KR20180001625A - 바이오 싸이올 검출용 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사이아닌계 형광체 및 나이트로페닐티오를 포함하는 바이오싸이올 검출용 화합물에 관한 것으로, 사이아닌 염료와 4-나이트로벤젠싸이올을 극성 용매하에서 반응시켜 제조된 화합물 및 그 제조방법을 포함한다. 상기와 같은 본 발명에 따르면 싸이올 작용기를 함유한 화합물들과의 반응 시, 각 다른 파장의 형광값을 나타내어 싸이올 화합물의 구분이 가능함으로써, 생명 공학 기술 분야 또는 광역학적 치료, 암 세포의 형광 표시등으로 조기 치료 및 진단이 가능하도록 할 수 있는 효과가 있다.

Description

바이오 싸이올 검출용 화합물 및 그 제조방법 {compound for detection of biothiol and Method for manufacturing thereof}
본 발명은 생명 공학 기술 분야 또는 광역학적 치료, 암 세포의 형광 표시등의 생물학적인 측면으로 다양하게 활용할 수 있는 것으로서, 더욱 상세하게는 활성산소를 환원시키기 위해 생체 내에 존재하는 바이오 싸이올의 탐지가 가능한 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
생체 내에는 싸이올 작용기를 포함하는 다양한 물질들이 존재하는데, 대표적인 물질로는 시스테인(cysteine), 호모시스테인(homocysteine), 글루타티온(GSH), 황화수소나트륨(NaSH) 등이 있다. 이러한 화합물 중 글루타티온은 생명유지와 관련된 세포의 활동 과정에서 무수히 많은 역할을 하는데, 산화 환원 간의 항상성과 세포성장 등의 과정에 관여하며, 암 또는 에이즈(AIDS) 등과도 연관된 것으로 알려져 있다. 특히 미토콘드리아에는 전체 글루타티온 양의 15%가 존재하는데 이러한 미토콘드리아의 글루타티온 양을 검출, 정량할 수 있다면 암과 같은 심각한 질병을 조기 진단하는데 많은 도움이 될 수 있다. 그러나, 싸이올 작용기를 함유한 화합물들 사이의 구조적 유사성으로 인해 시스테인(cysteine), 호모시스테인(homocysteine), 글루타티온(GSH), 황화수소나트륨(NaSH) 의 싸이올 화합물을 확실히 구분하기에는 어려운 상태이다.
한국등록특허 10-1187648
본 발명의 목적은, 사이아닌 염료(cyanine dye)와 나이트로벤젠싸이올 (4-nitrobenzenethiol)을 반응시켜 제조된 신규 화합물 및 제조 방법을 제공함으로써, 싸이올 작용기를 함유한 화합물들과의 반응 시, 각 다른 파장의 형광값을 나타내어 싸이올 화합물의 구분이 가능하도록 함에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 [화학식1]로 표시되며, 사이아닌계 형광체 및 나이트로페닐티오를 포함하는 바이오 싸이올 검출용 화합물을 제공한다.
[화학식1]
Figure pat00001
본 발명의 일 형태에 따른 바이오 싸이올 검출용 화합물의 제조 방법은 a) 극성용매 하에서, 사이아닌 염료 (Cyanine dye)와 4-나이트로벤젠싸이올 (4-Nitrobenzenethiol)을 혼합하는 단계를 포함한다.
상기와 같은 본 발명에 따르면, 구조의 유사성을 갖는 각 싸이올 화합물의 구분을 각 다른 파장의 형광 분석을 통해 가능하게 함으로써, 활성산소가 다량 존재하는 암 세포의 미토콘드리아 형광 표시를 통해, 암세포의 조기 진단 및 치료 작용을 시각화 할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 [화학식1]의 화합물에 대한 수소핵자기공명(1H NMR, Nuclear Magnetic Resonance) 및 탄소핵자기공명(13C NMR, Nuclear Magnetic Resonance)의 측정 결과이다.
도 2은 본 발명의 [화학식1]의 화합물에 대한 질량스펙트럼(Mass spectra) 측정 결과이다.
도 3은 본 발명의 [화학식1]에 NaSH를 첨가하여 반응시킨 후, UV- Vis 흡수(absorption) 및 형광 방출(fluorescence)측정 실험 결과이다.
도 4는 [화학식1]에 각각 NaSH 및 다른 싸이올 화합물을 첨가하여 반응시킨 후, 형광 방출(fluorescence)측정 실험 결과이다.
도 5은 [화학식1]에 각각 NaSH 및 다른 싸이올 화합물과 아미노산을 첨가하여 반응시킨 후, 형광(fluorescence)값을 측정한 결과이다.
도 6은 [화학식1]의 각 바이오 싸이올의 반응 속도를 비교분석한 결과이다.
도 7는 본 발명의 [화학식1]의 화합물이 HeLa 세포 소기관에서 형광이 발현 됨을 확인한 HeLa 세포의 형광 사진이다.
도 8는 본 발명의 [화학식1]을 처리한 Hela 세포의 형광강도를 측정한 것으로, a) (R,S)-3-하이드록시-4-펜타노에이트((R,S)-3-hydroxy-4-pentenoatem, 3-HP)의 처리량에 따른 형광 강도 측정 결과이며, b)는 L-부티오닌 설폭시민(L-buthionine sulfoximine, BSO)과 N-아세틸 시스테인(N-acetyl cysteine , NAC)을 처리한 세포의 형광 이미지이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 생명공학 기술 분야 또는 광역학적 치료, 암세포의 형광 표시등의 생물학적 측면으로 다양하게 활용될 수 있는 것으로서, 더욱 상세하게는 활성산소를 환원시키기 위해 생체 내에 존재하는 바이오 싸이올의 탐지가 가능 한 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 형태에 따른 바이오 싸이올 검출용 화합물은 1-(3-부톡시-3-옥소프로필)-2-((E)-2-((E)-3-((E)-2-(1-(3-부톡시-3-옥소프로필)-3,3-디메틸인돌린-2-일리덴)에틸리덴)-2-((4-니트로페닐)티오)싸이클로헥스-1-엔-1-일)비닐)-3,3-디메틸-3H-인돌-1-윰)(1-(3-butoxy-3-oxopropyl)-2-((E)-2-((E)-3-((E)-2-(1-(3-butoxy3-oxopropyl)-3,3-dimethylindolin-2-ylidene)ethylidene)-2-((4-nitrophenyl)thio)cyclohex-1-en-1-yl)vinyl)-3,3-dimethyl-3H-indol-1-ium)일 수 있고, 하기 [화학식1]로 표시되며, 사이아닌계 형광체 및 나이트로페닐티오를 포함하는 바이오 싸이올 검출용 화합물을 제공한다.
[화학식1]
Figure pat00002
본 발명의 일 형태에 따른 바이오 싸이올 검출용 화합물의 제조 방법은 a) 극성용매 하에서, 사이아닌 염료 (Cyanine dye)와 4-나이트로벤젠싸이올 (4-Nitrobenzenethiol)을 혼합하는 단계; b) 상기 혼합물을 12시간 동안 교반 하는 단계; c) 상기 교반한 혼합물을 감압하여 휘발물질 제거 및, 컬럼 크로마토그래피로 정제하는 단계일 수 있다.
바람직하게는 사이아닌 염료는 0.34mmol의 Cy7을 첨가할 수 있으며, 0.68mmol의 4-나이트로벤젠싸이올을 첨가 할 수 있다.
[화학식1]으로 표시되는 화합물을 하기의 실시예를 통해 1H, 13C NMR(nuclear magnetic resonance, NMR) 분석 및 HRMS(high-resolution mass spectrometer, HRMS)의 결과를 확인하였다.
[화학식1]로 표시되는 화합물은 싸이올 화합물과의 결합 유무 및 형태를 사이아닌계의 형광체를 통한 광학 신호로 확인할 수 있는 바이오 싸이올 검출용 화합물이다.
상기 [화학식1]로 표시되는 화합물은 바이오 싸이올 화합물에 따라 형광이 방출되는 파장 값이 달라진다.
[반응식1]
Figure pat00003
Figure pat00004
상기 [반응식1]에 따라, [화학식1]로 표시되는 화합물과 황화수소나트륨(NaSH)을 반응 시, 약 600nm의 파장에서 강한 형광 값을 나타낼 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00005
Figure pat00006
상기 [반응식2]에 따라, [화학식1]로 표시되는 화합물과 글루타치온(Glutathione, GSH)의 반응 시, 약 810nm의 파장에서 강한 형광 값을 나타낼 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00007
Figure pat00008
상기 [반응식3]에 따라, [화학식1]로 표시되는 화합물과 시스테인(Cysteine, Cys) 또는 호모시스테인(Homocystein, Hcy)의 반응 시, 약 760nm의 파장에서 강한 형광 값을 나타낼 수 있다.
Cys과 Hsy의 반응의 형광 측정값은 동일할 수 있으며 반응 차이는 탄소개수의 차이와 반응시간일 수 있다. Cys와 Hcy의 반응시의 결과 화합물은 1개의 탄소개수 차이가 있을 수 있으며, Hcy의 반응 시간 보다 Cys와의 반응 시간이 더 빠를 수 있다. (도4 참고)
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. [ 화학식1 ]로 표시되는 화합물의 합성.
사이아닌 염료(Cyanine dye)의 Cy7 0.34mmol과 와 4-나이트로벤젠싸이올 (4-Nitrobenzenethiol)0.68mmol을 EtOH의 2mL에 혼합하여 12시간 동안 교반하여 혼합시킨다. 교반 후, 감압하여 휘발물질을 제거하고, 디클로로메탄(Dichloromethan, DCM):에틸아세테이트 (EthylAcetate, EA) :　헥산 (Hexane, HEX, Rf= 0.25)을 1:2:8로 하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 40% 수득률로 [화학식1]의 화합물을 얻어 낼 수 있다.
[화학식1]로 표시되는 화합물을 하기 도 1과 같이 1H, 13C NMR분석을 통해 확인하였으며, 도 2와 같이 HRMS 결과도 확인하였다. NMR spectra의 결과의 약어로 ｓ:singlet, d:doublet; t:triplet, q:quarte, m: multiplet를 의미한다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.69 (d,2H,J=14.1Hz), 8.17 (d,2H,J=8.8Hz), 7.50 (d,2H,J=8.8Hz), 7.44 (t,J=7.5Hz), 7.40 (d,2H,J=7.5Hz), 7.33(d,2H,J=7.5Hz), 7.26(t,2H,J=7.5Hz), 6.47 (d,2H,14.1Hz), 4.51 (t,4H,J=6.6Hz), 4.01 (t,4H,J=6.6Hz) 2.88-2.85 (m,8H), 2.09 (s,1H), 1.54-1.47 (m,15), 1.33-1.24 (m,5H), 0.87 (t,6H,J=7.4Hz).
13CNMR(100MHz,CD3OD):δ173.0, 171.0, 147.7, 146.7, 145.5, 145.4, 141.7, 141.1, 134.1, 128.4, 126.0, 125.3, 124.2, 122.1, 111.0, 102.3, 64.7, 49.2, 40.0, 31.6, 30.2, 26.8, 26.0, 20.6, 18.7, 12.7. HRMS (FAB+,DHB):m/z obsd 830.4203 ([M]+, calcd 830.4205 for C50H60N3O5S)
실시예 2. [ 화학식1 ]로 표시되는 화합물의 NaSH 검출.
HEPES buffer(0.10M, pH 7.4)와 디메틸설폭사이드(dimethylasulfoxide, DMSO) 비율을 4:6의 부피비로 만든 용액을 사용하여 하여 1mM의 NaSH와 1μM의 [화학식1]의 화합물을 12시간 반응시킨 결과를 도 3에 기재하였다.
UV-vis를 통해 810nm에서 파장 흡수율을 나타내었으며, 602nm에서 형광 방출이 급격히 증가하는 것을 확인하였다.
실시예 3. [ 화학식1 ]로 표시되는 화합물의 싸이올 화합물 별 형광값 분석.
HEPES buffer(0.10M, pH 7.4)와 DMSO 비율을 4:6의 부피비로 만든 용액을 사용하여 1mM의 NaSH 및 GSH, Cys/Hcy의 500 당량을 추가한 후, 15분을 반응시켜 형광을 측정한 결과로 도4에 기재하였다. [화학식1]의 화합물만을 측정한 형광값을 기준으로, [화학식1]의 화합물+NaSH는 약 600nm에서 파장의 형광값이 상승하는 것을 나타내었으며, [화학식1]의 화합물+GSH는 약 810nm에서 형광 값을 확인하였다. [화학식1]의 화합물+Cys와 Hcy는 약 740 내지 760nm의 파장값을 나타내고 있는데, 반응 속도가 Hcy보다 네 배 이상 빠른 속도로 Cys의 검출이 가능한 것을 확인할 수 있다. 도5의 그래프에서 측정된 것을 참고로 하면, 바이오 싸이올들과 다른 아미노산(Ala, Phe, Ser, Asn, Asp, Glu, His, Lys)의 500 당량을 [화학식1]과 반응시켰을 때, 약 600nm의 파장을 나타내는 물질은 SH(NaSH)임을 명확히 기재하고 있다.
실시예 5. 싸이올 화합물에 따른 [ 화학식1 ]의 화합물의 활성 측정.
HEPES buffer(0.10M, pH 7.4)와 DMSO 비율을 4:6의 부피 비로 만든 용액을 사용하여 1mM의 NaSH 및 GSH, Cys/Hcy의 존재하에 [화학식1]의 화합물 2.0μM의 활성을 도6을 통해 확인하였다.
도6의 그래프에 따른 SH, Cys, GSH, Hcy 순으로 반응이 느림을 확인하였다. 그러나 세포 내에 존재하는 각 바이오 싸이올들의 레벨을 고려하여 반응을 실시할 경우, GSH와 [화학식1]의 화합물의 반응이 가장 빠르게 반응할 것을 확인하였다.
실시예 6. Colocalization 실험.
세포기관 추적자(미토콘드리아, 리소좀, 소포체)들과 함께 수행되어진 colocalization 실험은 살아있는 세포에 [화학식1]의 화합물의 세포기관의 선택성을 분석하기 위해 실시하였다.(도7 참고)
도7에 있어서, a,d,g는 633nm에서 확인된 [화학식1]의 형광 이미지이며, b는 2μM의 미토콘드리아 표지제(Mito Tracker)로 488nm로 측정되었으며, c는 a와 b의 이미지를 합친 것이다.
e는 3μM의 리소좀 표지제(Lyso Tracker)를 처리하여 488nm로 측정되었고, f는 d와 e의 이미지를 합친 것이다.
h는 0.52μM의 소포체 표지제(ER Tracker)를 처리하여 488nm로 측정되었고, I는 g와 h의 이미지를 합친 것이다.
[화학식1]의 화합물의 형광이미지는 다른 세포기관 표지제(Tracker)보다 미토콘드리아 표지제(Mito Tracker)에서 가장 밝은 형광값을 확인하였다. 그러므로, [화학식1]의 화합물은 세포의 미토콘드리아의 글루타티온 레벨 변화를 모니터링 하는 것에 유용할 것으로 예상할 수 있다.
실시예 7. 미토콘드리아의 글로타티온 ( GSH ) 측정의 선택성 확인.
(R,S)-3-하이드록시-4-펜타노에이트((R,S)-3-hydroxy-4-pentenoatem, 3-HP)는 빠르고 선택적으로 미토콘드리아의 글루타티온을 대폭 감소시키는데, HeLa cell에 (R,S)-3-하이드록시-4-펜타노에이트((R,S)-3-hydroxy-4-pentenoatem, 3-HP) 0.3mM을 농도별로 처리하여 [화학식1]의 화합물의 형광 강도를 측정하였다. 그 결과, 도 8의 a에 기재된 내용을 통해, 3-H의 농도가 높을수록 형광 강도가 감소하였으며, b에 기재된 내용을 통해, 글루타티온 합성 저해제인 L-부티오닌 설폭시민(L-buthionine sulfoximine, BSO)를 농도별로 처리하여 [화학식1]의 화합물의 형광값을 측정하였을 때도 그 형광의 강도가 감소하였다. 그러나, N-아세틸 시스테인(N-acetyl cysteine, NAC)의 첨가에 의해 회복됨을 확인할 수 있었으나, 과량의 BSO를 처리할 경우 형광 방출량이 회복되지 않는 것을 확인하였다.
결론적으로, [화학식1]의 화합물의 세포 실험을 통해, 살아있는 세포의 미토콘드리아에 있는 글루타치온(GSH)의 수준 또는 레벨에 따른 모니터링이 가능할 수 있음을 확인하였다.
이상, 본 발명내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다.

Claims (2)

  1. 하기 [화학식1]로 표시되며, 사이아닌계 형광체 및 나이트로페닐티오를 포함하는 바이오 싸이올 검출용 화합물.
    [화학식 1]
    Figure pat00009
  2. 극성용매 하에서, 사이아닌 염료 및 4-나이트로벤젠싸이올을 혼합하여 하기 [화학식1] 로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 포함하는 바이오 싸이올 검출용 화합물의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00010
KR1020160079199A 2016-06-24 2016-06-24 바이오 싸이올 검출용 화합물 및 그 제조방법 KR20180001625A (ko)

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KR20200032839A (ko) 2018-09-19 2020-03-27 경희대학교 산학협력단 자가발전 led 밴드

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