KR20180009228A - Improved process for preparing synthetic intermediates of tolvaptan - Google Patents

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Abstract

Provided is an improved method for producing, in high yield, 7-chloro-1-[2-methyl-4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoyl]-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine and 7-chloro-1-(2-methyl-4-nitrobenzoyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine which are synthetic intermediates of tolvaptan, including a step for condensing a carboxyl group and an amine group in the presence of magnesium hydroxide.

Description

톨밥탄의 합성 중간체의 개선된 제조방법{Improved process for preparing synthetic intermediates of tolvaptan}[0001] The present invention relates to an improved process for preparing synthetic intermediates of tolvaptan,

본 발명은 톨밥탄의 합성 중간체의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 수산화마그네슘 존재하에서 아민기와 카르복시기를 축합시키는 것을 포함한, 톨밥탄의 합성 중간체인 7-클로로-1-(2-메틸-4-나이트로벤조일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 및 7-클로로-1-(2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 높은 수율로 제조하는 개선된 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to an improved process for preparing a synthetic intermediate of tolvaptan, and more particularly to a process for the preparation of a synthetic intermediate of tolvaptan, which comprises condensing an amine group and a carboxy group in the presence of magnesium hydroxide, Benzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine and 7-chloro-1- (2- ) Amino] benzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine in high yield.

톨밥탄(Tolvaptan)은 바소프레신 길항 활성을 갖는 화합물로서, 심부전, 간경화, 항이뇨호르몬 분비 이상 증후군(SIADH) 환자 등에서 저나트륨혈증의 치료제로서 사용된다. 톨밥탄의 화학명은 7-클로로-5-하이드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀이며, 하기 화학식 1의 구조를 갖는다(US5,258,510). Tolvaptan is a compound having vasopressin antagonistic activity and is used as a therapeutic agent for hyponatremia in patients suffering from heart failure, cirrhosis, abnormal antidiuretic hormone secretion syndrome (SIADH), and the like. The chemical name of tolvaptan is 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H- And has a structure represented by the following formula (US5,258,510).

<화학식 1>&Lt; Formula 1 >

Figure pat00001
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톨밥탄의 제조방법은 US5,258,510, JP H04-154765; Kazumi Kondo et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 7(1999), pp. 1743-1754 등에 개시되어 있다. 상기 제조방법은, 하기 반응식 1에서와 같이, 7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(화학식 2)을 2-메틸-4-나이트로벤조일 클로라이드와 반응시켜 7-클로로-1-(2-메틸-4-나이트로벤조일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(화학식 3)을 제조하는 단계; 상기 화학식 3의 중간체를 틴 클로라이드와 반응시켜 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(화학식 4)를 제조하는 단계; 상기 화학식 4의 중간체를 2-메틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 7-클로로-1-[2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(화학식 5)를 제조하는 단계; 상기 화학식 5의 중간체를 소듐 보로하이드라이드 등의 수소화제를 사용하여 환원시켜 톨밥탄(화학식 1)을 제조하는 단계를 포함한다.Methods for preparing tolvaptan are described in US 5,258,510, JP H04-154765; Kazumi Kondo et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 7 (1999), pp. 1743-1754. The above process can be carried out by reacting 7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine (Formula 2) Methyl-4-nitrobenzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine (Formula 3) by reacting 7-chloro-1- Lt; / RTI &gt; The intermediate of Formula 3 was reacted with tin chloride to give 1- (4-amino-2-methylbenzoyl) -7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- (Formula 4); Methylbenzoyl) amino] benzoyl] -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydroisoquinolin-2- -Tetrahydro-1H-1-benzazepine (Formula 5); And reducing the intermediate of Formula 5 with a hydrogenating agent such as sodium borohydride to prepare tolvaptan (Formula 1).

<반응식 1><Reaction Scheme 1>

Figure pat00002
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상기 반응식 1에 따른 제조방법에 있어서, 화학식 2의 화합물로부터 화학식 3의 중간체를 제조하는 단계 및 화학식 4의 중간체로부터 화학식 5의 중간체를 제조하는 단계는 모두 아민기과 카르복실기의 축합반응으로서, 각 단계에서의 수율은 각각 32% 및 53%에 불과한 단점이 있다. In the preparation method according to Reaction Scheme 1, the step of preparing the intermediate of formula (3) from the compound of formula (2) and the step of producing the intermediate of formula (5) from the intermediate of formula (4) are all condensation reactions of amine group and carboxyl group, The yields are only 32% and 53%, respectively.

이러한 제조방법의 문제점을 개선하기 위하여, US2013/0190490은 상기 아민기과 카르복실기의 축합반응을 중탄산나트륨 등의 무기염기 존재하에서 반응시키는 개선된 제조방법을 개시한 바 있다. US2013/0190490에 따라 중탄산나트륨 존재하에서 화학식 2의 화합물로부터 화학식 3의 중간체를 제조하는 단계 및 화학식 4의 화합물로부터 화학식 5의 중간체를 제조하는 단계의 수율은 각각 85.2% 및 73.6%이다. US2013/0190490에 따른 제조방법에 따라 아민기과 카르복실기의 축합반응의 수율을 어느 정도 개선할 수는 있으나, 그 수율이 여전히 낮다는 문제점이 있다. 따라서, 톨밥탄 제조 중간체들의 아민기과 카르복실기의 축합반응을 개선하여 높은 수율로 중간체들을 제조할 수 있는 방법을 개발할 필요성이 존재한다.In order to solve the problem of this production method, US2013 / 0190490 discloses an improved preparation method of reacting the condensation reaction of the amine group and the carboxyl group in the presence of an inorganic base such as sodium bicarbonate. The yields of preparing the intermediate of formula (3) from the compound of formula (2) in the presence of sodium bicarbonate according to US2013 / 0190490 and preparing the intermediate of formula (5) from the compound of formula (4) are 85.2% and 73.6%, respectively. Although the yield of the condensation reaction of an amine group and a carboxyl group can be improved to some extent according to the production method according to US2013 / 0190490, the yield is still low. Therefore, there is a need to develop a method for improving the condensation reaction of an amine group and a carboxyl group of tolvaptan production intermediates with high yields of intermediates.

본 발명자들은 톨밥탄 제조 중간체들의 아민기과 카르복실기의 축합반응을 개선하여 높은 수율로 중간체(즉, 화학식 3의 중간체 및 화학식 5의 중간체)를 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 놀랍게도, 본 발명자들은 특정 알칼리토금속 히드록사이드인 수산화마그네슘[Mg(OH)2] 존재하에서 축합반응을 수행하였을 때, 화학식 3의 화합물 및 화학식 5의 화합물을 모두 95% 이상의 높은 수율로 제조할 수 있음을 발견하였다. The present inventors have conducted various studies to develop a method for producing intermediates (that is, an intermediate of formula (3) and an intermediate of formula (5)) in high yield by improving the condensation reaction of amine groups and carboxyl groups of tolvaptan intermediate. Surprisingly, the present inventors have found that when the condensation reaction is carried out in the presence of magnesium hydroxide [Mg (OH) 2 ], which is a specific alkaline earth metal hydroxide, the compounds of the formulas (3) and (5) .

따라서, 본 발명은 수산화마그네슘 존재하에서 축합반응을 수행하는 것을 포함하는 7-클로로-1-(2-메틸-4-나이트로벤조일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(화학식 3의 중간체)의 개선된 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.Accordingly, the present invention provides a process for the preparation of 7-chloro-1- (2-methyl-4-nitrobenzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1-benzazepine (intermediate of formula (III)).

또한, 본 발명은 수산화마그네슘 존재하에서 축합반응을 수행하는 것을 포함하는 7-클로로-1-(2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(화학식 5의 중간체)의 개선된 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.The present invention also relates to a process for the preparation of 7-chloro-1- (2-methyl-4 - [(2- methylbenzoyl) amino] benzoyl) 4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine (intermediate of formula (5)).

또한, 본 발명은 상기 수산화마그네슘 존재하에서 축합반응을 수행하는 것을 포함하는 톨밥탄의 개선된 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.It is another object of the present invention to provide an improved method for producing tolvaptan which comprises carrying out a condensation reaction in the presence of magnesium hydroxide.

본 발명의 일 태양에 따라, 수산화마그네슘 존재하에서 7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 2-메틸-4-나이트로벤조일 클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 7-클로로-1-(2-메틸-4-나이트로벤조일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀의 제조방법이 제공된다.According to one aspect of the present invention there is provided a process for the preparation of 7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine with 2-methyl-4-nitrobenzoyl chloride The process for the preparation of 7-chloro-1- (2-methyl-4-nitrobenzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine, / RTI &gt;

본 발명의 다른 태양에 따라, 수산화마그네슘 존재하에서 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 2-메틸-4-벤조일 클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 7-클로로-1-[2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀의 제조방법이 제공된다.According to another aspect of the present invention there is provided a process for the preparation of 1- (4-amino-2-methylbenzoyl) -7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- (2-methylbenzoyl) amino] benzoyl] -5-oxo-2,3, &lt; / RTI &gt; 4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine is provided.

본 발명의 또다른 태양에 따라, (a) 수산화마그네슘 존재하에서 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 2-메틸-4-벤조일 클로라이드와 반응시켜 7-클로로-1-[2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 7-클로로-1-[2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 수소화제 존재하에서 환원하여 톨밥탄을 제조하는 단계를 포함하는, 톨밥탄의 제조방법이 제공된다.According to a further aspect of the present invention there is provided a process for the preparation of 1- (4-amino-2-methylbenzoyl) -7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- Benzoyl] -5-oxo-2, 3-dihydro-2H-pyrido [l, 2- 4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine; Benzoyl] -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzene And reducing the azepine in the presence of the hydrogenating agent to prepare tolvaptan.

톨밥탄 제조 중간체들의 아민기과 카르복실기의 축합반응을 수산화마그네슘[Mg(OH)2] 존재하에서 수행할 경우, 톨밥탄의 합성 중간체인 7-클로로-1-(2-메틸-4-나이트로벤조일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 및 7-클로로-1-[2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 95% 이상의 높은 수율로 제조할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 톨밥탄의 합성 중간체를 높은 수율로 제조할 수 있으며, 또한 톨밥탄의 산업적 규모의 대량생산에 유용하게 사용될 수 있다.When performing a condensation reaction of a carboxyl group of the amine gigwa tolvaptan production intermediate under magnesium hydroxide [Mg (OH) 2] is present, the synthesis of tolvaptan intermediate 7-chloro-l- (2-methyl-4-nitro) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine and 7-chloro-1- [ -Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine can be produced in a high yield of 95% or more. Therefore, the production method of the present invention can produce the tolvaptan synthesis intermediate at a high yield, and can also be usefully used for industrial scale mass production of tolvaptan.

본 발명은 수산화마그네슘 존재하에서 7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 2-메틸-4-나이트로벤조일 클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 7-클로로-1-(2-메틸-4-나이트로벤조일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀의 제조방법을 제공한다.The present invention relates to a process for the preparation of 7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine , 7-chloro-1- (2-methyl-4-nitrobenzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine.

상기 7-클로로-1-(2-메틸-4-나이트로벤조일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀의 제조방법의 제조방법에 있어서, 상기 수산화마그네슘은 7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 1 당량에 대하여 1∼10 당량, 바람직하게는 1∼5 당량의 비율로 사용될 수 있다. 또한, 상기 반응은 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매 중에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 아세토니트릴 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 0 내지 30℃, 바람직하게는 0 내지 25℃, 더욱 바람직하게는 약 10℃의 온도에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 반응 온도 등에 따라 적절하게 설정할 수 있지만, 약 0.5 내지 약 5시간 정도가 바람직하다. 얻어진 생성물 즉, 7-클로로-1-(2-메틸-4-나이트로벤조일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀은 층분리, 알칼리 pH로의 조절, 유기용매를 이용한 추출, 농축 등의 통상의 방법에 따라 단리할 수 있다.In the method for producing the above 7-chloro-1- (2-methyl-4-nitrobenzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- The magnesium hydroxide is used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents based on 1 equivalent of 7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine . The reaction may also be carried out in an organic solvent selected from the group consisting of acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane or mixtures thereof, preferably in acetonitrile. The reaction may be carried out at a temperature of 0 to 30 캜, preferably 0 to 25 캜, more preferably about 10 캜. The reaction time can be appropriately set according to the reaction temperature and the like, but is preferably about 0.5 to about 5 hours. The resulting product, 7-chloro-1- (2-methyl-4-nitrobenzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1-benzazepine, , Extraction with an organic solvent, concentration, and the like.

본 발명은 또한 수산화마그네슘 존재하에서 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 2-메틸-4-벤조일 클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 7-클로로-1-[2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀의 제조방법을 제공한다. The present invention also relates to a process for the preparation of 1- (4-amino-2-methylbenzoyl) -7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- Methyl-4 - [(2-methylbenzoyl) amino] benzoyl] -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-quinolin- Tetrahydro-1H-1-benzazepine.

상기 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀은 종래의 제조방법에 따라 얻어진 것을 제한 없이 사용할 수 있다. 예를 들어, US5,258,510; Kazumi Kondo et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 7(1999), pp. 1743-1754; US2013/0190490; CN102060769 등에 개시된 제조방법에 따라 얻어진 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 제한 없이 사용할 수 있다. 구체적으로는, 7-클로로-1-(2-메틸-4-나이트로벤조일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀, 바람직하게는 상기한 본 발명의 제조방법에 따라 얻어진 7-클로로-1-(2-메틸-4-나이트로벤조일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀과 틴 클로라이트를 반응시킴으로써 얻어진 생성물을 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀으로서 사용할 수 있다. 상기 반응은 용매로서 메탄올, 에탄올, 바람직하게는 메탄올 중에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 0∼25℃, 바람직하게는 10℃ 이하에서 수행될 수 있다.The above 1- (4-amino-2-methylbenzoyl) -7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- Can be used without. For example, US 5,258,510; Kazumi Kondo et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 7 (1999), pp. 1743-1754; US2013 / 0190490; 1- (4-amino-2-methylbenzoyl) -7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine obtained according to the preparation method disclosed in CN102060769, Can be used. Specifically, 7-chloro-1- (2-methyl-4-nitrobenzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine, The resulting 7-chloro-1- (2-methyl-4-nitrobenzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- The product obtained by reacting chlorite can be used as 1- (4-amino-2-methylbenzoyl) -7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- have. The reaction may be carried out in methanol, ethanol, preferably methanol, as a solvent. In addition, the reaction can be carried out at 0 to 25 캜, preferably at 10 캜 or lower.

상기 7-클로로-1-[2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀의 제조방법에 있어서, 상기 수산화마그네슘은 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 1 당량에 대하여 1∼10 당량, 바람직하게는 1∼5 당량의 비율로 사용될 수 있다. 또한, 상기 반응은 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매와 물과의 혼합용매 중에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 디클로로메탄과 물과의 혼합용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 0 내지 30℃, 바람직하게는 0 내지 25℃, 더욱 바람직하게는 약 10℃의 온도에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 반응 온도 등에 따라 적절하게 설정할 수 있지만, 약 0.5 내지 약 5시간 정도가 바람직하다. 얻어진 생성물 즉, 7-클로로-1-[2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀은 알칼리 pH로의 조절, 추출, 농축 등의 통상의 방법에 따라 단리할 수 있다.Preparation of the 7-chloro-1- [2-methyl-4 - [(2-methylbenzoyl) amino] benzoyl] -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine In the process, the magnesium hydroxide is reacted with 1 equivalent of 1- (4-amino-2-methylbenzoyl) -7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- To 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents. In addition, the reaction may be carried out in a mixed solvent of an organic solvent selected from the group consisting of acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane and mixtures thereof, and water, preferably in a mixed solvent of dichloromethane and water . The reaction may be carried out at a temperature of 0 to 30 캜, preferably 0 to 25 캜, more preferably about 10 캜. The reaction time can be appropriately set according to the reaction temperature and the like, but is preferably about 0.5 to about 5 hours. The obtained product, i.e., 7-chloro-1- [2-methyl-4 - [(2-methylbenzoyl) amino] benzoyl] -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- The fins can be isolated by conventional methods such as adjusting to an alkaline pH, extraction, concentration, and the like.

본 발명은 또한 (a) 수산화마그네슘 존재하에서 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 2-메틸-4-벤조일 클로라이드와 반응시켜 7-클로로-1-[2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 7-클로로-1-[2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 수소화제(hydrogenating agent) 존재하에서 환원하여 톨밥탄(7-클로로-5-하이드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀)을 제조하는 단계를 포함하는, 톨밥탄의 제조방법을 제공한다.The present invention also relates to a process for the preparation of 1- (4-amino-2-methylbenzoyl) -7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine Methyl-4-benzoyl] -5-oxo-2,3,4,5-tetra (2-methyl- Hydro-1H-1-benzazepine; Benzoyl] -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzene The azepine is reduced in the presence of a hydrogenating agent to form tolvaptan (7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] 5-tetrahydro-1H-1-benzazepine).

본 발명에 따른 톨밥탄 제조방법에 있어서, 단계(a)는 상기한 바와 같은 7-클로로-1-[2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀의 제조방법에 따라 수행될 수 있다. 즉, 상기 단계(a)에 있어서, 상기 수산화마그네슘은 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 1 당량에 대하여 1∼10 당량, 바람직하게는 1∼5 당량의 비율로 사용될 수 있으며, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매와 물과의 혼합용매, 바람직하게는 디클로로메탄과 물과의 혼합용매 중에서 수행될 수 있다.In the process for preparing tolvaptan according to the present invention, step (a) comprises reacting 7-chloro-1- [2-methyl-4 - [(2-methylbenzoyl) amino] benzoyl] , 3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine. That is, in the step (a), the magnesium hydroxide is 1- (4-amino-2-methylbenzoyl) -7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- May be used in a proportion of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents based on 1 equivalent of benzazepine, and may be used in the presence of an organic solvent selected from the group consisting of acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, May be carried out in a mixed solvent, preferably a mixed solvent of dichloromethane and water.

일 구현예에서, 단계(a)에서 사용되는 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀은 7-클로로-1-(2-메틸-4-나이트로벤조일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 틴 클로라이드와 반응시켜 제조되고, 상기 7-클로로-1-(2-메틸-4-나이트로벤조일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀은 상기한 바와 같이 수산화마그네슘 존재하에서 7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 2-메틸-4-나이트로벤조일 클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 구현예에서, 상기 수산화마그네슘은 7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 1 당량에 대하여 1∼10 당량, 바람직하게는 1∼5 당량의 비율로 사용될 수 있다. 또한, 상기 7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀과 2-메틸-4-나이트로벤조일 클로라이드와의 반응은 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매, 바람직하게는 아세토니트릴 중에서 수행될 수 있다.In one embodiment, the 1- (4-amino-2-methylbenzoyl) -7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- The fins are prepared by reacting 7-chloro-l- (2-methyl-4-nitrobenzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1-benzazepine with tin chloride , The 7-chloro-1- (2-methyl-4-nitrobenzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- Chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine with 2-methyl-4-nitrobenzoyl chloride under reduced pressure. In this embodiment, the magnesium hydroxide is used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents based on 1 equivalent of 7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- Equivalent ratio. The reaction of the 7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine with 2-methyl-4-nitrobenzoyl chloride can be carried out using acetonitrile, tetrahydrofuran , Dichloromethane, or mixtures thereof, preferably in acetonitrile.

상기 7-클로로-1-[2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀의 환원[즉, 단계(b)의 환원]은 수소화제 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 환원은 공지의 방법, 예를 들어 Kazumi Kondo et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 7(1999), pp. 1743-1754, US2013/0190490, WO2007/026971 등에 개시된 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 수소화제는 소듐 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 징크(zinc) 보로하이드라이드 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 소듐 보로하이드라이드를 사용할 수 있다. 상기 수소화제는 7-클로로-1-[2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 1 몰당 0.1 내지 1 몰, 바람직하게는 0.25 내지 0.5 몰의 비율로 사용될 수 있다. Reduction of the 7-chloro-1- [2-methyl-4 - [(2-methylbenzoyl) amino] benzoyl] -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- (I. E., Reduction of step (b)] can be carried out in the presence of a hydrogenating agent. The reduction can be carried out according to a known method, for example, in Kazumi Kondo et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 7 (1999), pp. 1743-1754, US2013 / 0190490, WO2007 / 026971, and the like. The hydrogenating agent may be sodium borohydride, lithium aluminum hydride, zinc borohydride or the like, preferably sodium borohydride. The hydrogenation agent is preferably 7-chloro-1- [2-methyl-4 - [(2-methylbenzoyl) amino] benzoyl] -5- May be used in a proportion of 0.1 to 1 mole, preferably 0.25 to 0.5 mole per mole of the pin.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 다만, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples. However, these examples are merely examples of the present invention, and the scope of the present invention is not limited thereto.

실시예Example 1: 71: 7 -- 클로로Chloro -1-(2--1- (2- 메틸methyl -4--4- 나이트로벤조일Nitrobenzoyl )-5-옥소-2,3,4,5-) -5-oxo-2,3,4,5- 테트라하Tetraheta 이드로-1H-1-벤즈아제핀의 제조Preparation of idro-1H-1-benzazepine

1L 반응기에 7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(90.0 g, 460.0 mmol) 및 아세토니트릴(630 ml)을 가하여 용해시킨 후, 반응 혼합물을 10℃ 이하에서 수산화마그네슘(134.16 g, 2300 mmol)을 가하여 30분 동안 교반하였다. 온도 유지하면서, 반응 혼합물에 2-메틸-4-나이트로벤조일 클로라이드(110.17 g, 552.0 mmol)를 천천히 적가한 다음, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 수산화마그네슘을 제거하고, 증류수(1.35 L)와 디클로로메탄(0.9 L)를 넣고 층분리하여 유기층을 취하였다. 얻어진 유기층에 증류수(1.5 L)를 넣고 수산화나트륨 수용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 pH 9.5∼10로 조절한 후, 디클로로메탄(200 ml)을 넣고 교반한 다음, 유기층을 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조한 후 여과하고, 감압 농축하여 7-클로로-1-(2-메틸-4-나이트로벤조일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 156.79 g을 수득하였다(수율: 95%).7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine (90.0 g, 460.0 mmol) and acetonitrile (630 ml) were added to a 1 L reactor, Magnesium hydroxide (134.16 g, 2300 mmol) was added to the mixture at 10 占 폚 or lower, and the mixture was stirred for 30 minutes. 2-Methyl-4-nitrobenzoyl chloride (110.17 g, 552.0 mmol) was slowly added dropwise to the reaction mixture while maintaining the temperature, followed by stirring for 5 hours. The reaction mixture was filtered to remove the magnesium hydroxide, and distilled water (1.35 L) and dichloromethane (0.9 L) were added and the layers were separated to obtain an organic layer. Distilled water (1.5 L) was added to the obtained organic layer, and the pH of the reaction mixture was adjusted to pH 9.5 to 10 using an aqueous solution of sodium hydroxide. Then, dichloromethane (200 ml) was added and stirred. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 7-chloro-1- (2-methyl-4-nitrobenzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetra Hydro-1H-1-benzazepine (yield: 95%).

실시예Example 2: 72: 7 -- 클로로Chloro -1-[2--1- [2- 메틸methyl -4-[(2--4 - [(2- 메틸벤조일Methylbenzoyl )아미노]) Amino] 벤조일Benzoyl ]-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀의 제조] -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine

(1) 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀의 합성(1) Synthesis of 1- (4-amino-2-methylbenzoyl) -7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine

2L 반응기에 실시예 1에서 제조한 7-클로로-1-(2-메틸-4-나이트로벤조일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(140 g, 390.21 mmol) 및 메탄올(300 ml)을 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃ 이하에서 교반하면서, 틴 클로라이드 다이하이드레이트(338.99 g, 1502.31 mmol)를 메탄올(600 ml)에 녹여서 천천히 가하였다. 23시간 뒤, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 pH 8~9 맞춘 후, 디클로로메탄(200 ml)을 넣고 교반한 다음, 여과하여 반응 부산물을 제거하였다. 얻어진 여액에 디클로로메탄(3 L) 및 증류수(2 L)를 넣고, 층분리하여 유기층을 취하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조 후 여과하고, 감압 농축하여 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 115.09 g을 수득하였다(수율: 89.70%).2L reactor was added the 7-chloro-1- (2-methyl-4-nitrobenzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine 140 g, 390.21 mmol) and methanol (300 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Tin chloride dihydrate (338.99 g, 1502.31 mmol) was dissolved in methanol (600 ml) while stirring the reaction mixture at 10 ° C or lower and slowly added thereto. After 23 hours, the pH of the reaction mixture was adjusted to pH 8-9 using an aqueous solution of sodium hydroxide, and dichloromethane (200 ml) was added thereto and stirred. Then, the reaction by-products were removed by filtration. Dichloromethane (3 L) and distilled water (2 L) were added to the obtained filtrate, and the layers were separated to obtain an organic layer. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 1- (4-amino-2-methylbenzoyl) -7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-1-benzazepine (yield: 89.70%).

(2) 7-클로로-1-[2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀의 합성(2) Synthesis of 7-chloro-1- [2-methyl-4 - [(2-methylbenzoyl) amino] benzoyl] -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- Synthesis of

3L 반응기에 단계(1)에서 제조한 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(70.0 g, 212.90 mmol) 및 디클로로메탄과(560 ml)과 증류수(140 ml)를 넣고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃ 이하에서 수산화마그네슘(14.90 g, 14.90 mmol)을 가하여 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-메틸-벤조일 클로라이드(30.42 ml)를 천천히 가한 다음, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 수산화마그네슘을 제거하고, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 pH 8∼9로 조절한 후, 유기층을 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조한 후 여과하고, 감압 농축하여 7-클로로-1-[2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 91.35 g을 수득하였다(수율: 96%).To a 3L reactor were added 1- (4-amino-2-methylbenzoyl) -7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine ( 70.0 g, 212.90 mmol), dichloromethane (560 ml) and distilled water (140 ml) were placed, and the mixture was stirred for 1 hour. Magnesium hydroxide (14.90 g, 14.90 mmol) was added to the reaction mixture at 10 占 폚 or lower, and the mixture was stirred for 30 minutes. 2-Methyl-benzoyl chloride (30.42 ml) was slowly added to the reaction mixture and stirred for 3 hours. The reaction mixture was filtered to remove the magnesium hydroxide, and the pH of the reaction mixture was adjusted to pH 8 to 9 using an aqueous solution of sodium hydroxide, and then the organic layer was extracted. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4 ), filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain 7-chloro-1- [2-methyl- (Yield: 96%) of 3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine.

실시예Example 3: 73: 7 -- 클로로Chloro -5--5- 하이드록시Hydroxy -1-[2--1- [2- 메틸methyl -4-(2--4- (2- 메틸벤조일아미노Methylbenzoylamino )) 벤조일Benzoyl ]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(톨밥탄)의 제조] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine (tolvaptan)

1L 반응기에 7-클로로-1-[2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(80.0 g, 179.00 mmol) 및 메탄올(675 ml)을 넣고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 보로하이드라이드(2.37 g, 62.65 mmol)를 넣고 1시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물에 0.5% 묽은 염산(232 ml)을 천천히 적가하고, 상온에서 천천히 냉각하였다. 결정이 석출되었을 때, 반응 혼합물을 여과한 후, 얻어진 여과물을 감압건조하여 7-클로로-5-하이드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(73.9 g, 92%)을 수득하였다.A 1 L reactor was charged with 7-chloro-1- [2-methyl-4 - [(2-methylbenzoyl) amino] benzoyl] -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- (80.0 g, 179.00 mmol) and methanol (675 ml), and the mixture was stirred for 30 minutes. Sodium borohydride (2.37 g, 62.65 mmol) was added to the reaction mixture and stirred for 1 hour. Then, 0.5% dilute hydrochloric acid (232 ml) was slowly added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was slowly cooled at room temperature. When the crystals were precipitated, the reaction mixture was filtered and the resulting filtrate was dried under reduced pressure to obtain 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) 3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine (73.9 g, 92%).

Claims (15)

수산화마그네슘 존재하에서 7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 2-메틸-4-나이트로벤조일 클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 7-클로로-1-(2-메틸-4-나이트로벤조일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀의 제조방법.Comprising reacting 7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine with 2-methyl-4- nitrobenzoyl chloride in the presence of magnesium hydroxide. Chloro-1- (2-methyl-4-nitrobenzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine. 수산화마그네슘 존재하에서 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 2-메틸-4-벤조일 클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 7-클로로-1-[2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀의 제조방법.(4-amino-2-methylbenzoyl) -7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine was reacted with 2-methyl- (2-methylbenzoyl) amino] benzoyl] -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H -1-benzazepine. &Lt; / RTI &gt; 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수산화마그네슘이 7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 또는 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 1 당량에 대하여 1∼10 당량의 비율로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.The method of claim 1 or 2, wherein the magnesium hydroxide is 7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- Methylbenzoyl) -7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine in an amount of 1 to 10 equivalents based on 1 equivalent. 제1항에 있어서, 상기 반응이 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.2. The process according to claim 1, wherein the reaction is carried out in an organic solvent selected from the group consisting of acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane or mixtures thereof. 제4항에 있어서, 상기 반응이 아세토니트릴 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.5. The process according to claim 4, wherein the reaction is carried out in acetonitrile. 제2항에 있어서, 상기 반응이 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매와 물과의 혼합용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.3. The process according to claim 2, wherein the reaction is carried out in a mixed solvent of an organic solvent selected from the group consisting of acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane or a mixture thereof and water. 제6항에 있어서, 상기 반응이 디클로로메탄과 물과의 혼합용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.7. The process according to claim 6, wherein the reaction is carried out in a mixed solvent of dichloromethane and water. (a) 수산화마그네슘 존재하에서 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 2-메틸-4-벤조일 클로라이드와 반응시켜 7-클로로-1-[2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 제조하는 단계; 및
(b) 상기 7-클로로-1-[2-메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 수소화제 존재하에서 환원하여 톨밥탄을 제조하는 단계
를 포함하는, 톨밥탄의 제조방법.(a) reacting 1- (4-amino-2-methylbenzoyl) -7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine with 2-methyl 4-benzoyl] -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrrolo [2,3- 1-benzazepine; And
benzoyl] -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine (hereinafter referred to as &quot; 7-chloro-1- Reducing the pin in the presence of a hydrogenating agent to prepare tolvaptan
&Lt; / RTI &gt; 제8항에 있어서, 상기 수산화마그네슘이 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 1 당량에 대하여 1∼10 당량의 비율로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.9. The method of claim 8, wherein the magnesium hydroxide is 1- (4-amino-2-methylbenzoyl) -7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- Is used in a proportion of 1 to 10 equivalents based on the equivalent. 제8항에 있어서, 단계(a)의 상기 반응이 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매와 물과의 혼합용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.The process according to claim 8, wherein the reaction of step (a) is carried out in a mixed solvent of an organic solvent selected from the group consisting of acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane or mixtures thereof and water. 제10항에 있어서, 단계(a)의 상기 반응이 디클로로메탄과 물과의 혼합용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.11. The process according to claim 10, wherein the reaction of step (a) is carried out in a mixed solvent of dichloromethane and water. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀이 7-클로로-1-(2-메틸-4-나이트로벤조일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 틴 클로라이드와 반응시켜 제조되고,
상기 7-클로로-1-(2-메틸-4-나이트로벤조일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀이 수산화마그네슘 존재하에서 7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀을 2-메틸-4-나이트로벤조일 클로라이드와 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.12. The compound according to any one of claims 8 to 11, wherein the 1- (4-amino-2-methylbenzoyl) -7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- -Benzazepine is reacted with 7-chloro-l- (2-methyl-4-nitrobenzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1-benzazepine with tin chloride Lt; / RTI &gt;
Chloro-1- (2-methyl-4-nitrobenzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine is reacted with 7-chloro- Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine with 2-methyl-4-nitrobenzoyl chloride. 제12항에 있어서, 상기 수산화마그네슘이 7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 1 당량에 대하여 1∼10 당량의 비율로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.13. The process according to claim 12, wherein the magnesium hydroxide is used in a proportion of 1 to 10 equivalents based on 1 equivalent of 7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine . 제12항에 있어서, 상기 7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀과 2-메틸-4-나이트로벤조일 클로라이드와의 반응이 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.13. The method of claim 12, wherein the reaction of the 7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1-benzazepine with 2-methyl- Is carried out in an organic solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, dichloromethane or mixtures thereof. 제14항에 있어서, 상기 7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀과 2-메틸-4-나이트로벤조일 클로라이드와의 반응이 아세토니트릴 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.15. The process according to claim 14 wherein the reaction of the 7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine with 2-methyl- &Lt; / RTI &gt;
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