)과 비교하여 상기 대상체의 음식 섭취의 감소를 초래하고, 예를 들면, 상기 음식 섭취는 매일 음식 섭취 또는 24시간, 또는 1주의 기간에 걸친 음식 섭취인, 방법.
  230. 청구항 229에 있어서, 상기 효능제의 투여는 대조군(예를 들면, 치료 전의 상기 대상체의 음식 섭취 또는 예정된 음식 섭취 수준)과 비교하여 적어도 100 킬로칼로리, 예를 들면, 적어도 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 1000 킬로칼로리 이상의 음식 섭취의 감소를 초래하고, 예를 들면, 상기 음식 섭취는 매일 음식 섭취 또는 24시간, 또는 1주의 기간에 걸친 음식 섭취인, 방법.
  231. 청구항 170 내지 230 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 초과에서 측정 시, 대조군(예를 들면, 치료 전의 상기 대상체의 허리 둘레)과 비교하여 상기 대상체의 허리 둘레의 감소를 초래하는, 방법.
  232. 청구항 231에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 초과에서 측정 시, 대조군(예를 들면, 치료 전의 상기 대상체의 허리 둘레)과 비교하여 상기 대상체에서 적어도 2 cm(예를 들면, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 cm 또는 그 초과)의 허리 둘레의 감소를 초래하는, 방법.
  233. 청구항 170 내지 232 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 초과에서 측정 시, 치료 전의 상기 대상체의 혈압과 비교하여 상기 대상체의 혈압(예를 들면, 이완기 및/또는 수축기 혈압)의 검출가능한 증가를 초래하지 않는, 방법.
  234. 청구항 170 내지 233 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 초과에서 측정 시, 치료 전의 상기 대상체의 혈압과 비교하여 상기 대상체의 혈압(예를 들면, 이완기 및/또는 수축기 혈압)의 감소를 초래하는, 방법.
  235. 청구항 234에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 초과에서 측정 시, 치료 전의 상기 대상체의 혈압과 비교하여 적어도 3 mmHg(예를 들면, 적어도 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7 mmHg 또는 그 초과)의 대상체의 수축기 혈압의 감소를 초래하는, 방법.
  236. 청구항 234에 있어서, 상기 효능제의 투여는, 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 초과에서 측정 시, 치료 전의 상기 대상체의 혈압과 비교하여 적어도 4 mmHg(예를 들면, 적어도 4, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10 mmHg 또는 그 초과)의 대상체의 이완기 혈압의 감소를 초래하는, 방법.
  237. 청구항 170 내지 236 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물, 예를 들면, 인간인, 방법.
  238. 청구항 170 내지 237 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제는 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(서열식별번호: 140)인, 방법.
  239. 청구항 170 내지 238 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 유전자형의 지식을 획득하고, 예를 들면, 하기에서의, 돌연변이의, 예를 들면, 유전자형의 지식을 획득하는 것을 포함하는, 방법:
    POMC 유전자;
    PCSK1 유전자;
    MAGEL2 유전자;
    렙틴 수용체 유전자;
    렙틴 유전자;
    5-HT2c 수용체 유전자;
    네스시언트 헬릭스 루프 헬릭스 2(NhHL2) 유전자;
    카복시펩티다아제 E(CPE) 유전자;
    싱글-마인디드 1(SIM1) 유전자;
    BBS1-BBS20 유전자 중 임의의 것;
    ALMS1 유전자,
    또는 BDNF, MCH1R, MCH, NTRK2, SIM1, ENPP1, COH1, CNR1, NPC1, c-MAF, PTER, FTO, TMEM18(소아기), SDCCAG8, TNKS/MSRA, GNPDA2(소아기), NEGr1, INSIG2, KCTD15, 또는 NROB2 유전자, 또는 16p11.2 결실(SH2B1 유전자 포함).
  240. 청구항 239에 있어서, 상기 효능제는 청구항 239의 유전자에서 예정된 서열, 예를 들면, 돌연변이의 검출에 반응하여 투여되는, 방법.
  241. 청구항 170 내지 238 중 어느 한 항에 있어서, 상기 POMC 유전자의 메틸화(예를 들면, POMC 인트론에서, 예를 들면, 메틸화된 시토신, 예를 들면, 5'메틸 시토신을 포함하는, 상기 POMC 유전자의 CpG 섬에서 과메틸화됨)의 상태의 지식을 획득하는 것을 포함하는, 방법.
  242. 청구항 241에 있어서, 상기 효능제는 과메틸화의 검출에 반응하여 투여되는, 방법.
  243. 본 명세서에서 기재된 효능제의 단위 투약량으로서, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 2 mg의 상기 효능제를 함유하는, 단위 투약량.
  244. 청구항 243에 있어서, 0.5 mg의 효능제를 함유하는, 단위 투약량.
  245. 청구항 243에 있어서, 1.0 mg의 효능제를 함유하는, 단위 투약량.
  246. 청구항 243에 있어서, 1.5 mg의 효능제를 함유하는, 단위 투약량.
  247. 청구항 243 내지 246 중 어느 한 항에 있어서, 주사, 예를 들면, 피하 주사에 적합한, 단위 투약량.
  248. 청구항 243 내지 247 중 어느 한 항에 있어서, 주사, 예를 들면, 피하 주사에 적합한 전달 장치 내에 배치되는, 단위 투약량.
  249. 청구항 243 내지 248 중 어느 한 항에 있어서, 주사, 예를 들면, 피하 주사에 적합한 주사기 내에 배치되는, 단위 투약량.
  250. 청구항 243 내지 249 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제는 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(서열식별번호: 140)인, 단위 투약량.
  251. 청구항 64에 있어서, 상기 장애는 BBS1-19, 또는 20 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 방법.
  252. 청구항 96에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 하나의 기능성 BBS1-19, 또는 20 대립유전자 및 하나의 비-기능성 BBS1-19, 또는 20 대립유전자를 갖는 돌연변이(들)의 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 이종접합성 캐리어인 것인 것으로 확인되는, 방법.
  253. 청구항 96에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 2개의 비-기능성 BBS1-19, 또는 20 대립유전자를 갖는, 예를 들면, BBS1-19, 또는 20 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 화합물 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 화합물 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  254. 청구항 96에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, BBS1-19, 또는 20 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 동종접합성 캐리어이거나 또는 상기 동종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  255. 청구항 64에 있어서, 상기 장애는 ALMS1 유전자에서 하나 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 방법.
  256. 청구항 255에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 하나의 기능성 ALMS1 대립유전자 및 하나의 비-기능성 ALM1 대립유전자를 갖는 돌연변이(들)의 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  257. 청구항 256에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 2개의 비-기능성 ALMS1 대립유전자를 갖는, 예를 들면, ALMS1 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 화합물 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 화합물 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  258. 청구항 256에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, ALMS1 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 동종접합성 캐리어이거나 또는 상기 동종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  259. 청구항 64에 있어서, 상기 장애는 BDNF, MCH1R, MCH, NTRK2, SIM1, ENPP1, COH1, CNR1, NPC1, c-MAF, PTER, FTO, TMEM18(소아기), SDCCAG8, TNKS/MSRA, GNPDA2(소아기), NEGr1, INSIG2, KCTD15, 또는 NROB2 유전자, 또는 16p11.2 결실(SH2B1 유전자 포함)의 1개 이상의 돌연변이(예를 들면, 기능 돌연변이의 손실)를 특징으로 하는, 방법.
  260. 청구항 250에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, BDNF, MCH1R, MCH, NTRK2, SIM1, ENPP1, COH1, CNR1, NPC1, c-MAF, PTER, FTO, TMEM18(소아기), SDCCAG8, TNKS/MSRA, GNPDA2(소아기), NEGr1, INSIG2, KCTD15, 또는 NROB2 유전자, 또는 16p11.2 결실(SH2B1 유전자 포함)의 하나의 기능성 대립유전자 및 하나의 비-기능성 대립유전자를 갖는 돌연변이(들)의 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
  261. 청구항 250에 있어서, 상기 대상체는 예를 들면, 2개의 비-기능성 대립유전자를 갖는, 예를 들면, BDNF, MCH1R, MCH, NTRK2, SIM1, ENPP1, COH1, CNR1, NPC1, c-MAF, PTER, FTO, TMEM18(소아기), SDCCAG8, TNKS/MSRA, GNPDA2(소아기), NEGr1, INSIG2, KCTD15, 또는 NROB2 유전자, 또는 16p11.2 결실(SH2B1 유전자 포함)의 눌 유전자형을 갖는 돌연변이(들)의 화합물 이종접합성 캐리어이거나 또는 상기 화합물 이종접합성 캐리어인 것으로 확인되는, 방법.
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