KR20180040158A - 알긴산 동결 건조 제제 - Google Patents
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Abstract
알긴산의 1가 금속염 및 (b) 1가 금속염 및 암모늄염으로부터 선택되는 염을 함유하는 동결 건조 조성물, 그리고 적어도 성분 (a)와 성분 (b)를 용해해서 이루어지는 수용액을 동결하고, 1차 건조시킨 후, 소망에 의해 2차 건조를 실시하여 수분함량을 3질량% 이하로 건조시키는 공정을 포함하는 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물의 제조 방법을 제공한다. 이것은, 시간경과에 따른 점도 저하를 억제한 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물이다.
Description
본 발명은, 연골재생용 조성물, 연골질환 치료제, 유착 방지재 등의 의약품, 의료재료, 의료기기 및 시약 등으로서 유용한 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 제제(동결 건조 제제에 더해서, 동결 건조체, 동결 건조재, 동결 건조 조성물을 포함하고, 대표하여 '조성물'의 용어를 이용하는 것으로 한다.), 특히 시간경과에 따른 점도 저하를 억제한 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물, 바이알(vial) 함유 동결 건조 조성물, 그들의 제조 방법, 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물의 시간경과에 따른 점도 저하 억제제, 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물의 시간경과에 따른 점도 저하를 억제하는 방법 그리고 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물의 안정화 방법, 특히 보존 안정화 방법에 관한 것이다.
알긴산나트륨 동결 건조 조성물 등의 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물을 물에 용해해서 이루어지는 수용액을, 관절 연골에 있어서의 연골결손부에 주입하고, 연골재생을 행하거나, 치료하거나 하는 것이 알려져 있다 (특허문헌1).
한편, 공업용 알긴산나트륨에는, 불순물 전해질로서, 염화나트륨, 황산나트륨, 수산화나트륨이나 탄산나트륨 등이 포함되어 있고, 이들은 약 40% 이상의 알코올에 의해 추출되는 성질을 이용해서 상기 불순물 전해질을 제거할 수 있는 것, 및 알긴산나트륨 수용액에, 염화나트륨이나 황산나트륨 등을 첨가한 경우의 점도, pH, 구조 점도, 유동곡선이나 모관(毛管) 상승성 등의 특성의 변화가 조사되고 있다(비특허문헌 1 및 2).
또한, 분말 형상과 용액 형상의 알긴산나트륨의 가열에 의한 점도 저하를 검토하고, 모두 가열에 의해 점도는 저하되지만, 용액 형상의 쪽이 점도 저하율이 큰 것이 보고되고 있다(비특허문헌 3 및 4).
그러나, 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물을 보존해 두면, 상기 동결 건조 조성물 중의 알긴산의 1가 금속염이 시간 경과에 따라 열화되어 점도가 저하된다는 문제가 있는 것에 대해서는, 지금까지 알려져 있지 않았다.
화학공업잡지 61권 7호 1958 p.871-874
화학공업잡지 61권 7호 1958 p.874-877
무로란고교다이가쿠 연구보고 1957 Vol.2 No.3 p.609-616
무로란고교다이가쿠 연구보고 1960 Vol.3p.443-449
본 발명은, 안정성이 개선된 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 특히 장기간의 보존 안정성이 개선된 동결 건조 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 실질적으로 엔도톡신(endotoxin)을 포함하지 않는, 고순도의 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 동결 건조 상태에서의 시간경과에 따른 점도 저하를 억제한 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 시간경과에 따른 점도 저하를 억제한 바이알 함유 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 시간경과에 따른 점도 저하를 억제한 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물의 효율적인 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 1가 금속염 및 암모늄염으로부터 선택되는 염을 유효성분으로 하는 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물의 시간경과에 따른 점도 저하 억제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 1가 금속염 및 암모늄염으로부터 선택되는 염을 동결 건조 전에 첨가하는 것을 특징으로 하는 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물의 시간경과에 따른 점도 저하를 억제하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 놀랍게도, (a) 알긴산의 1가 금속염 및 (b) 1가 금속염 및 암모늄염으로부터 선택되는 염을 용해해서 이루어지는 수용액을 동결 건조한 것을 이용하면, 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물 중의 알긴산의 1가 금속염의 시간경과에 따른 점도 저하를 효율적으로 억제할 수 있다는 지견에 기초해서 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은, 이하의 양태를 가진다.
(1-1) (a) 알긴산의 1가 금속염 및 (b) 1가 금속염 및 암모늄염으로부터 선택되는 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 동결 건조 조성물.
(1-2) 적어도 성분 (a)와 (b)를 용해해서 이루어지는 수용액을 동결 건조한 것인 상기 (1-1) 기재의 동결 건조 조성물.
(1-3) 수분함량이 3질량% 이하인 상기 (1-1) 또는 (1-2) 기재의 동결 건조 조성물.
(1-4) 성분 (a)/성분 (b)의 질량비가 100/70~100/10인 상기 (1-1)~(1-3) 중 어느 한 항목 기재의 동결 건조 조성물.
(1-5) 성분 (b)가 염화나트륨 및 염화 칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개인 상기 (1-1)~(1-4) 중 어느 한 항목 기재의 동결 건조 조성물.
(1-6) 성분 (a)와 성분 (b)로 이루어지는 상기 (1-1)~(1-5) 중 어느 한 항목 기재의 동결 건조 조성물.
(1-7) 성분 (a)가 실질적으로 엔도톡신을 포함하지 않는, 고순도의 알긴산의 1가 금속염인, 상기 (1-1)~(1-6) 중 어느 한 항목 기재의 동결 건조 조성물.
(2-1) 상기 (1-1)~(1-7) 중 어느 한 항목 기재의 동결 건조 조성물을 수용해서 이루어지는 바이알 함유 동결 건조 조성물.
(2-2) 바이알의 용량이 2~50㎖인 상기 (2-1) 기재의 바이알 함유 동결 건조 조성물.
(2-3) 바이알의 공기가 질소 가스 치환되어 있는 상기 (2-1) 또는 (2-2) 기재의 바이알 함유 동결 건조 조성물.
(3-1) 적어도 (a) 알긴산의 1가 금속염 및 (b) 1가 금속염 및 암모늄염으로부터 선택되는 염을 용해해서 이루어지는 수용액을 동결 건조하는 것을 특징으로 하는 동결 건조 조성물의 제조 방법.
(3-2) 적어도 성분 (a)와 성분 (b)를 용해해서 이루어지는 수용액을 동결하고, 동결이 유지되는 온도범위에서 감압해서 1차 건조시킨 후, 2차 건조를 실시하여 수분함량을 3질량% 이하로 건조시키는 공정을 포함하는 상기 (3-1) 기재의 제조 방법.
(3-3) 2차 건조를 1차 건조와 같은 온도조건에서 실시하거나, 또는 1차 건조 시의 온도보다도 높은 온도조건에서 실시하는 상기 (3-2) 기재의 제조 방법.
(3-4) 적어도 성분 (a)와 성분 (b)를 용해해서 이루어지는 수용액을, 바이알 에 충전한 후, 동결 건조를 실시하는 상기 (3-1)~(3-3) 중 어느 한 항목 기재의 제조 방법.
(4-1) 1가 금속염 및 암모늄염으로부터 선택되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물의 시간경과에 따른 점도 저하 억제제.
(5-1) 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물에, 1가 금속염 및 암모늄염으로부터 선택되는 염을 함유시키는 것을 특징으로 하는 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물의 시간경과에 따른 점도 저하를 억제하는 방법.
본 발명에 의하면, 예를 들면 알긴산나트륨으로 대표되는 알긴산의 1가 금속염의 동결 건조 조성물의 안정성이 개선된다. 또한, 본 발명에 의하면, 장기간 보관이나 저장해 두어도, 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물 중의 알긴산의 1가 금속염의 시간경과에 따른 점도 저하를 효율적으로 억제할 수 있는 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물을 제공할 수 있다. 또한, 성분 (a)와 성분 (b)를 포함하는 수용액을 동결하고, 동결이 유지되는 온도범위에서 감압해서 1차 건조시킨 후, 2차 건조를 실시하여 수분함량을 3질량% 이하로 건조시키는 공정을 포함하는 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물의 제조 방법에 있어서, 2차 건조를 1차 건조 시의 온도보다도 높은 온도조건에서 실시할 수 있고, 이로써 제조 시간을 단축할 수 있는 장점을 가진다.
도 1은 염화나트륨 미첨가의 알긴산나트륨 동결 건조 조성물[실시예 1-3과 1-4]과, 염화나트륨 첨가의 알긴산나트륨 동결 건조 조성물[실시예 1-1과 1-2]의 시간 경과에 따른 점도의 저하 경향을 나타내는 도면이다.
본 발명에서 사용하는 알긴산의 1가 금속염(a)의 구성 성분인 알긴산은, 해초로부터 추출하고, 정제해서 제조되는 천연다당류의 일종이다. 또한, D-만누론산(M)과 L-글루론산(G)이 중합한 폴리머이다. 알긴산의 D-만누론산과 L-글루론산의 구성비(M/G비)는, 주로 해초 등의 유래가 되는 생물의 종류에 따라 다르며, 또한, 그 생물의 생육 장소나 계절에 따른 영향을 받아, M/G비가 약 0.4인 고G형으로부터 M/G비가 약 5인 고M형까지 고범위에 걸쳐 있다. 알긴산의 M/G비, M과 G의 배열의 방식 등에 따라 알긴산의 물리화학적 성질이 다르고, 또한 바람직한 용도가 다른 경우가 있다. 알긴산의 공업적인 제조 방법에는, 산(酸)법과 칼슘법 등이 있지만, 본 발명에서는 어느 쪽의 제조법으로 제조된 것도 사용할 수 있다. 정제에 의해 HPLC법에 의한 정량값이 80~120질량%의 범위에 포함되는 것이 바람직하고, 90~110질량%의 범위에 포함되는 것이 보다 바람직하며, 95~105질량%의 범위에 포함되는 것이 더 바람직하다. 본 발명에서는, HPLC법에 의한 정량값이 상기의 범위에 포함되는 것을 고순도의 알긴산이라고 칭한다. 본 발명에서 사용하는 알긴산은, 고순도 알긴산인 것이 바람직하다. 시판품으로서는, 예를 들면, 키미카(KIMICA) 알긴 시리즈로서, (주)키미카로부터 판매되고 있는 것, 바람직하게는, 고순도 식품·의약품용 그레이드의 것을 구입해서 사용할 수 있다. 시판품을 더 적절히 정제해서 사용하는 것도 가능하다.
본 발명에서 사용하는 알긴산의 1가 금속염으로서는, 알긴산의 카르복실기의 수소 양이온이, 나트륨이나 칼륨 등의 1가 금속 양이온, 특히 알칼리 금속 양이온과 이온 교환한 것이 바람직하다. 이들 중, 알긴산나트륨, 알긴산칼륨 또는 이들의 혼합물 등이 바람직하고, 특히, 알긴산나트륨이 바람직하다.
본 발명에서 사용하는 알긴산의 1가 금속염으로서는, 그 최종 사용 용도에 따라 적절한 중량평균 분자량의 것을 이용하는 것이 좋다. 예를 들면, 연골질환 치료에 이용하는 경우에는, 중량평균 분자량이 50만~500만인 것을 이용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 65만 이상, 더 바람직하게는 80만 이상 300만 이하이다.
알긴산의 1가 금속염은 고분자 다당류이며, 분자량을 정확하게 정하는 것은 곤란하지만, 일반적으로 본 발명에서는, 예를 들면, 중량평균 분자량이 5000 이상, 바람직하게는 1만 이상이고, 1000만 이하, 바람직하게는 500만 이하의 알긴산의 1가 금속염을 이용할 수 있다.
일반적으로 천연물 유래의 고분자물질은, 단일의 분자량을 가지는 것이 아니고, 다양한 분자량을 가지는 분자의 집합체이기 때문에, 어떤 일정한 폭을 가진 분자량 분포로서 측정된다. 대표적인 측정 수법은 겔 여과 크로마토그래피이다. 겔 여과 크로마토그래피에 의해 얻어지는 분자량 분포의 대표적인 정보로서는, 중량평균 분자량(Mw), 수평균 분자량(Mn), 분산비(Mw/Mn)를 들 수 있다.
분자량이 큰 고분자의 평균 분자량에 대한 기여를 중시한 것이 중량평균 분자량이며, 하기 식으로 나타낸다.
Mw=Σ(WiMi)/W=Σ(HiMi)/Σ(Hi)
수평균 분자량은, 고분자의 총중량을 고분자의 총수로 나누어 산출된다.
Mn=W/ΣNi=Σ(MiNi)/ΣNi=Σ(Hi)/Σ(Hi/Mi)
여기서, W는 고분자의 총중량, Wi는 i번째의 고분자의 중량, Mi는 i번째의 용출시간에 있어서의 분자량, Ni는 분자량 Mi의 개수, Hi는 i번째의 용출시간에 있어서의 높이이다.
천연물 유래의 고분자물질의 분자량 측정에서는, 측정 방법에 따라 값에 차이가 생길 수 있는 것이 알려져 있다(히알론산의 예: Chikako YOMOTA et. al. Bull. Natl. Health Sci., Vol.117, pp135-139(1999), Chikako YOMOTA et. al. Bull. Natl. Inst. Health Sci., Vol.121, pp30-33(2003)). 알긴산염의 분자량 측정에 대해서는, 고유(固有) 점도(Intrinsic viscosity)로부터 산출하는 방법, SEC-MALLS(Size Exclusion Chromatography with Multiple Angle Laser Light Scattering Detection)에 의해 산출하는 방법이 기재된 문헌이 있다(ASTM F2064-00(2006), ASTM International 발행). 또한, 해당 문헌에서는, 사이즈 배제 크로마토그래피(=겔 여과 크로마토그래피)에 의해 분자량을 측정하는 것에 있어서는, 풀루란을 표준물질로서 이용한 교정곡선에 의해 산출하는 것만으로는 불충분하고, 다각도 광산란 검출기(MALLS)를 병용하는 것(=SEC-MALLS에 의한 측정)을 권장하고 있다. 또한, SEC-MALLS에 의한 분자량을, 알긴산염의 카탈로그상의 규격값으로서 이용하고 있는 예도 있다(FMC Biopolymer사, PRONOVATM sodium alginates catalogue).
본 명세서 중에서 알긴산염의 분자량을 특정하는 경우는, 특별한 이유가 없는 한, 겔 여과 크로마토그래피에 의해 산출되는 중량평균 분자량이다. 겔 여과 크로마토그래피의 바람직한 조건으로서는, 예를 들면, 풀루란을 표준물질로 한 교정곡선을 이용하는 것을 들 수 있다. 표준물질로서 이용하는 풀루란의 분자량으로서는, 적어도 160만, 78.8만, 40.4만, 21.2만 및 11.2만인 것을 표준물질로서 이용하는 것이 바람직하다. 그 외, 용리액(溶離液)(200mM 질산 나트륨 용액), 칼럼 조건 등을 특정할 수 있다. 칼럼 조건으로서는, 폴리메타크릴레이트 수지계 충전제를 이용하여, 배제 한계 분자량 1000만 이상의 칼럼을 적어도 1개 이용하는 것이 바람직하다. 대표적인 칼럼은, TSKgel GMPWx1(지름 7.8mm×300mm)(토소가부시키가이샤 제품)이다.
또한, 본 발명에서 사용하는 알긴산의 1가 금속염으로서는, 그 최종 사용 용도에 따라, 적절한 점도의 것을 이용하는 것이 좋다. 예를 들면, 연골질환 치료에 이용하는 경우에는, 일본약국방(日本藥局方; Japanese Pharmacopoeia) 점도측정법에 의해 측정한 1% 액의 점도(20℃)가 50~2만mPa·s인 것을 이용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 50~1만mPa·s, 보다 바람직하게는 100~5천mPa·s, 보다 바람직하게는 300~800mPa·s, 더 바람직하게는 300~600mPa·s이다.
또한, 본 발명에서 사용하는 알긴산의 1가 금속염으로서는, 그 최종 사용 용도에 따라 적절한 M/G비의 것을 이용하는 것이 좋다. 예를 들면, 연골질환 치료에 이용하는 경우에는, M/G비가 0.4~2.0인 것을 이용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.6~1.8, 더 바람직하게는 0.8~1.6이다.
또한, 본 발명에서 사용하는 알긴산의 1가 금속염으로서는, 엔도톡신 레벨을 저하시킨 것을 사용하는 것이 바람직하다. 일본약국방 엔도톡신 시험에 의해 측정한 엔도톡신값이, 100EU/g 미만인 것을 이용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 75EU/g 미만, 더 바람직하게는 50EU/g 미만이다. 본 발명에서, ‘실질적으로 엔도톡신을 포함하지 않는다’란, 일본약국방 엔도톡신 시험에 의해 측정한 엔도톡신값이 상기의 수치범위에 있는 것을 의미한다.
본 발명의 성분 (b)로서 이용하는 1가 금속염 및 암모늄염으로서는, 수용성의 무기염 또는 수용성의 유기염을 들 수 있고, 특히, 수용성의 무기염을 이용하는 것이 바람직하다. 이 중, 1가 금속염으로서는, 나트륨이나 칼륨 등의 1가 금속의 염, 특히 알칼리 금속의 수용성염을 바람직한 것으로서 들 수 있다. 구체적으로는, 무기염으로서, 알칼리 금속의 염산염, 황산염, 질산염 등을 들 수 있고, 유기염으로서, 알칼리 금속의 구연산염, 주석산염, 아세트산염, 사과산염, 숙신산염 등을 들 수 있다. 이들 중, 염산염이 바람직하고, 특히 염화나트륨이나 염화칼륨이 바람직하다. 가장 바람직한 것은 염화나트륨이다.
또한, 암모늄염으로서는, 수용성의 염화암모늄, 아세트산암모늄 등을 바람직한 것으로서 들 수 있다.
본 발명에서는, 성분 (a)/성분 (b)의 질량비가, 100/70~100/10인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 100/60~100/30이며, 가장 바람직하게는 100/약 44이다. 성분 (b)가 염화나트륨인 경우, 주사용수(注射用水)로 복수(復水)했을 때에 생리식염수 상당의 농도가 되도록, 성분 (a)에 대하여 성분 (b)를 배합하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 동결 건조 조성물로서는, 성분 (a)와 (b)를 포함하는 수용액을 동결 건조한 것인 것이 바람직하다. 이 때, 수분함량이 3질량% 이하가 되도록 동결 건조된 것이 바람직하지만, 특히, 수분함량이 2질량% 이하, 더 바람직하게는 1질량% 이하가 되도록 동결 건조된 것이 바람직하다.
본 발명의 동결 건조 조성물에는, 그 성능을 손상시키지 않는 범위에서, 만니톨, 크실리톨, 백당 등의 당을 추가 성분으로서 함유시킬 수 있지만, 성분 (a)와 성분 (b)만으로 구성되는 것이 바람직하다.
본 발명의 동결 건조 조성물을 동결 건조 직후에 주사용수로 1질량%가 되도록 복수한 용액의 점도는, 염을 첨가하지 않은 알긴산나트륨 동결 건조 조성물에 있어서는, 보통 500~900mPa·s의 값을 나타내고, 바람직하게는 550~800mPa·s의 값을 나타낸다. 염을 첨가한 알긴산나트륨 동결 건조 조성물에 있어서는, 통상, 400~800mPa·s의 값을 나타내고, 바람직하게는 450~700mPa·s의 값을 나타낸다.
본 발명의 동결 건조 조성물은, 냉장, 바람직하게는 2~8℃에서 보존하는 것이 바람직하다. 냉장 보존함으로써, 알긴산의 1가 금속염의 분해가 억제되어, 복수 시의 점도 저하가 억제된다. 본 발명의 동결 건조 조성물을 2~8℃에서 2년간 보존한 후에, 주사용수로 1질량%가 되도록 복수한 용액의 점도 저하율은, 보통 40% 미만이고, 바람직하게는 30% 미만이며, 더 바람직하게는 20% 미만이다. 점도 저하율은, 가속 시험 결과, 통계 처리 등에 의해 외삽(外揷; extrapolated)하는 것이 가능하다.
본 발명의 동결 건조 조성물은, 연골재생제, 연골질환 치료제 등의 의료용도에 사용할 수 있다. 주사용수, 생리식염수 등의 용매를 이용해서 용해하고, 목적으로 하는 용도에 적합한 농도, 점도의 용액으로서 사용할 수 있다. 해당 용액을, 스폰지 등의 담체(擔體)에 함침시켜 사용할 수도 있다. 또한, 해당 용액에, 염화칼슘용액 등의 가교제를 첨가하고, 용액을 겔화해서 사용할 수도 있고, 해당 겔을 동결건조해서 사용할 수도 있다. 또한, 본 발명의 동결 건조 조성물을 바이알로부터 꺼내고, 분쇄해서 환부에 살포하는 등의 사용도 가능하다.
본 발명에서 말하는 동결 건조 조성물은, 동결 건조 조성물, 동결 건조 제제, 동결 건조체, 동결 건조품 등을 포함하는 것이다.
본 발명의 동결 건조 조성물의 바람직한 제조 방법을 다음에 설명한다.
즉, (a) 알긴산의 1가 금속염 및 (b) 1가 금속염 및 암모늄염으로부터 선택되는 염을 용해해서 이루어지는 수용액을 동결 건조하는 방법에 의해 제조하는 것이 바람직하다.
보다 구체적으로는, 적어도 성분 (a)와 성분 (b)를 주사용수에 용해해서 수용액을 조제한다. 이 때, 성분 (a)인 알긴산의 1가 금속염의 농도를 0.2~3질량%, 바람직하게는, 0.3~2질량% 정도가 되도록 하는 것이 바람직하다. 성분 (b)인 염은, 사용한 성분 (a)에 대하여, 성분 (a)/성분 (b)의 질량비가 100/70~100/10이 되도록, 보다 바람직하게는 100/60~100/30이 되도록 이용하는 것이 좋다. 물에 대한 성분 (a)와 성분 (b)의 첨가 순서는 임의로 할 수 있지만, 성분 (a), 성분 (b)의 순으로 첨가하는 것이 바람직하다. 보통, 실온에서 용해시키지만, 경우에 따라 용액을 가열 또는 냉각해도 된다. 용해 시에 있어서 임의의 교반기를 이용해도 된다.
본 발명에서는, 적어도 성분 (a)와 성분 (b)를 용해한 수용액의 점도(20℃)가 40~800mPa·s가 되도록 하는 것이 바람직하다. 여기서, 수용액의 점도는, 레오 스트레스 RS600(Thermo Haake GmbH사 제품)으로 2축 원통 형상의 금속제 컵을 이용하여, 20℃에서 측정한 값을 이용할 수 있다.
용해 후, 필요에 따라 수용액을 여과해서 불용해물을 제거해도 된다. 이 때, 무균 여과를 행하는 것이 바람직하다.
본 발명에서는, 적어도 성분 (a)와 성분 (b)를 용해한 수용액을 임의의 용기에 충전한 후, 동결 건조를 할 수 있지만, 바이알에 충전하는 것이 바람직하고, 특히 용량이 2~50㎖인 바이알에 충전하는 것이 바람직하다. 동결 건조 후에 용이하게 밀봉할 수 있는 용기에 충전하는 것이 바람직하다. 충전량은, 바이알의 용량의 1~90% 정도, 바람직하게는 10~50% 정도로 하는 것이 바람직하다.
임의의 용기에 충전한 수용액은, 그 후 임의의 온도에서 동결시킨다. 상기 동결 공정은, 수용액이 동결되는 온도로부터 -200℃의 온도의 범위 내에서, 얼음결정이 균일하고 충분히 성장하는 데 충분한 시간을 들여 실시하는 것이 바람직하다. 그 후, 온도 설정을 얼음결정이 유지되는 범위로 유지하면서 감압해서 동결 건조를 실시한다.
바람직하게는, 적어도 성분 (a)와 성분 (b)를 용해해서 이루어지는 수용액을, 동결 온도 내지 -50℃의 범위에서 동결하고, 이 온도범위에서 감압해서 1차 건조시킨다. 이어서, 2차 건조를 실시하여 수분함량을 3질량% 이하, 바람직하게는 2질량% 이하, 더 바람직하게는 1질량% 이하로, 가장 바람직하게는 실질적으로 수분을 포함하지 않게 될 때까지 건조시킨다. 동결 건조 조성물의 수분함량은 통상적인 방법, 예를 들면 건조 감량법, 칼 피셔(Karl Fischer)법 등에 의해 측정할 수 있다. 해당 동결 건조 조성물이 흡습성을 가지는 경우에는, 측정 시에 흡습의 영향을 받지 않도록 유의할 필요가 있다.
여기서, 1차 건조는, 수분자의 얼음으로부터의 승화에 의해 얼음결정이 없어질 때까지의 과정을, 2차 건조란, 분자에 대한 결합수가 승화되는 과정을 말한다. 1차 건조 종료 시의 수분함량(잔량)은, 동결 건조물과 양에도 의존하지만, 대략 15~30% 정도라고 알려져 있다.
또한, 본 발명의 동결 건조 조건에 기재하는 온도는, 동결 건조기에 있어서의 선반(shelf)온도를 의미한다. 선반온도는, 통상, 동결 건조기의 하우징 내에 설치된 온도 센서에 의해 측정, 모니터하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명에 기재된 동결 온도란, 동결 건조 조성물로 하는 용액이 동결을 개시하는 온도에서 설정한 선반온도를 의미한다.
건조는, 동결에 의해 생긴 얼음결정에 포함되는 수분을 감압하에서 승화시켜서 제거한다. 이번 기회의 감압조건으로서는, 설정 선반온도에도 따르지만, 0.0~50Pa의 압력이면 되고, 0.0~5Pa의 압력으로 하는 것이 바람직하다. 냉각 하에서 감압 건조할 수 있는 시판의 동결 건조 장치를 이용하여, 동결 건조를 실시하는 것이 바람직하다.
본 발명에서는, 2차 건조를 1차 건조와 동일한 온도조건에서 실시하는 것도, 1차 건조 시의 온도보다도 높은 온도조건에서 실시하는 것도 가능하다. 1차 건조 시의 온도보다도 높은 온도조건에서 실시하는 경우에는, 제조 시간을 단축할 수 있는 경우가 있다. 구체적으로는, 2차 건조 온도로서 예를 들면 -10℃~5℃를 들 수 있지만 이 범위에 한정되지 않는다.
동결 건조 종료 후, 바이알 중의 공기를 질소가스, 바람직하게는 건조 질소가스로 치환하고, 이어서, 캡을 씌워 밀폐 상태로 하는 것이 바람직하다. 캡으로서는 고무제, 특히, 브롬화부틸 고무제의 것이 바람직하다. 또한, 바이알로서는, 유리제 바이알 등 시판의 여러가지의 재료로 된 것을 이용할 수 있다. 또한, 바이알의 내벽을 실리콘 등으로 코팅하는 것도 가능하다.
본 발명은, 또한, 1가 금속염 및 암모늄염으로부터 선택되는 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물의 시간경과에 따른 점도 저하 억제제를 제공한다. 또한, 본 발명은, 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물에, 1가 금속염 및 암모늄염으로부터 선택되는 염을 함유시키는 것을 특징으로 하는 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물의 시간경과에 따른 점도 저하를 억제하는 방법을 제공한다.
이들의 양태에 있어서, 1가 금속염 및 암모늄염으로부터 선택되는 염인 성분 (b)를, 알긴산의 1가 금속염인 성분 (a)에 대하여, 성분 (a)/성분 (b)의 질량비가 100/70~100/10의 범위에서 이용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는, 100/60~100/30의 범위에서 이용함으로써, 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물의 시간경과에 따른 점도 저하를 억제할 수 있다.
실시예
다음에, 실시예를 나타내고 본 발명을 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
실시예 1
이하의 방법에 의해, 각종 알긴산나트륨 동결 건조 조성물을 조제하여, 그 특성을 측정하고 비교했다.
(1) 알긴산나트륨 수용액의 조제 방법
정제 알긴산나트륨((주)키미카로부터 구입: 순도(정량값) 98%: 점도(1질량% 용액, 20℃) 525mPa·s: M/G비 1.2), 염화나트륨(머크(Merck)(주)사 제품) 및 물(주사용수: 오츠카 세이야쿠(주)사 제품)을 이용했다.
멸균된 1~2L 용량의 용기에, 정제 알긴산나트륨을 단독, 또는 정제 알긴산나트륨과 염화나트륨을 주사용수와 함께 넣고, 실온에서 교반해서 용해시켜, 표 1에 기재된 사용원약액 A 및 B를 조제했다.
이어서, 사용원약액 A 및 B를, 클린 벤치 내에서 0.22㎛ 필터(밀리포어사 제품)을 이용해서 무균 여과를 실시하고, 20㎖ 용량의 글래스 바이알에 바이알 당, 건조 알긴산나트륨으로서, 102㎎이 되도록 충전을 행하였다.
(2) 동결 건조
알긴산나트륨 수용액을 충전한 글래스 바이알을, 동결 건조 장치를 이용하여 하기의 조건으로 동결 건조했다.
동결·건조 조건: 270분에 걸쳐 -40℃까지 냉각하고, 이 온도에서, 600분 유지해서 완전히 동결시킨 후, 240분에 걸쳐 온도를 -10℃로 상승시켜, 이 온도에서 동결 건조기의 하우징 내압이 3Pa 이하가 될 때까지 감압하고, 약 120시간 유지하여, 수분함량 약 2질량%까지 건조했다.
동결 건조 후, 바이알 중의 공기를 건조 질소 가스로 치환하고, 이어서, 캡을 씌워 밀폐 상태로 하고, 이것을 이하의 시험에 제공했다.
표 1에 알긴산나트륨 수용액의 처방이나 건조 온도 등을 정리해서 나타낸다.
| No. | 처방 | 사용원약액 | 건조온도 | 약액온도 |
| 실시예 1-3 | 첨가제 없음 | A | -10℃ |
알긴산나트륨 5.1g/L |
| 실시예 1-1 | NaCl 첨가 2.25g/L | |||
| 실시예 1-4 | 첨가제 없음 | B | ||
| 실시예 1-2 | NaCl 첨가 2.25g/L |
(3) 시험 조건
본 실시예에 있어서는, 알긴산나트륨의 시간경과에 따른 점도의 변화를 평가하기 위해, 40℃, 75% RH의 항온실에 60일 보존하고, 알긴산나트륨 동결 건조품에 스트레스를 주었다.
(4) 분석 방법
레오 스트레스 RS600(Thermo Haake GmbH사 제품)로 2축 원통 형상의 금속제 컵을 이용하여, 20℃에서의 점도를 3분간 측정하고 그 중 개시 1분 후부터 2분 후까지의 평균을 측정값으로 하여 점도의 시간경과에 따른 변화를 조사했다. 즉, 알긴산나트륨 동결 건조품을 시간 경과마다 꺼내어, 알긴산나트륨의 농도가 1질량%가 되도록 주사용수로 복수하고, 점도를 측정했다.
(5) 결과
얻어진 결과를 도 1에 나타낸다.
도 1에서의 실시예 1-1, 1-2과 실시예 1-3, 1-4를 비교하면, 염화나트륨 미첨가의 실시예(1-3과 1-4)에 비해, 염화나트륨 첨가의 실시예(1-1과 1-2)의 초기 점도(보존 기간 0일)는 낮은 경향에 있는 것을 알 수 있다. 이 현상은 염화나트륨 첨가에 의한 외관의 점도 저하로서, 품질 열화에 따른 것이 아니다. 시간경과에 따른 점도의 저하는, 실시예(1-3과 1-4)에 비해 실시예(1-1과 1-2) 쪽이 완만하며, 보존 기간이 30일을 지나면 양자의 점도는 역전하여, 60일 경과 후에는 양자의 점도의 차이가 커져 있는 것을 알 수 있다. 이것은, 염화나트륨인 1가 금속염이, 알긴산나트륨인 알긴산의 1가 금속염의 시간경과에 따른 점도의 저하를 억제할 수 있는 것을 나타내고 있다. 30일 시점의 점도 저하율(초기값으로부터의 변화율)은, 실시예(1-3과 1-4)가 약 30% 저하하고 있는 것에 대하여, 실시예(1-1과 1-2)에서는 약 10%이며, 염화나트륨을 첨가함으로써 점도 저하가 더 억제되는 것이 확인되었다.
동시에, 약액 농도의 변경(10㎎/L) 및, 바이알 사이즈의 변경(50㎖ 용량의 바이알)의 실험도 진행되었지만, 약액 농도의 변경, 바이알 사이즈의 변경(충전량의 변경)의 안정성에 대한 영향은 모두 인정되지 않았다.
Claims (15)
- (a) 알긴산의 1가 금속염 및 (b) 1가 금속염 및 암모늄염으로부터 선택되는 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 동결 건조 조성물.
- 제1항에 있어서,
적어도 성분 (a)와 (b)를 용해해서 이루어지는 수용액을 동결 건조한 것인 동결 건조 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
수분함량이 3질량% 이하인 동결 건조 조성물. - 제1항 내지 제3항에 있어서,
성분 (a)/성분 (b)의 질량비가 100/70~100/10인 동결 건조 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
성분 (b)가 염화나트륨 및 염화칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개인 동결 건조 조성물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
성분 (a)와 성분 (b)로 이루어지는 동결 건조 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 동결 건조 조성물을 수용해서 이루어지는 바이알(vial) 함유 동결 건조 조성물.
- 제7항에 있어서,
바이알의 용량이 2~50㎖인 바이알 함유 동결 건조 조성물. - 제7항 또는 제8항에 있어서,
바이알의 공기가 질소 가스 치환되어 있는 바이알 함유 동결 건조 조성물. - 적어도 (a) 알긴산의 1가 금속염 및 (b) 1가 금속염 및 암모늄염으로부터 선택되는 염을 용해해서 이루어지는 수용액을 동결 건조하는 것을 특징으로 하는 동결 건조 조성물의 제조 방법.
- 제10항에 있어서,
적어도 성분 (a)와 성분 (b)를 용해해서 이루어지는 수용액을 동결하고, 동결이 유지되는 온도범위에서 감압해서 1차 건조시킨 후, 2차 건조를 실시하여 수분함량을 3질량% 이하로 건조시키는 공정을 포함하는 제조 방법. - 제11항에 있어서,
2차 건조를 1차 건조와 같은 온도조건에서 실시하거나, 또는 1차 건조 시의 온도보다도 높은 온도조건에서 실시하는 제조 방법. - 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 성분 (a)와 성분 (b)를 용해해서 이루어지는 수용액을, 바이알에 충전한 후, 동결 건조를 실시하는 제조 방법. - 1가 금속염 및 암모늄염으로부터 선택되는 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물의 시간경과에 따른 점도 저하 억제제.
- 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물에, 1가 금속염 및 암모늄염으로부터 선택되는 염을 함유시키는 것을 특징으로 하는 알긴산의 1가 금속염 동결 건조 조성물의 시간경과에 따른 점도 저하를 억제하는 방법.
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| CN101260160A (zh) * | 2008-04-23 | 2008-09-10 | 海南大学 | 一种部分氧化海藻酸钠的方法 |
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