KR20180035721A - Redispersion method of nano contrast agent - Google Patents
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Abstract
본 발명은 나노 조영제의 원료 의약품화를 위한 당류 기반의 재분산 방법에 관한 것이다.
본 발명에서는 조영제의 동결건조시 만니톨을 첨가하여 상기 조영제가 건조될때 조영제 사이의 엉김을 방지하며, 만니톨의 높은 수용상 용해도를 통해 조영제의 수용상 재분산성을 증가시킬 수 있다.The present invention relates to a sugar-based redispersing method for making a nanoscale agent drug substance.
In the present invention, mannitol is added during lyophilization of the contrast agent to prevent entanglement between the contrast agents when the contrast agent is dried, and the aqueous phase redispersibility of the contrast agent can be increased through the high aqueous solubility of mannitol.
Description
본 발명은 나노 조영제의 재분산 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method of redispersing a nano-contrast agent.
나노 조영제의 생산 형태는 증류수에 분산되어 있는 형태이고, 이를 의약품으로 활용하기 위해서는 상기 나노 조영제를 생산하기 위한 모든 공정을 GMP(good manufacturing practice) 인증된 의약품 제조실에서 생산해야 한다.In order to utilize the nano-contrast agent as a medicine, all the processes for producing the nano-contrast agent should be produced in a good manufacturing practice approved medicine manufacturing room.
그러나, 해당 약품 제조를 위해 새로운 생산 라인을 증설하는 것은 비용적 측면에서 매우 비효율적이다. 따라서 현재 나노 조영제의 제조는 주사제 생산라인을 보유한 GMP 인증 의약품 제조 업체를 이용한 OEM 방식의 제조가 일반적이다.However, it is very inefficient to add a new production line for the manufacture of the drug. Therefore, manufacturing of nano-contrast agent is generally performed by OEM method using a manufacturer of GMP-certified medicines having an injection product production line.
상기 OEM 방식의 적용을 위해서는 나노 조영제를 분말 형태의 원료 의약품으로 제조하여 의약품 제조업체에 제공하고, 원료 의약품으로의 적합성을 판정한 후 멸균 주사용수와 다시 섞는 공정이 이루어져야한다.In order to apply the OEM method, the nano-contrast agent should be prepared as a powdered drug substance, provided to the drug manufacturer, judged suitability as a drug substance, and then mixed with sterilized water for injection again.
수분산 되어 있는 나노 조영제를 분말 형태로 만들기 위해서는 동결건조 방법을 이용한다. 그러나 일반적인 나노 조영제는 비친수성 나노입자를 양친매성 고분자로 수분산성을 확보한 형태이다. 이러한 형태의 나노 조영제는 건조 후 재분산 시 수분산성이 본래와 같이 회복되기 어려우며, 이에 따라 재분산 시 나노 조영제 물질만의 고유한 특성을 잃어버릴 가능성이 높다. Freeze-drying method is used to make a water-dispersed nano-contrast agent into powder form. However, a general nano-contrast agent is a non-hydrophilic nanoparticle that is an amphipathic polymer and has acquired water-dispersibility. This type of nano-contrast agent is difficult to restore its water-dispersibility in the case of redispersion after drying, and accordingly, there is a high possibility that the nano-contrast agent alone will lose its inherent characteristics during redispersion.
본 발명은 나노 조영제를 원료 의약품으로 제조함에 있어, 제조 공정상의 용이성을 증대하여 생산 비용적 효율성을 높이는 것을 목적으로 한다.An object of the present invention is to increase the efficiency of production by increasing the easiness in manufacturing process in manufacturing a nano-contrast agent as a raw material medicine.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 조영제; 및 만니톨을 포함하며, In order to achieve the above object, the present invention provides a contrast agent; And mannitol,
상기 만니톨의 농도는 10 내지 200 mg/ml인 조영제의 동결건조 조성물을 제공한다. Wherein the concentration of mannitol is 10 to 200 mg / ml.
본 발명은 또한 조영제를 포함하는 용액에 만니톨을 첨가하고 동결건조시키는 단계; 및 The present invention also provides a method for preparing a pharmaceutical composition comprising the steps of: adding mannitol to a solution containing a contrast agent and freeze-drying; And
상기 동결건조된 조성물을 재분산시키는 단계를 포함하며,And redispersing the lyophilized composition,
상기 만니톨의 농도는 10 내지 200 mg/ml인 조영제의 재분산 방법을 제공한다. Wherein the concentration of mannitol is from 10 to 200 mg / ml.
본 발명에서는 조영제의 동결건조시 만니톨을 첨가하여 상기 조영제가 건조될때 조영제 사이의 엉김을 방지하며, 만니톨의 높은 수용상 용해도를 통해 조영제의 수용상 재분산성을 증가시킬 수 있다.In the present invention, mannitol is added during lyophilization of the contrast agent to prevent entanglement between the contrast agents when the contrast agent is dried, and the aqueous phase redispersibility of the contrast agent can be increased through the high aqueous solubility of mannitol.
또한, 본 발명에서는 조영제를 원료 의약품으로 제조함에 있어, 제조 공정상의 용이성을 증대시켜 생산 비용적 효율성을 높일 수 있다.In addition, in the present invention, when the contrast agent is prepared from a raw material drug, ease of production is increased, and production cost efficiency can be enhanced.
도 1은 만니톨의 함량에 따른 동결건조 후의 조영제를 수용상 상에 재분산 시 분산성의 차이가 있는지를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2 내지 3은 만니톨의 함량에 따른 동결건조 전과 후의 조영제의 입도 변화 및 표면전하 차이를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4 내지 5는 만니톨의 함량에 따른 동결건조 전과 후의 조영제가 나타내는 조영능력을 측정한 T2 자기이완율 그래프를 나타낸 것이다.
구체적으로, 도 4는 동결건조 전의 만니톨 함량 별 T2 자기이완율 그래프이며, 도 5는 동결건조 후의 만니톨 함량 별 T2 자기이완율 그래프를 나타낸 것이다.FIG. 1 shows the results of confirming whether there is a difference in dispersibility when the contrast agent after freeze-drying according to the content of mannitol is redispersed on the receiving phase.
Figs. 2 to 3 show the result of checking particle size change and surface charge difference of the contrast agent before and after freeze-drying according to the content of mannitol.
Figs. 4 to 5 are graphs of T2 magnetic relaxation rates obtained by measuring the contrast performance of the contrast agent before and after freeze-drying according to the content of mannitol.
Specifically, FIG. 4 is a graph of T2 magnetic relaxation rate by the amount of mannitol before lyophilization, and FIG. 5 is a graph of T2 magnetic relaxation rate by mannitol content after lyophilization.
이하, 본 발명의 구성을 구체적으로 설명한다.Hereinafter, the configuration of the present invention will be described in detail.
본 발명은 조영제; 및 만니톨을 포함하는 조영제의 동결건조 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a contrast agent; And a freeze-dried composition of contrast agent containing mannitol.
본 발명에서 조영제는 나노미터 크기 및 자성을 가지며, 자성 나노 조영제 또는 나노 조영제로 표현할 수 있다. In the present invention, the contrast agent has a nanometer size and a magnetic property, and can be expressed as a magnetic nano-contrast agent or a nano-contrast agent.
본 발명의 조영제는 자성나노입자; 및 상기 자성나노입자를 둘러싸는 소수성 물질층 및 양친매성 고분자층을 포함한다. The contrast agent of the present invention includes magnetic nanoparticles; And a hydrophobic material layer and an amphipathic polymer layer surrounding the magnetic nanoparticles.
상기 자성나노입자는 자성금속 또는 자성금속 산화물일 수 있다. The magnetic nanoparticles may be a magnetic metal or a magnetic metal oxide.
상기 자성금속은 철족 금속 원소(Fe, Ni, Co), 희토류 원소(La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu), 화폐금속 원소(Cu, Ag, Au), 아연족 원소(Zn, Cd, Hg), 알루미늄족 원소(Al, Ga, In, Tl), 알칼리토금속 원소(Ca, Sr, Ba, Ra) 및 백금족 원소(Pt, Pd 등)에서 하나 이상 선택된 금속 또는 이들의 합금으로 이루어지는 것이 바람직하다. The magnetic metal may be at least one selected from the group consisting of iron family elements (Fe, Ni, Co), rare earth elements (La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu) (Al, Ga, In, Tl), alkaline earth metal elements (Ca, Sr, Ba, Ra), and platinum group elements (e.g., Cu, Ag, Au), zinc group elements (Zn, Cd, Hg) Pt, Pd, etc.), or an alloy thereof.
상기 자성금속 산화물(magnetic metal material)은 철족 금속 원소(Fe, Ni, Co), 희토류 원소(La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu), 화폐금속 원소(Cu, Ag, Au), 아연족 원소(Zn, Cd, Hg), 알루미늄족 원소(Al, Ga, In, Tl), 알칼리토금속 원소(Ca, Sr, Ba, Ra) 및 백금족 원소(Pt, Pd 등)에서 하나 이상 선택된 금속의 산화물 또는 이들의 합금의 산화물로 이루어지는 것이 바람직하다. The magnetic metal material may be selected from the group consisting of iron family elements (Fe, Ni, Co), rare earth elements (La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, (Ca, Sr, Ba, Yb, and Lu), a monetary metal element (Cu, Ag, Au), a zinc group element (Zn, Cd, Hg), an aluminum group element Ra) and an element of a platinum group element (Pt, Pd or the like), or an oxide of an alloy of these metals.
상기 자성나노입자는 산화철 나노입자를 사용할 수 있다.The magnetic nanoparticles may be iron oxide nanoparticles.
상기 자성나노입자는 직경이 10 내지 30 nm 일 수 있다.The magnetic nanoparticles may have a diameter of 10 to 30 nm.
본 발명에서 소수성 물질층은 분자량 100 내지 2,000인 소수성 물질을 제한 없이 사용할 수 있으며, 예를 들어, 스테로이드(steroid) 유도체, 글리세라이드(glyceride) 유도체, 글리세롤 에테르(glycerol ether), 폴리프로필렌 글리콜(polypropylene glycol), C12 내지 C50의 불포화 또는 포화 탄화수소(hydrocarbon), 디아실포스파티딜콜린(diacylphosphatidylcholine), 지방산(fatty acid), 인지질(phospholipid), 리포폴리아민(lipopolyamine) 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다. In the present invention, the hydrophobic material layer may be a hydrophobic material having a molecular weight of 100 to 2,000 without limitation, for example, a steroid derivative, a glyceride derivative, a glycerol ether, a polypropylene glycol glycol, C12 to C50 unsaturated or saturated hydrocarbons, diacylphosphatidylcholine, fatty acid, phospholipid, lipopolyamine, etc. may be used alone or in combination of two or more.
특히, 상기 스테로이드(steroid) 유도체는 콜레스테롤, 콜리스탄올, 콜산, 콜리스테릴포르메이트, 코테스타닐모르메이트 및 콜리스타닐아민으로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있으며, 상기 글리세라이드 유도체는 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드 등에서 선택될 수 있는데 이때, 글리세라이드의 지방산은 C12 내지 C50의 불포화 또는 포화 지방산임을 특징으로 한다. 상기 지방산으로, 올레산을 사용할 수 있다.In particular, the steroid derivative may be selected from the group consisting of cholesterol, cholestanol, cholic acid, cholesteryl formate, cortestanyl morpholactate, and cholestanyl amine, wherein the glyceride derivative is selected from the group consisting of mono-, -, and tri-glycerides, wherein the fatty acid of the glyceride is an unsaturated or saturated fatty acid of C12 to C50. As the fatty acid, oleic acid may be used.
상기 소수성 물질은 자성나노입자 100 중량부에 대하여 10 내지 400 중량부, 보다 구체적으로는, 20 내지 150 중량부, 보다 더 구체적으로는 225 내지 70 중량부로 포함될 수 있다. 상기 함량이 10 중량부 미만인 경우, 양친매성 고분자와 자성나노입자 사이에 위치하는 소수성 물질의 양이 부족하여 양친매성 고분자가 자성나노입자를 코팅하는 기능의 안정성이 떨어지는 문제가 발생할 우려가 있고, 80 중량부를 초과하는 경우, 과도한 소수성 물질이 양친매성 고분자와 별도의 콜로이드를 형성하여 조성물의 순도를 저해할 우려가 있다.The hydrophobic substance may be contained in an amount of 10 to 400 parts by weight, more specifically 20 to 150 parts by weight, and more particularly 225 to 70 parts by weight based on 100 parts by weight of the magnetic nanoparticles. When the content is less than 10 parts by weight, the amount of the hydrophobic substance located between the amphipathic polymer and the magnetic nanoparticles is insufficient, so that there is a possibility that the amphipathic polymer has a low stability of the function of coating the magnetic nanoparticles. When the amount of the hydrophilic polymer exceeds the above-mentioned range, excess pore-forming material may form a colloid separately from the amphipathic polymer, thereby deteriorating the purity of the composition.
상기 양친매성 고분자층은 소수성 물질층과 함께 코어인 자성나노입자의 지지체 역할을 할 수 있다. 상기 양친매성 고분자의 예로, 폴록사머(poloxamer), 폴리소르베이트(polysorbate), 소르비탄(sorbitan) 알킬에스테르 또는 이들의 조합에서 선택될 수 있다. 구체적으로는, 플루로닉 F 38, 플루로닉 F 68, 플루로닉 F 77, 플루로닉 F 87, 플루로닉 F 88, 플루로닉 F 98,플루로닉 F 127, 플루로닉 P 181 및 P 407 (BASF 등록 상표) 등으로 이루어진 폴록사머, 트윈 20, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 80 (ICI Americas Inc. 등록 상표) 등으로 이루어진 폴리소르베이트, 스판 20, 스판 40, 스판 60, 스판 65, 스판 80, 스판 85 (Croda International PLC 등록 상표) 등으로 이루어진 소르비탄 알킬에스테르일 수 있다.The amphipathic polymer layer may serve as a support for magnetic nanoparticles that are core particles together with the hydrophobic material layer. Examples of such amphipathic polymers may be selected from poloxamer, polysorbate, sorbitan alkyl esters, or combinations thereof. Specifically, there are Pluronic F 38, Pluronic F 68, Pluronic F 77, Pluronic F 87, Pluronic F 88, Pluronic F 98, Pluronic F 127, Pluronic P Polysorbate consisting of Poloxamer, Tween 20, Twin 40, Twin 60, Twin 80 (registered trademark of ICI Americas Inc.), Span 20, Span 40, Span 60, Span 65,
상기 양친매성 고분자는 자성나노입자 100 중량부에 대하여 10 내지 100 중량부, 보다 구체적으로는, 25 내지 70 중량부, 보다 더 구체적으로는, 35 내지 45 중량부로 포함될 수 있다. 상기 함량이 10 중량부 미만인 경우, 자성나노입자를 코팅하는 양친매성 고분자의 양이 적어 수용상 콜로이드 안정성이 저하될 우려가 있고, 100 중량부를 초과하는 경우, 양친매성 고분자가 과량 함유되어 시약이 낭비되는 문제가 있다.The amphipathic polymer may be included in an amount of 10 to 100 parts by weight, more specifically 25 to 70 parts by weight, and more particularly 35 to 45 parts by weight based on 100 parts by weight of the magnetic nanoparticles. When the content is less than 10 parts by weight, the amount of the amphipathic polymer for coating the magnetic nanoparticles may be small and the stability of the colloidal solution may be deteriorated. When the amount exceeds 100 parts by weight, the amphipathic polymer may be excessively contained, There is a problem.
본 발명에서, 조영제의 농도는 0.5 내지 5 mg/ml , 보다 구체적으로 1 내지 2 mg/ml일 수 있다. 상기 농도는 조영제 중 Fe의 농도를 의미한다. In the present invention, the concentration of the contrast agent may be from 0.5 to 5 mg / ml, more specifically from 1 to 2 mg / ml. This concentration means the concentration of Fe in the contrast agent.
본 발명에서 만니톨은 조영제의 동결건조시 조영제 사이의 엉김을 방지하며, 만니톨 자체의 높은 수용상 용해도에 의해 조영제를 수용액에 재분산할 경우 재분산성을 높이는 역할을 할 수 있다. In the present invention, mannitol prevents aggregation between contrast agents during lyophilization of the contrast agent, and can improve the redispersibility of the contrast agent when the contrast agent is redispersed in the aqueous solution due to the high water solubility of mannitol itself.
이러한 만니톨의 농도는 10 내지 200 mg/ml, 보다 구체적으로 10 내지 160 mg/ml, 보다 더 구체적으로 40 내지 160 mg일 수 있다. 상기 농도 범위에서 조영제의 응집 없이 재분산성이 우수하다. 농도가 200 mg/ml를 초과할 경우 조영제의 안정성에 영향을 미치지 않으나 입도 증가에 따른 조영 효과에 영향을 미치므로, 상기 농도를 10 내지 200 mg/ml로 조절하는 것이 좋다. The concentration of such mannitol may be 10 to 200 mg / ml, more specifically 10 to 160 mg / ml, more particularly 40 to 160 mg. And the redispersibility is excellent without aggregation of the contrast agent in the concentration range. When the concentration exceeds 200 mg / ml, it does not affect the stability of the contrast agent, but it affects the contrast effect according to the increase of the particle size. Therefore, it is preferable to adjust the concentration to 10 to 200 mg / ml.
또한, 본 발명은 조영제를 포함하는 용액에 만니톨을 첨가하고 동결건조시키는 단계를 포함하는 조영제의 동결건조 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. The present invention also relates to a method for preparing a lyophilized composition of contrast agent comprising the step of adding mannitol to a solution containing a contrast agent and lyophilization.
또한, 본 발명은 조영제를 포함하는 용액에 만니톨을 첨가하고 동결건조시키는 단계; 및 Further, the present invention provides a method for preparing a pharmaceutical composition, comprising the steps of: adding mannitol to a solution containing a contrast agent and lyophilization; And
상기 동결건조물을 재분산시키는 단계를 포함하는 조영제의 재분산 방법에 관한 것이다. And redispersing the lyophilizate. The present invention also relates to a method of redispersing a contrast agent.
본 발명에서 조영제는 자성나노입자, 소수성 물질 및 양친매성 고분자를 반응시켜 상기 자성나노입자의 표면을 개질하는 단계를 통해 제조할 수 있다. In the present invention, the contrast agent can be prepared by reacting the magnetic nanoparticles, the hydrophobic substance and the amphipathic polymer to modify the surface of the magnetic nanoparticles.
구체적으로, 상기 조영제는 자성나노입자, 소수성 물질, 양친매성 고분자를 나노에멀젼(nano-emulsion)법을 이용하여 제조할 수 있다.Specifically, the contrast agent may be prepared by a nano-emulsion method using magnetic nanoparticles, hydrophobic materials, and amphipathic polymers.
보다 구체적으로, 열분해 합성법을 통해 제조한 자성나노입자를 소수성 물질과 양친매성 고분자로 표면 개질하고 나노에멀젼법으로 수분산하여 자성나노입자 수용액을 제조할 수 있다. More specifically, the magnetic nanoparticles prepared by the pyrolytic synthesis method may be surface-modified with a hydrophobic substance and an amphipathic polymer and water-dispersed by a nano-emulsion method to prepare an aqueous solution of magnetic nanoparticles.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 자성나노입자로 산화철 나노입자를 사용하고, 소수성 물질로 올레산을, 양친매성 고분자로 폴리소르베이트 80(P80)를 사용하여 상기 산화철 나노입자의 표면을 개질하고 수분산성을 향상시킬 수 있다.According to one embodiment of the present invention, iron oxide nanoparticles are used as magnetic nanoparticles, oleic acid is used as a hydrophobic substance, and polysorbate 80 (P80) as an amphipathic polymer is used to modify the surface of the iron oxide nanoparticles, Acidity can be improved.
상기 방법, 즉 나노에멀젼(nano-emulsion)법에 의해 제조된 조영제는 수용상에서 안정화되어 있는 상태로 존재하며, 이러한 상태를 조영제를 포함하는 용액이라 할 수 있다. The contrast agent prepared by the above method, that is, the nano-emulsion method, is present in a stabilized state in the aqueous phase, and this state can be referred to as a solution containing a contrast agent.
본 발명에서는 수용상에 분산되어 있는 조영제를 약제화하기 위하여 동결건조하며, 동결건조 시 만니톨을 첨가하여 상기 조영제가 건조될때 조영제 사이의 엉김을 방지할 수 있다. 또한, 만니톨의 높은 수용상 용해도를 통해 조영제의 재분산 시 수용상 재분산성을 증가시킬 수 있다. In the present invention, lyophilization is performed in order to weaken the contrast agent dispersed in the aqueous phase, and mannitol is added during lyophilization to prevent entanglement between the contrast agents when the contrast agent is dried. In addition, the high aqueous solubility of mannitol can increase the acceptance redistribution of redistribution of the contrast agent.
본 발명에서 동결건조는 -100 내지 10℃에서 20 시간 내지 4일 동안 수행할 수 있으며, 구체적으로 -40 내지 -10℃에서 10 시간 내지 24 시간 동안 수행한 뒤, -100 내지 60℃에서 10 시간 내지 3일 동안 수행할 수 있다. 상기 동결건조 온도 및 동결건조 시간에서 조영제의 재분산성이 우수하다. In the present invention, the freeze-drying can be carried out at -100 to 10 ° C for 20 hours to 4 days, more specifically at -40 to -10 ° C for 10 hours to 24 hours, then at -100 to 60 ° C for 10 hours ≪ / RTI > to 3 days. The redispersibility of the contrast agent is excellent at the freeze-drying temperature and freeze-drying time.
또한, 동결건조된 조영제의 재분산 용매로는 물을 사용할 수 있다. Water can also be used as the redispersing solvent of the lyophilized contrast agent.
이하, 본 출원을 실시예를 통해 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 출원을 예시하는 것일 뿐 본 출원의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, the present application will be described in detail by way of examples. The following examples are illustrative of the present application and the scope of the present application is not limited to the following examples.
[제조예] 자성 나노 조영제 제조[Manufacturing Example] Production of magnetic nano-contrast agent
만니톨, Tween 80 및 올레산을 사용하여 열분해 합성법을 통해 자성나노입자(bIO)를 제조하였다. Magnetic nanoparticles (bIO) were prepared by pyrolysis synthesis using mannitol,
그 후, 자성나노입자를 사용하여 나노 에멀젼법(nano-emulsion)을 통해 자성 나노 조영제(이하, 조영제)를 제조하였다. 상기 조영제는 정밀종양용 자기공명영상 조영제로 사용될 수 있다. Thereafter, a magnetic nano-contrast agent (hereinafter, contrast agent) was prepared through nano-emulsion using magnetic nanoparticles. The contrast agent can be used as a contrast agent for magnetic resonance imaging for fine tumors.
상기 방법에 사용된 성분 및 함량은 하기 표 1과 같으며, 공정은 다음과 같다. The components and contents used in the above method are as shown in Table 1, and the process is as follows.
자성나노입자(직경 약 16 nm)를 n-hexane에 분산시켜 준비하였다. 준비된 자성나노입자에 포함된 지방산의 함량은 질량 기준으로 자성나노입자 대비 약 20 내지 40% 사이가 되도록 하였다. Magnetic nanoparticles (about 16 nm in diameter) were prepared by dispersing in n- hexane. The content of fatty acids contained in the prepared magnetic nanoparticles was about 20 to 40% by mass based on the magnetic nanoparticles.
190 W 출력의 초음파와 1200 rpm의 교반 속도하에서, Tween 80을 포함하는 3차 증류수에 자성나노입자를 포함하는 n-hexane을 빠르게 주입하고 10 분간 반응시켰다. 초음파 사용을 통한 열발생에 의해 자성나노입자가 산화하는 것을 방지하기 위하여, 반응기의 온도를 4 ℃로 유지하였다. N - hexane containing magnetic nanoparticles was rapidly injected into tertiary distilled
반응이 끝난 후 잔여 n-haxene을 제거하기 위하여 반응물을 상온에서 12시간 이상 교반하였다. 이후 과량의 Tween 80을 제거하기 위하여 3차 증류수하에서 투석을 수행하였다. 투석 비율은 1:50 조건에서 1시간 이상, 10회 수행하였다. 투석을 마친 후, 원심분리를 이용하여 조영제를 농축하였고, 상기 조영제를 1.0 mL Fe/mL의 농도로 준비하였다. After the reaction was completed, the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours or longer to remove residual n- haxene. Then, dialysis was performed under a third distilled water to remove
후술할 조영제의 동결건조 후 재분산성을 확보하기 위하여 만니톨을 첨가하였다. 만니톨은 물에 대한 최대 용해도를 고려하여, 10, 20, 40, 80 또는 160 mg/mL의 농도가 되도록 첨가였다. Mannitol was added to ensure the redispersibility of the contrast agent after lyophilization described later. Mannitol was added to give a concentration of 10, 20, 40, 80 or 160 mg / mL, taking into account the maximum solubility in water.
[실험예 1] 자성 나노 조영제의 동결건조 후 재분산성 평가 [Experimental Example 1] Evaluation of redispersibility of freeze-dried magnetic nano-contrast agent
제조예 1에서 제조된 자성 나노 조영제의 동결건조 후 재분산성을 평가하였다. The redispersibility of the magnetic nano-contrast agent prepared in Preparation Example 1 after lyophilization was evaluated.
만니톨을 사용하여 동결건조된 조영제를 포함하는 총 5 조건(만니톨 함유량 각각 10, 20, 40, 80 또는 160 mg/mL, 자성나노입자 함유량 1.0 mg Fe/mL, 총 1 mL)의 시료 및 만니톨을 함유하지 않은 조영제 시료를 각각 -20℃ 이하에서 12 시간 이상 동결시킨 후 -80℃ 및 0.01 mbar 이하의 조건에서 24 시간 이상 동결건조를 수행하였다. (Mannitol content of 10, 20, 40, 80 or 160 mg / mL, magnetic nanoparticle content of 1.0 mg Fe / mL, total 1 mL) containing mannitol and lyophilized contrast agent and mannitol Freeze samples were frozen at -20 ° C or less for 12 hours or more and then freeze-dried for 24 hours or more at -80 ° C and 0.01 mbar or less.
동결건조가 완료된 각 시료들은 동결건조 전의 농도 조건과 같도록 1 mL의 3차 증류수를 첨가하였다. 증류수가 첨가된 각 시료는 회전교반기(vortexer)를 이용하여 500 rpm에서 2 분간 교반한 후, 분산성을 확인하였다. Each of the lyophilized samples was added with 1 mL of tertiary distilled water to the same concentration as before the lyophilization. Each sample with distilled water was stirred for 2 minutes at 500 rpm using a vortexer, and the dispersibility was confirmed.
본 발명에서 도 1은 만니톨의 함량에 따른 동결건조 후의 조영제를 수용상 상에 재분산 시 분산성의 차이가 있는지를 확인한 결과를 나타낸다. 상기 도 1에서 Ⅰ은 조영제를 동결건조 하기 전(초기)의 시료를, Ⅱ는 조영제를 동결건조한 후 증류수에 재분산 시킨 직후의 시료를, 그리고 Ⅲ은 재분산 후 5일이 지난 후의 시료를 나타낸다.In the present invention, FIG. 1 shows the result of confirming whether there is a difference in dispersibility when the contrast agent after freeze-drying according to the content of mannitol is redispersed on the receiving phase. In FIG. 1, I represents the sample immediately before lyophilization (initial), II represents the sample immediately after redissolving the contrast agent in distilled water, and III represents the sample after 5 days after redispersing .
도 1에 나타난 바와 같이, 만니톨의 함유량이 20 mg/mL 이하일 경우, 교반 후 입자가 다소 뭉치는 현상이 발견되었으며 시료를 담은 바이알의 벽면에 조영제 일부가 남아있는 양상을 보였다. 특히 만니톨을 함유하지 않은 조건에서는 입자가 눈에 띄게 뭉치고 침전하는 입자들이 존재하였다. 만니톨의 함유량이 40 mg/mL 이상일 경우, 교반 직후 육안상으로 응집되는 입자는 발견되지 않았으며, 80 mg/mL 이상의 조건에서는 시료 바이알 벽면에서도 조영제를 발견할 수 없었다.As shown in FIG. 1, when the content of mannitol was 20 mg / mL or less, particles were slightly aggregated after stirring, and some of the contrast medium remained on the wall of the vial containing the sample. Especially, in the case of no mannitol, the particles were clustered conspicuously and there were precipitated particles. When the content of mannitol was more than 40 mg / mL, no aggregated particles were observed after stirring, and no contrast agent was found on the surface of the sample vial at a concentration of 80 mg / mL or more.
추가적인 분산성 확보를 위해 각 시료를 1 분간 초음파 수조 하에서 초음파처리(190 w) 하였다. 초음파 처리 후에는 전체 시료에서 육안상의 분산성의 차이를 보이지 않았다. Each sample was ultrasonicated (190 W) in an ultrasonic bath for 1 minute to obtain additional dispersibility. After ultrasonic treatment, there was no difference in visibility in the whole sample.
만니톨의 함량에 따른 입자 안정성이 유지되는 양상을 비교분석 하기 위하여, 각 만니톨 함량별 시료를 상온에서 5 일간 방치 한 후 다시 비교 하였다. 5일 이후에도 각 시료간의 육안상 분산성 차이를 보이지 않았다.In order to compare and analyze the aspect of maintaining the particle stability according to the content of mannitol, each sample of each mannitol content was left at room temperature for 5 days and then compared again. After 5 days, no visual difference was observed between the samples.
본 발명에서 도 2 내지 3은 만니톨의 함량에 따른 동결건조 전과 후의 조영제의 입도 변화 및 표면전하 차이를 확인한 결과를 나타낸다. 상기 도 2 내지 3에서 Ⅰ은 조영제를 동결건조 하기 전(초기)의 시료를, Ⅱ는 조영제를 동결건조한 후 증류수에 재분산 시킨 직후의 시료를, 그리고 Ⅲ은 재분산 후 5일이 지난 후의 시료를 나타낸다. In the present invention, Figs. 2 to 3 show the result of checking particle size change and surface charge difference of the contrast agent before and after freeze-drying according to the content of mannitol. 2 to 3 and 1 to 3 show the results of the initial (fresh) sample before lyophilization, (II) the lyophilized lyophilized lyophilized sample, and (III) the lyophilized sample .
도 2a는 Ⅰ 내지 Ⅲ 시료 중의 조영제의 입도 분포를 나타내는 그래프이고, 도 2b는 Ⅰ 내지 Ⅲ 시료의 평균 입자 사이즈를 타나낸다. FIG. 2A is a graph showing the particle size distribution of the contrast agent in the samples I to III, and FIG. 2B is an average particle size of the samples I to III.
만니톨을 조영제에 첨가하면, 40 mg/mL 까지는 입도의 평균과 분포에 차이가 매우 적으나, 80 mg/mL 부터는 입도의 평균값이 서서히 증가하는 것을 볼 수 있다. 만니톨을 사용하여 동결건조 후 재분산된 조영제는 재분산 직후 (시료 II)에는 만니톨 10 ~ 40mg/mL 조건에서 입도의 평균값과 분포가 모두 크게 증가하나 5일이 지날 경우 (Ⅲ 시료)는 동결전조 전(Ⅰ 시료)과 비교하여 입도 분포를 유지하거나 변화가 적으며, 입도 평균값의 범위도 적어, I 시료의 입도 상태로 회복한 것을 을 확인할 수 있다. 그러나, 만니톨을 사용하지 않았던 시료는 동결건조 전 후의 입자 사이즈가 증가하고, 5일 후에는 더욱 증가하는 것을 확인 할 수 있다. 이는 시간이 지날수록 수용상 안정성이 떨어지는 것을 의미한다.When mannitol was added to the contrast agent, the difference in the average and distribution of the particle size was very small up to 40 mg / mL, but the average value of the particle size gradually increased from 80 mg / mL. Immediately after redispersion (sample II), mannitol was significantly increased in the mean value and distribution of mannitol at 10 to 40 mg / mL, but after 5 days (Ⅲ sample) It can be confirmed that the particle size distribution is maintained or changed little in comparison with the former (I sample), the range of the average value of the particle size is small, and the particle size of the I sample is recovered. However, the sample which did not use mannitol showed an increase in the particle size before and after freeze-drying and further increase after 5 days. This means that as time passes, the acceptance stability decreases.
또한, 도 3a는 Ⅰ 내지 Ⅲ 시료의 표면전하 분포를 나타내는 그래프이고, 도 3b는 Ⅰ 내지 Ⅲ 시료의 표면전하를 타나내는 그래프이다.FIG. 3A is a graph showing the surface charge distribution of the samples I to III, and FIG. 3B is a graph showing the surface charge of the samples I to III.
상기 도 3에 나타난 바와 같이, 표면전하 차이를 살펴보아도 만니톨을 사용하여 동결건조한 시료가 동결건조 전 후의 표면전하 차이가 적은 것을 확인할 수 있다. As shown in FIG. 3, even when the surface charge difference is examined, it can be seen that the surface free charge difference between the lyophilized sample and the lyophilized sample before and after freeze-drying is small.
이를 통해, 만니톨을 참가한 시료에서 동결건조 후 재분산시 초기 값을 회복하는 경향을 보이며, 나노 조영제의 원료 의약품화를 위한 동결건조 시 만니톨의 추가가 입도 안정성을 유지하는 역할을 하는 것을 확인할 수 있다. As a result, it can be seen that the addition of mannitol during freeze-drying for the preparation of raw materials for nano-contrast agents plays a role of maintaining the stability of granules .
다만, 만니톨의 첨가량이 증가할수록 나노 조영제의 안정성은 증가하나 초기 시료의 입도가 커지는 경향을 보이고 이는 조영 효과에 영향을 미칠 수 있으므로, 만니톨의 농도는 10 내지 200 mg/ml로 하는 것이 좋다. However, as the addition amount of mannitol increases, the stability of the nanostructuring agent increases, but the particle size of the initial sample tends to increase. This may affect the contrast effect, and therefore, the concentration of mannitol is preferably 10 to 200 mg / ml.
[실험예 2] 자성 나노 조영제의 동결건조 전, 후 조영능력 평가[Experimental Example 2] Evaluation of the ability of the magnetic nano-contrast agent before and after freeze-drying
제조예 1에서 제조한 만니톨을 함유한 조영제 용액을 각 조건별로 2회 제조하고, 동결건조 후 재분산을 실시한 군과 동결건조를 수행하지 않은 군으로 나누어 조영 능력을 평가하였다.The contrast agent solution containing mannitol prepared in Preparation Example 1 was prepared twice for each condition, and the contrast performance was evaluated by dividing into two groups: freeze-dried, redispersed and freeze-dried.
제조예 1에서 제조한 조영제는 T2 조영제로써, 자기공명영상 장치에 각 시료를 수용액 상태로 배치한 후, T2 자기 이완율(relaxivity) 값을 측정하여 T2 relaxivity coefficient(자기이완상수, r2, 단위: mM-1ㆍs-1)를 산출하며 이 값이 조영제의 조영능력을 나타낸다. The contrast agent prepared in Preparation Example 1 was used as a T2 contrast agent and the T2 relaxivity coefficient was measured by measuring the T2 relaxivity value after placing each sample in an aqueous solution on a magnetic resonance imaging apparatus. mM-1 ㆍ s-1), and this value indicates the imaging ability of the contrast agent.
만니톨 함유량 별 조영제의 동결건조 전 후에 따른 조영 능력 변화를 하기 표 2 및 도 4 내지 5에 나타내었다. Table 2 and Figs. 4 to 5 show changes in the contrast ability after lyophilization of contrast agent according to mannitol content.
함유조건 (mg/mL)Mannitol of magnetic nano-contrast agent
Containing conditions (mg / mL)
(mM-1ㆍs-1)R2 value before lyophilization
(mM -1 s -1 )
(mM-1ㆍs-1)After freeze-drying, the R2 value
(mM -1 s -1 )
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 동결건조 전 후 R2 값의 증감율은 10% 이내로 나타났으며, 만니톨 첨가 후 조영 능력의 변화에 만니톨의 농도별 상관성은 유의하지 않은 것을 확인할 수 있다. 다만 만니톨이 첨가되지 않은 경우 시간이 지남에 따라 수용상 안정성이 떨어지는 것이 확인 되었으므로, 장기간 보관 시 조영능력의 감소 및 침전물 발생이 예상된다.As shown in Table 2, the increase / decrease ratio of R2 before and after lyophilization was within 10%, and the correlation of the mannitol concentration with the change in contrast ability after mannitol addition was not significant. However, when mannitol was not added, it was confirmed that the storage stability was poor with time, and consequently, reduction in contrast ability and generation of sediments are expected when stored for a long period of time.
Claims (10)
상기 만니톨의 농도는 10 내지 200 mg/ml 인 조영제의 동결건조 조성물.
Cho, Young - Je; And mannitol,
Wherein the concentration of the mannitol is 10 to 200 mg / ml.
조영제는 자성나노입자; 상기 자성나노입자를 둘러싸는 소수성 물질층 및 양친매성 고분자층을 포함하는 조영제의 동결건조 조성물.
The method according to claim 1,
Contrast agents include magnetic nanoparticles; A hydrophobic substance layer surrounding the magnetic nanoparticles, and an amphipathic polymer layer surrounding the magnetic nanoparticles.
자성나노입자는 자성금속 또는 자성금속 산화물로 제조된 것인 조영제의 동결건조 조성물.
3. The method of claim 2,
Wherein the magnetic nanoparticles are made of a magnetic metal or a magnetic metal oxide.
자성나노입자는 산화철 나노입자를 포함하는 조영제의 동결건조 조성물.
3. The method of claim 2,
Wherein the magnetic nanoparticles comprise iron oxide nanoparticles.
소수성 물질층은 스테로이드(steroid) 유도체, 글리세라이드(glyceride) 유도체, 글리세롤 에테르(glycerol ether), 폴리프로필렌 글리콜(polypropylene glycol), C12내지 C50의 불포화 또는 포화 탄화수소(hydrocarbon), 디아실포스파티딜콜린(diacylphosphatidylcholine), 지방산(fatty acid), 인질(phospholipid), 리포폴리아민(lipopolyamine) 및 이들의 조합으로부터 제조되는 조영제의 동결건조 조성물.
3. The method of claim 2,
The hydrophobic material layer may be selected from the group consisting of steroid derivatives, glyceride derivatives, glycerol ether, polypropylene glycol, C12 to C50 unsaturated or saturated hydrocarbons, diacylphosphatidylcholine, A fatty acid, a phospholipid, a lipopolyamine, and combinations thereof.
양친매성 고분자층은 폴록사머(poloxamer), 폴리소르베이트(polysorbate), 소르비탄(sorbitan) 알킬에스테르 및 이들의 조합으로부터 제조되는 조영제의 동결건조 조성물.
3. The method of claim 2,
The amphiphilic polymer layer is prepared from a poloxamer, polysorbate, sorbitan alkyl ester, and combinations thereof.
상기 동결건조된 조성물을 재분산시키는 단계를 포함하며,
상기 만니톨의 농도는 5 내지 200 mg/ml인 조영제의 재분산 방법.
Adding mannitol to the solution containing the contrast agent and freeze-drying; And
And redispersing the lyophilized composition,
Wherein the concentration of the mannitol is from 5 to 200 mg / ml.
조영제는 자성나노입자, 소수성 물질 및 양친매성 고분자를 반응시켜 상기 자성나노입자의 표면을 개질하는 단계를 통해 제조되는 조영제의 재분산 방법.
8. The method of claim 7,
Wherein the contrast agent is prepared by reacting the magnetic nanoparticles, the hydrophobic substance and the amphipathic polymer to modify the surface of the magnetic nanoparticles.
동결건조는 -100 내지 10℃에서 10 시간 내지 4일 동안 수행하는 조영제의 재분산 방법.
8. The method of claim 7,
Wherein the freeze-drying is carried out at -100 to 10 캜 for 10 hours to 4 days.
동결건조는 -40 내지 -10℃에서 10 내지 24 시간 동안 수행한 뒤, -100 내지 60℃에서 10 시간 내지 3일 동안 수행하는 조영제의 재분산 방법.10. The method of claim 9,
Wherein the freeze-drying is carried out at -40 to -10 캜 for 10 to 24 hours and then at -100 to 60 캜 for 10 to 3 days.
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|---|---|---|---|---|
| CN115837078A (en) * | 2022-12-27 | 2023-03-24 | 西安超磁纳米生物科技有限公司 | Polymer-modified inorganic nano material freeze-dried powder, preparation method and application thereof |
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| KR101384977B1 (en) | 2013-08-20 | 2014-04-21 | 연세대학교 산학협력단 | Nmps solubilization apparatus having coaxial nozzle |
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2017
- 2017-09-29 KR KR1020170127554A patent/KR102052945B1/en active IP Right Grant
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