KR20180040694A - Crystalline form of ibrutinib and its preparation method - Google Patents
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Abstract
본 발명은 S1형, S2형, S3형, S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형 및 A1으로 지정되는 비정질형 및 이들의 제조를 위한 방법, 이들 형태들을 포함하는 약제학적 조성물 및 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 매개 질환의 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to a crystalline form of iburutinib designated as S1, S2, S3, S4 and an amorphous form designated A1, and a method for the production thereof, a pharmaceutical composition comprising these forms, and a pharmaceutical composition comprising Bronton tyrosine kinase (BTK) mediated diseases. ≪ Desc / Clms Page number 2 >
Description
본 발명은 S1형, S2형, S3형, S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형 및 A1으로 지정되는 비정질형 및 이들의 제조를 위한 방법, 이들 형태들을 포함하는 약제학적 조성물 및 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 매개 질환의 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to a crystalline form of iburutinib designated as S1, S2, S3, S4 and an amorphous form designated A1, and a method for the production thereof, a pharmaceutical composition comprising these forms, and a pharmaceutical composition comprising Bronton tyrosine kinase (BTK) mediated diseases. ≪ Desc /
이브루티닙는 화학적으로 화학식 I로 표시되는 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐]-2-프로펜-1-온이다.Iburutinib is a compound of formula I which is chemically represented by the general formula I: 1 - [(3R) -3- [4-amino-3- (4- phenoxyphenyl) -1H- pyrazolo [3,4- d] pyrimidin- Yl] -1-piperidinyl] -2-propen-1-one.
이브루티닙는 브루톤 티로신 키나아제(BTK)의 억제제이다.Iburutinib is an inhibitor of bruton tyrosine kinase (BTK).
국제공개특허 제WO 2008/039218호는 이브루티닙 및 이의 제조를 위한 방법을 기술하고 있다.International Publication No. WO 2008/039218 describes a method for the preparation of ibrutinib and its preparation.
국제공개특허 제WO 2013/184572호는 A형, B형, C형, D형, E형 및 F형으로 지정되는 이브루티닙의 여러 결정형을 기술하고 있다.International Patent Publication No. WO 2013/184572 describes several crystalline forms of ibrutinib which are designated as Form A, Form B, Form C, Form D, Form E and Form F.
국제공개특허 제WO 2015/081180호는 이브루티닙의 결정성 I형을 기술하고 있다.International Patent Publication No. WO 2015/081180 describes crystalline Form I of ibrutinib.
서로 다른 결정형들의 발생인 다형성은 일부 분자의 특성이다. 다형성이 일어나는 경우, 분자는 그 자체를 결정 내에서 둘 이상의 서로 다른 방법으로 배열하여 결정 구조 및 융점, 열 거동, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴 적외선 흡수(IR) 지문, 고상 핵자기 공명 스펙트럼(NMR) 및 용해도 등과 같은 물리적 특성 및 기계적 특성에서 차이가 생기게 한다. 따라서, 하나의 분자의 신규한 다형성 형태들의 발견은 이들이 취급의 용이성, 가공의 용이성, 저장 안정성, 정제의 용이성, 개선된 용해도 프로파일 및/또는 개선된 저장 수명 등과 같은 바람직한 가공 특성을 갖는 물질을 제공할 수 있기 때문에 중요하다.Polymorphism, the generation of different crystal forms, is a characteristic of some molecules. When polymorphism occurs, the molecules themselves may be arranged in two or more different ways in the crystal to form crystal structures and melting points, thermal behavior, X-ray powder diffraction (XRPD) pattern infrared absorption (IR) (NMR), solubility, and the like. Thus, the discovery of novel polymorphic forms of a molecule provides a material with desirable processing properties such as ease of handling, ease of processing, storage stability, ease of purification, improved solubility profile and / or improved shelf life, etc. It is important because it can.
본 발명은 S1형, S2형, S3형, S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형 및 A1으로 지정되는 비정질형 및 이들의 제조를 위한 방법, 이들 형태들을 포함하는 약제학적 조성물 및 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 매개 질환의 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to a crystalline form of iburutinib designated as S1, S2, S3, S4 and an amorphous form designated A1, and a method for the production thereof, a pharmaceutical composition comprising these forms, and a pharmaceutical composition comprising Bronton tyrosine kinase (BTK) mediated diseases. ≪ Desc /
도 1은 S1형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하고 있다.
도 2는 S1형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램을 묘사하고 있다.
도 3은 S1형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 적외선(IR) 스펙트럼을 묘사하고 있다.
도 4는 S2형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 XRPD 패턴을 묘사한다.
도 5는 S2형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 DSC 써모그램을 묘사하고 있다.
도 6은 S2형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 IR 스펙트럼을 묘사한다.
도 7은 S3형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 XRPD 패턴을 묘사한다.
도 8은 S3형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 DSC 써모그램을 묘사한다.
도 9는 S3형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 IR 스펙트럼을 묘사한다.
도 10은 A1형으로 지정되는 이브루티닙의 비정질형의 XRPD 패턴을 묘사한다.
도 11은 A1형으로 지정되는 이브루티닙의 비정질형의 DSC 써모그램을 묘사한다.
도 12는 A1형으로 지정되는 이브루티닙의 비정질형의 IR 스펙트럼을 묘사한다.
도 13은 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 XRPD 패턴을 묘사한다.
도 14는 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 DSC 써모그램을 묘사한다.
도 15는 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 IR 스펙트럼을 묘사한다.
도 16은 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 묘사하고 있다.Figure 1 depicts an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of crystalline form of ibrutinib designated as S1 type.
Figure 2 depicts a DSC thermogram of a crystalline form of ibrutinib designated as S1 type.
Figure 3 depicts a crystalline infrared (IR) spectrum of ibrutinib designated as S1.
Figure 4 depicts a crystalline form of XRPD pattern of ibrutinib designated as S2 type.
Figure 5 depicts a crystalline DSC thermogram of ibrutinib designated as S2 type.
Figure 6 depicts the IR spectrum of the crystalline form of ibrutinib designated as S2 type.
Figure 7 depicts a crystalline form of XRPD pattern of ibrutinib designated as S3 type.
Figure 8 depicts a crystalline DSC thermogram of ibrutinib designated as S3 type.
Figure 9 depicts the IR spectrum of the crystalline form of ibrutinib designated as type S3.
Figure 10 depicts the XRPD pattern of the amorphous form of ibrutinib designated as type A1.
Figure 11 depicts an amorphous DSC thermogram of Iburutinib designated as type A1.
Figure 12 depicts the IR spectrum of the amorphous form of ibrutinib designated as Form A1.
Figure 13 depicts a crystalline form of XRPD pattern of ibrutinib designated as S4 type.
Figure 14 depicts a crystalline DSC thermogram of ibrutinib designated as S4 type.
Figure 15 depicts the IR spectrum of the crystalline form of ibrutinib designated as Form S4.
Figure 16 depicts a thermogravimetric analysis (TGA) thermogram of a crystalline form of ibrutinib designated as S4 type.
여기에서 사용되는 바와 같은 용어 "약"은 그 값의 ±10%까지의 수로 정의되는 범위 이내에 존재하는 임의의 값을 의미한다.The term "about" as used herein refers to any value that is within a range defined by a number up to < RTI ID = 0.0 >
여기에서 사용되는 바와 같은 용어 "접촉시키는"은 용해, 슬러리화, 교반, 현탁 또는 이들이 조합을 의미한다.The term "contacting ", as used herein, means dissolving, slurrying, stirring, suspending, or a combination thereof.
여기에서 사용되는 바와 같은 용어 "주변 온도"는 25℃ 내지 35℃의 범위 이내의 온도를 의미한다.As used herein, the term "ambient temperature" means a temperature within the range of 25 [deg.] C to 35 [deg.] C.
여기에서 사용되는 바와 같은 용어 "모결정"은 단결정/다결정의 작은 조각을 의미하며, 이는 핵형성의 개시 또는 향상 또는 추가의 결정화를 위한 서브스트레이트로서의 작용을 목적으로 결정계에 부가하여 사용된다.The term "parent crystal" as used herein means a small piece of single crystal / polycrystalline, which is used in addition to the crystal system for the purpose of acting as a substrate for initiation or enhancement of nucleation or further crystallization.
여기에서 사용되는 바와 같은 용어 "BTK 매개 질환"은 BTK 또는 그의 돌연변이가 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. BTK 매개 질환은 자가면역질환, 이종면역 상태 또는 질환, 암 및 혈전색전성 장애를 포함한다.The term "BTK mediated disorder " as used herein refers to any disease or other deleterious condition known to act as a BTK or its mutation. BTK mediated diseases include autoimmune diseases, heterologous immune conditions or diseases, cancer and thromboembolic disorders.
여기에서 사용되는 바와 같은 용어 "이브루티닙의 디메톡시에탄 반용매화물"은 2개의 이브루티닙 분자 당 1개의 디메톡시에탄 분자를 포함하는 용매화물을 의미한다.As used herein, the term "dimethoxyethane solvate of ibrutinib" means a solvate comprising one dimethoxyethane molecule per two ibrutinip molecules.
본 발명의 제1 양태는 S1형으로 지정되고, 약 5.1, 4.5, 4.4, 4.2 및 4.0 Å의 d-스페이싱(d-spacing)에서 피크들 및 약 13.2, 5.0, 4.1, 3.9 및 3.8 Å의 d-스페이싱에서 추가 피크들을 갖는 것으로 특정되는 이브루티닙의 결정형을 제공한다.The first aspect of the present invention is directed to the type S1 and has peaks at d-spacings of about 5.1, 4.5, 4.4, 4.2, and 4.0 A, and ds of about 13.2, 5.0, 4.1, 3.9, Providing a crystalline form of ibrutinib that is specified to have additional peaks in spacing.
이 양태의 하나의 구현예에 있어서, S1형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형은 이브루티닙의 디메톡시에탄 반용매화물이다.In one embodiment of this embodiment, the crystalline form of ibrutinib, designated as Form S1, is a dimethoxyethane counterpart solvate of ibrutinib.
표 1은 S1형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 d-스페이싱 값(Å), 대응하는 2θ 값 및 상대 강도를 제공한다.Table 1 provides the crystalline d-spacing values (Å), corresponding 2θ values, and relative intensities of ibrutinib designated as type S1.
S1형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형은 약 102.3℃에서의 흡열 피크 및 약 134.7℃에서의 발열 피크를 갖는 DSC 써모그램으로 특정된다.The crystal form of ibrutinib designated as S1 type is specified by a DSC thermogram having an endothermic peak at about 102.3 占 폚 and an exothermic peak at about 134.7 占 폚.
S1형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형은 또한 실질적으로 도 1에 묘사된 바와 같은 XRPD 패턴, 실질적으로 도 2에 묘사된 바와 같은 DSC 써모그램 또는 실질적으로 도 3에 묘사된 바와 같은 IR 흡수 스펙트럼으로 특정된다.The crystal form of ibrutinib designated as S1 type also includes an XRPD pattern substantially as depicted in FIG. 1, a DSC thermogram substantially as depicted in FIG. 2, or an IR absorption spectrum substantially as depicted in FIG. Is specified.
본 발명의 제2 양태는 선택적으로 역용매(anti-solvent)의 존재 중에서 이브루티닙와 디메톡시에탄을 접촉시키는 것을 포함하는 S1형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조를 위한 방법을 제공한다.A second aspect of the present invention provides a method for the preparation of a crystalline form of ibrutinib designated as Form S1 comprising contacting ibuprofen and dimethoxyethane optionally in the presence of an anti-solvent.
S1형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조를 위하여 사용되는 이브루티닙는 당해 기술분야, 예를 들어, 미국 특허 제7,514,444호 또는 국제공개특허 제WO 2013/184572호에서 기술되는 바와 같은 방법에 따라 제조될 수 있다.Iburutinip, which is used for the preparation of crystalline forms of ibrutinib designated as Form S1, may be prepared according to the methods as described in the art, for example in US 7,514,444 or WO 2013/184572 .
S1형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조를 위하여 사용되는 역용매는 헵탄, 헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 및 디이소프로필에테르로 이루어지는 군으로부터 선택된다.The reverse solvent used for the preparation of the crystal form of ibrutinib designated as S1 type is selected from the group consisting of heptane, hexane, cyclohexane, methylcyclohexane and diisopropyl ether.
S1형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조는 약 -15℃ 내지 약 35℃, 예를 들어, 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 실행된다.The preparation of the crystalline form of ibrutinib designated as Form S1 is carried out at a temperature of from about -15 占 폚 to about 35 占 폚, for example, from about -10 占 폚 to about 30 占 폚.
S1형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조는 약 15 분 내지 약 24 시간, 예를 들어, 약 1 시간 내지 약 10 시간 동안 실행된다.The preparation of a crystalline form of ibrutinib designated as S1 type is carried out for about 15 minutes to about 24 hours, for example, about 1 hour to about 10 hours.
S1형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형은 여과, 따라내기, 추출, 증류, 증발, 크로마토그래피, 침전, 농축, 결정화, 원심분리 또는 재결정화에 의하여 단리될 수 있고, 감압 하에서, 공기 건조에 의하여 또는 진공 트레이 건조(vacuum tray drying)에 의하여 건조될 수 있다.The crystal form of ibrutinib designated as S1 type can be isolated by filtration, extraction, extraction, distillation, evaporation, chromatography, precipitation, concentration, crystallization, centrifugation or recrystallization, Or by vacuum tray drying.
본 발명의 제3 양태는 S2형으로 지정되고, 약 13.1, 5.0, 4.7, 4.1 및 4.0 Å의 d-스페이싱에서 피크들 및 약 8.5, 4.5, 4.3, 3.9 및 3.8 Å의 d-스페이싱에서 추가 피크들을 갖는 것으로 특정되는 이브루티닙의 결정형을 제공한다.The third aspect of the present invention is directed to the type S2 and has additional peaks at d-spacings of about 13.1, 5.0, 4.7, 4.1, and 4.0 Angstroms and peaks at about 8.5, 4.5, 4.3, 3.9, Lt; RTI ID = 0.0 > of ibrutinib < / RTI >
표 2는 S2형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 d-스페이싱 값(Å), 대응하는 2θ 값 및 상대 강도를 제공한다.Table 2 provides the crystalline d-spacing values (Å), corresponding 2θ values, and relative intensities of ibrutinib designated as S2 type.
S2형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형은 약 89.9℃에서의 흡열 피크 및 약 138.7℃에서의 발열 피크를 갖는 DSC 써모그램으로 특정된다.The crystal form of ibrutinib designated as S2 type is specified by a DSC thermogram having an endothermic peak at about 89.9 占 폚 and an exothermic peak at about 138.7 占 폚.
S2형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형은 또한 실질적으로 도 4에 묘사된 바와 같은 XRPD 패턴, 실질적으로 도 5에 묘사된 바와 같은 DSC 써모그램 또는 실질적으로 도 6에 묘사된 바와 같은 IR 흡수 스펙트럼으로 특정된다.The crystal form of ibrutinib designated as S2 type is also substantially similar to the XRPD pattern as depicted in Figure 4, a DSC thermogram substantially as depicted in Figure 5, or an IR absorption spectrum substantially as depicted in Figure 6 Is specified.
본 발명의 제4 양태는 S1형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 약 30℃ 내지 약 60℃에서 건조시키는 것을 포함하는 S2형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조를 위한 방법을 제공한다.A fourth aspect of the present invention provides a method for the preparation of a crystalline form of ibrutinib designated as Form S2 comprising drying a crystalline form of ibrutinib designated as Form S1 at about 30 < 0 > C to about 60 < 0 > C.
S2형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조는 약 35℃ 내지 약 55℃에서 실행된다.The preparation of the crystalline form of ibrutinib designated as S2 type is carried out at about 35 캜 to about 55 캜.
S2형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조는 약 35 시간 내지 약 55 시간, 예를 들어, 약 40 시간 내지 약 50 시간 동안 실행된다.The preparation of the crystalline form of ibrutinib designated as S2 type is carried out for about 35 hours to about 55 hours, for example, about 40 hours to about 50 hours.
S2형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형은 감압 하에서 또는 진공 트레이 건조에 의하여 건조될 수 있다.The crystalline form of ibrutinib designated as S2 type can be dried under reduced pressure or by vacuum tray drying.
본 발명의 제5 양태는 약 14.0, 4.7, 4.4, 4.2 및 3.9 Å의 d-스페이싱에서 피크들 및 약 8.3, 7.4, 5,7, 5,3 및 4.9 Å의 d-스페이싱에서 추가 피크들을 갖는 XRPD 패턴으로 특정되는 이브루티닙의 S3형으로 지정되는 결정형을 제공한다.A fifth aspect of the present invention is to provide a method of forming a spacer having peaks at d-spacings of about 14.0, 4.7, 4.4, 4.2, and 3.9 A and additional peaks at d-spacing of about 8.3, 7.4, 5, 7, 5, Lt; RTI ID = 0.0 > S3 < / RTI > form of ibrutinib that is specified in the XRPD pattern.
표 3은 S3형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 d-스페이싱 값(Å), 대응하는 2θ 값 및 상대 강도를 제공한다.Table 3 provides the crystalline d-spacing values ([theta]), corresponding 2 [theta] values and relative intensities of ibrutinib assigned to the S3 form.
S3형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형은 약 65.3℃, 92.7℃, 98.2℃, 117.2℃, 136.2℃ 및 144.8℃에서의 흡열 피크를 갖는 DSC 써모그램으로 특정된다.The crystal form of ibrutinib designated as S3 type is specified by a DSC thermogram having an endothermic peak at about 65.3 캜, 92.7 캜, 98.2 캜, 117.2 캜, 136.2 캜 and 144.8 캜.
S3형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형은 또한 실질적으로 도 7에 묘사된 바와 같은 XRPD 패턴, 실질적으로 도 8에 묘사된 바와 같은 DSC 써모그램 또는 실질적으로 도 9에 묘사된 바와 같은 IR 흡수 스펙트럼으로 특정된다.The crystal form of ibrutinib designated as S3 type also comprises an XRPD pattern substantially as depicted in Figure 7, a DSC thermogram substantially as depicted in Figure 8, or an IR absorption spectrum substantially as depicted in Figure 9 Is specified.
본 발명의 제6 양태는 약 70℃에서 S1형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 건조시키는 것을 포함하는 S3형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조를 위한 방법을 제공한다.A sixth aspect of the present invention provides a method for the preparation of a crystalline form of ibrutinib designated as Form S3 comprising drying a crystalline form of ibrutinib designated as Form S1 at about 70 < 0 > C.
S3형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조는 약 5 시간 내지 약 15 시간, 예를 들어, 약 8 시간 내지 약 10 시간 동안 실행된다.The preparation of the crystalline form of ibrutinib designated as S3 type is carried out for about 5 hours to about 15 hours, for example, about 8 hours to about 10 hours.
S3형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형은 감압 하에서 또는 진공 트레이 건조에 의하여 건조될 수 있다.The crystalline form of ibrutinib designated as S3 type can be dried under reduced pressure or by vacuum tray drying.
본 발명의 제7 양태는 A1형으로 지정되는 이브루티닙의 비정질형을 제공한다.A seventh aspect of the present invention provides an amorphous form of ibrutinib designated as Form A1.
A1형으로 지정되는 이브루티닙의 비정질형은 약 67.8℃, 107.9℃, 134.6℃ 및 144.9℃에서의 흡열 피크를 갖는 DSC 써모그램으로 특정된다.The amorphous form of ibrutinib designated as Form A1 is specified by a DSC thermogram having an endothermic peak at about 67.8 占 폚, 107.9 占 폚, 134.6 占 폚 and 144.9 占 폚.
A1형으로 지정되는 이브루티닙의 비정질형은 실질적으로 도 10에 묘사된 바와 같은 XRPD 패턴, 실질적으로 도 11에 묘사된 바와 같은 DSC 써모그램 또는 실질적으로 도 12에 묘사된 바와 같은 IR 흡수 스펙트럼으로 특정된다.The amorphous form of ibrutinib designated as Form A1 is an XRPD pattern substantially as depicted in FIG. 10, a DSC thermogram substantially as depicted in FIG. 11, or an IR absorption spectrum substantially as depicted in FIG. 12 Is specified.
본 발명의 제8 양태는 약 90℃에서 S3형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 건조시키는 것을 포함하는 A1형으로 지정되는 이브루티닙의 비정질형의 제조를 위한 방법을 제공한다.An eighth aspect of the present invention provides a method for the preparation of an amorphous form of ibrutinib designated as Form A1, comprising drying a crystalline form of ibrutinib designated as Form S3 at about < RTI ID = 0.0 > 90 C. < / RTI >
A1형으로 지정되는 이브루티닙의 비정질형의 제조는 약 30 분 내지 약 5 시간, 예를 들어, 약 1 시간 내지 약 3 시간 동안 실행된다.The preparation of the amorphous form of ibrutinib designated as Form A1 is carried out for about 30 minutes to about 5 hours, for example, about 1 hour to about 3 hours.
A1형으로 지정되는 이브루티닙의 비정질형은 감압 하에서 또는 진공 트레이 건조에 의하여 건조될 수 있다.The amorphous form of ibrutinib designated as Form A1 can be dried under reduced pressure or by vacuum tray drying.
본 발명의 제9 양태는 약 14.7 및 4.2 Å의 d-스페이싱에서 피크들 및 약 7.5, 7.3, 6.4, 3.8 및 3.7 Å의 d-스페이싱에서 추가 피크들을 갖는 XRPD 패턴으로 특정되는 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 제공한다.A ninth aspect of the present invention is directed to an S4 type specified by an XRPD pattern having peaks at about 14.7 and 4.2 A d-spacing and additional peaks at d-spacing of about 7.5, 7.3, 6.4, 3.8 and 3.7 A Provides a crystalline form of ibrutinib.
표 4는 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 d-스페이싱 값(Å), 대응하는 2θ 값 및 상대 강도를 제공한다.Table 4 provides the crystalline d-spacing values (Å), corresponding 2θ values, and relative intensities of ibrutinib designated as type S4.
S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형은 약 145℃에서의 흡열 피크를 갖는 DSC 써모그램으로 특정된다. The crystal form of ibrutinib designated as S4 type is specified by a DSC thermogram having an endothermic peak at about 145 캜.
S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형은 또한 실질적으로 도 13에 묘사된 바와 같은 XRPD 패턴, 실질적으로 도 14에 묘사된 바와 같은 DSC 써모그램, 실질적으로 도 15에 묘사된 바와 같은 IR 흡수 스펙트럼 또는 실질적으로 도 16에 묘사된 바와 같은 TGA 써모그램으로 특정된다.The crystal form of ibrutinib designated as S4 type also includes an XRPD pattern substantially as depicted in Figure 13, a DSC thermogram substantially as depicted in Figure 14, an IR absorption spectrum substantially as depicted in Figure 15, Lt; RTI ID = 0.0 > TGA < / RTI > thermogram substantially as depicted in FIG.
본 발명의 제10 양태는 S3형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 건조시키는 것을 포함하는 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조를 위한 방법을 제공한다.A tenth aspect of the present invention provides a method for the preparation of a crystalline form of ibrutinib designated as Form S4, comprising drying a crystalline form of ibrutinib designated as Form S3.
S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조는 약 30 분 내지 약 5 시간, 예를 들어, 약 1 시간 내지 약 3 시간 동안 실행된다.The preparation of the crystalline form of ibrutinib designated as S4 type is carried out for about 30 minutes to about 5 hours, for example, about 1 hour to about 3 hours.
S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조는 약 80℃ 내지 약 160℃, 예를 들어, 약 100℃ 내지 약 140℃의 온도에서 실행된다.The preparation of the crystalline form of ibrutinib designated as S4 type is carried out at a temperature of from about 80 캜 to about 160 캜, for example, from about 100 캜 to about 140 캜.
S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형은 감압 하에서 또는 진공 트레이 건조에 의하여 건조될 수 있다.The crystal form of ibrutinib designated as S4 type can be dried under reduced pressure or by vacuum tray drying.
본 발명의 제11 양태는 A1형으로 지정되는 이브루티닙의 비정질형을 건조시키는 것을 포함하는 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조를 위한 방법을 제공한다.An eleventh aspect of the present invention provides a method for the preparation of a crystalline form of ibrutinib designated as Form S4, comprising drying an amorphous form of ibrutinib designated as Form A1.
S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조는 약 30 분 내지 약 5 시간, 예를 들어, 약 1 시간 내지 약 3 시간 동안 실행된다.The preparation of the crystalline form of ibrutinib designated as S4 type is carried out for about 30 minutes to about 5 hours, for example, about 1 hour to about 3 hours.
S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조는 약 80℃ 내지 약 160℃, 예를 들어, 약 100℃ 내지 약 140℃의 온도에서 실행된다.The preparation of the crystalline form of ibrutinib designated as S4 type is carried out at a temperature of from about 80 캜 to about 160 캜, for example, from about 100 캜 to about 140 캜.
S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형은 감압 하에서 또는 진공 트레이 건조에 의하여 건조될 수 있다.The crystal form of ibrutinib designated as S4 type can be dried under reduced pressure or by vacuum tray drying.
본 발명의 제12 양태는:A twelfth aspect of the present invention is:
a) S1형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 모결정과 함께 접종(seeding)하는 단계; 및comprising the steps of: a) seeding a crystalline form of ibrutinib designated as Form S1 with a crystalline form of ibrutinib designated as Form S4; And
b) 단계 a)의 혼합물을 건조시켜 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 수득하는 단계;를 포함하는 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조를 위한 방법을 제공한다.and b) drying the mixture of step a) to obtain a crystalline form of iburutinib designated as Form S4, wherein the crystalline form of ibrutinib is designated as Form S4.
S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조는 약 70℃ 내지 약 140℃, 예를 들어, 약 80℃ 내지 약 130℃의 온도에서 실행된다.The preparation of the crystalline form of ibrutinib designated as S4 type is carried out at a temperature of from about 70 캜 to about 140 캜, for example, from about 80 캜 to about 130 캜.
S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조는 약 30 분 내지 약 8 시간, 예를 들어, 약 1 시간 내지 약 6 시간 동안 실행된다.The preparation of crystalline forms of ibrutinib designated as S4 type is carried out for about 30 minutes to about 8 hours, for example, about 1 hour to about 6 hours.
S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형은 감압 하에서 또는 진공 트레이 건조에 의하여 건조될 수 있다.The crystal form of ibrutinib designated as S4 type can be dried under reduced pressure or by vacuum tray drying.
본 발명의 제13 양태는:A thirteenth aspect of the present invention is a method for producing
a) A1형으로 지정되는 이브루티닙의 비정질형을 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 모결정과 함께 접종하는 단계; 및a) inoculating the amorphous form of ibrutinib designated with type A1 with a crystalline form of ibrutinib designated as type S4; And
b) 단계 a)의 혼합물을 건조시켜 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 수득하는 단계;를 포함하는 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조를 위한 방법을 제공한다.and b) drying the mixture of step a) to obtain a crystalline form of iburutinib designated as Form S4, wherein the crystalline form of ibrutinib is designated as Form S4.
S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조는 약 90℃ 내지 약 140℃, 예를 들어, 약 100℃ 내지 약 130℃의 온도에서 실행된다.The preparation of crystalline forms of ibrutinib designated as S4 type is carried out at a temperature of from about 90 캜 to about 140 캜, for example, from about 100 캜 to about 130 캜.
S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조는 약 1 시간 내지 약 4 시간, 예를 들어, 약 2 시간 내지 약 3 시간 동안 실행된다.The preparation of the crystalline form of ibrutinib designated as S4 type is carried out for about 1 hour to about 4 hours, for example, about 2 hours to about 3 hours.
S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형은 감압 하에서 또는 진공 트레이 건조에 의하여 건조될 수 있다.The crystal form of ibrutinib designated as S4 type can be dried under reduced pressure or by vacuum tray drying.
본 발명의 제14 양태는:A fourteenth aspect of the present invention is:
a) 이브루티닙를 할로겐화 탄화수소와 접촉시키는 단계; 및a) contacting ibrutinib with a halogenated hydrocarbon; And
b) S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 모결정을 첨가하여 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 수득하는 단계;를 포함하는 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조를 위한 방법을 제공한다. b) adding crystal form of iburutinip crystal designated as S4 type to obtain a crystalline form of ibrutinib designated as Form S4; and < RTI ID = 0.0 > ≪ / RTI >
S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조를 위하여 사용되는 이브루티닙는 당해 기술분야, 예를 들어, 미국 특허 제7,514,444호 또는 국제공개특허 제WO 2013/184572호에서 기술되는 바와 같은 방법에 따라 제조될 수 있다.Iburutinip, which is used for the preparation of crystalline forms of ibrutinib designated as Form S4, can be prepared according to the methods as described in the art, for example in US 7,514,444 or WO 2013/184572 .
할로겐화 탄화수소는 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.The halogenated hydrocarbons are selected from the group consisting of dichloromethane, dichloroethane and chloroform.
S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조는 약 20℃ 내지 약 90℃, 예를 들어, 약 25℃ 내지 약 80℃의 온도에서 실행된다.The preparation of the crystalline form of ibrutinib designated as S4 type is carried out at a temperature of from about 20 째 C to about 90 째 C, for example, from about 25 째 C to about 80 째 C.
S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 제조는 약 1 시간 내지 약 30 시간, 예를 들어, 약 2 시간 내지 약 25 시간 동안 실행된다.The preparation of a crystalline form of ibrutinib designated as S4 type is carried out for about 1 hour to about 30 hours, for example, about 2 hours to about 25 hours.
S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형은 여과, 따라내기, 추출, 증류, 증발, 크로마토그래피, 침전, 농축, 결정화, 원심분리 또는 재결정화에 의하여 단리될 수 있고, 감압 하에서, 공기 건조에 의하여 또는 진공 트레이 건조에 의하여 건조될 수 있다.Crystals of ibrutinib, designated S4, can be isolated by filtration, extraction, extraction, distillation, evaporation, chromatography, precipitation, concentration, crystallization, centrifugation or recrystallization, Or by vacuum tray drying.
본 발명의 제15 양태는 이브루티닙의 S1형, S2형, S3형 및 S4형으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 결정형 및 비정질 A1형 및 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.A fifteenth aspect of the present invention is a pharmaceutical composition comprising crystalline form and amorphous Al type selected from the group consisting of S1 type, S2 type, S3 type and S4 type of ibrutinib and one or more pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient ≪ / RTI >
본 발명의 제16 양태는 필요로 하는 환자에게 이브루티닙의 S1형, S2형, S3형 및 S4형으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 결정형 및 비정질 A1형을 포함하는 조성물의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 매개 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다.The sixteenth aspect of the present invention provides a method for treating a patient in need comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a composition comprising crystalline and amorphous Al forms selected from the group consisting of S1, S2, S3 and S4 forms of ibrutinib (BTK) mediated diseases comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
비록 본 발명이 특정한 양태 및 구현예의 면에서 기술되었으나, 특정한 변형 및 등가물이 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 명백할 것이고, 본 발명의 범주 내에 포함되어야 하는 것으로 의도된다.Although the present invention has been described in terms of particular embodiments and implementations, it is intended that specific modifications and equivalents be obvious to those skilled in the art, and should be included within the scope of the present invention.
(방법들)(Methods)
샘플의 XRPD는 PANalytical® 기기; 모델 X'pert PRO; 검출기: X'celerator®를 사용하여 측정되었다.The XRPD of the sample was measured using a PANalytical ® instrument; Model X'pert PRO; Detector: Measured using X'celerator ® .
샘플의 IR은 PerkinElmer® 기기, 브롬화칼륨 펠릿법을 사용하여 기록되었다.IR of the sample was recorded using a PerkinElmer ® instrument, potassium bromide pellet method.
샘플의 DSC는 Mettler-Toledo® 821e 기기를 사용하여 기록되었다.DSC of the sample was recorded using a Mettler-Toledo 821e ® device.
TGA는 TA Instruments® Q500을 사용하여 기록되었다.The TGA was recorded using TA Instruments ® Q500.
하기 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이고 어떠한 방법으로도 본 발명의 관점을 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.The following examples are for illustrative purposes only and are not to be construed as limiting the scope of the invention in any way.
실시예Example
실시예Example 1: S1형으로 지정되는 이브루티닙 1: Iburutinip designated as S1 type 의of 결정형의 제조 Manufacture of crystal form
이브루티닙 (0.5 g)를 디메톡시에탄 (5 ㎖) 중에서 0℃ 내지 5℃에서 7 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 진공 하에서 주변 온도에서 2 시간 동안 건조시켜 S1 형태로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 수득하였다.Iburtinib (0.5 g) was stirred in dimethoxyethane (5 ml) at 0 ° C to 5 ° C for 7 hours. The mixture was filtered, and the obtained solid was dried under vacuum at ambient temperature for 2 hours to obtain a crystalline form of ibrutinib specified in S1 form.
수율: 0.28 gYield: 0.28 g
실시예Example 2: S1형으로 지정되는 이브루티닙 2: ibrutinip designated as S1 type 의of 결정형의 제조 Manufacture of crystal form
이브루티닙 (0.3 g)를 디메톡시에탄 (4.5 ㎖) 중에서 0℃ 내지 5℃에서 4 시간 동안 교반시켰다. n-헵탄 (10 ㎖)을 혼합물에 적가하고, 교반을 3시간 동안 0℃ 내지 5℃에서 지속시켰다. 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 진공 하에서 주변 온도에서 3 시간 동안 건조시켜 S1 형태로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 수득하였다.Iburtinib (0.3 g) was stirred in dimethoxyethane (4.5 ml) at 0 ° C to 5 ° C for 4 hours. n-Heptane (10 mL) was added dropwise to the mixture, and stirring was continued for 3 hours at 0 ° C to 5 ° C. The mixture was filtered, and the obtained solid was dried under vacuum at ambient temperature for 3 hours to obtain a crystalline form of ibrutinib specified in S1 form.
수율: 0.29 gYield: 0.29 g
실시예Example 3: S2형으로 지정되는 이브루티닙 3: ibrutinip designated as S2 type 의of 결정형의 제조 Manufacture of crystal form
S1형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형 (0.31 g, 실시예 1 또는 실시예 2로부터 수득되는 바와 같음)을 40℃에서 진공 하에서 44 시간 동안 건조시켜 S2형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 수득하였다.Crystalline form of ibrutinib designated as S1 type (0.31 g, as obtained from Example 1 or Example 2) was dried at 40 ° C under vacuum for 44 hours to obtain a crystalline form of ibrutinib designated as S2 type Respectively.
수율: 0.26 gYield: 0.26 g
실시예Example 4: S3형으로 지정되는 이브루티닙 4: ibrutinip designated as S3 type 의of 결정형의 제조 Manufacture of crystal form
S1형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형 (0.33 g, 실시예 1 또는 실시예 2로부터 수득되는 바와 같음)을 70℃에서 진공 하에서 10 시간 동안 건조시켜 S3형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 수득하였다.Crystalline form of ibrutinib designated as S1 type (0.33 g, as obtained from Example 1 or Example 2) was dried under vacuum at 70 캜 for 10 hours to obtain a crystalline form of ibrutinib designated as type S3 Respectively.
수율: 0.28 gYield: 0.28 g
실시예Example 5: A1형으로 지정되는 이브루티닙 5: Iburutinip designated as type A1 의of 비정질형의Amorphous 제조 Produce
S3형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형 (0.23 g, 실시예 4로부터 수득되는 바와 같음)을 95℃에서 진공 하에서 2 시간 동안 건조시켜 A1형으로 지정되는 이브루티닙의 비정질형을 수득하였다.Crystalline form of ibrutinib designated as S3 type (0.23 g, as obtained from Example 4) was dried at 95 < 0 > C under vacuum for 2 hours to give the amorphous form of ibrutinib designated A1.
수율: 0.22 gYield: 0.22 g
실시예Example 6: S4형으로 지정되는 이브루티닙 6: Iburtinib designated as S4 type 의of 결정형의 제조 Manufacture of crystal form
S3형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형 (0.15 g, 실시예 4로부터 수득되는 바와 같음)을 120℃에서 2 시간 동안 가열시켜 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 수득하였다.Crystalline form (0.15 g, as obtained from Example 4) of ibrutinib designated as S3 type was heated at 120 캜 for 2 hours to obtain a crystalline form of ibrutinib designated as Form S4.
수율: 0.14 gYield: 0.14 g
실시예Example 7: S4형으로 지정되는 이브루티닙 7: Iburtinib designated as S4 type 의of 결정형의 제조 Manufacture of crystal form
A1형으로 지정되는 이브루티닙의 비정질형 (0.15 g, 실시예 5로부터 수득되는 바와 같음)을 120℃에서 2 시간 동안 가열시켜 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 수득하였다.The amorphous form of ibrutinib (0.15 g, as obtained from Example 5) designated as Form A1 was heated at 120 캜 for 2 hours to obtain a crystalline form of ibrutinib designated as Form S4.
수율: 0.14 g Yield: 0.14 g
실시예Example 8: S4형으로 지정되는 이브루티닙 8: Iblatinib designated as S4 type 의of 결정형의 제조 Manufacture of crystal form
S1형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형 (0.045 g, 실시예 1 또는 실시예 2로부터 수득되는 바와 같음)을 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형 (0.005 g, 실시예 6 또는 실시예 7로부터 수득되는 바와 같음)의 모결정과 혼합하고 초기에 90℃에서 5 시간 동안 그리고 계속해서 120℃에서 1 시간 동안 가열시켜 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 수득하였다.The crystalline form of ibrutinib (0.045 g, as obtained from Example 1 or Example 2) designated as S1 was converted to the crystalline form of ibrutinib designated as Form S4 (0.005 g, from Example 6 or Example 7) As obtained) and initially heated at 90 ° C for 5 hours and subsequently at 120 ° C for 1 hour to obtain a crystalline form of ibrutinib designated as Form S4.
수율: 0.04 gYield: 0.04 g
실시예Example 9: S4형으로 지정되는 이브루티닙 9: Iblatinib designated as S4 type 의of 결정형의 제조 Manufacture of crystal form
A1형으로 지정되는 이브루티닙의 비정질형 (0.97 g, 실시예 5로부터 수득되는 바와 같음)을 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형 (0.025 g, 실시예 6 또는 실시예 7로부터 수득되는 바와 같음)의 모결정과 혼합하고 120℃에서 2.5 시간 동안 가열시켜 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 수득하였다.The amorphous form of ibrutinib (0.97 g, as obtained from Example 5) designated as Form A1 was added to the crystalline form of ibrutinib designated as Form S4 (0.025 g, as obtained from Example 6 or Example 7 ) And heated at 120 < 0 > C for 2.5 hours to obtain a crystalline form of ibrutinib designated as Form S4.
수율: 0.98 gYield: 0.98 g
실시예Example 10: S4형으로 지정되는 이브루티닙 10: Iburutinip designated as S4 type 의of 결정형의 제조 Manufacture of crystal form
단계 1:Step 1:
이브루티닙 (19 g)를 디클로로메탄 (180 ㎖) 중에서 교반에 의하여 실온에서 용해시켜 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 여과하고, 여액을 회전증발기 내에서 35℃ 내지 45℃에서 감압 하에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 분말로 분쇄시키고, 계속해서 진공 트레이 건조기 내에서 45℃ 내지 55℃에서 2 시간 내지 12 시간 동안 추가로 건조시켰다.Iburutinib (19 g) was dissolved in dichloromethane (180 mL) with stirring at room temperature to give a clear solution. The solution was filtered and the filtrate was evaporated in a rotary evaporator to dryness under reduced pressure at 35 < 0 > C to 45 < 0 > C. The residue was pulverized to powder and subsequently further dried in a vacuum tray dryer at 45 ° C to 55 ° C for 2 to 12 hours.
단계 2:Step 2:
S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형 (400 ㎎, 실시예 7 또는 실시예 8로부터 수득되는 바와 같음)의 모결정을 n-헵탄 (540 ㎖)에 첨가하고, 67℃ 내지 70℃까지 예열시키고, 계속해서 단계 1의 고체 분말을 교반 하에서 첨가하였다. 혼합물을 67℃ 내지 70℃에서 10 분 내지 60 분 동안 교반시키고, 계속해서 40℃ 내지 60℃까지 교반 하에서 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 45℃ 내지 60℃에서 6 시간 내지 12 시간 동안 진공 트레이 건조기 내에서 건조시켜 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 수득하였다.The parent crystalline form of ibrutinib (400 mg, as obtained from Example 7 or Example 8) designated as S4 form was added to n-heptane (540 mL), preheated to 67-70 < 0 > C , And then the solid powder of
수율: 17 gYield: 17 g
실시예Example 11: S4형으로 지정되는 이브루티닙 11: Iburtinib designated as S4 type 의of 결정형의 제조 Manufacture of crystal form
단계 1:Step 1:
이브루티닙 (19 g)를 디클로로메탄 (180 ㎖) 중에서 교반에 의하여 45℃에서 용해시켜 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 여과하고, 여액을 회전증발기 내에서 35℃ 내지 45℃에서 감압 하에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 분말로 분쇄시키고, 계속해서 진공 트레이 건조기 내에서 45℃ 내지 55℃에서 2 시간 내지 12 시간 동안 추가로 건조시켰다.Iburutinib (19 g) was dissolved in dichloromethane (180 ml) at 45 [deg.] C with stirring to give a clear solution. The solution was filtered and the filtrate was evaporated in a rotary evaporator to dryness under reduced pressure at 35 < 0 > C to 45 < 0 > C. The residue was pulverized to powder and subsequently further dried in a vacuum tray dryer at 45 ° C to 55 ° C for 2 to 12 hours.
단계 2:Step 2:
S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형 (400 ㎎, 실시예 7 또는 실시예 8로부터 수득되는 바와 같음)의 모결정을 n-헵탄 (540 ㎖)에 첨가하고, 67℃ 내지 70℃까지 예열시키고, 계속해서 단계 1의 고체 분말을 교반 하에서 첨가하였다. 혼합물을 67℃ 내지 70℃에서 10 분 내지 60 분 동안 교반시키고, 계속해서 40℃ 내지 60℃까지 교반 하에서 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 45℃ 내지 60℃에서 6 시간 내지 12 시간 동안 진공 트레이 건조기 내에서 건조시켜 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 수득하였다.The parent crystalline form of ibrutinib (400 mg, as obtained from Example 7 or Example 8) designated as S4 form was added to n-heptane (540 mL), preheated to 67-70 < 0 > C , And then the solid powder of
수율: 17 g Yield: 17 g
Claims (43)
약 13.2, 5.0, 4.1, 3.9 및 3.8 Å의 d-스페이싱에서 추가 피크들을 갖는 XRPD 패턴으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.The method according to claim 1,
Crystalline form of ibrutinib, characterized by an XRPD pattern with additional peaks at d-spacings of about 13.2, 5.0, 4.1, 3.9 and 3.8 Angstroms.
약 102.3℃에서의 흡열 피크 및 약 134.7℃에서의 발열 피크를 갖는 DSC 써모그램으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.The method according to claim 1,
Crystalline form of ibrutinib, characterized by a DSC thermogram having an endothermic peak at about 102.3 < 0 > C and an exothermic peak at about 134.7 < 0 > C.
실질적으로 도 1에 묘사된 XRPD 패턴으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.The method according to claim 1,
A crystalline form of ibrutinib, substantially specified by the XRPD pattern depicted in Fig.
실질적으로 도 2에 묘사된 DSC 써모그램으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.The method according to claim 1,
A crystalline form of ibrutinib, substantially specified by the DSC thermogram depicted in Fig.
실질적으로 도 3에 묘사된 IR 흡수 스펙트럼으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.The method according to claim 1,
A crystalline form of ibrutinib, substantially specified by the IR absorption spectrum depicted in Fig.
상기 역용매가 헵탄, 헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 및 디이소프로필에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 이브루티닙의 결정형의 제조 방법.8. The method of claim 7,
Wherein the reverse solvent is selected from the group consisting of heptane, hexane, cyclohexane, methylcyclohexane and diisopropyl ether.
약 8.5, 4.5, 4.3, 3.9 및 3.8 Å의 d-스페이싱에서 추가 피크들을 갖는 XRPD 패턴으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.10. The method of claim 9,
Crystalline form of ibrutinib, characterized by an XRPD pattern with additional peaks at d-spacing of about 8.5, 4.5, 4.3, 3.9 and 3.8 Angstroms.
약 89.9℃에서의 흡열 피크 및 약 138.7℃에서의 발열 피크를 갖는 DSC 써모그램으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.10. The method of claim 9,
Crystalline form of ibrutinib, characterized by a DSC thermogram having an endothermic peak at about 89.9 < 0 > C and an exothermic peak at about 138.7 < 0 > C.
실질적으로 도 4에 묘사된 XRPD 패턴으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.10. The method of claim 9,
A crystalline form of ibrutinib, substantially specified by the XRPD pattern depicted in Fig.
실질적으로 도 5에 묘사된 DSC 써모그램으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.10. The method of claim 9,
5. A crystalline form of ibrutinib, substantially specified by the DSC thermogram depicted in Fig.
실질적으로 도 6에 묘사된 IR 흡수 스펙트럼으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.10. The method of claim 9,
6. A crystal form of ibrutinib substantially specified by the IR absorption spectrum depicted in Fig.
약 8.3, 7.4, 5.7, 5.3 및 4.9 Å의 d-스페이싱에서 추가 피크들을 갖는 XRPD 패턴으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.17. The method of claim 16,
Crystalline form of ibrutinib, characterized by an XRPD pattern with additional peaks at d-spacings of about 8.3, 7.4, 5.7, 5.3, and 4.9 angstroms.
약 65.3℃, 92.7℃, 98.2℃, 117.2℃, 136.2℃ 및 144.8℃에서의 흡열 피크를 갖는 DSC 써모그램으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.17. The method of claim 16,
Crystalline form of ibrutinib, characterized by a DSC thermogram having an endothermic peak at about 65.3 占 폚, 92.7 占 폚, 98.2 占 폚, 117.2 占 폚, 136.2 占 폚 and 144.8 占 폚.
실질적으로 도 7에 묘사된 XRPD 패턴으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.17. The method of claim 16,
7. A crystalline form of ibrutinib substantially specified by the XRPD pattern depicted in Fig.
실질적으로 도 8에 묘사된 DSC 써모그램으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.17. The method of claim 16,
A crystalline form of ibrutinib, substantially specified by the DSC thermogram depicted in Fig.
실질적으로 도 9에 묘사된 IR 흡수 스펙트럼으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.17. The method of claim 16,
The crystalline form of ibrutinib, which is substantially specified by the IR absorption spectrum depicted in Fig.
약 67.8℃, 107.9℃, 134.6℃ 및 144.9℃에서의 흡열 피크를 갖는 DSC 써모그램으로 특정되는, 이브루티닙의 비정질형.24. The method of claim 23,
Amorphous form of ibrutinib, characterized by DSC thermograms with endothermic peaks at about 67.8 캜, 107.9 캜, 134.6 캜 and 144.9 캜.
실질적으로 도 10에서 묘사된 XRPD 패턴으로 특정되는, 이브루티닙의 비정질형.24. The method of claim 23,
The amorphous form of ibrutinib, which is substantially specified by the XRPD pattern depicted in Fig.
실질적으로 도 11에서 묘사된 DSC 써모그램으로 특정되는, 이브루티닙의 비정질형.24. The method of claim 23,
The amorphous form of ibrutinib, which is substantially specified by the DSC thermogram depicted in Fig.
실질적으로 도 12에서 묘사된 IR 흡수 스펙트럼으로 특정되는, 이브루티닙의 비정질형.24. The method of claim 23,
The amorphous form of ibrutinib, which is substantially specified by the IR absorption spectrum depicted in Fig.
약 7.5, 7.3, 6.4, 3.8 및 3.7 Å의 d-스페이싱에서 추가 피크들을 갖는 XRPD 패턴으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.30. The method of claim 29,
Crystalline form of ibrutinib, characterized by an XRPD pattern with additional peaks at d-spacing of about 7.5, 7.3, 6.4, 3.8, and 3.7 ANGSTROM.
약 145℃에서의 흡열 피크를 갖는 DSC 써모그램으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.30. The method of claim 29,
Crystalline form of ibrutinib, characterized by a DSC thermogram having an endothermic peak at about 145 < 0 > C.
실질적으로 도 13에서 묘사된 XRPD 패턴으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.30. The method of claim 29,
13. A crystalline form of ibrutinib substantially specified by the XRPD pattern depicted in Fig.
실질적으로 도 14에서 묘사된 DSC 써모그램으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.30. The method of claim 29,
A crystalline form of ibrutinib, substantially specified by the DSC thermogram depicted in Fig.
실질적으로 도 15에서 묘사된 IR 흡수 스펙트럼으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.30. The method of claim 29,
A crystalline form of ibrutinib, substantially specified by the IR absorption spectrum depicted in Fig.
실질적으로 도 16에서 묘사된 TGA 써모그램으로 특정되는, 이브루티닙의 결정형.30. The method of claim 29,
A crystalline form of ibrutinib, substantially specified by the TGA thermogram depicted in Fig.
(b) 단계 (a)의 혼합물을 건조시켜 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 수득하는 단계;
를 포함하는, S4형으로 지정되는, 이브루티닙의 결정형의 제조 방법.(a) inoculating a crystal form of ibrutinib designated as type S1 with a crystal form of crystalline form of ibrutinib designated as type S4; And
(b) drying the mixture of step (a) to obtain a crystalline form of ibrutinib designated as Form S4;
≪ / RTI > wherein the crystalline form of ivermitin is designated as Form S4.
(b) 단계 (a)의 혼합물을 건조시켜 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 수득하는 단계;
를 포함하는, S4형으로 지정되는, 이브루티닙의 결정형의 제조 방법.(a) inoculating an amorphous form of ibrutinib designated as A1 with a crystalline form of ibrutinib of a crystalline form designated as Form S4; And
(b) drying the mixture of step (a) to obtain a crystalline form of ibrutinib designated as Form S4;
≪ / RTI > wherein the crystalline form of ivermitin is designated as Form S4.
(b) S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형의 모결정을 첨가하여 S4형으로 지정되는 이브루티닙의 결정형을 수득하는 단계;
를 포함하는, S4형으로 지정되는, 이브루티닙의 결정형의 제조 방법.(a) contacting ibrutinib with a halogenated hydrocarbon; And
(b) adding crystal form of iburutinib parent crystal designated as S4 type to obtain a crystal form of ibrutinib designated as Form S4;
≪ / RTI > wherein the crystalline form of ivermitin is designated as Form S4.
할로겐화 탄화수소가 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 이브루티닙의 결정형의 제조 방법.41. The method of claim 40,
Wherein the halogenated hydrocarbon is selected from the group consisting of dichloromethane, dichloroethane and chloroform.
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