KR20170128949A - 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하이드로겔에 다공성 실리카 입자를 첨가하여 하이드로겔의 기계적 강도를 증가시키고 다양한 종류의 약물을 동시에 전달 할 수 있는 하이브리드 하이드로겔에 관한 것이다.
본 발명은 매우 간단한 방법을 통해 기존의 하이드로겔보다 향상된 기계적 강도를 가지며 다양한 약물 전달에 이용할 수 있는 하이브리드 하이드로겔을 제공하고자 한다.
본 발명은 매우 간단한 방법을 통해 기존의 하이드로겔보다 향상된 기계적 강도를 가지며 다양한 약물 전달에 이용할 수 있는 하이브리드 하이드로겔을 제공하고자 한다.
Description
본 발명은 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
하이드로겔은 조직 공학, 약물 전달, 면역 치료 등과 같은 다양한 어플리케이션으로 이용되고 있다.
이러한 하이드로겔의 기계적 성질은 이러한 어플리케이션의 요구사항을 충족시키는데 있어서 매우 중요한 포인트인데, 하이드로겔은 폴리머 네트워크 구조 내에 많은 양의 물을 포함하고 있기 때문에 그 기계적 강도는 떨어진다.
즉, 기존의 하이드로겔은 다양한 분야에 쓰일 수 있다는 긍정적인 전망에도 불구하고 많은 양의 물을 함유하는 하이드로겔의 특성으로 인해 낮은 기계적 강도를 가지기 때문에 다양한 분야에 적용하는데에 한계점을 가지고 있다.
따라서, 이러한 하이드로겔의 다양한 어플리케이션으로의 이용이 가능하도록 하이드로겔의 기계적 특성을 향상시키는 것이 매우 요구되고 있는 실정이다.
또한, 최근들어 약물 전달체로 하이드로겔이 이용되고 있는데, 기존에 개발된 하이브리드 하이드로겔의 경우, 물이나 체액이 공급된 환경에서 스웰링으로 인해 그 구조를 오랜 시간 유지하는 것이 매우 어렵다. 이러한 단점으로 인해 오랜기간 약물전달이 필요한 경우나 높은 기계적 강도가 요구되는 분야에 적용이 어렵다.
또한, 다양한 약물의 전달이 필요한 경우에 있어서 복수개의 약물을 담지할 수 있는 하이드로겔의 구조 또한 요구되고 있다.
본 발명은 매우 간단한 방법을 통해 기존의 하이드로겔보다 향상된 기계적 강도를 가지며 다양한 약물 전달에 이용할 수 있는 하이브리드 하이드로겔을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법은, 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비하는 단계; 상기 고분자 용액에 다공성 실리카 입자들을 혼합하는 단계; 및 가교제를 이용해 상기 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성시키는 단계를 포함한다. 상기 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자가 이용된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔은, 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들; 및 다공성 실리카 입자들을 포함하고, 상기 제 2 고분자들 간에는 가교제에 의해 가교 결합이 이루어져 있다. 상기 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자가 이용된다.
본 발명의 추가적인 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법은, 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비하는 단계; 상기 고분자 용액에 다공성 실리카 입자들 및 담지하고자 하는 약물을 혼합하는 단계; 및 가교제를 이용해 상기 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성시키는 단계를 포함하고, 상기 약물은 상기 하이드로겔 내부에 담지되어 있다. 상기 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자가 이용된다.
본 발명의 추가적인 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔은, 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들; 다공성 실리카 입자들; 및 약물을 포함하고, 상기 제 2 고분자들 간에는 가교제에 의해 가교 결합이 이루어져 있으며, 하이드로겔 내부에 담지하고자 하는 상기 약물이 담지되어 있다. 상기 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자가 이용된다.
본 발명의 다른 추가적인 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법은, 다공성 포어(pore)에 제 1 약물을 담지하고 있는 다공성 실리카 입자들을 준비하는 단계; 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비하는 단계; 상기 고분자 용액에 상기 다공성 실리카 입자들 및 제 2 약물을 혼합하는 단계; 및 가교제를 이용해 상기 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성시키는 단계를 포함하고, 상기 제 2 약물은 상기 하이드로겔 내부에 담지되어 있다. 상기 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자가 이용된다.
본 발명의 다른 추가적인 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔은, 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들; 다공성 포어(pore)에 제 1 약물을 담지한 다공성 실리카 입자들; 및 제 2 약물을 포함하고, 상기 제 2 고분자들 간에는 가교제에 의해 가교 결합이 이루어져 있으며, 하이드로겔 내부에 상기 제 2 약물이 담지되어 있다. 상기 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자가 이용된다.
본 발명을 통해 물속이나 체액 속에서도 오랜 기간 형태유지가 가능하며 다양한 종류의 약물을 동시에 전달 할 수 있는 하이브리드 하이드로겔을 제공함으로써 조직공학, 재생의학 그리고 하이브리드 하이드로겔을 이용한 다양한 약물전달과 같은 분야에 폭넓게 적용할 수 있는 가능성을 가지고 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법의 순서도를 도시한다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법의 순서도를 도시한다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법의 순서도를 도시한다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 모식도를 도시한다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 이미지를 도시한다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 기계적 강도를 비교하기 위한 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 기계적 강도를 나타내는 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 PBS(phosphate buffer saline) 조건에서의 형태 유지 테스트 결과를 도시한다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 약물 전달 조절 그래프를 도시한다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 외부 자극을 이용한 자극 반응성 약물 전달 그래프를 도시한다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 생체 내 조건에서 형태 유지 테스트를 도시한다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 생체내 조건에서 물리적 자극에 의한 약물 전달 이미지를 도시한다.
다양한 실시예들이 이제 도면을 참조하여 설명되며, 전체 도면에서 걸쳐 유사한 도면번호는 유사한 엘리먼트를 나타내기 위해서 사용된다. 설명을 위해 본 명세서에서, 다양한 설명들이 본 발명의 이해를 제공하기 위해서 제시된다. 그러나 이러한 실시예들은 이러한 특정 설명 없이도 실행될 수 있음이 명백하다. 다른 예들에서, 공지된 구조 및 장치들은 실시예들의 설명을 용이하게 하기 위해서 블록 다이아그램 형태로 제시된다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법의 순서도를 도시한다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법의 순서도를 도시한다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 모식도를 도시한다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 이미지를 도시한다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 기계적 강도를 비교하기 위한 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 기계적 강도를 나타내는 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 PBS(phosphate buffer saline) 조건에서의 형태 유지 테스트 결과를 도시한다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 약물 전달 조절 그래프를 도시한다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 외부 자극을 이용한 자극 반응성 약물 전달 그래프를 도시한다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 생체 내 조건에서 형태 유지 테스트를 도시한다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 생체내 조건에서 물리적 자극에 의한 약물 전달 이미지를 도시한다.
다양한 실시예들이 이제 도면을 참조하여 설명되며, 전체 도면에서 걸쳐 유사한 도면번호는 유사한 엘리먼트를 나타내기 위해서 사용된다. 설명을 위해 본 명세서에서, 다양한 설명들이 본 발명의 이해를 제공하기 위해서 제시된다. 그러나 이러한 실시예들은 이러한 특정 설명 없이도 실행될 수 있음이 명백하다. 다른 예들에서, 공지된 구조 및 장치들은 실시예들의 설명을 용이하게 하기 위해서 블록 다이아그램 형태로 제시된다.
하기 설명은 본 발명의 실시예에 대한 기본적인 이해를 제공하기 위해서 하나 이상의 실시예들의 간략화된 설명을 제공한다. 본 섹션은 모든 가능한 실시예들에 대한 포괄적인 개요는 아니며, 모든 엘리먼트들 중 핵심 엘리먼트를 식별하거나, 모든 실시예의 범위를 커버하고자 할 의도도 아니다. 그 유일한 목적은 후에 제시되는 상세한 설명에 대한 도입부로서 간략화된 형태로 하나 이상의 실시예들의 개념을 제공하기 위함이다.
본 발명은 하이드로겔에 다공성 실리카 입자를 첨가하여 하이드로겔의 기계적 강도를 증가시키고 다양한 종류의 약물을 동시에 전달 할 수 있는 하이브리드 하이드로겔에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법의 순서도를 도시한다.
도 1에 따르면, 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법은, 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비하는 단계(S 110); 상기 고분자 용액에 다공성 실리카 입자들을 혼합하는 단계(S 120); 및 가교제를 이용해 상기 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성시키는 단계(S 130)를 포함한다.
S 110 단계에서는 공유 결합을 이루며 신장 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비한다.
제 1 고분자는 공유 결합을 이루고 있는 고분자로서 신장 가능한 고분자이면 이용 가능하며, 일 예로는 폴리아크릴아마이드(PAM), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 등이 이용될 수 있다.
제 2 고분자는 이온 결합을 이루고 있는 고분자로서 선형 형태를 갖는 고분자이면 이용 가능하다. 일 예로는 알지네이트(alginate) 등이 이용될 수 있다.
본 발명에서 하이브리드 하이드로겔 고분자는 위에서 설명한 제 1 고분자들 및 제 2 고분자들을 포함하고 있는 고분자를 의미한다.
S 120 단계에서는 S 110 단계에서 준비된 고분자 용액에 다공성 실리카 입자를 혼합한다.
다공성 실리카 입자는 포어(pore)를 포함하는 실리카 입자를 의미한다. 이러한 다공성 실리카 입자로는 장방형의 다공성 실리카 입자를 이용하는 것이 바람직한데, 그 이유는 장방형의 입자가 필러 역할을 할 수 있음과 동시에 에너지 소실을 효율적으로 이루어지게 하므로 기계적 강도가 향상될 수 있기 때문이다. 또한 후술하는 것처럼 다공성 실리카 입자를 이용함으로써 자체 포어(pore)에 약물을 담지할 수 있기 때문에 복수의 약물을 포함하는 하이브리드 하이드로겔의 제공도 가능하게 된다. 이용 가능한 다공성 실리카 입자의 예로는 SBA 15가 이용 가능할 수 있다.
S 130 단계에서는 가교제를 이용해 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성시키는 과정을 거치며, 이에 의해 하이브리드 하이드로겔이 최종적으로 만들어지게 된다.
이용 가능한 가교제로는 예를 들어 CaSO4와 같이 양이온을 제공하는 가교제들이 있으며, 이에 의해 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성하여 하이브리드 하이드로겔을 형성하게 된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔은, 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들; 및 다공성 실리카 입자들을 포함하고 있고, 제 2 고분자들 간에는 가교제에 의해 가교 결합이 이루어져 있다.
도 4에서 보는 것처럼, 본 발명의 일 실시예에 따른 하이브리드 하이드로겔은 제 1 고분자; 제 2 고분자; 및 다공성 실리카 입자를 포함하고, 제 2 고분자 간에 양이온에 의해 가교 결합이 이루어진 형태를 갖고 있다. 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자가 이용되며, 이러한 장방형 다공성 입자는 도 4에서 보는 것처럼 다공성 실리카 로드(rod) 형태를 갖는다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법의 순서도를 도시한다. 도 2의 실시예의 경우 도 1의 실시예와 약물의 담지 여부에만 차이가 있으므로, 위에서 설명한 것과 동일한 부분에 대해서는 중복 설명을 생략하도록 하겠다.
도 2에서 도시된 것처럼, 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법은, 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비하는 단계(S 210); 상기 고분자 용액에 다공성 실리카 입자들 및 담지하고자 하는 약물을 혼합하는 단계(S 220); 및 가교제를 이용해 상기 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성시키는 단계(S 230)를 포함하한다.
S 210 단계에서는 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비한다.
S 220 단계에서는 고분자 용액에 다공성 실리카 입자들 및 담지하고자 하는 약물을 혼합한다. 담지하고자 하는 약물을 원하는 농도로 혼합한다. 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자가 이용되며, 다공성 실리카 로드가 이용될 수 있다.
S 230 단계에서는 가교제를 이용해 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성하여 하이브리드 하이드로겔을 완성한다. 이와 같이 제작된 하이브리드 하이드로겔은, 그 내부에 약물을 담지하고 있으며 이러한 약물을 전달할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔은, 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들; 다공성 실리카 입자들; 및 약물을 포함하고, 제 2 고분자들 간에는 가교제에 의해 가교 결합이 이루어져 있다. 한편, 하이드로겔 내부에는 담지하고자 하는 약물이 담지되어 있다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법의 순서도를 도시한다. 도 3의 실시예의 경우 도 1의 실시예와 약물의 담지 여부에만 차이가 있으므로, 위에서 설명한 것과 동일한 부분에 대해서는 중복 설명을 생략하도록 하겠다.
도 3에서 도시된 것처럼, 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법은, 다공성 포어(pore)에 제 1 약물을 담지하고 있는 다공성 실리카 입자들을 준비하는 단계(S 310); 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비하는 단계(S 320); 고분자 용액에 상기 다공성 실리카 입자들 및 제 2 약물을 혼합하는 단계(S 330); 및 가교제를 이용해 상기 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성시키는 단계(S 340)를 포함한다.
S 310 단계에서는 다공성 포어에 제 1 약물을 담지하고 있는 다공성 실리카 입자들을 준비한다. S 310 단계는 다음과 같이 준비된다. 먼저 원하는 농도의 다공성 실리카를 PBS(phosphate buffer saline) 또는 DI 워터에 분산시킨 후 원하는 농도의 약물을 넣은 후 스터링(stirring) 과정을 통해 다공성 실리카 입자의 포어에 약물을 흡착시킨다. 이후 원심 분리기를 이용해 흡착되지 않은 약물과 다공성 실리카 입자를 분리하여 약물을 담지한 다공성 실리카 입자를 준비한다.
S 320 단계에서는 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비한다.
S 330 단계에서는 고분자 용액에 다공성 실리카 입자들 및 제 2 약물을 혼합한다. 이 경우 제 2 약물은 제 1 약물과 상이한 약물이 이용될 수 있고, 이에 의해 복수개의 상이한 약물이 담지된 하이브리드 하이드로겔의 제작이 가능한 것이다. 본 발명에 의해 서로 다른 두 종류의 약물을 담지할 뿐만 아니라 그 약물 전달 속도가 서로 다른 속도로 전달될 수 있다.
S 340 단계에서는 가교제를 이용해 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성하여 하이브리드 하이드로겔을 완성한다. 이러한 하이드로겔 내부에 제 2 약물이 담지된다. 이와 같이 제작된 하이브리드 하이드로겔은, 그 내부에 서로 다른 두 종류의 약물을 담지하고 있으며 이러한 약물을 서로 다른 전달 속도로 전달할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔은, 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들; 및 다공성 포어(pore)에 제 1 약물을 담지한 다공성 실리카 입자들을 포함하고, 상기 제 2 고분자들 간에는 가교제에 의해 가교 결합이 이루어져 있으며, 하이드로겔 내부에 제 2 약물이 담지되어 있다.
도 4에서 보는 것처럼, 약물은 다공성 실리카 로드의 포어에도 담지되어 있을 뿐만 아니라(도 4의 b)참고), 하이드로겔 내부에도 담지되어 있다(도 4의 a) 참고).
이하에서는 구체적인 실시예와 함께 본 발명의 내용에 대해 추가적으로 상세하게 설명하도록 하겠다.
먼저 본 발명의 구체적인 실시예에서 사용된 물질의 리스트는 아래와 같다.
사용된 물질 목록: Alginic acid sodium salt from brown algae (Sigma), acrylamide (Sigma), ammonium persulphate (Sigma-Aldrich), mesoporous silica particles (SBA15), N, N-methylenebisacrylamide; MBAA (Sigma), N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine (TMEDA, Sigma), calcium sulphate (Samchun)
제 1 고분자 물질로는 폴리아크릴아마이드를 이용하였고, 제 2 고분자 물질로는 알지네이트를 이용하였으며, 다공성 실리카 입자로는 SBA 15를 이용하였다.
실시예 1-1. 폴리아크릴아마이드/알지네이트/SBA 15로 이루어진 하이브리드 하이드로겔의 제조
제조 과정은 먼저 일정한 조성의 농도로 알지네이트/아크릴아마이드 스톡(stock) 솔루션을 만들었다. 이 경우 알지네이트 파우더의 점도가 높으므로 충분히 녹이기 위해 하루 정도 로테이터(rotator)에 보관하였다.
이후 만들어진 솔루션에 SBA 15 입자를 원하는 농도로 물에 분산시켜서 섞었다.
다음으로 알지네이트와 아크릴아마이드 하이드로젤의 가교를 위해 각각의 시약을 원하는 농도에 맞춰 APS(4wt% of acrylamide: 아크릴아마이드 개시제) - MBAA(0.06wt% of acrylamide: 아크릴아마이드 가교제) - TMEDA(0.25wt% of acrylamide: 아크릴아마이드 가속제) - CaSO4(13.28wt% of alginate: 알지네이트 가교제) 순으로 넣고 혼합하였다.
위에서 만들어진 sol 상태의 혼합물을 일정한 두께로 유리판 사이에 놓은 뒤 264nm, 6W 조건에서 1시간 동안 UV를 조사하여 가교를 하였다. 이후 칼슘 이온의 충분한 확산을 위해 실온 조건에서 하루 동안 보관하였다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 이미지를 도시한다. 도 5의 (a)는 Alginate/PAM 하이드로겔과 Alginate/PAM/SBA15 하이드로겔의 이미지를 각각 도시한다. SBA 15가 포함되지 않은 실시예와 포함된 실시예를 각각 도시한다. 도 5의 (b)는 형광 염색된 SBA 15 입자가 Alginate/PAM/SBA15 하이드로겔 내부에 잘 포함되어 있음을 나타내는 형광 현미경 이미지이다. (c)는 Alginate/PAM/SBA15 하이드로겔의 단면 SEM 이미지로서, Si 원소의 EDS 맵핑을 통해 실리카가 하이드로겔 내부에 잘 포함되어 있음을 확인할 수 있었다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 기계적 강도를 비교하기 위한 그래프이다. 도 6에서 빨간색은 Alginate/PAM 하이드로겔의 경우이고, 파란색은 본 발명에 따른 Alginate/PAM/SBA15 하이드로겔의 경우이다. (a)는 stress-strain 곡선이고, (b)는 hysteresis 곡선(탄성-연성 범위)이며, (c)는 hysteresis 곡선(탄성 범위)이다. 여기서 Hysteresis 곡선 아래 면적(toughness)이 넓을수록 에너지 소실이 효율적으로 일어남을 의미한다. Alginate/PAM에 비해 Alginate/PAM/SBA15 하이드로겔이 더 높은 tensile strength 와 elongation 그리고 toughness를 가지고 있으므로 결과적으로 기계적 강도가 더 우수함을 확인할 수 있었다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 기계적 강도를 나타내는 그래프이다. (a)는 SBA 15의 농도에 따른 Alginate/PAM/SBA15 하이드로겔의 stress-strain 곡선이고, (b)는 elastic modulus와 toughness 곡선이며, (c)는 SBA 15의 표면 개질에 따른 elastic modulus와 toughness 곡선이다. 본 발명의 하이드로겔의 경우 하이드로겔에서 중요한 두가지 인자인 elastic modulus와 toughness가 모두 향상된다는 점이다. (a) 및 (b)에서 확인할 수 있는 것처럼, 본 발명의 하이드로겔에서는 SBA 15가 추가됨에 따라 elastic modulus와 toughness가 향상됨을 확인할 수 있다. 다만, SBA 15의 양이 증가함에 따라 계속하여 elastic modulus와 toughness가 증가되는 것은 아니며, 그 양은 1.0wt% 이하로 제어됨이 바람직하다. 1.0wt%를 초과하여 SBA 15가 포함되어도 elastic modulus와 toughness가 계속하여 증가하지 아니함을 확인할 수 있다. 한편, SBA 15는 표면 개질이 될 수 있으며, 이 경우 (c)에서 보는 것처럼 OH- 로 표면 개질되었을때 elastic modulus와 toughness가 모두 높음을 확인할 수 있었다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 PBS(phosphate buffer saline) 조건에서의 형태 유지 테스트 결과를 도시한다. (a)는 1일차로서 위는 Alginate/PAM 하이드로겔이고, 아래는 Alginate/PAM/SBA15 하이드로겔의 모습이다. (b)는 2일차, (c)는 7일차의 모습이다. (d)는 stress-strain 곡선을 나타내며 오른쪽의 실리카를 함유한 하이드로젤이 왼쪽의 기존 젤에 비해 훨씬 우수한 형태유지 성질을 가지고 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 1-2. 원하는 약물 1종류를 담지한 폴리아크릴아마이드/알지네이트/SBA 15로 이루어진 하이브리드 하이드로겔의 제조
위 실시예 1-1.에서 설명한 단계와 모두 동일하나, stock 솔루션에 SBA 15 입자를 분산시켜 섞는 과정에서 원하는 농도의 사용하고자 하는 약물을 SBA 15 입자와 함께 물에 분산시킨 후 만들어 놓은 stock 솔루션에 섞음으로써 약물 1종류를 담지한 하이브리드 하이드로겔을 제조할 수 있게 된다.
실시예 1-3. 원하는 약물 2종류를 담지한 폴리아크릴아마이드/알지네이트/SBA 15로 이루어진 하이브리드 하이드로겔의 제조
약물 2종류를 담지하는 경우에는 먼저 SBA 15 입자에 약물 1종류를 담지한 후 약물을 담지한 SBA 15를 이용해 위 실시예 1-2.에서 설명한 단계를 거치게 된다.
SBA 15 입자에 약물을 담지하는 내용에 대해서만 설명하면, 원하는 농도의 SBA15을 PBS 또는 DI water에 분산시킨 후, 원하는 농도의 약물을 SBA15이 분산되어 있는 용매에 넣고 stirring과정을 통해 SBA15입자의 포어 안에 약물을 흡착시킨다. 입자의 포어 내부에 충분히 약물을 담지 시키기 위해서 overnight stirring을 진행한다. 이후 원심분리기를 이용해 흡착되지 않은 약물과 SBA15 입자를 분리하였다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 모식도를 도시한다.도 4의 (a)는 Alginate/PAM/SBA15 하이드로겔의 모식도를 도시하며, 도시된 것처럼 장방형의 실리카 입자인 SBA 15가 포함되어 있다. 도 4의 (b)는 장방형의 다공성 실리카 입자인 SBA 15 입자 내부에 약물이 담지되어 있는 모습의 모식도이다. 도 4에서 보는 것처럼 SBA 15 입자 내부에 약물이 담지되어 있을 뿐만 아니라 하이드로겔 내부에도 약물이 담지됨으로써 2종류의 약물이 동시에 담지될 수 있다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 약물 전달 조절 그래프를 도시한다. 도 9에서 보는 것처럼, 실리카 입자 내부에 담지 되어 있는 약물은 하이드로겔 내부에 담지 되어 있는 약물 보다 상대적으로 느리게 배출됨을 확인할 수 있다. 따라서 실리카입자를 담지하고 있는 하이드로젤을 이용하여 전달하고자 하는 서로 다른 종류의 약물을 다른 속도로 생체 내부로 전달이 가능하게 된다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 외부 자극을 이용한 자극 반응성 약물 전달 그래프를 도시한다. 도 10에서 보는 것처럼, 실리카 입자를 담지하고 있는 하이드로젤은 체액의 조건에서 오랜기간 형태유지가 가능하다는 장점을 이용하여 물리적인 자극을 가해주어도 그 형태가 무너지지 않으므로 물리적 자극을 통한 on-demand 식의 약물 전달 시스템에 이용이 가능하다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 생체 내 조건에서 형태 유지 테스트를 도시한다. 도 11의 (a), (b), (c)는 각각 (a) 생체 내에 삽입 후 0일, 10일, 30일, 60일 차에 꺼내서 관찰한 이미지, (b) 기계적 물성 테스트, stress-strain 곡선, (c) swelling 정도 측정결과를 도시한다. 오랜기간동안 생체 내부에서 특별한 염증반응 없이 형태를 잘 유지하는 것을 확인 할 수 있었다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 생체내 조건에서 물리적 자극에 의한 약물 전달 이미지를 도시한다. 도 12는 생체 내 조건에서 물리적 자극에 의한 약물 전달 이미지로서 (좌: 자극을 주지않은 경우, 우: 물리적인 자극을 가해준 경우) (a) 자극을 가해주기 전 (b) 자극을 가해주고 난 후(intensity의 의미는 약물이 가지는 intensity로 intensity가 높을수록 약물이 많이 나왔다는 것을 의미함)를 각각 도시한다.
본 발명의 실시예의 실험의 기초가 된 하이드로겔은 이중결합을 형성하는 기계적 강도가 우수한 대표적 하이드로겔인 알지네이트/폴리아크릴아마이드 합성 고분자이다. 비교적 약하지만 복원 가능한 알지네이트의 이온결합과 신장력이 높은 아크릴아마이드의 두 가지 특성을 이용해 효율적인 에너지 소실이 이루어짐에 따라 높은 기계적 강도를 가진다. 그러나 이러한 하이드로겔도 물속이나 특히 염성분의 체액 속에서 장시간 형태를 유지하기 어렵다는 단점이 있다.
이러한 단점을 보완하기 위해 본 발명에서는 다공성의 장방형 입자를 하이드로겔 내부에 첨가함으로써 장방형의 입자가 필러역할을 할 뿐만 아니라 에너지 소실을 보다 효율적으로 이루어 질 수 있게 하였다. 예를 들면, 나뭇가지로 만들어지는 새 둥지나 수달 집 또한 이러한 장방형의 물체가 랜덤하게 쌓임으로써 하나의 견고한 지지체가 완성 된다. 이러한 컨셉을 적용하여 장방형의 마이크로 사이즈 실리카 입자가 하이드로젤 내부의 지지체 역할을 하게끔 이용하였다.
또한 다공성 입자의 포어에 약물을 담지 할 수 있다는 특징을 이용해 약물 전달체로 사용이 가능하다. 더 나아가 기존의 하이드로겔 내부에 약물을 담지 할 뿐만 아니라 다공성 입자에도 담지함으로써 서로 다른 두 종류의 약물을 다른 속도로 전달이 가능하다는 매우 큰 장점이 있다.
필러 그리고 전달체의 역할을 하는 다공성의 장방형 입자는 생체적합하며 생분해 가능한 SBA15이라는 입자를 사용하여 다양한 바이오 분야에 적용 할 수 있다는 장점 또한 가지고 있다. 높은 기계적 강도를 가지며 오랜 시간 형태 유지가 가능한 이 알지네이트/폴리아크릴아마이드/SBA15 하이드로겔은 외부 자극에도 형태가 쉽게 무너지지 않아 압축 또는 신장과 같은 자극을 통해 순간적으로 약물이 외부로 방출되는 자극 응답성 약물 전달이 가능하다.
본 발명에 따른 하이드로겔은 높은 기계적 강도를 가지는 하이드로겔이 요구되는 다양한 바이오 분야뿐만 아니라 기존의 하이드로겔로 접근하기 어려웠던 체내에서 오랜 시간동안 물리적 자극을 주어도 형태를 유지하며 약물을 전달 할 수 있는 플랫폼으로의 적용이 가능할 것이라는 긍정적인 전망을 가지고 있다. 또한 본 하이드로겔과 내부의 다공성 입자를 이용해 두 종류의 약물을 선택적으로 전달이 필요한 부분에도 이용될 수 있을 것이다.
제시된 실시예들에 대한 설명은 임의의 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 이용하거나 또는 실시할 수 있도록 제공된다. 이러한 실시예들에 대한 다양한 변형들은 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이며, 여기에 정의된 일반적인 원리들은 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 다른 실시예들에 적용될 수 있다. 그리하여, 본 발명은 여기에 제시된 실시예들로 한정되는 것이 아니라, 여기에 제시된 원리들 및 신규한 특징들과 일관되는 최광의의 범위에서 해석되어야 할 것이다.
Claims (12)
- 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비하는 단계;
상기 고분자 용액에 다공성 실리카 입자들을 혼합하는 단계; 및
가교제를 이용해 상기 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성시키는 단계를 포함하는,
다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자인,
다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법.
- 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들; 및 다공성 실리카 입자들을 포함하고,
상기 제 2 고분자들 간에는 가교제에 의해 가교 결합이 이루어진,
다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔.
- 제 3 항에 있어서,
상기 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자인,
다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔.
- 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비하는 단계;
상기 고분자 용액에 다공성 실리카 입자들 및 담지하고자 하는 약물을 혼합하는 단계; 및
가교제를 이용해 상기 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성시키는 단계를 포함하고,
상기 약물은 상기 하이드로겔 내부에 담지되어 있는,
다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법.
- 제 5 항에 있어서,
상기 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자인,
다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법.
- 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들; 다공성 실리카 입자들; 및 약물을 포함하고,
상기 제 2 고분자들 간에는 가교제에 의해 가교 결합이 이루어져 있으며,
하이드로겔 내부에 담지하고자 하는 상기 약물이 담지되어 있는,
다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔.
- 제 7 항에 있어서,
상기 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자인,
다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔.
- 다공성 포어(pore)에 제 1 약물을 담지하고 있는 다공성 실리카 입자들을 준비하는 단계;
공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비하는 단계;
상기 고분자 용액에 상기 다공성 실리카 입자들 및 제 2 약물을 혼합하는 단계; 및
가교제를 이용해 상기 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성시키는 단계를 포함하고,
상기 제 2 약물은 상기 하이드로겔 내부에 담지되어 있는,
다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법.
- 제 9 항에 있어서,
상기 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자인,
다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법.
- 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들; 다공성 포어(pore)에 제 1 약물을 담지한 다공성 실리카 입자들; 및 제 2 약물을 포함하고,
상기 제 2 고분자들 간에는 가교제에 의해 가교 결합이 이루어져 있으며,
하이드로겔 내부에 상기 제 2 약물이 담지되어 있는,
다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔.
- 제 11 항에 있어서,
상기 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자인,
다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔.
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