KR20180030709A - 신경퇴행성 장애를 치료 및 예방하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

신경퇴행성 장애를 치료 및 예방하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 화합물, 약제학적 조성물, 방법 및 키트가 기재되어 있다.

Description

신경퇴행성 장애를 치료 및 예방하기 위한 조성물 및 방법
본 출원은 2015년 8월 10일자로 출원된 미국 가출원 제62/203,256호의 유익을 주장하며, 이 기초 출원의 개시내용은 이의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
알츠하이머병(AD)은 주로 노화와 연관된 뇌의 진행성 퇴행성 질환이다. 2000년 미국에서 AD의 유병률은 4백5십만명에 가까웠다. 65세 이상에서 열명의 개체 중 약 1명 및 85세 이상에서 열명의 개체 중 거의 절반이 알츠하이머병을 앓고 것으로 추정되었다. 대략 360,000명의 환자가 미국에서만 매년 AD로 진단될 것이다. AD의 임상적 증상은 기억, 인지, 추리, 판단 및 방향의 상실을 특징으로 한다. 질환이 진행됨에 따라, 운동, 감각 및 언어 능력은 또한 다수의 인지 기능의 전반적 손상이 존재할 때까지 영향을 받는다. 이러한 인지 손실은 점차적으로 발생하지만, 전형적으로 4 내지 12년의 범위에 심각한 손상을 유도하고, 결국 사망에 이른다.
알츠하이머병은 뇌에서 2개의 주요 병리학적 관찰을 특징으로 한다: 신경원섬유 매듭 및 주로 아밀로이드 베타(Aβ)로서 공지된 펩타이드 단편의 응집체로 구성된 베타 아밀로이드 플라크(또는 신경반). AD를 지닌 개체는 신경원섬유 매듭뿐만 아니라 뇌(베타 아밀로이드 플라크) 및 뇌 혈관(베타 아밀로이드 혈관증)에서 특징적인 베타-아밀로이드 침착도 나타낸다. 신경원섬유 매듭은 알츠하이머병뿐만 아니라 다른 치매-유도 장애에서도 발생한다. 가용성 올리고머 Aβ 및 원섬유 Aβ는 둘 다 또한 신경독성 및 염증성인 것으로 여겨진다.
3-아미노-1-프로판설폰산(3APS, 트라미프로세이트(Tramiprosate))의 전구약물인 ALZ-801(3-(2-아미노-3-메틸부탄아미도)프로판-1-설폰산)은 알츠하이머병의 치료를 위한 유망한 시험용 제품 후보이다. 트라미프로세이트는 가용성 Aβ 펩타이드에 대한 이의 결합을 통해서 뇌의 아밀로이드의 침착 및/또는 부하를 저감시킴으로써 작용하는 것으로 여겨진다.
알츠하이머병과 같은 아밀로이드-관련 질환을 예방 및 치료하기 위한 추가의 개선된 약제학적 제제를 위한 필요성이 남아있다. 개선된 약제학적 제제를 위하여, 제제의 생체이용률, 안정성 및/또는 혈액 뇌장벽 교차를 증가시키는 것이 바람직하다. 이들 및 기타 필요성은, 각종 의학적 장애를 치료하기 위하여 새로운 조성물 및 이의 용도의 본 명세서에서의 개시내용에 의해 충족될 수 있다.
본 발명은, 제한 없이 알츠하이머병을 비롯하여, 아밀로이드-관련 질환과 같은 신경퇴행성 장애를 치료 또는 예방하기 위한 소정의 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 Aβ에 결합하는 것으로 판명되었고, 따라서 신경퇴행성 장애의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다. 이론에 얽매이는 일 없이, 본 발명의 화합물의 결합은 아밀로이드-베타 항-응집 효과를 지니고, 따라서 독성 아밀로이드 올리고머, 원시섬유 및 원섬유 및 궁극적으로는 플라크의 형성을 예방하는 것으로 여겨진다. 또한, 이들은 단백질의 청소율(clearance)을 촉진시킬 수 있으며, 따라서 플라크 구축을 저감시키고, 알츠하이머병을 치료하는 수단을 제공할 수 있다. 리간드 및 수용체(의 생체분자 인식 및 상보성의 입장(일반적으로 관점)에서, 화합물은 이의 원리에 기초하여 생물학적 활성 및 결합을 표현하도록 설계된다.
본 발명은 또한, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 아밀로이드 관련 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 본 발명의 신규한 화합물의 각각에 관한 것이다. 본 발명에서 사용하기 위한 화합물 중에서 이하의 화학식에 따른 것들이 있으며, 따라서 투여될 경우, 아밀로이드 원섬유 형성, 기관 특이적 기능장애(예컨대, 신경퇴행), 또는 세포 독성이 저감 또는 저해된다.
본 명세서에서는, 알츠하이머병의 치료 및 예방을 위한 조성물, 및 이를 필요로 하는 환자에 대해서 알츠하이머병을 치료 및/또는 예방하는 방법이 개시되어 있다. 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, 환자는 ApoE4 대립유전자에 대해서 동형접합성 또는 이형접합성이다.
일 양상에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 비방향족 탄소환식 또는 복소환식 고리를 포함하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기서,
a) 비방향족 탄소환식 또는 복소환식 고리는 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하며, 여기서 2 내지 4개의 고리 원자가 작용기 치환체로 치환되며, 여기서,
(i) 각각의 작용기 치환체는 독립적으로 -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -OH, -CO2H, -COO알킬/카복실에스터, -SO3H, 및 -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -OH, -CO2H, -COO알킬 및 -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노산 또는 다이펩타이드로 이루어진 군으로부터 선택되며; Ra와 Rb는 임의로 질소와 합쳐져서 복소환(헤테로사이클)을 형성하며; 그리고
(ii) 비방향족 탄소환식 또는 복소환식 고리 중의 4개의 고리 원자가 작용기 치환체로 치환되면, 상기 작용기 치환체 중 3개 이하는 동일할 수 있고, 그리고
b) 비방향족 탄소환식 또는 복소환식 고리는 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 0 내지 12개의 추가의 치환체를 더 포함한다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 비방향족 탄소환식 또는 복소환식 고리를 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기서,
a) 비방향족 탄소환식 또는 복소환식 고리는 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하며, 여기서 2 내지 4개의 고리 원자가 작용기 치환체로 치환되며, 여기서,
(i) 각각의 작용기 치환체는 독립적으로 -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -OH, -CO2H, -COO알킬/카복실에스터, -SO3H, 및 -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -OH, -CO2H, -COO알킬, 및 -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노산 또는 다이펩타이드로 이루어진 군으로부터 선택되며; Ra와 Rb는 임의로 질소와 합쳐져서 복소환을 형성하며; Rz는 아미노산 또는 다이펩타이드이고; 그리고
(ii) 비방향족 탄소환식 또는 복소환식 고리 중의 4개의 고리 원자가 작용기 치환체로 치환되면, 상기 작용기 치환체 중 3개 이하는 동일할 수 있고, 그리고
b) 비방향족 탄소환식 또는 복소환식 고리는 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 0 내지 12개의 추가의 치환체를 더 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중,
B1은 3-원 내지 7-원 비방향족 고리이되, 여기서 고리는 임의로 치환된 또는 비치환된, 임의로 탄소환식 또는 복소환식, 또는 임의로 포화 또는 불포화되고;
각각의 Rg는 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -COO알킬, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2알킬, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H이되; 단 3개 이하의 Rg기는 동일하며;
각각의 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노산 또는 다이펩타이드이고; Ra와 Rb는 임의로 질소와 합쳐져서 복소환을 형성하며; Rz는 아미노산 또는 다이펩타이드이며;
각각의 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기이고;
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
m은 2 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 6의 정수이며;
p는 0 내지 12의 정수이다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
식 중,
B1은 3-원 내지 7-원 비방향족 고리이되, 여기서 고리는 임의로 치환된 또는 비치환된, 임의로 탄소환식 또는 복소환식, 또는 임의로 포화 또는 불포화되고;
각각의 Rg는 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H이되; 단 3개 이하의 Rg기는 동일하며;
각각의 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노산 또는 다이펩타이드이고; Ra와 Rb는 임의로 질소와 합쳐져서 복소환을 형성하며;
각각의 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기이고;
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
m은 2 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 6의 정수이며;
p는 0 내지 12의 정수이다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
식 중,
B1은 3-원 내지 7-원 비방향족 고리이되, 여기서 고리는 임의로 치환된 또는 비치환된, 임의로 탄소환식 또는 복소환식, 또는 임의로 포화 또는 불포화되고;
Q1은 -C(R1)(R2)- 또는 -N(R5)-이며;
Q2는 -C(R3)(R4)- 또는 -N(R6)-이고;
A1은 -CH2-, -C(R7)(R8) -, -C(O)-, -NH-, -N(R9)-, -O-, -S-, -SO2- 또는 공유 결합이며;
R1, R2, R3, R4, R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R5, R6 및 각각의 R9는 각각 독립적으로 -H, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
각각의 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노산 다이펩타이드이고; Ra와 Rb는 임의로 질소와 합쳐져서 복소환을 형성하며;
각각의 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기이고;
각각의 n은 1 내지 6의 정수이며;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 적어도 2개는 -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -OH, -CO2H, -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하고; 그리고 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 최대 3개는 동일한 작용기를 포함한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이며, 식 중,
R1, R2, R3, R4, R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 하기 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00004
식 중,
B1은 3-원 내지 7-원 비방향족 고리이되, 여기서 고리는 임의로 치환된 또는 비치환된, 임의로 탄소환식 또는 복소환식, 또는 임의로 포화 또는 불포화되고;
R1은 -SO3H, 또는 -(CH2)nSO3H이며;
A1은 -CH2-, -C(R7)(R8)-, -C(O)-, -NH-, -N(R9)-, -O-, -S-, -SO2- 또는 공유 결합이고;
R2, R3, R4, R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
각각의 R9는 독립적으로 -H, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노산 다이펩타이드이고; Ra와 Rb는 임의로 질소와 합쳐져서 복소환을 형성하며; Rz는 아미노산 또는 다이펩타이드이고;
각각의 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기이며;
각각의 n은 1 내지 6의 정수이고;
R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 R9 중 적어도 2개는 -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -OH, -CO2H, -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하며; 그리고 R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 R9 중 최대 3개는 동일한 작용기를 포함한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이며, 식 중,
R2, R3, R4, R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 하기 화학식 II의 비방향족 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00005
식 중,
Q1은 -C(R1)(R2)- 또는 -N(R5)-이고;
Q2는 -C(R3)(R4)- 또는 -N(R6)-이며;
A1은 -CH2-, -C(R7)(R8)-, -C(O)-, -NH-, -N(R9)-, -O-, -S-, -SO2- 또는 공유 결합이고;
A2, A3, A4 및 A5는 각각 독립적으로 -CH2-, -C(R7)(R8)-, -C(O)-, -NH-, -N(R9)-, -O-, -S-, -SO2-이거나; 또는 합쳐진 A2와 A3은 -C(R7)=C(R8)-, -C(R7)=N-, 또는 -N=C(R7)-이거나, 또는 합쳐진 A3과 A4는 -C(R7)=C(R8)-, -C(R7)=N-, 또는 -N=C(R7)-이거나; 또는 합쳐진 A4와 A5는 -C(R7)=C(R8)-, -C(R7)=N-, 또는 -N=C(R7)-이며;
R1, R2, R3, R4, R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R5, R6 및 각각의 R9는 각각 독립적으로 -H, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
각각의 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노산 다이펩타이드이고; Ra와 Rb는 임의로 질소와 합쳐져서 복소환을 형성하며; Rz는 아미노산 또는 다이펩타이드이고;
각각의 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기이며;
각각의 n은 1 내지 6의 정수이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 적어도 2개는 -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -OH, -CO2H, -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하고; 그리고 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 최대 3개는 동일한 작용기를 포함한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명, 적어도 부분적으로, 화학식 II의 화합물에 관한 것이며, 식 중,
R1, R2, R3, R4, R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 하기 화학식 III의 비방향족 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00006
식 중,
Q1은 -C(R1)(R2)- 또는 -N(R5)-이고;
Q2는 -C(R3)(R4)- 또는 -N(R6)-이며;
A1은 -CH2-, -C(R7)(R8)-, -C(O)-, -NH-, -N(R9)-, -O-, -S-, -SO2- 또는 공유 결합이고;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 -CH2-, -C(R7)(R8)-, -C(O)-, -NH-, -N(R9)-, -O-, -S-, -SO2-이거나, 또는 합쳐진 A2와 A3은 -C(R7)=C(R8)-, -C(R7)=N-, 또는 -N=C(R7)-이거나, 또는 합쳐진 A3과 A4는 -C(R7)=C(R8)-, -C(R7)=N-, 또는 -N=C(R7)-이며;
R1, R2, R3, R4, R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R5, R6 및 각각의 R9는 각각 독립적으로 -H, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
각각의 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노산 다이펩타이드이고; Ra와 Rb는 임의로 질소와 합쳐져서 복소환을 형성하며; Rz는 아미노산 또는 다이펩타이드이고;
각각의 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기이며;
각각의 n은 1 내지 6의 정수이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 적어도 2개는 -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -OH, -CO2H, -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하고; 그리고 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 최대 3개는 동일한 작용기를 포함한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 화학식 III의 화합물에 관한 것이며, 식 중,
R1, R2, R3, R4, R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 하기 화학식 IV의 비방향족 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00007
식 중,
Q1은 -C(R1)(R2)- 또는 -N(R5)-이고;
Q2는 -C(R3)(R4)- 또는 -N(R6)-이며;
A1은 -CH2-, -C(R7)(R8)-, -C(O)-, -NH-, -N(R9)-, -O-, -S-, -SO2- 또는 공유 결합이고;
A2 및 A3은 각각 독립적으로 -CH2-, -C(R7)(R8)-, -C(O)-, -NH-, -N(R9)-, -O-, -S-, -SO2-이거나, 또는 합쳐진 A2와 A3은 -C(R7)=C(R8)-, -C(R7)=N-, 또는 -N=C(R7)-이며;
R1, R2, R3, R4, R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R5, R6 및 각각의 R9는 각각 독립적으로 -H, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
각각의 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노산 다이펩타이드이고; Ra와 Rb는 임의로 질소와 합쳐져서 복소환을 형성하며; Rz는 아미노산 또는 다이펩타이드이고;
각각의 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기이며;
각각의 n은 1 내지 6의 정수이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 적어도 2개는 -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -OH, -CO2H, -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하고; 그리고 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 최대 3개는 동일한 작용기를 포함한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 화학식 IV의 화합물에 관한 것이며, 식 중,
R1, R2, R3, R4, R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 하기 화학식 V의 비방향족 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00008
식 중,
Q1은 -C(R1)(R2)- 또는 -N(R5)-이고;
Q2는 -C(R3)(R4)- 또는 -N(R6)-이며;
A1은 -CH2-, -C(R7)(R8)-, -C(O)-, -NH-, -N(R9)-, -O-, -S-, -SO2- 또는 공유 결합이고;
A2는 -CH2-, -C(R7)(R8)-, -C(O)-, -NH-, -N(R9)-, -O-, -S-, -SO2-이며;
R1, R2, R3, R4, R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R5, R6 및 각각의 R9는 각각 독립적으로 -H, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
각각의 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노산 다이펩타이드이고; Ra와 Rb는 임의로 질소와 합쳐져서 복소환을 형성하며; Rz는 아미노산 또는 다이펩타이드이고;
각각의 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기이며;
각각의 n은 1 내지 6의 정수이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 적어도 2개는 -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -OH, -CO2H, -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하고; 그리고 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 최대 3개는 동일한 작용기를 포함한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 화학식 V의 화합물에 관한 것으로, 식 중,
R1, R2, R3, R4, R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00009
식 중,
A1은 -CH2-, -C(R7)(R8)-, -C(O)-, -NH-, -N(R9)-, -O-, -S-, -SO2- 또는 공유 결합이고;
A2, A3 및 A4는 각각　독립적으로 -CH2-, -C(R7)(R8)-, -C(O)-, -NH-, -N(R9)-, -O-, -S-, -SO2-이거나, 또는 합쳐진 A2와 A3은 -C(R7)=C(R8)-, -C(R7)=N-, 또는 -N=C(R7)-이거나, 또는 합쳐진 A3과 A4는 -C(R7)=C(R8)-, -C(R7)=N-, 또는 -N=C(R7)-이며;
R1, R2, R3, R4, R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R9는 독립적으로 -H, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
각각의 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노산 다이펩타이드이고; Ra와 Rb는 임의로 질소와 합쳐져서 복소환을 형성하며; Rz는 아미노산 또는 다이펩타이드이고;
각각의 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기이며;
각각의 n은 1 내지 6의 정수이고;
R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 R9 중 적어도 2개는 -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -OH, -CO2H, -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하고; 그리고 R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 R9 중 최대 3개는 동일한 작용기를 포함한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 식 중,
R1, R2, R3, R4, R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 하나의 특정 실시형태에 있어서, 화학식 IIIa 또는 IIIb의 변수는 다음과 같다:
R1은 -SO3H, 또는 -(CH2)nSO3H이고;
R2는 -H, -CH3, ―(CH2)n OH, -(CH2)nNH2, -C(O)NH2, 또는 -(CH2)nC(O)NH2이며;
R3은 -H, -CH3, ―(CH2)n OH, -(CH2)nNH2, -C(O)NH2, 또는 -(CH2)nC(O)NH2이고;
R4는 -H, -CH3, ―(CH2)n OH, -(CH2)nNH2, -C(O)NH2, 또는 -(CH2)nC(O)NH2이며;
n은 1 또는 2이고;
A1은 -CH2- 또는 -NH-이며;
A2는 -CH2- 또는 -NH-이고;
A3은 -CH2- 또는 -NH-이며;
A4는 -CH2- 또는 -NH-이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 하기 화학식 IVa, IVb, IVc 또는 IVd의 화합물, 이의 라세미 혼합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00010
식 중,
A1은 -CH2-, -C(R7)(R8)-, -C(O)-, -NH-, -N(R9)-, -O-, -S-, -SO2- 또는 공유 결합이고;
A2 및 A3은 각각 독립적으로 -CH2-, -C(R7)(R8)-, -C(O)-, -NH-, -N(R9)-, -O-, -S-, -SO2-이거나, 또는 합쳐진 A2와 A3은 -C(R7)=C(R8)-, -C(R7)=N-, 또는 -N=C(R7)-이며;
R1, R2, R3, R4, R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -COO알킬, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R9는 독립적으로 -H, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
각각의 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노산, 다이펩타이드이거나; 또는 Ra와 Rb는 이들이 공통으로 결합되는 질소와 합쳐져서 복소환을 형성하고; Rz는 아미노산 또는 다이펩타이드이며;
각각의 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기이고;
각각의 n은 1 내지 6의 정수이며;
R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 R9 중 적어도 2개는 -NH2, -NRaRb, -C(O)Rz, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -OH, -CO2H, -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하고; 그리고 R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 R9 중 최대 3개는 동일한 작용기를 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 화학식　IVa, IVb, IVc 또는 IVd의 화합물에 관한 것이며, 식 중,
R1, R2, R3, R4, R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
하나의 특정 실시형태에 있어서, 화학식　IVa, IVb, IVc 또는 IVd의 변수는 다음과 같다:
R1은 -SO3H 또는 -(CH2)nSO3H이고;
R2는 -H, -CH3, -(CH2)n OH, -(CH2)nNH2, -C(O)NH2, 또는 -(CH2)nC(O)NH2이며;
R3은 -H, -CH3, -(CH2)n OH, -(CH2)nNH2, -C(O)NH2, 또는 -(CH2)nC(O)NH2이고;
R4는 -H, -CH3, -(CH2)n OH, -(CH2)nNH2, -C(O)NH2, 또는 -(CH2)nC(O)NH2이며;
n은 1 또는 2이고;
A1은 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이며;
A2는 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이고;
A3은 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이다;
다른 특정 실시형태에 있어서, 화학식　IVa, IVb, IVc 또는 IVd의 변수는 다음과 같다:
R1은 -SO3H 또는 -(CH2)nSO3H이고;
R2는 -H이며;
R3은 -H, -CH3, ―(CH2)n OH, -(CH2)nNH2, -C(O)NH2, 또는 -(CH2)nC(O)NH2이고;
R4는 -H, -CH3, ―(CH2)n OH, -(CH2)nNH2, -C(O)NH2, 또는 -(CH2)nC(O)NH2이며;
n은 1 또는 2이고;
A1은 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이며;
A2는 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이고;
A3은 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이다;
하나의 특정 실시형태에 있어서, 화학식 IVa, IVb, IVc 또는 IVd의 변수는 다음과 같다:
R1은 -SO3H, 또는 -(CH2)nSO3H이고;
R2는 -H, -CH3, -(CH2)n OH, -(CH2)nNH2, -C(O)NH2, 또는 -(CH2)nC(O)NH2이며;
R3은 -H, -CH3, -(CH2)n OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -C(O)NH2, 또는 -(CH2)nC(O)NH2이고;
R4는 -H, -CH3, -(CH2)n OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -C(O)NH2, 또는 -(CH2)nC(O)NH2이며;
n은 1 또는 2이고;
A1은 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이며;
A2는 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이고;
A3은 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이다;
다른 특정 실시형태에 있어서, 화학식 IVa, IVb, IVc 또는 IVd의 변수는 다음과 같다:
R1은 -SO3H, 또는 -(CH2)nSO3H이고;
R2는 -H이며;
R3은 -H, -CH3, ―(CH2)n OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -C(O)NH2, 또는 -(CH2)nC(O)NH2이고;
R4는 -H, -CH3, ―(CH2)n OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -C(O)NH2, 또는 -(CH2)nC(O)NH2이며;
n은 1 또는 2이고;
A1은 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이며;
A2는 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이고;
A3은 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이다;
또 다른 특정 실시형태에 있어서, 화학식 IVa, IVb, IVc 또는 IVd의 변수는 다음과 같다:
R1은 -SO3H, 또는 -(CH2)nSO3H이고;
R2는 -H, -CH3, -(CH2)nOH, -(CH2)nNH2, -C(O)NH2, 또는 -(CH2)nC(O)NH2이며;
R3은 -NRaRb이고;
R4는 -H, -CH3, -(CH2)n OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -C(O)NH2, 또는 -(CH2)nC(O)NH2이며;
Ra는 -H 또는 임의로 치환된 알킬이고;
Rb는 수소, 카복실 또는 카복실레이트로 치환된 알킬, 아미노산 또는 다이펩타이드로부터 선택되되, 여기서 아미노산 또는 다이펩타이드는 카복시기를 통해서 R3 중의 질소 원자에 결합되며;
n은 1 또는 2이고;
A1은 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이며;
A2는 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이고;
A3은 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이다;
이 특정 실시형태의 몇몇 양상에 있어서 R1은 -SO3H이다. 이 특정 실시형태의 몇몇 양상에 있어서, R2는 -H이다. 이 특정 실시형태의 몇몇 양상에 있어서, R4는 -H이다. 이 특정 실시형태의 몇몇 양상에 있어서, Ra는 -H이다. 이 특정 실시형태의 몇몇 양상에 있어서, Rb는 수소, -COOH 또는 -COOCH3 또는 -COO알킬로 말단 치환된 알킬, 및 카복시기를 통해서 R3 중의 질소 원자에 결합된 α-아미노산으로부터 선택된다. 이 특정 실시형태의 몇몇 양상에 있어서, A1, A2 및 A3의 각각은 -CH2-이다.
또 다른 특정 실시형태에 있어서, 화학식　IVa, IVb, IVc 또는 IVd의 변수는 다음과 같다:
R1은 -SO3H, -(CH2)nSO3H이고;
R2는 -H, -CH3, -(CH2)nOH, -(CH2)nNH2, -C(O)NH2, 또는 -(CH2)nC(O)NH2이며;
R3은 -C(O)-NRaRb이고;
R4는 -H, -CH3, -(CH2)n OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -C(O)NH2, 또는 -(CH2)nC(O)NH2이며;
Ra는 -H 또는 임의로 치환된 알킬이고;
Rb는 수소, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및 임의로 치환된 알킬로부터 선택되거나, 또는;
Ra와 Rb는 합쳐져서 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
n은 1 또는 2이고;
A1은 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이며;
A2는 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이고;
A3은 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이다;
이 특정 실시형태의 몇몇 양상에 있어서, R1은 -SO3H이다. 이 특정 실시형태의 몇몇 양상에 있어서, R2는 -H이다. 이 특정 실시형태의 몇몇 양상에 있어서, R4는 -H이다. 이 특정 실시형태의 몇몇 양상에 있어서, Ra는 -H이다. 이 특정 실시형태의 몇몇 양상에 있어서, Ra는 비치환되거나, 또는 하이드록시-치환된 알킬이다. 이 특정 실시형태의 몇몇 특정 양상에 있어서, Rb는 수소; 카복시, 아미노, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 알킬티오, 아미노카보닐, 하이드록시, 및 임의로 치환된 알킬아미노 또는 다이알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 알킬; 아미노로 임의로 치환된 사이클로알킬, 및 아미노로 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 이 특정 실시형태의 몇몇 특정 양상에 있어서, Ra와 Rb는 합쳐져서 임의로 치환된 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 또는 피페라진일을 형성한다. 이 특정 실시형태의 몇몇 양상에 있어서, A1, A2 및 A3의 각각은 -CH2-이다. 이 특정 실시형태의 대안적인 양상에 있어서, A1 및 A2는 -CH2-이고, A3은 -NH-이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 화학식　IVa　, IVb, IVc 또는 IVd의 변수는 다음과 같다:
R1은 -SO3H, 또는 -(CH2)nSO3H이고;
R2는 -H, -CH3, -(CH2)nOH, -(CH2)nNH2, -C(O)NH2, 또는 -(CH2)nC(O)NH2이며;
R3은 -C(O)Rz이되, 여기서,
Rz는 아미노산 또는 다이펩타이드(여기서 아미노산 또는 다이펩타이드는 아미노기를 통해서 탄소 원자에 결합됨); 또는 임의로 치환된 알킬로부터 선택되고;
R4는 -H, -CH3, -(CH2)n OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -C(O)NH2, 또는 -(CH2)nC(O)NH2이며;
n은 1 또는 2이고;
A1은 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이며;
A2는 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이고; 그리고
A3은 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이다.
이 특정 실시형태의 몇몇 양상에 있어서, R1은 -SO3H이다. 이 특정 실시형태의 몇몇 양상에 있어서, R2는 -H이다. 이 특정 실시형태의 몇몇 양상에 있어서, R4는 -H이다. 이 특정 실시형태의 몇몇 양상에 있어서, Rz는 천연 유래 아미노산이다. 이 특정 실시형태의 몇몇 양상에 있어서, Rz는 1 또는 2개의 천연 유래 아미노산을 포함하는 다이펩타이드이다. 이 특정 실시형태의 몇몇 양상에 있어서 Rz는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 발린, 류신, 아이소류신, 페닐알라닌, 티로신, 프롤린, 세린, 트레오닌, 메티오닌, 히스티딘, 트립토판, 라이신이다. 이 특정 실시형태의 몇몇 양상에 있어서, A1, A2 및 A3의 각각은 -CH2-이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 화학식 IV-1의 화합물:
Figure pct00011
또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 식 중,
Rb1은 수소, -(CH2)1-3-C(O)OH, -(CH2)1-3-C(O)O(C1-C3 알킬), -C(O)-[CH(RA)]1-2-NH-RB, 또는 -C(O)-[CH(RA)]1-2-NH-C(O)-[CH(RA)]1-2-NH-RB로부터 선택되고,
각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되며;
각각의 RA는 독립적으로 수소 또는 천연 아미노산의 곁기(side group)(예컨대, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, 또는 Val의 곁기) 또는 비천연 아미노산의 곁기(예컨대, 다이아미노부티르산, 다이아미노프로피온산, 아미노부탄산, 셀레노시스스테인, 피롤리신, 하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 노르발린, 2-아미노아이소부티르산의 곁기)로부터 선택되고; 그리고
RB는 수소 또는 보호기(예컨대, Cbz, p-메톡시벤질카보닐, BOC, FMOC, 아세틸, 벤조일, 토실, 메틸 에스터, 벤질 에스터, t-부틸 에스터, 실릴 에스터)로부터 선택된다.
화학식 IV-1의 소정의 실시형태에 있어서, 각각의 R7 및 각각의 R8은 수소이다.
화학식 IV-1의 소정의 실시형태에 있어서, Ra1은 수소, -(CH2)2-C(O)OH, -(CH2)2-C(O)O-CH3 및 -C(O)-[CH(RA)]1-2-NH-RB로부터 선택된다.
화학식 IV-1의 소정의 실시형태에 있어서, 각각의 RA는, 존재한다면, -CH3, -CH2OH, -(CH2)4-NH2, -CH2-CH(CH3)2, -(CH2)2-S(O)2-CH3, -(CH2)2-S-CH3 -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)OH, -CH(CH3)OH, -CH(CH3)2, 벤질, 1H-이미다졸-4-일-메틸, 4-하이드록시벤질, 및 1H-인돌릴-3-일메틸로부터 선택된다.
화학식 IV-1의 소정의 실시형태에 있어서, RB는 수소 및 Cbz로부터 선택된다.
화학식 IV-1의 소정의 실시형태에 있어서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 화학식 IV-2a의 화합물:
Figure pct00012
또는 화학식 IV-2b:
Figure pct00013
또는 이의 거울상이성질체 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 식 중,
Rb1은 수소; 카복시, 아미노, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 알킬티오, 아미노카보닐, 하이드록시, 다이알킬아미노, 알킬아미노, 및 아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C1-C5 알킬; 아미노로 임의로 치환된 사이클로알킬, 및 아미노로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로알킬, 천연 또는 비천연 데스아미노-아미노산로부터 선택되고;
각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 selected from -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되며; 그리고
고리 A는 임의로 치환된 몰폴린일, 프롤릴, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일로부터 선택된다.
화학식 IV-2a 및 IV-2b의 소정의 실시형태에 있어서, 각각의 R7 및 각각의 R8은 수소이다.
화학식 IV-2a의 소정의 실시형태에 있어서, Rb1은 수소, 천연 또는 비천연 데스아미노-아미노산, 4-아미노 사이클로헥실, 2-아미노사이클로헥실, 피페리딘-4-일, 2-(벤질아미노)에틸, 3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필, 5-아미노-1-(하이드록시카보닐)펜틸, 2-(1H-이미다졸-4-일)-1-하이드록시카보닐에틸, 2-카밤일-1-하이드록시카보닐에틸, 1,2-비스하이드록시카보닐에틸, 2-(1H-인돌-3-일)-1-하이드록시카보닐에틸, 2-(4-하이드록시페닐)-1-하이드록시카보닐에틸, 3-(메틸티오)-1-하이드록시카보닐프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시카보닐프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시카보닐에틸, 3-메틸-1-하이드록시카보닐부틸, 2-메틸-1-하이드록시카보닐프로필, 2-페닐-1-하이드록시카보닐에틸, 1-하이드록시카보닐에틸, 하이드록시카보닐메틸, 및 벤질로부터 선택된다.
화학식 IV-2b의 소정의 실시형태에 있어서, 고리 A는 치환된 또는 비치환된 사이클로아미노, 3-아미노피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 및 2-아미노피페리딘-1-일, 몰폴린일, 프롤릴으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 화학식 IV-3a:
Figure pct00014
또는 화학식 IV-3b:
Figure pct00015
의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 식 중,
Ra1은 수소, 및 1개 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
Rb1은 수소; 천연 또는 비천연 데스아미노-아미노산; 카복시, 아미노, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 알킬티오, 아미노카보닐, 하이드록시, 다이알킬아미노, 알킬아미노, 및 아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C1-C5 알킬; 아미노로 임의로 치환된 사이클로알킬, 및 아미노로 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고; 그리고
고리 A는 임의로 치환된 치환된 또는 비치환된 사이클로아미노, 피롤리딘일, 피페리딘일, 프롤릴, 몰폴린일, 또는 피페라진일로부터 선택된다.
화학식 IV-3a 및 IV-3b의 소정의 실시형태에 있어서, 각각의 R7 및 각각의 R8은 수소이다.
화학식 IV-3a의 소정의 실시형태에 있어서, Ra1은 수소, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 및 2-하이드록시에틸로부터 선택된다.
화학식 IV-3a의 소정의 실시형태에 있어서, Rb1은 수소, 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 4-아미노 사이클로헥실, 2-아미노사이클로헥실, 피페리딘-4-일, 2-(벤질아미노)에틸, 3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필, 5-아미노-1-(하이드록시카보닐)펜틸, 2-(1H-이미다졸-4-일)-1-하이드록시카보닐에틸, 2-카밤일-1-하이드록시카보닐에틸, 1,2-비스하이드록시카보닐에틸, 2-(1H-인돌-3-일)-1-하이드록시카보닐에틸, 2-(4-하이드록시페닐)-1-하이드록시카보닐에틸, 3-(메틸티오)-1-하이드록시카보닐프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시카보닐프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시카보닐에틸, 3-메틸-1-하이드록시카보닐부틸, 2-메틸-1-하이드록시카보닐프로필, 2-페닐-1-하이드록시카보닐에틸, 1-하이드록시카보닐에틸, 하이드록시카보닐메틸, 및 벤질로부터 선택된다.
화학식 IV-3b의 소정의 실시형태에 있어서, 고리 A는 3-아미노피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 및 2-아미노피페리딘-1-일로부터 선택된다.
화학식 IVa, IVb, IV-1, IV-2a, IV-2b, IV-3a 및 IV-3b의 화합물의 대표적인 예는 도 2에 도시되어 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 하기 화학식 VIa, VIb, VIc 또는 VId의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00016
식 중,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
q는 1, 2, 3, 4, 또는 5이며;
각각의 R10은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 하기 화학식 VIIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00017
화학식 VIIa
식 중,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
q는 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 하기 화학식 VIIb의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00018
화학식 VIIb
식 중,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
m은 1, 2, 3, 4, 또는 5이며;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시형태에 있어서,
본 발명은, 적어도 부분적으로, 하기 화학식 VIIIa 내지 VIIIo의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00019
식 중,
R1은 -SO3H, 또는 -(CH2)nSO3H이고;
R2는 -H이며;
R3은 -H, -CH3, -C(O)NH2 또는 -(CH2)nSO3H이고;
R4는 -H, -CH3, -C(O)NH2 또는 -(CH2)nSO3H이며;
각각의 n은 1 또는 2이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 하기 화학식 VIIIaa 내지 VIIIoo의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00020
식 중,
R1은 -SO3H, 또는 -(CH2)nSO3H이고;
R2는 -H이며;
R3은 -H, -CH3, -C(O)NH2 또는 -(CH2)nSO3H이고;
R4는 -H, -CH3, -C(O)NH2 또는 -(CH2)nSO3H이며;
각각의 n은 1 또는 2이다;
위에서 나타낸 바와 같이, 화학식 I, Ia, Ib, II, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, IV-1, IV-2a, IV-2b, V, Via, VIb, VIc, VId, VIIa, VIIb, VIIIa 내지 VIIIo, 및 VIIIaa 내지 VIIIoo에서의 변수에 대한 각종 실시형태 및 이들의 양상이 일군의 화학적 모이어티로부터 선택될 수 있지만, 본 발명은 또한 추가의 실시형태 및 이의 양상으로서 이러한 변수가 a) 이러한 군 내 화학적 모이어티의 임의의 서브세트로부터 선택되고; 그리고 b) 이러한 군의 임의의 단일 구성원인 상황을 포함한다.
각종 실시형태 및 이들의 양상이 화학식 I, Ia, Ib, II, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, IV-1, IV-2a, IV-2b, V, Via, VIb, VIc, VId, VIIa, VIIb, VIIIa 내지 VIIIo, 및 VIIIaa 내지 VIIIoo의 각 변수에 대해서 개별적으로 기술되었지만(또는 선행하는 단락에서 논의된 바와 같이, 함축되었지만), 본 발명은 화학식 I, Ia, Ib, II, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, IV-1, IV-2a, IV-2b, V, Via, VIb, VIc, VId, VIIa, VIIb, VIIIa 내지 VIIIo, 및 VIIIaa 내지 VIIIoo의 변수의 각각에 대해서 상이한 실시형태 및 양상의 모든 가능한 조합을 포함한다.
도 1은 본 발명의 예시적인 화합물을 나타낸 표.
도 2는, 입수 가능한 NMR 및 질량 분광분석 데이터를 비롯하여, 본 발명의 예시적인 화합물 및/또는 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 선택을 예시한 표.
각각 인용된 특허, 특허 출원 및 저널 논문의 내용은 마차 본 명세서에 전체적으로 기술된 것처럼 참고로 편입된다.
본 명세서에서 이용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당해 기술에서 통상의 기술을 가진 자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 편의상, 본 명세서에서 사용된 소정의 용어 및 어구의 의미가 이하에 제공된다.
본 명세서에 참고로 편입된 간행물, 특허 및 특허 출원에서의 용어의 정의가 본 명세서에 기술된 정의와 모순되는 한, 본 명세서의 정의가 통제한다. 본 명세서에서 사용되는 부문의 제목은 단지 구성의 목적을 위한 것일 뿐, 개시된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
단수 형태의 표현은 문맥이 달리 명백하게 기술하지 않는 한 복수의 대상을 포함하는 것에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"을 함유하는 조성물이란 언급은 2종 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다. 또한, 용어 "또는"은 일반적으로 문맥이 달리 명백하게 기술하지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 그의 의미로 사용되는 것에 유의해야 한다.
본 명세서에서의 화학적 구조는 당업계에 공지된 통상의 표준에 따라서 그려진다. 따라서, 원자, 예컨대, 탄소 원자가 불충분한 원자가를 갖는 것으로 그려진 경우, 그 원자가는 수소 원자가 반드시 명백하게 그려질 필요가 없음에도 불구하고 그 수소 원자에 의해 충족되는 것으로 가정된다. 수소 원자는 화합물의 일부인 것으로 추론되어야 한다.
기호 "-"는 일반적으로 사슬 내 2개의 원자 사이의 결합을 나타낸다. 따라서, CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3는 2-치환된-1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 또한, 기호 "-"는 화합물에 대한 치환체의 부착점을 나타낸다. 따라서, 예를 들어 아릴(C1-C6)-알킬은, 알킬 모이어티에서 화합물에 부착된, 아릴알킬기, 예컨대, 벤질을 나타낸다.
다수의 치환체가 구조에 부착된 것처럼 나타낸 경우, 치환체는 동일 또는 상이할 수 있는 것임이 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "1, 2 또는 3개의 Rq기로 임의로 치환된 Rm"은, Rm이 1, 2, 또는 3개의 Rq기로 치환된 것을 나타내며, 여기서 Rq기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 카이럴 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서, 입체이성질체, 예컨대, 이중-결합 이성질체(즉, 기하 이성질체), 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 입체화학을 나타내지 않고 묘사되거나 명명되는 경우, 입체 화학적으로 순수한 형태(예컨대, 기하학적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 순수한, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한)와 입체이성질체 혼합물 둘 다가 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
개시된 화합물의 입체 화학이 구조에 의해 명명되거나 묘사될 경우, 명명된 또는 묘사된 입체이성질체는 다른 입체이성질체에 비해서 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9중량% 순수하다. 단일의 거울상이성질체가 개시된 화합물의 입체 화학이 구조에 의해 명명되거나 묘사될 경우, 명명된 또는 묘사된 입체이성질체는 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9중량% 광학적으로 순수하다. 중량에 의한 퍼센트 광학 순도는 거울상이성질체의 중량 + 그의 광학 이성질체의 중량에 대한 거울상이성질체의 중량의 비이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 라세미 혼합물은 약 50%의 한가지 거울상이성질체를 의미하며, 약 50%는 분자 내 모든 카이럴 중심에 대한 대응하는 거울상이성질체이다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 거울상이성질체적으로-순수한, 거울상이성질체적으로-풍부한, 부분입체이성질체적으로 순수한, 및 라세미 혼합물을 포함한다.
거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 잘 알려진 방법, 예컨대, 카이럴-상 가스 크로마토그래피, 카이럴-상 고성능 액체 크로마토그래피, 카이럴염 복합체로서 화합물을 결정화시키는 것 또는 카이럴 용매 중에 화합물을 결정화시키는 것에 의해 이들의 성분 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분해될 수 있다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 또한 잘 알려진 비대칭 합성 방법에 의해 부분입체이성질체적으로- 또는 거울상이성질체적으로-순수한 중간체, 시약 및 결정으로부터 얻어질 수 있다.
정의
이하의 정의가 본 개시내용과 관련하여 이용된다:
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "본 발명의 화합물" 및 등가의 표현은 본 발명의 적어도 하나의 목적, 예컨대, (I) 내지 (VII)과 같은 구조식에 포함되는 것들에 유용한 것으로 본 명세서에서 언급된 화합물을 지칭하며, 본 명세서에서 언급된 특정 화합물뿐만 아니라 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 포함한다. 본 명세서의 실시형태는 본 발명의 화합물 중 1종 이상을 배제할 수 있다. 화합물은 화학 구조 및/또는 화학명으로 식별될 수 있다. 화학 구조와 화학명이 상충하면, 화학 구조가 화합물의 동일성을 결정한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 이중 결합 이성질체(즉, 기하 이성질체), 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체와 같은 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 화학 구조는 입체이성질체적으로 순수한 형태(예를 들어, 기하학적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 순수한 또는 부분입체 이성질체적으로 순수한) 및 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물을 비롯한 예시된 화합물의 모든 가능한 거울상이성질체 및 입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물을 당업자에게 잘 알려진 분리 수법 또는 카이럴 합성 수법을 이용해서, 예컨대, 카이럴 크로마토 그래피(카이럴 HPLC 등), 면역학적 수법, 또는 공유적(예컨대, 모셔의 에스터) 및 비공유적(예컨대, 카이럴염) 결합 시약을 사용해서, 각각 통상의 방법, 예컨대, 크로마토그래피, 증류, 결정화, 또는 승화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 혼합물을 형성하여 그들의 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분해시킬 수 있고, 이어서 카이럴 염 또는 에스터를 통상의 수단에 의해 교환 또는 절단시켜서, 목적하는 이성질체를 회수한다. 화합물은 또한 에놀 형태, 케토 형태 및 이들의 혼합물을 비롯한 여러 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 묘사된 화학 구조는 예시된 화합물의 모든 가능한 호변이성질체 형태를 포함한다. 개시된 화합물은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 가장 풍부하게 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 동위 원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는, 2H(D), 3H(T), 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 화합물은 수화된 형태를 비롯하여 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 화합물은 수화되거나 용매화될 수 있다. 소정의 화합물은 다중 결정 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 명세서에서 상정되는 용도와 동등하고 본 발명의 범위 내인 것으로 의도된다. 또한, 화합물의 부분 구조가 예시될 때, 괄호 또는 등가물은 분자의 나머지에 부분 구조의 부착점을 나타낸다.
용어 "전구약물" 및 동등한 표현은 시험관내 또는 생체내에서 직접 또는 간접적으로 활성 형태로 전환될 수 있는 제제를 의미한다(예컨대, 문헌[R.B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action," Academic Press, Chap. 8; Bundgaard, Hans; Editor. Neth. (1985), "Design of Prodrugs". 360 pp. Elsevier, Amsterdam; Stella, V.; Borchardt, R.; Hageman, M.; Oliyai, R.; Maag, H.; Tilley, J. (Eds.) (2007), "Prodrugs: Challenges and Rewards, XVIII, 1470 p. Springer] 참조). 전구약물은 생체 분포(예컨대, 전형적으로 프로테아제의 반응 부위에 유입되지 않는 제제를 허용하기 위해) 또는 특정 약제에 대한 약동학을 변경시키는데 사용될 수 있다. 각종 기, 예컨대, 아마이드, 에스터, 에터, 포스페이트 등이 전구약물을 형성하기 위하여 화합물을 변경시키는데 사용되어 왔다. 전구약물이 대상체에게 투여될 때, 상기 기는 효소적으로 또는 비-효소적으로, 환원적으로, 산화적으로 또는 가수분해적으로, 또는 다르게는 절단되어 활성 형태를 드러낸다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "전구약물"은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적으로 허용 가능한 용매화물뿐만 아니라 전술한 것들 중 어느 하나의 결정질 형태를 포함한다. 전구약물은, 반드시 필수는 아니지만, 모 약물로 전환될 때까지 빈번하게 약리학적으로 비활성이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "비환식"은 고리계 없는 유기 모이어티를 지칭한다.
용어 "지방족 기"는, 전형적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄를 특징으로 하는 유기 모이어티를 포함한다. 지방족 기는 비-환식 알킬기, 알켄일기, 및 알킨일기를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 포화 탄화수소를 지칭한다. 일 실시형태에 있어서, 알킬기는, 선형, 분지형 및 환식 알킬기를 비롯하여, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소를 지칭하는 C1-C12 알킬기이다. 알킬기의 예는, 제한 없이, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 아이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 용어 알킬은 비치환된 알킬기와 치환된 알킬기 둘 다를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 알킬기는 C1-C6 알킬기이며, 여기서 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 알킬기는 C1-C3 알킬기이며, 여기서 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다
단독으로 또는 예컨대, "알콕시", "할로알킬", "아릴알킬", "알킬아민", "사이클로알킬", "다이알킬아민", "알킬아미노", "다이알킬아미노" "알킬카보닐", "알콕시카보닐" 등과 같이 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "알킬"이, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 포함하고, 포화된 직쇄, 환식 또는 분지된 지방족 기를 의미한다.
탄소의 수가 달리 특정되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "저급 지방족"에서와 같이 "저급"은 모이어티가 적어도 1개(알켄일 및 알킨일에 대해서는 2개) 내지 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 마찬가지로, 용어 "저급 알콕시", "저급 할로알킬", "저급 아릴알킬", "저급 알킬아민", "저급 사이클로알킬알킬", "저급 다이알킬아민", "저급 알킬아미노", "저급 다이알킬아미노" "저급 알킬카보닐", "저급 알콕시카보닐"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 및 분지형의 포화 사슬을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "알켄일"은, 선형, 분지형 및 환식 비 방향족 알켄일기를 비롯하여, 그리고 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 불포화 탄화수소를 지칭한다. 알켄일기의 예는, 제한 없이, 비닐, 알릴, 1-프로펜-2-일, 1-부텐-3-일, 1-부텐-4-일, 2-부텐-4-일, 1-펜텐-5-일, 1,3-펜타다이엔-5-일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 에틸사이클로펜텐일, 에틸사이클로헥센일 등을 포함한다. 용어 알켄일은 비치환된 알켄일기와 치환된 알켄일기를 둘 다 포함한다. 용어 "C2-Cn알켄일"(여기서 n은 3 내지 12의 정수임)은, 2 내지 표시된 "n"개의 탄소 원자를 갖는 알켄일기를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "알킨일"은, 선형, 분지형 및 환식 비 방향족 알킨일기를 포함하고, 그리고 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 불포화 탄화수소를 지칭한다. 알킨일기의 예는, 제한 없이, 에틴일, 1-프로핀-3-일, 1-부틴-4-일, 2-부틴-4-일, 1-펜틴-5-일, 1,3-펜타다이인-5-일 등을 포함한다. 용어 알킨일은 비치환된 알킨일기와 치환된 알킨일기를 둘 다 포함한다. 용어 "C2-Cn알킨일"(여기서 n은 3 내지 12의 정수임)은, 2 내지 표시된 "n"개의 탄소 원자를 갖는 알킨일기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬을 의미하고; "하이드록시알킬"은 하이드록시로 치환된 알킬을 의미하며; "아르알킬"은 아릴기로 치환된 알킬을 의미하고; "알콕시알킬"은 알콕시기로 치환된 알킬을 의미하며; "알킬아민"은 알킬기로 치환된 아민을 의미하고; "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬로 치환된 알킬을 의미하며; "다이알킬아민"은 2개의 알킬기로 치환된 아민을 의미하고; "알킬카보닐"은 C(O)R을 의미하며, 여기서 R은 알킬이고; "알콕시카보닐"은 C(O)OR을 의미하며, 여기서 R은 알킬이고; 그리고 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "아미노산"은 아미노기와 카복실기 둘 다를 함유하는 모이어티를 의미한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아미노산은, 입체이성질체 및 라세미체(예컨대, D- 또는 L-아미노산)를 비롯하여, α-, β-, 또는 γ-아미노산이다. 아미노산의 유리 아미노 또는 카복실기는 보호되거나 보호되지 않을 수 있다. 본 발명의 화합물 중의 아미노산 모이어티의 배향은, 유리 아미노기, 예컨대, -C(O)-[CH(RA)]1-3-NH-RB, 또는 유리 카복실, 예컨대, -NH-[CH(RA)]1-3-C(O)ORB가 있는지의 여부를 결정할 것이며, 여기서 RA는 임의의 아미노산 곁사슬이고, RB는 수소(즉, 비보호된), 또는 보호기(즉, 보호된)이다. 본 발명의 화합물 중의 아미노산 모이어티의 배향은, 부분적으로, 결합되는 화합물 중의 원자에 의해 결정된다. 아미노산 모이어티가 질소 원자에 결합된 경우, 유리 아미노기, 예컨대, -C(O)-[CH(RA)]1-3-NH-RB를 가질 것이다. 아미노산 모이어티가 탄소 원자에 결합된 경우, 항상은 아니지만 전형적으로, 유리 카복실기, 예컨대, -NH-[CH(RA)]1-3-C(O)ORB를 가질 것이다.
모이어티를 기술하는데 사용되는 바와 같은 용어 "보호된"은 반응성 수소가 비-반응성(보호)기로 대체된 것을 의미한다. 아미노 보호기는 당업계에 잘 알려져 있고, Boc(t-부톡시카보닐), Cbz(벤질옥시카보닐) 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 카복시 보호기는 당업계에 잘 알려져 있고, 알킬, 벤질 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소를 가진 포화된 탄소환식 고리를 의미한다.
용어 "다이펩타이드"는, 동일한 배향에서 서로 결합된 2개의 아미노산, 예컨대, -C(O)-[CH(RA)]1-3-NH-C(O)-CH(RA)-NH-RB; 또는 -C(O)-CH(RA)-NH-C(O)-[CH(RA)]1-3-NH-RB를 의미한다.
용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 각각 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕시를 의미한다.
탄소환식 방향족 고리는 단지 탄소 고리 원자(전형적으로 6 내지 14개)를 갖고, 2개 이상의 탄소환식 방향족 고리가 서로 융합된 페닐 및 융합된 다환식 방향족 고리계를 포함한다. 그 예는 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실을 포함한다.
또한, 본 명세서에 개시된 화합물의 용매화물, 수화물 또는 다형체가 포함된다. 따라서, 임의의 화합물이 명칭 및 구조에 의해 본 명세서에서 지칭될 경우, 이의 용매화물, 수화물 및 다형체가 포함되는 것임이 이해되어야 한다.
용어 "용매화물"은, 유기든 또는 무기든 간에, 1종 이상의 용매 분자와의 본 발명의 화합물의 물리적 회합(physical association)을 지칭한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 소정의 경우에, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자 내에 혼입되는 경우 단리될 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리 불가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 예시적인 용매화물은 에탄올레이트, 메탄올레이트, 헤미에탄올레이트 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬", "지환식", "탄소환식" 및 동등한 표현은, 3 내지 15개의 고리 구성원을 갖는 단일의 스피로(하나의 원자를 공유), 또는 융합된(적어도 하나의 결합을 공유) 탄소환식 고리계 중에 포화된 또는 부분 불포화된 탄소환식 고리를 포함하는 기를 지칭한다. 사이클로알킬기의 예는, 제한 없이, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐-1-일, 사이클로펜텐-2-일, 사이클로펜텐-3-일, 사이클로헥실, 사이클로헥센-1-일, 사이클로헥센-2-일, 사이클로헥센-3-일, 사이클로헵틸, 바이사이클로[4,3,0]노난일, 노본일 등을 포함한다. 용어 사이클로알킬은 비치환된 사이클로알킬기와 치환된 사이클로알킬기를 둘 다 포함한다. 용어 "C3-Cn 사이클로알킬"(여기서 n은 4 내지 15의 정수임)은, 고리 구조 내에 3 내지 표시된 "n"개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기를 지칭한다. 탄소의 수가 달리 특정되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "저급 사이클로알킬"기는 이의 고리 구조에 적어도 3개 내지 8개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "헤테로사이클로알킬" 및 동등한 표현은, 1 내지 6개의 헤테로 원자(예컨대 N, O, S, P) 또는 이러한 헤테로원자를 함유하는 기(예컨대, NH, NRx(Rx는 알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬임), PO2, SO, SO2 등)를 포함하고, 3 내지 15개의 고리 구성원을 갖는 단일의 스피로(하나의 원자를 공유), 또는 융합된(적어도 하나의 결합을 공유) 탄소환식 고리계 중에 포화된 또는 부분 불포화된 탄소환식 고리를 포함하는 기를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬기는, 가능한 경우, C-부착 또는 또는 헤테로원자-부착(예컨대 질소 원자를 통해서)될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 예는, 제한 없이, 피롤리디노, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로다이티엔일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리디노, 몰폴리노, 티오몰폴리노, 티옥산일, 피페라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 테에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 2-피롤리딘일, 3-피롤리딘일, 인돌린일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 디티안일, 다이티올란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로티엔일, 다이하이드로퓨란일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 3-아자바이사이클로[3,1,0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4,1,0]헵탄일, 3H-인돌릴, 퀴놀리진일 및 당 등을 포함한다. 용어 헤테로사이클로알킬은 비치환된 헤테로사이클로알킬기와 치환된 헤테로사이클로알킬기를 둘 다 포함한다. 용어 "C3-Cn 헤테로사이클로알킬"(여기서 n은 4 내지 15의 정수임)은, 위에서 정의된 바와 같은 적어도 1개의 헤테로기 또는 원자를 포함하고 고리 구조 내에 3 내지 표시된 "n"개의 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬기를 지칭한다. 탄소의 수가 달리 특정되지 않는 한, 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "저급 헤테로사이클로알킬"기는 적어도 3 내지 8개 이하의 탄소 원자를 고리 구조 내에 포함한다.
용어 "아릴" 및 "아릴 고리"는, 접합된 단환식 또는 다환식 계(융합되거나 또는 그렇지 않거나)에서, 6 내지 14개의 고리 원자를 갖는, "4n+2"π(파이) 전자(여기서 n은 1 내지 3의 정수임)를 가진 방향족 기를 지칭한다. "치환된 아릴기"는 1개 이상의 치환 가능한 고리 원자에서 치환된 아릴기이다. 용어 "헤테로아릴", "헤테로방향족" 및 "헤테로아릴 고리"는, 접합된 단환식 또는 다환식 계(융합되거나 또는 그렇지 않거나)에서, 6 내지 14개의 고리 원자를 갖고 그리고 1 내지 6개의 헤테로원자(예컨대 N, O, S) 또는 이러한 헤테로원자를 함유하는 기(예컨대 NH, NRx(Rx는 알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬임), SO 등)를 포함하는, 5내지 14개의 고리 구성원을 갖는, "4n+2"π(파이) 전자(여기서 n은 1 내지 3의 정수임)를 가진 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴기의 예는, 제한 없이, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미딘일, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨릴, 티엔일; 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 크로멘일, 아이소크로멘일, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 신놀린일, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 피라진일, 트라이아진일, 아이소인돌릴, 프테리딘일, 퓨린일, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퓨라잔일, 벤조퓨라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티엔일, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일, 퓨로피리딘일, 카바졸릴, 페난트리딘일, 아크리딘일, 페리미딘일, 페난트롤린일, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사진일, 다이벤조퓨란일 등을 포함한다. 용어 헤테로아릴은 비치환된 헤테로아릴기 및 치환된 헤테로아릴기를 둘 다 포함한다. 용어 "C5-Cn-헤테로아릴"(여기서 n은 6 내지 15의 정수임)은, 위에서 정의된 바와 같은 적어도 1개의 헤테로기 또는 원자를 포함하는, 고리 구조에 5 내지 표시된 "n"개의 원자를 갖는 헤테로아릴기를 지칭한다.
"치환된 아릴기"는 1개 이상의 치환 가능한 고리 원자에서 치환된 아릴기이다.
용어 "복소환" 또는 "복소환식"은 헤테로사이클로알킬기 및 헤테로아릴기를 포함한다. 복소환의 예는, 제한 없이, 아크리딘일, 아조신일, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤조티오퓨란일, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트라이아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤즈아이소티아졸릴, 벤즈이미다졸린일, 카바졸릴, 4□H 카바졸릴, 카볼린일, 크로만일, 크로멘일, 신놀린일, 데카하이드로퀴놀린일, 2H,6H 1,5,2 다이티아진일, 다이하이드로퓨로[2,3 b]테트라하이드로퓨란, 퓨란일, 퓨라잔일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸릴, 1H 인다졸릴, 인돌렌일, 인돌린일, 인돌리진일, 인돌릴, 3H 인돌릴, 아이소벤조퓨란일, 아이소크로만일, 아이소인다졸릴, 아이소인돌린일, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀린일, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 메틸렌다이옥시페닐, 몰폴린일, 나프티리딘일, 옥타하이드로아이소퀴놀린일, 옥사다이아졸릴, 1,2,3 옥사다이아졸릴, 1,2,4 옥사다이아졸릴, 1,2,5 옥사다이아졸릴, 1,3,4 옥사다이아졸릴, 옥사졸리딘일, 옥사졸릴, 옥사졸리딘일, 피리미딘일, 페난트리딘일, 페난트롤린일, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사티인일, 페녹사진일, 프탈라진일, 피페라진일, 피페리딘일, 피페리돈일, 4 피페리돈일, 피페론일, 프테리딘일, 퓨린일, 피란일, 피라진일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리딘일, 피리딜, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피롤리딘일, 2H 피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸린일, 퀴놀린일, 4H 퀴놀리진일, 퀴녹살린일, 퀴누클리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라졸릴, 6H 1,2,5 티아다이아진일, 1,2,3 티아다이아졸릴, 1,2,4 티아다이아졸릴, 1,2,5 티아다이아졸릴, 1,3,4 티아다이아졸릴, 티안트렌일, 티아졸릴, 티엔일, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트라이아진일, 1,2,3 트라이아졸릴, 1,2,4 트라이아졸릴, 1,2,5 트라이아졸릴, 1,3,4 트라이아졸릴, 잔텐일 등을 포함한다. 용어 복소환은 비치환된 복소환식 기와 치환된 복소환식 기를 둘 다 포함한다.
용어 "나이트로"는 -NO2를 의미한다;
용어 "할로" 및 "할로겐"은 브로민, 염소, 플루오린 또는 요오드 치환체를 지칭한다;
용어 "티올", "티오", 또는 "머캅토"는 -SH를 의미하고; 용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 -OH를 의미한다.
용어 "알킬티오"는 부착된 설피드릴기를 갖는 알킬기를 지칭한다. 적절한 알킬티오기는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다. "알킬티오알킬"은, 알킬티오기로 치환된 알킬을 의미한다. "알킬티오알킬"기의 예는 -CH2SCH3이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬카복실"은 부착된 카복실기를 갖는 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시" 또는 "저급 알콕시"는 부착된 산소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 대표적인 알콕시기는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 클로로메톡시, 다이클로로메톡시, 트라이클로로메톡시기 등을 포함한다. 용어 알콕시는 퍼할로겐화 알킬옥시기뿐만 아니라, 비치환된 또는 치환된 알콕시기 둘 다 등을 포함한다.
용어 "카보닐" 또는 "카복시"는 산소 원자에 이중 결합과 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다. 카보닐을 함유하는 모이어티의 예는 알데하이드, 케톤, 카복실산, 아마이드, 에스터, 무수물 등을 포함한다.
용어 "아실"은 이의 탄소 원자를 통해서 수소(즉, 폼일), 지방족 기(C1-C6알킬, C1-C6알켄일, C1-C6알킨일, 예컨대 아세틸), 사이클로알킬기(C3-C8사이클로알킬), 복소환식 기(C3-C8헤테로사이클로알킬 및 C5-C6헤테로아릴), 방향족 기(C6아릴, 예컨대, 벤조일) 등에 부착된 카보닐기를 지칭한다. 아실기는 비치환된 또는 치환된 아실기(예컨대 살리실로일)일 수 있다.
"치환" 또는 "와 치환된"은, 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물로 되는, 예컨대, 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 변형을 자발적으로 겪지 않는다는 암시적 조건을 포함하는 것임이 이해될 것이다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환체를 포함하는 것을 의미한다. 넓은 양상에서, 허용 가능한 치환체는 유기 화합물의 비환식 및 환식, 분지된 및 미분지된, 탄소환식 및 복소환식, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 허용 가능한 치환체를 1개 이상일 수 있다. 허용 가능한 치환체는, 전술한 기 중 어느 하나와 관련될 때, 아실, 아미노(단순한 아미노, 모노 및 다이알킬아미노, 모노 및 다이아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노(카바모일 및 우레이도를 포함), 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 알콕시카보닐, 카복시, 카복실레이트, 아미노카보닐, 모노 및 다이알킬아미노카보닐, 사이아노, 아지도, 할로겐, 하이드록실, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오카보닐, 티오카복실레이트, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 벤질옥시, 벤질, 설피닐, 알킬설피닐, 설포닐, 설페이트, 설포네이트, 설폰아마이드, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 옥소, 구아니딘, 이미노, 폼일 등과 같은 치환체와 하나 이상의 위치에서 치환된 기를 지칭한다. 상기 치환체 중 어느 것이라도, 허용 가능하다면, 예를 들어, 상기 기가 알킬기, 아릴기, 또는 기타를 함유한다면 더욱 치환될 수 있다.
"작용기"는 분자의 특징적인 화학적 특성 및/또는 반응을 담당하는 이러한 분자 내에서 원자의 특정 기(또는 모이어티) 또는 결합이다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 작용기의 예는, -NH2, -NR5R6, -C(O)NH2, -C(O)NR5R6, -(CH2)nNH2, -(CH2)n NR5R6, -(CH2)nC(O)NH2, -(CH2)nC(O)NR5R6, -OH, -(CH2)n OH, -CO2H, -(CH2)nCO2H, -SO3H, 또는 -(CH2)n SO3H를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며; 여기서 n, R5, R6은 본 명세서에 정의되어 있다.
"약제학적으로 허용 가능한"은, 합리적인 유익/유해비에 상응하여, 과도한 독성, 비상용성, 불안정성, 자극, 알러지 반응 등 없이 인간 및 하위 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 용어가 기재된 약물, 약제, 비활성 성분 등을 지칭한다. 바람직하게는, 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되었거나 승인 가능하거나, 또는 미국 약전 또는 기타 일반적으로 동물 및 특히 인간에서 사용하기 위한 인정된 약전에 나열된 화합물 또는 조성물을 지칭한다.
"약제학적으로 허용 가능한 비히클"은 화합물이 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다.
"약제학적 조성물"은, 적어도 1종의 화합물 및 환자에게 화합물과 함께 투여되는 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 지칭한다.
"예방하는" 또는 "예방"은, 적어도 질환 또는 장애를 획득할 위험 가능성(에 대한 감수성)의 저감(즉, 질환에 노출될 수 있거나 질환에 걸릴 소인이 있을 수 있지만 아직 질환을 경험하지 않았거나 질환 증상을 나타내지 않는 환자에서 질환의 임상적 증상의 적어도 하나가 발병되지 않도록 하는 것)을 지칭하도록 의도된다.
임의의 질환 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는, 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 질환 또는 장애를 개선(즉, 질환 또는 이의 임상적 증상 중 적어도 하나의 발병을 억제 또는 저감)시키는 것을 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, "치료하는" 또는 "치료"는, 환자에 의해 인지될 수 있거나 인지되지 않을 수 있는 적어도 하나의 물리적 파라미터를 개선시키는 것을 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, "치료하는" 또는 "치료"는, 물리적으로(예컨대, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예컨대, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다로 질환 또는 장애를 저해시키는 것을 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, "치료하는" 또는 "치료"는, 질병 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다. 용어 "치료하는"은, 증상의 경감(abatement); 차도; 약화와 같은 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터를 포함하는 손상, 병리 또는 병태의 치료 또는 개선에서의 성공의 임의의 표시, 또는 손상, 병리 또는 병태를 대상체가 더욱 견딜 수 있게 하는 것; 퇴행 또는 감퇴의 속도의 늦춤; 퇴행의 최종 지점을 약화시키는 것; 대상체의 신체적 또는 정신적 웰빙을 향상시키는 것; 또는 몇몇 상황에서, 치매의 발명을 예방하는 것을 지칭한다. 치료 또는 증상의 개선은, 신체 검사, 정신적 평가, 또는 CDR, MMSE, DAD, ADAS-Cog와 같은 인지 검사, 또는 당업계에 공지된 또 다른 검사의 결과를 비롯하여, 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 인지력 감퇴의 정도를 완화시키거나 그 속도를 늦춤으로써 대상체의 치매를 성공적으로 치료한다.
화합물의 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적으로 허용 가능한 화합물의 염을 의미한다. 바람직한 것은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 모 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유 또는 개선시키거나 또는 분자 상에 본질적으로 염기성, 산성 또는 하전된 작용기를 활용하고 생물학적으로 또는 기타 바람직하지 않지 않은 화합물의 염이다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는, 또한 예를 들어, 문헌["Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66, 119 (1977)]에 기재되어 있다.
이러한 염은 하기를 포함한다:
(1) 염산, 브로민화수소산, 요오드화수소산, 황산 설팜산, 질산, 인산, 탄산염 형성제 등과 같은 무기 산의 부가에 의해 염기성 또는 양하전성 작용기 상에 형성된; 또는 락트산, 옥살산, 글리콜산, 피발산, t-부틸아세트산, β-하이드록시부티르산, 발레르산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄다이설폰산 2-하이드록시에탄설폰산, 사이클로헥실아미노설폰산, 벤젠설폰산, 설파닐, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 3-페닐 프로피온산, 라우릴 설폰산, 라우릴 황산, 올레산, 팔미트산, 스테아르산, 라우르산, 엠본산(파모산), 팔모산, 판토텐산, 락토비온산, 알긴산, 갈락타르산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루코헵톤산, 글루탐산, 나프토산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 아스코르브산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기 산과 형성된 산 부가염;
(2) 알칼리 금속 이온(예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토류 이온(예컨대, 마그네슘, 칼슘, 바륨), 또는 기타 금속 이온, 예컨대, 알루미늄, 아연, 철 등을 포함하는 금속 이온에 의해 대체되는 모 화합물 중에 산성 양성자가 존재할 경우 형성되거나; 또는 암모니아, 에틸아민, 다이에틸아민, 에틸렌다이아민, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 피페라진, 클로로프로카인, 프로카인, 콜린, 라이신 등과 같은 유기 염과의 배위자인 염기 부가염.
약제학적으로 허용 가능한 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 제제로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 제제의 유리 산 또는 염기 형태를 물에서 또는 유기 용매에서 또는 이들 둘의 혼합물에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조된다. 염은 제제의 최종 단리 또는 정제 동안 또는 정제된 본 발명의 화합물을 이의 유리 산 또는 염기 형태로 원하는 상응하는 염기 또는 산과 별도로 반응시키고 이와 같이 형성된 염을 단리시킴으로써 동소에서 제조될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 "내부 염"이므로 음이온성 기에 공유 결합된 양이온성 기를 함유하는 양쪽성 이온 화합물을 포함한다.
기재된 화합물의 모든 산, 염, 염기, 및 다른 이온성 및 비이온성 형태가 본 발명의 화합물로서 포함된다. 예를 들어, 화합물이 본 명세서에서 산으로서 표시된다면, 화합물의 염 형태가 또한 포함된다. 마찬가지로, 화합물이 염으로서 표시된다면, 산 및/또는 염기 형태가 또한 포함된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은, 그리고 달리 정의되지 않는 한, 용어 "대상체"는 포유류, 예컨대, 인간, 마우스, 래트, 기니픽, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비인간 영장류, 예컨대, 원숭이, 침팬지, 또는 개코원숭이이다. 일 실시형태에 있어서, 대상체는 인간이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 본 명세서에 개시된 화합물에 대한 염기성 기, 예컨대, 아미노기의 염, 또는 산성 기, 예컨대, 카복실기의 염이다. 염기성 기의 예시적인 염은, 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 나이트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 폼에이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 캄포설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 산성 기의 예시적인 염은, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 크롬, 철, 구리, 아연, 카드뮴, 암모늄, 구아니디늄, 피리디늄 및 유기 암모늄 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "수화물" 및 "용매화물"은, 달리 정의되지 않는 한, 비공유 결합 분자간 힘에 의해 결합된 물 또는 다른 용매의 화학량론적 또는 비화학량론적 양을 추가로 포함하는 화합물 또는 이의 염을 기재한다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은, 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 환자에게 투여될 때, 질환의 이러한 치료 또는 예방을 행하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은, 화합물, 질환 및 이의 중증도, 그리고 치료 또는 예방될 질환을 가진 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
참조 숫자 표시와 관련하여 사용될 경우 용어 "약"은 참조된 숫자 표시의 최대 10%를 더하거나 뺀 참조 숫자 표시를 의미한다. 예를 들어, 어구 "약 50"은 45 내지 55의 범위를 포함한다.
"신경퇴행성"은, 뉴런의 탈수초 또는 사멸을 비롯하여, 신경 조직 또는 뉴런 구조 또는 기능의 점차적인 또는 진행성 소실 또는 변형을 지칭한다. 따라서, "신경퇴행성 장애" 또는 "신경퇴행성 질환"은 신경퇴행성과 연루된 임의의 장애이다. 신경퇴행성 질환 또는 장애는 전형적으로 신경 조직의 점차적이면서도 진행성 소실의 결과로서 중추신경계(CNS) 기능의 저감을 초래한다.
신경퇴행성 장애의 예는, 알츠하이머병(AD), 알츠하이머병 관련 치매(예컨대, 픽병), 파킨슨병(PD), 미만성 루이소체병, 루이소체 치매(루이소체를 가진 치매, DLB), 노인성 치매, 헌팅톤병(HD), 뇌염, 다발성 경화증(MS), 근위축성 측색 경화증(ALS), 진행성 핵상안근 마비, 뇌전증, 프라이온병, 질 드라 투렛 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome), 크로이츠펠트-야콥병(CJD), 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 취약 X 증후군, 소의 해면상 뇌병증(BSE), 및 스크래피(scrapie)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 추가의 신경퇴행성 장애는, 예를 들어, 미국 국립보건원에 열거된 것들을 포함한다.
신경퇴행성 장애의 추가의 예는, 치명적인 가족성 불면증(FFI); 치명적인 산발적 불면증(FSI); 게르스트만-슈트라우슬러증후군(Gerstmann-Straussler Syndrome: GSS); 쿠루병; 의원성 크로이츠펠트-야콥병(Iatrogenic Creutzfeld-Jakob disease: iCJD); 변종 크로이츠펠트-야콥병(variant Creutzfeldt-Jakob disease: vCJD); 가족성 크로이츠펠트-야콥병(fCJD), 산발적 크로이츠펠트-야콥병(sCJD), 게르스트만-슈투로이슬러-샤잉커 증후군(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome: GSS), 치명적인 가족성 불면증(FFI), 산발적 치명적 불면증(sFI); 소의 해면상 뇌병증(BSE); 스크래피; 만성 소모성 질환(CWD); 및 타우병증(tauopathies), 예컨대, 진행성 핵상마비, 치매, 권투선수 치매(만성 외상성 뇌병증), 염색체 17과 연관된 전두측두엽 치매 및 파킨슨증, 리티고-보딕병(Lytico-Bodig disease), 신경절교종 및 신경절세포종, 뇌막혈관종증(Meningioangiomatosis), 아급성 경화성 범뇌염, 납중독 뇌병증, 결절성 경화증, 할러보르덴-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease), 리포푸신증(lipofuscinosis), 픽병, 픽 합병증(Pick's complex), 은 친화성 입자병(argyrophilic grain disease: AGD), 피질기저핵 변성(corticalbasal degeneration), 전두측두엽 치매 및 전두측두엽의 퇴화(frontotemporal lobar degeneration)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
신경퇴행성 장애의 추가의 예는 뇌 및 척수의 염증과 연관된 신경퇴행성 장애, 예컨대, 뇌척수염, 급성 파종 뇌척수염(또는 감염 후 뇌척수염); 파종성 뇌척수염, 즉, 다발성 경화증; 말 뇌척수염; 근육통성 뇌척수염; 및 자가면역 뇌척수염(EAE)을 포함한다.
신경퇴행성 장애의 추가의 예는 뉴런의 수초가 손상된 탈수초 관련 장애를 포함한다. 탈수초는 다발성 경화증, 비타민 B12 결핍, 중심 뇌교 수초용해, 척수매독, 횡단성 척수염, 데빅병(Devic's disease), 진행성 다초점 백색질 뇌증, 시신경염, 백질영양증군, 갈링-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 항-MAG 말초 신경병증, 샤르코-마리 투스병(Charcot-Marie-Tooth disease) 및 구리 결핍증과 같은 CNS 및 말초신경계 둘 다에서의 많은 질환과 연관된다.
"아밀로이드-관련" 질환은 아밀로이드(예컨대, AL 아밀로이드 단백질(λ 또는 κ 사슬 관련, 예컨대, 아밀로이드 λ, 아밀로이드 κ, 아밀로이드 κIV, 아밀로이드 λVI, 아밀로이드 γ, 아밀로이드 γ1), Aβ, IAPP, β2M, AA, 또는 AH 아밀로이드 단백질) 원섬유 형성, 응집 또는 침착과 연관된 질환이다.
"아밀로이드증"은 아밀로이드 원섬유의 존재를 특징으로 하는 병리학적 병태를 지칭한다. 아밀로이드는 다수의 상이한 질환에서 나타나는 다양하지만 특정 단백질 침착물의 군(세포내 또는 세포외)을 지칭하는 일반적인 용어이다.
"A베타", "Aβ", 또는 "β-아밀로이드"는, 베타 아밀로이드 전구체 단백질(APP), 예컨대, 37, 38, 39, 40, 41, 42 및 43개의 아미노산의 펩타이드의 베타-세크레타제 매개 절단에 기인하고 베타-세크레타제 절단 부위에서부터 아미노산 37, 38, 39, 40, 41, 42 또는 43으로 연장되는 임의의 펩타이드로서 정의된다. 또한 피로글루탐산 형태 pE3-40, pE3-42, pE3-43, pE11-42, pE11-43 등과 같은 상기 펩타이드의 N-말단 절두된 종을 포함한다. 명명의 편의상, "Aβ1-42"는, 본 명세서에서 "Aβ(1-42)"로서 또는 간단히 "Aβ42"(및 마찬가지로 본 명세서에서 논의된 임의의 기타 아밀로이드 펩타이드에 대해서)로서 지칭될 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "A베타", "Aβ", "β-아밀로이드", "아밀로이드-β"는 APP의 β-절단 부위와 γ-절단 부위 간의 서열의 절단된 및 비-절단된 펩타이드 종을 일괄적으로 지칭하는 동의어이다.
용어 "아밀로이드-β 질환" 또는 "아밀로이드-β 관련 질환"은 경도 인지 장애; 혈관성 치매; 조기 알츠하이머병; 알츠하이머병, 예컨대, 산발적(비-유전적) 알츠하이머병 및 가족성(유전적) 알츠하이머병; 연령-관련 인지력 감퇴; 대뇌 아밀로이드 혈관증("CAA"); 유전적 뇌 출혈; 노인성 치매; 다운증후군; 봉입체 근염("IBM"); 또는 연령-관련 황반변성("ARMD"), 경도 인지 장애("MCI"), 뇌 아밀로이드 혈관증("CAA"), 연령-관련 황반변성(ARMD)에 사용될 수 있다.
약제학적 조성물
투여 목적을 위하여, 소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 미가공 화합물로서 투여되거나 또는 약제학적 조성물로서 제형화된다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 관심 대상 특정 질환 또는 병태를 치료하는데 유효한 양으로 조성물에 존재한다.
화합물 또는 이의 조성물은 경구 투여될 수 있다. 화합물 및 이의 조성물은 또한 임의의 다른 경로에 의해, 예를 들어, 정맥내 주입 또는 볼러스 주사에 의해, 상피 또는 피부점막 라이닝(예컨대, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 또 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소적일 수 있다. 각종 전달 시스템, 예컨대, 리포솜 중의 캡슐화, 미립자, 마이크로캡슐, 캡슐 등이 공지되어 있고, 화합물을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 1종 초과의 화합물이 대상체에게 투여된다. 투여 방법은 피부내, 근육내(데포 포함), 복강내, 정맥내, 피하(데포 포함), 비강내, 경막외, 경구, 설하 (급속 용해 정제, 검 또는 등가물을 포함), 비강내, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 폐내(에어로졸 또는 등가물, 흡입에 의한 것 포함), 또는 국소, 특히 귀, 코, 눈 또는 피부를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 조성물은, 대상체에게 투여하기 위한 형태를 제공하기 위해 적합한 양의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께, 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물, 임의로 1종 초과의 화합물을 포함한다.
본 조성물은 용액, 현탁액, 에멀전, 정제, 산제, 펠릿, 캡슐, 액체를 함유하는 캡슐제, 분말, 서방성 제형, 좌제, 에멀전, 에어로졸, 스프레이, 현탁액의 형태 또는 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 캡슐이다(예컨대, 미국 특허 제5,698,155호 참조). 적합한 약제학적 부형제의 다른 예는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin]에 기재되어 있으며, 이 문헌은 약제학적 조성물 및 이의 투여 방법의 교시를 위해 이의 전문이 참고로 편입된다.
본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 염은 이식에 적합한 의료 장치에 코팅되거나 또는 이러한 의료 장치에 함침될 수 있다. 본 발명의 추가의 실시형태에 있어서, 이러한 코팅되거나 함침된 장치는 본 발명의 상기 화합물 또는 이의 약제학적 염의 제어된 방출을 위하여 제공될 것이다. 본 발명의 특정 실시형태에 있어서, 의료 장치는 디스크이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물 및 조성물은 인간에게 정맥내 투여에 적합한 약제학적 조성물로서 통상적 절차에 따라서 제형화된다. 정맥내 투여를 위한 화합물 및 화합물의 조성물은 멸균 등장성 수성 완충제 중의 용액일 수 있다. 조성물은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 성분은 단위 용량 형태로, 예를 들어, 앰플 또는 샤셰와 같은 기밀 밀봉 용기에 건식 동결건조 분말 또는 무수 농축물로서, 별도로 공급되거나 또는 함께 혼합될 수 있다.
경구 전달용 화합물 및 화합물의 조성물은 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 과립, 분말, 에멀전, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 존재할 수 있다. 경구 전달용 화합물 및 화합물의 조성물은 또한 식품 및 식품 혼합물로 제형화될 수 있다. 경구 투여 조성물은, 약제학적으로 입에 맞는 제제를 제공하기 위해, 1종 이상의 선택적 제제, 예를 들어, 프럭토스, 아스파탐 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 윈터그린의 오일 또는 체리와 같은 착향료; 착색제; 및 보존제를 포함할 수 있다. 조성물은 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 코팅시킴으로써, 연장된 시간 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 삼투 활성 구동 화합물을 둘러싸는 선택적 침투성 막은 또한 경구 투여 화합물 및 화합물의 조성물용으로 적합하다. 시간 지연 재료, 예를 들면, 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트가 또한 사용될 수 있다. 경구 조성물은 표준 부형제, 예를 들어, 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스 및 탄산마그네슘을 포함할 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 화합물 또는 조성물은 비드 또는 미니탭의 형태로 존재할 수 있다. 문헌에 마이크로탭 또는 미니정제로서 또한 기재된 미니탭은 전형적으로 약 0.5㎜ 내지 약 10㎜의 직경(또는 길이)을 갖는 소형 정제이다. 미니탭은 일반적으로 당해 분야에 공지된 기술, 예를 들어, 습식 또는 건식 과립화에 이은 과립의 압축; 블렌딩된 재료의 직접 압축, 또는 당해 분야에 공지된 임의의 다른 정제화 기술에 의해 제조된다.
추가의 실시형태에 있어서, 화합물 및 화합물의 조성물은 경구 투여를 위한 1종 이상의 비드 또는 미니탭 집단을 포함하는 다회 용량 형태, 즉, 다회-미립자 투약 형태(예컨대, 경질 젤라틴 캡슐, 또는 회전 타정기를 사용하여 제조된 통상의 정제)의 형태로 제형화될 수 있다. 통상의 정제는 위에 진입 시 급속하게 분산된다. 1종 이상의 코팅된 비드 또는 미니탭 집단은 적합한 부형제와 함께 정제(예컨대, 결합제, 희석제/충전제 및 통상의 정제용 붕해제)로 압축시킬 수 있다.
화합물 및 화합물의 조성물의 정제, 환제, 비드 또는 미니탭은 코팅되거나, 또는 다르게는 지연된 또는 연장된 방출을 포함하는 제어된 방출의 이점을 제공하는 투약 형태를 제공하거나 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해 화합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투약 성분 및 외부 투약 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자 위에 코팅의 형태로 존재한다. 두 성분은 내부 투약 성분의 방출을 조절하는 중합체 층에 의해 분리될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 층은 적어도 1종의 장용성 중합체를 포함할 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, 층은 적어도 1종의 수불용성 중합체와 병용하여 적어도 1종의 장용성 중합체를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 층은 적어도 1종의 수용성 중합체와 병용하여 적어도 1종의 장용성 중합체를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 층은 세공-형성제와 병용하여 적어도 1종의 장용성 중합체를 포함할 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 층은 적어도 1종의 수불용성 중합체를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 층은 적어도 1종의 수용성 중합체와 병용하여 적어도 1종의 수불용성 중합체를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 층은 세공-형성제와 병용하여 적어도 1종의 수불용성 중합체를 포함할 수 있다.
수용성 중합체의 대표적인 예는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프 로필셀룰로스(HPC), 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.
장용성 중합체의 대표적인 예는 셀룰로스의 에스터 및 이의 유도체(셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH-민감성 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체 및 셸락을 포함한다. 이들 중합체는 건조 분말 또는 수성 분산액으로서 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 몇몇 상업적으로 입수 가능한 재료는 롬 파마(Rohm Pharma)에 의해 제조된 상표명 유드라지트(Eudragit)(L100, S100, L30D) 하에 판매되는 메타크릴산 공중합체, 이스트만 케미칼 컴파니(Eastman Chemical Co.)로부터의 셀라세페이트(Cellacefate)(셀룰로스 아세테이트 프탈레이트), FMC 코포레이션(FMC Corp.)으로부터의 아쿠아스테릭(Aquateric)(셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 수성 분산액) 및 신에츠 카부시키가이샤(Shin Etsu K.K)로부터의 아쿠아트(Aqoat)(하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트 수성 분산액)이다.
유용한 수불용성 중합체의 대표적인 예는 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트(예를 들어, 바스프(BASF)로부터의 콜리코트(Kollicoat) SR#30D), 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트를 기반으로 하는 중성 공중합체, 4급 암모늄기를 갖는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 예를 들면, 유드라지트(Eudragit) NE, RS 및 RS30D, RL 또는 RL30D 등을 포함한다.
임의의 상기 중합체는 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 가소제로 더 가소화될 수 있다. 가소제의 대표적인 예는 트라이아세틴, 트라이부틸 시트레이트, 트라이에틸 시트레이트, 아세틸 트라이-n-부틸 시트레이트 다이에틸 프탈레이트, 피마자유, 다이부틸 세바케이트, 아세틸화 모노글리세라이드 등 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 가소제는, 사용될 경우, 중합체를 기준으로, 약 3 내지 30 중량%, 더욱 전형적으로 약 10 내지 25 중량%를 포함할 수 있다. 가소제의 형태 및 이의 함량은 중합체 또는 중합체들 및 코팅 시스템의 특성(예컨대, 수성 또는 용매계, 용액 또는 분산액계 및 전체 고형분)에 의존한다.
용어 "담체"는 희석제 또는 충전제, 붕해제, 침전 억제제, 계면활성제, 활윤제, 결합제, 윤활제, 산화방지제, 및 화합물과 함께 투여되는 다른 부형제 및 부형제를 의미한다. 담체는 일반적으로 본 명세서에 그리고 또한 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin]에 기재되어 있다. 담체의 예는, 모노스테아르산 알루미늄, 스테아르산 알루미늄, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 크로스포비돈, 글리세릴 아이소스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시옥타코사닐 하이드록시스테아레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 락토스 1수화물, 스테아르산 마그네슘, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 폴록사머(poloxamer) 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 407, 포비돈, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 실리콘, 실리콘 접착제 4102 및 실리콘 에멀전을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 그러나, 약제학적 조성물용으로 선택된 담체가 본 개시내용에서 제공되고, 조성물 중의 이러한 담체의 양은 제형화 방법(예컨대, 건식 과립 제형화, 고형분 분산액 제형화)에 따라 변할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
용어 "희석제" 또는 "충전제"는 일반적으로 전달 전에 관심 대상 화합물을 희석시키기 위해 사용되는 물질을 지칭한다. 희석제는 또한 화합물을 안정화시키는 역할을 할 수 있다. 희석제의 예는 전분, 당류, 이당류, 수크로스, 락토스, 다당류, 셀룰로스, 셀룰로스 에터, 하이드록시프로필 셀룰로스, 당 알코올, 자일리톨, 솔비톨, 말티톨, 미세결정성 셀룰로스, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 1수화물, 인산이칼슘, 셀룰로스, 압축성 당, 이염기성 인산칼슘 탈수화물, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스 및 삼염기성 인산칼슘을 포함할 수 있다.
용어 "붕해제"는 일반적으로, 고형분 제제에 첨가 시, 투여 후 이의 분해 또는 붕해를 촉진시키고 가능한 한 효율적으로 이의 신속한 용해가 가능하도록 활성 성분의 방출을 가능하게 하는 물질을 의미한다. 붕해제의 예는 옥수수 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 미세결정성 셀룰로스, 변성 옥수수 전분, 나트륨 카복시메틸 전분, 포비돈, 전호화 전분 및 알긴산을 포함할 수 있다.
용어 "침전 억제제"는 일반적으로 활성제의 침전을 예방하거나 억제하는 물질을 지칭한다. 침전 억제제의 일례는 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다.
용어 "계면활성제"는 일반적으로 두 액체 사이 또는 액체와 고체 사이의 표면 장력을 저하시키는 화합물을 지칭한다. 계면활성제의 예는 폴록사머 및 라우릴황산 나트륨을 포함한다.
용어 "활택제"는 일반적으로 정제 압축 동안 유동성을 향상시키고 항-케이킹 효과를 생성시키기 위해 정제 및 캡슐 제형에 사용되는 물질을 지칭한다. 활택제의 예는 콜로이드성 이산화규소, 활석, 발연 실리카, 전분, 전분 유도 체 및 벤토나이트를 포함할 수 있다.
용어 "결합제"는 일반적으로 응집 및 개별 부분을 유지시키기 위해 함께 담체의 활성 및 비활성 성분을 함께 결합시키기 위해 사용될 수 있는 임의의 약제학적으로 허용 가능한 필름을 지칭한다. 결합제의 예는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 포비돈, 코포비돈, 에틸 셀룰로스, 젤라틴 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
용어 "윤활제"는 일반적으로 압축 분말 괴상이 정제화 또는 캡슐화 공정 동안 장비에 들러붙는 것을 방지하기 위하여 분말 블렌드에 첨가되는 물질을 지칭한다. 윤활제는 다이로부터 정제의 배출을 도울 수 있고, 분말 유동을 향상시킬 수 있다. 윤활제의 예는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 실리카, 지방, 스테아르산 칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 활석; 및 라우르산, 올레산 및 C8/C10 지방산을 포함하는 지방산과 같은 가용화제를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 기재된 실시형태는 또한 임의로 약제학적으로 허용 가능한 담체 중에 본 발명의 이러한 화합물을 함유하는 키트를 제공한다. 일 실시형태에 있어서, 키트는 일반적으로 (a) 본 발명의 화합물을 함유하는 제1 밀봉 용기 및 (b) 희석제를 함유하는 제2 밀봉 용기를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 투약량은 본 발명의 화합물의 중량에 관하여 부여된다. 추가의 실시형태에 있어서, 투약량은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 및 용매화물을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 투약량은 투여되는 총량을 지칭하며; 즉, 1종 초과의 화합물이 투여된다면, 투약량은 투여되는 화합물의 충량에 상당할 수 있다. 경구 조성물은 10 질량% 내지 95 질량%의 활성 성분을 포함할 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 경구 투여를 위한 투약량 범위는 일반적으로 체질량 1㎏당 화합물 약 0.001㎎ 내지 2000㎎이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 경구 용량은 체질량 1㎏당 0.01㎎ 내지 100㎎, 체질량 1㎏당 0.1㎎ 내지 50㎎, 체질량 1㎏당 0.5㎎ 내지 20㎎ 또는 체질량 1㎏당 1㎎ 내지 10㎎이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 경구 용량은 체질량 1㎏당 화합물 5㎎이다.
추가의 실시형태에 있어서, 용량은, 약 10㎎ 내지 1000㎎(이들 사이의 모든 범위 및 하위 범위 포함), 예컨대, 약 10㎎ 내지 약 900㎎, 약 10㎎ 내지 800㎎, 약 10 내지 약 700㎎, 약 10㎎ 내지 600㎎, 약 10㎎ 내지 500㎎, 약 10㎎ 내지 400㎎, 약 10㎎ 내지 약 300㎎, 약 10㎎ 내지 250㎎, 약 10㎎ 내지 200㎎, 약 10㎎ 내지 150㎎, 약 10㎎ 내지 100㎎, 약 10㎎ 내지 50㎎, 약 50㎎ 내지 약 900㎎, 약 50㎎ 내지 800㎎, 약 50 내지 약 700㎎, 약 50㎎ 내지 600㎎, 약 50㎎ 내지 500㎎, 약 50㎎ 내지 400㎎, 약 50㎎ 내지 300㎎, 약 50㎎ 내지 250㎎, 약 50㎎ 내지 200㎎, 약 50㎎ 내지 150㎎, 약 50㎎ 내지 100㎎, 약 100㎎ 내지 약 900㎎, 약 100㎎ 내지 800㎎, 약 100 내지 약 700㎎, 약 100㎎ 내지 600㎎, 약 100㎎ 내지 500㎎, 약 100㎎ 내지 400㎎, 약 100㎎ 내지 300㎎, 약 100㎎ 내지 250㎎, 약 100㎎ 내지 200㎎, 약 100㎎ 내지 150㎎, 약 150㎎ 내지 약 200㎎, 약 150㎎ 내지 250㎎, 약 150 내지 약 300㎎, 약 150㎎ 내지 400㎎, 약 150㎎ 내지 500㎎, 약 200㎎ 내지 900㎎, 약 200㎎ 내지 800㎎, 약 200 내지 약 700㎎, 약 200㎎ 내지 500㎎, 약 200㎎ 내지 400㎎, 약 200㎎ 내지 300㎎, 약 200㎎ 내지 250㎎, 약 300㎎ 내지 약 900㎎, 약 300㎎ 내지 800㎎, 약 300 내지 약 700㎎, 약 300 내지 약 600㎎, 약 300㎎ 내지 500㎎, 약 300㎎ 내지 400㎎, 약 400㎎ 내지 약 900㎎, 약 400㎎ 내지 800㎎, 약 400 내지 약 700㎎, 약 400 내지 약 600㎎, 약 400㎎ 내지 500㎎, 약 500㎎ 내지 약 900㎎, 약 500㎎ 내지 800㎎, 약 500 내지 약 700㎎, 약 500 내지 약 600㎎, 약 100㎎ 내지 500㎎, 약 100㎎ 내지 400㎎, 약 100㎎ 내지 300㎎, 약 100㎎ 내지 250㎎이다. 특정 실시형태에 있어서, 이 범위는 약 150㎎ 내지 400㎎이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 용량은 10㎎, 25㎎, 50㎎, 60㎎, 70㎎, 75㎎, 80㎎, 85㎎, 90㎎, 100㎎, 105㎎, 110㎎, 115㎎, 120㎎, 125㎎, 130㎎, 135㎎, 140㎎, 145㎎, 150㎎, 160㎎, 170㎎, 180㎎, 190㎎, 200㎎, 225㎎, 250㎎, 275㎎, 300㎎, 350㎎, 400㎎, 450㎎, 500㎎, 550㎎, 600㎎, 650㎎, 700㎎, 750㎎, 800㎎, 850㎎, 900㎎, 950㎎ 또는 1000㎎이다.
치료 방법
본 개시내용은 또한 알츠하이머 환자의 치료에서 약제의 제조를 위한 본 명세서에 개시된 화합물의 용도를 제공한다. 본 개시내용은 또한 치료학적 유효량의 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 따라서, 본 개시내용의 관련 양상은 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여함으로써 인간의 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 치료적 유효량의 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 여기서 환자는 ApoE4(또는 ε4) 대립 유전자(즉, ApoE4-양성 환자)에 대해서 이형접합성 또는 동형접합성이다.
ApoE4-양성 환자의 식별은 환자를 ApoE4(또는 ε4) 대립유전자의 하나 또는 두 개의 카피로서 결정할 수 있는 임의의 특정 접근법에 의해 수행될 수 있다. 특정 양상에 있어서, 서열결정 수법은 화합물의 투여 전에 환자의 유전형에 사용된다.
소정의 실시형태에 있어서, 화합물의 효능은 ADAS-cog(알츠하이머병 평가 스케일-인지 서브스케일)을 통해 결정될 수 있다. ADAS는 알츠하이머병(AD)의 가장 중요한 증상의 중증도를 측정하기 위해 설계되었다. 이의 서브스케일 ADAS-cog는 뉴트로픽스(nootropics)의 임상 시험에 사용되는 가장 인기 있는 인지 시험 기구이다. 이는 흔히 AD의 코어 증상으로서 지칭되는 기억, 언어, 습관, 주의 및 다른 인지 능력의 장애를 측정하는 11개의 과제로 구성된다. ADAS-Cog는 인식을 평가하고 정상 인지 기능과 손상된 인지 기능 사이를 구별하는 것을 돕는다. 이는 인지력 감퇴 정도를 결정하는데 특별히 유용하고, 사람이 그의 답 및 스코어에 기초하여, 알츠하이머병의 어느 단계에 있는지를 평가하는 것을 도울 수 있다. ADAS-Cog는 인지 기능의 점진적 개선 또는 감퇴를 결정하기 위해 임상 시험에 사용될 수 있다. 위약과 비교하여 증가된 ADAS-Cog 스코어는 개선된 인지 기능을 입증한다.
화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물은, 위에서 기재된 임의의 적합한 방식을 사용하여, 하루에 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물을 사용하는 투여 또는 치료는 수 주 동안 계속될 수 있고; 예를 들어, 통상 치료는 적어도 2주, 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 56주, 60주, 64주, 68주, 72주, 76주, 80주, 84주, 88주, 92주, 96주, 100주, 또는 104주 동안 계속될 것이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물을 사용하는 투여 또는 치료는 수 개월 동안 계속될 수 있고; 예를 들어, 일반적으로 치료는 적어도 2개월, 4개월, 6개월, 8개월, 10개월, 12개월, 15개월, 18개월, 20개월, 또는 24개월 동안 계속될 것이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물을 사용하는 투여 또는 치료는 무한히 계속될 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물을 사용하는 투여 또는 치료는 ADAS-Cog 스코어가 약 1.5배 내지 약 4.5배로 개선될 때까지 계속될 수 있다. 몇몇 양상에서, 스코어의 개선은 약 1.5배, 약 2.0배, 약 3.5배, 약 4.0배, 약 4.5배, 약 5.0배, 약 7.5배, 약 10.0배, 약 15.0배이다. 특정 양상에서, 개선은 약 1.5배 내지 약 10.0배이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물을 이용하는 투여 또는 치료는 대사산물인 3-설포-프로판산이 혈장에 존재할 때까지 계속될 수 있다. 대사산물 외관은 LC/MS/MS 생물분석 방법에 의해 검출되고 정량화될 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 느슨하게 충전된 캡슐로 경구 투여되고, 연장된 반감기를 제공한다. 예를 들어, 느슨하게 충전된 캡슐에 공급된 3-설포-프로판산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 10 내지 약 18시간의 반감기를 제공한다.
실시예
실시예 1. 분자 모델링
본 발명의 화합물의 결합은 쉬뢰딩거 마에스트로(Schrodinger Maestro) 버전 10.1.013을 이용하여 모델링하였다. 그 결과적인 모델은, 화합물이 3-APS(트라미프로세이트)에서처럼 Aβ42 상의 동일한 결합 부위(들)에 결합하는 것을 나타낸다. 결합 부위 표면 상호작용은 정전 전위계에서 나타낸 것과 유사한 에너지와 상호작용한다. 또한, 화합물은 Lys16과 상호작용하고, 이는 Aβ42 형태이성질체의 신경독성, 응집 및 분포에서 중심 역할을 한다.
실시예 2. 결합 검정
본 발명의 화합물은 단백질에 결합하는 화합물의 능력을 평가하기 위하여 질량 분광분석("MS") 결합 검정에 의해 선별되었다.
샘플 제조
대략 1㎎의 화합물을 1㎖의 밀리큐 워터(MilliQ water)에 재구성하고 완전히 용액이 될 때까지 2분 동안 격렬하게 와류시켰다. 샘플을 이어서 희석시켜 대략 2200 p㏖/㎕의 용액을 만들었다.
바이오레전드사(BioLegend)(99% 순도, 카탈로그: 843801)로부터의 재조합 인간 β-아밀로이드 펩타이드(1-42) 1㎎을 200㎕의 밀리큐 워터에 재구성하고 펩타이드를 가용화시키도록 2분 동안 격렬하게 와류시켜서 5㎎/㎖의 용액을 만들었다. 그 후, 샘플을, 약물 용액과 혼합하기 전에, 최종 농도 44 p㏖/㎕로 희석시켰다.
그 후, 샘플을 펩타이드용으로 22 p㏖/㎕(x) 그리고 개별 화합물(50x)용으로 1100 p㏖/㎕의 최종 농도를 위하여 함께 혼합하였다.
샘플을 이온화를 증가시키기 위하여 최종 용액에 10% 폼산 50㎕를 첨가한 후에 질량 분광분석에 직접 주입하였다.
기기
데이터 획득은 워터스 비행시간 질량 분광계(Waters time of flight mass spectrometer)(Q-TOF Micro)를 사용해서 수행하였다. 데이터는 펩타이드의 검출을 허용하기 위하여 주사 모드를 이용해서 획득하였다. 샘플은 실온에서 주입하였다.
질량 분광계 조건은 데이터의 일관성을 확보하기 위하여 연구 내내 유지시켰다. 워터스 Qtof 조건은 다음과 같았다:
감도 모드의 양극성
모세관 = 3.5 kV
탈용매화 가스 흐름 = 500L/Hr
콘(cone) 가스 흐름 = 50L/Hr
소스 온도 = 150℃
탈용매화 온도 = 60℃
샘플 콘 설정 = 35 V
추출 콘 설정 = 3 V
질량 범위= 1475 내지 2000 m/z
샘플은 내장형 시린지 펌프 및 해밀톤 1㎖ 시린지를 이용해서 20 ㎕/분의 유량에서 질량분광계에 직접 주입하고, 획득 시간은 2분을 유지하였다.
샘플 분석
일단 샘플의 획득이 완료되면, 원시 데이터는, 이어서 워터 매스링스(Water MassLynx) 4.1, SCN744를 이용해서 분석하였다. 결합의 화학량론을 결정하고, 결합의 반정량 평가를 블랭크와 비교하였다.
시험된 화합물들에 대한 상기 검정의 결과는 표 1에 제시되어 있다:
Figure pct00021
실시예 3. βAPP를 과발현하는 성체 유전자이식( transgenic ) CRND8 마우스에서의 단기 치료의 효과
인간 아밀로이드 전구체 단백질(hAPP)을 발현하는 유전자이식 마우스인 TgCRND8은 알츠하이머병과 유사한 병리를 발병시켰다. 특히, 높은 수준의 Aβ40 및 Aβ42가 8 내지 9주령의 이들 동물의 뇌 및 혈장에서 문서화된 바 있고, 이어서 AD 환자에서 관찰된 노인성 반점과 유사한 아밀로이드 플라크의 조기 축적이 문서화되었다. 이들 동물은 또한 퇴행성 변화의 외관과 유사한 진행성 인지 결함을 나타낸다. 예컨대, 문헌[Chishti, et al., J. Biol. Chem. 276, 21562-70 (2001)] 참조.
본 발명의 19가지 화합물의 단기 치료 효과가 연구된다. 이들 화합물은 14 또는 28일 기간에 걸쳐서 투여되었고, 이의 말기에 TgCRND8 동물의 혈장 및 뇌에서의 Aβ 펩타이드의 수준이 결정된다.
제3 및 제4 B6C3F1 세대로부터의 수컷 및 암컷 유전자이식 마우스가 이 실시예에서 사용되고, 14 또는 28일 동안 일련의 화합물 중 하나의 매일 피하 또는 경구 투여를 시행한다. 이하의 약어는 본 프로토콜에서 제3 및 제4 세대 역교배로부터의 이들 동물을 지칭하는데 사용된다: TgCRND8-2.B6C3F1(N3); TgCRND8-2.B6C3F1(N4).
기준선 동물(제1군)은 11±1주령의 미경험 TgCRND8-2.B6C3F1(N3)로 구성된다. 이들 마우스는 치료 초기에 미경험 유전자이식 동물의 혈장 및 뇌에서의 Aβ 수준을 결정하는데 이용된다.
11주령(± 1주)에서 시작하여 동물에게는 14 또는 28일의 기간 동안(제2 내지 제21군) 이들의 각각의 치료의 1일 투여를 10 ml/kg에서 250㎎/kg의 용량으로 또는 비히클 단독으로(물; 제2군) 또는 1% 메틸 셀룰로스 단독(제21군)으로 시행하였다. 투여 경로는 수용성 화합물에 대해서는 피하였고 그리고 메틸셀룰로스 1%(MC 1%)에 가용화된 화합물에 대해서는 경구였다. 치료 기간의 말기에, 혈장 및 관류된 뇌는 Aβ 수준의 정량화를 위하여 수집하였다.
테스트 시스템
Figure pct00022
이 연구에서 사용된 마우스는 인스티튜트 아라만드 프라피에르(Institut Armand Frappier)에서 사육 군집으로부터 유래되고, 연구의 개시 전에 동물 시설 환에 잘 순응한다. 동물은 연령 및 성별에 따라서 이하의 실험군으로 배정된다:
마우스의 군
Figure pct00023
동물 건강 모니터링
모든 동물은 매일 치료를 위하여 아침에 취급할 때 병적 건강의 징후에 대해서 매일 그리고 사망 검사를 위하여 하루 2회(주말과 휴일에는 매일 1회)검사하였다. 상세한 검사는 치료 개시 시, 연구 중 매주, 그리고 말기 절차 전 1회 수행하였다. 적절한 것으로 여겨진 때에는 더 빈번한 관찰을 수행하였다. 사망 및 모든 개별 임상 증상은 개별적으로 기록되었다. 개별 체중은 무작위로, 연구 동안 주 1회, 그리고 말기 절차 전 1회 기록하였다.
샘플 수집
기준선 군에 대해서 11±1주령에서, 그리고 제2 내지 제21군에 대해서 치료 기간의 말기(14일 또는 28일)에, 최종 화합물 투여 후 24시간에 동물을 희생시키고, 샘플을 수집하였다. 대략 혈액 용적 500㎕가 안와공동으로부터 수집되고, 최소 속도 3,000 rpm에서 4℃에서 10분 동안 원심분리될 때까지 얼음 상에 유지시킨다. 혈장 샘플은 즉시 동결시키고, 분석 때까지 -80℃에서 보관한다. 뇌를 제거하고 동결시키고, 분석을 대기하는 동안 -80℃에서 보관한다.
Aβ 수준의 측정
뇌를 가중 동결시키고 프로테아제 저해제 칵테일을 가진 빙랭 50mM Tris-Cl pH 8.0 완충액 4용적(젖은 뇌 1g에 대해서 완충액 4㎖)으로 균질화시킨다. 샘플을 15000g에서 20분 동안 회전시키고, 상청액을 새로운 관으로 옮긴다. 각 상청액으로부터의 일백오십(150)㎕를 250㎕의 8M 구아니딘-HCL/50mM Tris-HCL pH 8.0(0.6용적의 상청액:1용적의 8M 구아니듐/Tris-HCL 50mM pH8.0의 비)과 혼합하고, 400㎕의 5M 구아니듐/Tris-HCL 50mM pH8.0을 첨가하였다. 관을 30초 동안 와류시키고 -80℃에서 동결시킨다. 이와 병행하여, 펠릿을 7용적의 5M 구아니딘-HCL/50mM Tris-HCL pH 8.0(젖은 외 1g에 대해서 7㎖의 구아니딘)으로 처리하고, 30초 동안 와류시키고, -80℃에서 동결시킨다. 샘플을 실온에서 해동시키고, 80℃에서 15분 동안 초음파처리하고 재차 동결시킨다. 이 사이클은 균질성을 확보하기 위하여 3회 반복하고, 샘플은 분석 시까지 -80℃로 복귀시켰다.
Aβ 수준은 제조사의 권장 절차에 따라서 바이오소스사(Biosource)(카탈로그 번호 89-344 및 89-348)로부터 인간 Aβ40 및 Aβ42 형광측정 ELISA 키트를 사용해서 ELISA에 의해 혈장 및 뇌 샘플에서 평가한다. 샘플을 실온에서 해동시키고, 80℃에서 5분 동안 초음파처리(뇌 균질물에 대해서는 초음파처리; 혈장 샘플에 대해서는 초음파 처리 안함)하고, 얼음 위에 유지시켰다. Aβ 펩타이드는 플레이트에 희석된 샘플 100㎕를 사용해서 포착하고, 4℃에서 하룻밤 진탕 없이 항온처리한다. 샘플을 흡인하고 벽을 바이오소스(Biosource) ELISA 키트로부터 얻은 세척 완충액으로 4회 헹군다. 항-Aβ40 또는 항-Aβ42 토끼 다클론성 항혈청(Aβ40 또는 Aβ42 펩타이드에 대해서 특정)을 첨가하고(100㎕), 플레이트를 진탕하면서 실온에서 2시간 동안 항온처리한다. 알칼리성 포스파타제 표지된 항-토끼 항체 100㎕를 첨가하기 전에 웰을 흡인하고 4회 세척하고, 진탕하면서 2시간 동안 실온에서 항온처리한다. 플라크는 이어서 5회 헹구고, 형광 기판(100㎕)을 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 35분 동안 항온처리하고, 플레이트를 460㎚의 여기 파장 및 560㎚에서의 방출에서 역가 플레이트 판독기를 사용해서 판독한다.
화합물은 혈장에서의 Aβ 펩타이드의 수준을 조절하는 이의 능력, 및 뇌 내에서 뇌 가용성/불용성 수준을 기초로 점수화된다. 시험된 동물의 혈장 및 뇌에서 관찰된 Aβ의 수준은 비히클-처리된(물) 대조군 또는 메틸셀룰로스-처리된 대조군으로부터의 값을 이용해서 정규화시키고, 약리학적 효과의 강도에 따라서 등급화시킨다. 결과는, 본 발명의 화합물로 14 또는 28일째에 처치된 TgCRND8 마우스의 혈장 및 뇌 내 Aβ 펩타이드의 수준을 나타낸다.
실시예 4. 3-아미노사이클로펜탄-1-설폰산(화합물 2005)의 합성
단계 1: 3-아미노사이클로펜틸 메탄설폰산 염산염의 합성:
Figure pct00024
3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로펜틸 메탄설포네이트(5.0 gm, 17.9 m㏖, 1.0 eq)를 1,4-다이옥산(25㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 1,4-다이옥산 중 4N HCl(25㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 16시간 동안 교반하였으며, 이 동안, 온도를 0℃로부터 주위 온도로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물로부터 감압 하에 용매를 증발시키고, 얻어진 조질물을 다이에틸 에터와 배산시켰다(triturated). 석출된 고체를 여과시키고 진공 하에 건조시켜 표제의 생성물을 회백색 고체로서 얻었다(3.7 gm, 96.1%). LC-MS: UV 비활성. MS 계산치 [M] 179.06 및 확인치 [M+H]+ 179.95. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 5.31-5.29 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.82-3.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H).
단계 2: 3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)사이클로펜틸 메탄설포네이트의 합성:
3-아미노사이클로펜틸 메탄설폰산 염산염(2.0 gm, 9.28 m㏖, 1.0 eq)을 DCM(20㎖)에 현탁시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트라이에틸아민(12.9㎖, 92.8 m㏖, 10.0 eq) 및 CbzCl(톨루엔 중 50% 용액, 3.48㎖, 10.2 m㏖, 1.1 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 교반 동안, 이 시스템의 온도를 주위 온도로 서서히 증가시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후에, 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 유기 추출물을 분액시키고, 물(2 x 20㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 이어서, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 용매를 여과액으로부터 증발시켜 조질의 잔사를 얻었으며, 이것을 용리액으로서 헥산 중 에틸 아세테이트의 10-40% 구배를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(230-400 메쉬)에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시켜 표제의 생성물을 무색의 점성 액체로서 얻었다(0.85g, 30.1%). LCMS: 순도 31.33%. MS 계산치 [M] 313.10 및 확인치 [M-H]- 312.05. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.37-7.28 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.71-4.70 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 4.45-4.33 (m, 2H), 2.40-2.12 (m, 2H), 1.97-1.96 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.64-1.59 (m, 2H).
단계 3: S-(3-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노) 사이클로펜틸 ) 에탄티오에이트의 합성:
3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)사이클로펜틸 메탄설포네이트(0.85 gm, 2.71 m㏖, 1.0 eq)를 DMF(10㎖)에 용해시켰다. 티오아세트산칼륨(0.46 gm, 4.07 m㏖, 1.5 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 차가운 물(10㎖)로 희석시켰다. 이어서 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 재차 냉수(1 x 20㎖)로 세척하고 나서, 냉염수(1 x 20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc 0-12% 구배를 이용하는 실리카겔(100-200 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제의 생성물을 갈색 고체로서 얻었다(0.4 gm, 50.0%). LC-MS: 순도 91.94%. MS 계산치 [M] 293.11 및 확인치 [M+H]+ 294.13. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.36-7.30 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.16-1.99 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.49-1.43 (m, 1H).
단계 4: 3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)사이클로펜탄-1-설폰산의 합성:
S-(3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)사이클로펜틸) 에탄티오에이트(0.4 gm, 1.4 m㏖, 1.0 eq)를 AcOH(4㎖)에 용해시켰다. 아세트산나트륨 3수화물(0.19 gm, 1.4 m㏖, 1.0 eq) 및 33% H2O2(1.4㎖, 12.3 m㏖, 9.0 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 물(4㎖)에 용해시키고, DCM(2 x 4㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시키고, 다이에틸 에터와 배산시켜 표제의 생성물을 황색 고체로서 얻었다(0.32 gm, 80.0%). LC-MS: 순도 94.53%. MS 계산치 [M] 299.08 및 확인치 [M+H]+ 299.98. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.45-7.34 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.97-3.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.45-3.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 3H), 1.78-1.60 (m, 2H).
단계 5: 3-아미노사이클로펜탄-1-설폰산의 합성:
3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)사이클로펜탄-1-설폰산(0.32 gm, 1.07 m㏖, 1.0 eq)을 메탄올(5.0㎖)에 질소 분위기 하에 용해시켰다. Pd/C(10% w/w, 50% 수분, 0.32 g)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기(수소 풍선) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖)로 희석시키고, 셀라이트 베드를 통해서 여과시켰다. 이어서, 셀라이트 베드를 에틸 아세테이트(2 x 10㎖)로 철저하게 세척하였다. 여과액과 세척액의 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질물을 아틀란티스(Atlantis) HILIC 분취 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜, 화합물 2005를 갈색 고체로서 얻었다(0.065 gm, 37.0%). ELSD-MS: 순도 98.74%.
실시예 5. 3-((S)-2-아미노-3- 메틸부탄아미도 ) 사이클로펜탄 -1- 설폰산(화합물 2010)의 합성
Figure pct00025
화합물 2023(14g_4)(0.3 gm, 0.75 m㏖, 1.0 eq)을 메탄올(6.0㎖)에 질소 분위기 하에 용해시켰다. Pd/C(10% w/w, 50% 수분, 0.3 gm)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기(수소 풍선) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물 메탄올(30㎖)로 희석시키고, 셀라이트 베드를 통해서 여과시켰다. 이어서, 셀라이트 베드를 메탄올(3 x 20㎖)로 철저하게 세척하였다. 여과액과 세척액의 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조질의 화합물을물(6.0㎖)에 용해시키고, 0.2 마이크론 시린지 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 동결건조시켜 화합물 2010을 백색 고체로서 얻었다(0.115 gm, 57.8%). ELSD-MS: 순도 98.94%.
실시예 6. 3-((S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4- 하이드록시페닐 ) 프로판아미도 )사이클로펜탄-1-설폰산(화합물 2021)의 합성
Figure pct00026
단계 1: S-(3-((S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-( tert - 부톡시 )페닐)프로판아미도)사이클로펜틸)에탄티오에이트의 합성:
(S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(tert-부톡시)페닐)프로판산(0.95 gm, 2.55 m㏖, 1.0 eq)을 DCM(5.0㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(1.32㎖, 7.66 m㏖, 3.0 eq) 및 HATU(1.46 gm, 3.83 m㏖, 1.5 eq)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, S-(3-아미노사이클로펜틸) 에탄티오산 염산염 10g(0.5 gm, 2.55 m㏖, 1.0 eq)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물(5㎖)로 반응 중지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 DCM(3 x 10㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 물(3 x 10㎖)로 재차 세척하고 나서, 포화 수성 NaHCO3(1 x 10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 0-30% 구배를 이용하는 실리카겔(230-400 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제의 생성물을 백색 고체로서 얻었다(0.49 gm, 37.4%). LC-MS: 순도 94.17%. MS 계산치 [M] 512.23 및 확인치 [M+H]+ 513.30. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.33 (s, 5H), 7.08-7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92-6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.24-4.19 (m, 2H), 3.70-3.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.28-2.27 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.53-1.46 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.16-1.11 (m, 1H).
단계 2: 3 -((S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-( tert - 부톡시 )페닐) 프로판아미도) 사이클로펜탄-1-설폰산의 합성:
S-(3-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(tert-부톡시)페닐) 프로판아미도)사이클로펜틸) 에탄티오에이트(0.49 gm, 0.96 m㏖, 1.0 eq)를 AcOH(5㎖)에 용해시켰다. 아세트산나트륨 3수화물(0.13 gm, 0.96 m㏖, 1.0 eq) 및 33% H2O2(0.98㎖, 8.61 m㏖, 9.0 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 물(5㎖)에 용해시키고, DCM(3 x 10㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시키고, 에터와 배산시켰다. 얻어진 잔사를 동결건조시켜 표제의 생성물을 무색 반고체로서 얻었다(0.45 gm, 88.9%). LC-MS: 순도 71.96%. MS 계산치 [M] 518.21 및 확인치 [M+H] + 519.34. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.31-7.24 (m, 5H), 7.06-7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90-6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.01-4.91 (m, 2H), 4.09-3.88 (m, 2H), 3.27-2.47 (m, 3H), 2.16-1.36 (m, 6H), 1.20 (s, 9H).
단계 3: 3 -((S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4- 하이드록시페닐 ) 프로판아미도 )사이클로펜탄-1-설폰산(화합물 2021)의 합성:
3-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(tert-부톡시)페닐)프로판아미도)사이클로펜탄-1-설폰산(0.3 gm, 0.59 m㏖, 1.0 eq)을 THF와 DCM의 혼합물(1:9, 10㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, TFA(5㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 교반하였으며, 이 동안, 온도를 0℃로부터 주위 온도로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물로부터 감압 하에 용매를 증발시키고, 얻어진 조질물을 다이에틸 에터와 함께 배산시켜 0.25 gm의 조질의 화합물을 제공하였다. 0.05 gm의 조질의 화합물을 워터스 선파이어(Waters Sunfire)C18 OBD 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 화합물 2021을 백색 고체로서 얻었다(0.025 gm, 46.0%). LC-MS: 순도 90.74%.
실시예 7. 3-((S)-2-아미노-3-(4- 하이드록시페닐 ) 프로판아미도 ) 사이클로펜탄 -1-설폰산(화합물 2015)의 합성
Figure pct00027
화합물 2021(0.2 gm, 0.43 m㏖, 1.0 eq)을 메탄올(6.0㎖)에 질소 분위기 하에 용해시켰다. Pd/C(10% w/w, 50% 수분, 0.2 gm)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기(수소 풍선) 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물 메탄올(30㎖)로 희석시키고, 셀라이트 베드를 통해서 여과시켰다. 이어서, 셀라이트 베드를 메탄올(3 x 20㎖)로 철저하게 세척하였다. 여과액과 세척액의 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조질의 화합물을 물(6.0㎖)에 용해시키고, 0.2 마이크론 시린지 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 얻어진 조질물을 아틀란티스 HILIC 분취 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 화합물 2015를 갈색 반고체로서 얻었다(0.04 gm, 28.3%). ELSD-MS: 순도 92.67%.
실시예 8. 3-((S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-4- 메틸펜탄아미도 ) 사이클로펜탄 -1-설폰산(화합물 2024)의 합성
단계 1: 3 -(( tert - 부톡시카보닐 )아미노) 사이클로펜틸 메탄설포네이트의 합성:
Figure pct00028
tert-부틸 (3-하이드록시사이클로펜틸)카바메이트 (40.0 gm, 198.7 m㏖, 1.0 eq)를 DCM(400㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(23.2㎖, 298.1 m㏖, 1.5 eq) 및 트라이에틸 아민(55.3㎖, 397.5 m㏖, 2.0 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물(400㎖)로 희석시키고, DCM 층을 분액시키고, 물(2 x 400㎖)로 재차 세척하였다. 유기 추출물을 분액시키고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 여과액으로부터 증발시켜 표제의 생성물을 담황색 고체로서 얻었다(54.0 gm, 97.0%). LC-MS: 낮은 UV 반응. MS 계산치 [M] 279.11 및 확인치 [M+H]+ 280.09. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.13 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.11-2.09 (s, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
단계 2: S-(3-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노) 사이클로펜틸 ) 에탄티오에이트의 합성:
3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로펜틸 메탄설포네이트(30.0 gm, 107.4 m㏖, 1.0 eq)를 DMF(300㎖)에 용해시켰다. 티오아세트산칼륨(18.4 gm, 161.1 m㏖, 1.5 eq)을 첨가하고 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 차가운 물(300㎖)로 희석시켰다. 이어서 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 600㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 냉수(1 x 600㎖)로 재차 세척하고 나서, 냉염수(1 x 600㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 0-6% 구배를 이용하는 실리카겔(100-200 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제의 생성물을 갈색 액체로서 얻었다(20.5 gm, 74.0%). LC-MS: 순도 94.96%. MS 계산치 [M] 259.12 및 확인치 [M+H]+ 260.05. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.51 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.83-3.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 3: S-(3-아미노사이클로펜틸) 에탄티오산 염산염의 합성:
S-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로펜틸) 에탄티오에이트(20.5 gm, 79.04 m㏖, 1.0 eq)를 1,4-다이옥산(200㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 1,4-다이옥산 중 4N HCl(200㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이 동안, 온도를 0℃로부터 주위 온도로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물로부터 감압 하에 용매를 증발시키고, 얻어진 조질물을 다이에틸 에터와 배산시켰다. 석출된 고체를 여과시키고 진공 하에 건조시켜 표제의 생성물을 담갈색 고체로서 얻었다(14.0 gm, 91.0%). LC-MS: 순도 97.79%. MS 계산치 [M] 159.07 및 확인치 [M+H]+ 160.03. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 3.94-3.76 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 3H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 2H).
단계 4: S-(3-((S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-4- 메틸펜탄아미도 ) 사이클로펜틸 ) 에탄티오에이트의 합성:
((벤질옥시)카보닐)-L-류신(0.78 gm, 3.06 m㏖, 1.2 eq)을 DCM(5.0㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(1.32㎖, 7.66 m㏖, 3.0 eq) 및 HATU(1.55 gm, 4.08 m㏖, 1.6 eq)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, S-(3-아미노사이클로펜틸) 에탄티오산 염산염(0.5 gm, 2.55 m㏖, 1.0 eq)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물(5㎖)로 반응 중지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 DCM(3 x 10㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 물(3 x 10㎖)로 재차 세척하고 나서, 염수(1 x 10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 0-10% 구배를 이용하는 실리카겔(230-400 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제의 생성물을 백색 고체로서 얻었다(0.65 gm, 62.1%). LCMS: 순도 82.67%. MS 계산치 [M] 406.19 및 확인치 [M+H]+ 407.24. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.34 (s, 5H), 5.10 (m, 3H), 4.29 (bs, 1H), 4.08 (bs, 1H), 3.80 (bs, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.95-1.94 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.59-1.44 (m, 4H), 0.93-0.92 (d, J = 4.0 Hz, 6H).
단계 5: 3 -((S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-4- 메틸펜탄아미도 ) 사이클로펜탄 -1-설폰산(화합물 2024)의 합성:
S-(3-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)사이클로펜틸) 에탄티오에이트(0.15 gm, 0.37 m㏖, 1.0 eq)를 AcOH(2㎖)에 용해시켰다. 아세트산나트륨 3수화물(0.05 gm, 0.37 m㏖, 1.0 eq) 및 33% H2O2(0.37㎖, 3.32 m㏖, 9.0 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 물(6㎖)에 용해시키고, DCM(2 x 10㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시키고, 에터와 배산시켰다. 얻어진 잔사를 동결건조시켜 화합물 2024를 무색 반고체로서 얻었다(0.13 gm, 85.52%). LCMS: 순도 [(38.52% + 53.84%), 시스-이성질체와 트랜스-이성질체의 혼합물].
실시예 9. 3-((S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-4-( 메틸설포닐 ) 부탄아미도 )사이클로펜탄-1-설폰산(화합물 2026)의 합성
Figure pct00029
단계 1: S-(3-((S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-4-( 메틸티오 ) 부탄아미도 )사이클로펜틸) 에탄티오에이트의 합성:
((벤질옥시)카보닐)-L-메티오닌(0.72 gm, 2.55 m㏖, 1.0 eq)을 DCM(5.0㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(1.32㎖, 7.66 m㏖, 3.0 eq) 및 HATU(1.46 gm, 3.83 m㏖, 1.5 eq)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, S-(3-아미노사이클로펜틸) 에탄티오산 염산염(0.5 gm, 2.55 m㏖, 1.0 eq)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물(5㎖)로 반응 중지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 DCM(3 x 10㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 물(3 x 10㎖)로 재차 세척하고 나서, 포화 수성 NaHCO3(1 x 10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 10-30% 구배를 이용하는 실리카겔(230-400 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제의 생성물을 백색 고체로서 얻었다(0.8 gm, 73.8%). LCMS: 순도 82.13%. MS 계산치 [M] 424.15 및 확인치 [M+H]+ 425.25. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.35 (s, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.33-4.26 (m, 2H), 3.82-3.78 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22-2.02 (m, 3H), 1.96 (m, 3H), 1.58-1.43 (m, 5H).
단계 2: 3 -((S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-4-( 메틸설포닐 ) 부탄아미도 )사이클로 펜탄-1-설폰산(화합물 2026)의 합성:
S-(3-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-(메틸티오)부탄아미도)사이클로펜틸) 에탄티오에이트(0.5 gm, 1.18 m㏖, 1.0 eq)를 AcOH(5㎖)에 용해시켰다. 아세트산나트륨 3수화물(0.16 gm, 1.18 m㏖, 1.0 eq) 및 33% H2O2(1.2㎖, 10.61 m㏖, 9.0 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 물(5㎖)에 용해시키고, DCM(2 x 10㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시키고, 에터와 배산시켰다. 얻어진 잔사를 동결건조시켜 화합물 2026을 백색 고체로서 얻었다(0.45 gm, 83.0%). ELSD-MS: 순도 97.18%.
실시예 10. 3-((S)-2-아미노-4- 메틸펜탄아미도 ) 사이클로펜탄 -1- 설폰산(화합물 2011)의 합성
Figure pct00030
화합물 2024(0.35 gm, 0.85 m㏖, 1.0 eq)를 메탄올(6.0㎖)에 질소 분위기 하에 용해시켰다. Pd/C(10% w/w, 50% 수분, 0.35 gm)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기(수소 풍선) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물 메탄올(30㎖)로 희석시키고, 셀라이트 베드를 통해서 여과시켰다. 이어서, 셀라이트 베드를 메탄올(3 x 20㎖)로 철저하게 세척하였다. 여과액과 세척액의 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조질의 화합물을 물(6.0㎖)에 용해시키고, 0.2 마이크론 시린지 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 동결건조시켜 화합물 2011을 회백색 고체로서 얻었다(0.030 gm, 12.3%). ELSD-MS: 순도 98.76%.
실시예 11. 3-((S)-2-아미노-4-( 메틸설포닐 ) 부탄아미도 ) 사이클로펜탄 -1- 설폰산(화합물 2014)의 합성
Figure pct00031
화합물 2026(0.45 gm, 0.97 m㏖, 1.0 eq)을 메탄올(9.0㎖)에 질소 분위기 하에 용해시켰다. Pd/C(10% w/w, 50% 수분, 0.45 gm)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기(수소 풍선) 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 메탄올(45㎖)로 희석시키고, 셀라이트 베드를 통해서 여과시켰다. 이어서, 셀라이트 베드를 메탄올(3 x 20㎖)로 철저하게 세척하였다. 여과액과 세척액의 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조질의 화합물을 물(9.0㎖)에 용해시키고, 0.2 마이크론 시린지 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 동결건조시켜 화합물 2014를 갈색 고체로서 얻었다(0.15 gm, 47.0%). ELSD-MS: 순도 96.76%. MS 계산치 [M] 328.08 및 확인치 [M+H]+ 329.00. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 4.20-4.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.56 (bs, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.23-3.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.21-2.05 (m, 5H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.57 (bs, 1H).
실시예 12. 3-(메톡시카보닐)사이클로펜탄-1-설폰산(화합물 2028)의 합성
Figure pct00032
단계 1: 메틸 3-옥소사이클로펜탄-1-카복실레이트의 합성:
3-옥소사이클로펜탄-1-카복실산(10.0 gm, 78.13 m㏖, 1.0 eq)을 메탄올(100㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 황산(2㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물로부터 감압 하에 용매를 증발시키고, 얻어진 조질물을 물(100㎖)로 반응 중지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하고 합한 여과액을 수성 중탄산나트륨(1 x 100㎖)로 재차 세척하고 나서, 물(1 x 100㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 이어서 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제의 생성물을 무색 액체로서 얻었다(10.0 gm, 91.0%). LC-MS: UV 비활성 화합물. MS 계산치 [M] 142.06 및 확인치 [M+H2O]+ 159.96. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 3.73 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.55-2.24 (m, 4H), 2.21-2.04 (m, 2H).
단계 2: 메틸 3-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실레이트의 합성:
메틸 3-옥소사이클로펜탄-1-카복실레이트(1.0 gm, 7.04 m㏖, 1.0 eq)를 THF(10㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 수소화붕소나트륨(0.32 gm, 8.45 m㏖, 1.2 eq)을 첨가하고 이 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 교반 동안, 이 시스템의 온도를 주위 온도로 서서히 증가시켰다. 출발 물질의 완전 소비 후, 이 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(10㎖)으로 반응 중지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 10㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 분액시키고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 여과액으로부터 증발시켜 조질의 잔사를 얻었다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 에틸 아세테이트의 0-25% 구배를 이용하는 실리카겔(100-200 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시켜 표제의 생성물을 무색 액체로서 얻었다(0.7 gm, 70.0%). ELSD-MS: 순도 98.23%. MS 계산치 [M] 144.08 및 확인치 [M+H]+ 145.00. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.31 (bs, 1H), 3.70-3.67 (m, 3H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.09-1.74 (m, 6H).
단계 3: 메틸 3-((메틸설포닐)옥시)사이클로펜탄-1-카복실레이트의 합성:
메틸 3-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실레이트(0.7 gm, 4.86 m㏖, 1.0 eq)를 DCM(10㎖)에 용해시키고 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(0.56㎖, 7.29 m㏖, 1.5 eq) 및 트라이에틸 아민(2.0㎖, 14.58 m㏖, 3.0 eq)을 혼합하고, 이 혼합물을 4시간 동안 교반하였으며, 이 동안, 온도를 0℃로부터 주위 온도로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합을 물(10㎖)로 희석시키고, DCM(2 x 10㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 분액시키고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 0-25% 구배를 이용하는 실리카겔(100-200 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제의 생성물을 무색 액체로서 얻었다(0.70 gm, 70.0%). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.15 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.34-1.86 (m, 6H).
단계 4: 메틸 3-(아세틸티오)사이클로펜탄-1-카복실레이트의 합성:
메틸 3-((메틸설포닐)옥시)사이클로펜탄-1-카복실레이트(6.6 gm, 29.72 m㏖, 1.0 eq)를 DMF(66㎖)에 용해시켰다. 티오아세트산칼륨(5.0 gm, 44.59 m㏖, 1.5 eq)을 첨가하고 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 차가운 물(66㎖)로 희석시켰다. 이어서, 이 혼합물을 다이에틸 에터(2 x 132㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 냉수(1 x 132㎖)로 재차 세척하고 나서, 냉염수(1 x 132㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc 0-12% 구배를 이용하는 실리카겔(100-200 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제의 생성물을 무색 액체로서 얻었다(3.4 gm, 57.0%). LC-MS: 순도 [(35.99% + 62.89%), 시스-이성질체와 트랜스-이성질체의 혼합물]. MS 계산치 [M] 202.07 및 확인치 [M+H]+ 202.99. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 3.86-3.77 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.32-1.78 (m, 4H), 1.77-1.6 (m, 1H).
단계 5: 3-(메톡시카보닐)사이클로펜탄-1-설폰산(화합물 2028)의 합성:
메틸 3-(아세틸티오)사이클로펜탄-1-카복실레이트(3.3 gm, 16.33 m㏖, 1.0 eq)를 AcOH(30㎖)에 용해시켰다. 아세트산나트륨 3수화물(2.22 gm, 16.33 m㏖, 1.0 eq) 및 33% H2O2(16.6㎖, 146.97 m㏖, 9.0 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 물(30㎖)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 세척하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시켜 2.9 gm의 조질의 화합물을 제공하였다. 0.3 gm의 조질의 화합물을 아틀란티스 HILIC 분취 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 화합물 2028을 백색 고체로서 얻었다(0.03 gm, 10.0%). ELSD-MS: 순도 95.68%.
실시예 13. 3-설포사이클로펜탄-1-카복실산(화합물 2029)의 합성
Figure pct00033
화합물 2028(0.3 gm, 1.43 m㏖, 1.0 eq)을 THF와 물의 혼합물(1:1, 6.0㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수산화리튬 1수화물(0.18 gm, 4.3 m㏖, 3.0 eq)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물(6㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 12㎖)로 세척하였다. 얻어진 수성 층을 앰버라이트(amberlite) IR 120 (H+) 수지로 pH = 2까지 산성화시키고 여과시켰다. 수성 층을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질물을 다이에틸 에터 중 10% 에탄올과 함께 배산시키고, 아틀란티스 HILIC 분취 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 화합물 2029을 백색 고체로서 얻었다(0.06 gm, 22.2%). ELSD-MS: 순도 [(87.82% + 10.72%), 시스-이성질체와 트랜스-이성질체의 혼합물].
실시예 14. 3-(벤질카바모일)사이클로펜탄-1-설폰산(화합물 2030)의 합성
Figure pct00034
화합물 2028(0.3 gm, 1.44 m㏖, 1.0 eq)을 벤질 아민(3.0㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, DCM(2 x 10㎖) 및 에틸 아세테이트(2 x 10㎖)로 세척하였다. 얻어진 수성 층을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질물을 워터스 선파이어 C18 OBD 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 화합물 2030을 백색 고체로서 얻었다(0.03 gm, 7.35%). LCMS: 순도 99.60%.
실시예 15. 화합물 2055의 합성
Figure pct00035
단계 1: 메틸 ( 2S,4R )-4-(( 메틸설포닐 ) 옥시 ) 피롤리딘 -2- 카복실산 염산염의 합성:
1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(30.0 gm, 92.9 m㏖, 1.0 eq)를 1, 4-다이옥산(150㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 1,4-다이옥산 중 4N HCl(150㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 48시간 동안 교반하였고, 이 동안, 온도를 0℃로부터 주위 온도로 승온시켰다. 출발 물질의 완전 소비 후, 반응 혼합물로부터 감압 하에 용매를 증발시키고, 얻어진 조질물을 다이에틸 에터 및 펜탄과 배산시켰다. 석출된 고체를 여과시키고 진공 하에 건조시켜 표제의 생성물을 백색 고체로서 얻었다(23.4 gm, 98.0%). LCMS: UV 비활성 화합물. MS 계산치 [M] 223.05 및 확인치 [M+H] + 224.16.
단계 2: 1 - 벤질 2- 메틸 ( 2S,4R )-4-(( 메틸설포닐 ) 옥시 ) 피롤리딘 -1,2- 다이카복실레이트의 합성:
메틸 (2S,4R)-4-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-2-카복실산 염산염(23.0 gm, 88.8 m㏖, 1.0 eq)을 DCM(230㎖)에 현탁시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트라이에틸아민(124.0㎖, 888.0 m㏖, 10.0 eq) 및 CbzCl(톨루엔 중 50% 용액, 33.4㎖, 97.7 m㏖, 1.1 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 교반 동안, 이 시스템의 온도를 주위 온도로 서서히 증가시켰다. 출발 물질의 완전 소비 후, 이 혼합물을 차가운 물(230㎖)로 희석시키고, 유기 추출물을 분액시키고, 차가운 물(2 x 230㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 이어서 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 여과액으로부터 증발시켜 조질의 잔사를 얻었으며, 이것을 용리액으로서 DCM 중 메탄올의 0-5% 구배를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(230-400 메쉬)에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시켜 표제의 생성물을 무색 액체로서 얻었다(22.3g, 70.0%). LCMS: 순도 91.58%. MS 계산치 [M] 357.09 및 확인치 [M+H]+ 358.05. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.36-7.32 (m, 5H), 5.30-5.03 (m, 3H), 4.56-4.48 (m, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 1.5H), 3.56 (s, 1.5H), 3.04-3.02 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.31-2.27 (m, 1H).
단계 3: 1 - 벤질 2- 메틸 ( 2S,4S )-4-( 아세틸티오 ) 피롤리딘 -1,2- 다이카복실레이트의 합성:
1-벤질 2-메틸 (2S,4R)-4-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 3b(22.3 gm, 62.5 m㏖, 1.0 eq)를 DMF(220㎖)에 용해시켰다. 티오아세트산칼륨(10.7 gm, 93.8 m㏖, 1.5 eq)을 첨가하고 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 차가운 물(220㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 이어서 다이에틸 에터(2 x 440㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(1 x 440㎖)로 재차 세척하고 나서 염수(1 x 440㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 0-15% 구배를 이용하는 실리카겔 상(230-400 메쉬)의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제의 생성물을 갈색의 점성 액체로서 얻었다(14.5 gm, 69.0%). LCMS: 순도 85.24%. MS 계산치 [M] 337.10 및 확인치 [M+H]+ 338.04. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.36-7.31 (m, 5H), 5.22-5.03 (m, 2H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.11-3.96 (m, 2H), 3.77 (s, 1.5H), 3.58 (s, 1.5H), 3.45-3.38 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 1H).
단계 4: ( 3R,5S )-1-(( 벤질옥시 ) 카보닐 )-5-( 메톡시카보닐 ) 피롤리딘 -3- 설폰산의 합성:
1-벤질 2-메틸 (2S, 4S)-4-(아세틸티오) 피롤리딘-1, 2-다이카복실레이트 4b(1.5 gm, 4.45 m㏖, 1.0 eq)를 AcOH(15㎖)에 용해시켰다. 아세트산나트륨 3수화물(0.6 gm, 4.45 m㏖, 1.0 eq) 및 33% H2O2(4.53㎖, 40.1 m㏖, 9.0 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 물(15㎖)에 용해시키고, EtOAc(2 x 15㎖)로 세척하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시켜 1.44 gm의 조질의 화합물을 제공하였다. 0.1 gm의 조질의 화합물을 워터스 선파이어 C18 OBD 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 표제의 생성물을 백색 고체로서 얻었다(0.05 gm, 47.4%). LCMS: 순도 97.81%. MS 계산치 [M] 343.35 및 확인치 [M+H] + 344.03. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.47-7.38 (m, 5H), 5.23-5.05 (m, 2H), 4.63-4.54 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.76 (s, 1.5H), 3.61 (s, 1.5H), 3.77-3.61 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H).
단계 5: ( 3S,5S )-5-( 벤질카바모일 )-1-(( 벤질옥시 ) 카보닐 ) 피롤리딘 -3- 설폰산의 합성:
(3S,5S)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-설폰산(0.3 gm, 0.87 m㏖, 1.0 eq)을 벤질 아민(3.0㎖)에 용해시키고 이 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15㎖)로 희석시키고, 석출된 고체를 여과시키고, 다이에틸 에터(2 x 9㎖)로 세척하였다. 이어서, 잔사를 진공 하에 건조시켜 0.3 gm의 조질의 화합물을 제공하였다. 0.1 gm의 조질의 화합물을 워터스 선파이어 C18 OBD 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 표제의 생성물을 백색 고체로서 얻었다(0.029 gm, 23.5%). LCMS: 순도 96.91%. MS 계산치 [M] 418.12 및 확인치 [M+H]+ 419.10. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.41-7.22 (m, 10H), 5.19-5.03 (m, 2H), 4.46-4.02 (m, 4H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 2.75 (bs, 1H), 2.31-2.26 (m, 1H).
단계 6: 화합물 2055:
이전 단계로부터의 중간체(1.0 eq)를 메탄올에 질소 분위기 하에 용해시켰다. Pd/C(10% w/w, 50% 수분, w/w)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기(수소 풍선) 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 메탄올에 용해시키고, 셀라이트 베드를 통해서 여과시켰다. 이어서, 셀라이트 베드를 메탄올(3 x)로 철저하게 세척하였다. 여과액과 세척액의 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조질의 화합물을 물에 용해시키고, 0.2 마이크론 시린지 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 얻어진 조질물을 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 최종 화합물을 얻었다.
실시예 16. 화합물 2059
Figure pct00036
단계 1: ( 3S,5S )-1-(( 벤질옥시 ) 카보닐 )-5-( 비스(2-하이드록시에틸)카바모일 )피롤리딘-3-설폰산의 합성:
(3S,5S)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-설폰산(0.45 gm, 1.3 m㏖, 1.0 eq)과 2,2'-아잔다이일비스(에탄-1-올)(0.41 gm, 3.9 m㏖, 3.0 eq)을 혼합하고, 이 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합을 물(10㎖)로 희석시키고, DCM(3 x 10㎖)으로 세척하였다. 얻어진 수성 층을 감압 하에 농축시켜, 1.0 gm의 조질의 화합물을 제공하였다. 0.5 gm의 얻어진 조질물을 워터스 선파이어 C18 OBD 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 표제의 생성물을 백색 고체로서 얻었다(0.075 gm, 27.5%). LCMS: 순도 97.30%. MS 계산치 [M] 416.13 및 확인치 [M+H]+ 417.20. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.48-7.38 (m, 5H), 5.16-5.06 (m, 2H), 4.89-4.84 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.80-3.22 (m, 10H), 2.73 (m, 1H), 2.16 (m, 1H).
단계 2: 화합물 2059:
이전의 단계로부터의 생성물은 실시예 15의 단계 6에 기재된 바와 같이 탈보호시켰다.
실시예 17. 화합물 2056의 합성
Figure pct00037
단계 1: ( 3S,5S )-1-(( 벤질옥시 ) 카보닐 )-5-( 메틸카바모일 ) 피롤리딘 -3- 설폰산의 합성:
(2S,4S)-1-((벤질옥시)카보닐)-4-설포피롤리딘-2-카복실산(0.4 gm, 1.21 m㏖, 1.0 eq)을 DMF(4.0㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 1-프로판포스핀산 환식 무수물(에틸 아세테이트 중 50%, 1.15㎖, 1.82 m㏖, 1.5 eq) 및 트라이에틸 아민(1.0㎖, 7.26 m㏖, 6.0 eq)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 아민 염산염 A_5(0.164 gm, 2.42 m㏖, 2.0 eq)를 첨가하고, 이 반응 혼합물 48시간 동안 교반하였고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합을 물(10㎖)로 희석시키고, DCM(3 x 12㎖)으로 세척하였다. 얻어진 수성 층을 감압 하에 농축시켜, 2.3 gm의 조질의 화합물을 제공하였다. 1.15 gm의 얻어진 조질물을 워터스 선파이어 C18 OBD 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 표제의 생성물을 회백색 고체로서 얻었다(0.037 gm, 18.1%). LCMS: 순도 96.95%. MS 계산치 [M] 342.09 및 확인치 [M+H]+ 343.16. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.45-7.36 (m, 5H), 5.22-5.01 (m, 2H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.79-3.59 (m, 2H), 2.74 (s, 1.5H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.56 (s, 1.5H), 2.25-2.17 (m, 1H).
단계 2: 화합물 2056:
이전의 단계로부터의 생성물은 실시예 15의 단계 6에 기재된 바와 같이 탈보호시켰다.
실시예 18. 화합물 2057의 합성
Figure pct00038
단계 1: 1 - 벤질 2- 메틸 ( 2S,4S )-4-( 클로로설포닐 ) 피롤리딘 -1,2- 다이카복실레이트의 합성:
1-벤질 2-메틸 (2S,4S)-4-(아세틸티오)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(1.5 gm, 4.45 m㏖, 1.0 eq)를 에탄올(15.0㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 염소 가스로 15분 동안 퍼지시키고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물(15㎖)로 반응 중지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(1 x 30㎖)로 재차 세척하고 나서, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제의 생성물을 갈색 액체로서 얻었다(2.0 gm, 조질물). 얻어진 조질물은 추가의 정제 없이 그대로 사용되었다. LCMS: 순도 26.78% + 26.18% (단계-1 동안 에스터 교환으로 인해 형성된, 에틸 에스터 유사체). MS 계산치 [M] 361.04 및 확인치 [M+H]+ 361.97.
단계 2: ( 2S,4S )-1-(( 벤질옥시 ) 카보닐 )-4- 설포피롤리딘 -2- 카복실산의 합성:
1-벤질 2-메틸 (2S,4S)-4-(클로로설포닐)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(0.3 gm, 조질물, 0.83 m㏖, 1.0 eq)를 THF와 물의 혼합물(1:1, 6.0㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수산화리튬 1수화물(0.105 gm, 2.49 m㏖, 3.0 eq)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물(6㎖)로 희석시키고, DCM(2 x 12㎖)으로 세척하였다. 얻어진 수성 층을 앰버라이트 IR 120 (H+) 수지로 pH = 2까지 산성화시키고 여과시켰다. 수성 층을 감압 하에 농축시켜 0.235 gm의 조질의 화합물을 제공하였다. 0.1 gm의 얻어진 조질물을 아틀란티스 HILIC 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 표제의 생성물(시스-이성질체)과 부수적 오염물(트랜스-이성질체)의 혼합물을 백색 고체로서 얻었다(0.048 gm, 41.4%). LCMS: 순도 75.49%(시스-이성질체) + 22.95%(트랜스-이성질체). MS 계산치 [M] 329.06 및 확인치 [M+H]+ 330.05. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.47-7.41 (m, 5H), 5.19-5.09 (m, 2H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.06-3.58 (m, 3H), 2.83-2.66 (m, 1H), 2.47-2.28 (m, 1H).
단계 3: ( 3S,5S )-1-(( 벤질옥시 ) 카보닐 )-5-( 다이에틸카바모일 ) 피롤리딘 -3- 설폰산의 합성:
(2S,4S)-1-((벤질옥시)카보닐)-4-설포피롤리딘-2-카복실산(0.4 gm, 1.21 m㏖, 1.0 eq)을 DMF(4.0㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 1-프로판포스핀산 환식 무수물(에틸 아세테이트 중 50%, 1.15㎖, 1.82 m㏖, 1.5 eq) 및 트라이에틸 아민(0.5㎖, 3.63 m㏖, 3.0 eq)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이에틸 아민(0.134 gm, 1.82 m㏖, 1.5 eq)을 첨가하고, 이 반응 혼합물 48시간 동안 교반하였고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합을 물(10㎖)로 희석시키고, DCM(3 x 12㎖)으로 세척하였다. 얻어진 수성 층을 감압 하에 농축시켜, 1.6 gm의 조질의 화합물을 제공하였다. 0.8 gm의 얻어진 조질물을 워터스 선파이어 C18 OBD 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 표제의 생성물을 담갈색 고체로서 얻었다(0.022 gm, 9.6%). LCMS: 순도 92.81%. MS 계산치 [M] 384.14 및 확인치 [M+H]+ 385.21. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.46-7.36 (m, 5H), 5.12-5.01 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 1H), 1.14-1.10 (m, 1H), 0.97-0.90 (m, 4H).
단계 4: 화합물 2057:
이전의 단계로부터의 생성물은 실시예 15의 단계 6에 기재된 바와 같이 탈보호시켰다.
실시예 19. 화합물 2058의 합성
Figure pct00039
단계 1: ( 3S,5S )-1-(( 벤질옥시 ) 카보닐 )-5-( 몰폴린 -4- 카보닐 ) 피롤리딘 -3- 설폰산의 합성:
(2S,4S)-1-((벤질옥시)카보닐)-4-설포피롤리딘-2-카복실산(0.4 gm, 1.21 m㏖, 1.0 eq)을 DMF(4.0㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 1-프로판포스핀산 환식 무수물(에틸 아세테이트 중 50%, 1.15㎖, 1.82 m㏖, 1.5 eq) 및 트라이에틸 아민(0.5㎖, 3.63 m㏖, 3.0 eq)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 몰폴린(0.159 gm, 1.82 m㏖, 1.5 eq)을 첨가하고, 이 반응 혼합물 48시간 동안 교반하였고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합을 물(10㎖)로 희석시키고, DCM(3 x 12㎖)으로 세척하였다. 얻어진 수성 층을 감압 하에 농축시켜, 3.0 gm의 조질의 화합물을 제공하였다. 1.5 gm의 얻어진 조질물을 워터스 선파이어 C18 OBD 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 표제의 생성물을 회백색 고체로서 얻었다(0.02 gm, 8.3%). LCMS: 순도 96.61%. MS 계산치 [M] 398.11 및 확인치 [M+H]+ 399.17. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.46-7.40 (m, 5H), 5.17-5.02 (m, 2H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.81-3.29 (m, 10H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H).
단계 2: 화합물 2058:
이전의 단계로부터의 생성물은 실시예 15의 단계 6에 기재된 바와 같이 탈보호시켰다.
실시예 20. 화합물 2086의 합성
Figure pct00040
단계 1: 메틸 ( 2 S ,4 S )-4-(( 메틸설포닐 ) 옥시 ) 피롤리딘 -2- 카복실산 염산염의 합성:
1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(30.0 gm, 92.9 m㏖, 1.0 eq)를 1,4-다이옥산(150㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 1,4-다이옥산 중 4N HCl(150㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 16시간 동안 교반하였으며, 이 동안, 온도를 0℃로부터 주위 온도로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물로부터 감압 하에 용매를 증발시키고, 얻어진 조질물을 다이에틸 에터 중 10% 에탄올과 배산시켰다. 석출된 고체를 여과시키고 진공 하에 건조시켜 표제의 생성물을 백색 고체로서 얻었다(18.6 gm, 77.5%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.21-10.17 (bs, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.50 (용매 피크와 병합됨, 1H).
단계 2: 1 - 벤질 2- 메틸 (2 S , 4 S )-4-(( 메틸설포닐 ) 옥시 ) 피롤리딘 -1,2- 다이카복실레이트의 합성:
메틸 (2S, 4S)-4-((메틸설포닐) 옥시) 피롤리딘-2-카복실산 염산염(18.0 gm, 69.5 m㏖, 1.0 eq)을 DCM(180㎖)에 현탁시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트라이에틸아민(97.0㎖, 695.0 m㏖, 10.0 eq) 및 CbzCl(톨루엔 중 50% 용액, 26.0㎖, 76.5 m㏖, 1.1 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 교반 동안, 이 시스템의 온도를 주위 온도로 서서히 증가시켰다. 출발 물질의 완전 소비 후, 이 혼합물을 차가운 물(180㎖)로 희석시키고, 유기 추출물을 분액시키고, 차가운 물(2 x 180㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 이어서, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 여과액으로부터 증발시켜 조질의 잔사를 얻었으며, 이것을 용리액으로서 헥산 중 에틸 아세테이트의 10-40% 구배를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(230-400 메쉬)에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시켜 표제의 생성물을 무색의 점성 액체로서 얻었다(22.0g, 88.7%). LCMS: 순도 83.38%. MS 계산치 [M] 357.09 및 확인치 [M+H]+ 358.07. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.36-7.32 (m, 5H), 5.25-5.08 (m, 3H), 4.60-4.51 (dd, J = 8.0 Hz, 28.0 Hz, 1H), 3.87-3.85 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 1.5H), 3.66 (s, 1.5H), 3.00 (s, 3H), 2.62-2.46 (m, 2H).
단계 3: 1 - 벤질 2- 메틸 (2 S , 4 R )-4-( 아세틸티오 ) 피롤리딘 -1, 2- 다이카복실레이트의 합성:
1-벤질 2-메틸 (2S, 4S)-4-((메틸설포닐) 옥시) 피롤리딘-1, 2-다이카복실레이트(22.0 gm, 61.6 m㏖, 1.0 eq)를 DMF(220㎖)에 용해시켰다. 티오아세트산칼륨(10.5 gm, 92.4 m㏖, 1.5 eq)을 첨가하고 이 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 차가운 물(220㎖)에 희석시켰다. 이 혼합물을 이어서 다이에틸 에터(2 x 440㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(1 x 440㎖)로 재차 세척하고 나서 염수(1 x 440㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 0-15% 구배를 이용하는 실리카겔 상(230-400 메쉬)의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제의 생성물을 갈색의 점성 액체로서 얻었다(14.1 gm, 68.0%). LCMS: 순도 98.01%. MS 계산치 [M] 337.10 및 확인치 [M+H]+ 338.03. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.36-7.28 (m, 5H), 5.21-5.02 (m, 2H), 4.49-4.40 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.76 (s, 1.5H), 3.59 (s, 1.5H), 3.51-3.41 (dd, J = 5.0 Hz, 36.4 Hz, 1H), 2.43-2.41 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27-2.23 (m, 1H).
단계 4: (3R, 5S)-1-(( 벤질옥시 ) 카보닐 )-5-( 메톡시카보닐 ) 피롤리딘 -3- 설폰산의 합성:
1-벤질 2-메틸 (2S, 4R)-4-(아세틸티오) 피롤리딘-1, 2-다이카복실레이트(1.5 gm, 4.45 m㏖, 1.0 eq)를 AcOH(15㎖)에 용해시켰다. 아세트산나트륨 3수화물(0.6 gm, 4.45 m㏖, 1.0 eq) 및 33% H2O2(4.6㎖, 44.5 m㏖, 10.0 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 물(15㎖)에 용해시키고, EtOAc(2 x 15㎖)로 세척하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시켜 1.5 gm의 조질의 화합물을 제공하였다. 0.25 gm의 조질의 화합물을 AQ C18 칼럼(20-35㎛, 12 gm) 및 용리액으로서 MeCN 중 0-17% 구배를 이용하는, 아젤란 치타 정제 시스템(Agela Cheetah purification system) 상에서의 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 표제의 생성물을 백색 고체로서 얻었다(0.06 gm, 23.5%). LCMS: 순도 90.93%. MS 계산치 [M] 343.07 및 확인치 [M+H] + 344.00. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.45-7.36 (m, 5H), 5.24-5.04 (m, 2H), 4.67-4.58 (m, 1H), 3.92-3.85 (dd, J = 6.8 Hz, 24.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 1.5H), 3.62 (s, 1.5H), 3.75-3.72 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H).
단계 5: (2S, 4R)-1-(( 벤질옥시 ) 카보닐 )-4- 설포피롤리딘 -2- 카복실산의 합성:
(3R,5S)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-설폰산(0.3 gm, 0.87 m㏖, 1.0 eq)을 THF와 물의 혼합물(1:1, 6.0㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수산화리튬 1수화물(0.11 gm, 2.61 m㏖, 3.0 eq)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물(6㎖)로 희석시키고, DCM(2 x 12㎖)으로 세척하였다. 얻어진 수성 층을 앰버라이트 IR 120 (H+) 수지로 pH = 2까지 산성화시키고 여과시켰다. 수성 층을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질물을 아틀란티스 HILIC 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 표제의 생성물을 백색 고체로서 얻었다(0.045 gm, 15.7%). LCMS: 순도 99.23%. MS 계산치 [M] 329.06 및 확인치 [M+H]+ 329.92. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.48-7.40 (m, 5H), 5.20-5.16 (m, 2H), 4.44-4.35 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H).
단계 6: ( 3R,5S )-1-(( 벤질옥시 ) 카보닐 )-5-( 몰폴린 -4- 카보닐 ) 피롤리딘 -3- 설폰산의 합성:
(2S,4R)-1-((벤질옥시)카보닐)-4-설포피롤리딘-2-카복실산(0.4 gm, 1.21 m㏖, 1.0 eq)을 DMF(4.0㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 1-프로판포스핀산 환식 무수물(에틸 아세테이트 중 50%, 1.15㎖, 1.82 m㏖, 1.5 eq) 및 트라이에틸 아민(0.5㎖, 3.63 m㏖, 3.0 eq)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 몰폴린(0.159 gm, 1.82 m㏖, 1.5 eq)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합을 물(10㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 12㎖)로 세척하였다. 얻어진 수성 층을 감압 하에 농축시켜, 1.5 gm의 조질의 화합물을 제공하였다. 0.75 gm의 얻어진 조질물을 워터스 선파이어 C18 OBD 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 표제의 생성물을 회백색 고체로서 얻었다(0.05 gm, 20.0%). LCMS: 순도 98.50%. MS 계산치 [M] 398.11 및 확인치 [M+H]+ 399.15. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.47-7.39 (m, 5H), 5.10-5.01 (m, 2H), 4.95-4.89 (m, 1H, 용매 피크와 병합됨), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 4H), 3.49-3.38 (m, 3H), 3.32-3.28 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H).
단계 7: 화합물 2086:
이전의 단계로부터의 생성물은 실시예 15의 단계 6에 기재된 바와 같이 탈보호시켰다.
실시예 21. 화합물 2084의 합성
Figure pct00041
단계 1: ( 3R,5S )-1-(( 벤질옥시 ) 카보닐 )-5-( 메틸카바모일 ) 피롤리딘 -3- 설폰산의 합성:
(2S,4R)-1-((벤질옥시)카보닐)-4-설포피롤리딘-2-카복실산(0.4 gm, 1.21 m㏖, 1.0 eq)을 DMF(4.0㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 1-프로판포스핀산 환식 무수물(에틸 아세테이트 중 50%, 1.15㎖, 1.82 m㏖, 1.5 eq) 및 트라이에틸 아민(0.8㎖, 6.05 m㏖, 5.0 eq)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 아민 염산염(0.164 gm, 2.42 m㏖, 2.0 eq)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합을 물(10㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 12㎖)로 세척하였다. 얻어진 수성 층을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질물을 워터스 선파이어 C18 OBD 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 표제의 생성물을 담갈색 고체로서 얻었다(0.035 gm, 17.0%). LCMS: 순도 98.72%. MS 계산치 [M] 342.09 및 확인치 [M+H]+ 343.12. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.46-7.36 (m, 5H), 5.19-5.02 (m, 2H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.77-3.59 (m, 2H), 2.75 (s, 1.5H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.56 (s, 1.5H), 2.25-2.19 (m, 1H).
단계 2: 화합물 2084:
이전의 단계로부터의 생성물은 실시예 15의 단계 6에 기재된 바와 같이 탈보호시켰다.
실시예 22. 화합물 2085의 합성
Figure pct00042
단계 1: ( 3R,5S )-1-(( 벤질옥시 ) 카보닐 )-5-( 다이에틸카바모일 ) 피롤리딘 -3- 설폰산의 합성:
(2S,4R)-1-((벤질옥시)카보닐)-4-설포피롤리딘-2-카복실산(0.4 gm, 1.21 m㏖, 1.0 eq)을 DMF(4.0㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 1-프로판포스핀산 환식 무수물(에틸 아세테이트 중 50%, 1.15㎖, 1.82 m㏖, 1.5 eq) 및 트라이에틸 아민(0.5㎖, 3.63 m㏖, 3.0 eq)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이에틸 아민(0.134 gm, 1.82 m㏖, 1.5 eq)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, DCM(2 x 12㎖)으로 세척하였다. 얻어진 수성 층을 감압 하에 농축시켜, 0.7 gm의 조질의 화합물을 얻었다. 0.35 gm의 얻어진 조질물을 워터스 선파이어 C18 OBD 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 표제의 생성물을 담갈색 고체로서 얻었다(0.042 gm, 9.0%). LCMS: 순도 97.59%. MS 계산치 [M] 384.45 및 확인치 [M+H]+ 385.14. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.45-7.35 (m, 5H), 5.16-5.01 (m, 2H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.75 (bs, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.26-1.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.13-1.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 0.97-0.90 (m, 4H).
단계 2: 화합물 2085:
이전의 단계로부터의 생성물은 실시예 15의 단계 6에 기재된 바와 같이 탈보호시켰다.
실시예 23. 화합물 2083의 합성
Figure pct00043
단계 1: ( 3R,5S )-5-( 벤질카바모일 )-1-(( 벤질옥시 ) 카보닐 ) 피롤리딘 -3- 설폰산의 합성:
(3R,5S)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-설폰산(0.3 gm, 0.87 m㏖, 1.0 eq)을 벤질 아민(3.0㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15㎖)로 희석시키고, 석출된 고체를 여과시키고, 다이에틸 에터(2 x 9㎖)로 세척하였다. 이어서, 잔사를 진공 하에 건조시키고 워터스 선파이어 C18 OBD 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 표제의 생성물을 백색 고체로서 얻었다(0.055 gm, 15.1%). LCMS: 순도 99.20%. MS 계산치 [M] 418.12 및 확인치 [M+H]+ 419.09. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.46-7.20 (m, 10H), 5.21-5.10 (m, 2H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.48-4.23 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 1H), 2.72-2.70 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H).
단계 2: 화합물 2083:
이전의 단계로부터의 생성물은 실시예 15의 단계 6에 기재된 바와 같이 탈보호시켰다.
실시예 24. 화합물 2087의 합성
Figure pct00044
단계 1: ( 3R,5S )-1-(( 벤질옥시 ) 카보닐 )-5-( 비스(2-하이드록시에틸)카바모일 )피롤리딘-3-설폰산의 합성:
(3R,5S)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-설폰산(0.40 gm, 1.16 m㏖, 1.0 eq) 및 2,2'-아잔다이일비스(에탄-1-올)(0.61 gm, 5.8 m㏖, 5.0 eq)을 혼합하고, 이 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합을 물(10㎖)로 희석시키고, DCM(3 x 10㎖)으로 세척하였다. 얻어진 수성 층을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질물을 워터스 선파이어 C18 OBD 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 표제의 생성물을 회백색 고체로서 얻었다(0.065 gm, 13.4%). ELSD-MS: 순도 92.5%. MS 계산치 [M] 416.13 및 확인치 [M+H]+ 417.20. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.45-7.38 (m, 5H), 5.16-5.03 (m, 2H), 4.89-4.87 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.54-3.22 (m, 6H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H).
단계 2: 화합물 2087:
이전의 단계로부터의 생성물은 실시예 15의 단계 6에 기재된 바와 같이 탈보호시켰다.
실시예 25. 사이클로펜틸아민계 라이브러리 화합물의 합성
반응식-1: 사이클로펜틸아민계 화합물의 합성에 대한 일반적 반응식
Figure pct00045
반응식-2: 스캐폴드 10g(라이브러리 합성에 사용됨)의 제조:
Figure pct00046
단계- 1: 3 -(( tert - 부톡시카보닐 )아미노) 사이클로펜틸 메탄설포네이트(2g)의 합성:
tert-부틸 (3-하이드록시사이클로펜틸)카바메이트, 1g(40.0 gm, 198.7 m㏖, 1.0 eq)를 DCM(400㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(23.2㎖, 298.1 m㏖, 1.5 eq) 및 트라이에틸 아민(55.3㎖, 397.5 m㏖, 2.0 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물(400㎖)로 희석시키고, DCM 층을 분액시키고, 물(2 x 400㎖)로 재차 세척하였다. 유기 추출물을 분액시키고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 2g를 담황색 고체로서 얻었다(54.0 gm, 97.0%). LC-MS: 낮은 UV 반응. MS 계산치 [M] 279.11 및 확인치 [M+H]+ 280.09. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.13 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.11-2.09 (s, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
단계-2: S-(3-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노) 사이클로펜틸 ) 에탄티오에이트(3g)의 합성:
3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로펜틸 메탄설포네이트, 2g(30.0 gm, 107.4 m㏖, 1.0 eq)를 DMF(300㎖)에 용해시켰다. 티오아세트산칼륨(18.4 gm, 161.1 m㏖, 1.5 eq)을 첨가하고 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 차가운 물(300㎖)로 희석시켰다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 600㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 냉수(1 x 600㎖)로 재차 세척하고 나서, 냉염수(1 x 600㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 0-6% 구배를 이용하는 실리카겔(100-200 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 3g를 갈색 액체로서 얻었다(20.5 gm, 74.0%). LC-MS: 순도 94.96%. MS 계산치 [M] 259.12 및 확인치 [M+H]+ 260.05. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.51 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.83-3.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계-3: S-(3- 아미노사이클로펜틸 ) 에탄티오산 염산염(10g)의 합성:
S-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로펜틸) 에탄티오에이트, 3g(20.5 gm, 79.04 m㏖, 1.0 eq)를 1,4-다이옥산(200㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 1,4-다이옥산 중 4N HCl(200㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이 동안, 온도를 0℃로부터 주위 온도로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물로부터 감압 하에 용매를 증발시키고, 얻어진 조질물을 다이에틸 에터와 배산시켰다. 석출된 고체를 여과시키고 진공 하에 건조시켜 10g를 담갈색 고체로서 얻었다(14.0 gm, 91.0%). LC-MS: 순도 97.79%. MS 계산치 [M] 159.07 및 확인치 [M+H]+ 160.03. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 3.94-3.76 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 3H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 2H).
반응식-3: 라이브러리 합성에 대한 일반적 반응식:
Figure pct00047
단계-4에 대한 일반적 실험 절차:
Cbz-보호된 아미노산 CbzAA(1.0 eq)를 DCM에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(3.0 eq) 및 HATU(1.5 eq)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, S-(3-아미노사이클로펜틸) 에탄티오산 염산염 10g(1.0 eq)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 DCM(3 x)으로 추출하였다. 유기 추출물을 물(3 x)로 재차 세척하고 나서, 포화 수성 NaHCO3(1 x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 구배를 이용하는 실리카겔(230-400 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 대응하는 13g_1 내지 14를 얻었다.
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
단계-5에 대한 일반적 실험 절차:
13g(1.0 eq)를 AcOH에 용해시켰다. 아세트산나트륨 3수화물(1.0 eq) 및 33% H2O2(9.0 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 얻어진 잔사를 물에 용해시키고 DCM(3 x)로 세척하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시키고, 에터와 배산시켰다. 얻어진 잔사를 동결건조시켜 대응하는 14g를 얻었다.
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
단계-6에 대한 일반적 실험 절차:
14g(1.0 eq)를 THF와 DCM의 혼합물(1:9)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, TFA(50%, v/v)를 첨가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 교반하였으며, 이 동안, 온도를 0℃로부터 주위 온도로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물로부터 감압 하에 용매를 증발시키고, 얻어진 조질물을 다이에틸 에터와 함께 배산시켜 대응하는 15g를 얻었다.
Figure pct00057
단계-7에 대한 일반적 실험 절차:
14g 또는 15g(1.0 eq)를 메탄올에 질소 분위기 하에 용해시켰다. Pd/C(10% w/w, 50% 수분, w/w)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기(수소 풍선) 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 메탄올에 용해시키고, 셀라이트 베드를 통해서 여과시켰다. 이어서, 셀라이트 베드를 메탄올(3 x)로 철저하게 세척하였다. 여과액과 세척액의 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조질의 화합물을 물에 용해시키고, 0.2 마이크론 시린지 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 얻어진 조질물을 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 이하의 표 내의 대응하는 화합물을 얻었다.
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
실시예 26. 사이클로펜틸 카복실산계 화합물의 합성
반응식-1: 사이클로펜틸 카복실산계 화합물의 합성에 대한 일반적 반응식:
Figure pct00061
반응식-2: 스캐폴드 19h(라이브러리 합성에 사용됨)의 제조:
Figure pct00062
단계-1: tert -부틸 3- 옥소사이클로펜탄 -1- 카복실레이트(15h)의 합성:
3-옥소사이클로펜탄-1-카복실산, 1h(5.0 gm, 39.8 m㏖, 1.0 eq)를 DCM(50㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, DCC(12.0g, 58.8 m㏖, 1.5 eq), DMAP(0.476g, 3.9 m㏖, 0.1 eq) 및 t-부탄올(3.46g, 46.8 m㏖, 1.2 eq)을 혼합하고, 이 혼합물을 0℃에서 5℃까지 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 다이에틸 에터(50㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 석출물을 여과해내고, 석출물을 다이에틸 에터(3 x 50㎖)로 세척하였다. 합한 여과액과 세척액을 감압 하에 증발시켜 조질의 생성물을 얻었다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 30-40% 구배를 이용하는 실리카겔(100-200 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 15h를 황색 액체로서 제공하였다(4.5 gm, 61.98%). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 3.04-2.98 (m, 1H), 2.51-2.37 (m, 3H), 2.35-2.11 (m, 3H), 1.46 (s, 9H).
단계-2: tert -부틸 3- 하이드록시사이클로펜탄 -1- 카복실레이트(16h)의 합성:
tert-부틸 3-옥소사이클로펜탄-1-카복실레이트, 15h(4.5 gm, 24.45 m㏖, 1.0 eq)를 THF(45㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 수소화붕소나트륨(1.115 gm, 29.34 m㏖, 1.2 eq)을 첨가하고 이 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 교반 동안, 이 반응 혼합물의 온도를 주위 온도로 점차로 증가시켰다. 출발 물질의 완전 소비 후, 이 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(45㎖)으로 반응 중지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 45㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 분액시키고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 여과액으로부터 증발시켜, 조질의 잔사를 얻었다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 에틸 아세테이트의 40-50% 구배를 이용하는 실리카겔(100-200 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시켜 16h를 황색 액체로서 얻었다(4.10 gm, 90.3%). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.29 (bs, 1H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계-3: tert -부틸 3-(( 메틸설포닐 ) 옥시 ) 사이클로펜탄 -1- 카복실레이트(17h)의 합성:
tert-부틸 3-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실레이트, 16h(4.1 gm, 22.04 m㏖, 1.0 eq)를 피리딘(41㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(6.03 gm, 52.90 m㏖, 2.4 eq)를 첨가하고 이 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이 동안, 온도를 0℃로부터 주위 온도로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물(41㎖)로 희석시키고 DCM(2 x 41㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 분액시키고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 0-40% 구배를 이용하는 실리카겔(230-400 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 17h를 무색 액체로서 얻었다(4.0 gm, 68.84%). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.12 (s, 1H), 3.00-2.95 (m, 3H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.28-1.85 (m, 6H), 1.44 (s, 9H).
단계-4: tert -부틸 3-( 아세틸티오 ) 사이클로펜탄 -1- 카복실레이트(18h)의 합성:
tert-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)사이클로펜탄-1-카복실레이트, 17h(4.0 gm, 15.14 m㏖, 1.0 eq)를 DMF(40㎖)에 용해시켰다. 이어서, 티오아세트산칼륨(2.59 gm, 22.71 m㏖, 1.5 eq)을 첨가하고 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 차가운 물(40㎖)로 희석시켰다. 이어서, 이 혼합물을 다이에틸 에터(2 x 80㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 냉수(1 x 80㎖)로 재차 세척하고 나서, 냉염수(1 x 132㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 0-20% 구배를 이용하는 실리카겔(100-200 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 18h를 무색 액체로서 얻었다(3.5 gm, 94.85%). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 3.87-3.84 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29-1.80 (m, 6H), 1.43 (s, 9H).
단계- 5: 3 -( 아세틸티오 ) 사이클로펜탄 -1- 카복실산(19h)의 합성:
tert-부틸 3-(아세틸티오)사이클로펜탄-1-카복실레이트, 18h(3.5 gm, 14.34 m㏖, 1.0 eq)를 DCM(48㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, TFA(12㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였으며, 이 동안, 온도를 0℃로부터 주위 온도로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에 증발시켜, 19h를 적색 액체로서 얻었다(3.5 gm, 조질물). 1H NMR (400MHz, D2O): δ 12.15 (s, 1H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 1H).
반응식-3: 라이브러리 합성에 대한 일반적 반응식:
Figure pct00063
단계-6_1 내지 14에 대한 일반적 실험 절차:
스캐폴드 19h(1.0 eq)를 DCM에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(3.0 eq) 및 HATU(1.5 eq)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, AA_1 내지 14(1.0 eq)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합을 물로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 DCM(3 x)으로 추출하였다. 유기 추출물을 물(3 x)로 재차 세척하고 나서, 포화 수성 NaHCO3(1 x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 구배를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(230-400 메쉬)에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 대응하는 20h_1 내지 14를 얻었다.
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
단계-7_1 내지 14에 대한 일반적 실험 절차:
20h_1 내지 14(1.0 eq)를 AcOH에 용해시켰다. 아세트산나트륨 3수화물(1.0 eq) 및 33% H2O2(9.0 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 얻어진 잔사를 물에 용해시키고 DCM(3 x)으로 세척하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시키고, 에터와 함께 배산시켜 대응하는 21h_1 내지 14를 얻었다.
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
단계-8_1 내지 14에 대한 일반적 실험 절차:
21h_1 내지 14(1.0 eq)를 DCM의 혼합물에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, TFA(50%, v/v)를 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였으며, 이 동안, 온도를 0℃로부터 주위 온도로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물로부터 감압 하에 용매를 증발시키고, 얻어진 조질물을 다이에틸 에터와 함께 배산시켜, 본 발명의 이하의 화합물을 얻었다:
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
단계-9_1 내지 4에 대한 일반적 실험 절차:
스캐폴드 19h(1.0 eq)를 DCM에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(3.0 eq) 및 HATU(1.5 eq)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 아민 A_1, A_6, DA_1 및 DA_ 2(1.0 eq)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합을 물로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 DCM(3 x)으로 추출하였다. 유기 추출물을 물(3 x)로 재차 세척하고 나서, 포화 수성 NaHCO3(1 x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 구배를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(230-400 메쉬)에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 대응하는 22h_1 내지 4를 얻었다.
Figure pct00074
단계-10_1 내지 4에 대한 일반적 실험 절차:
22h_1 내지 4(1.0 eq)를 AcOH에 용해시켰다. 아세트산나트륨 3수화물(1.0 eq) 및 33% H2O2(9.0 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 물에 용해시키고 DCM(3 x)로 세척하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시키고, 에터와 함께 배산시켜 대응하는 2030, 2031, 2046, 2047을 얻었다.
Figure pct00075
단계-11_5 내지 10에 대한 일반적 실험 절차:
스캐폴드 19h(1.0 eq)를 DCM에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(3.0 eq) 및 HATU(1.5 eq)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, DA_3 내지 8(1.0 eq)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합을 물로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 DCM(3 x)으로 추출하였다. 유기 추출물을 물(3 x)로 재차 세척하고 나서, 포화 수성 NaHCO3(1 x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 구배를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(230-400 메쉬)에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 대응하는 22h_5 내지 10을 얻었다.
Figure pct00076
단계-12_5 내지 10에 대한 일반적 실험 절차:
22h_1 내지 10(1.0 eq)을 AcOH에 용해시켰다. 아세트산나트륨 3수화물(1.0 eq) 및 33% H2O2(9.0 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 얻어진 잔사를 물에 용해시키고 DCM(3 x)으로 세척하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시키고, 에터와 함께 배산시켜 대응하는 23h_5 내지 10을 얻었다.
Figure pct00077
단계-13_5 내지 9에 대한 일반적 실험 절차 A:
23h_5 내지 9(1.0 eq)를 DCM의 혼합물에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, TFA(50%, v/v)를 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였으며, 이 동안, 온도를 0℃로부터 주위 온도로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물로부터 감압 하에 용매를 증발시키고, 얻어진 조질물을 다이에틸 에터와 함께 배산시켜 대응하는 2048, 2051, 2052를 얻었다.
단계-13_10에 대한 일반적 실험 절차 B:
23h_10(1.0 eq)을 메탄올에 질소 분위기 하에 용해시켰다. Pd/C(10% w/w, 50% 수분, w/w)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기(수소 풍선) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 메탄올에 용해시키고, 셀라이트 베드를 통해서 여과시켰다. 이어서, 셀라이트 베드를 메탄올(3 x)로 철저하게 세척하였다. 여과액과 세척액의 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조질의 화합물을 물에 용해시키고, 0.2 마이크론 시린지 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 동결건조시켜 대응하는 다이아민 생성물을 얻었다.
사이클로페닐카복시 -라이브러리 생성물
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
실시예 27. 시스 -프롤린계 화합물의 합성
반응식-1: 시스 -프롤린계 화합물의 합성에 대한 일반적 반응식:
Figure pct00082
반응식-2: 스캐폴드 2132(라이브러리 합성에 사용됨)의 제조:
Figure pct00083
실험:
단계- 1: 1 -( tert -부틸) 2- 메틸 ( 2S,4R )-4-(( 메틸설포닐 ) 옥시 ) 피롤리딘 -1,2-다이카복실레이트(4a)의 합성:
1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 3a(20.0 gm, 81.6 m㏖, 1.0 eq)를 피리딘(100㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(15.2㎖, 195.8 m㏖, 2.4 eq)을 첨가하고 이 혼합물을 12시간 동안 교반하였으며, 이 동안, 온도를 0℃로부터 주위 온도로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 DCM(200㎖)으로 희석시켰다. 이어서, 이 혼합물을 0.1N HCl(1 x 200㎖), 물(2 x 200㎖) 및 염수(1 x 200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 0-30% 구배를 이용하는 실리카겔(100-200 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 4a를 백색 고체로서 얻었다(20.0 gm, 76.0%). LC-MS: 순도 98.69%. MS 계산치 [M] 323.10 및 확인치 [M+H]+ 324.04. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.26 (s, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.46-1.42 (d, J = 16.0 Hz, 9H).
단계-2: 메틸 ( 2S,4R )-4-(( 메틸설포닐 ) 옥시 ) 피롤리딘 -2- 카복실산 염산염(2b)의 합성:
1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 4a(30.0 gm, 92.9 m㏖, 1.0 eq)를 1,4-다이옥산(150㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 1,4-다이옥산 중 4N HCl(150㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 48시간 동안 교반하였고, 이 동안, 온도를 0℃로부터 주위 온도로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물로부터 감압 하에 용매를 증발시키고, 얻어진 조질물을 다이에틸 에터 및 펜탄과 배산시켰다. 석출된 고체를 여과시키고 진공 하에 건조시켜 2b를 백색 고체로서 얻었다(23.4 gm, 98.0%). LCMS: UV 비활성 화합물. MS 계산치 [M] 223.05 및 확인치 [M+H] + 224.16.
단계- 3: 1 - 벤질 2- 메틸 ( 2S,4R )-4-(( 메틸설포닐 ) 옥시 ) 피롤리딘 -1,2- 다이카복실레이트(3b)의 합성:
메틸 (2S,4R)-4-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-2-카복실산 염산염 2b(23.0 gm, 88.8 m㏖, 1.0 eq)를 DCM(230㎖)에 현탁시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트라이에틸아민(124.0㎖, 888.0 m㏖, 10.0 eq) 및 CbzCl(톨루엔 중 50% 용액, 33.4㎖, 97.7 m㏖, 1.1 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 교반 동안, 이 시스템의 온도를 주위 온도로 서서히 증가시켰다. 출발 물질의 완전 소비 후, 이 혼합물을 차가운 물(230㎖)로 희석시키고, 유기 추출물을 분액시키고, 차가운 물(2 x 230㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 이어서 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 여과액으로부터 증발시켜 조질의 잔사를 얻었으며, 이것을 용리액으로서 DCM 중 메탄올의 0-5% 구배를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(230-400 메쉬)에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시켜 3b를 무색 액체로서 얻었다(22.3g, 70.0%). LCMS: 순도 91.58%. MS 계산치 [M] 357.09 및 확인치 [M+H]+ 358.05. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.36-7.32 (m, 5H), 5.30-5.03 (m, 3H), 4.56-4.48 (m, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 1.5H), 3.56 (s, 1.5H), 3.04-3.02 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.31-2.27 (m, 1H).
단계- 4: 1 - 벤질 2- 메틸 ( 2S,4S )-4-( 아세틸티오 ) 피롤리딘 -1,2- 다이카복실레이트(4b)의 합성:
1-벤질 2-메틸 (2S,4R)-4-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 3b(22.3 gm, 62.5 m㏖, 1.0 eq)를 DMF(220㎖)에 용해시켰다. 티오아세트산칼륨(10.7 gm, 93.8 m㏖, 1.5 eq)을 첨가하고 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 차가운 물(220㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 이어서 다이에틸 에터(2 x 440㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(1 x 440㎖)로 재차 세척하고 나서 염수(1 x 440㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 0-15% 구배를 이용하는 실리카겔 상(230-400 메쉬)의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 4b를 갈색의 점성 액체로서 얻었다(14.5 gm, 69.0%). LCMS: 순도 85.24%. MS 계산치 [M] 337.10 및 확인치 [M+H]+ 338.04. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.36-7.31 (m, 5H), 5.22-5.03 (m, 2H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.11-3.96 (m, 2H), 3.77 (s, 1.5H), 3.58 (s, 1.5H), 3.45-3.38 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 1H).
단계-5: ( 3S,5S )-1-(( 벤질옥시 ) 카보닐 )-5-( 메톡시카보닐 ) 피롤리딘 -3- 설폰산(2131)의 합성:
1-벤질 2-메틸 (2S, 4S)-4-(아세틸티오) 피롤리딘-1, 2-다이카복실레이트 4b(1.5 gm, 4.45 m㏖, 1.0 eq)를 AcOH(15㎖)에 용해시켰다. 아세트산나트륨 3수화물(0.6 gm, 4.45 m㏖, 1.0 eq) 및 33% H2O2(4.53㎖, 40.1 m㏖, 9.0 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 물(15㎖)에 용해시키고, EtOAc(2 x 15㎖)로 세척하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시켜 1.44 gm의 조질의 화합물을 제공하였다. 0.1 gm의 조질의 화합물을 워터스 선파이어 C18 OBD 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 2131을 백색 고체로서 얻었다(0.05 gm, 47.4%). LCMS: 순도 97.81%. MS 계산치 [M] 343.35 및 확인치 [M+H] + 344.03. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.47-7.38 (m, 5H), 5.23-5.05 (m, 2H), 4.63-4.54 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.76 (s, 1.5H), 3.61 (s, 1.5H), 3.77-3.61 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H).
단계-6: (2S, 4S)-1-(( 벤질옥시 ) 카보닐 )-4- 설포피롤리딘 -2- 카복실산(2132)의 합성:
(3S,5S)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-설폰산, 2131(31.5 gm, 91.74 m㏖, 1.0 eq)을 THF와 물의 혼합물(1:1, 300.0㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수산화리튬 1수화물(3.85 gm, 91.74 m㏖, 1.0 eq)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물(300㎖)로 희석시키고, DCM(2 x 600㎖)로 세척하였다. 얻어진 수성 층을 앰버라이트 IR 120 (H+) 수지로 pH = 2까지 산성화시키고 여과시켰다. 수성 층을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질물을 다이에틸 에터와 함께 배산시켜 2132를 백색 고체로서 얻었다(30.0 gm, 99.3%). LCMS: 순도 99.23%. MS 계산치 [M] 329.06 및 확인치 [M+H]+ 329.92. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.46-7.39 (m, 5H), 5.18-5.13 (m, 2H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H).
반응식-3: 라이브러리 합성에 대한 일반적 반응식:
Figure pct00084
단계-7에 대한 일반적 실험 절차:
스캐폴드 2132(1.0 eq)를 DMF에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(3.0 eq) 및 HATU(1.5 eq)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 아미노산 AA(1.5 eq)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 다이에틸 에터에 부었다. 얻어진 석출물을 에틸 아세테이트와 DCM의 혼합물과 함께 배산시키고, 고체 잔사를 여과시키고, 에틸 아세테이트(3 x)로 철저히 세척하였다. 여과액과 세척액의 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질물을 물에 용해시키고, 수성 층을 앰버라이트 IR 120 (H+) 수지로 pH = 1까지 산성화시키고 수지를 여과시켰다. 수성 층을 감압 하에 농축시켜 대응하는 11b를 얻었다.
Figure pct00085
Figure pct00086
단계-8에 대한 일반적 실험 절차:
11b(1.0 eq)를 질소 분위기 하에 에틸 아세테이트, THF 및 물의 혼합물(1:1:0.5)에 용해시켰다. Pd/C(10% w/w, 50% 수분, w/w)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기(수소 풍선) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 셀라이트 베드를 통해서 여과시켰다. 이어서, 셀라이트 베드를 물(3 x)로 철저하게 세척하였다. 여과액과 세척액의 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조질의 화합물을 분취 HPLC에 의해 정제시켜 NMR 및 MS 데이터와 함께 도 2에 나열된 대응하는 화합물 2060 내지 2073을 얻었다.
Figure pct00087
Figure pct00088
단계-9에 대한 일반적 실험 절차:
스캐폴드 2132(1.0 eq)를 DMF에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(3.0 eq) 및 HATU(1.5 eq)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 아민 A_1 내지 A_6, DA_1 및 DA_2(1.5 eq)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 다이에틸 에터에 부었다. 얻어진 석출물을 에틸 아세테이트와 DCM의 혼합물과 함께 배산시키고, 고체 잔사를 여과시키고, 에틸 아세테이트(3 x)로 철저히 세척하였다. 여과액과 세척액의 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질물을 물에 용해시키고, 수성 층을 앰버라이트 IR 120 (H+) 수지로 pH = 1까지 산성화시키고 이 수지를 여과시켰다. 수성 층을 감압 하에 농축시켜 대응하는 12b를 얻었다.
Figure pct00089
Figure pct00090
단계-10에 대한 일반적 실험 절차:
12b(1.0 eq)를 질소 분위기 하에 에틸 아세테이트, THF 및 물의 혼합물(1:1:0.5)에 용해시켰다. Pd/C(10% w/w, 50% 수분, w/w)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기(수소 풍선) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 셀라이트 베드를 통해서 여과시켰다. 이어서, 셀라이트 베드를 물(3 x)로 철저하게 세척하였다. 여과액과 세척액의 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조질의 화합물을 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 이하의 표에서, 그리고 또한 NMR 및 MS 데이터와 함께 도 2에 열거된 대응하는 화합물을 얻었다.
Figure pct00091
Figure pct00092
단계-11에 대한 일반적 실험 절차:
스캐폴드 2132(1.0 eq)를 DMF에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(3.0 eq) 및 HATU(1.5 eq)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, DA_3 내지 8(1.5 eq)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 다이에틸 에터에 부었다. 얻어진 석출물을 에틸 아세테이트와 DCM의 혼합물과 함께 배산시키고, 고체 잔사를 여과시키고, 에틸 아세테이트(3 x)로 철저히 세척하였다. 여과액과 세척액의 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질물을 물에 용해시키고, 수성 층을 앰버라이트 IR 120 (H+) 수지로 pH = 1까지 산성화시키고 이 수지를 여과시켰다. 수성 층을 감압 하에 농축시켜 대응하는 13b를 얻었다.
Figure pct00093
단계-12에 대한 일반적 실험 절차:
13b(1.0 eq)를 다이옥산에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 다이옥산(50%, v/v) 중 4M HCl을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이 동안, 온도를 0℃로부터 주위 온도로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물로부터 감압 하에 용매를 증발시키고, 얻어진 조질물을 다이에틸 에터와 함께 배산시켜 대응하는 14b를 얻었다.
Figure pct00094
단계-13에 대한 일반적 실험 절차:
13b 또는 14b(1.0 eq)를 질소 분위기 하에 에틸 아세테이트, THF 및 물의 혼합물(1:1:0.5)에 용해시켰다. Pd/C(10% w/w, 50% 수분, w/w)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기(수소 풍선) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 셀라이트 베드를 통해서 여과시켰다. 이어서, 셀라이트 베드를 물(3 x)로 철저하게 세척하였다. 여과액과 세척액의 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조질의 화합물을 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 이하의 표에서, 그리고 또한 NMR 및 MS 데이터와 함께 도 2에 열거된 대응하는 화합물을 얻었다.
Figure pct00095
실시예 28. 트랜스-프롤린계 화합물의 합성
반응식-1: 트랜스-프롤린계 화합물의 합성에 대한 일반적 반응식
Figure pct00096
반응식-2: 스캐폴드 2134(라이브러리 합성에 사용됨)의 제조:
Figure pct00097
실험:
단계-1: 메틸 (2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 염산염(2c)의 합성:
(2S,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산, 1c(4.0 gm, 17.3 m㏖, 1.0 eq)를 메탄올(40㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 티오닐 클로라이드(1.9㎖, 26.0 m㏖, 1.5 eq)를 첨가하고 이 혼합물을 6시간 동안 교반하였으며, 이 동안, 온도를 0℃로부터 주위 온도로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물로부터 감압 하에 용매를 증발시키고, 얻어진 조질물을 다이에틸 에터 및 펜탄과 배산시켰다. 석출된 고체를 여과시키고 진공 하에 건조시켜 2c를 백색 고체로서 얻었다(3.07 gm, 98.0%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (bs, 1H), 8.98 (bs, 1H), 5.48-5.44 (bs, 1H), 4.49-4.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.15-2.12 (d, J = 12 Hz, 1H).
단계- 2: 1 -( tert -부틸) 2- 메틸 ( 2S,4S )-4- 하이드록시피롤리딘 -1,2- 다이카복실레이트(3c)의 합성:
(2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 염산염, 2c(4.0 gm, 22.09 m㏖, 1.0 eq)를 DCM(40㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트라이에틸 아민(9.25㎖, 66.27 m㏖, 3.0 eq), 다이메틸아미노 피리딘(0.27 gm, 2.21 m㏖, 0.1 eq) 및 Boc2O(6.1㎖, 25.50 m㏖, 1.2 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을16시간 동안 교반하였으며, 이 동안, 온도를 0℃로부터 주위 온도로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물(40㎖)로 희석시키고, DCM 층을 분액시켰다. 이어서, 유기 층을 물(2 x 40㎖)로 세척하고 나서 염수(1 x 40㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 0-30% 구배를 이용하는 실리카겔(100-200 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 3c를 백색 고체로서 얻었다(4.0 gm, 74.0%). LC-MS: 순도 98.57%. MS 계산치 [M] 245.13 및 확인치 [M+H]+ 246.05. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.38-4.34 (m, 2H), 3.80-3.78 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.46-1.42 (d, J = 16.0 Hz, 9H).
단계- 3: 1 -( tert -부틸) 2- 메틸 ( 2S,4S )-4-(( 메틸설포닐 ) 옥시 ) 피롤리딘 -1,2-다이카복실레이트(4c)의 합성:
1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트, 3c(50.0 gm, 204.1 m㏖, 1.0 eq)를 피리딘(250㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(37.0㎖, 489.8 m㏖, 2.4 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 6시간 동안 교반하였으며, 이 동안, 온도를 0℃로부터 주위 온도로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 DCM(500㎖)으로 희석시켰다. 이어서, 이 혼합물을 0.1N HCl(1 x 500㎖), 물(2 x 500㎖) ?? 염수(1 x 500㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 0-30% 구배를 이용하는 실리카겔(100-200 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 4c를 회백색 고체로서 얻었다(37.0 gm, 93.6%). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.23 (bs, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.25-2.22 (m, 1H), 1.41-1.35 (d, J = 24.0 Hz, 9H).
단계-4: 메틸 ( 2S,4S )-4-(( 메틸설포닐 ) 옥시 ) 피롤리딘 -2- 카복실산 염산염(2d)의 합성:
1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 4c(30.0 gm, 92.9 m㏖, 1.0 eq)를 1,4-다이옥산(150㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 1,4-다이옥산 중 4N HCl(150㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 16시간 동안 교반하였으며, 이 동안, 온도를 0℃로부터 주위 온도로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물로부터 감압 하에 용매를 증발시키고, 얻어진 조질물을 다이에틸 에터 중 10% 에탄올과 배산시켰다. 석출된 고체를 여과시키고 진공 하에 건조시켜 2d를 백색 고체로서 얻었다(18.6 gm, 77.5%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.21-10.17 (bs, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.50 (용매 피크와 병합됨, 1H).
단계- 5: 1 - 벤질 2- 메틸 (2S, 4S)-4-(( 메틸설포닐 ) 옥시 ) 피롤리딘 -1,2- 다이카복실레이트(3d)의 합성:
메틸 (2S, 4S)-4-((메틸설포닐) 옥시) 피롤리딘-2-카복실산 염산염 2d(18.0 gm, 69.5 m㏖, 1.0 eq)를 DCM(180㎖)에 현탁시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트라이에틸아민(97.0㎖, 695.0 m㏖, 10.0 eq) 및 CbzCl(톨루엔 중 50% 용액, 26.0㎖, 76.5 m㏖, 1.1 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 교반 동안, 이 시스템의 온도를 주위 온도로 서서히 증가시켰다. 출발 물질의 완전 소비 후, 이 혼합물을 차가운 물(180㎖)로 희석시키고, 유기 추출물을 분액시키고, 차가운 물(2 x 180㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 이어서 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 여과액으로부터 증발시켜 조질의 잔사를 얻었으며, 이것을 용리액으로서 헥산 중 에틸 아세테이트의 10-40% 구배를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(230-400 메쉬)에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시켜 3d를 무색의 점성 액체로서 얻었다(22.0g, 88.7%). LCMS: 순도 83.38%. MS 계산치 [M] 357.09 및 확인치 [M+H]+ 358.07. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.36-7.32 (m, 5H), 5.25-5.08 (m, 3H), 4.60-4.51 (dd, J = 8.0 Hz, 28.0 Hz, 1H), 3.87-3.85 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 1.5H), 3.66 (s, 1.5H), 3.00 (s, 3H), 2.62-2.46 (m, 2H).
단계- 6: 1 - 벤질 2- 메틸 (2S, 4R)-4-( 아세틸티오 ) 피롤리딘 -1, 2- 다이카복실레이트(4d)의 합성:
1-벤질 2-메틸 (2S, 4S)-4-((메틸설포닐) 옥시) 피롤리딘-1, 2-다이카복실레이트 3d(22.0 gm, 61.6 m㏖, 1.0 eq)를 DMF(220㎖)에 용해시켰다. 티오아세트산칼륨(10.5 gm, 92.4 m㏖, 1.5 eq)을 첨가하고 이 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 차가운 물(220㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 이어서 다이에틸 에터(2 x 440㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(1 x 440㎖)로 재차 세척하고 나서 염수(1 x 440㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액으로부터 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 0-15% 구배를 이용하는 실리카겔 상(230-400 메쉬)의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 4d를 갈색의 점성 액체로서 얻었다(14.1 gm, 68.0%). LCMS: 순도 98.01%. MS 계산치 [M] 337.10 및 확인치 [M+H]+ 338.03. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.36-7.28 (m, 5H), 5.21-5.02 (m, 2H), 4.49-4.40 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.76 (s, 1.5H), 3.59 (s, 1.5H), 3.51-3.41 (dd, J = 5.0 Hz, 36.4 Hz, 1H), 2.43-2.41 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27-2.23 (m, 1H).
단계-7: (3R, 5S)-1-(( 벤질옥시 ) 카보닐 )-5-( 메톡시카보닐 ) 피롤리딘 -3- 설폰산(2133)의 합성:
1-벤질 2-메틸 (2S, 4R)-4-(아세틸티오) 피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 4d(1.5 gm, 4.45 m㏖, 1.0 eq)를 AcOH(15㎖)에 용해시켰다. 아세트산나트륨 3수화물(0.6 gm, 4.45 m㏖, 1.0 eq) 및 33% H2O2(4.6㎖, 44.5 m㏖, 10.0 eq)를 혼합하고, 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 물(15㎖)에 용해시키고, EtOAc(2 x 15㎖)로 세척하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시켜 1.5 gm의 조질의 화합물을 제공하였다. 0.25 gm의 조질의 화합물을 AQ C18 칼럼(20-35 ㎛, 12 gm) 및 용리액으로서 MeCN 중 0-17% 구배를 이용하는, 아젤란 치타 정제 시스템 상에서의 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 2133을 백색 고체로서 얻었다(0.06 gm, 23.5%). LCMS: 순도 90.93%. MS 계산치 [M] 343.07 및 확인치 [M+H] + 344.00. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.45-7.36 (m, 5H), 5.24-5.04 (m, 2H), 4.67-4.58 (m, 1H), 3.92-3.85 (dd, J = 6.8 Hz, 24.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 1.5H), 3.62 (s, 1.5H), 3.75-3.72 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H).
단계-8: (2S, 4R)-1-(( 벤질옥시 ) 카보닐 )-4- 설포피롤리딘 -2- 카복실산(2134)의 합성:
(3R,5S)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-설폰산, 2133(0.3 gm, 0.87 m㏖, 1.0 eq)을 THF와 물의 혼합물(1:1, 6.0㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수산화리튬 1수화물(0.11 gm, 2.61 m㏖, 3.0 eq)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물(6㎖)로 희석시키고, DCM(2 x 12㎖)으로 세척하였다. 얻어진 수성 층을 앰버라이트 IR 120 (H+) 수지로 pH = 2까지 산성화시키고 여과시켰다. 수성 층을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질물을 아틀란티스 HILIC 칼럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 가진 분획을 농축시키고 동결건조시켜 2134를 백색 고체로서 얻었다(0.045 gm, 15.7%). LCMS: 순도 99.23%. MS 계산치 [M] 329.06 및 확인치 [M+H]+ 329.92. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.48-7.40 (m, 5H), 5.20-5.16 (m, 2H), 4.44-4.35 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H).
반응식-3: 라이브러리 합성에 대한 일반적 반응식:
Figure pct00098
단계-9에 대한 일반적 실험 절차:
스캐폴드 2134(1.0 eq)를 DMF에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(3.0 eq) 및 HATU(1.5 eq)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 아미노산 AA(1.5 eq)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 다이에틸 에터에 부었다. 얻어진 석출물을 에틸 아세테이트와 DCM의 혼합물과 함께 배산시키고, 고체 잔사를 여과시키고, 에틸 아세테이트(3 x)로 철저히 세척하였다. 여과액과 세척액의 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질물을 물에 용해시키고, 수성 층을 앰버라이트 IR 120 (H+) 수지로 pH = 1까지 산성화시키고 이 수지를 여과시켰다. 수성 층을 감압 하에 농축시켜 대응하는 11d를 얻었다.
Figure pct00099
Figure pct00100
단계-10에 대한 일반적 실험 절차:
11d(1.0 eq)를 질소 분위기 하에 에틸 아세테이트, THF 및 물의 혼합물(1:1:0.5)에 용해시켰다. Pd/C(10% w/w, 50% 수분, w/w)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기(수소 풍선) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 셀라이트 베드를 통해서 여과시켰다. 이어서, 셀라이트 베드를 물(3 x)로 철저하게 세척하였다. 여과액과 세척액의 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조질의 화합물을 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 이하의 표에서, 그리고 또한 NMR 및 MS 데이터와 함께 도 2에 열거된 대응하는 화합물을 얻었다.
Figure pct00101
Figure pct00102
단계-11에 대한 일반적 실험 절차:
스캐폴드 2134(1.0 eq)를 DMF에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(3.0 eq) 및 HATU(1.5 eq)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 아민 A_1 내지 A_6, DA_1 및 DA_2 (1.5 eq)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 다이에틸 에터에 부었다. 얻어진 석출물을 에틸 아세테이트와 DCM의 혼합물과 함께 배산시키고, 고체 잔사를 여과시키고, 에틸 아세테이트(3 x)로 철저히 세척하였다. 여과액과 세척액의 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질물을 물에 용해시키고, 수성 층을 앰버라이트 IR 120 (H+) 수지로 pH = 1까지 산성화시키고 이 수지를 여과시켰다. 수성 층을 감압 하에 농축시켜 대응하는 12d를 얻었다.
Figure pct00103
Figure pct00104
단계-12에 대한 일반적 실험 절차:
12d(1.0 eq)를 질소 분위기 하에 에틸 아세테이트, THF 및 물의 혼합물(1:1:0.5)에 용해시켰다. Pd/C(10% w/w, 50% 수분, w/w)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기(수소 풍선) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 셀라이트 베드를 통해서 여과시켰다. 이어서, 셀라이트 베드를 물(3 x)로 철저하게 세척하였다. 여과액과 세척액의 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조질의 화합물을 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 이하의 표에서, 그리고 또한 NMR 및 MS 데이터와 함께 도 2에 열거된 대응하는 화합물을 얻었다.
Figure pct00105
Figure pct00106
단계-13에 대한 일반적 실험 절차:
스캐폴드 2134(1.0 eq)를 DMF에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(3.0 eq) 및 HATU(1.5 eq)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, DA_3 내지 8(1.5 eq)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 점차로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 다이에틸 에터에 부었다. 얻어진 석출물을 에틸 아세테이트와 DCM의 혼합물과 함께 배산시키고, 고체 잔사를 여과시키고, 에틸 아세테이트(3 x)로 철저히 세척하였다. 여과액과 세척액의 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질물을 물에 용해시키고, 수성 층을 앰버라이트 IR 120 (H+) 수지로 pH = 1까지 산성화시키고 이 수지를 여과시켰다. 수성 층을 감압 하에 농축시켜 대응하는 13d를 얻었다.
Figure pct00107
단계-14에 대한 일반적 실험 절차:
13d(1.0 eq)를 다이옥산에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 다이옥산(50%, v/v) 중 4M HCl을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이 동안, 온도를 0℃로부터 주위 온도로 승온시켰다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물로부터 감압 하에 용매를 증발시키고, 얻어진 조질물을 다이에틸 에터와 함께 배산시켜 대응하는 14d를 얻었다
Figure pct00108
단계-15에 대한 일반적 실험 절차:
13d 또는 14d(1.0 eq)를 질소 분위기 하에 에틸 아세테이트, THF 및 물의 혼합물(1:1:0.5)에 용해시켰다. Pd/C(10% w/w, 50% 수분, w/w)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기(수소 풍선) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 셀라이트 베드를 통해서 여과시켰다. 이어서, 셀라이트 베드를 물(3 x)로 철저하게 세척하였다. 여과액과 세척액의 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조질의 화합물을 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 이하의 표에서, 그리고 또한 NMR 및 MS 데이터와 함께 도 2에 열거된 대응하는 화합물을 얻었다.
Figure pct00109
이상의 상세한 설명은 단지 이해의 명확화를 위하여 부여된 것이고, 변형이 당업자에게 명백한 바와 같이 이로부터 불필요한 제한이 있는 것이 아님을 이해해야 한다.
본 발명은 특정 실시형태와 관련하여 설명되었지만, 추가의 변형이 가능하고 본 출원이 일반적으로 본 발명의 원리에 이어서 본 발명이 속하는 기술 분야 이내에서 통상적으로 실시되거나 공지된 범위 내에 들어가고 앞서 기술된 필수 특징에 적용될 수 있으며 첨부된 청구범위의 범주에 따르는 바와 같은 본 개시내용으로부터의 벗어남을 비롯하여 본 발명의 임의의 변화, 용도 또는 개작을 커버하도록 의도된 것임을 이해할 것이다.
본 명세서에 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원 및 간행물의 청구범위, 도면 및/또는 그림을 비롯한 개시내용은 이들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 IVa, IVb, IVc 또는 IVd의 화합물, 이의 라세미 혼합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00110

    식 중,
    R1은 -SO3H, 또는 -(CH2)nSO3H이고;
    R3은 -NRaRb이되,
    Ra는 -H 또는 임의로 치환된 알킬이고; 그리고
    Rb는 수소, 카복실 또는 카복실레이트로 치환된 알킬, 아미노산 또는 다이펩타이드로부터 선택되되, 상기 아미노산 또는 상기 다이펩타이드는 카복시기를 통해서 R3 중의 질소 원자에 결합되거나; 또는
    Ra와 Rb는 합쳐져서 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    Rz는 아미노산 또는 다이펩타이드이거나;
    또는
    R3은 -C(O)-NRaRb이되,
    Ra는 -H 또는 임의로 치환된 알킬이고; 그리고
    Rb는 수소, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및 임의로 치환된 알킬로부터 선택되거나, 또는;
    Ra와 Rb는 합쳐져서 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하거나;
    또는
    R3은 -C(O)Rz이되,
    Rz는 아미노산 또는 다이펩타이드(상기 아미노산 또는 상기 다이펩타이드는 아미노기를 통해서 탄소 원자에 결합됨); 또는 임의로 치환된 알킬로부터 선택되고;
    R4는 -H, -CH3, -(CH2)n OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -C(O)NH2, 또는 -(CH2)nC(O)NH2이며;
    n은 1 또는 2이고;
    A1은 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이며;
    A2는 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이고; 그리고
    A3은 -CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 -SO3H인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 -H인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -H인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 -H, 비치환된 알킬, 및 하이드록시-치환된 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A1, A2 및 A3의 각각은 -CH2-인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A1 및 A2의 각각은 -CH2-이고, 그리고 A3은 -NH-인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 -NRaRb이고; 그리고
    Rb는 수소, -COOH 또는 -COOCH3로 말단에 치환된 알킬, 및 카복시기를 통해서 R3 중의 질소 원자에 결합된 α-아미노산으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 -C(O)-NRaRb이고; 그리고
    Rb는 수소; 카복시, 아미노, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 알킬티오, 아미노카보닐, 하이드록시, 및 임의로 더 치환된 알킬- 또는 다이알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 알킬; 아미노로 임의로 치환된 사이클로알킬, 및 아미노로 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 또는
    Ra와 Rb는 합쳐져서 임의로 치환된 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 또는 피페라진일을 형성하는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 -C(O)Rz이되,
    Rz는 아미노산 또는 다이펩타이드(상기 아미노산 또는 상기 다이펩타이드는 아미노기를 통해서 탄소 원자에 결합됨); 또는 임의로 치환된 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IV-1):
    Figure pct00111
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는, 화합물: 식 중,
    Rb1은 수소, -(CH2)1-3-C(O)OH, -(CH2)1-3-C(O)O(C1-C3 알킬), -C(O)-[CH(RA)]1-2-NH-RB, 또는 -C(O)-[CH(RA)]1-2-NH-C(O)-[CH(RA)]1-2-NH-RB로부터 선택되되,
    각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 RA는 독립적으로 수소 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 곁기(side group)로부터 선택되며; 그리고
    RB는 수소 또는 보호기로부터 선택된다.
  12. 제11항에 있어서, 각각의 R7 및 각각의 R8은 수소인, 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    Ra1은 수소, -(CH2)2-C(O)OH, -(CH2)2-C(O)O-CH3 및 -C(O)-[CH(RA)]1-2-NH-RB로부터 선택되고;
    각각의 RA는, 존재한다면, -CH3, -CH2OH, -(CH2)4-NH2, -CH2-CH(CH3)2, -(CH2)2-S(O)2-CH3, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)OH, -CH(CH3)OH, -CH(CH3)2, 벤질, 1H-이미다졸-4-일-메틸, 4-하이드록시벤질, 및 1H-인돌릴-3-일메틸로부터 선택되며; 그리고
    RB는 수소 및 Cbz로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화합물은 도 2에서의 화합물 2000 내지 2027 중 어느 하나로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IV-2a:
    Figure pct00112
    또는 화학식 IV-2b:
    Figure pct00113
    의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물: 식 중,
    Rb1은 수소; 카복시, 아미노, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 알킬티오, 아미노카보닐, 하이드록시, 다이알킬아미노, 알킬아미노, 및 아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C1-C5 알킬; 아미노로 임의로 치환된 사이클로알킬, 및 아미노로 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되며; 그리고
    고리 A는 임의로 치환된 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일로부터 선택된다.
  16. 제15항에 있어서, 각각의 R7 및 각각의 R8은 수소인, 화합물.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서,
    Ra1은, 존재한다면, 수소, 4-아미노 사이클로헥실, 2-아미노사이클로헥실, 피페리딘-4-일, 2-(벤질아미노)에틸, 3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필, 5-아미노-1-(하이드록시카보닐)펜틸, 2-(1H-이미다졸-4-일)-1-하이드록시카보닐에틸, 1,2-비스하이드록시카보닐에틸, 2-(1H-인돌-3-일)-1-하이드록시카보닐에틸, 2-(4-하이드록시페닐)-1-하이드록시카보닐에틸, 3-(메틸티오)-1-하이드록시카보닐프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시카보닐프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시카보닐에틸, 3-메틸-1-하이드록시카보닐부틸, 2-메틸-1-하이드록시카보닐프로필, 2-페닐-1-하이드록시카보닐에틸, 1-하이드록시카보닐에틸, 하이드록시카보닐메틸, 및 벤질로부터 선택되고; 그리고
    고리 A는, 존재한다면, 3-아미노피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 및 2-아미노피페리딘-1-일로부터 선택되는, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 화합물은 도 2에서의 화합물 2030 내지 2053 중 어느 하나로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 화학식 IV-3a:
    Figure pct00114
    또는 화학식 IV-3b:
    Figure pct00115
    를 갖거나, 또는 이의 거울상이성질체 또는 입체이성질체, 및 전술한 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    식 중,
    Ra1은 수소, 및 1개 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    Rb1은 수소; 카복시, 아미노, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 알킬티오, 아미노카보닐, 하이드록시, 다이알킬아미노, 알킬아미노, 및 아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C1-C5 알킬; 아미노로 임의로 치환된 사이클로알킬, 및 아미노로 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 -H, -NH2, -NRaRb, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -(C(Rx)(Ry))nNH2, -(C(Rx)(Ry))nNRaRb, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2, -(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb, -OH, -(C(Ra)(Rb))nOH, -CO2H, -(C(Ra)(Rb))nCO2H, -SO3H, 또는 -(C(Ra)(Rb))nSO3H; 듀테륨, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고; 그리고
    고리 A는 임의로 치환된 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 또는 피페라진일로부터 선택된다.
  20. 제19항에 있어서, 각각의 R7 및 각각의 R8은 수소인, 화합물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    Ra1은, 존재한다면, 수소, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 및 2-하이드록시에틸로부터 선택되고;
    Rb1은, 존재한다면, 수소, 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 4-아미노 사이클로헥실, 2-아미노사이클로헥실, 피페리딘-4-일, 2-(벤질아미노)에틸, 3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필, 5-아미노-1-(하이드록시카보닐)펜틸, 2-(1H-이미다졸-4-일)-1-하이드록시카보닐에틸, 2-카밤일-1-하이드록시카보닐에틸, 1,2-비스하이드록시카보닐에틸, 2-(1H-인돌-3-일)-1-하이드록시카보닐에틸, 2-(4-하이드록시페닐)-1-하이드록시카보닐에틸, 3-(메틸티오)-1-하이드록시카보닐프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시카보닐프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시카보닐에틸, 3-메틸-1-하이드록시카보닐부틸, 2-메틸-1-하이드록시카보닐프로필, 2-페닐-1-하이드록시카보닐에틸, 1-하이드록시카보닐에틸, 하이드록시카보닐메틸, 및 벤질로부터 선택되며; 그리고
    고리 A는, 존재한다면, 3-아미노피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 및 2-아미노피페리딘-1-일로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 화합물은 도 2에서의 화합물 2054 내지 2110 중 어느 하나로부터 선택되는, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는
    Figure pct00116
    로부터 선택된 화합물; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제22항의 조성물을 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병을 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 환자는 ApoE4-양성인, 알츠하이머병을 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 환자는 ApoE4에 대해서 동형접합성인, 알츠하이머병을 치료하는 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 위약 대조군에 비해서 상기 환자의 인지력 감퇴를 저감시키는, 알츠하이머병을 치료하는 방법.
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