KR20170110723A - 중수소화 케노데옥시콜산 유도체 및 이의 화합물을 포함하는 약물 조성물 - Google Patents

중수소화 케노데옥시콜산 유도체 및 이의 화합물을 포함하는 약물 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 중수소화 케노데옥시콜산 유도체 및 상기 화합물을 포함하는 약물 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 식(I)로 표시되는 중수소화 케노데옥시콜산 유도체 및 상기 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 약물 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 상기 화합물은 비알콜성 지방간염, 비알코올성 지방간 질환, 담결석, 원발성 담즙성 간경화, 간경화 등을 치료 및/또는 예방할 수 있다.

Description

중수소화 케노데옥시콜산 유도체 및 이의 화합물을 포함하는 약물 조성물
본 발명은 의약 분야에 속한다. 구체적으로, 본 발명은 신규의 중수소화 케노데옥시콜산(deuterated chenodeoxycholic acid) 유도체 및 상기 화합물을 함유하는 약물 조성물에 관한 것이다.
파네소이드 X수용체(Farnesoid X Receptor, FXR)는 핵 수용체(Nuclear Receptor) 패밀리의 일원으로서, 주로 간장, 소장 등 장 계통에서 발현되고, 담즙산 대사와 콜레스테롤(cholesterol) 대사 등 부분에 참여한다. 담즙산은 다양한 생리 기능이 있는 바, 지방의 흡수, 수송, 분배 및 콜레스테롤의 동태균형 등 과정에서 중요한 역할을 한다. 파네소이드 X수용체는 케노디옥시콜산(Chenodeoxycholic acid) 등 담즙산의 수용체로서, 담즙산 대사에 참여하는 유전자 발현을 제어하여 체내에서의 담즙산의 평형을 유지한다. 이 외에, 파네소이드 X수용체는 체내 포도당의 동태균형과 인슐린(insulin)의 저항 측면에서도 중요한 기능을 발휘한다. 따라서, 파네소이드 X수용체 작용제를 비알콜성 지방간염, 비알코올성 지방간 질환, 담결석, 원발성 담즙성 간경화, 간경화, 간 섬유화, 당뇨병, 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 동맥 죽상 경화, 비만, 고중성지질혈증 등을 치료하는 약물로 개발될 가능성이 있다.
케노디옥시콜산 및 유도체는 파네소이드 X수용체의 작용제이다. 특허 WO2010059859와 WO2005082925에서 일련의 케노디옥시콜산 유도체를 개시하였고, 여기서, 화합물 오베틱콜린산(Obeticholic acid)은 선택적인 파네소이드 X수용체 작용제인 것으로, 화학명칭은 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오익산(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-5β-cholan-24-oic acid)이고, 비알콜성 지방간염 및 비알콜성 지방간과 관련된 질환을 치료하는 용도로 쓰인다. 현재 오베틱콜린산은 제3기 임상 연구 중에 있다.
비록 오베틱콜린산이 간장 염증과 섬유화 수준 등 측면에서 비교적 좋은 임상 효과를 나타내고, 체중을 감량시키며 인슐린 민감성을 증가시키는 등 일정한 작용을 구비하지만, 가려움증 및 저밀도 지질 단백질이 상승하는 등 부작용도 있으므로, 선택성, 고반응성과 안전성을 구비하는 파네소이드 X수용체 작용제를 찾는 것은 아주 큰 도전이다.
따라서, 본 분야에서 파네소이드 X수용체에 대하여 아주 좋은 활성화 작용 또는 약력학/약동학적 성능을 지닌 화합물을 개발하고자 한다.
본 발명은 파네소이드 X수용체 활성화 활성과 더욱 좋은 약력학/약동학적 성능을 지닌 신규 화합물 및 이의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 제1 양태에서, 식(I)로 표시되는 중수소화 케노데옥시콜산 유도체, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공하고,
Figure pct00001
(I)
식(I)에서, R1, R2, R3, R4, R5와 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이며;
부가적인 조건으로 R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6 중 적어도 하나는 중수소이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 중수소는 중수소 치환 위치에서의 중수소 동위원소 함량이 적어도 천연적인 중수소 동위원소 함량(0.015%)보다 크고, 비교적 바람직하게는 30% 크며, 더 바람직하게는 50% 크고, 더 바람직하게는 75% 크며, 더 바람직하게는 95% 크고, 가장 바람직하게는 99% 크다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 식(I)의 화합물은 적어도 1개의 중수소 원자를 함유하고, 바람직하게는 2개의 중수소 원자를 함유하며, 더 바람직하게는 3개의 중수소 원자를 함유하고, 더 바람직하게는 5개의 중수소 원자를 함유하며, 가장 바람직하게는 6개의 중수소 원자를 함유한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, R1은 수소 또는 중수소이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, R2는 수소 또는 중수소이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, R3은 수소 또는 중수소이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, R4와 R5는 수소 또는 중수소로부터 독립적으로 선택된다.
다른 하나의 바람직한 예에서, R6은 수소 또는 중수소이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, R1은 중수소이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, R2는 중수소이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, R3은 중수소이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, R4는 중수소 및/또는 R5는 중수소이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, R2는 중수소 및/또는 R1은 중수소이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 화합물은 하기 화합물또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
3α,7α-디히드록시-6α-에틸-7-듀테륨-5β-콜란-24-오익산(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-7-d-5β-cholan-24-oic acid);
Figure pct00009
3α,7α-디히드록시-6α-에틸-6,7-디듀테륨-5β-콜란-24-오익산(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-6,7-d2-5β-cholan-24-oic acid);
Figure pct00010
3α,7α-디히드록시-6α-에틸-7,23,23-트리듀테륨-5β-콜란-24-오익산(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-7,23,23-d3-5β-cholan-24-oic acid);
Figure pct00011
3α,7α-디히드록시-6α-(에틸-d5)-7-듀테륨-5β-콜란-24-오익산(3α,7α-dihydroxy-6α-(ethyl-d5)-7-d-5β-cholan-24-oic acid);
Figure pct00012
3α,7α-디히드록시-6α-(에틸-d5)-5β-콜란-24-오익산(3α,7α-dihydroxy-6α-(ethyl-d5)-5β-cholan-24-oic acid);
Figure pct00013
3α,7α-디히드록시-6α-에틸-23,23-디듀테륨-5β-콜란-24-오익산(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-23,23-d2-5β-cholan-24-oic acid);
Figure pct00014
3α,7α-디히드록시-6α-(에틸-d5)-23,23-디듀테륨-5β-콜란-24-오익산(3α,7α-dihydroxy-6α-(ethyl-d5)-23,23-d2-5β-cholan-24-oic acid);
Figure pct00015
3α,7α-디히드록시-6α-(에틸-d5)-6,23,23-트리듀테륨-5β-콜란-24-오익산(3α,7α-dihydroxy-6α-(ethyl-d5)-6,23,23-d3-5β-cholan-24-oic acid);
Figure pct00016
3α,7α-디히드록시-6α-(에틸-d5)-7,23,23-트리듀테륨-5β-콜란-24-오익산(3α,7α-dihydroxy-6α-(ethyl-d5)-7,23,23-d3-5β-cholan-24-oic acid);
Figure pct00017
3α,7α-디히드록시-6α-에틸-6,7,23,23-테트라듀테륨-5β-콜란-24-오익산(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-6,7,23,23-d4-5β-cholan-24-oic acid);
Figure pct00018
3α,7α-디히드록시-6α-(에틸-d5)-6,7,23,23-테트라듀테륨-5β-콜란-24-오익산(3α,7α-dihydroxy-6α-(ethyl-d5)-6,7,23,23-d4-5β-cholan-24-oic acid);
Figure pct00019
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 화합물은
Figure pct00020
이고, MS 계산값은 421이며, MS 측정값은 422(M+H)+, 444(M+Na)+인 것을 특징으로 한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 화합물은
Figure pct00021
이고, MS 계산값은 423이며, MS 측정값은 424(M+H)+, 446(M+Na)+인 것을 특징으로 한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 화합물은
Figure pct00022
이고, MS 계산값은 426이며, MS 측정값은 427(M+H)+, 449(M+Na)+인 것을 특징으로 한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 화합물은
Figure pct00023
이고, MS 계산값은 425이며, MS 측정값은 426(M+H)+, 448(M+Na)+인 것을 특징으로 한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 화합물은
Figure pct00024
이고, MS 계산값은 428이며, MS 측정값은 429(M+H)+, 451(M+Na)+인 것을 특징으로 한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 화합물은
Figure pct00025
이고, MS 계산값은 429이며, MS 측정값은 430(M+H)+, 452(M+Na)+인 것을 특징으로 한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 화합물은
Figure pct00026
이고, MS 계산값은 422이며, MS 측정값은 423(M+H)+, 445(M+Na)+인 것을 특징으로 한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 화합물은
Figure pct00027
이고, MS 계산값은 427이며, MS 측정값은 428(M+H)+, 450(M+Na)+인 것을 특징으로 한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 화합물은 비중수소화의 화합물을 포함하지 않는다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 비중수소화의 화합물은 오베틱콜린산이고, 즉 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오익산이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 화합물은 실시예1~4에 따른 방법으로 제조한다.
본 발명의 제2 양태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체와 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 혼합하여 약물 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 약물 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제3 양태에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체와 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 약물 조성물을 제공한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 약물 조성물은 주사제, 캡슐제, 정제, 환제, 산제 또는 과립제이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 약물 조성물은 다른 치료 약물도 함유하고, 상기 다른 치료 약물은 암, 심혈관 질환, 염증, 감염, 면역성 질환, 대사성 질환, 또는 장기 이식을 치료하는 약물이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 암은 폐암, 유방암, 전립선암, 식도암, 직장암, 결장암, 혈액병(또는 악성 혈액병), 골암, 신장암, 위암, 간암 또는 대장암을 포함한다(하지만 이에 한정되지 않는다).
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 암은 간암이다.
더 바람직하게는, 상기 다른 치료 약물은 소라페닙(sorafenib), 레고라페닙(regorafenib), 도나페닙(Donafenib), 시스플라틴(Cisplatin), 독소루비신(doxorubicin), 젬시타빈(Gemcitabine), 폴폭스(FOLFOX), 데시타빈(decitabine), 카페시타빈(Capecitabine), 스타틴(statins)(로바스타틴(Lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(Pravastatin), 메바스타틴(Mevastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 아토르바스타틴(Atorvastatin), 세리바스타틴(Cerivastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 등), 로시글리타존(Rosiglitazone), 피오글리타존(Pioglitazone), 메트포르민(Metformin), 아카보즈(acarbose), 보글리보스(Voglibose), 설포닐유레아(sulfonylurea)류 혈당강하 약물(글리피짓(Glipizide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피리드(glimepiride) 등), 디펩티딜펩티다제-4(Dipeptidyl peptidase- 4, DPP-4) 억제제 혈당강하 약물(예를 들어, 시타글립틴(Sitagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 삭사글립틴(Saxagliptin), 알로글립틴(Alogliptin), 리나글립틴(linagliptin) 등), 나트륨 의존성 포도당 수송체(SGLT2) 억제제 혈당강하 약물(예를 들어, 다파글리플로진(dapagliflozin), 카나글리플로진(Canagliflozin) 등), 글루카곤유사펩티드-1(glucagon-likepeptide1, GLP-1) 수용체 작용제(예를 들어, 엑세나타이드(exenatide), 리라글루티드(Liraglutide), 릭시세나티드(Lixisenatide) 등), 인터페론(Interferon), 페그인터페론(Pegylated interferon), 항C형간염 약물(예를 들어, 소포스부비르(Sofosbuvir), 텔라프레비르(Telaprevir), 보세프레비르(Boceprevir), ACH-3102, 다클라타스비르(Daclatasvir), 디레오부비르(Deleobuvir), 레디파스비르(Ledipasvir) 등), 항B형간염 약물(예를 들어, 라미브딘(lamivudine), 아데포비어디피복실(Adefovir dipivoxil), 텔비부딘(Telbivudine), 엔테카비르(Entecavir), 테노포비르 디소프록스(Tenofovir Disoprox), 클레부딘(Clevudine) 등)을 포함한다(하지만 이에 한정되지 않는다).
본 발명의 제4 양태에서, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물 또는 본 발명의 제3 양태에 따른 약물 조성물의 용도를 제공하고, 이들은 파네소이드 X수용체 작용제 및/또는 G-단백질결합담즙산 수용체(GPBAR 또는 TGR5) 작용제의 약물 조성물을 제조하기 위한 것으로 사용된다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 약물 조성물은 비알콜성 지방간염, 비알코올성 지방간 질환, 담결석, 원발성 담즙성 간경화, 간경화, 간 섬유화, 당뇨병, 동맥 죽상 경화, 비만을 치료하고 예방하기 위한 약물의 제조에 사용된다.
본 발명의 제5 양태에서, 파네소이드 X수용체 작용제 및/또는 G-단백질결합담즙산 수용체(GPBAR 또는 TGR5) 작용제의 치료 방법 또는 질환(예를 들어, 암, 비알콜성 지방간염, 비알코올성 지방간 질환, 담결석, 원발성 담즙성 간경화, 간경화, 간 섬유화, 당뇨병, 동맥 죽상 경화, 비만)의 치료 방법을 제공하는 것으로, 치료 대상에게 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하거나 또는 본 발명의 제3 양태에 따른 약물 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술 특징과 아래(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 기술하는 각 기술 특징을 서로 조합할 수 있으므로, 새롭거나 바람직한 기술 수단을 구성하는 것으로 이해하여야 한다. 편폭의 제한으로 인하여 더이상 일일이 설명하지 않는다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 중수소화 케노데옥시콜산 유도체 및 상기 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 약물 조성물은 비알콜성 지방간염, 비알코올성 지방간 질환, 담결석, 원발성 담즙성 간경화, 간경화 등을 치료 및/또는 예방할 수 있다.
본 발명자는 연구 결과, 본 발명의 중수소화 케노데옥시콜산 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 비중수소화의 화합물에 비해 현저하고 더 우수한 약동학적 및/또는 약력학 성능이 있으므로, 네소이드 X수용체 작용제 및/또는 G-단백질결합담즙산 수용체(GPBAR 또는 TGR5) 작용제의 화합물로 사용되는 것이 더 적합함으로, 파네소이드 X수용체 및/또는 G-단백질결합담즙산 수용체(GPBAR 또는 TGR5) 관련 질병을 치료하는 약물의 제조에 더 적합한 것을 우연히 발견하였다. 이에 기반하여 본 발명을 완성하였다.
정의
본 발명에서 사용한 바와 같이, '할로겐'은 F, Cl, Br와 I를 지칭한다. 더 바람직하게, 할로겐 원자는 F, Cl와 Br로부터 선택된다.
본 발명에서 사용한 바와 같이, '더 바람직한 약동학적 및/또는 약력학 성능'은 더 긴 약물 반감기(t1/2), 더 높은 약물 노출량(AUC), 더 높은 최대 약물 농도(Cmax) 또는 더 낮은 약물 제거율을 지칭한다.
본 발명에서 사용한 바와 같이, '중수소화'는 화합물 또는 라디칼에서의 하나 또는 다수의 수소가 중수소에 의해 치환되는 것을 지칭한다.
본 발명에서 사용한 바와 같이, '비중수소화의 화합물'은 중수소 원자 함유 비율이 천연 중수소 동위원소 함량(0.015%)보다 낮은 화합물을 지칭한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 중수소는 중수소 치환 위치에서의 중수소 동위원소 함량이 천연 중수소 동위원소 함량(0.015%)보다 크고, 더 바람직하게는 50% 크며, 더 바람직하게는 75% 크고, 더 바람직하게는 95% 크며, 더 바람직하게는 97% 크고, 더 바람직하게는 99% 크며, 더 바람직하게는 99.5% 크다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 식(I)의 화합물은 적어도 1개의 중수소 원자를 함유하고, 더 바람직하게는 2개의 중수소 원자를 함유하며, 더 바람직하게는 3개의 중수소 원자를 함유하고, 더 바람직하게는 4개의 중수소 원자를 함유하며, 더 바람직하게는 6개의 중수소 원자를 함유한다.
바람직하게는, 식(I)의 화합물에서, O는 16O이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 화합물에서, 16O의 산소원자가 위치한 동위원소 함량은 ≥95%이고, 바람직하게는 ≥99%이다.
활성 성분
본 발명에 사용한 바와 같이, 용어 '본 발명의 화합물'은 식(I)로 표시되는 화합물이다. 상기 용어는 식(I)의 화합물의 여러 가지 결정 형식, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물도 포함한다.
여기서, 용어 '약학적으로 허용 가능한 염'은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기가 형성한 약물로 사용하기에 적합한 염이다. 약학적으로 허용 가능한 염은 무기염과 유기염을 포함한다. 바람직한 염은 본 발명의 화합물과 산이 형성한 염이다. 염을 형성하기에 적합한 산은 프롤린산(Proline acid), 페닐알라닌산(Phenylalanine acid), 아스파르트산(Aspartic acid), 글루탐산(Glutamicacid) 등 아미노산(amino acid)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 바람직한 염은 본 발명의 화합물과 염기가 형성한 염으로서, 예를 들어, 알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리 토류 금속염(예를 들어, 마그네슘염(magnesium salt) 또는 칼슘염(calcium salt)), 암모늄염(ammonium sal)(예를 들어, 저급 알칸올암모늄염(Alkanol ammonium salts) 및 기타 약학적으로 허용 가능한 아민염)을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 예를 들어, 상기 아민염은 메틸아민염(Methylamine salt), 에틸아민염(Ethylamine salt), 프로필아민염(Propylamine salt), 디메틸아민염(Dimethylamine salt), 트리메틸아민염(Trimethylamine salt), 디에틸아민염(Diethylamine salt), 트리에틸아민염(Triethylamine salt), t-부틸아민염(T-butylamine salt), 에틸렌디아민염(Ethylenediamine salt), 히드록시에틸아민염(Hydroxyethylamine salt), 디히드록시에틸아민염(Dihydroxyethylamine salt), 트리히드록시에틸아민염(Trihydroxyethylamine salt) 및 각각 모르폴린(Morpholine), 피페라진(Piperazine), 리신(Lysine)으로 형성된 아민염이 있다.
용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물과 용매 분자가 배위 결합하여 형성한 특정 비율의 배합물을 지칭한다. '수화물'은 본 발명의 화합물과 물이 배위 결합하여 형성한 배합물을 지칭한다.
이 외에, 본 발명의 화합물은 식(I)로 표시되는 케노디옥시콜산 유도체의 키랄 거울상 이성질체 또는 라세미체를 더 포함한다.
이 외에, 본 발명의 화합물은 식(I)로 표시되는 케노디옥시콜산 유도체의 글루쿠로니드(glucuronides) 결합물, 타우린(taurine) 결합물을 더 포함한다.
이 외에, 본 발명의 화합물은 식(I)로 표시되는 케노디옥시콜산 유도체의 프로드러그를 더 포함한다. 용어 '프로드러그'는 그 자체가 생물학적 활성 또는 비활성을 구비한 것일 수 있고, 적합한 방법으로 복용한 후, 이는 인체 내에서 대사 또는 화학 반응을 진행하여 식(I)의 종류의 화합물 또는 식(I)의 하나의 화합물로 이루어진 염 또는 용액으로 전환된다. 상기 프로드러그는 상기 화합물의 카르복실산염(Carboxylate), 탄산염(Carbonate), 인산염(phosphate), 질산염(nitrate), 황산염(sulfate), 술폰에스테르(Sulfone ester), 술폭시드에스테르(Sulfoxide ester), 아미노 화합물(Amino compound), 카바메이트(Carbamate), 아조 화합물(Azo compound), 포스파미드(Phosphamid), 글루코사이드(Glucoside), 에테르(ether), 아세탈(Acetal) 등 형식을 포함한다(하지만 이에 한정되지 않는다).
제조 방법
아래 구체적으로 본 발명의 식(I) 구조의 화합물의 제조 방법에 대하여 기술할 것이지만, 이러한 구체적인 방법은 본 발명을 제한하지 않는다. 본 발명의 화합물은 본 명세서에서 기술할 방법을 선택하거나 또는 본 분야에서 공지된 여러 가지 합성 방법을 조합하여 용이하게 얻을 수 있고, 이러한 조합은 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 용이하게 이루어질 수 있다.
본 발명에서 사용한 비중수소화의 케노디옥시콜산 유도체 및 이의 생리학적으로 상용하는 염의 제조 방법은 공지된 것이다. 중수소화의 케노디옥시콜산 유도체의 제조에 대응되게, 상응한 중소소화 출발 화합물을 원료로 사용하여 동일한 경로로 합성할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 식(I)의 화합물은 WO02072598에 따른 제조 방법에 따라 제조할 수 있는데, 상이한 점은 반응에서 중수소화의 원료로 비중수소화의 원료를 대체하는 것이다.
통상적으로, 제조 과정에서, 각 반응은 불활성 용매에서, 실온 내지 환류 온도(예를 들어, 0℃~200℃, 바람직하게는 0℃~100℃)에서 진행한다. 반응 시간은 통상적으로 0.1~60시간이고, 비교적 바람직하게는 0.5~48시간이다.
아래의 통상적인 제조 경로1과 경로2는 본 발명의 식(I) 구조의 화합물의 제조에 사용할 수 있다.
Figure pct00028
합성 경로1
상기 합성 경로에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6의 정의는 앞과 같고, X는 할로겐이다.
합성 경로1과 같이, 화합물II가 테트라히드로피란(tetrahydropyrane, THP) 보호 히드록시(Hydroxyl)를 거쳐 화합물III을 얻고; 화합물III가 염기 작용 하에서 화합물V와 치환 반응하여 화합물IV을 얻으며; 화합물IV가 산과 메탄올(Methanol)에서 탈보호와 에스테르 반응이 발생하여 화합물VI을 얻고; 화합물VI를 환원시켜 화합물VII을 얻으며, 마지막으로 가수분해 방응시켜 본 발명의 화합물I을 얻을 수 있다. 상기 반응은 디클로로메탄(Dichloromethane), 아세토니트릴(Acetonitrile), N-헥산(N-hexane), 톨루엔(Toluene), 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran), N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide), N,N-디메틸아세트아미드(N,N-dimethylacetamide), 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide), 아세트산(Acetic acid), 부탄올(Butanol), 프로판올(Propanol) 등과 같은 불활성 용매에서 0~200℃의 온도에서 진행된다.
Figure pct00029
합성 경로2
합성 경로2에서 표시된 바와 같이, 메틸에스테르(Methyl ester) 화합물XII가 테트라메틸실란(Tetramethyl silane, TMS) 보호 히드록시(Hydroxyl)를 거쳐 화합물VIII을 얻고; 화합물VIII과 알데하이드류 화합물XI를 알돌축합(Aldol condensation)시킨 후 다시 제거하여 화합물IX를 얻으며; 화합물IX를 환원시켜 화합물VI를 얻고; 화합물VI를 가수분해시켜 화합물X을 얻으며, 마지막으로 환원 작용에 의해 본 발명의 화합물I을 얻는다. 상기 반응은 디클로로메탄, 아세토니트릴, N-헥산, 톨루엔(Toluene), 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산, 부탄올, 프로판올 등과 같은 불활성 용매에서 -100~200℃의 온도에서 진행된다.
약물 조성물과 사용 방법
본 발명의 화합물은 파네소이드 X수용체 및/또는 G-단백질결합담즙산 수용체(GPBAR 또는 TGR5)에 대하여 우수한 활성화 활성이 있으므로, 본 발명의 화합물 및 이의 여러 가지 결정형, 약학적으로 허용 가능한 무기염 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물, 및 본 발명의 화합물을 주요 활성 성분으로 함유하는 약물 조성물은 파네소이드 X수용체 및/또는 G-단백질결합담즙산 수용체(GPBAR 또는 TGR5)를 매개로 하는 질환을 치료, 예방 및 완화할 수 있다. 선행 기술에 의해, 본 발명의 화합물은 암, 비알콜성 지방간염, 비알코올성 지방간 질환, 담결석, 원발성 담즙성 간경화, 간경화, 간 섬유화, 당뇨병, 동맥 죽상 경화, 비만 등 질환을 치료할 수 있다.
본 발명의 약물 조성물은 안전 유효량 범위 내의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학 적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 여기서 '안전 유효량'은 화합물의 양이 병세를 현저하게 개선하고 심각한 부작용이 발생하지 않는 양을 지칭하는 것이다. 통상적으로, 약물 조성물은 0.5~2000mg의 본 발명의 화합물/제를 함유하고, 더 바람직하게는, 1~500mg의 본 발명의 화합물/제를 포함한다. 비교적 바람직하게는, 상기 '제'는 하나의 캡슐 또는 정제 이다.
'약학적으로 허용 가능한 담체'는 하나 또는 다수의 상용성 고체 또는 액체 충진재 또는 젤 물질이고, 이들은 사람의 사용에 적합하며, 그리고 무조건 충분한 순도와 독성이 아주 낮아야 한다. 상기에서 '상용성'은 조성물에서 각 구성요소가 본 발명의 화합물 및 이들 사이에 서로 혼합되되, 화합물의 약효능을 현저하게 감소시키지 않는 것을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 부분적인 예제로서 셀룰로오스(cellulose) 및 이의 유도체(예를 들어, 소듐카르복시메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethyl cellulose), 소듐에틸셀룰로오스(Ethyl cellulose sodium), 셀룰로오스 아세테이트(Cellulose acetate) 등), 젤라틴(gelatin), 활석(talc), 고체 윤활제(예를 들어, 스테아르산(Stearic acid), 스테아르산마그네슘(magnesium stearate)), 황산칼슘(Calcium sulfate), 식물유(예를 들어, 콩기름, 참기, 땅콩기름, 올리브유 등), 폴리올(Polyol)(예를 들어, 프로판디올(Propanediol), 글리세린(glycerin), 만니톨(Mannitol), 소르비톨(Sorbitol) 등), 유화제(예를 들어, 트윈(Tween)®), 습윤제(예를 들어, 소듐도데실설페이트(Sodium dodecyl sulfate)), 착색제, 향미제, 인정제, 항산화제, 방부제, 무열원수 등이 있다.
본 발명의 화합물 또는 약물 조성물의 사용 방식에 대하여특별한 제한은 없지만, 대표적인 사용 방식으로 경구, 십이지장, 직장, 장위외(경맥내, 근육내 또는 피하)와 국부 투여를 포함한다(하지만 이에 한정되지 않는다).
경구 투여하기 위한 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제와 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합되는 바, 예를 들어, 구연산나트륨(Sodium citrate) 또는 인산이칼슘(Dicalcium phosphate)과 혼합되거나 또는 하기와 같은 성분과 혼합된다: (a) 충진재 또는 상용화제, 예를 들어, 전분, 유당, 자당, 포도당, 만니톨(Mannitol)과 규산; (b) 접착제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스(Carboxy Methyl Cellulose), 알긴산염(Alginate), 젤라틴(gelatin), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 자당과 아카시아 고무; (c) 보습제, 예를 들어, 글리세린(glycerin); (d) 붕괴제, 예를 들어, 한천, 탄산칼슘(Calcium carbonate), 감자전분 또는 칡 녹말, 알긴산(Alginic acid), 일부 복합 규산염과 탄산나트륨; (e) 완용제, 예를 들어, 파라핀(paraffin); (f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 아민(Quaternary amine) 화합물; (g) 습윤제, 예를 들어, 세틸알코올(Cetyl alcohol)과 글리세릴모노스테아레이트(Glyceryl monostearate); (h) 흡착제, 예를 들어, 고령토; 및 (i) 윤활제, 예를 들어, 활석(talc), 스테라린산칼슘(Calcium stearate), 스테아르산마그네슘(magnesium stearate), 고체 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol), 소듐도데실설페이트(Sodium dodecyl sulfate), 또는 이의 혼합물. 캡슐제, 정제와 환제에서, 제형도 완충제를 포함한다.
정제, 당환, 캡슐제, 환제와 과립제와 같은 고체 제형은 유식물과 쉘(shell) 소재를 사용하여 제조할 수 있고, 예를 들어, 케이싱(casing)과 기타 본 분야에서 공지된 소재로 제조할 수 있다. 이들은 불투명제를 포함하고, 또한, 이러한 조성물 중의 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 지연되는 방식으로 소화관 내의 어느 한 부분에서 방출될 수 있다. 포매 구성요소의 구현예로 중합물질과 왁스류 물질을 사용할 수 있다. 필요하면, 활성 화합물도 상기 부형제에서의 하나 또는 다수와 미소 캡슐(microcapsule) 형식을 형성할 수 있다.
경구 투여하는 액체 제형은 약학적으로 허용 가능한 유액, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크(tincture)를 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 제형은 본 분야에서 통상적으로 사용하는 물과 같은 불활성 희석제 또는 용해 보조제와 유화제와 같은 기타 용매를 포함할 수 있고, 예를 들어, 에탄올(Ethanol), 이소프로판올(Isopropyl alcohol), 에틸카보네이트(Ethyl carbonate), 에틸아세테이트(Ethyl acetate), 프로판디올(Propanediol), 1,3-부탄디올(1,3-butanediol), 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 및 기름을 포함할 수 있으며, 특히 면실유, 땅콩기름, 옥수수 배아기름, 올리브유, 아주까리기름과 참기름 또는 이러한 물질의 혼합물 등을 포함한다.
조성물은 이러한 불활성 희석제 외에, 습윤제, 유화제와 현탁제, 감미제, 방취제와 향료와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
현탁액은 활성 화합물 외에 현탁제를 포함할 수 있고, 예를 들어, 에톡시화이소스테아릴알코올(Ethoxylated isostearyl alcohol), 폴리옥시에틸렌소르비톨(Polyoxyethylene sorbitol)과 소르비탄에스테르(Sorbitan esters), 미결정 셀룰로오스, 메탄올알루미늄(Methanol Aluminum)과 한천 또는 이러한 물질들의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
장위외 주사를 위한 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 무균수 또는 무수용액, 분산액, 현탁액 또는 유액과, 무균의 주사 용액 또는 분산액으로 다시 용해되는 무균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성과 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올(Ethanol), 폴리올(Polyol) 및 이의 적합한 혼합물을 포함한다.
국소 투여하기 위한 본 발명의 화합물의 제형은 연고제, 산제, 접착제, 스프레이와 흡수제를 포함한다. 활성성분은 무균 조건하에서 생리학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충제 또는 필요할 경우 수요되는 추진제와 함께 혼합한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여하거나 기타 약학적으로허용 가능한 화합물과 병합하여 투여할 수 있다.
약물 조성물을 사용할 경우, 안전 유효량의 본 발명의 화합물을 치료받을 표유동물(예를 들어 사람)에 적용하는데, 여기서 적용하는 조제량은 약학적으로 인정하는 유효 투여 조제량이고, 60kg의 사람에 대한 하루 투여 조제량은 통상적으로 0.5~2000mg이며, 바람직하게는 1~500mg이다. 물론, 구체적인 조제량은 투여 경로, 환자의 건강 상황 등 인소를 고려하여야 하고, 이러한 것들은 모두 숙련된 의사의 기술 범위 내의 것이다.
본 발명의 화합물은 선행 기술에서 알려진 비중수소화 화합물보다 일련의 장점들이 있다. 본 발명의 주요한 장점은 하기와 같은 것들을 포함한다.
(1) 본 발명의 화합물은 파네소이드 X수용체 및/또는 G-단백질결합담즙산 수용체(GPBAR 또는 TGR5)에 대하여 우수한 활성화 활성이 있다.
(2) 중수소화 기술로 생물 체내에서의 화합물의 대사를 변화시켜, 화합물이 더 우수한 약동학적 매개 변수 특성을 지니도록 한다. 이러한 경우, 조제량을 변경하여 장기 효과의 제제를 형성하여, 적용성을 개선할 수 있다.
(3) 중수소로 치환한 화합물에서의 수소 원자가, 이의 중수소 동위 원소 효과에 의해, 동물체 내에서 화합물의 약물 농도를 향상시키는 것으로, 약물 효능을 향상시킬 가능성이 있다.
(4) 중수소로 치환한 화합물에서의 수소 원자가, 일부 대사산물에 의해 억제되므로, 화합물의 안전성을 향상시킬 수 있다.
아래 구체적인 실시예에 결부하여, 본 발명을 더 설명하고자 한다. 이러한 실시예들은 단지 본 발명을 설명하기 위한것이지 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니라는 것을 이해하여야 한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 표시하지 않은 실험 방법은, 통상적인 조건 또는 제조업체에서 건의하는 조건에 따른다. 기타 설명이 없는 한, 분수와 백분율은 중량분과 중량 백분율이다.
실시예1. 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-7- d -5β-콜란-24-오익산(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-7- d -5β-cholan-24-oic acid)(화합물1)의 제조
Figure pct00030
1. 3α-테트라히드로피라닐옥시-7-케토-5β-콜란-24-오익산(3α-tetrahydropyranyloxy-7-keto-5β-cholan-24-oic acid)(화합물3)의 제조
플라스크에 3α-히드록시-7-케토-5β-콜란-24-오익산(3α-hydroxy-7-keto-5β-cholan-24-oic acid)(10.0g, 25.6mmol)와 디옥산(dioxane)(150mL)을 넣고, 교반하여 용해시킨다. 순차적으로 p-톨루엔술폰산일수화물(p-Toluenesulfonic acid monohydrate)(0.49g, 2.56mmol)과 3,4-디히드로-2H-피란(3,4-dihyro-2H-pyran)(4.31g, 51.2mmol)을 넣는다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 암모니아 메탄올 용액을 떨궈 넣어 pH 값을 8~9로 조절한다. 농축하여 휘발성 유기물을 제거한 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 순차적으로 포화 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 수용액, 물과 포화 식염수로 세척한다. 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시켜 여과한다. 여액을 진공 하에서 회전 증발기로 용매를 제거하여 조품을 얻는다. 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/석유에테르(Petroleum ether)=1/3)로 분리 정제하여 백색의 고체 목표 산물(9.72g, 80%)을 얻는다.
2. 3α-테트라히드로피라닐옥시-6α-에틸-7-케토-5β-콜란-24-오익산(3α-tetrahydropyranyloxy-6α-ethyl-7-keto-5β-cholan-24-oic acid)(화합물4)의 제조
플라스크에 디이소프로필아민(Diisopropylamine)(5.8g, 57.6mmol)과 무수 테트라히드로푸란(400mL)을 넣고, -78℃까지 냉각시킨다. 온도를 -60℃ 이하로 유지시키고, 순차적으로 n-부틸리튬(n-butyllithium)(23.1mL, 2.5M의 N-헥산 용액)과 헥사메틸인산트리아미드(hexamethylphosphoric triamide)(HMPA, 10.3g, 57.6mmol)를 떨궈 넣는다. 넣은 후, 온도를 -70℃로 유지하여 1시간 동안 교반한다. -78℃ 로 미리 냉각시킨 3α테트라히드로피라닐옥시-7-케토-5β-콜란-24-오익산(9.1g, 19.2mmol)의 무수 테트라히드로푸란(200mL) 용액을 떨궈 넣어, 30분 동안 교반한다. 요오드화에틸(Iodoethane)(29.9g, 192mmol)의 무수 테트라히드로푸란(1000mL) 용액을 천천히 떨궈 넣고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 진공 하에서 유기 휘발성 물질을 제거하고, 10%의 염산으로 pH 값을 2~3으로 조절하며, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 합병하고, 순차적으로 5%의 하이포아황산나트륨(sodium hyposulfite) 수용액, 물과 포화 식염수로 세척한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 목표 화합물을 얻으며, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
3. 메틸3α-히드록시-6α-에틸-7-케토-5β-콜란-24-오아티드(Methyl 3α-hyroxy-6α-ethyl-7-keto-5β-cholan-24-oate)(화합물5)의 제조
상기 단계에서 얻은 3α-테트라히드로피라닐옥시-6α-에틸-7-케토-5β-콜란-24-오익산 조품을 염화수소 메탄올(Hydrogen Chloride Methanol) 용액(2N, 120mL)에 용해시키고, 16시간 동안 환류 교반한다. 유기 휘발성 물질을 진공 농축하여 증발시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 합병하여, 순차적으로 순수한 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여 잔여물을 얻는다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20%~40% 에틸아세테이트/N-헥산)로 분리 정제하여 고체(1.8g, 두 단계의 수율은 21.7%임)를 얻는다.
4. 메틸3α,7α-디히드록시-6α-에틸-7-d-5β-콜란-24-오아티드(Methyl 3α,7α-dihyroxy-6α-ethyl-7-d-5β-cholan-24-oate)(화합물6)의 제조
플라스크에 순차적으로 메틸3α-히드록시-6α-에틸-7-케토-5β-콜란-24-오아티드(1.5g, 3.5mmol)와 메탄올(6mL)을 넣어 교반하고, 나트륨보로도데라이드(Sodium borodeuteride)(NaBD4, 0.3g, 7mmol, Sigma-Aldrich)를 넣는다. 실온 하에서 3시간 동안 교반한다. 물로 퀀칭 반응시키고, 높은 진공으로 농축한다. 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 합병하고 순차적으로 순수한 물 및 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여 백색의 고체 목표 산물(1.3g, 85%)을 얻는다.
5. 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-7-d-5β-콜란-24-오익산(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-7-d-5β-cholan-24-oic acid)(화합물1)의 제조
플라스크에 순차적으로 메틸3α,7α-디히드록시-6α-에틸-7-d-5β-콜란-24-오아티드(Methyl 3α,7α-dihyroxy-6α-ethyl-7-d-5β-cholan-24-oate)(1.2g, 2.8mmol), 수산화나트륨(sodium hydroxide) 수용액(10%, 2.24g, 5.6mmol)과 테트라히드로푸란/메탄올/물(1/3/2, 20mL)을 넣는다. 혼합물을 40℃의 온도 하에서 6시간 동안 교반한다. 3N의 염산으로 pH 값을 2~3으로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 합병하고 순차적으로 순수한 물 및 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 농축하여 고체 조품을 얻으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 분리 정제하여 목표 산물(0.87g, 75%)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 3.46 (m, 1H), 2.35-0.74 (m, 27H), 0.95 (d, 3H), 0.89-0.92 (m, 6H), 0.68 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 422 (M+H) +, 444 (M+Na) +.
화합물1의 다른 제조 방법:
Figure pct00031
플라스크에 순차적으로 메틸3α-히드록시-6α-에틸-7-케토-5β-콜란-24-오아티드(Methyl 3α-hyroxy-6α-ethyl-7-keto-5β-cholan-24-oate)(2.0g, 4.6mmol), 수산화나트륨 수용액(10%, 4.0mL)과 메탄올/물(3/1, 20mL)을 넣는다. 혼합물을 35℃의 온도 하에서 16시간 동안 교반한다. 농축하여 물을 10mL 넣고, 1N의 염산을 넣어 pH 값을 2~3으로 조절하며, 여과하여, 순수한 물로 세척하고 건조시켜 화합물5-1(1.7g, 88%)을 얻는다.
플라스크에 순차적으로 화합물5-1(1.0g, 2.4mmol), 수산화나트륨 수용액(50%, 0.5mL)과 물(8.0mL)을 넣는다. 교반 하에서 붕소중수소화나트륨(Boron deuterated sodium)(103mg, 2.4mmol)을 넣고, 혼합물을 100℃의 온도 하에서 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시키고, 1N의 염산을 넣어 pH 값을 2~3으로 조절하며, 여과하여, 순수한 물로 세척하고 건조시켜 목표 화합물(520mg, 51%)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.95 (brs, 1H), 4.23-4.01 (m, 2H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.93-0.83 (m, 34H), 0.61 (s, 3H).
실시예2. 3α,7α-디히드록시-6α-(에틸- d 5 )-7- d -5β-콜란-24-오익산(3α,7α-dihydroxy-6α-(ethyl- d 5 )-7- d -5β-cholan-24-oic acid)(화합물10)의 제조
Figure pct00032
1. 3α-테트라히드로피라닐옥시-6α-(에틸- d 5)-7-케토-5β-콜란-24-오익산(3α-tetrahydropyranyloxy-6α-(ethyl- d 5)-7-keto-5β-cholan-24-oic acid)(화합물7)의 제조
플라스크에 디이소프로필아민(Diisopropylamine)(2.3g, 23mmol)과 무수 테트라히드로푸란(200mL)을 넣고, -78℃까지 냉각 시킨다. 온도를 -60℃보다 낮게 유지하고, 순차적으로 n-부틸리튬(n-butyllithium)(9.2mL, 2.5MN-헥산 용액)과 헥사메틸인산트리아미드(hexamethylphosphoric triamide)(HMPA, 4.2g, 23mmol)를 떨궈 넣는다. 넣은 후, 온도를 -70℃로 유지하면서 1시간 동안 교반한다. -78℃까지 냉각시킨 3α-테트라히드로피라닐옥시-7-케토-5β-콜란-24-오익산(3α-tetrahydropyranyloxy-7-keto-5β-cholan-24-oat acid)(3.6g, 7.6mmol)의 무수 테트라히드로푸란(100mL) 용액을 떨궈 넣어 30분 동안 교반한다. 펜타중수소와요오드에탄(Penta deuterium iodide)(Iodoethane)(6.2g, 38mmol)의 무수 테트라히드로푸란(200mL) 용액을 천천히 떨궈 넣어, 실온에서 하룻밤 교반한다. 진공하에서 유기 휘발성 물질을 제거하고, 10%의 염산으로 pH 값을 2~3으로 조절하며, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 합병하고, 순차적으로 5%의 하이포아황산나트륨(sodium hyposulfite) 수용액, 물과 포화 식염수로 세척한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 목표 화합물을 얻으며, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
2. 메틸3α-히드록시-6α-(에틸- d 5)-7-케토-5β-콜란-24-오익산메틸에스테르(Methyl 3α-hydroxy-6α-(ethyl- d 5)-7-keto-5β-cholan-24-oate)(화합물8)의 제조
상기 단계에서 제조하여 얻은 3α-테트라히드로피라닐옥시-6α-(에틸-d 5)-7-케토-5β-콜란-24-오익산(3α-tetrahydropyranyloxy-6α-(ethyl-d 5)-7-keto-5β-cholan-24-oic acid) 조품을 염화수소 메탄올 용액(2N, 30mL)에 용해시키고, 16시간 동안 환류 교반한다. 유기 휘발성 물질을 진공 농축하여 증발시키고, 에틸아세테이트로 추출하여, 유기상을 합병하며, 순차적으로 순수한 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여 잔여물을 얻는다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20%~40% 에틸아세테이트/N-헥산)로 분리 정제하여 고체(0.6g, 두 단계의 수율은 18%임)를 얻는다.
3. 메틸3α,7α-디히드록시-6α-(에틸-d 5)-7-d-5β-콜란-24-오아티드(Methyl 3α,7α-dihydroxy-6α-(ethyl-d 5)-7-d-5β-cholan-24-oate)(화합물9)의 제조
플라스크에 순차적으로 메틸3α-히드록시-6α-(에틸-d5)-7-케토-5β-콜란-24-오아티드(Methyl 3α-hydroxy-6α-(ethyl-d5)-7-Keto-5β-cholan-24-oate)(0.3g, 0.68mmol)와 메탄올(3mL)을 넣고 교반하며, 나트륨보로도데라이드(Sodium borodeuteride)(NaBD4, 60mg, 1.4mmol)를 넣는다. 실온 하에서 3시간 동안 교반한다. 물로 퀀칭 반응시키고, 고진공 농축시킨다. 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 합병하고 순차적으로 순수한 물 및 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여 백색의 고체 목표 산물(0.25g, 82%)을 얻는다.
4. 3α,7α-디히드록시-6α-(에틸-d 5)-7-중수소-5β-콜란-24-오익산(3α,7α-dihydroxy-6α-(ethyl-d 5)-7-d-5β-cholan-24-oic acid)(화합물10)의 제조
플라스크에 순차적으로 메틸3α,7α-디히드록시-6α-(에틸-d 5)-7-d-5β-콜란-24-오아티드(Methyl 3α,7α-dihydroxy-6α-(ethyl-d 5)-7-d-5β-cholan-24-oate)(0.24g, 0.54mmol), 수산화나트륨 수용액(10%, 0.44g, 1.1mmol)과 테트라히드로푸란/메탄올/물(1/3/2, 5mL)을 넣는다. 혼합물을 40℃ 온도 하에서 6시간 동안 교반한다. 3N의 염산으로 pH 값을 2~3으로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 합병하고 순차적으로 순수한 물 및 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 농축하여 고체 조품을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5%의 메탄올/디클로로메탄)로 분리 정제하여 목표 산물(0.18g, 78%)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 3.47 (m, 1H), 2.36-0.74 (m, 25H), 0.95 (d, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 427 (M+H) +, 449 (M+Na) +.
실시예3. 3α, 7α-디히드록시-6α-(에틸- d 5 )-5β-콜란-24-오익산(3α, 7α-dihydroxy-6α-(ethyl- d 5 )-5β-cholan-24-oic acid)(화합물12)의 제조
Figure pct00033
1. 메틸3α,7α-디히드록시-6α-(에틸-d 5)-5β-콜란-24-오아티드(Methyl 3α,7α-dihydroxy-6α-(ethyl-d 5)-5β-cholan-24-oate)(화합물11)의 제조
플라스크에 순차적으로 메틸3α-히드록시-6α-(에틸-d 5)-7-케토-5β-콜란-24-오아티드(Methyl 3α-hydroxy-6α-(ethyl-d 5)-7-keto-5β-cholan-24-oate)(0.3g, 0.68mmol)와 메탄올(3mL)을 넣어 교반하고, 수소화붕소나트륨(Sodium borohydride)(NaBH4, 60mg, 1.4mmol)을 넣는다. 실온에서 3시간 동안 교반한다. 물로 퀀칭 반응시키고, 고진공 농축시킨다. 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 합병하고 순차적으로 순수한 물 및 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 백색의 고체 목표 산물(0.24g, 81%)을 얻는다.
2. 3α,7α-디히드록시-6α-(에틸-d 5)-5β-콜란-24-오익산(3α, 7α-dihydroxy-6α-(ethyl-d 5)-5β-cholan-24-oic acid)(화합물12)의 제조
플라스크에 순차적으로 메틸3α, 7α-디히드록시-6α-(에틸-d 5)-5β-콜란-24-오아티드(Methyl 3α, 7α-dihydroxy-6α-(ethyl-d5)-5β-cholan-24-oate)(0.24g, 0.54mmol), 수산화나트륨 수용액(10%, 0.44g, 1.1mmol)과 테트라히드로푸란/메탄올/물(1/3/2, 5mL)을 넣는다. 혼합물을 40℃의 온도 하에서 6시간 동안 교반한다. 3N의 염산으로 pH 값을 2~3으로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 합병하고 순차적으로 순수한 물 및 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 농축하여 고체 조품을 얻으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 분리 정제하여 목표 산물(0.16g, 72%)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.97 (brs, 1H), 4.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.14-3.13 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.93-0.84 (m, 29H), 0.61 (s, 3H).ESI-MS (m/z): 426 (M+H) +, 448 (M+Na) +.
실시예4. 3α, 7α-디히드록시-6α-(에틸- d 3 )-7- d -5β-콜란-24-오익산(3α, 7α-dihydroxy-6α-(ethyl- d 3 )-7-d-5β-cholan-24-oic acid)(화합물18)의 제조
Figure pct00034
1. 메틸3α,7α-비스(트리메틸실록시)-5β-콜란-6-엔-24-오아티드(Methyl 3α, 7α-bis(trimethylsiloxy)-5β-cholan-6-en-24-oate)(화합물14)의 제조
4구 플라스크에 순차적으로 리튬디이소프로필아미드(Lithium diisopropylamide)(68mL, 135.9mmol, 2M의 테트라히드푸란/헵탄(heptane)/에틸벤젠(ethylbenzene)), 무수 테트라히드로푸란(50mL)을 넣고, -70℃의 온도에서 교반하면서서, 혼합액에 트리메틸클로로실란(Trimethyl chlorosilane)(12.1g, 111.1mmol)을 넣으며, 질소 기체 보호 하에서 30분 동안 교반하고, -70℃ 정도에서 2,3α-히드록시-7-옥소-콜란산-24-메틸에스테르(2,3α-hydroxy-7-oxo-cholic acid-24-methyl ester)의 테트라히드로푸란 용액(10.0g, 화합물13을 50mL의 테트라히드로푸란에 용해시킴)을 천천히 떨궈 넣으며, 약 반시간에 전부 떨궈 넣고, -70℃ 정도의 온도에서 1시간 동안 교반하며, -70℃ 정도의 온도에서 트리에틸아민(Triethylamine)(35.2g, 348mmol)을 넣어, 1시간 동안 교반 한 후 실온까지 승온시켜, 하룻밤 교반하고, 아이스 배스(ice bath) 하에서, 혼합액에 소다 용액을 천천이 떨궈 넣어 퀀칭 반응시키며, 수상을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하여, 포화 소다와 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여, 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=2%)로 12.9g의 목표 화합물을 얻었으며, 수율은 95%이다.
2. 메틸3α-히드록시-6-(에틸리덴-d 3)-7-케토-5β-콜란-24-오아티드(Methyl 3α-hydroxy-6-(ethylidene-d 3 )-7-keto-5β-cholan-24-oate)(화합물15)의 제조
4구 플라스크에 순차적으로 상기 단계에서 제조한 메틸3α, 7-비스(트리메틸실록시)-5β-콜란-6-엔-24-오아티드(11.0g, 18.2mmol), 디클로로메탄(60mL)을 넣고; -40℃의 온도에서 교반 하면서, 혼합액에 (에틸-d 3)알데히드((Ethyl-d3) aldehyde)(2.1mL, 36.4mmol)를 넣으며, -60℃ 정도의 온도에서 10분 동안 교반하고, 메틸렌클로라이드브론트리풀로오르에테르(Boron trifluoride ether of methylene chloride) 혼합액(10.0mL BF3.OEt2를 20mL의 디클로로메탄에 용해시킴)을 천천히 떨궈 넣고, 넣은 후 온도를 -60℃로 제어하여 3시간 동안 교반하며, 자연적으로 실온까지 승온시켜 하룻밤 교반하고, 아이스 배스 하에서, 혼합액에 소다 용액을 천천히 떨궈 넣어, 균일하게 교반하여 추출하며, 디클로로메탄(60mL)으로 수상을 세척하고, 유기상을 합병하여 3N의 염산을 넣어, 아이스 배스 하에서 1시간 동안 교반하며, 포화 소다로 퀀칭하고, 다시 추출하여 디클로로메탄으로 수상을 세척하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하여, 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=25%~35%)로 6.1g의 목표 화합물을 얻으며 수율은 70%이다.
3. 메틸3α-히드록시-6α-(에틸-d 3)-7-케토-5β-콜란-24-오아티드(Methyl 3α-hydroxy-6α-(ethyl-d 3 )-7-keto-5β-cholan-24-oate)(화합물16)의 제조
플라스크에 순차적으로 메틸3α-히드록시-6-(에틸리덴-d 3)-7-케토-5β-콜란-24-오아티드(Methyl 3α-hydroxy-6-(ethylidene-d 3)-7-keto-5β-cholan-24-oate)(0.18g, 0.42mmol)와 아세트산아세트산 (10mL), 농염산(0.5mL), 이산화백금(Platinum dioxide)(20mg)을 넣고, 실온에서 환기한 후 수소를 넣어 12시간 동안 반응시키며, 여과하고 농축하여 목표 화합물(0.17g, 94%)을 얻는다.
4. 3α-히드록시-6α-(에틸-d 3)-7-케토-5β-콜란-24-오익산(3α-hydroxy-6α-(ethyl-d 3)-7-keto-5β-cholan-24-acid)(화합물17)의 제조
플라스크에 순차적으로 메틸3α-히드록시-6α-(에틸-d 3)-7-케토-5β-콜란-24-오아티드(0.17g, 0.39mmol), 수산화나트륨 수용액(10%, 8.0mL)과 메탄올/물(4.5/1, 11mL)을 넣는다. 혼합액을 35℃의 온도 하에서 16시간 동안 교반한다. 농축하고 물을 넣으며, 1N의 염산을 넣어 pH 값을 2~3으로 조절하고, 여과하여 순수한 물로 세척하며 건조시켜 목표 화합물(0.14g, 79%)을 얻는다.
5. 3α, 7α-디히드록시-6α-(에틸-d 3)-7-d-5β-콜란-24-오익산(3α, 7α-dihydroxy-6α-(ethyl-d 3)-7-d-5β-cholan-24-acid)(화합물18)의 제조
플라스크에 순차적으로 3α-히드록시-6α-(에틸-d 3)-7-케토-5β-콜란-24-오익산(65mg, 0.15mmol), 수산화나트륨 수용액(50%, 200mg)과 물(3.0mL)을 넣는다. 교반하면서 붕소중수소화나트륨(Boron deuterated sodium)(13mg, 0.30mmol)을 넣는다. 혼합액을 100℃에서 16시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시키고, 1N의 염산을 넣어 pH 값을 2~3으로 조절하며, 여과하고 순수한 물로 세척하며 건조시켜 목표 화합물(45mg, 69%)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.95 (brs, 1H), 4.31 (s, J = 4.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.14-3.13 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.93-0.84 (m, 31H), 0.61 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 425 (M+H) +, 447 (M+Na) +.
실시예5. 3α,7α-디히드록시-6α-(에틸- d 3 )-5β-콜란-24-오익산(3α, 7α-dihydroxy-6α-(ethyl- d 3 )-5β-cholan-24-acid)(화합물19)의 제조
Figure pct00035
플라스크에 순차적으로 3α-히드록시-6α-(에틸-d 3)-7-케토-5β-콜란-24-오익산, 수산화나트륨 수용액(50%, 200mg)과 물(3.0mL)을 넣는다. 교반하면서 수소화붕소나트륨(Sodium borohydride)(13mg, 0.30mmol)을 넣는다. 혼합액을 100℃ 온도 하에서 16시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시키고, 1N의 염산을 넣어 pH 값을 2~3으로 조절하며, 여과하고 순수한 물로 세척하며 건조시켜 목표 화합물(51mg, 78%)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.97 (brs, 1H), 4.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.14-3.13 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.93-0.84 (m, 31H), 0.61 (s, 3H).ESI-MS (m/z): 424 (M+H) +, 446(M+Na) +.
실시예6. 3α, 7α-디히드록시-6α-(에틸- d 4 )-7-중수소-5β-콜란-24-오익산(3α, 7α-dihydroxy-6α-(ethyl- d 4 )-7-d-5β-cholan-24-acid)(화합물23)의 제조
Figure pct00036
1. 메틸3α-히드록시-6-(에틸리덴-d 4)-7-케토-5β-콜란-24-오아티드(Methyl 3α-hydroxy-6-(ethylidene-d4)-7-keto-5β-cholan-24-oate)(화합물20)의 제조
4구 플라스크에 순차적으로 메틸3α, 7 -비스트리메틸실록시-5β-콜란-6-엔-24-오아티드(Methyl 3α, 7 -bis(trimethylsiloxy)-5β-cholan-6-en-24-oate(11.0g, 18.2mmol), 디클로로메탄을 넣고, -40℃의 온도에서 교반하면서, 혼합액에 아세트 알데히드-테트라중수소(Acetaldehyde-d4)(2.1mL, 36.4mmol)을 넣고, -60℃ 정도의 온도에서 10분 동안 교반하며, -60℃ 정도의 온도에서 메틸렌클로라이드브론트리풀로오르에테르(Boron trifluoride ether of methylene chloride) 혼합액(10.0mL BF3.OEt2를 20mL의 디클로로메탄에 용해시킴)을 천천히 떨궈 넣고, 넣은 후 -60℃ 에서 3시간 동안 교반하며, 자연적으로 실온까지 승온시켜 하룻밤 교반하고, 아이스 배스 하에서, 혼합액에 천천히 소다 용액을 적가하여, 균일하게 교반하여 추출하며, 디클로로메탄으로 수상을 세척하고, 유기상을 합병하여 3N의 염산을 넣으며, 아이스 배스 하에서 1시간 동안 교반하고, 포화 소다로 퀀칭하며, 다시 추출하여 디클로로메탄으로 수상을 세척하고, 유기상을 합병하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하여, 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=25%~35%)로 5.2g의 목표 화합물5.2을 얻을며, 수율은 59%이다.
2. 메틸3α-히드록시-6α-(에틸-d 4)-7-케토-5β-콜란-24-오아티드(Methyl 3α-hydroxy-6α-(ethyl-d 4)-7-keto-cholan-24-oate)(화합물21)의 제조
플라스크에 순차적으로 메틸3α-히드록시-6-(에틸리덴-테트라중수소)-7-케토-5β-콜란-24-오아티드(Methyl 3α-hydroxy-6-(ethylidene-d4)-7-keto-5β-cholan-24-oate(0.18g, 0.42mmol)와 아세트산(10mL), 농염산(0.5mL), 이산화백금(Platinum dioxide)(20mg)을 넣고, 실온에서 수소를 넣어 12시간 반응시키며, 여과하고 농축하여 목표 화합물(0.16g, 88%)을 얻는다.
3. 3α-히드록시-6α-(에틸-d 4)-7-케토-5β-콜란-24-오익산(3α-hydroxy-6α-(ethyl-d 4)-7-keto-5β-cholan-24-acid)(화합물22)의 제조
플라스크에 순차적으로 메틸3α-히드록시-6α-(에틸-d 4)-7-케토-5β-콜란-24-오아티드((Methyl 3α-hydroxy-6α-(ethyl-d4)-7-keto-5β-cholan-24-oate (0.16g, 0.36mmol)), 수산화나트륨 수용액(10%, 8.0mL)과 메탄올/물(4.5/1, 11mL)을 넣는다. 혼합액을 35℃의 온도 하에서 16시간 동안 교반한다. 농축하여 물을 넣어, 1N의 염산을 넣어 pH 값을 2~3으로 조절하며, 여과하여 순수한 물로 세척하고 건조시켜 목표 화합물(0.12g, 73%)을 얻는다.
4. 3α, 7α-디히드록시-6α-(에틸-d 4)-7-d-5β-콜란-24-오익산(3α, 7α-dihydroxy-6α-(ethyl-d 4)-7-d-5β-cholan-24-acid)(화합물23)의 제조
플라스크에 순차적으로 3α-히드록시-6α-(에틸-d 4)-7-케토-5β-콜란-24-오익산(3α-hydroxy-6α-(ethyl-d 4)-7-keto-5β-cholan-24-acid)(60mg, 0.14mmol), 수산화나트륨 수용액(50%, 200mg)과 물(3.0mL)을 넣는다. 교반 하에서 붕소중수소화나트륨(Boron deuterated sodium)(13mg, 0.30mmol)을 넣는다. 혼합액을 100℃ 온도 하에서 16시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시키고, 1N의 염산을 넣어 pH 값을 2~3으로 조절하며, 여과하여 순수한 물로 세척하고 건조시켜 목표 화합물(40mg, 67%)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.97 (brs, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.93-0.84 (m, 30H), 0.61 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 426 (M+H) +, 448 (M+Na) +.
실시예7. 3α,7α-디히드록시-6α-(에틸- d 4 )-5β-콜란-24-오익산(3α,7α-dihydroxy-6α-(ethyl- d 4 )-5β-cholan-24-acid)(화합물24)의 제조
Figure pct00037
플라스크에 순차적으로 3α-히드록시-6α-(에틸-d 4)-7-케토-5β-콜란-24-오익산(3α-hydroxy-6α-(ethyl-d 4)-7-keto-5β-cholan-24-acid)(30mg, 0.07mmol), 수산화나트륨 수용액(50%, 50mg)과 물(2.0mL)을 넣는다. 교반하면서 수소화붕소나트륨(Sodium borohydride)(10mg, 0.15mmol)을 넣는다. 혼합액을 100℃의 온도 하에서 16시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시키고, 1N의 염산을 넣어 pH 값을 2~3으로 조절하며, 여과하고 순수한 물로 세척하며 건조시켜 목표 화합물(22mg, 70%)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.97 (brs, 1H), 4.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.14-3.13 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.93-0.84 (m, 30H), 0.61 (s, 3H).ESI-MS (m/z): 425 (M+H) +, 447 (M+Na)+.
실시예8. 3α,7α-디히드록시 -6α-에틸-7, 23, 23-트리중수소-5β-콜란-24-오익산(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-7, 23, 23- d 3-5β-cholan-24-acid)(화합물25)의 제조
Figure pct00038
25
3α,7α-디히드록시-6α-에틸-7-중수소-5β-콜란-24-오익산(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-7-d-5β-cholan-24-acid)(0.2g)을 중수소산화나트륨(Sodium deuteroxide)의 중수소 수용액에 용해시켜, 실온에서 24시간 동안 교반한다. 고진공을 회전 증발하여 용매를 제거하고, 잔여물을 중수소산화나트륨(Sodium deuteroxide)의 중수소 수용액에 용해시켜, 실온에서 계속하여 24시간 동안 교반한다. 3N의 염산으로 pH 값을 2~3으로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 합병하고 순차적으로 순수한 물 및 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 농축하여 고체 조품을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 분리 정제하여 목표 화합물을 얻는다. ESI-MS (m/z): 424 (M+H) +, 446 (M+Na) +.
실시예9. 래트에서의 약동학적 평가
7~8주령이고, 체중이 약 210g이며, 매 하나의 군에 6마리인 웅성 Sprague-Dawley 래트의 십이지장에 1μmol/min/kg의 조제량의 (a)대조군: 오베틱콜린산 또는 (b)실험군: 실시예1~8로 제조한 화합물을 투여한다. 투여 시간은 1시간이고 투여 유속은 2.5mL/h이다. 이의 혈장 약동학과 담즙 분비 반응 속도의 차이를 비교한다.
래트를 표준 사료로 사육하고, 물을 준다. 시험 전 16시간전부터 금식시킨다. 약물은 생리 식염수로 용해시킨다. 왼쪽 대퇴 정맥 혈액을 취하고, 채혈 시간은 투여전 0.5시간, 투여후 0.5 시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간과 3.5시간이다. 투여 기간과 투여후 2.5시간내에 15분 간격으로 각각 담즙을 채집한다.
혈장과 담즙을 분석하기 전에 -70℃에 보관한다. LC-MS/MS로 혈장과 담즙에서 본 발명의 화합물의 농도를 측정한다. 약동학적 파라미터는 매 하나의 동물이 상이한 시간에서의 약 농도와 담즙에서의 약물 농도에 기반하여 계산한다.
결과로부터 보다 싶이, 대조 화합물인 오베틱콜린산에 비하여, 본 발명의 화합물은 동물 체내에서 더 높은 혈장 노출량과 약물 담즙 분비량(Biliary Secretion)을 나타냈으므로, 더 우수한 약동학과 치료 효과가 있다.
실시예10. 본 발명의 화합물이 파네소이드 X수용체에 대한 체외 약력학 평가
본 발명의 화합물의 파네소이드 X수용체 활성화는 Recruitment Coactivator Assay, 즉 AlphaScreen 기술로 측정하며, 구체적으로 체외 약력학 평가 실험 수단은 문헌 [J Pharmacol Exp Ther 350:56-68, July 2014]을 참조하기 바란다.
실험 결과는 하기 표1과 같다. 본 발명의 화합물이 파네소이드 X수용체에 대하여 우수한 활성화 활성이 있는 것을 알 수 있다.
화합물 파네소이드 X수용체에 대한 활성화 활성(EC50)
케노디옥시콜산(Chenodeoxycholic acid) >10000nM, <20000nM
오베틱콜린산 ＜300nM
실시예1 ＜200nM
실시예2 ＜200nM
실시예3 ＜200nM
실시예4 ＜200nM
실시예5 ＜200nM
실시예6 ＜200nM
실시예7 ＜200nM
실시예8 ＜200nM
실시예11. 약물 조성물
화합물 (실시예1~8) 10g
나트륨카르복시메틸전분(Sodium carboxymethyl starch) 12g
미결정 셀룰로오스 180g
통상적인 방법에 따라, 상기 물질을 혼합한 후, 통상의 젤라틴(gelatin) 캡슐에 넣어, 1000개의 캡슐을 얻는다.
본 발명에 언급한 모든 문헌은 본 발명에 참고로서 인용되고, 매 한편의 문헌이 단독으로 참고로 인용되는 것과 마찬가지이다. 이 외에, 본 발명의 상기 내용을 열독한 후, 본 분야의 당업자가 본 발명에 대하여 다양한 변경 또는 변형을 진행할 수 있고, 이러한 등가 형식은 모두 본 출원의 특허청구범위에 한정된 범위에 속하는 것으로 이해하여야 한다.

Claims (10)

  1. 식(I)로 표시되는 중수소화 케노데옥시콜산 유도체, 또는 이의 결정형, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00039

    (I)
    상기 식(I)에서,
    R1, R2, R3, R4, R5와 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
    부가적인 조건으로 R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6 중 적어도 하나는 중수소이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2는 중수소 및/또는 R1은 중수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
    Figure pct00040

    Figure pct00041

    Figure pct00042

    Figure pct00043

    Figure pct00044

    Figure pct00045
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 비중수소화의 화합물을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 비중수소화의 화합물은3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오익산인 화합물.
  6. 약학적으로 허용 가능한 담체와 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약물 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    다른 치료 약물을 더 함유하고,
    상기 다른 치료 약물은 암, 심혈관 질환, 염증, 감염, 면역성 질환, 또는 대사성 질환을 치료하는 약물인 약물 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 약물 조성물은 주사제, 캡슐제, 정제, 환제, 산제 또는 과립제인 약물 조성물.
  9. 파네소이드 X수용체(farnesoid X receptor, FXR) 작용제 및/또는 G-단백질결합담즙산 수용체(GPBAR 또는 TGR5) 작용제의 약물 조성물을 제조하기 위한 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물 또는 제6항에 따른 약물 조성물의 용도.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 약물 조성물은 비알콜성 지방간염, 비알코올성 지방간 질환, 담결석, 원발성 담즙성 간경화, 간경화, 간 섬유화, 당뇨병, 동맥 죽상 경화, 비만을 치료 및 예방하는 약물을 제조하기 위한 것인 것을 특징으로 하는 용도.
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