KR20180007322A - Method for continuous preparation of polymeric microsphere and device therefor - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법, 및 상기 제조방법을 수행하기 위한 고분자 마이크로스피어 연속 제조장치에 관한 것이다.The present invention relates to a continuous production method of polymer microspheres, and to an apparatus for continuously producing polymer microspheres for carrying out the production method.
고분자를 이용한 약물전달 기술은 일반적으로 약물의 장기약효 지속성 제형, 약물의 지속방출성 제형, 난용성 약물의 흡수촉진, 및 표적지향 약물전달 등 4 가지 기술로 분류할 수 있다. 이 중에서 약물의 지속방출성 제형의 기술에 고분자 마이크로스피어(polymeric microsphere, PMS) 기술이 적용된다.Polymeric drug delivery technologies can be generally classified into four technologies: long-term sustained-release formulations of drugs, sustained-release formulations of drugs, absorption promotion of poorly soluble drugs, and targeted drug delivery. Among these, polymeric microsphere (PMS) technology is applied to the technique of sustained-release formulation of the drug.
약물의 지속방출성 제형은 나노/마이크로 입자 혹은 하이드로겔 등과 같은 약물저장고(Depot)를 생체 내에 주입하여 농도차에 의한 확산과 생분해성 고분자의 분해에 따른 약물의 방출을 통하여 약물이 체내에 지속적으로 방출되게 하는 약물 전달 시스템이다. PLGA(poly(lactide-co-glycolide)) 공중합체는 생체 흡수성 봉합사를 만드는데 사용되었지만, 바이오의약품의 약물전달체로 활용하고자 하는 연구 역시 진행되어 왔다. PLGA는 분자량 및 공중합체의 조성을 변화시켜 분해 속도를 조절하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 생체적합성이 우수하여 지속방출성 약물전달에 많이 사용되어 왔으며, 여러 제품들이 상업화된 바 있다.The sustained-release formulation of the drug is prepared by injecting a drug depot such as nano / microparticles or hydrogels into the body to spread the drug by the concentration difference and release the drug due to the decomposition of the biodegradable polymer, Drug delivery system. Although PLGA (poly (lactide-co-glycolide)) copolymers have been used to make bioabsorbable sutures, studies have also been conducted to utilize them as drug carriers for biopharmaceuticals. PLGA is not only capable of controlling the rate of degradation by changing the molecular weight and the composition of the copolymer, but also has excellent biocompatibility and has been widely used for sustained-release drug delivery, and various products have been commercialized.
약물의 빈번한 투여는 환자의 편의성을 떨어뜨리므로, 최근 항암 펩타이드 및 향정신성 약물과 같은 시장성이 큰 약물을 지속 방출 제형에 적용하려는 연구개발이 활발히 진행되고 있으며 시장도 점차로 거대해지고 있다. 이에, 다양한 약물에 적용할 수 있는 지속방출성 제형 개발에 필요한 플랫폼 기술에 대한 요구가 증가하고 있는 실정이다.Since frequent administration of drugs lowers the convenience of patients, research and development is currently being actively conducted to apply sustained release formulations such as anticancer peptides and psychotropic drugs to sustained-release formulations, and the market is also becoming larger and larger. Accordingly, there is a growing demand for platform technology for development of sustained-release formulations applicable to various drugs.
본 발명의 목적은 수난용성 약물 지속방출성 제형으로서의 고분자 마이크로스피어를 연속적으로 제조할 수 있는 제조공정 및 이를 위한 장치를 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a production process and an apparatus therefor which can continuously produce polymer microspheres as a water-insoluble drug sustained release formulation.
그러나, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.However, the problems to be solved by the present invention are not limited to the above-mentioned problems, and other matters not mentioned can be clearly understood by those skilled in the art from the following description.
본 발명의 제1측면은 1) 유기용매에 수난용성 약물 및 생체적합성 생분해성 고분자가 용해된 고분자 약물 용액을, 유화제(emulsifier) 함유 수용액을 갖는 고분자 마이크로스피어 제조 반응기에 주입하여 고분자 마이크로스피어를 제조하고; 2) 단계 1)의 결과물을 고분자 마이크로스피어 저장조로 이송하고; 3) 단계 2)의 결과물로부터 유화제 함유 수용액을 단계 1)의 고분자 마이크로스피어 제조 반응기로 재순환시켜 단계 1) 및 2)를 반복하고; 4) 단계 3)의 결과물로부터 고분자 마이크로스피어를 수득하는 단계를 포함하는, 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법을 제공할 수 있다.The first aspect of the present invention relates to a method for producing a polymer microsphere, comprising the steps of: 1) injecting a polymer drug solution in which a water-insoluble drug and a biocompatible biodegradable polymer are dissolved in an organic solvent into a polymer microsphere production reactor having an aqueous solution containing an emulsifier, and; 2) transferring the result of step 1) to a polymer microsphere reservoir; 3) repeating steps 1) and 2), recycling the aqueous solution containing the emulsifier from the result of step 2) to the polymer microsphere preparation reactor of step 1); 4) obtaining a polymer microsphere from the result of step 3).
본 발명의 제2측면은 1) 유기용매에 수난용성 약물 및 생체적합성 생분해성 고분자가 용해된 고분자 약물 용액을 유화제 함유 수용액에 주입하여 고분자 마이크로스피어를 제조하는 고분자 마이크로스피어 제조 반응기; 2) 단계 1)의 결과물이 이송되어 저장되는 고분자 마이크로스피어 저장조; 및, 3) 단계 2)의 결과물로부터 유화제 함유 수용액을 상기 고분자 마이크로스피어 제조 반응기로 재순환시키기 위한 장치를 포함하는, 본 발명의 제2측면에 따른 방법에 사용하기 위한 고분자 마이크로스피어 연속 제조장치를 제공할 수 있다.The second aspect of the present invention relates to a polymer microsphere production reactor for producing polymer microspheres by injecting a polymer drug solution in which an unsatisfactory drug and a biocompatible biodegradable polymer are dissolved in an organic solvent into an aqueous solution containing an emulsifier; 2) a polymer microsphere reservoir in which the result of step 1) is transferred and stored; And 3) a device for continuously producing polymer microspheres for use in the process according to the second aspect of the present invention, comprising an apparatus for recycling an aqueous solution containing an emulsifier from the result of step 2) to the polymer microsphere production reactor can do.
상술한 과제 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본 발명을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 구현예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 기재된 추가적인 구현예 및 실시예가 존재할 수 있다.The above-described task solution is merely exemplary and should not be construed as limiting the present invention. In addition to the exemplary implementations described above, there may be additional implementations and embodiments described in the drawings and detailed description of the invention.
본 발명에 따른 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법에 따르면, 수난용성 약물의 지속방출성 제형으로 사용되는 고분자 마이크로스피어를 경제적으로 대량 생산할 수 있다.According to the continuous production method of the polymer microspheres according to the present invention, the polymer microspheres used as sustained-release formulations of water-insoluble drugs can be mass-produced economically.
도 1은 본 발명의 고분자 마이크로스피어 연속 제조방법에 사용되는 장치의 개략도이다.
도 2는 본 발명의 고분자 마이크로스피어 연속 제조방법의 흐름도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 분자량 및 단량체 조성비를 달리하여 제조된 고분자 마이크로스피어의 방출 패턴 관찰 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 고분자 마이크로스피어의 동물 약물동력학 실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 고분자 마이크로스피어의 인 비트로 방출 실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 고분자 마이크로스피어의 동물 약물동력학 실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 고분자 마이크로스피어의 주사전자현미경 이미지이다.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 is a schematic view of an apparatus used in the continuous production method of polymer microspheres of the present invention. FIG.
2 is a flow chart of a method for continuously producing a polymer microsphere of the present invention.
FIG. 3 shows the emission pattern observation results of the polymer microspheres prepared by varying the molecular weight and the monomer composition ratio according to an embodiment of the present invention.
4 is a graph showing the results of animal pharmacokinetic experiments of polymer microspheres prepared according to an embodiment of the present invention.
FIG. 5 is a graph showing the results of in vitro release experiments of polymer microspheres prepared according to an embodiment of the present invention.
FIG. 6 is a graph showing an animal pharmacokinetic experiment result of polymer microspheres prepared according to an embodiment of the present invention.
7 is a scanning electron microscope image of polymer microspheres prepared according to an embodiment of the present invention.
이하, 본 발명의 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법, 및 제조장치에 대하여 구현예 및 실시예와 도면을 참조하여 구체적으로 설명하도록 한다. 그러나, 본 발명이 이러한 구현예 및 실시예와 도면에 제한되는 것은 아니다. Hereinafter, a method for continuously producing polymer microspheres and an apparatus for producing the polymer microspheres according to the present invention will be described in detail with reference to embodiments, examples and drawings. However, the present invention is not limited to these embodiments and examples and drawings.
본 발명의 제1측면은, 1) 유기용매에 수난용성 약물 및 생체적합성 생분해성 고분자가 용해된 고분자 약물 용액을, 유화제(emulsifier) 함유 수용액을 갖는 고분자 마이크로스피어 제조 반응기에 주입하여 고분자 마이크로스피어를 제조하고; 2) 단계 1)의 결과물을 고분자 마이크로스피어 저장조로 이송하고; 3) 단계 2)의 결과물로부터 유화제 함유 수용액을 단계 1)의 고분자 마이크로스피어 제조 반응기로 재순환시켜 단계 1) 및 2)를 반복하고; 4) 단계 3)의 결과물로부터 고분자 마이크로스피어를 수득하는 단계를 포함하는, 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법을 제공할 수 있다.A first aspect of the present invention relates to a method for producing a polymer microsphere, comprising the steps of: 1) injecting a polymer drug solution in which a water-insoluble drug and a biocompatible biodegradable polymer are dissolved in an organic solvent into a polymer microsphere production reactor having an aqueous solution containing an emulsifier, ; 2) transferring the result of step 1) to a polymer microsphere reservoir; 3) repeating steps 1) and 2), recycling the aqueous solution containing the emulsifier from the result of step 2) to the polymer microsphere preparation reactor of step 1); 4) obtaining a polymer microsphere from the result of step 3).
예를 들어, 상기 수난용성 약물은 물에 대한 용해도(25)가 10 mg/mL 이하인 약물 중에서 선택될 수 있으며, 예를 들어 항정신병제(antipsychotic agent), 항암제(antineoplastic agents), 항진균제(antifungal agents), 면역억제제(immunosuppressants), 마취제(analgesics), 소염진통제 (anti-inflammatory agents), 항바이러스제(antiviral agents), 진정제(anxiolytic sedatives), 조영제 (contrasting agents), 코르티코스테로이드(corticosteroids), 진단약(diagnostic agents), 진단조영제 (diagnostic imaging agents), 이뇨제(diuretics), 프로스타글란딘(prostaglandins), 방사선제 (radiopharmaceuticals), 스테로이드(steroid)를 포함하는 성호르몬제(sex hormones)와 이들의 조합 중에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.For example, the water-insoluble drug may be selected from those having a water solubility (25) of 10 mg / mL or less, for example, an antipsychotic agent, antineoplastic agents, antifungal agents ), Immunosuppressants, analgesics, anti-inflammatory agents, antiviral agents, anxiolytic sedatives, contrasting agents, corticosteroids, diagnostic agents sex hormones including diagnostic agents, diagnostic imaging agents, diuretics, prostaglandins, radiopharmaceuticals, steroids, and combinations thereof. However, the present invention is not limited thereto.
예를 들어, 상기 재순환은 외부 또는 내부의 펌프에 의해 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 상기 단계 3)의 결과물은, 유화제 함유 수용액만이 재순환되고 고분자 마이크로스피어 저장조 내에 남은 고분자 마이크로스피어를 포함할 수 있다.For example, the recirculation may be performed by an external or internal pump, but may not be limited thereto. The result of the step 3) may include the polymer microspheres remaining in the polymer microsphere reservoir only when the aqueous solution containing the emulsifier is recycled.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 바람직하게는 상기 단계 3)에서 유화제 함유 수용액을 별도의 여과 없이 재순환시킬 수 있다.According to one embodiment of the present invention, preferably, the emulsifier-containing aqueous solution in step 3) can be recycled without any filtration.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 유기용매는 수불혼화성 유기용매와 수혼화성 유기용매의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 상기 수불혼화성 유기용매 대비 수혼화성 유기용매의 부피비율은 0~50 부피%일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 수불혼화성 유기용매는 할로겐화 지방족 탄화수소 용매이고, 수혼화성 유기용매는 케톤, 니트릴, 아세테이트 또는 알코올 용매일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 할로겐화 지방족 탄화수소 용매는 메틸렌 클로라이드 및 디클로로메탄(dichloromethane, DCM)으로부터 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 케톤은 아세톤 또는 메틸에틸케톤, 상기 니트릴은 아세토니트릴, 상기 아세테이트는 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트, 그리고 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the organic solvent may be, but not limited to, a mixture of a water-immiscible organic solvent and a water-miscible organic solvent. The volume ratio of the water-miscible organic solvent to the water-immiscible organic solvent may be 0 to 50% by volume, but is not limited thereto. According to an embodiment of the present invention, the water-immiscible organic solvent may be a halogenated aliphatic hydrocarbon solvent, and the water-miscible organic solvent may be used for a ketone, a nitrile, an acetate or an alcohol. For example, the halogenated aliphatic hydrocarbon solvent may be selected from, but not limited to, methylene chloride and dichloromethane (DCM). For example, the ketone may be acetone or methyl ethyl ketone, the nitrile may be acetonitrile, the acetate may be methyl acetate or ethyl acetate, and the alcohol may be methanol, ethanol, propanol or butanol. .
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 1)에서 고분자 약물 용액을 약 0.1 내지 약 10 ㎖/분의 속도로 고분자 마이크로스피어 제조 반응기에 주입하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. According to an embodiment of the present invention, the polymer drug solution may be injected into the polymer microsphere production reactor at a rate of about 0.1 to about 10 ml / min in the step 1), but the present invention is not limited thereto.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 바람직하게는 상기 단계 1)에서 고분자 약물 용액을 용매 필터를 통해 고분자 마이크로스피어 제조 반응기에 주입하는 것일 수 있다.According to an embodiment of the present invention, it is preferable that the polymer drug solution is injected into the polymer microsphere production reactor through the solvent filter in the step 1).
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 3)에서 유화제 함유 수용액을 20 내지 100 ㎖/분의 속도로 재순환하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 유화제 함유 수용액을 단계 2)의 결과물보다 상층에 설치된 튜브 라인을 통해 재순환시킬 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the emulsifier-containing aqueous solution may be recycled at a rate of 20 to 100 ml / min in the step 3), but the present invention is not limited thereto. Preferably, the emulsifier-containing aqueous solution may be recycled through the tube line installed above the product of step 2).
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 3)에서 유기용매를 제거하며, 가열, 질소 버블링 또는 이들의 조합에 의한 방법을 사용할 수 있다. 질소 버블링 시, 단계 2)의 결과물 보다 상층에 질소를 불어넣는 것이 바람직하다.According to one embodiment of the present invention, the organic solvent may be removed in step 3), and heating, nitrogen bubbling, or a combination thereof may be used. During nitrogen bubbling, nitrogen is preferably blown into the upper layer rather than the product of step 2).
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 유화제 함유 수용액이 조절된 pH를 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 유화제 함유 수용액은 약 6 내지 10, 약 7 내지 10, 약 8 내지 10, 약 9 내지 10, 약 6 내지 7, 약 6 내지 8, 약 6 내지 9, 약 7 내지 10, 또는 약 8 내지 10의 pH를 가질 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 특히, 용해도가 pH의 영향을 받는 약물의 경우 유화제 함유 수용액의 pH 조절이 약물의 봉입 효율에 더 영향을 미칠 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the emulsifier-containing aqueous solution may have a controlled pH, but it is not limited thereto. For example, the emulsifier-containing aqueous solution may contain from about 6 to about 10, from about 7 to about 10, from about 8 to about 10, from about 9 to about 10, from about 6 to about 7, from about 6 to about 8, from about 6 to about 9, from about 7 to about 10, It may have a pH of about 8 to 10, but may not be limited thereto. In particular, in the case of a drug whose solubility is influenced by pH, the pH control of an aqueous solution containing an emulsifier may further affect the efficiency of drug encapsulation.
예를 들어, pH의 조절을 위해 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 시트르산 등이 상기 유화제 함유 수용액에 첨가될 수 있으나 이에 제한되지 않을 수 있으며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 용액의 pH 조절을 위해 사용되는 물질이라면 제한 없이 통상의 기술자가 선택하여 사용할 수 있다.For example, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, or citric acid may be added to the emulsifier-containing aqueous solution for the purpose of adjusting the pH, but the present invention is not limited thereto. In the technical field of the present invention, It can be selected and used by an ordinary technician without limitation.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 유화제가 폴리비닐알코올, 폴록사머, 폴리솔베이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the emulsifier may include, but is not limited to, polyvinyl alcohol, poloxamer, polysorbate, or a mixture thereof.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 생체적합성 생분해성 고분자가 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리피롤리돈 또는 이들의 조합으로 이루어진 공중합체를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 마이크로스피어 제조에 사용되는 고분자의 중량평균분자량은 약 10,000 ~ 200,000의 범위일 수 있으며, 약물의 종류 및 지속방출 기간 등을 고려하여 적절한 분자량을 가진 고분자가 선택될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the biocompatible biodegradable polymer may include, but not be limited to, a copolymer comprising polylactide, polyglycolide, polycaprolactone, polypyrrolidone, or a combination thereof have. The weight average molecular weight of the polymer used in the microsphere preparation may range from about 10,000 to 200,000, and a polymer having an appropriate molecular weight may be selected in consideration of the type of drug and duration of sustained release.
본 발명의 제2측면은, 1) 유기용매에 수난용성 약물 및 생체적합성 생분해성 고분자가 용해된 고분자 약물 용액을 유화제 함유 수용액에 주입하여 고분자 마이크로스피어를 제조하는 고분자 마이크로스피어 제조 반응기; 2) 단계 1)의 결과물이 이송되어 저장되는 고분자 마이크로스피어 저장조; 및, 3) 단계 2)의 결과물로부터 유화제 함유 수용액을 상기 고분자 마이크로스피어 제조 반응기로 재순환시키기 위한 장치를 포함하는, 본 발명의 제1측면에 따른 방법에 사용하기 위한 고분자 마이크로스피어 연속 제조장치를 제공할 수 있다. The second aspect of the present invention relates to a polymer microsphere production reactor for producing polymer microspheres by injecting a polymer drug solution in which an insoluble drug and a biocompatible biodegradable polymer are dissolved in an organic solvent into an aqueous solution containing an emulsifier; 2) a polymer microsphere reservoir in which the result of step 1) is transferred and stored; And 3) an apparatus for continuous recycling of polymer microspheres for use in the process according to the first aspect of the present invention, comprising an apparatus for recycling an aqueous emulsifier-containing aqueous solution from the product of step 2) to the polymer microsphere production reactor can do.
본 발명에 따른 고분자 마이크로스피어 연속 제조장치의 개략도가 도 1에 나타나 있다. 도 1에 따르면, 고분자 약물 용액(100)이 유화제 함유 수용액이 담긴 고분자 마이크로스피어 제조 반응기(200)로 주입되고 여기에서 고분자 마이크로스피어가 제조된다. 제조된 고분자 마이크로스피어는 유화제 함유 수용액과 함께 고분자 마이크로스피어 저장조(400)로 이송되어 저장되고, 유화제 함유 수용액은 연동 펌프(300)에 의해 고분자 마이크로스피어 제조 반응기(200)로 재순환된다. 고분자 마이크로스피어는 연속적으로 제조되어 고분자 마이크로스피어 저장조(400)에 저장되며, 상기 저장조로부터 고분자 마이크로스피어가 분리 및 수득될 수 있다.A schematic diagram of an apparatus for continuously producing polymer microspheres according to the present invention is shown in Fig. 1, a
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본 발명의의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the following examples are for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the present invention.
[실시예][Example]
1. 리스페리돈-PMS1. risperidone-PMS
1.1. 리스페리돈-PMS 제조 공정1.1. Risperidone-PMS manufacturing process
도 1은 PMS(polymeric microsphere) 연속 제조 장치 및 공정의 개략도를 나타낸다. PMS 연속 제조 공정을 설정하기 위해, PMS가 제조되는 반응기(200)로부터 제조된 입자를 모으고, 메틸렌 클로라이드(methylene chloride, MC)를 제거하기 위해서 PMS 저장조(400)를 분리하였다. 반응기(200)에서 제조된 PMS는 튜브 라인을 따라 흘러서 저장조에 모이게 되고, 유화제로 사용된 폴리비닐알코올(PVA)의 수용액만이 순환될 수 있도록 튜브를 용액 상층에 설치하여 제조된 입자가 다시 순환되는 것을 최소화한다. 그리고 저장조를 40℃로 가열하고, 질소를 1 L/분으로 흘려 주면서 MC의 제거를 용이하게 하였다. 질소 라인을 용액 속으로 넣어서 버블링(bubbling)시키면 MC 제거 효과를 증가시킬 수 있지만 PVA 수용액이 심하게 거품을 형성시키기 때문에 바람직하지 않았으므로, 저장조 상층에서 질소를 불어 넣기만 하였다.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS Figure 1 shows a schematic diagram of a continuous PMS (polymeric microsphere) production apparatus and process. To set up the PMS continuous manufacturing process, the PMS reservoir 400 was separated to collect the particles produced from the
PVA 수용액은 연동펌프(300)를 이용하여 순환시키고, 순환속도는 50 ml/분의 속도로 유지하였다. 또한 고분자와 약물은 유기용매에 녹여서(100), 시린지 펌프를 사용하여 25~100 ml/시간의 속도로 변화를 주면서 PMS 제조 반응기(200)에 투입되었다. 고분자를 녹인 유기용매는 보통 니들(needle)을 통해서 반응기에 주입되지만, 본 실시예에서는 HPLC에 사용되는 용매 필터를 사용하였다. 용매 필터를 사용함으로써 유기용매 주입속도를 증가시킬 수 있어 대량합성에 유리한 점이 있고, 또한 동일한 주입속도에서 니들을 사용할 경우보다 입자사이즈가 작고 균일한 이점을 가진다.The PVA aqueous solution was circulated using
본 실시예에서는 입자 사이즈를 25~150 ㎛로 정하고 체(sieve)를 사용하여 분리하였다. 분리된 입자는 세척하여 진공건조 시켜서 최종 PMS를 수득하였다. In this embodiment, the particle size is set at 25 to 150 mu m and separated using a sieve. The separated particles were washed and vacuum dried to give the final PMS.
리스페리돈-PMS 제조를 위해서 PVA 수용액의 pH를 조절하여 봉입 효율을 증가시켰고, 제조된 PMS 입자는 세척공정을 거쳐 표면의 리스페리돈을 제거하여 방출실험시 발생하는 초기 과다방출현상을 줄일 수 있었다. PMS 입자 제조 공정 흐름도는 도 2에 나타내었다.In order to prepare risperidone - PMS, the pH of the aqueous solution of PVA was adjusted to increase the sealing efficiency. The prepared PMS particles were cleansed to remove risperidone from the surface, thereby reducing the initial overexposure phenomenon. The flow chart of the PMS particle production process is shown in Fig.
1.2. 공용매(Co-solvent) 효과 1.2. Co-solvent effect
약물과 고분자를 녹이는 유기용매의 종류에 따라 리스페리돈의 봉입 효율과 수득률에 영향을 미친다. 수용액 상에서 에멀젼을 형성하기 위해서는 물과 섞이지 않은 유기용매인 메틸렌 클로라이드(MC)를 주로 사용하지만, 친수성이 높은 유기용매를 함께 사용함으로써 봉입 효율과 수득률을 향상시킬 수 있다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.Depending on the type of organic solvent that dissolves the drug and polymer, it affects the efficiency and yield of risperidone. In order to form an emulsion in an aqueous solution, methylene chloride (MC), which is an organic solvent immiscible with water, is mainly used. However, by using an organic solvent having high hydrophilicity, the filling efficiency and yield can be improved. The results are shown in Table 1.
표 1에 나타난 바와 같이, MC만을 사용할 경우에는 수득률이 약 50% 정도였지만, 아세톤을 함께 사용함으로써 수득률이 크게 증가되었고, 봉입 효율도 함께 증가하는 긍정적인 효과를 얻었다. 사용되는 아세톤의 비율에 따라 수득률을 추가적으로 조절할 수 있을 것으로 판단되었다.As shown in Table 1, when the MC alone was used, the yield was about 50%. However, when the acetone was used together, the yield was greatly increased and the sealing efficiency was also increased. It was judged that the yield could be further controlled depending on the ratio of acetone used.
이와 같이 제조조건을 최적화하고, 고분자의 구성비와 분자량이 다른 두 가지 고분자 (DLG 7525 7E 및 DLG 6535 5E)를 사용하여 리스페리돈이 봉입된 마이크로스피어를 제조하였다. 제조 조건 및 결과는 표 2에 나타내었다.In this way, microspheres containing risperidone were prepared using two polymers (DLG 7525 7E and DLG 6535 5E) having different molecular weight and composition ratio of polymer. The manufacturing conditions and results are shown in Table 2.
결과적으로, 마이크로스피어의 제조 과정에서 pH를 조절하고 수혼화성이 있는 공용매를 사용함으로써 약물의 봉입효율을 높일 수 있었다. 여기서 제조된 마이크로스피어 및 비교예로서 시판 제품인 리스페달 콘스타(Risperdal Consta®)를 이용하여 인 비트로 방출 실험과 동물 (래트)을 이용한 약물동력학 실험을 실시하였다.As a result, it was possible to increase the efficiency of drug encapsulation by controlling the pH and using water-miscible cosolvents during the production of microspheres. In vitro release experiments and pharmacokinetic experiments using animals (rats) were carried out using the microspheres prepared herein and the commercially available product Risperdal Consta (R) as a comparative example.
1.3 인 비트로(In vitro) 방출 실험1.3 In vitro release experiments
도 2에 나타난 공정 흐름도에 따라 제조된 리스페리돈-PMS의 방출 실험을 실시하여 지속방출 효과를 관찰하였다. 방출 실험에 사용된 용매는 트윈 80 및 소듐 아자이드를 각각 녹인 수용액을 사용하였다. 방출 실험에 사용된 리스페리돈-PMS의 제조조건 및 분석결과는 위의 표 2에 나타내었다. DLG7525 7E (MW~110,000)와 DLG 6535 5E (MW~70,000)의 두 가지 고분자 및 비교예로서 리스페달 콘스타를 사용하여 분자량 및 단량체 조성비에 대한 방출 패턴을 비교하였다.The release of risperidone-PMS prepared according to the process flow chart shown in FIG. 2 was performed to observe sustained release effect. The solvent used in the release experiment was an aqueous solution in which
방출실험의 결과는 도 3에 나타내었다. 두 고분자에 대한 방출 패턴 관찰 결과, 제조 공정에서 만들어진 PMS 입자에서는 초기 방출이 관찰되지 않았다. 또한, 상대적으로 분자량이 큰 고분자를 사용할수록 누적 방출이 지연되는 것도 관찰할 수 있었다. The results of the release experiment are shown in FIG. As a result of observing the emission pattern for the two polymers, no initial release was observed in the PMS particles produced in the manufacturing process. Also, it was observed that cumulative release was delayed with the use of a polymer having a relatively large molecular weight.
1.4. 래트를 이용한 동물 약물동력학(PK) 실험1.4. Animal pharmacokinetic (PK) experiments using rats
방출 패턴을 확인한 시료를 이용하여 래트에 대해 동물 PK 실험을 실시하였다. 동물 PK 결과를 평가하기 위하여 시제품인 Risperdal Consta를 대조군으로 포함시켰고, 실험군으로는 RSP-0119 및 RSP-0804를 사용하였다. 비히클로는 CMC(카르복시메틸셀룰로스) 0.5%/Polysorbate20 0.1%/NaCl 적당량/PH7.4 PBS를 사용하였고, 조제 농도는 리스페리돈 2.5 mg/0.3 ml/200 g이었다. 근육 주사로 투여하였고, 샘플링은 혈장 300 ㎕을 채취하여 수행하였다. 실험 결과는 도 4에 나타나 있다. 도 4에 따르면, 비교예로 사용된 Consta의 경우 동물실험에서 1~3 일에 초기방출이 발생되었고, 3 주까지는 약물의 방출이 억제되었다가 다시 2 주 동안 약물이 서서히 방출되는 패턴을 보였다. 본 발명에서 제조된 마이크로스피어 제형에서도 초기방출이 1~2 일 동안 일어났고, RSP-0804의 경우에는 약 7 일이 경과된 후부터 2 주 동안 약물이 서서히 방출되는 패턴을 보였고, RSP-0119의 경우에는 리스페달 콘스타와 유사한 약물 지속 방출패턴을 보였다. 다만 차이점은 RSP-0119의 경우에는 초기방출이 있는 1 주후에도 약물의 방출이 서서히 지속되었고, 3 주부터는 약물의 방출이 증대되어 다시 2 주동안 약물의 방출이 유지되는 패턴을 보였다.An animal PK experiment was performed on the rat using the sample whose emission pattern was confirmed. Risperdal Consta, a prototype product, was included as a control to evaluate animal PK results, and RSP-0119 and RSP-0804 were used as experimental groups. As the vehicle, 0.5% of CMC (carboxymethylcellulose) / 0.1% of
고함량의 고분자 입자에서 초기 방출을 억제하는 조건을 만족하는 제형이 개발되어야 2~4 주간 방출되는 제형의 제품 개발이 가능할 것으로 생각되었다. 본 발명에서 제조된 RSP-0119의 제형은 시판제품과 유사한 초기방출의 패턴을 보이고 지속기간도 유사함을 확인할 수 있었다.It was thought that the development of a formulation that can be released for 2 to 4 weeks would be possible if a formulation satisfying the condition of suppressing the initial release in a high content of polymer particles was developed. The formulation of RSP-0119 prepared in the present invention showed similar patterns of initial release similar to those of commercial products, and the duration of RSP-0119 was also similar.
2. 2. 탐술로신Tamroslovin -- PMSPMS
2.1. 2.1. 탐술로신?HClTamsulosin? HCl 탈염화수소법Dehydrochlorination method (( dehydrochlorinationdehydrochlorination method) method)
PMS 입자를 제조하기 위해서는 약물이 물에 녹지 않는 난용성 성질을 가져야 한다. 탐술로신·HCl은 염 구조를 가지며 물에 잘 녹는 약물이다. 여기서 HCl을 제거하여 물에 녹지 않는 난용성 탐술로신을 제조하였다. In order to prepare PMS particles, the drug should have insoluble properties that are insoluble in water. Tamrosine HCl has a salt structure and is a water-soluble drug. Herein, HCl was removed to prepare water-insoluble insoluble tamsulosin.
실험방법은 아래와 같이 진행하였다:The experimental procedure was as follows:
1) 탐술로신·HCl을 1.0 g 칭량하여 둥근 플라스크에 넣었다.1) 1.0 g of tamsulosin HCl was weighed into a round flask.
2) 증류수(DW) 100 mL에 녹였다 (완전하게 녹지 않음).2) dissolved in 100 mL of distilled water (DW) (not completely dissolved).
3) 1N NaHCO3(sodium bicarbonate)용액을 이용하여 pH를 9.0 정도로 높여주었다.3) The pH was increased to about 9.0 using 1N NaHCO 3 (sodium bicarbonate) solution.
4) MC 50 mL을 넣고 10 분 이상 빠르게 교반하여 추출하였다.4) Add 50 mL of MC and stir for more than 10 minutes.
5) 4) 단계를 3 회 이상 반복하였다.5) The step 4) was repeated 3 times or more.
6) 추출한 MC에 MgSO4(Magnesium Sulfate, anhydride)를 충분히 넣고 교반하여 수분을 완전히 제거하였다.6) MgSO 4 (Magnesium Sulfate, anhydride) was sufficiently added to the extracted MC and the water was completely removed by stirring.
7) 여과하였다.7) filtered.
8) 회전증발농축기(Rotary evaporator)로 MC를 모두 제거하였다.8) All MCs were removed with a rotary evaporator.
9) 1 시간 정도 상온에서 건조하였다.9) It was dried at room temperature for about 1 hour.
여기서 얻어진 약물을 유기용매에 녹여서 리스페리돈-PMS 제조 공정과 유사한 실험법으로 PMS 입자를 제조하였다. 도 2의 리스페리돈-PMS 제조공정과의 차이점은 PVA 수용액을 제조할 때 NaHCO3와 Na2CO3를 첨가하지 않았고, 에탄올 수용액을 제조할 때 시트르산을 첨가하지 않았다는 점이다. 이는 탐술로신의 용해도는 pH에 영향을 받지 않기 때문에 사용되는 용액의 pH를 조절할 필요가 없기 때문이다. The obtained drug was dissolved in an organic solvent to prepare PMS particles by an experiment similar to that of risperidone-PMS. The difference from the risperidone-PMS production process of FIG. 2 is that NaHCO 3 and Na 2 CO 3 were not added when producing the aqueous PVA solution, and citric acid was not added when preparing the aqueous ethanol solution. This is because the solubility of tamsulosin is not influenced by the pH, so there is no need to adjust the pH of the solution used.
약물의 목표함량도 ~20%로 설정하여 PMS 입자를 제조하였다. 제조된 PMS입자의 결과는 표 3에 나타내었다.The target content of the drug was also set at ~ 20% to prepare PMS particles. The results of the produced PMS particles are shown in Table 3.
탐술로신은 물에 대한 용해도가 낮은 약물이기 때문에 높은 봉입 효율을 얻을 수 있었다.Since tamsulosin is a drug with low solubility in water, high encapsulation efficiency was obtained.
2.2. 인 비트로 방출 실험2.2. In-vitro emission experiment
표 3에 따른 탐술로신-PMS의 방출실험을 실시하여 지속방출 효과를 관찰하였다. 방출시험에 사용된 용매는 트윈 80 및 소듐 아자이드를 각각 0.02% 녹인 수용액을 사용하였다. 재현성 확인을 위하여 3 개의 방출실험시료를 준비하여 실시하였다 (도 5). The sustained release effect was observed by conducting the release test of the neph-PMS according to Table 3. The solvent used for the release test was an aqueous solution of 0.02% dissolved in
방출 패턴은 S자 곡선을 그렸으며, 고분자에 의해서 초기방출은 억제되었고, 약 20 일이 경과하면서 약물의 방출이 급격하게 진행되었음을 보여주었다. 약물의 함량이 ~20%로 제조되어 상대적으로 고분자의 함량이 많아졌기 때문에 약물이 PMS 입자의 코어에 많이 분포된 결과일 것으로 생각되었다. 약 35 일 이상에서 봉입된 모든 약물이 방출됨을 확인할 수 있었다. 이러한 방출 결과로부터 동물 PK를 예상해보면, 혈중 농도는 약 2 주 이후부터 증가될 것으로 짐작할 수 있었다.The emission pattern depicted an S-curve, indicating that the initial release was inhibited by the polymer and the release of the drug was abruptly progressed after about 20 days. The drug content was ~ 20% and the content of polymer was relatively high, so it was thought that the drug was distributed in the core of PMS particles. It was confirmed that all of the drugs encapsulated at about 35 days or more were released. From these results, it can be expected that the blood concentration will increase after about two weeks.
2.3. 래트 PK 실험2.3. Rat PK experiment
방출 패턴을 확인한 시료를 이용하여 동물 PK 실험을 실시하였다. 비히클로는 CMC 0.5%/polysorbate 20 0.1%/NaCl 적당량/pH 7.4 PBS를 사용하였고, 투여량을 10, 20, 30 mg/kg으로 설정하여 근육주사 하였다 (도 6). 탐술로신 약물의 경우 서방성(SR) 제형의 시제품이 없기 때문에 그에 해당하는 대조군을 포함시키지 못하였다. 방출 패턴에서 예상되었듯이, 약물은 2 주 경과 후 방출되기 시작하였고, 4 주까지 방출되는 좋은 결과를 얻었다. 혈중 농도도 투여량에 비례하여 증가하는 결과를 보였다. 따라서 제형 개발시 임상 투여량을 원활히 조절할 수 있을 것으로 예상되었다.Animal PK experiments were carried out using samples with emission patterns confirmed. As the vehicle, 0.5% CMC /
3. 3. PMSPMS 제조 Produce
3.1. 3.1. 100 g100 g /B(배치) / B (batch) PMSPMS 제조 Produce
고분자 입자 제조: 반응기 (1L, jacket type, thermocouple 장착) + 기계식 교반기 (0~2000 rpm)Polymer particle preparation: Reactor (1L, jacket type, with thermocouple) + mechanical stirrer (0-2000 rpm)
유기용매 제거: 반응기 (2L) + 기계식 교반기 (0~500rpm) + 워터 배스 (~100)Removal of organic solvent: Reactor (2L) + mechanical stirrer (0 to 500 rpm) + water bath (~ 100)
고분자/약물 용액 투입: 반응기 (1L) + 연동펌프 (5 mL~10 L/hr)Polymer / drug solution injection: reactor (1L) + peristaltic pump (5mL ~ 10L / hr)
수용액 순환: 연동펌프 (5 mL~10 L/hr) + 실리콘 튜브Aqueous circulation: Peristaltic pump (5 mL ~ 10 L / hr) + Silicone tube
반응기 조작 판넬: N2 유량계/온도 디스플레이Reactor Manipulation Panel: N2 Flow Meter / Temperature Display
3.2. PMS 입자 제조 시험3.2. PMS particle production test
새롭게 구축된 설비에서 PMS 입자의 제조 가능성을 시험하기 위하여 제조 스케일을 점차로 증가시키면서 실험을 실시하였다. 약물은 포함시키지 않았고, 사용된 고분자는 PLGA 503으로서 분자량은 ~30,000 정도였다. 고분자 용액의 농도는 200 mg/ml로 제조하였고, 투입속도는 0.5 ml/min, 교반기는 500 rpm으로 설정하였다. 사용된 PVA 수용액 (1%)의 부피는 PMS 입자 제조량에 따라 1,250~2,000 ml로 조절하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다. In order to test the possibility of manufacturing PMS particles in a newly constructed facility, experiments were carried out with gradually increasing production scale. The drug was not included, and the polymer used was PLGA 503 having a molecular weight of about 30,000. The concentration of the polymer solution was 200 mg / ml, the feed rate was set at 0.5 ml / min, and the agitator was set at 500 rpm. The volume of PVA aqueous solution (1%) used was adjusted to 1,250 to 2,000 ml according to the amount of PMS particles produced. The results are shown in Table 4.
본 실시예에 따라 제조된 입자는 SEM으로 확인한 결과 구형으로 잘 제조되었음을 확인할 수 있었다 (도 7).The particles prepared according to this example were confirmed to be spherical by SEM (FIG. 7).
상기의 투입 속도에서는 많은 양의 PMS 입자를 제조하기 위해서 시간이 오래 걸리므로, 투입 속도를 증가시키면서 추가적인 실험을 실시하였다. 추가 실험에서는 100 g/B까지 스케일을 증가시켜서 제조하였다. 그 결과를 표 5에 나타내었다. Since the time required to prepare a large amount of PMS particles at the above feeding rate is long, additional experiments were carried out while increasing the feeding rate. In further experiments, the scale was increased to 100 g / B. The results are shown in Table 5.
마이크로스피어의 제조량이 많아지면서 사용되는 MC의 양이 증가하기 때문에 유기용매를 어떻게 제거하느냐가 중요한 요인으로 보였다. PMS 제조량이 증가하여도 유기용매 제거시간을 적절히 조절함으로써 입자를 제조할 수 있으며 높은 수득률을 얻을 수 있었다. 50 g/배치 제조량에서는 투입속도를 10 ml/분으로 증가시켜도 입자 제조에는 문제가 없었으며, 높은 수득률도 얻을 수 있었다.Since the amount of microspheres produced increases and the amount of MC used increases, how organic solvents are removed is an important factor. Even if the amount of PMS produced increased, particles could be prepared by controlling the organic solvent removal time appropriately and a high yield could be obtained. At 50 g / batch production, even if the feed rate was increased to 10 ml / min, there was no problem in particle production and a high yield was obtained.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며, 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.It will be understood by those skilled in the art that the foregoing description of the present invention is for illustrative purposes only and that those of ordinary skill in the art can readily understand that various changes and modifications may be made without departing from the spirit or essential characteristics of the present invention. will be. It is therefore to be understood that the above-described embodiments are illustrative in all aspects and not restrictive. For example, each component described as a single entity may be distributed and implemented, and components described as being distributed may also be implemented in a combined form.
본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.The scope of the present invention is defined by the appended claims rather than the detailed description and all changes or modifications derived from the meaning and scope of the claims and their equivalents are to be construed as being included within the scope of the present invention do.
100: 고분자 약물 용액
200: 고분자 마이크로스피어 제조 반응기
300: 연동 펌프
400: 고분자 마이크로스피어 저장조100: polymer drug solution
200: Polymer microsphere production reactor
300: peristaltic pump
400: Polymer microsphere reservoir
Claims (10)
2) 단계 1)의 결과물을 고분자 마이크로스피어 저장조로 이송하고;
3) 단계 2)의 결과물로부터 유화제 함유 수용액을 단계 1)의 고분자 마이크로스피어 제조 반응기로 재순환시켜 단계 1) 및 2)를 반복하고;
4) 단계 3)의 결과물로부터 고분자 마이크로스피어를 수득하는:
단계를 포함하는, 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법.1) preparing a polymer microsphere by injecting a polymer drug solution in which a water-soluble drug and a biocompatible biodegradable polymer are dissolved in an organic solvent into a polymer microsphere production reactor having an aqueous solution containing an emulsifier;
2) transferring the result of step 1) to a polymer microsphere reservoir;
3) repeating steps 1) and 2), recycling the aqueous solution containing the emulsifier from the result of step 2) to the polymer microsphere preparation reactor of step 1);
4) obtaining the polymer microspheres from the result of step 3):
≪ / RTI >
2) 단계 1)의 결과물이 이송되어 저장되는 고분자 마이크로스피어 저장조; 및,
3) 단계 2)의 결과물로부터 유화제 함유 수용액을 상기 고분자 마이크로스피어 제조 반응기로 재순환시키기 위한 장치:
를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 사용하기 위한 고분자 마이크로스피어 연속 제조장치.1) a polymer microsphere preparation reactor for producing a polymer microsphere by injecting a water-soluble drug and a biodegradable biodegradable polymer dissolved in an organic solvent into an aqueous solution containing an emulsifier;
2) a polymer microsphere reservoir in which the result of step 1) is transferred and stored; And
3) an apparatus for recirculating an aqueous solution containing an emulsifier from the result of step 2) to the polymer microsphere production reactor;
Polymer microsphere continuous preparation apparatus for use in the method according to any one of claims 1 to 9.
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