KR20180018551A - 아파티닙 유리 염기 및 아파티닙 디말레에이트의 다형체 형태 - Google Patents

아파티닙 유리 염기 및 아파티닙 디말레에이트의 다형체 형태 Download PDF

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KR20180018551A
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Abstract

본 발명은 아파티닙의 및 이의 디말레에이트 염의 결정형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 아파티닙 및 이의 디말레에이트 염의 결정형의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 아파티닙 디말레에이트 결정형의 약제학적 조성물 및 이를 필요로 하는 환자의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

아파티닙 유리 염기 및 아파티닙 디말레에이트의 다형체 형태{POLYMORPHIC FORMS OF AFATINIB FREE BASE AND AFATINIB DIMALEATE}
관련 특허 출원에 대한 상호 참조
이 출원은 2015년 6월 12일자로 출원된 인도 특허출원 제1769/DEL/2015호의 우선권의 이익을 주장하며, 선행 출원의 내용 전부는 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 아파티닙 유리 염기 및 이의 디말레에이트 염의 결정형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 아파티닙 유리 염기 및 이의 디말레에이트 염의 결정형의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 아파티닙 디말레에이트 결정형의 약학적 조성물 및 이를 필요로 하는 환자의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 아파티닙 디말레에이트의 결정형 C의 제조방법에 관한 것이다.
화학적으로 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S))-테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-퀴나졸린으로 알려진 아파티닙(afatinin)은 화학식 I로 표시된다.
[화학식 I]
Figure pct00001
아파티닙은 디말레이이트 염으로 승인되었고, 이는 약물 질로트립®의 활성 성분이다. 이는 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 및 인간 표피 수용체(HER2) 티로신 키나제의 경구로 투여되는 비가역적 억제제이며, FDA-공인 시험에서 검출된 표피성장인자 수용체(EGFR) 유전자의 엑손 19 결실 또는 엑손 21 (L858R) 치환 돌연변이를 보이는 전이성 비소세포페암(NSCLC) 환자의 1차 치료제로 승인되었다.
아파티닙 물질은 미국 RE43,431에 개시되어 있다.
아파티닙 디말레에이트의 제조 방법은 미국특허 제8,426,586호에 기재되어 있다. 상기 공정은 결정질 다형체를 산출하며, 본 명세서에서 "A형"으로 추가로 언급된다. 미국특허 제8,426,586호에서 아파티닙 디말레에이트의 A형은 분말 X-선 회절(XRPD) 및 시차 주사 열량측정법(DSC)에 의해 특성화되었다.
미국특허 제8,426,586호에 따르면 아파티닙 디말레에이트는 하나의 결정질 변형, 즉 A형 만 존재한다. 그러나, 아파티닙 디말레에이트의 다른 결정질 다형체는 당업계에 공지되어 있다.
아파티닙 디말레에이트 결정형 C, D 및 E는 WO 2013/052157에 개시되어 있다.
WO 2012/121764는 아파티닙 디말레에이트의 B형 뿐만 아니라 아파티닙 유리 염기의 A형, B형 및 C형를 개시한다.
WO 2013/052157에는 미국특허 제8,426,586호에 개시된 바와 같이, 아파티닙 디말레에이트의 A형은 본질적으로 흡습성이고, 습기를 흡수한 후에 WO 2013/052157에 기재된 바와 같이 아파티닙 디말레에이트의 E형으로 전환된다고 개시되어 있다. WO 2013/052157에 개시된 바와 같은 C형 및 D형은 재현할 수 없다.
따라서, 취급 용이성, 가공 용이성, 정제 저장 안정 용이성과 같은 바람직한 가공 특성을 갖는 아파티닙의 새로운 다형체 형태가 여전히 필요하다. 또한, 다른 다형체 형태로의 전환을 용이하게 하는 중간 결정 형태가 여전히 필요하다. 약학적으로 유용한 화합물 또는 이의 염의 새로운 다형체 형태 및 용매화물은 또한, API의 성능 특성을 개선할 기회를 제공할 수 있다. 예를 들어, 보다 우수한 가공 또는 취급 특성, 개선된 용해 성헝 또는 개선된 유효기한과 같은 상이한 특성을 가진 제품을 제공함으로써 제제 과학자에게 이점을 줄 수 있다.
놀랍게도 특정 조건하에서, 본원에서 아파티닙 디말레에이트의 F형, G형, H형, I형, J형, K형, L형 및 M형, 및 아파티닙 유리 염기의 E형 및 F형으로 기술되는 아파티닙 디말레에이트 또는 아파티닙 유리 염기의 새로운 결정 형태가 제조될 수 있다는 것이 발견되었다.
본 발명은 유리한 특성을 갖는 아파티닙 디말레에이트의 새로운 결정형에 관한 것이다. 이러한 유리한 특성은 예를 들어 높은 화학적 순도, 예를 들어 잔류 용매 중 낮은 함량, 장기간 저장 안정성, 양호한 유동성, 향상된 용해도 및/또는 용해 속도일 수 있다. 유사하게 바람직한 것은 유리한 형태/결정 습관, 열 및 기계적 응력에 대한 안정성, 다형태 전환에 대한 내성, 탈수 안정성, 낮은 흡습도이다. 또한 가공 및 취급 특성이 유리해야 한다. 결정형은 용이하게 분쇄가능하고, 압축 가능해야하며, 정전하(electrostatically charge)가 없어야 한다.
본 발명은 아파티닙 디말레에이트, 아파티닙 유리 염기의 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 아파티닙 디말레에이트 결정형을 포함하는 약학적 조성물 및 이를 필요로 하는 환자의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 아파티닙 디말레에이트의 결정형 C의 제조방법에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 아파티닙 디말레에이트의 결정형 F에 관한 것이다.
제2 측면에서, 본 발명은
a) 에틸아세테이트에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 말레산을 첨가하는 단계; 및
c) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 F를 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 F를 제조하는 방법에 관한 것이다.
제3 측면에서, 본 발명은 아파티닙 디말레에이트의 결정형 G에 관한 것이다.
제4 측면에서, 본 발명은
a) 디메틸포름아미드에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 말레산을 첨가하는 단계;
c) 메틸 3차 부틸 에테르를 첨가하는 단계; 및
d) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 G를 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 G를 제조하는 방법에 관한 것이다.
제5 측면에서, 본 발명은 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H에 관한 것이다.
제6 측면에서, 본 발명은
a) 아세토니트릴에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 말레산을 첨가하는 단계; 및
c) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H를 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H를 제조하는 방법에 관한 것이다.
제7 측면에서, 본 발명은 아파티닙 디말레에이트의 결정형 I에 관한 것이다.
제8 측면에서, 본 발명은
a) 디메틸포름아미드에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 말레산을 첨가하는 단계;
c) 디클로로메탄을 첨가하는 단계; 및
d) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 I를 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 I를 제조하는 방법에 관한 것이다.
제9 측면에서, 본 발명은 아파티닙 디말레에이트의 결정형 J에 관한 것이다.
제10 측면에서, 본 발명은
a) 아세톤에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 메틸 3차 부틸 에테르를 첨가하는 단계;
c) 말레산을 첨가하는 단계; 및
d) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 J를 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 J를 제조하는 방법에 관한 것이다.
제11 측면에서, 본 발명은 아파티닙 디말레에이트의 결정형 K에 관한 것이다.
제12 측면에서, 본 발명은
a) 에틸아세테이트에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 메틸 3차 부틸 에테르를 첨가하는 단계;
c) 말레산을 첨가하는 단계; 및
d) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 K를 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 K를 제조하는 방법에 관한 것이다.
제13 측면에서, 본 발명은 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L에 관한 것이다.
제14 측면에서, 본 발명은
a) 아세토니트릴에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 말레산을 첨가하는 단계; 및
c) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H를 분리하는 단계;
d) 에틸아세테이트로 처리하는 단계; 및
e) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L을 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L을 제조하는 방법에 관한 것이다.
제15 측면에서, 본 발명은
a) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H를 에틸아세테이트로 처리하는 단계;
b) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L을 분리하는 단계;를 포함하는 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L을 제조하는 방법에 관한 것이다.
제16 측면에서, 본 발명은
a) -40 내지 0℃의 온도에서 적합한 용매 및 탈수제의 존재하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 I의 아파티닙을 수득하는 단계; 및
b) 화학식 I의 화합물을 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L로 전환시키는 단계;를 포함하는, 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00002
[화학식 III]
Figure pct00003
[화학식 I]
Figure pct00004
제17 측면에서, 본 발명은 아파티닙 디말레에이트의 결정형 M에 관한 것이다.
제18 측면에서, 본 발명은
a) 아세토니트릴에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 디메틸설폭사이드 및 아세토니트릴 중의 말레산 용액을 첨가하는 단계;
c) 에틸아세테이트로 처리하는 단계; 및
d) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 M을 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 M을 제조하는 방법에 관한 것이다.
제19 측면에서, 본 발명은 아파티닙 유리 염기 결정형 E에 관한 것이다.
제20 측면에서, 본 발명은
a) 아세톤에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 메틸 3차 부틸 에테르를 첨가하는 단계; 및
c) 아파티닙 유리 염기의 결정형 E를 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 유리 염기의 결정형 E를 제조하는 방법에 관한 것이다.
제21 측면에서, 본 발명은 아파티닙 유리 염기 결정형 F에 관한 것이다.
제22 측면에서, 본 발명은
a) 디클로로메탄에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 메틸 3차 부틸 에테르를 첨가하는 단계; 및
c) 아파티닙 유리 염기의 결정형 F를 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 유리 염기의 결정형 F를 제조하는 방법에 관한 것이다.
제23 측면에서, 본 발명은
a) 아세톤에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 말레산을 첨가하는 단계;
c) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 C을 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 C를 제조하는 방법에 관한 것이다.
제24 측면에서, 본 발명은
a) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H를 아세톤으로 처리하는 단계; 및
b) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 C를 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 C를 제조하는 방법에 관한 것이다.
제25 측면에서, 본 발명은 F형 내지 M형으로 지칭된 아파티닙 디말레에이트의 상기한 결정형 중 어느 하나 또는 이들의 조합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
제26 측면에서, 본 발명은 암의 치료, 특히 비소세포폐암(NSCLC), 유방암, 두경부암, 및 기타 다양한 암을 포함하는 고형암의 치료를 위한 F형 또는 M형으로 지칭된 아파티닙 디말레에이트의 상기한 결정형 중 어느 하나의 용도에 관한 것이다.
정의
본 명세서에서 사용된 표현 "주변 온도"는 약 20℃ 내지 30℃의 온도를 나타낸다. 바람직하게는 주변온도는 약 20℃ 내지 25℃의 온도를 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 명세서에서 사용된 표현 "아파티닙"은 미국특허 US RE43,431; US 8,426,586 또는 본 명세서에 개시된 내용의 실시예 1에 기술된 바와 같은 당업계에 공지된 방법에 따라 제조된 아파티닙 유리 염기를 의미한다.
약어
XRPD X-선 분말 회절
DSC 시차 주사 열량측정법
TGA 열 중량 분석
13C-NMR 13C-핵자기 공명
IR 적외선 분광법
도 1; 본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 F의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 2; 본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 F의 시차 주사 열량측정법 온도 기록도(thermogram)를 나타낸다.
도 3; 본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 G의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 4; 본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 G의 시차 주사 열량측정법 온도 기록도를 나타낸다.
도 5; 본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 6; 본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H의 시차 주사 열량측정법 온도 기록도를 나타낸다.
도 7; 본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 I의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 8; 본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 I의 시차 주사 열량측정법 온도 기록도를 나타낸다.
도 9; 본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 J의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 10; 본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 J의 시차 주사 열량측정법 온도 기록도를 나타낸다.
도 11; 본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 K의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 12; 본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 K의 시차 주사 열량측정법 온도 기록도를 나타낸다.
도 13; 본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 14; 본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L의 시차 주사 열량측정법 온도 기록도를 나타낸다.
도 15; 본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 M의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 16; 본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 M의 시차 주사 열량측정법 온도 기록도를 나타낸다.
도 17; 본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 E의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 18; 본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 E의 시차 주사 열량측정법 온도 기록도를 나타낸다.
도 19; 본 발명의 아파티닙 유리 염기의 결정형 F의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 20; 본 발명의 아파티닙 유리 염기의 결정형 F의 시차 주사 열량측정법 온도 기록도를 나타낸다.
도 21; 본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 C의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 22; 본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 C의 시차 주사 열량측정법 온도 기록도를 나타낸다.
본 발명에 따른 결정형 다형체는 당업자에게 공지된 다양한 기술을 사용하여 특성화될 수 있다. 특성화 방법의 예는 단결정 X-선 회절, X-선 분말 회절(XRPD), 모의 분말 X-선 패턴, 시차 주사 열량측정법(DSC), 고상 13C-NMR, 라만 분광법, 적외선 분광법(IR), 흡습 등온선, 열중량분석(TGA), 핫 스테이지(hot stage) 기술을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 F 내지 M 및 아파티닙 유리 염기의 결정형 E 및 F는 X-선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량측정법(DSC) 및 열중량분석(TGA)로 특성화하였다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 아파티닙은 US RE43,431; US 8,426,586 또는 본 명세서에 개시된 내용의 실시예 1에 기술된 바와 같은 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 아파티닙 디말레에이트의 결정형 F에 관한 것이다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 F는 다음 중 적어도 하나에 의해 특징 지어진다:
a) 5.1, 11.0, 17.9, 20.2, 20.8 및 25.7 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도;
b) 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절도;
c) 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 측정된 115 ± 2℃의 흡열 피크; 및
d) 열중량분석(TGA)으로 측정된 약 2.6 ± 1%의 중량 손실.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 F는 3.7, 5.1, 5.5, 6.6, 9.0, 10.1, 11.0, 12.5, 13.6, 15.4, 16.4, 17.9, 20.2, 20.8, 21.6, 22.9, 25.7, 26.8 및 33.3 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도에 의해 추가로 특성화될 수 있다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 F는 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 온도기록도에 의해 추가로 특성화된다.
제2 측면에서, 본 발명은
a) 에틸아세테이트에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 말레산을 첨가하는 단계; 및
c) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 F를 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 F를 제조하는 방법에 관한 것이다.
b) 단계에서 말레산을 말레산 에틸아세테이트 용액으로서 첨가할 수 있다.
에틸아세테이트 중의 아파티닙 및 말레산의 용액은 주변 온도 내지 환류, 바람직하게는 주변 온도에서 얻을 수 있다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 F는 추출, 침전, 냉각, 여과, 원심분리 또는 이들의 혼합으로부터 선택되는 방법 중 어느 하나에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 F는 진공 여과에 의해 분리된다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 F는 유기 휘발성 불순물의 함량을 감소시키기 위해 임의적으로 에틸아세테이트로 세척된다. 용매를 제거한 후, 물질을 건조시킨다.
제3 측면에서, 본 발명은 아파티닙 디말레에이트의 결정형 G에 관한 것이다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 G는 다음 중 적어도 하나에 의해 특징 지어진다:
a) 5.1, 9.7, 10.7, 21.6, 25.7 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도;
b) 도 3에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절도;
c) 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 측정된 152 ± 2℃의 흡열 피크; 및
d) 열중량분석(TGA)으로 측정된 약 0.4 ± 1%의 중량 손실.
본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 G는 5.1, 9.7, 10.7, 14.3, 15.0, 16.0, 16.5, 16.9, 17.8, 17.9, 18.4, 18.8, 19.4, 20.3, 20.9, 21.6, 22.9, 23.9, 24.8, 25.7, 26.9, 28.7 및 36.6 ±0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도에 의해 추가로 특성화될 수 있다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 G는 도 4에 도시된 것과 실질적으로 동일한 이의 DSC 온도기록도에 의해 추가로 특성화된다.
제4 측면에서, 본 발명은
a) 디메틸포름아미드에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 말레산을 첨가하는 단계;
c) 메틸 3차 부틸 에테르를 첨가하는 단계; 및
d) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 G를 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 G를 제조하는 방법에 관한 것이다.
b) 단계에서 말레산을 말레산 디메틸포름아미드 용액으로서 첨가할 수 있다. b) 단계 이후 및 c) 단계 전에 반응물을 -5 내지 30℃, 바람직하게는 0 내지 10℃의 온도로 냉각시키는 것이 바람직하다.
디포름아미드 중의 아파티닙 및 말레산의 용액은 주변 온도 내지 환류, 바람직하게는 주변 온도에서 얻을 수 있다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 G는 추출, 침전, 냉각, 여과, 원심분리 또는 이들의 혼합으로부터 선택되는 방법 중 어느 하나에 의해 분리될 수 있으며, 바람직하게는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 G는 진공 여과에 의해 분리된다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 G는 유기 휘발성 불순물의 함량을 감소시키기 위해 임의적으로 메틸 3차 부틸 에테르로 세척된다. 용매를 제거한 후, 물질을 건조시킨다.
제5 측면에서, 본 발명은 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H에 관한 것이다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 H는 다음 중 적어도 하나에 의해 특징 지어진다:
a) 5.4, 6.5, 10.2, 12.7, 17.7, 21.7 및 25.3 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도;
b) 도 5에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절도;
c) 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 측정된 118 ± 2℃의 흡열 피크; 및
d) 열중량분석(TGA)으로 측정된 약 0.6 ± 1%의 중량 손실.
본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H는 5.4, 6.5, 7.1, 10.2, 11.4, 12.0, 12.7, 13.2, 13.6, 16.1, 17.2, 17.7, 19.7, 20.3, 21.7, 22.9, 23.9, 25.3, 26.4, 27.9, 31.3, 33.0 및 36.1 ±0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도에 의해 추가로 특성화될 수 있다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 H는 도 6에 도시된 것과 실질적으로 동일한 이의 DSC 온도기록도에 의해 추가로 특성화된다.
제6 측면에서, 본 발명은
a) 아세토니트릴에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 말레산을 첨가하는 단계; 및
c) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H를 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H를 제조하는 방법에 관한 것이다.
b) 단계에서 말레산을 말레산 아세토니트릴 용액으로서 첨가한다.
아세토니트릴 중의 아파티닙 및 말레산의 용액은 주변 온도 또는 환류, 바람직하게는 주변 온도에서 얻을 수 있다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 H는 추출, 침전, 냉각, 여과, 원심분리 또는 이들의 혼합으로부터 선택되는 방법 중 어느 하나에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H는 진공 여과에 의해 분리된다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 H는 유기 휘발성 불순물의 함량을 감소시키기 위해 임의적으로 아세토니트릴로 세척된다. 용매를 제거한 후, 물질을 건조시킨다.
제7 측면에서, 본 발명은 아파티닙 디말레에이트의 결정형 I에 관한 것이다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 I는 다음 중 적어도 하나에 의해 특징 지어진다:
a) 5.5, 6.2, 11.3, 22.2 및 25.1 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도;
b) 도 7에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절도;
c) 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 측정된 114 및 169 ± 2℃의 흡열 피크; 및
d) 열중량분석(TGA)으로 측정된 약 4.2 ± 1%의 중량 손실.
본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 I는 3.9, 5.3, 5.5, 5.6, 6.2, 8.8, 10.0, 11.0, 11.3, 12.4, 15.0, 16.0, 17.6, 18.8, 22.2 및 25.1 ±0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도에 의해 추가로 특성화될 수 있다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 I는 도 8에 도시된 것과 실질적으로 동일한 이의 DSC 온도기록도에 의해 추가로 특성화된다.
제8 측면에서, 본 발명은
a) 디메틸포름아미드에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 말레산을 첨가하는 단계;
c) 디클로로메탄을 첨가하는 단계; 및
d) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 I를 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 I를 제조하는 방법에 관한 것이다.
b) 단계에서 말레산을 말레산 디메틸포름아미드 용액으로서 첨가한다.
디메틸포름아미드 중의 아파티닙 및 말레산의 용액은 주변 온도 또는 환류, 바람직하게는 주변 온도에서 얻을 수 있다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 I는 추출, 침전, 냉각, 여과, 원심분리 또는 이들의 혼합으로부터 선택되는 방법 중 어느 하나에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 I는 진공 여과에 의해 분리된다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 I는 유기 휘발성 불순물의 함량을 감소시키기 위해 임의적으로 디클로로메탄으로 세척된다. 용매를 제거한 후, 물질을 건조시킨다.
제9 측면에서, 본 발명은 아파티닙 디말레에이트의 결정형 J에 관한 것이다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 J는 다음 중 적어도 하나에 의해 특징 지어진다:
a) 4.9, 10.9, 18.3, 20.3, 25.3 및 26.1 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도;
b) 도 9에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절도;
c) 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 측정된 123, 136 및 158 ± 2℃의 흡열 피크; 및
d) 열중량분석(TGA)으로 측정된 약 1.9 ± 1%의 중량 손실.
본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 J는 4.0, 4.9, 5.5, 6.9, 8.0, 9.0, 10.9, 12.4, 13.6, 13.9, 14.5, 16.2, 16.7, 17.4, 17.8, 18.3, 18.8, 19.2, 20.3, 21.3, 21.6, 23.0, 24.8, 25.3, 26.1, 27.2, 28, 29.2, 29.9, 31.2, 32.7, 33.7 및 35.8 ±0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도에 의해 추가로 특성화될 수 있다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 J는 도 10에 도시된 것과 실질적으로 동일한 이의 DSC 온도기록도에 의해 추가로 특성화된다.
제10 측면에서, 본 발명은
a) 아세톤에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 메틸 3차 부틸 에테르를 첨가하는 단계;
c) 말레산을 첨가하는 단계; 및
d) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 J를 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 J를 제조하는 방법에 관한 것이다.
c) 단계에서 말레산을 말레산 아세톤 용액으로서 첨가한다.
아세톤 중의 아파티닙 및 말레산의 용액은 주변 온도 또는 환류, 바람직하게는 주변 온도에서 얻을 수 있다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 J는 추출, 침전, 냉각, 여과, 원심분리 또는 이들의 혼합으로부터 선택되는 방법 중 어느 하나에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 J는 진공 여과에 의해 분리된다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 J는 유기 휘발성 불순물의 함량을 감소시키기 위해 임의적으로 메틸 3차 부틸 에테르로 세척된다. 용매를 제거한 후, 물질을 건조시킨다.
제11 측면에서, 본 발명은 아파티닙 디말레에이트의 결정형 K에 관한 것이다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 K는 다음 중 적어도 하나에 의해 특징 지어진다:
a) 4.9, 5.4, 22.3 및 25.2 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도;
b) 도 11에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절도;
c) 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 측정된 105, 129 및 166 ± 2℃의 흡열 피크; 및
d) 열중량분석(TGA)으로 측정된 약 0.8 ± 1%의 중량 손실.
본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 K는 4.9, 5.4, 11.0, 12.7, 20.3, 22.3 및 25.2 ±0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도에 의해 추가로 특성화될 수 있다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 K는 도 12에 도시된 것과 실질적으로 동일한 이의 DSC 온도기록도에 의해 추가로 특성화된다.
제12 측면에서, 본 발명은
a) 에틸아세테이트에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 메틸 3차 부틸 에테르를 첨가하는 단계;
c) 말레산을 첨가하는 단계; 및
d) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 K를 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 K를 제조하는 방법에 관한 것이다.
c) 단계에서 말레산을 말레산 에틸아세테이트 용액으로서 첨가한다.
에틸아세톤 중의 아파티닙 및 말레산의 용액은 주변 온도 또는 환류, 바람직하게는 주변 온도에서 얻을 수 있다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 K는 추출, 침전, 냉각, 여과, 원심분리 또는 이들의 혼합으로부터 선택되는 방법 중 어느 하나에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 K는 진공 여과에 의해 분리된다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 K는 유기 휘발성 불순물의 함량을 감소시키기 위해 임의적으로 메틸 3차 부틸 에테르로 세척된다. 용매를 제거한 후, 물질을 건조시킨다.
제13 측면에서, 본 발명은 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L에 관한 것이다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 L은 다음 중 적어도 하나에 의해 특징 지어진다:
a) 5.2, 10.3, 11.1, 15.5, 18.1 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도;
b) 도 13에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절도;
c) 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 측정된 125 및 171 ± 2℃의 흡열 피크; 및
d) 열중량분석(TGA)으로 측정된 약 2.0 ± 1%의 중량 손실.
본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L은 4.2, 5.2, 7.0, 8.5, 10.3, 11.1, 12.2, 12.7, 13.4, 15.5, 16.6, 18.1, 18.4, 20.4, 21.2, 23.0, 24.4, 24.9, 25.7, 26.7, 28.4, 29.7, 33.4 및 35.9 ±0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도에 의해 추가로 특성화될 수 있다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 L은 도 14에 도시된 것과 실질적으로 동일한 이의 DSC 온도기록도에 의해 추가로 특성화된다.
제14 측면에서, 본 발명은
a) 아세토니트릴에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 말레산을 첨가하는 단계; 및
c) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H를 분리하는 단계;
d) 에틸아세테이트로 처리하는 단계; 및
e) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L을 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L을 제조하는 방법에 관한 것이다.
b) 단계에서 말레산을 말레산 아세토니트릴 용액으로서 첨가한다.
아세토니트릴 중의 아파티닙 및 말레산의 용액은 주변 온도 또는 환류, 바람직하게는 주변 온도에서 얻을 수 있다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 L은 추출, 침전, 냉각, 여과, 원심분리 또는 이들의 혼합으로부터 선택되는 방법 중 어느 하나에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L은 진공 여과에 의해 분리된다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 L은 유기 휘발성 불순물의 함량을 감소시키기 위해 임의적으로 에틸아세테이트로 세척된다. 용매를 제거한 후, 물질을 건조시킨다.
제15 측면에서, 본 발명은
a) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H를 에틸아세테이트로 처리하는 단계; 및
b) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L을 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L을 제조하는 방법에 관한 것이다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 L은 유기 휘발성 불순물의 함량을 감소시키기 위해 임의적으로 에틸아세테이트로 세척된다. 용매를 제거한 후, 물질을 건조시킨다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 L은 추출, 침전, 냉각, 여과, 원심분리 또는 이들의 혼합으로부터 선택되는 방법 중 어느 하나에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L은 진공 여과에 의해 분리된다.
제16 측면에서, 본 발명은
a) -40 내지 0℃의 온도에서 적합한 용매 및 탈수제의 존재하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 I의 아파티닙을 수득하는 단계; 및
b) 화학식 I의 화합물을 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L로 전환시키는 단계;를 포함하는, 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00005
[화학식 III]
Figure pct00006
[화학식 I]
Figure pct00007
상기 a) 단계에서 화합물 II 및 III의 반응은 온도를 -25 내지 10℃에서 수행될 수 있다.
상기 공정에서 사용된 탈수제는 티오닐 클로라이드이다.
상기 공정의 a) 단계에서 용매는 탄화수소류, 에스테르류, 케톤류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 니트릴류, 알콜류, 아미드류, 설폭사이드류 및 이들의 혼합물로부터 선택되며, 바람직하게는 용매는 아미드이고, 더욱 바람직하게는 용매는 디메틸아세트아미드이다.
제17 측면에서, 본 발명은 아파티닙 디말레에이트의 결정형 M에 관한 것이다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 M은 다음 중 적어도 하나에 의해 특징 지어진다:
a) 5.0, 5.4, 17.3, 19.9 및 25.5 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도;
b) 도 15에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절도;
c) 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 측정된 112 및 172 ± 2℃의 흡열 피크; 및
d) 열중량분석(TGA)으로 측정된 약 2.1 ± 1%의 중량 손실.
본 발명의 아파티닙 디말레에이트의 결정형 M은 45.0, 5.4, 6.6, 7.4, 8.1, 8.6, 10.5, 11.4, 12.9, 13.2, 13.7, 14.9, 16.2, 16.9, 17.3, 19.9, 21.0, 22.5, 23.4, 24.5, 25.5, 26.1, 26.9, 28.0, 29.1, 32.8 및 37.7 ±0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도에 의해 추가로 특성화될 수 있다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 L은 도 16에 도시된 것과 실질적으로 동일한 이의 DSC 온도기록도에 의해 추가로 특성화된다.
제18 측면에서, 본 발명은
a) 아세토니트릴에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 디메틸설폭사이드 및 아세토니트릴 중의 말레산 용액을 첨가하는 단계;
c) 에틸아세테이트로 처리하는 단계; 및
d) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 M을 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 M을 제조하는 방법에 관한 것이다.
b) 단계에서 말레산을 아세토티트릴 및 디메틸설폭사이드 중의 말레산의 용액으로서 첨가한다.
아세토니트릴 및 디메틸설폭사이드 중의 아파티닙 및 말레산의 용액은 주변 온도 또는 환류, 바람직하게는 주변 온도에서 얻을 수 있다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 M은 추출, 침전, 냉각, 여과, 원심분리 또는 이들의 혼합으로부터 선택되는 방법 중 어느 하나에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 M은 진공 여과에 의해 분리된다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 L은 유기 휘발성 불순물의 함량을 감소시키기 위해 임의적으로 에틸아세테이트로 세척된다. 용매를 제거한 후, 물질을 건조시킨다.
제19 측면에서, 본 발명은 아파티닙 유리 염기의 결정형 E에 관한 것이다.
아파티닙 유리 염기의 결정형 E은 다음 중 적어도 하나에 의해 특징 지어진다:
a) 5.2, 10.4, 12.4, 14.4 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도;
b) 도 17에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절도;
c) 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 측정된 91 ± 2℃의 흡열 피크; 및
d) 열중량분석(TGA)으로 측정된 약 2.3 ± 1%의 중량 손실.
아파티닙 유리 염기의 결정형 E는 5.2, 10.4, 12.4, 13.2, 14.4, 17.8, 18.5, 21.0, 22.5, 23.6 및 27.4 ±0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도에 의해 추가로 특성화될 수 있다.
아파티닙 유리 염기의 결정형 E는 도 18에 도시된 것과 실질적으로 동일한 이의 DSC 온도기록도에 의해 추가로 특성화된다.
제20 측면에서, 본 발명은
a) 아세톤에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 메틸 3차 부틸 에테르를 첨가하는 단계; 및
c) 아파티닙 유리 염기의 결정형 E를 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 유리 염기의 결정형 E를 제조하는 방법에 관한 것이다.
아파티닙 아세톤 용액은 주변 온도 또는 환류, 바람직하게는 주변 온도에서 얻을 수 있다.
b) 단계 이후, 반응물을 상온 내지 -30℃, 보다 바람직하게는 -5℃ 내지 -20℃로 냉각시키는 것이 바람직하다.
아파티닙 유리 염기의 결정형 E는 유기 휘발성 불순물의 함량을 감소시키기 위해 임의적으로 메틸 3차 부틸 에테르로 세척된다. 용매를 제거한 후, 물질을 건조시킨다.
아파티닙 유리 염기의 결정형 E는 추출, 침전, 냉각, 여과, 원심분리 또는 이들의 혼합으로부터 선택되는 방법 중 어느 하나에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는 아파티닙 유리 염기의 결정형 E는 진공 여과에 의해 분리된다.
제21 측면에서, 본 발명은 아파티닙 유리 염기의 결정형 F에 관한 것이다.
아파티닙 유리 염기의 결정형 F은 다음 중 적어도 하나에 의해 특징 지어진다:
a) 6.1, 12.2, 13.4, 16.3, 18.8, 20.5 및 24.6 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도;
b) 도 19에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절도;
c) 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 측정된 102 ± 2℃의 흡열 피크; 및
d) 열중량분석(TGA)으로 측정된 약 3.6 ± 1%의 중량 손실.
아파티닙 유리 염기의 결정형 F는 5.2, 5.5, 6.1, 8.2, 10.9, 12.2, 12.5, 13.4, 16.3, 16.7, 17.5, 18.8, 19.2, 20.5, 21.1, 21.4, 21.7, 22.1, 22.5, 22.9, 23.6, 24.1, 24.6, 25.2, 25.7, 26.8, 26.9, 27.4, 28.0, 28.7, 29.7, 30.0, 30.5, 31.3, 32.3, 32.7, 33.6, 34.4, 35.6, 37.6, 38.1 및 38.6 ±0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도에 의해 추가로 특성화될 수 있다.
아파티닙 유리 염기의 결정형 F는 도 20에 도시된 것과 실질적으로 동일한 이의 DSC 온도기록도에 의해 추가로 특성화된다.
제22 측면에서, 본 발명은
a) 디클로로메탄에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 메틸 3차 부틸 에테르를 첨가하는 단계; 및
c) 아파티닙 유리 염기의 결정형 F를 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 유리 염기의 결정형 F를 제조하는 방법에 관한 것이다.
아파티닙 디클로로메탄 용액은 주변 온도 또는 환류, 바람직하게는 주변 온도에서 얻을 수 있다.
b) 단계 이후, 반응물을 상온 내지 -10℃, 보다 바람직하게는 10℃ 내지 -5℃로 냉각시키는 것이 바람직하다.
아파티닙 유리 염기의 결정형 F는 추출, 침전, 냉각, 여과, 원심분리 또는 이들의 혼합으로부터 선택되는 방법 중 어느 하나에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는 아파티닙 유리 염기의 결정형 F는 진공 여과에 의해 분리된다
얻어진 아파티닙 유리 염기의 결정형 F는 유기 휘발성 불순물의 함량을 감소시키기 위해 임의적으로 메틸 3차 부틸 에테르로 세척된다. 용매를 제거한 후, 물질을 건조시킨다.
제23 측면에서, 본 발명은
a) 아세톤에 아파티닙을 용해시키는 단계;
b) 말레산을 첨가하는 단계;
c) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 C을 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 C를 제조하는 방법에 관한 것이다.
b) 단계에서 말레산을 말레산 아세톤 용액으로서 첨가할 수 있다.
아세톤 중의 아파티닙 및 말레산의 용액은 주변 온도 또는 환류, 바람직하게는 주변 온도에서 얻을 수 있다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 C는 추출, 침전, 냉각, 여과, 원심분리 또는 이들의 혼합으로부터 선택되는 방법 중 어느 하나에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 C는 진공 여과에 의해 분리된다
아파티닙 디말레에이트의 결정형 C는 유기 휘발성 불순물의 함량을 감소시키기 위해 임의적으로 아세톤으로 세척된다. 용매를 제거한 후, 물질을 건조시킨다.
제24 측면에서, 본 발명은
c) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H를 아세톤으로 처리하는 단계;
d) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 C를 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 C를 제조하는 방법에 관한 것이다.
아파티닙 디말레에이트의 결정형 C는 추출, 침전, 냉각, 여과, 원심분리 또는 이들의 혼합으로부터 선택되는 방법 중 어느 하나에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 C는 진공 여과에 의해 분리된다
아파티닙 디말레에이트의 결정형 C는 유기 휘발성 불순물의 함량을 감소시키기 위해 임의적으로 아세톤으로 세척된다. 용매를 제거한 후, 물질을 건조시킨다.
제24 측면에서, 본 발명은 F형 또는 M형으로 지칭되는 앞에서 언급된 아파티닙 디말레에이트의 결정형 중 어느 하나 또는 이들의 혼합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
제26 측면에서, 본 발명은 암의 치료, 특히 비소세포폐암(NSCLC), 유방암, 두경부암, 및 기타 다양한 암을 포함하는 고형암의 치료를 위한 F형 또는 M형으로 지칭된 아파티닙 디말레에이트의 상기한 결정형 중 어느 하나의 용도에 관한 것이다.
특히, 암으로 고통받고 있는 사람은 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 및 인간 표피 수용체(HER2) 티로신 키나제, 예를 들어 비제한적으로 비소세포폐암(NSCLC), 유방암, 두경부암, 및 EGFR 또는 HER2 티로신 키나제에 의해 매개되는 다양한 다른 암을 포함하는 고형암에 의해 매개될 수 있다.
본 발명의 아파티닙 디말레에이트 및 아파티닙 유리 염기의 결정형들의 제조방법은 다음의 실시예에 의해 예시될 수 있으며, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
장비
XRD
X-선 회절 데이터는 Bruker AXS D8 advance Powder X-선 회절분석기, CuK 방사선, 파장 1.54Å을 사용하여 얻었다.
DSC
DSC 측정은 RCS90 냉각장치가 장착된 DSC (DSC Q2000, TA Instruments USA), 시료무게 2.6 mg, 온도범위 30 내지 300℃, 10℃/min를 사용하여 수행되었다.
TGA
TGA 측정은 TGA Q500 V20, 온도범위 25 내지 300℃, 10℃/min를 사용하여 수행되었다.
실시예 1: 아파티닙의 제조
(E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (44.1 g) 및 디메틸아세트아미드 (350 ml)의 혼합물을 -15 내지 -20℃에 냉각시켰다. 이 용액에 티오닐 클로라이드 28.6g을 적가하고 -15 내지 -20℃에서 3~4시간 동안 교반하였다(용액-1이라 함). 별도의 용기에 N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-[(3S)-테트라히드로퓨란-3-일옥시]퀴나졸린-4,6-디아민 (50 g)을 디메틸아세트아미드 150 ml에 용해시키고 -20 내지 -25℃에서 상기 용액-1에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1~2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 물 (100 ml)을 가한 뒤 10분간 교반하였다(용액-2라 함). 탄산나트륨 용액은 정제수 1900 ml에 탄산칼륨 125 g을 용해하여 별도로 제조하였다(용액-3이라 함). 용액-2를 용액-3에 넣고 고체를 2-3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물에 현탁시킨 뒤, 염산 용액을 사용하여 pH를 2-5로 조정하였다. 에틸아세테이트(500)을 첨가하고, 반응물을 1-1.5시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트 층을 분리하여 버렸다. 물층은 탄산칼륨을 중화시키고, pH를 8-9로 유지시켰다. 수득된 고체를 추가로 2시간 동안 교반하고, 여과한 후 건조시켜 아파티닙 유리 염기 48 g을 얻었다.
실시예 2: 아파티닙 디말레에이트의 결정형 F의 제조
에틸아세테이트 (60 ml) 및 아파티닙 (3.0 g)의 혼합물을 20-30℃에서 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 20-30℃에서 10-15분에 걸쳐 말레산 용액[말레산 1.54 g을 에틸아세테이트 45 ml에 용해시켜 제조]을 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 20-30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 에틸아세테이트 (15 ml)로 세척하였으며, 40℃에서 10시간 동안 건조하였다. 아파티닙 디말레에이트의 결정형 F 4 g을 수득하였다
수분 함량 : 4.54 %(w/w)
실시예 3: 아파티닙 디말레에이트의 결정형 G의 제조
디메틸포름아미드 (15 ml) 중의 아파티닙 (3.0 g)의 용액을 20-30℃에서 교반하였다. 다른 용액은 말레산 (1.5 g)을 디메틸포름아미드 (6 ml)에 용해시켜 제조하고, 이전의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 뒤, 0-10℃로 냉각하였다. 생성된 용액에 메틸 3차 부틸 에테르 (90 ml)를 15분에 걸쳐 첨가하고 0-10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 메틸 3차 부틸 에테르 (30 ml)로 세척하였으며, 10분간 흡입 건조, 40℃에서 10시간 동안 진공하에 건조하였다. 아파티닙 디말레에이트의 결정형 G 4 g을 수득하였다
수분 함량 : 0.46 %(w/w)
실시예 4: 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H의 제조
아세토니트릴 (60 ml) 중의 아파티닙 (3.0 g)의 용액을 20-30℃에서 10분간 교반하였다. 별도로 제조된 말레산 용액(말레산 1.5 g을 아세토니트릴 45 ml에 용해시켜 제조)을 첨가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 아세토니트릴(30 ml)로 세척한 뒤, 10분간 흡입 건조한 다음, 40℃에서 10시간 동안 진공하에 건조하였다. 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H 4 g을 수득하였다
수분 함량 : 1.22 %(w/w)
실시예 5: 아파티닙 디말레에이트의 결정형 I의 제조
디포름아미드 (4 ml) 중의 아파티닙 (2.0 g)의 용액을 20-30℃에서 5분간 교반하였다. 별도로 제조된 말레산 용액(말레산 1.0 g을 디메틸포름아미드 2 ml에 용해시켜 제조)을 상기 용액에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 디클로로메탄 (60 ml)을 20 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이로써 수득된 생성물을 여과하고 디클로로메탄 (20 ml)으로 세척하였다. 30분 동안 흡입 건조한 후, 고체를 다시 디클로로메탄 (40 ml)에 현탁시키고, 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 디클로로메탄 (20 ml)로 세척하고, 30분 동안 흡입 건조하였다. 생성된 고체를 50-60℃에서 12시간 동안 진공하에 추가로 건조하였다. 아파티닙 디말레에이트의 결정형 I 2.2 g을 수득하였다
수분 함량 : 2.85 %(w/w)
실시예 6: 아파티닙 디말레에이트의 결정형 J의 제조
아세톤 (125 ml) 중의 아파티닙 (5.0 g) 용액을 20-30℃에서 10분간 교반하였다. 메틸 3차부틸 에테르 (100 ml)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 말레산 용액[말레산 (2.5 g)을 아세톤 (25 ml)에 용해시켜 제조]을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 20-30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 메틸 3차 부틸 에테르 (50 ml)로 세척하였다. 생성물을 15분간 흡입 건조하고, 40℃에서 12시간 동안 진공하에 건조하였다. 아파티닙 디말레에이트의 결정형 I 6.5 g을 수득하였다
수분 함량 : 1.46 %
실시예 7: 아파티닙 디말레에이트의 결정형 K의 제조
에틸아세테이트 (100 ml) 중의 아파티닙 (5.0 g) 용액을 20-30℃에서 10-15분간 교반하였다. 메틸 3차부틸 에테르 (100 ml)을 상기 용액에 첨가하고 25-30℃에서 10-15분간 교반하였다. 말레산 용액[말레산 (2.5 g)을 에틸아세테이트 (75 ml)에 용해시켜 제조]을 반응물에 첨가한 뒤, 25-30℃에서 24시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 메틸 3차 부틸 에테르 (40 ml)로 세척하고, 15분간 흡입 건조하였다. 생성물을 40℃에서 24시간 동안 진공하에 건조하였다. 아파티닙 디말레에이트의 결정형 K 6.3 g을 수득하였다
수분 함량 : 2.27 %
실시예 8: 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L의 제조
아세토니트릴 (180 ml) 중의 아파티닙 (9.0 g) 용액을 20-30℃에서 10분간 교반하였다. 말레산 용액[말레산 (4.5 g)을 아세토니트릴 (180 ml)에 용해시켜 제조]을 20-30℃에서 20분에 걸쳐 천천히 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 얻어진 고체를 아세토니트릴 (18.0 ml)로 세척하고, 15 분간 흡입 건조하였다. 고체를 25℃에서 6.0시간 동안 진공하에 추가로 건조하였다. 건조물 (7.0 g)을 플라스크에 넣고, 에틸아세테이트 (70 ml)을 가하여 20-30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸아세테이트 (20 ml)로 세척하고, 15분간 흡입 건조하였다. 생성물을 45℃에서 15-16시간 동안 진공하에 건조하였다. 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L 8.4 g을 수득하였다.
수분 함량 : 1.61 %
실시예 9: 아파티닙 디말레에이트의 결정형 M의 제조
아세토니트릴 (300 ml) 중의 아파티닙 (15.0 g) 용액을 상온℃에서 30분간 교반하였다. 투명한 용액을 5 마이크론 여과지로 여과하였다. 여액을 플라스크에 넣고 말레산 용액[말레산 (9.1 g)을 디메틸설폭사이드 (10 ml)에 용해시켜 제조]을 적가하였다(dropwise). 반응물을 15-20분 동안 교반한 다음 나머지의 말레산 용액을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 20-35℃에서 1-2시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고 아세토니트릴 (15ml)로 세척하고, 10-15분간 흡입 건조하였다. 이렇게 수득된 생성물을 반응기에 넣고, 아세토니트릴 (150 ml)을 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 다음 질소 하에 여과하였다. 생성물을 아세토니트릴 (15 ml ×2)로 세척하였다. 생성물을 1-2시간 동안 흡입 건조한 다음 5-6시간 동안 진공하(NLT 700 mmHg)에 건조하였다. 생성된 생성물을 플라스크에 담고, 에틸아세테이트 (600 ml)을 첨가하고 반응물을 90분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 에틸아세테이트 (150 ml)로 세척하고, 20-30분 동안 흡입건조하고, 마지막으로 45℃에서 20-22시간 동안 진공하(NLT 700 mmHg)에 건조하였다. 아파티닙 디말레에이트의 결정형 M 18.8 g을 수득하였다.
수분 함량 : 2.54 %
실시예 10 : 아파티닙 유리 염기의 결정형 E의 제조
아세톤 (165 ml) 중의 아파티닙 (55.0 g) 용액을 상온℃에서 20-30분간 교반하였다. 메틸 3차 부틸 에테르 (165 ml)를 첨가하고 반응물을 -10 내지 -15℃로 냉각시켰다. 반응물을 -10 내지 -15℃에서 1-2시간 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 냉각된 메틸 3차 부틸 에테르 (55 ml)로 세척하였다. 고체를 1-2시간 동안 흡입 건조한 후, 감압 NLT (700mmHg)하에서 10-12시간 동안 건조하였다. 아파티닙 유리 염기의 결정형 E 48 g을 수득하였다.
수분 함량 : 2.26 %
실시예 11 : 아파티닙 유리 염기의 결정형 F의 제조
디클로로메탄 (350 ml) 중의 아파티닙 (50.0 g) 용액에 메틸 3차 부틸 에테르 (350 ml)를 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응물을 20-30℃에서 1시간 동안 교반하한 후, 0-5℃로 냉각하였다. 반응물을 0-5℃에서 1시간 동안 계속 교반하고, 형성된 고체를 여과하고, 냉각된 메틸 3차 부틸 에테르 (100 ml)로 세척하였다. 고체를 상온에서 1시간 동안 흡입 건조하고, 이어서 감압 NLT (700mmHg)하의 50℃에서 12시간 동안 건조하였다. 아파티닙 유리 염기의 결정형 F 48 g을 수득하였다.
수분 함량 : 3.71 %
실시예 12 : 아파티닙 디말레에이트의 결정형 C의 제조
아세톤 (90 ml) 중의 아파티닙 (3.0 g) 용액에 말레산 용액[말레산 (1.54 g)을 아세톤 (15 ml)에 용해시켜 제조]을 20-30℃에서 6분간 첨가하였다. 반응물을 20-30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체 생성물을 여과하고, 아세톤 (15 ml)로 세척하였다. 여과된 생성물을 15분 동안 흡입 건조하고, 다음으로 40℃에서 10시간 동안 진공 하에 건조하였다.
수분 함량 : 1.52 %
실시예 12 : 아파티닙 디말레에이트의 결정형 C의 제조
아세토니트릴 (200 ml) 중의 아파티닙 (3.0 g) 용액에 말레산 용액[말레산 (5.0 g)을 아세토니트릴 (100 ml)에 용해시켜 제조]을 20-30℃에서 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 고체를 여과하였다. 수득된 습윤케이크를 아세토니트릴 (20 ml)로 세척하고, 15분 동안 흡입 건조하였다. 흡입 건조된 물질을 25℃에서 6시간 동안 감압 (NLT 700mmHg)하에 건조하였다. 진공 건조된 아파티닙 디말레에이트 (2.0 mg)을 플라스크에 채우고 아세톤 (20 ml)을 첨가하였다. 반응물을 20-25℃에서 2trks 동안 교반한 후, 여과하였다. 얻어진 생성물을 아세톤 (20 ml)fh 세척하고, 15분 동안 흡입 건조하였다. 마지막으로 물질을 감압 (NLT 700mmHg)하의 45℃에서 15-16시간 동안 건조하였다.
수분 함량 : 2.06 %

Claims (39)

  1. 다음 중 적어도 하나에 의해 특징 지어지는 아파티닙(afatinin) 디말레에이트의 결정형 F:
    a) 5.1, 11.0, 17.9, 20.2, 20.8 및 25.7 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도;
    b) 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절도;
    c) 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 측정된 115 ± 2℃의 흡열 피크; 및
    d) 열중량분석(TGA)으로 측정된 약 2.6 ± 1%의 중량 손실.
  2. a) 에틸아세테이트에 아파티닙을 용해시키는 단계;
    b) 말레산을 첨가하는 단계; 및
    c) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 F를 분리하는 단계;를 포함하는 제1항에 따른 아파티닙 디말레에이트의 결정형 F를 제조하는 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 말레산을 말레산 에틸아세테이트 용액으로서 첨가하는 것인 방법.
  4. 다음 중 적어도 하나에 의해 특징 지어지는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 G:
    a) 5.1, 9.7, 10.7, 21.6, 25.7 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도;
    b) 도 3에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절도;
    c) 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 측정된 152 ± 2℃의 흡열 피크; 및
    d) 열중량분석(TGA)으로 측정된 약 0.4 ± 1%의 중량 손실.
  5. a) 디메틸포름아미드에 아파티닙을 용해시키는 단계;
    b) 말레산을 첨가하는 단계;
    c) 메틸 3차 부틸 에테르를 첨가하는 단계; 및
    d) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 G를 분리하는 단계;를 포함하는 제4항에 따른 아파티닙 디말레에이트의 결정형 G를 제조하는 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    b) 단계 이후 및 c) 단계 전에 용액을 -5 내지 30℃, 바람직하게는 0 내지 10℃의 온도로 냉각시키는 것인 방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 말레산을 말레산 디메틸포름아미드 용액으로서 첨가하는 것인 방법.
  8. 다음 중 적어도 하나에 의해 특징 지어지는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H:
    a) 5.4, 6.5, 10.2, 12.7, 17.7, 21.7 및 25.3 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도;
    b) 도 5에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절도;
    c) 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 측정된 118 ± 2℃의 흡열 피크; 및
    d) 열중량분석(TGA)으로 측정된 약 0.6 ± 1%의 중량 손실.
  9. a) 아세토니트릴에 아파티닙을 용해시키는 단계;
    b) 말레산을 첨가하는 단계; 및
    c) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H를 분리하는 단계;를 포함하는 제8항에 따른 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H를 제조하는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 말레산을 말레산 아세토니트릴 용액으로서 첨가하는 것인 방법.
  11. 다음 중 적어도 하나에 의해 특징 지어지는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 I:
    a) 5.5, 6.2, 11.3, 22.2 및 25.1 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도;
    b) 도 7에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절도;
    c) 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 측정된 114 및 169 ± 2℃의 흡열 피크; 및
    d) 열중량분석(TGA)으로 측정된 약 4.2 ± 1%의 중량 손실.
  12. a) 디메틸포름아미드에 아파티닙을 용해시키는 단계;
    b) 말레산을 첨가하는 단계;
    c) 디클로로메탄을 첨가하는 단계; 및
    d) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 I를 분리하는 단계;를 포함하는 제11항에 따른 아파티닙 디말레에이트의 결정형 I를 제조하는 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 말레산을 말레산 디메틸포름아미드 용액으로서 첨가하는 것인 방법.
  14. 다음 중 적어도 하나에 의해 특징 지어지는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 J:
    a) 4.9, 10.9, 18.3, 20.3, 25.3 및 26.1 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도;
    b) 도 9에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절도;
    c) 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 측정된 123, 136 및 158 ± 2℃의 흡열 피크; 및
    d) 열중량분석(TGA)으로 측정된 약 1.9 ± 1%의 중량 손실.
  15. a) 아세톤에 아파티닙을 용해시키는 단계;
    b) 메틸 3차 부틸 에테르를 첨가하는 단계;
    c) 말레산을 첨가하는 단계; 및
    d) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 J를 분리하는 단계;를 포함하는 제14항에 따른 아파티닙 디말레에이트의 결정형 J를 제조하는 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 말레산을 말레산 아세톤 용액으로서 첨가하는 것인 방법.
  17. 다음 중 적어도 하나에 의해 특징 지어지는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 K:
    a) 4.9, 5.4, 22.3 및 25.2 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도;
    b) 도 11에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절도;
    c) 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 측정된 105, 129 및 166 ± 2℃의 흡열 피크; 및
    d) 열중량분석(TGA)으로 측정된 약 0.8 ± 1%의 중량 손실.
  18. a) 에틸아세테이트에 아파티닙을 용해시키는 단계;
    b) 메틸 3차 부틸 에테르를 첨가하는 단계;
    c) 말레산을 첨가하는 단계; 및
    d) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 K를 분리하는 단계;를 포함하는 제17항에 따른 아파티닙 디말레에이트의 결정형 K를 제조하는 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 말레산을 말레산 에틸아세테이트 용액으로서 첨가하는 것인 방법
  20. 다음 중 적어도 하나에 의해 특징 지어지는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L:
    a) 5.2, 10.3, 11.1, 15.5, 18.1 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도;
    b) 도 13에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절도;
    c) 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 측정된 125 및 171 ± 2℃의 흡열 피크; 및
    d) 열중량분석(TGA)으로 측정된 약 2.0 ± 1%의 중량 손실.
  21. a) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H를 에틸아세테이트로 처리하는 단계;
    b) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L을 분리하는 단계;를 포함하는 제20항에 따른 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L을 제조하는 방법.
  22. 제20항에 따른 아파티닙 디말레에이트 결정형 L의 제조방법으로서, 상기 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H는 제9항에 따라 제조되는 것인 방법
  23. a) -40 내지 0℃의 온도에서 적합한 용매 및 탈수제의 존재하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 I의 아파티닙을 수득하는 단계; 및
    b) 제21항 또는 제22항의 방법으로 화학식 I의 화합물을 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L로 전환시키는 단계;를 포함하는, 제20항에 따른 아파티닙 디말레에이트의 결정형 L을 제조하는 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00008

    [화학식 III]
    Figure pct00009

    [화학식 I]
    Figure pct00010
  24. 제23항에 있어서,
    상기 a) 단계에서 온도를 -25 내지 10℃로 유지하는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서,
    상기 탈수제가 티오닐 클로라이드인 방법
  26. 제23항에 있어서,
    상기 a) 단계에서 용매가 탄화수소류, 에스테르류, 케톤류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 니트릴류, 알콜류, 아미드류, 설폭사이드류 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  27. 제23항에 있어서,
    상기 용매가 아미드, 바람직하게는 디메틸아세트아미드인 방법
  28. 다음 중 적어도 하나에 의해 특징 지어지는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 M:
    a) 5.0, 5.4, 17.3, 19.9 및 25.5 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도;
    b) 도 15에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절도;
    c) 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 측정된 112 및 172 ± 2℃의 흡열 피크; 및
    d) 열중량분석(TGA)으로 측정된 약 2.1 ± 1%의 중량 손실.
  29. a) 아세토니트릴에 아파티닙을 용해시키는 단계;
    b) 디메틸설폭사이드 및 아세토니트릴 중의 말레산 용액을 첨가하는 단계;
    c) 에틸아세테이트로 처리하는 단계; 및
    d) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 M을 분리하는 단계;를 포함하는 제29항에 따른 아파티닙 디말레에이트의 결정형 M을 제조하는 방법.
  30. a) 아세톤에 아파티닙을 용해시키는 단계;
    b) 말레산을 첨가하는 단계;
    c) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 C을 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 C를 제조하는 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 말레산을 말레산 아세톤 용액으로서 첨가하는 것인 방법.
  32. a) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H를 아세톤으로 처리하는 단계;
    b) 아파티닙 디말레에이트의 결정형 C를 분리하는 단계;를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 결정형 C를 제조하는 방법.
  33. 제32항에 따른 아파티닙 말레에이트 결정형 C의 제조방법으로서, 상기 아파티닙 디말레에이트의 결정형 H는 제9항에 따라 제조되는 것인 방법.
  34. 다음 중 적어도 하나에 의해 특징 지어지는 아파티닙 유리 염기의 결정형 E:
    a) 5.2, 10.4, 12.4, 14.4 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도;
    b) 도 17에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절도;
    c) 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 측정된 91 ± 2℃의 흡열 피크; 및
    d) 열중량분석(TGA)으로 측정된 약 2.3 ± 1%의 중량 손실.
  35. a) 아세톤에 아파티닙을 용해시키는 단계;
    b) 메틸 3차 부틸 에테르를 첨가하는 단계; 및
    c) 아파티닙 유리 염기의 결정형 E를 분리하는 단계;를 포함하는 제34항에 따른 아파티닙 유리 염기의 결정형 E를 제조하는 방법.
  36. 다음 중 적어도 하나에 의해 특징 지어지는 아파티닙 유리 염기의 결정형 F:
    a) 6.1, 12.2, 13.4, 16.3, 18.8, 20.5 및 24.6 ± 0.2 °에서 2θ 피크를 갖는 X-선 분말 회절도;
    b) 도 19에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절도;
    c) 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 측정된 102 ± 2℃의 흡열 피크; 및
    d) 열중량분석(TGA)으로 측정된 약 3.6 ± 1%의 중량 손실.
  37. a) 디클로로메탄에 아파티닙을 용해시키는 단계;
    b) 메틸 3차 부틸 에테르를 첨가하는 단계; 및
    c) 아파티닙 유리 염기의 결정형 F를 분리하는 단계;를 포함하는 제36항에 따른 아파티닙 유리 염기의 결정형 F를 제조하는 방법.
  38. 제1항, 제4항, 제8항, 제11항, 제14항, 제17항, 제20항 및 제28항 중 어느 한 항에 따른 아파티닙 디말레에이트의 결정형; 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체;를 포함하는 약학 조성물.
  39. 제1항, 제4항, 제8항, 제11항, 제14항, 제17항, 제20항 및 제28항 중 어느 한 항에 따른 아마티닙 디말레에이트 결정형의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법.
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