KR20180019960A - Peptide for improving skin wrinkle and anti-aging effect, and uses thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 주름 개선 및 항노화 효과가 우수한 신규 펩타이드에 관한 것이다. The present invention relates to a novel peptide having excellent wrinkle-reducing and anti-aging effects.
피부는 인체의 일차 방어막으로서 체내의 기관들을 온도 및 습도 변화, 자외선, 공해물질 등 외부환경의 자극으로부터 보호해 주며, 체온조절 등의 생체 항상성 유지에 중요한 역할을 한다. Skin is the primary barrier of the human body. It protects the internal organs of the body from external stimuli such as changes in temperature and humidity, ultraviolet rays, and pollutants, and plays an important role in the maintenance of body homeostasis such as body temperature control.
피부는 인체의 다른 장기와 마찬가지로 나이가 들어감에 따라 노화가 진행되고, 피부 탄력손실, 각질화, 주름 생성, 피부 위축 등의 변화가 수반된다. Like the other organs of the human body, the skin ages with aging, accompanied by changes in skin elasticity loss, keratinization, wrinkle formation, and skin atrophy.
피부 노화 현상의 원인은 크게 두 가지로 세포의 유전자 변이, 조직 변화 등 내적 요인과 자외선, 습도 등 외적 요인으로 분류될 수 있다. The cause of skin aging is largely classified into internal factors such as gene mutation and tissue change, and external factors such as ultraviolet rays and humidity.
특히 자외선에 의한 노화 현상을 광노화라고 한다. 자외선에 의해 세포 내부에 활성 산소 라디칼이 생성되고, 활성 산소는 염증성 반응을 일으키는 신호전달 체계를 통하여 진피층의 탄력 섬유인 콜라겐, 엘라스틴 등의 단백질 분해 효소(MMP-1, MMP-3, MMP-9, etc.)의 합성을 촉진하며(Fisher G.J. etal., Nature, Vol. 379, 335~339), 진피층의 탄력을 감소시킴으로써 피부 주름이 유발한다. The phenomenon of aging due to ultraviolet rays is called photoaging. Active oxygen radicals are produced in the cells by ultraviolet rays and reactive oxygen species are activated by a signal transduction system that induces an inflammatory response through proteolytic enzymes such as collagen and elastin (MMP-1, MMP-3, MMP-9 , etc.) (Fisher GJ et al., Nature, Vol. 379, 335-339), thereby reducing the elasticity of the dermis and thereby causing skin wrinkles.
피부 노화 현상을 방지하고, 탄력있는 피부를 유지하고자 주름 개선 효과가 있는 생리활성물질에 대한 연구가 이루어지고 있다. Studies have been made on physiologically active substances having a wrinkle-reducing effect in order to prevent skin aging and maintain elastic skin.
노화된 피부 개선용 치료제로 트레티노인(trans-retinoic acid)이 미국 FDA 허가를 받았으며, 부작용이 적은 레티놀이 1990년대 중, 후반부터 화장품 원료에 사용되기 시작하면서 본격적으로 주름 개선 화장품이 출시되기 시작하였다. 이후 여성 호르몬 유사 물질, 각종 식물에서 추출한 항산화제 등이 주름 개선 원료로서 화장품에 도입되었다.Tretinoin (trans-retinoic acid) was approved by the US FDA for the treatment of aging skin, and wrinkle-improving cosmetics began to be launched in earnest as retinol, which had few side effects, began to be used as cosmetic ingredients in the late 1990s. Afterwards, female hormone-like substances and antioxidants extracted from various plants were introduced into cosmetics as wrinkle-improving raw materials.
그러나, 최근까지 개발된 화장품 원료들은 효능이 미흡하거나 피부 부작용을 유발하는 등 여러 가지 문제점을 가지고 있었다. 또한 효능이 우수한 경우라도 현재의 화장품 원료들은 피부에 작용하는 범위가 제한적이고, 대부분 콜라겐 합성 촉진, 콜라겐 분해 억제, 활성산소 제거와 같이 피부에 미치는 효능이 유사하여 근본적인 주름 개선을 원하는 고객들의 요구를 충분히 만족시킬 수 없었다. However, recently developed cosmetic raw materials have various problems such as insufficient efficacy and skin side effects. Even in the case of excellent efficacy, current cosmetic raw materials have a limited range of action on the skin, and most of them require the customers who want fundamental wrinkle improvement by promoting collagen synthesis, inhibiting collagen decomposition, I could not satisfy it enough.
따라서, 최신 피부 과학 이론에 기반하여 새로운 피부 노화 메커니즘을 규명하고 이를 차단하거나 지연시킬 수 있는 원료와 기술에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.Therefore, based on the latest theories of skin science, researches on raw materials and techniques that can identify and delay or delay new skin aging mechanisms are actively under way.
본 발명은 전술한 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 생체안정성이 우수하며, 항노화 활성이 우수한 신규의 펩타이드를 제공하는 것이다. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention has been made to solve the above-mentioned problems, and an object of the present invention is to provide a novel peptide having excellent biostability and excellent anti-aging activity.
본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 화학식 1의 아미노산 서열로 구성된 피부 상태 개선용 펩타이드가 제공된다. According to an aspect of the present invention, there is provided a skin condition improving peptide comprising an amino acid sequence represented by the following formula (1).
[화학식 1][Chemical Formula 1]
R1 - A - R2 R 1 - A - R 2
상기 식에서 상기 A는 서열번호 1로 구성된 펩타이드이고, 상기 R1 및 R2는 하나 이상의 임의의 아미노산이며, 상기 화학식 1의 펩타이드 서열은 20개 미만이다. Wherein A is a peptide consisting of SEQ ID NO: 1, R 1 and R 2 are one or more arbitrary amino acids, and the peptide sequence of Formula 1 is less than 20.
일 실시예에 있어서, 상기 펩타이드는 서열번호 2 내지 4의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.In one embodiment, the peptide may be selected from the group consisting of the amino acid sequences of SEQ ID NOS: 2-4.
일 실시예에 있어서, 상기 펩타이드는 섬유아세포의 성장을 촉진하고, 피부 조직의 콜라겐 생합성을 유도할 수 있다. In one embodiment, the peptide can promote fibroblast growth and induce collagen biosynthesis of the skin tissue.
일 실시예에 있어서, 상기 펩타이드는 MMP(Matrix metalloproteinase)의 발현 및 활성을 억제할 수 있다. In one embodiment, the peptide may inhibit the expression and activity of MMP (Matrix metalloproteinase).
본 발명의 다른 측면에 따르면, 하기 화학식 1의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 피부 상태 개선용 조성물이 제공된다. According to another aspect of the present invention, there is provided a skin condition improving composition comprising, as an active ingredient, a peptide consisting of an amino acid sequence represented by the following formula (1).
[화학식 1][Chemical Formula 1]
R1 - A - R2 R 1 - A - R 2
상기 식에서 상기 A는 서열번호 1로 구성된 펩타이드이고, 상기 R1 및 R2는 하나 이상의 임의의 아미노산이며, 상기 화학식 1의 펩타이드 서열은 20개 미만이다. Wherein A is a peptide consisting of SEQ ID NO: 1, R 1 and R 2 are one or more arbitrary amino acids, and the peptide sequence of Formula 1 is less than 20.
일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 서열번호 2 내지 4의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택된 펩타이드를 유효성분으로 포함할 수 있다. In one embodiment, the composition may comprise, as an active ingredient, a peptide selected from the group consisting of the amino acid sequences of SEQ ID NOS: 2-4.
일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 주름 개선, 피부탄력 개선, 피부노화 방지, 항산화, 피부보습 개선, 또는 피부재생용일 수 있다. In one embodiment, the composition may be for improving wrinkles, improving skin elasticity, preventing skin aging, antioxidant, improving skin moisturization, or regenerating skin.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 외용제 조성물이 제공된다. According to another aspect of the present invention, there is provided an external preparation composition comprising the peptide as an active ingredient.
본 발명에 따르면, 상기 펩타이드는 크기가 작으므로 피부 침투율이 우수하고 주름 개선 효과가 뛰어나 기존의 항주름제를 대체할 수 있다. According to the present invention, since the peptides are small in size, they are excellent in skin permeability and wrinkle-improving effect, and can replace conventional anti-wrinkle agents.
상기 펩타이드는 주름 개선 및 항노화를 위한 의학적 용도뿐만 아니라, 의약외품 조성물, 건강기능식품 조성물, 화장료 조성물 등 피부 미용 목적의 제품에 활용될 수 있다. The peptide can be used not only for medical purposes for improving wrinkles and anti-aging but also for cosmetic products such as quasi-drug compositions, health functional food compositions, and cosmetic compositions.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.It should be understood that the effects of the present invention are not limited to the effects described above, but include all effects that can be deduced from the description of the invention or the composition of the invention set forth in the claims.
본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.As used herein, the terminology used herein is intended to encompass all commonly used generic terms that may be considered while considering the functionality of the present invention, but this may vary depending upon the intent or circumstance of the skilled artisan, the emergence of new technology, and the like. Also, in certain cases, there may be a term selected arbitrarily by the applicant, in which case the meaning thereof will be described in detail in the description of the corresponding invention. Therefore, the term used in the present invention should be defined based on the meaning of the term, not on the name of a simple term, but on the entire contents of the present invention.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다. Unless defined otherwise, all terms used herein, including technical or scientific terms, have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Terms such as those defined in commonly used dictionaries are to be interpreted as having a meaning consistent with the contextual meaning of the related art and are to be interpreted as either ideal or overly formal in the sense of the present application Do not.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.The numerical range includes numerical values defined in the above range. All numerical limitations of all the maximum numerical values given throughout this specification include all lower numerical limitations as the lower numerical limitations are explicitly stated. All the minimum numerical limitations given throughout this specification include all higher numerical limitations as the higher numerical limitations are explicitly stated. All numerical limitations given throughout this specification will include any better numerical range within a broader numerical range, as narrower numerical limitations are explicitly stated.
이하, 본 발명의 실시예를 상세히 기술하나, 하기 실시예에 의해 본 발명이 한정되지 아니함은 자명하다.Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail, but it should be apparent that the present invention is not limited by the following examples.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1의 아미노산 서열로 구성된 피부 상태 개선용 펩타이드을 제공한다. An aspect of the present invention provides a skin condition improving peptide comprising an amino acid sequence represented by the following formula (1).
[화학식 1][Chemical Formula 1]
R1 - A - R2 R 1 - A - R 2
상기 식에서 상기 A는 서열번호 1로 구성된 펩타이드이고, 상기 R1 및 R2는 하나 이상의 임의의 아미노산이며, 상기 화학식 1의 펩타이드 서열은 20개 미만이다. Wherein A is a peptide consisting of SEQ ID NO: 1, R 1 and R 2 are one or more arbitrary amino acids, and the peptide sequence of Formula 1 is less than 20.
일 실시예에 있어서, 상기 펩타이드는 서열번호 2 내지 4의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.In one embodiment, the peptide may be selected from the group consisting of the amino acid sequences of SEQ ID NOS: 2-4.
상기 펩타이드(peptide)는 아미드 결합(또는 펩타이드 결합)으로 연결된 하나 이상의 아미노산으로 구성된 폴리머를 의미한다. 본 발명의 목적상 상기 펩타이드는 주름 개선, 피부 탄력 개선 효과를 나타내는 펩타이드 또는 이의 단편을 의미할 수 있다. The peptide refers to a polymer composed of one or more amino acids linked by amide bonds (or peptide bonds). For the purpose of the present invention, the peptide may refer to peptides or fragments thereof that exhibit wrinkle-improving and skin elasticity-improving effects.
상기 펩타이드를 명명하는 일반적인 규칙은 구체적으로 지시된 예외사항이 없는 경우 3문자 또는1문자 아미노산 코드를 기초로 할 수 있다. 예컨대, 아미노산 구조의 중심부를 3문자 코드(예컨대, Ala, Lys)로 표시하며, 3문자 코드의 앞에 "D-"를 적음으로써 D-입체형태(예컨대, D-Ala, D-Lys)를 구체적으로 지시하지 않은 경우라면L-입체형태로 가정할 수 있다. 상기 펩타이드를 구성하는 아미노산 잔기는 천연 또는 비-천연아미노산 잔기일 수 있다. The general rules for naming the peptides may be based on three letter or single letter amino acid codes, unless specifically indicated otherwise. For example, the center of the amino acid structure is represented by a three-letter code (e.g., Ala, Lys), and a D-stereotype (e.g., D-Ala, D-Lys) It is possible to assume an L-steric form. The amino acid residue constituting the peptide may be a natural or non-natural amino acid residue.
본 발명자들은 생물학적으로 유효한 활성을 가지는 펩타이드를 발굴하고자 예의 노력한 결과, 상기 펩타이드의 우수한 피부 개선 효과, 특히 피부 주름 개선 효과를 규명하였다. As a result of intensive efforts to discover peptides having a biologically active activity, the present inventors have found an excellent skin improving effect, particularly a skin wrinkle reducing effect, of the peptides.
상기 펩타이드는 상기 화학식 1의 아미노산 서열로 구성되거나, 또는 상기 아미노산 서열을 일부로서 포함할 수도 있다.The peptide may be composed of the amino acid sequence of Formula 1, or may include the amino acid sequence as a part.
피부 속 각질형성세포와 섬유아세포는 정신적 스트레스, 외부의 유해 요인, 내인성 노화 등 다양한 원인에 의해 손상을 받아 퇴화하고 밀도가 감소할 수 있다. 특히, 내외적 스트레스에 의한 각질형성세포 및 섬유아세포의 손상은 피부세포의 밀도를 저하시키고 콜라겐(collagen)의 합성을 방해하므로 피부 주름의 형성을 심화시킬 수 있다. The keratinocytes and fibroblasts in the skin may be damaged and deteriorated in density due to various causes such as mental stress, external harmful factors, and endogenous aging. In particular, the damage of keratinocytes and fibroblasts due to internal and external stress may lower the density of skin cells and interfere with the synthesis of collagen, which may deepen the formation of skin wrinkles.
상기 콜라겐은 결합 조직의 주성분이며 뼈와 피부에 주로 분포하는 성분으로, 피부의 구조와 형태를 유지하고 단단한 강도와 탄력을 제공하는 경단백질이다. 피부가 노화되거나 자외선, 열 등에 노출이 되면 콜라겐 합성능력이 저하되고 콜라겐 양이 현저히 감소할 수 있다. 상기 콜라겐 양이 감소하면 근육의 형태를 유지하지 못하므로 피부 주름(wrinkle)이 생성될 수 있다. The collagen is a major component of the connective tissue and is a component mainly distributed in the bones and skin. It is a light protein that maintains the structure and shape of the skin and provides firm strength and elasticity. When the skin is aged, exposed to ultraviolet rays, heat, etc., collagen synthesis ability decreases and collagen amount can be significantly reduced. When the amount of the collagen decreases, the shape of the muscle can not be maintained, so that a skin wrinkle can be generated.
상기 펩타이드는 인체 내 성장인자를 구성하는 펩타이드에서 유래한 것으로 작은 분자량과 크기로 인해 피부 투과율이 높고, 그로 인한 피부 생장 촉진 효과가 우수하다. 상기 펩타이드는 섬유아세포의 증식 및 콜라겐 합성을 촉진하므로, 피부의 각질층, 상피층, 진피층을 성장시키므로 피부탄력 개선, 피부노화 방지, 피부보습 개선, 피부 재생 등의 효과를 나타낼 수 있다. 따라서, 상기 펩타이드가 국소적으로 피부에 적용될 때 피부상태가 효과적으로 개선될 수 있다. The peptide is derived from a peptide that constitutes an in vivo growth factor. The peptide has a high molecular weight and a small size, and thus has high skin permeability and excellent skin growth promoting effect. Since the peptide promotes fibroblast proliferation and collagen synthesis, the skin stratum corneum, epithelial layer and dermis layer are grown. Thus, it can exhibit effects of skin elasticity improvement, skin aging prevention, skin moisturization improvement, and skin regeneration. Thus, the skin condition can be effectively improved when the peptide is topically applied to the skin.
한편, 상기 펩타이드는 생체 내의 단백질을 추출한 후 단백질 분해효소로 처리하여 저분자량화하거나, 유전자 재조합 및 단백질 발현시스템을 이용하여 생물학적으로 제조할 수 있고, 또는 펩타이드 합성기 등을 이용한 화학 합성 방법으로 제조할 수 있다. On the other hand, the peptide can be produced biologically by extracting a protein in vivo and treating it with a protease to give a low molecular weight or by using a gene recombination and protein expression system, or by a chemical synthesis method using a peptide synthesizer or the like .
예컨대, 유전자 조작을 통하여 융합파트너 및 상기 펩타이드로 구성된 융합 단백질을 코딩하는 유전자를 제조하고, 상기 유전자로 숙주 미생물을 형질 전환시킨 후 숙주 미생물에서 융합 단백질 형태로 발현시킬 수 있다. For example, a gene encoding a fusion partner and a fusion protein composed of the peptide may be prepared through gene manipulation, and the host microorganism may be transformed with the gene and expressed in the form of a fusion protein in the host microorganism.
상기 융합 단백질은 단백질 분해효소 또는 화합물을 이용하여 절단 및 분리할 수 있고, 상기 펩타이드가 수득될 수 있다. 구체적으로, Factor Xa 또는 엔테로키나제와 같은 단백질 분해효소, CNBr 또는 하이드록실아민과 같은 화합물에 의해 절단될 수 있는 아미노산 잔기를 코딩하는 DNA 서열을 상기 융합파트너 및 상기 펩타이드의 유전자 사이에 삽입할 수 있다.The fusion protein can be cleaved and separated using proteolytic enzymes or compounds, and the peptide can be obtained. Specifically, a DNA sequence encoding an amino acid residue that can be cleaved by a proteolytic enzyme, such as Factor Xa or an enterokinase, a compound such as CNBr or hydroxylamine, can be inserted between the fusion partner and the gene of the peptide .
상기 펩타이드의 N 또는 C-말단은 아세틸기, 플루오레닐 메톡시 카르보닐기, 포르밀기, 팔미토일기, 미리스틸기, 스테아릴기 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)가 결합될 수 있다. 상기 펩타이드는 상기 변형에 의해 안정성이 현저히 개선될 수 있다. 상기 안정성은 in vivo 안정성뿐만 아니라, 저장 안정성도 포함하는 개념이다. 상기 보호기는 생체 내의 단백질 절단효소의 공격으로부터 본 발명의 펩타이드를 보호할 수 있다. The N or C-terminal of the peptide may be bonded with an acetyl group, a fluorenylmethoxycarbonyl group, a formyl group, a palmitoyl group, a myristyl group, a stearyl group or polyethylene glycol (PEG). The stability of the peptide can be remarkably improved by the modification. The stability is a concept including not only in vivo stability but also storage stability. The protecting group can protect the peptide of the present invention from attack of a protein cleaving enzyme in vivo.
또한, 상기 펩타이드는 상기 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 기능적 동등물을 포함할 수 있다. 상기 “기능적 동등물"은 아미노산의 부가, 치환 또는 결실의 결과, 상기 아미노산 서열과 적어도 40% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 가지는 것으로, 상기 아미노산 서열과 실질적으로 동질의 생리활성을 가지는 단백질을 의미한다.In addition, the peptide may comprise a functional equivalent of a peptide comprising the amino acid sequence. Said "functional equivalent" means that at least 40%, preferably at least 80%, more preferably at least 90%, more preferably at least 95% sequence identity with said amino acid sequence as a result of addition, substitution or deletion of amino acids Means a protein having homology and having a physiological activity substantially equivalent to the above amino acid sequence.
상기 "실질적으로 동질의 생리활성"은 상기 펩타이드의 구조적, 기능적 상동성으로 인한 항염 활성 등 피부 상태 개선 활성을 의미한다. 상기 서열 상동성은 두 개의 최적으로 배열된 서열과 비교 영역을 대비하여 결정되며, 비교 영역에서의 일부 핵산 서열이 추가 또는 삭제될 수 있다.The "substantially homogenous physiological activity" means a skin condition improving activity such as anti-inflammatory activity due to the structural and functional homology of the peptide. The sequence homology is determined by comparing the two optimally arranged sequences with the comparison region, and some nucleic acid sequences in the comparison region may be added or deleted.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 하기 화학식 1의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 피부 상태 개선용 조성물이 제공된다. According to another aspect of the present invention, there is provided a skin condition improving composition comprising, as an active ingredient, a peptide consisting of an amino acid sequence represented by the following formula (1).
[화학식 1][Chemical Formula 1]
R1 - A - R2 R 1 - A - R 2
상기 식에서 상기 A는 서열번호 1로 구성된 펩타이드이고, 상기 R1 및 R2는 하나 이상의 임의의 아미노산이며, 상기 화학식 1의 펩타이드 서열은 20개 미만이다. Wherein A is a peptide consisting of SEQ ID NO: 1, R 1 and R 2 are one or more arbitrary amino acids, and the peptide sequence of Formula 1 is less than 20.
구체적으로, 상기 조성물은 서열번호 2 내지 4의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택된 펩타이드를 유효성분으로 포함할 수 있다.Specifically, the composition may include a peptide selected from the group consisting of the amino acid sequences of SEQ ID NOS: 2 to 4 as an active ingredient.
상기 조성물은 주름 개선, 피부탄력 개선, 피부노화 방지, 항산화, 피부보습 개선, 또는 피부재생용일 수 있다. 상기 피부 상태 개선 효과는 피부 노화 및 주름의 예방 또는 개선, 피부 보호, 피부 장벽 기능 개선, 피부자극 완화, 피부 세포 증식 및 재생능, 항산화능, 콜라겐 합성 증진능 등 피부에 유익한 효과를 모두 포괄할 수 있다. The composition may be for wrinkle improvement, skin elasticity improvement, skin aging prevention, antioxidation, skin moisturization improvement, or skin regeneration. The effect of improving the skin condition includes all the skin-beneficial effects such as prevention or improvement of skin aging and wrinkles, skin protection, skin barrier function improvement, skin irritation mitigation, skin cell proliferation and regeneration ability, antioxidant ability, collagen synthesis promoting ability .
상기 "주름"은 피부가 쇠하여 생긴 잔줄을 의미하며 유전자에 의한 원인, 피부 진피에 존재하는 콜라겐 및 엘라스틴의 감소, 외부환경 등에 의해 유발될 수 있다.The "wrinkles " refers to the scarring caused by degeneration of the skin, and may be caused by a cause of genes, a reduction of collagen and elastin present in the skin dermis, and an external environment.
상기 "주름 개선"은 피부에 주름이 생성되는 것을 억제 또는 저해하거나, 이미 생성된 주름을 완화되는 현상을 의미한다. The "wrinkle improvement" refers to a phenomenon that inhibits or inhibits the generation of wrinkles on the skin, or alleviates the already generated wrinkles.
상기 "피부 탄력"은 진피층에 존재하는 엘라스틴(elastin)으로 구성된 탄력섬유에 의해 구현되는 탄성을 의미하며, 상기 탄력섬유는 고무와 같이 낮은 탄성계수를 가지고 있으므로 외력에 의해 쉽게 변형되고, 외력이 제거되었을 때는 쉽게 원상태로 복원될 수 있다. The "skin elasticity" means elasticity realized by elastic fibers composed of elastin existing in the dermal layer. Since the elastic fibers have a low elastic modulus like rubber, they are easily deformed by external force, It can be easily restored to its original state.
상기 탄력섬유는 엘라스틴이라는 무정형의 기질에 미원섬유(microfibrils)들이 박혀 있으며, 상기 엘라스틴은 라이신에서 유래한 데스모신(desmosine) 및 아이소데스모신(isodesmosine)이라는 탄력섬유에서만 발견되는 톡특한 아미노산으로 구성된 단백질이다. 상기 데스모신 및 아이소데스모신은 긴 펩타이드사슬안에서 가교(cross-links)를 형성하며, 상기 구조가 엘라스틴에 고무 유사 성질을 부여할 수 있다.The elastic fibers are embedded in microfibrils in an amorphous substrate called elastin. The elastin is a protein composed of a unique amino acid found only in elastic fibers such as desmosine and isodesmosine derived from lysine. to be. The desmosine and isodesmosin form cross-links within long peptide chains, and the structure can confer rubber-like properties to elastin.
상기 "피부 탄력 개선"은 엘라스틴으로 구성된 탄력섬유가 콜라겐과 함께 존재하며, 상기 엘라스틴과 콜라겐이 충분히 존재하는 상태에서 피부 탄력이 유지 또는 향상되는 현상을 의미한다.The "improvement of skin elasticity" means that elastic fibers composed of elastin are present together with collagen, and elastic elasticity is maintained or improved in a state where elastin and collagen are sufficiently present.
상기 “유효 성분으로 포함하는”은 피부 개선 효과를 나타낼 수 있는, 예컨대, 주름 개선효능과 관련된 콜라겐 합성, 탄력 개선 또는 항산화 활성 등을 나타낼 수 있는 정도의 유효량을 함유하는 것을 의미할 수 있다. As used herein, the term " comprising as an active ingredient " may mean an effective amount that can exhibit a skin improving effect, for example, an amount capable of exhibiting collagen synthesis, elasticity improvement or antioxidative activity associated with wrinkle-
상기 펩타이드는 상기 피부 상태 개선 활성으로 인해 약학적 조성물, 화장료 조성물, 피부 외용제 등 다양한 용도로 활용될 수 있다.The peptides can be used for various applications such as pharmaceutical compositions, cosmetic compositions, and external skin preparations due to the skin improving activity.
일 실시예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 항노화 또는 주름 개선의 용도일 수 있다. In one embodiment, the pharmaceutical composition may be for use in anti-aging or wrinkle-improving.
상기 조성물은 피부 생장 촉진 효과가 우수한 펩타이드를 함유하므로 콜라겐의 생성을 촉진하고 피부의 노화에 의해 발생하는 콜라겐의 감소 현상을 완화시킴으로써 항노화 효과를 제공할 수 있다. Since the composition contains a peptide having excellent skin growth promoting effect, it can provide an anti-aging effect by promoting the production of collagen and alleviating the decrease of collagen caused by skin aging.
상기 약학적 조성물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 유리산은 유기산 및 무기산이 사용될 수 있으며, 예컨대, 상기 무기산은 염산, 브롬산, 황산, 또는 인산 일 수 있으며, 상기 유기산은 구연산(Citric acid), 초산, 젖산, 주석산(Tartaric acid), 말레인산, 푸마르산(Fumaric acid), 포름산, 프로피온산(Propionic acid), 옥살산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콜산, 숙신산(Succinic acid), 4-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산, 니코틴산, 이소니코틴산, 피콜린산, 글루탐산 또는 아스파르트산일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The pharmaceutical composition may form pharmaceutically acceptable acid addition salts according to methods conventional in the art. The free acid may be an organic acid or an inorganic acid. For example, the inorganic acid may be hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, or phosphoric acid. The organic acid may be citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid But are not limited to, fumaric acid, formic acid, propionic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, glycolic acid, succinic acid, 4- toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Nicotinic acid, isonicotinic acid, picolinic acid, glutamic acid, or aspartic acid.
상기 약학적 조성물은 통상적으로 사용되는 사용되는 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition may further comprise a commonly used carrier, excipient and diluent.
상기 조성물은 경구적 전달, 비경구적 전달의 형태로 투여될 수 있다. 상기 펩타이드는 전신 또는 국소 투여될 수 있으며, 상기 투여는 경구 투여 및 비경구 투여를 포함할 수 있다. 상기 화합물이 조성물로서 투여되는 경우, 적절한 투여 형태를 제공하도록 적합한 양의 약학적으로 허용되는 비히클 또는 담체와 함께 제형화될 수 있다.The compositions can be administered in the form of oral delivery , parenteral delivery. The peptide may be administered systemically or topically, and the administration may include oral administration and parenteral administration. When the compound is administered as a composition, it may be formulated with a suitable amount of a pharmaceutically acceptable vehicle or carrier to provide a suitable dosage form.
또한, 상기 펩타이드를 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 사용되는 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.In addition, the composition comprising the peptide may further comprise a carrier, an excipient and a diluent which are used in the production of the pharmaceutical composition.
상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.Examples of the carrier, excipient and diluent include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methylcellulose, But are not limited to, cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate or mineral oil.
또한, 상기 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화 하여 사용할 수 있다.In addition, the composition may be formulated in the form of oral, granule, tablet, capsule, suspension, emulsion, syrup, aerosol or the like, external preparation, suppository and sterilized injection solution.
상기 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 상기 고형제제는 상기 펩타이드와 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제, 예컨대, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 또는 젤라틴 등을 혼합하여 조제할 수 있다. 상기 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제가 사용될 수도 있다. The solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules and the like, and the solid preparations may contain at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, Or gelatin. In addition to the above excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used.
상기 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 사용될 수 있으며, 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. Examples of the liquid preparation for oral administration include suspensions, solutions, emulsions, syrups, and the like. In addition to water and liquid paraffin which are simple diluents, various excipients such as wetting agents, sweeteners, have.
상기 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 사용될 수 있다. 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르가 사용될 수 있다. 상기 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴이 사용될 수 있다. The preparation for parenteral administration may be a sterilized aqueous solution, a non-aqueous solvent, a suspension, an emulsion, a lyophilized preparation, or a suppository. Examples of the non-aqueous solvent and suspensions may include injectable esters such as propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil and ethyl oleate. Examples of the suppository base include witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, and glycerogelatin.
상기 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 바람직하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.The pharmaceutical composition may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered singly or in multiple doses. It is desirable to administer an amount that allows for all of the above factors to be maximally effected in a minimal amount without side effects, which can be readily determined by one skilled in the art.
한편, 상기 화장료 조성물 또는 피부 외용제는 통상의 방법에 의해 제형화될 수 있다. 피부 외용제의 제형화에 있어서 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 내용을 참조할 수 있고, 화장료 조성물의 제형화에 있어서 International cosmetic ingredient dictionary, 6th ed., The cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Washington, 1995에 개시되어 있는 내용을 참조할 수 있다. On the other hand, the cosmetic composition or external preparation for skin may be formulated by a conventional method. In the formulation of the external preparation for skin, Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA can refer to, and in the formulation of the cosmetic composition, International cosmetic ingredient dictionary, 6th ed., The cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Washington, 1995, which is incorporated herein by reference.
구체적으로, 상기 화장료 조성물은 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형의 형태로 제조할 수 있다. 예컨대, 유연 화장수 또는 영양 화장수 등의 화장수; 훼이셜 로션, 바디로션 등의 유액; 영양 크림, 수분 크림, 아이 크림 등의 크림; 에센스; 화장연고; 스프레이; 젤; 팩; 선 스크린; 메이크업 베이스; 액체 타입, 고체 타입 또는 스프레이 타입 등의 파운데이션; 파우더; 클렌징 크림, 클렌징 로션, 클렌징 오일 등의 메이크업 제거제; 또는 클렌징 폼, 비누, 바디워시 등의 세정제로 제형화될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 상기 피부 외용제는, 연고, 패취, 겔, 크림 또는 분무제로 제형화될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.Specifically, the cosmetic composition may be prepared in the form of a general emulsified formulation and a solubilized formulation. For example, lotion such as soft lotion or nutrition lotion; Lotion such as facial lotion, body lotion; Nourishing cream, moisture cream, cream such as eye cream; essence; Makeup ointment; spray; Gel; pack; Sunscreen; Makeup base; A foundation such as a liquid type, a solid type or a spray type; powder; Make-up removers such as cleansing creams, cleansing lotions and cleansing oils; Or a cleansing agent such as a cleansing foam, a soap, a body wash, and the like, but is not limited thereto. The external preparation for skin may be formulated into ointments, patches, gels, creams or sprays, but is not limited thereto.
상기 화장료 조성물 또는 외용제는 각각의 제형에 있어서 상기 필수성분 외에 제형의 종류 또는 사용 목적 등에 따라 본 발명에 따른 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 다른 성분들이 적절히 배합될 수 있다.The cosmetic composition or the external preparation may suitably contain other ingredients in addition to the essential ingredients in the respective formulations within the range not hindering the object of the present invention depending on the type of the formulation or the purpose of use.
상기 화장료 조성물 또는 외용제는 통상적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있으며, 예컨대 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급 알코올, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The cosmetic composition or the external preparation may contain an acceptable carrier and may be suitably mixed with oil, water, a surfactant, a moisturizer, a lower alcohol, a thickener, a chelating agent, a pigment, a preservative, It is not.
상기 허용 가능한 담체는 제형에 따라 달리할 수 있다. 예컨대, 연고, 페이스트, 크림 또는 젤로 제형화될 때 담체 성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다The acceptable carrier may vary according to the formulation. For example, when formulated into ointments, pastes, creams or gels, there may be used an animal oil, a vegetable oil, a wax, a paraffin, a starch, a tracer, a cellulose derivative, polyethylene glycol, silicon, bentonite, silica, talc, zinc oxide, Mixture can be used
상기 화장료 조성물 또는 외용제가 파우더 또는 스프레이로 제형화될 때, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있고, 스프레이의 경우 클로로플루오로히드로카본, 프로판, 부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 더 포함할 수 있다.When the cosmetic composition or the external preparation is formulated with a powder or a spray, lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate, polyamide powder or a mixture thereof may be used as a carrier component, Such as propane, butane, or dimethyl ether.
상기 화장료 조성물 또는 외용제가 용액 또는 유탁액으로 제형화될 때, 담체 성분으로서 용매, 용해화제, 또는 유탁화제가 사용될 수 있고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-브틸글리콜 오일이 사용될 수 있고, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 사용될 수 있다. When the cosmetic composition or the external preparation is formulated into a solution or emulsion, a solvent, a solubilizing agent or an emulsifying agent may be used as the carrier component, and examples thereof include water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl benzoate, Glycol, and 1,3-butylglycol oil may be used, and fatty acid esters of cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol aliphatic ester, polyethylene glycol or sorbitan may be used have.
상기 화장료 조성물 또는 외용제가 현탁액으로 제형화될 때, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리 옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 사용될 수 있다. When the cosmetic composition or the external preparation is formulated as a suspension, a carrier such as water, a liquid diluent such as ethanol or propylene glycol, a suspending agent such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan ester Microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar or tracant, etc. may be used.
상기 화장료 조성물이 비누로 제형화될 때, 담체 성분으로서 지방산의 알칼리 금속 염, 지방산 헤미에스테르 염, 지방산 단백질 히드롤리제이트, 이세티오네이트, 라놀린 유도체, 지방족 알코올, 식물성 유, 글리세롤, 당 등이 사용될 수 있다.When the cosmetic composition is formulated into soap, it is preferable to use, as a carrier component, an alkali metal salt of a fatty acid, a fatty acid hemiester salt, a fatty acid protein hydrolizate, isethionate, a lanolin derivative, an aliphatic alcohol, a vegetable oil, Can be used.
상기 화장료 조성물 또는 피부 외용제는 최종 제품의 품질이나 기능에 따라 업계에서 통상적으로 사용되는 지방 물질, 유기용매, 용해제, 농축제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉 쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 추가적으로 함유할 수 있다.The cosmetic composition or the external preparation for skin according to the present invention may be formulated into a lipid, an organic solvent, a solubilizer, a thickening agent, a gelling agent, a softener, an antioxidant, a suspending agent, a stabilizer, a foaming agent ), Perfumes, surfactants, water, ionic or nonionic emulsifiers, fillers, metal ion sequestrants, chelating agents, preservatives, blockers, wetting agents, essential oils, dyes, pigments, hydrophilic or lipophilic active agents, Such as any other ingredients used in cosmetics or dermatology.
다만, 상기 보조제 및 그 혼합 비율은 본 발명에 따른 화장료 조성물의 바람직한 성질에 영향을 미치지 않도록 적절히 선택할 수 있다. However, the adjuvant and the mixing ratio thereof can be appropriately selected so as not to affect the preferable properties of the cosmetic composition according to the present invention.
이하 실시예를 통해, 본 발명을 더욱 상술하나 하기 실시예에 의해 본 발명이 제한되지 아니함은 자명하다.The present invention will be further described with reference to the following examples, but it should be apparent that the present invention is not limited by the following examples.
제조예 : 펩타이드의 제조Preparation Example: Preparation of peptide
9-플루오레닐메톡시카르보닐(9-fluorenylmethoxycarbonyl; Fmoc)을 아미노산의 보호기로 사용하는 통상의 고체상 펩타이드 합성법(solid phase peptide synthesis: SPPS)을 이용하여 펩타이드를 합성하였다. N-히드록시벤조 트리아졸(N-hydroxybenzotriazole; HOBt)와 N,N-디아이소프로필카보 디이미드(N,N'-diisopropylcarbodiimide; DIC)를 활성화제로 사용하여 아미노산 잔기를 연장하였다[참고문헌 : Wang C. Chan, Perter D. White, 'Fmoc-solid phase peptide synthesis', Oxford].Peptides were synthesized using conventional solid phase peptide synthesis (SPPS) using 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) as a protecting group of amino acid. Amino acid residues were extended using N-hydroxybenzotriazole (HOBt) and N, N'-diisopropylcarbodiimide (DIC) as an activator (Reference: Wang C. Chan, Perter D. White, 'Fmoc-solid phase peptide synthesis', Oxford].
합성된 펩타이드를 C18 역상 고성능액체크로마토그래피(HPLC, Waters Associates, USA)를 이용하여 순수 분리하였다. 컬럼은 ACQUITY UPLC BEH300 C18 (2.1 x 100 mm, 1.7 μm, Waters Co, USA)을 이용하였다.The synthesized peptides were purified by C18 reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC, Waters Associates, USA). The columns were ACQUITY UPLC BEH300 C18 (2.1 x 100 mm, 1.7 μm, Waters Co, USA).
상기 방법에 따라 합성된 펩타이드는 하기 표 1과 같다The peptides synthesized according to the above method are shown in Table 1 below
실험예 1 : 인간진피섬유아세포의 생장 촉진 효과 시험Experimental Example 1: Test for promoting growth of human dermal fibroblast
피부 미용 개선효과를 알아보기 위해 진피의 구성성분인 콜라겐을 합성하는 섬유아세포 생장이 펩타이드에 의해 촉진되는지 확인하였다. In order to examine the effect of improving the skin beauty, it was confirmed that the fibroblast growth which synthesizes collagen as a component of the dermis is promoted by the peptide.
인간진피섬유아세포(normal Human Dermal Fibroblasts, nHDF)는 Lonza (Switzerland)에서 구득하였다. Human Dermal Fibroblasts (nHDF) were obtained from Lonza (Switzerland).
세포배양액은 Dulbeco's Modified Eagle's Medium(DMEM; Gibco, USA)에 10% fetal bovine serum(FBS; Gibco), 10% penicillin(100 unit/mL)과 streptomycin(100 g/mL)를 첨가하여 사용하였다. 배양조건은 37℃, 95% 습도, 5% CO2 incubator에서 배양하였으며, 3 내지 10세대 사이의 세포를 실험에 사용하였다. Cell culture media were supplemented with 10% fetal bovine serum (FBS), 10% penicillin (100 units / mL) and streptomycin (100 g / mL) in Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM; Gibco, USA). The culture conditions were incubated at 37 ° C, 95% humidity, 5% CO 2 incubator, and cells between 3 and 10 generations were used for the experiment.
인간 진피섬유아세포인 nHDF 세포에 펩타이드를 처리하였을 때, 세포독성이 어느 정도 발생되는지 확인하기 위하여 펩타이드를 1, 10, 50 mg/L 농도로 처리 후에 24시간 동안 세포를 배양하였고, 세포의 MTT을 이용하여 viability를 측정하였다. 측정 결과는 하기 표 2와 같다. In order to examine the degree of cytotoxicity of peptides treated with human dermal fibroblast nHDF cells, peptides were cultured for 24 hours after treatment with 1, 10, and 50 mg / L of peptides, and MTT And the viability was measured. The measurement results are shown in Table 2 below.
[nHDF cell viability(% of control)] [nHDF cell viability (% of control)]
상기 실시예 1 내지 4의 펩타이드 처리에 따라, 펩타이드 농도에 의존적으로 세포 성장이 촉진되었다. 특히, 약 24시간 경과 후에는 세포 생존율에 큰 차이가 없었으나 시간이 점차 경과함에 따라 세포 생장은 현저하게 촉진되었다. According to the peptide treatments of Examples 1 to 4, cell growth was accelerated in dependence on the peptide concentration. In particular, there was no significant difference in cell viability after about 24 hours, but cell proliferation was markedly accelerated as time progressed.
즉, 상기 결과는 상기 펩타이드가 피부 또는 인체에 대해 안정성이 우수할 뿐만 아니라 콜라겐을 합성하는 섬유아세포의 생장을 효과적으로 촉진하는 바 피부 미용, 특히 피부 주름 개선의 용도로서 활용 가능함을 시사한다. That is, the above results indicate that the peptide is excellent in stability against skin or human body, and effectively promotes the growth of fibroblasts that synthesize collagen, and thus can be utilized as a skin beauty, particularly a skin wrinkle improvement.
실험예 2 : 콜라겐 생합성 유도 시험Experimental Example 2: Assay for inducing collagen biosynthesis
섬유아세포의 생장에 따라 콜라겐의 합성이 촉진되는지 확인하였다. It was confirmed that collagen synthesis was promoted by the growth of fibroblasts.
1.0×104세포/mL농도로 인간진피섬유아세포를 96 웰 플레이트에 100μL씩 분주하고, 37℃, 5% C02, 가습 조건하에서 3일간 배양하였다. Human dermal fibroblasts at a concentration of 1.0 × 10 4 cells / mL were dispensed in a 96-well plate in an amount of 100 μL each, and cultured at 37 ° C., 5% CO 2 and humidified conditions for 3 days.
Medium 106S(쿠라시키보세키 가부시키가이샤 제조)에 LSGS(Low Serum Growth Supplement, 쿠라시키보세키 가부시키가이샤 제조)를 10 중량%로 함유한 배지를 웰 당 100μL씩 사용하였다.Medium 100 S (manufactured by Kurashiki Boshiki) was used a medium containing 10% by weight of LSGS (Low Serum Growth Supplement, Kurashiki Boshiki Co., Ltd.) per well.
상기 배지를 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, Sigma社 제조)으로 교환하고, 상기 실시예 1 내지 4의 펩타이드를 50 mg/L 농도로 처리한 후 배양하였다. 상기 펩타이드를 처리하지 않고 정제수를 첨가한 것을 대조군으로 사용하였다. The medium was replaced with DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium, Sigma), and the peptides of Examples 1 to 4 were treated at a concentration of 50 mg / L and then cultured. The control group was prepared by adding purified water without treating the above peptides.
상기 세포를 7일간 배양한 후 배양액을 채취하고, 효소 결합 면역 측정법(Procollagen type I c-peptide EIA Kit; 타카라바이오 가부시키가이샤 제조)을 통해 배양액 중 분비된 타입 I 콜라겐 농도를 정량하였다.After the cells were cultured for 7 days, the culture solution was collected and the concentration of secreted type I collagen in the culture solution was quantitated by enzyme-linked immunosorbent assay (Procollagen type I c-peptide EIA Kit, Takara Bio).
대조군의 타입 I 콜라겐 양을 기준(100%)으로 하여 각 시험 샘플 배양액 중의 콜라겐 양을 산출하였으며, 측정 결과는 하기 표 3과 같다. The amount of collagen in each test sample culture liquid was calculated based on the amount of type I collagen in the control group (100%). The measurement results are shown in Table 3 below.
[% of control] [% of control]
실험예 3 : COL1A1 및 MMP1의 발현 측정 시험Experimental Example 3: Measurement of expression of COL1A1 and MMP1
인간진피섬유아세포가 발현하는 대표적인 콜라겐(collagen) 중 하나인 COL1A1, 탄력단백질(elastin) 중 하나인 ELN 및 콜라겐 분해효소인 MMP1의 발현 변화를 측정하였다. The expression of COL1A1, one of typical collagen expressed by human dermal fibroblasts, ELN, one of elastic proteins, and MMP1, a collagenase, were measured.
펩타이드에 의한 콜라겐의 발현 변화 정도를 확인하고자 인간 진피섬유아세포에 펩타이드를 50 mg/L 농도로 처리한 후, 24시간 동안 배양하였다. In order to confirm the extent of expression of collagen expression by the peptides, the peptide was treated with 50 mg / L of peptide in human dermal fibroblasts and cultured for 24 hours.
유전자 발현 변화는 중합효소 연쇄 반응(PCR)에서 증폭되는 DNA 산물에 형광물질을 결합하고 형광물질을 지속적으로 검출하는 qRT-PCR(quantitative real time PCR)로 측정하였다. Changes in gene expression were measured by qRT-PCR (quantitative real-time PCR), which binds the fluorescent substance to the DNA product amplified by polymerase chain reaction (PCR) and continuously detects the fluorescent substance.
COL1A1 및 MMP1 유전자 발현의 변화를 정량하고자 SYBR green Ⅰ(Invitrogen)을 통해 PCR 산물이 발산하는 형광값을 측정하였다. PCR tube에 0.2μM 프라이머, 50 mM KCl, 20 mM Tris/HCl pH 8.4, 0.8 mM dNTP, 0.5U Extaq DNA polymerase, 3 mM MgCl2, 1×SYBR green을 혼합하여 반응액을 제조하였다. To quantify the changes of COL1A1 and MMP1 gene expression, fluorescence values of PCR products were measured by SYBR green I (Invitrogen). A reaction solution was prepared by mixing 0.2 μM primer, 50 mM KCl, 20 mM Tris / HCl pH 8.4, 0.8 mM dNTP, 0.5 U Extaq DNA polymerase, 3 mM MgCl 2 and 1 × SYBR green in a PCR tube.
Linegene K(BioER, China)를 이용하여 94℃에서 3분 동안 예비적 변성(primary denaturation) 시킨 후 변성(denaturation), 어닐링(annealing), 중합(polymerization)을 94℃에서 30초, 58℃에서 30초, 72℃에서 30초로 총 40 cycle을 수행하였고, 매 cycle 이 종료된 후 형광강도를 측정하였다. Denaturation, annealing, and polymerization were performed at 94 ° C for 30 seconds, at 58 ° C for 30 minutes, and then for 3 minutes at 94 ° C using Linegene K (BioER, China) Sec., 72 ° C for 30 sec., And the fluorescence intensity was measured after completion of each cycle.
PCR 결과는 각 결과별 melting curve로 검증하였다. 각 유전자의 threshold cycle(Ct)값을 -actin의 Ct값으로 표준화한 후, Ct값의 변화량을 비교하여 분석하였다. PCR results were verified by melting curve for each result. The threshold cycle (Ct) value of each gene was normalized to the Ct value of -actin, and the change of Ct value was compared and analyzed.
Ct값은 PCR 산물에 의해 발생하는 형광의 양(증폭된 PCR 산물의 수)이 기본 값 이상의 일정한 기준 값에 도달했을 때의 cycle 수로서 Ct값을 통하여 유전자 발현량을 확인할 수 있다. 실험에 사용한 프라이머 서열은 하기 표 4와 같다.The Ct value is the number of cycles when the amount of fluorescence generated by the PCR product (the number of amplified PCR products) reaches a certain reference value above the basal value, and the amount of gene expression can be confirmed through the Ct value. The primer sequences used in the experiments are shown in Table 4 below.
상기 펩타이드의 처리에 따른 발현량 측정 결과는 하기 표 5와 같다. 즉, COL1A1 mRNA의 발현량은 농도 의존적으로 증가한 반면, MMP1 mRNA 발현량은 농도 의존적으로 감소하였다. The results of the measurement of the expression level according to the treatment of the peptides are shown in Table 5 below. That is, the amount of COL1A1 mRNA expression was increased in a concentration-dependent manner, while the amount of MMP1 mRNA expression was decreased in a concentration-dependent manner.
상기 결과는 상기 펩타이드가 콜라겐의 생성을 촉진하고 이를 통해 피부 탄력 및 주름을 개선할 수 있는 바 피부 미용의 용도로서 활용 가능함을 시사한다. The above results suggest that the peptide can promote collagen production and improve skin elasticity and wrinkles, thereby making it possible to use it as a skin cosmetic application.
[Fold, β-actin normalized] [Fold, β-actin normalized]
실험예 4 : 주름 개선 효과 시험Experimental Example 4: Wrinkle-improving effect test
40 내지 60세의 여성 40명을 대상으로 상기 펩타이드를 함유하는 로션을 매일 아침 저녁 2회씩 얼굴 일 측면에 3개월간 적용하고 주름 개선 정도를 평가하였다.40 women aged 40 to 60 years were subjected to a lotion containing the peptide every morning and evening for 3 months on the face side and evaluated for wrinkle improvement.
주름 평가법(Replica analysis)을 통해 각 피검자의 전체 주름 수, 주름 길이, 주름 면적을 측정하여 수치화하였으며 영상분석을 통해 주름 개선 정도를 평가하였다. 상기 평가 결과는 하기 표 6과 같다. The total number of wrinkles, wrinkle length and wrinkle area of each subject were measured by replica analysis and the degree of wrinkle improvement was evaluated by image analysis. The evaluation results are shown in Table 6 below.
표 6을 참조하면 상기 실시예 1 내지 4의 펩타이드는 피부주름 파라미터인 전체 주름 수, 주름 면적, 주름 길이를 현저히 감소시켰으며, 상기 결과는 상기 펩타이드의 우수한 피부 주름 개선 효과 및 피부 미용의 용도로서의 활용 가능성을 시사한다. As shown in Table 6, the peptides of Examples 1 to 4 significantly reduced the number of total wrinkles, wrinkles, and wrinkles, which are skin wrinkling parameters, and the results showed that the peptides exhibited excellent skin wrinkle- Suggesting the possibility of utilization.
실험예 5 : 활성산소 분해 효과Experimental Example 5: Effect of decomposition of active oxygen
자유라디칼인 DPPH(1, 1-diphenyl -2-picryl hydrazyl)를 이용한 자유라디칼 소거활성 측정방법을 이용하여 활성산소 분해 효과를 확인하였다. Free radical scavenging activity using DPPH (1, 1-diphenyl-2-picryl hydrazyl).
시험관에 4mL 메탄올을 넣고 상기 펩타이드를 농도별로 첨가하였다. 0.15mM DPPH 용액 1mL를 첨가하여 실온에서 30분간 반응시킨 후 520 nm에서 흡광도를 측정하였다. 4 mL of methanol was added to the test tube, and the peptide was added by concentration. 1 mL of 0.15 mM DPPH solution was added, and the reaction was allowed to proceed at room temperature for 30 minutes. Then, the absorbance at 520 nm was measured.
기질과 DPPH가 없는 Initial(Ai)과 blank(Ab)를 측정하였으며, 양성대조군으로 α-tocopherol 및 BHT를 사용하였다. 결과는 하기 표 7에 나타내었다. Initial (Ai) and blank (Ab) without substrate and DPPH were measured, and α-tocopherol and BHT were used as positive control. The results are shown in Table 7 below.
[DPPH 소거율%] [DPPH erase rate%]
상기 실시예 1 내지 4의 펩타이드는 당업계에 널리 알려진 α-tocopherol 및 BHT보다 자유라디칼 소거활성이 높은 것으로 평가되었다. 상기 결과는 상기 펩타이드가 활성산소의 분해를 효과적으로 촉진할 수 있으며, 항산화 활성에 의한 피부 노화 방지 및 피부 상태 개선 효과가 우수함을 시사한다. The peptides of Examples 1 to 4 were evaluated to have higher free radical scavenging activity than α-tocopherol and BHT, which are well known in the art. These results suggest that the peptide can effectively promote the decomposition of active oxygen, and that it is excellent in preventing skin aging and improving skin condition due to antioxidant activity.
실험예 6 : 세포 내의 활성산소종 측정시험(DCF-DA assay)Experimental Example 6: Measurement of active oxygen species in cells (DCF-DA assay)
펩타이드를 처리한 후 실리카(silica)로 자극한 세포 내에서 생성되는 활성산소종의 양을 음성대조군과 비교하여 활성산소종(reactive oxygen species; ROS) 제거능을 평가하였다(Cho et al., 1999; Kim et al., 2002). The removal of reactive oxygen species (ROS) was assessed by comparing the amount of reactive oxygen species produced in the cells stimulated with silica after the peptide treatment with the negative control (Cho et al., 1999; Kim et al., 2002).
Raw 264.7 세포를 1×104 cells/well 농도로 96 웰 플레이트에 접종하여 배양하였다. 배지를 새로운 배지로 교환한 후 일정농도의 펩타이드를 처리하여 24시간 동안 세포를 배양하였다. Raw 264.7 cells were inoculated into 96 well plates at a concentration of 1 × 10 4 cells / well. After replacing the medium with fresh medium, cells were cultured for 24 hours by treatment with a certain concentration of the peptide.
각 well에 WST-1용액(EZ-CYTOX, DOGEN, Korea)을 10.0 μL씩 넣고 1시간 동안 세포를 배양한 후 ELISA reader(Bio-Rad)로 measurement wavelength 450 nm, reference wavelength 655 nm에서 흡광도를 측정하였다. 10.0 μL of WST-1 solution (EZ-CYTOX, DOGEN, Korea) was added to each well and incubated for 1 hour. Absorbance was measured with a measurement wavelength of 450 nm and a reference wavelength of 655 nm using an ELISA reader Respectively.
펩타이드는 최종농도 기준으로 최대 20μM이 되도록 dimethylsulfoxide(DMSO, Sigma-Aldrich, USA)로 희석하였으며 DMSO를 공시험액(음성대조군)으로 사용하였다. 신뢰도를 확보하고자 실험을 3회 반복하였다. Peptides were diluted with dimethylsulfoxide (DMSO, Sigma-Aldrich, USA) to a final concentration of 20 μM and DMSO was used as a blank test (negative control). The experiment was repeated 3 times to ensure reliability.
상기 실험은 세포활성 측정시험인 WST-1 assay와 동일한 세포주 및 동일한 세포배양조건 하에서 실시되었다. 배양한 Raw 264.7 세포를 Phosphate Buffered Saline(PBS; sodium chloride 137 mM, phosphate buffer 10 mM, potassium chloride 2.7 mM, all from Biopure, Canada) 용액으로 1회 세척한 후 Raw 264.7 세포를 수확하였다. 15 mL PBS 용액으로 현탁하였으며 20 mM 2', 7'-Dichlorofluorescein diacetate 15 μL를 첨가하고 1시간 동안 배양하였다. The experiment was carried out under the same cell line and the same cell culture conditions as the WST-1 assay, a cell activity assay. The cultured Raw 264.7 cells were washed once with phosphate buffered saline (PBS; sodium chloride 137 mM, phosphate buffer 10 mM, potassium chloride 2.7 mM, all from Biopure, Canada), and Raw 264.7 cells were harvested. The cells were suspended in 15 mL of PBS, and 15 μL of 20 mM 2 ', 7'-Dichlorofluorescein diacetate was added and incubated for 1 hour.
1200 rpm으로 2분간 원심분리한 후 PBS 용액으로 1회 세척하여 1×105 cells/mL로 희석한 후, 대조물질 및 펩타이드를 처리하고 10분간 배양하였다. 20 mg/mL의 실리카를 50 μL 처리하여 1시간 동안 배양하였다. 6000 rpm으로 5분간 원심분리하여 수득한 세포 펠릿(pellet)을 200 μL PBS 용액으로 분산시킨 후 96 웰 플레이트에 접종하였다. After centrifugation at 1200 rpm for 2 minutes, the cells were washed once with PBS solution, diluted to 1 × 10 5 cells / mL, treated with the control substance and the peptide, and cultured for 10 minutes. 20 mg / mL of silica was treated with 50 μL and incubated for 1 hour. The cell pellet obtained by centrifuging at 6000 rpm for 5 minutes was dispersed in 200 μL PBS solution and inoculated into a 96-well plate.
fluorescence microplate reader를 이용하여 485 nm excitation / 535 nm emission에서 형광도를 측청하여 활성산소종 양을 평가하였다.Fluorescence was measured at 485 nm excitation / 535 nm emission using a fluorescence microplate reader to evaluate the amount of reactive oxygen species.
검액 농도에 대한 활성산소종 측정시험에 처리한 펩타이드는 세포활성 측정을 통해 설정한 검액 농도로 사용하였다.The peptides treated in the measurement of reactive oxygen species to the concentration of the test solution were used as the concentration of the test solution set through the cell activity measurement.
음성대조군으로는 시료물질 대신 DMSO를 사용하였으며, 양성대조군으로는 아스코르빈산(Sigma-Aldrich)을 DMSO에 100 mg/mL로 희석하여 100 μg/mL의 농도로 사용하였다. As a negative control, DMSO was used instead of the sample. As a positive control, ascorbic acid (Sigma-Aldrich) was diluted to 100 mg / mL in DMSO and used at a concentration of 100 μg / mL.
상기 결과를 기반으로 동일 농도에 대한 활성산소종 측정시험을 수행하였으며, 처리한 펩타이드는 펩타이드는 50 mg/L의 농도로 사용하였다. 신뢰도를 확보하고자 실험을 4회 반복하였다. 측정 결과는 하기 표 8과 같다. Based on the above results, a test for the measurement of reactive oxygen species at the same concentration was carried out, and the treated peptide was used at a concentration of 50 mg / L. The experiment was repeated 4 times to ensure reliability. The measurement results are shown in Table 8 below.
[ROS 생성억제율(% of control)] [ROS generation inhibition rate (% of control)]
상기 실시예 1 내지 4의 펩타이드는 당업계에 널리 알려진 아스코르빈산 보다 자유라디칼 소거활성이 동등한 수준으로 평가되었다. The peptides of Examples 1 to 4 were evaluated to have equivalent free radical scavenging activity to ascorbic acid, which is well known in the art.
즉, 상기 결과는 상기 펩타이드가 활성산소종 제거능이 우수하며, 자유라디칼 소거활성으로 인한 항산화 효과가 뛰어남을 시사한다. That is, the above results suggest that the peptide is excellent in the ability to remove reactive oxygen species and has excellent antioxidative effect due to free radical scavenging activity.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.It will be understood by those skilled in the art that the foregoing description of the present invention is for illustrative purposes only and that those of ordinary skill in the art can readily understand that various changes and modifications may be made without departing from the spirit or essential characteristics of the present invention. will be. It is therefore to be understood that the above-described embodiments are illustrative in all aspects and not restrictive. For example, each component described as a single entity may be distributed and implemented, and components described as being distributed may also be implemented in a combined form.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의해 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.The scope of the present invention is defined by the appended claims, and all changes or modifications derived from the meaning and scope of the claims and their equivalents should be construed as being included within the scope of the present invention.
<110> AHN, INSOOK <120> {PEPTIDE FOR IMPROVING SKIN WRINKLE AND ANTI-AGING EFFECT, AND USES THEREOF <130> 16PP11161 <160> 4 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID:NO1 <400> 1 Arg Leu Val Ser Arg 1 5 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID:NO2 <400> 2 Tyr His Arg Leu Val Ser Arg Gly His Asn 1 5 10 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID:NO3 <400> 3 Trp Glu Arg Leu Val Ser Arg Gly Phe Asp 1 5 10 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID:NO4 <400> 4 Tyr Glu Arg Leu Val Ser Arg Gly His Lys 1 5 10 <110> AHN, INSOOK <120> {PEPTIDE FOR IMPROVING SKIN WRINKLE AND ANTI-AGING EFFECT, AND USES THEREOF <130> 16PP11161 <160> 4 <170> KoPatentin 3.0 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO1 <400> 1 Arg Leu Val Ser Arg 1 5 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> SEQ ID NO 2 <400> 2 Tyr His Arg Leu Val Ser Arg Gly His Asn 1 5 10 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> SEQ ID NO 3 <400> 3 Trp Glu Arg Leu Val Ser Arg Gly Phe Asp 1 5 10 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO4 <400> 4 Tyr Glu Arg Leu Val Ser Arg Gly His Lys 1 5 10
Claims (8)
[화학식 1]
R1 - A - R2
상기 식에서 상기 A는 서열번호 1로 구성된 펩타이드이고, 상기 R1 및 R2는 하나 이상의 임의의 아미노산이며, 상기 화학식 1의 펩타이드 서열은 20개 미만이다. A peptide for improving skin condition comprising an amino acid sequence of the following formula (1).
[Chemical Formula 1]
R 1 - A - R 2
Wherein A is a peptide consisting of SEQ ID NO: 1, R 1 and R 2 are one or more arbitrary amino acids, and the peptide sequence of Formula 1 is less than 20.
서열번호 2 내지 4의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택된 피부 상태 개선용 펩타이드.The method according to claim 1,
A peptide for improving skin condition selected from the group consisting of the amino acid sequences of SEQ ID NOS: 2 to 4.
섬유아세포의 성장을 촉진하고, 피부 조직의 콜라겐 생합성을 유도하는 펩타이드.The method according to claim 1,
A peptide that promotes the growth of fibroblasts and induces collagen biosynthesis of the skin tissue.
MMP(Matrix metalloproteinase)의 발현 및 활성을 억제하는 펩타이드.The method according to claim 1,
A peptide that inhibits the expression and activity of MMP (Matrix metalloproteinase).
[화학식 1]
R1 - A - R2
상기 식에서 상기 A는 서열번호 1로 구성된 펩타이드이고, 상기 R1 및 R2는 하나 이상의 임의의 아미노산이며, 상기 화학식 1의 펩타이드 서열은 20개 미만이다.1. A composition for improving skin condition comprising as an active ingredient a peptide consisting of an amino acid sequence of the following formula (1).
[Chemical Formula 1]
R 1 - A - R 2
Wherein A is a peptide consisting of SEQ ID NO: 1, R 1 and R 2 are one or more arbitrary amino acids, and the peptide sequence of Formula 1 is less than 20.
서열번호 2 내지 4의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택된 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 피부 상태 개선용 조성물.6. The method of claim 5,
A peptide selected from the group consisting of amino acid sequences of SEQ ID NOS: 2 to 4 as an active ingredient.
주름 개선, 피부탄력 개선, 피부노화 방지, 항산화, 피부보습 개선, 또는 피부재생용인 조성물.6. The method of claim 5,
Wrinkle improvement, skin elasticity improvement, skin aging prevention, antioxidation, skin moisturizing improvement, or skin regeneration.
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Legal Events
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---|---|---|---|
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N231 | Notification of change of applicant | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
X701 | Decision to grant (after re-examination) |