KR20170060039A - 선택적 세포 접착을 갖는 이식형 장치 및 제조 방법 - Google Patents

선택적 세포 접착을 갖는 이식형 장치 및 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따르면, 1 이상의 표면 부분이 제공된 기재를 포함하는 이식형 장치가 제공된다. 표면 부분의 화학적 조성에 의해 기재에 대한 세포 접착이 선택적으로 증진된다.

Description

선택적 세포 접착을 갖는 이식형 장치 및 제조 방법{IMPLANTABLE DEVICE WITH SELECTIVE CELL ADHESION AND METHOD OF PRODUCTION}
본 발명은 이식 가능한 재료 및 장치의 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 세포 성장 및 접착이 선택적으로 증진되는 기재를 갖는 이식형 장치에 관한 것이다.
다양한 생체 조직 및 세포의 프로브 및/또는 회복 활동에 대해 몇몇 재료 및 장치가 연구 및 제안되었다. 상기 연구의 목표는, 예를 들어 인간 뉴런을 시냅스후 세포와 재연결하는 것이 가능하여 상실된 뉴런 기능을 이식된 장치에 의해 복구 또는 개선시킬 수 있는 재료 또는 장치를 제공하는 것이다. 예로서, 1990년대 초에 실현된 최초의 성공적인 인공 신경 기관-달팽이관 이식체는, 전극 어레이를 사용하여 전기 충격으로 달팽이관 내의 청신경을 자극하는 신경 인터페이스이다. 말초 신경의 전기 자극은, 통증 치료, 모트리시티(motricity) 기능 복구 및 간질 치료에 있어 임상의로부터 많은 관심을 받고 있다. 추가로, 신경공학 연구 단체는 중추 신경계(CNS)를 위한 다양한 신경 인터페이스를 연구해오고 있다. 이러한 장치는 뇌심부 자극과 함께 적절한 전하 전달을 통해 기분 장애, 간질 또는 파킨슨병과 함께 발생하는 증상을 조절하도록 설계된다. 뇌 신호의 기록은 뇌-컴퓨터 인터페이스(BCI)[1]의 제어에 이용되어 왔다. 신경 자가이식[2]은 큰 신경 갭, 즉 20 mm 초과의 길이를 갖는 갭을 가로지르는 말초 신경 재생에 대한 현재의 임상학적 표준이다. 합성 신경 유도 채널은, 세포의 유도된 성장 및 신호 전송을 가능하게 하는 적합한 물질이 부족하기 때문에 현재 공지되어 있지 않다.
이식형 장치 및 신경 인터페이스는 특히 다음의 몇가지 과제에 직면하고 있다:
- 장치에/장치로부터 전달되는 신호 대 잡음비를 감소시키거나 만성적인 기록 결함을 초래하는, 이식체 주변의 염증 반응 및 신경아교증을 감소시키는 것[3],
- 뉴런 밀집 뇌 부분으로의 또는 그 부분으로부터의 신호의 수집 및 전달을 가능하게 하도록 신경 인터페이스의 공간 해상도를 향상시키는 것,
- CNS로부터의 특이적 반응을 유도하기 위해 정확한 영역을 선택적으로 자극하는 것.
이어지는 내용 및 본 출원의 설명 전반에서, 용어 '생체 적합성'은 이식된 장치 및 그의 컴포넌트(component) 재료가, 유익한 세포 및 조직 반응을 유지하면서 바람직하지 않은 국소 또는 전신 작용을 체내에 유발하는 일 없이, 그들의 이식된 환경에서 소정의 기능을 발휘할 수 있는 능력을 지칭하기 위해 사용될 것이다.
또한, 이식된 장치 또는 재료의 생물 부착은, 그 장치 또는 재료 상에서의 조직의 제어되지 않은 성장을 가리킨다.
생체내에서의 생체 이식체 적용에 대해서 수 개의 재료들이 시험되었으나, 요즘에는 폴리머가 그들의 가소성 및 생체 적합성으로 인해 선택된 재료이다. 뇌-기계 인터페이스(BMI)에서, 반도체성 재료의 캡슐화 매트릭스로서 폴리머가 주로 사용된다. 수 개의 폴리머, 예컨대 폴리(3,4-에틸렌디옥시티오펜), PEDOT, 폴리아닐린 또는 폴리티오펜이 도전성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 도전성 폴리머의 사용은 이식된 재료의 생체 적합성을 증가시키고 주변 세포드로가의 상호 작용을 가능하게 할 수 있다. 그러나, 도전성 폴리머는 뇌의 정주성 면역 세포 중 재료의 흡수 또는 생물 부착에 의해 발생하는 임피던스의 변화에 매우 민감한 상태로 남아 있는다[4].
폴리머에서 볼 수 있는 가소성이 중요하긴 하지만, 그럼에도 불구하고, 뉴런과 같은 세포를 유도하고 탐지하는 능력을 갖는 기재를 설계하기 위해서 최소한의 강성은 필요하다.
뇌 기계 인터페이스와 관련된 응용분야에서는, 뉴런의 시냅스 결합이 인공 기재 상에서 성장될 수 있는 인터페이스에 대한 요구가 있다. 그 성장은 제어되어 소정 위치에 정확히 유도되어야 한다. 종래의 나노 기술 공정 단계를 이용하여 반도체 칩의 표면 상에 채널, 웰 또는 필라(pillar)[5]를 생성함으로써, 세포 성장이 설계된 패턴을 따라가도록 조절하는 것이 연구되었다. 이러한 기술은, 전자 칩의 표면 상의 변환기 부위에 걸쳐 크로스링크를 갖는, 뉴런 세포의 맞춤형 조직망에 특히 적합하다. 이 목적으로 표준 Si계 칩이 널리 연구되었으나, 화학적 안정성이 부족하여 그의 생체내 사용은 제한적이다. 따라서, Si계 장치의 사용에는 염기성 또는 산성 조건 하에서의 급속한 규소 산화를 방지하기 위해서 특정한 포장 기술이 요구된다. 수 개의 효소들이 규소 또는 그의 산화물과 반응하는 것으로 공지되어 있다. 사실, Si02의 가수분해는 규산(Si(OH)4)의 방출을 유발하는 것이 일반적이며, 그의 독성은 낮은 농도에서는 아직 알려져 있지 않다. 높은 농도에서는, Si(OH)4는 알루미늄 함유 화합물과 상호작용하여 뉴런 퇴화의 원인이 되는 것으로 의심된다. Si계 바이오센서는 뇌 이식체에서 사용되었을 때 염증을 유도하는 것으로 나타났다. 반도체성 재료로 되돌아가면, 탄화규소(SiC)는 뛰어난 화학적 안정성 및 흥미로운 생체 적합성을 갖는 것으로 공지되어 있다[6]. 그의 결정상에 따라, SiC의 밴드 갭은 2.3 ∼ 3.2 eV로 변화한다. 그러나, 그의 전기적 특성은 낮은 격자 결함 공차로 인해 미세 조정이 어렵다. 보다 작은 단면의 Si 프로브는 보다 큰 전극에 비해 느린 성상아교세포 반응을 나타냈다. 그러나, 신경아교성 염증 반응은 수 주 후에 모든 설계에 있어 유사하였다[7]. 그의 두드러진 화학적 안정성으로 인해, 질화갈륨(GaN)은 이식 가능한 장치 또는 생체 기록 장치의 개발에 있어 우수한 후보로서 인지되어 왔다[8]. GaN은 펩티드 결합이 가능하도록 작용화될 수 있다. 생체 접착을 촉진하거나 조직 염증의 위험성을 저감하기 위해서 특정 펩티드가 사용될 수 있다[9].
몇몇 3차 III-V 화합물은, 조정 가능한 광전자 특성을 갖는 새로운 반도체성 재료를 설계하는 길을 열어 준다. 유감스럽게도, 이들 중 소수만이 생체적합성인 것으로 당해 기술 분야에 기술되어 있다. AlGaN은 생체적합성인 것으로 기술되어 있으나[10], Al/Ga의 비율이 작기 때문에 이 재료에 대한 적용 범위는 한정된다.
Kim 등의 문헌["Formation of V-shaped pits in InGaN/GaN multiquantum wells and bulk InGaN films", Applied Physics Letters, Volume 73, Number 12, 1998, 1634-1636)에는 InGaN 층을 형성하는 것이 개시되어 있으나, 그의 생체 접착 특성은 논의되어 있지 않다.
특허 문헌 WO 2009/0654171 A1호에는 달팽이관 이식체용 전극 어레이 및 생체적합성 재료로서의 규소의 사용이 개시되어 있다.
특허 문헌 US 2011/0282421 A1호에는 뉴런 성장용 장치로서, 나노다이아몬드 입자의 층이 뉴런 성장 표면으로서 사용되는 장치가 개시되어 있다.
<해결하려는 과제>
따라서 본 발명의 목적은 이식형 장치로서, 장치에 대한 세포 접착을 선택적으로 증진 또는 촉진하면서 세포 성장의 제어가 가능하고, 선행 기술의 단점들 중 적어도 일부를 극복하는 장치를 제공하는 것이다. 그에 상응하는 제조 방법을 제공하는 것 또한 본 발명의 목적이다.
<발명의 개요>
본 발명의 제1 양태에 따라, 이식형 장치가 제공된다. 이 장치는 표면을 갖는 기재를 포함한다. 표면의 제1 부분은 생체 세포 또는 조직의 직접 접촉에 사용된다. 그 표면 부분은 In(X)Ga(1-x)N을 포함하고, 식 중 x는 0.001 ∼ 0.999 범위이다. 제1 표면 부분은 기재에 대한 세포 접착을 촉진하고, 기재 상의 세포 성장을 유도하며, 추가로 장치의 반도체성 컴포넌트틀 형성한다.
기재는 제1 유형의 부분을 포함하는 수 개의 표면을 가질 수 있다.
바람직하게는, x는 0.001 ∼ 0.88 또는 0.01 ∼ 0.88 범위일 수 있다.
제1 부분은 바람직하게는 기재의 표면을 완전 피복할 수 있다. 제1 부분은 상기 표면 상에서 인접하거나 인접하지 않을 수 있다.
기재의 표면은 바람직하게는 상기 제1 부분과 구별되는 제2 부분을 더 포함할 수 있고, 상기 제2 부분은 기재에 대한 세포 접착을 억제하며, 상기 제2 부분은 질화인듐(InN)을 포함한다.
제1 부분 및 제2 부분은 바람직하게는 상기 기재의 상기 표면을 완전 피복할 수 있다.
바람직하게는, 기재는 질화인듐(InN)을 포함할 수 있다.
제1 부분 및/또는 제2 부분은 바람직하게는 기재의 표면 상에 얇은 층으로서 제공될 수 있다.
추가로, 제1 부분 및/또는 제2 부분은 바람직하게는 기재의 표면 상에 두꺼운 층으로서 제공될 수 있다.
더욱더 바람직하게는, 제1 부분은 기재의 표면 상의 패턴을 형성할 수 있으며, 그 패턴을 따라 세포 접착이 증진된다. 패턴은 직선을 포함할 수 있다. 패턴은 일반적으로 편평한 영역 또는 원 형상을 포함할 수 있다. 다르게는, 패턴은 예컨대 필라 또는 임의의 반복 구조를 포함하는 3차원 패턴일 수 있다.
패턴은 바람직하게는 1 이상의 라인을 따라 배열된, InN을 포함하는 일련의 필러에 의해 획정될 수 있다.
장치는 바람직하게는 접촉된 세포/조직을 자극하고/하거나 모니터링하기 위한 1 이상의 전극을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 이식형 장치의 기재의 표면의 부분 상에서의 세포의 접착 및 성장을 선택적으로 촉진하는 방법이 제공된다. 상기 부분은 생체 세포 또는 조직의 직접 접촉에 사용된다. 상기 방법은 상기 부분 상에 In(X)Ga(1- x)N(x는 0.001 ∼ 0.999 범위임)의 층을 성장시키는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 방법은 기재 상에 InN의 제1 층을 형성하는 단계, 및 이어서 상기 제1 층의 정상에 In(X)Ga(1-x)N(x는 0.001 ∼ 0.999 범위임)의 제2 층을 선택적으로 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
방법은 기재 상에 In(X)Ga(1-x)N(x는 0.001 ∼ 0.999 범위임)의 제1 층을 형성하는 단계, 이어서 상기 제1 층의 정상에 InN의 제2 층을 형성하는 단계, 및 이어서 상기 제2 층의 부분을 선택적으로 제거하여 In(X)Ga(1-x)N의 제1 층을 노출시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
제2 층은 바람직하게는 상기 제1 층을 피복한다.
바람직하게는, 상기 InN의 제2 층은 에칭에 의해 선택적으로 제거된다.
대안적으로, 상기 InN의 제2 층은 이온 빔 밀링(ion beam milling)에 의해 선택적으로 제거된다.
질화인듐(InN)은 비독성의 생체적합성 재료인 것으로 나타났으며, 그의 표면 상의 세포 성장을 억제한다. 결정 내에 소량의 갈륨(Ga)을 첨가하여 In(X)Ga(1-x)N을 얻음으로써, 본 발명자들은 생성된 재료가 생체적합성 및 세포 접착성 기재로서 사용될 수 있음을 보여주었다. 인듐이 농후한 In(X)Ga(1-x)N는 광 반응성의 이식 가능한 기재의 설계를 가능하게 하며, 그 기재는 이식체와 접촉된 세포로부터/세포에 직접 정보를 기록 및/또는 송신하는 데에 특히 적합할 것이며, 전기적 자극 또는 광학적 자극에 의해 세포의 제어된 성장을 촉진할 수도 있다. In(X)Ga(1-x)N은 조정 가능한 밴드 갭을 갖는 반도체 재료이다. 따라서, 본 발명을 이용하여, 복수의 전계 효과 트랜지스터가 기재 상에 제공될 수 있으며, 여기서 이들의 민감도는 InN에 첨가되는 Ga의 양에 의해 조정될 수 있다.
InN 기재가 In(X)Ga(1-x)N 표면 패턴을 포함하도록 패턴화함으로써, 우수하게 획정된 2차원 또는 3차원 패턴을 따라 세포 성장이 정확히 유도될 수 있다. 구체적으로, 본 발명은 기재 상에서, 소정의 패턴을 따르는 뉴런 성장 및 뉴런 모니터링, 또는 소정 경로를 따르는 뉴런 조직망의 맞춤 성장을 가능하게 한다.
본 발명에 따른 기재를 사용함으로써, 작은 신경 회로의 가소성 및 형성을 현구하기 위한 도구가 체외에서 설계될 수 있다. 또한, 생체내 적용의 예로서, 기재가 뇌-기계 인터페이스에 사용될 수 있으며, 이 인터페이스를 위해 본 발명에 따른 인공 기재 상에 성장된 뉴런의 시냅스 결합이 제어되고 소정 위치로 정확히 유도될 수 있다.
본 발명의 몇몇 구체예를 도면으로 예시하나, 이들이 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니며, 도면 중:
- 도 1의 (a) 내지 (d)는 GaN, InN 또는 In(X)Ga(1-x)N 정상부 층을 갖는 샘플들의 구조를 각각 개략적으로 도시하고,
- 도 2a 및 2b는 세포주 MCF10A 및 HS-5 각각에 대하여 도 1의 샘플을 사용하여 얻은 세포 생존율 결과를 도시하며,
- 도 3a, 3b 및 3c는 도 1의 샘플을 사용하여 얻은 세포 접착 결과를 도시하고, 여기서 GaN, InN 및 In(X)Ga(1-x)N 샘플 상의 상이한 세포주의 접착이 도 3a, 3b 및 3c에 각각 도시되며,
- 도 4는 상이한 기재들 상에서 성장된 HEK 세포의 형상을 도시하고,
- 도 5는 본 발명의 바람직한 구체예에 따른 이식형 장치의 기재를 개략적으로 도시하며,
- 도 6은 본 발명의 바람직한 구체예에 따른 이식형 장치의 기재를 개략적으로 도시하고,
- 도 7a 및 7b는 추가의 In(X)Ga(1-x)N 작용화의 방법을 개략적으로 도시하며,
- 도 8a는 개략적으로 본 발명의 바람직한 구체예에 따른 이식형 장치의 기재의 상면도를 개략적으로 도시하고,
- 도 8b 및 8c는 본 발명의 바람직한 구체예에 따른 이식형 장치의 기재의 측면도를 개략적으로 도시하며,
- 도 9는 본 발명의 바람직한 구체예에 따른 기재를 갖는 이식형 장치 상에서의 인간 뉴런 세포의 유도된 성장을 도시한다.
이 섹션에서는 바람직한 구체예 및 도면에 기초하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 먼저, 제시된 결과를 얻기 위한 재료 및 방법을 기술한다. 달리 구체적으로 명시하지 않은 한, 특정 구체예에 대해 제시된 기술적 특징들은 다른 구체예의 특징들과 조합될 수 있음을 이해해야 한다.
재료 및 방법
In(X)Ga(1-x)N 재료를 포함하는 최상층, 즉 세포 접촉층을 포함하는 장치의 존재 하에 세포 거동을 모의시험하기 위해서, 사파이어 또는 규소 기재 상에서 화학적 증기 증착을 이용하여 상이한 구조들을 합성하였다. 도 1의 (a) 내지 (d)에 그 구조들을 도시하며, 여기서 도 1의 (a)는 GaN으로 제조된 세포 접촉층을 도시하고, 도 1의 (b)는 InN으로 제조된 세포 접촉층을 도시한다. 도 1의 (c)는 In(X)Ga(1- x)N(여기서 12.5%의 Ga가 존재함)으로 제조된 세포 접촉층을 도시한다. 최종적으로 도 1의 (d)는 In(X)Ga(1-x)N(여기서 25%의 Ga가 존재함)으로 제조된 세포 접촉층을 도시한다. 최상층은 약 200 nm의 두께를 갖는다. 도시된 중간층들은 전기 신호의 각각의 최상층으로부터의 및 그 최상층으로의 전송을 최적화하기 위해 선택되었다. 이들의 존재는 최상층의 생체 접착 및 독성에 관한 결과에 영향을 주지 않는다. 질화갈륨 상의 세포 접착 및 세포 성장은 선행 기술로부터 공지되어 있다. 각각의 최상층 존재 하에서의 세포의 독성 및 생체 접착을 가늠하기 위해, Sigma XTT™ 시험 및 생체 접착 연구를 수행하였다.
보고된 결과를 얻기 위해 이용된 실험 구성은 이어지는 내용에서 설명한다.
접착 현미경법을 수행하기 위해서, 엘리먼트(element)들을 24-웰 플레이트에 웰당 25 mm2 엘리먼트로 배치하였다. 신경 성장 인자 100 ng/ml를 갖는 둘베코 수정 이글 배지(DMEM)-1% 말 혈청에 각각 5,000개 및 10,000개의 세포를 함유하는 500 ㎕의 GFP(녹색 형광 단백질)-PC12 현탁액을 첨가하고, 72 시간 동안 항온처리하였다.
Westburg Evos™ 현미경에서 이미지화하기 전에, 상청액을 흡인하고 페놀 레드가 없는 신선한 DMEM 배지로 교체하였다. 엘리먼트의 이미지화는, 페놀 레드가 없는 신선한 DMEM 배지에서 Zeiss LSM 510™을 이용하는 공초점 현미경 실험에 의해서, 또는 인산염 완충 식염수(PBS)에서 Zeiss™ 현미경을 이용하여 반사 모드로 광학 현미경법에 의해서 수행하였다.
Pfizer Adriblastina™을 독소루비신(Dox), 즉석 사용 가능한 주사액으로서 사용하였다. Invitrogen™ NGF2.5S 신경 성장 인자를 PBS/0.1% 소 혈청 알부민에 희석하고, -20℃에서보관하였다.
3개의 세포주를 시험에 사용하였다. 첫째로, 인간 유선 비-종양형성성 상피 세포주 MCF10A를, 5% 말 혈청, 상피 성장 인자 EGF(Sigma-Aldrich™ 20 ng/ml), 히드로코르티손(Sigma-Aldrich™ 0.5 mg/ml), 콜레라 독소(Gentaur™ 100 ng/ml), 인슐린(Sigma-Aldrich™ 10 mg/ml), 100 U/ml의 페니실린 및 스트렙토마이신으로 보충된 DMEM/F12 배지에서 배양하였다.
둘째로, HS-5 기질 세포주를 DMEM, 10% 소 태아 혈청, 100 U/ml의 페니실린 및 스트렙토마이신에서 배양하였다.
셋째로, 부신 수질의 이식 가능한 래트 신경내분비 종양 유래의 PC-12 세포주를 10% 말 혈청, 5% 소 태아 혈청, 100 U/ml의 페니실린 및 스트렙토마이신에서 배양하였다. 이 모델에서 뉴런 표현형은 72 시간 동안 DMEM-1% 말 혈청 중 신경 성장 인자 100 ng/ml를 이용하여 유도한다. PC12 세포는 신경 성장 인자로 처리될 때 분열을 중단하고 최종 분화한다. 이것은 PC12 세포를 뉴런 분화용 모형 시스템으로서 유용하게 한다.
모든 세포주를 5% C02 및 95% 습도를 갖는 주위 환경에서 37℃의 온도로 유지하였다.
세포 생존율은 비색 Sigma-Aldrich XTT™ 분석법을 이용하여 제조사의 설명서에 따라 측정하였다. 상이한 엘리먼트들을 갖거나 갖지 않은 48-웰 플레이트에 웰당 3,000개의 세포로 46 ∼ 96 시간 동안 분주하였다. 노출 종료 4 시간 전에, XTT를 첨가하였다. 노출 종료시에, 상청액의 광학 밀도를 490 nm에서 판독하였다. 독성의 양성 대조군을 독소루비신 처리로 얻었다.
도 2a 및 2b는 사파이어, GaN, In(X)Ga(1-x)N(12.5% Ga 및 25% Ga를 각각 지님) 및 InN의 각 세포 접촉층 상에서의 MCF10 유선 상피 세포(도 2a) 및 HS5 기질 세포(도 2b)의 생존율을 도시한다. 세포들을, 대조군 및 dox 샘플을 포함하는 상이한 샘플들의 존재 하에 48, 72 또는 96 시간 동안 항온처리하였다. dox 샘플은 세포사를 유도하는 양성 대조군이다. 결과는 백분율(주어진 샘플에 대해 계산된 광학 밀도(OD) / 대조군 샘플에 대해 계산된 OD)로 나타낸다. 보이는 바와 같이, MCF10 세포 생존율의 HS5는 In(X)Ga(1-x)N의 존재 하에서 영향을 받지 않는다. 흥미롭게도, InN 및 사파이어에 있어서도 마찬가지이다. 양성 Dox 대조군은 시험된 세포들이 과저항성(over-resistant)이 아님을 증명한다.
도 3a, 3b 및 3c는 상이한 GaN, InN 및 In(X)Ga(1-x)N 층에 대해 설명한 바와 같이 얻은 세포 생체 접착 결과를 도시한다. HS5 및 MCF10 세포 외에도, PC12 세포를 뉴런 세포용 모델로서 시험하였다. InN의 경우, 실질적으로 어떤 세포도 기재 상에 접착할 수가 없다. 페트리 접시에서, 세포들은 유도된 독성의 징후 없이, 대조군 샘플에서와 같이 플라스틱 부분에서 성장하였다. 이는 도 2a 및 2b에서 나타난 생존율 결과를 확인해준다. In(X)Ga(1-x)N 상에서는, 세포 성장이 GaN와 유사함이 관찰되었는데, InN 합금 중 Ga의 비율이 낮기 때문에 놀라운 것이다. HS5 세포에 있어서, 세포 성장은 InN 합금에 존재하는 Ga의 비율에 명백히 의존적임이 관찰되었다. 따라서 In(X)Ga(1-x)N 중 Ga 비율, 즉 x 비율을 변화시킴으로써 세포 성장을 제어할 수 있다.
세포 형상은 공초점 현미경법으로 인간 배아 신장(HEK) 세포를 이용하여 조절하였다. 도 4는 상이한 샘플들 상에서의 HEK 세포들의 형상을 도시한다. HEK 세포는 형광 단백질을 생성하는 녹색 형광 단백질(GFP)에 의해 형질감염시켰다. 세포 형상은 GaN 및 In(X)Ga(1-x)N 재료에 있어 유리와 상이하지 않은데, 이는 상기 기재 둘 다에서 평범한 세포 발달이 있음을 나타낸다.
뉴런 세포는 콜라겐을 생성할 수 없어, 일반적으로는 프리코팅 없이 유리/사파이어 기재에 부착할 수 없다. 본 발명의 결과는, 접착뿐만 아니라 임의의 프리코팅 없이 뉴런 조직망도 촉진할 수 있게 하는 InGaN의 뛰어난 특성을 입증한다.
In(X)Ga(1-x)N 작용화 방법:
GaN을 작용화하는 수 개의 방법이 문헌에 기술되어 있다. In(X)Ga(1-x)N 표면에 대해 유사한 방법들이 당업자에 의해 적용될 수 있다. 이는, In(X)Ga(1-x)N 표면이, 세포 선택성을 증진하거나 세포 분화를 촉진하는 것과 같은 특정 응용분야에 있어서 화학적 기능 또는 생체 분자에 의해 생체 작용화/생접합될 수 있게 한다. 이들 넷기드(netgid) 중 하나는 광화학적 "작용화된-알켄" 이식(254 nm)에 기초한다. 이 반응에서는, Ga-H 접합을 얻기 위해서 H 플라즈마로 GaN를 처리해야 한다. 대안적으로, GaN는 피라나 용액에 의해 산화된 다음, "작용화된 실란"(예컨대 APTES)에 의해 코팅될 수 있다. 그러나 상기 두 기술은 중요한 밴드갭 변형을 유도할 수 있다. GaN 표면 상에 유리 아미노기를 얻을 수도록 할 뿐만 아니라 전기적 특성도 유지하는 방법이 제안되었다. 이 방법은 가습 공기와 함께 무선 고주파 글로우 방전 플라즈마를 이용하여 아미노 잔기를 생성한다. 이 상이한 기술들은 In(X)Ga(1-x)N/GaN 표면 상에 유리 아미노기를 생성하기 위해 이용될 수 있다(도 7a). 아미노기는 티올 반응성 모이어티(예컨대 말레이미드)를 함유하는 헤테로 이작용성 링커와 반응할 수 있다. 티올 작용기 또는 카르복실산 유도체를 함유하는 생체 분자는 말레이미도-GaN 층(도 7b) 또는 아미노 층 상에 이 방식으로 각각 쉽게 접합될 수 있다.
적용:
도 5에 도시된 바와 같은 본 발명의 바람직한 구체예에서, 이식형 장치의 기재(100)는 In(X)Ga(1-x)N(x는 0.001 ∼ 0.999 범위임)을 포함하는, 제1 부분(110)을 갖는 표면(102)을 포함한다. In(X)Ga(1-x)N의 존재 및 x 비율은 기재(100)에 대한 세포 접착을 선택적으로 증진하거나 촉진한다.
기재(100)를 평면으로 나타냈지만, 기재는 임의의 기하학 형상으로 제공될 수 있다. 기재가 사용되는 적용에서는 일반적으로 그 형상에 대한 제약이 규정되어 있으며, 당업자가 과도한 부담 없이 적절히 적합화할 것이다.
부분(110)은 표면(102) 전부 또는 기재의 표면 전체를 피복할 수 있다. 대안적으로, 기재 자체는 벌크 In(X)Ga(1-x)N 재료로서 제공될 수 있고, 상이한 x 비율의 영역들이 그 위에 제공되어, 그 위에서의 세포 접착 및 세포 성장 속도를 선택적으로 조정할 수 있다.
도 6에 도시된 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 기재(200)의 표면(202)은 상기 제1 부분(210)과 구별되는 제2 부분(220)을 더 포함한다. 제2 부분(220)은 기재(200)에 대한 세포 접착을 억제하고, 질화인듐(InN)을 포함한다. 두 재료가 모두 비독성이기 때문에, 기재는 생체외뿐만 아니라 생체내 적용에 있어서도 사용될 수 있다. 예를 들어, 기재는 뉴런 세포를 포함하는 세포의 성장을 국소적으로 증진하는 이식형 장치의 제조에 사용 가능하다.
지지 기재 상에, 얇은 층(나노미터 내지 수 마이크로미터 비율의 두꼐 범위) 또는 두꺼운 층뿐만 아니라 InN 및/또는 In(X)Ga(1-x)N의 패턴을 형성하는 방법은 당업계에 공지되어 있는 바와 같으며 본 발명에 내용에서는 상세히 설명하지 않는다. 구체적으로, 선택적으로 세포 접착을 증진하는 경로 또는 표면의 패턴은 세포 접착을 억제하는 기재 이외에 형성될 수 있다. 이를 위해, InN으로 제조된 기재는 그 패턴을 형성하는 경로 또는 표면을 따라 Ga로 국소적 도핑될 수 있다.
예시적 기재(300)를 도 8a에서 상면도로 나타낸다. 제1 세포 접착 촉진 표면 부분(310)은 In(X)Ga(1-x)N을 포함하는 반면, 제2 세포 접착 억제 표면 부분(320)은 InN을 포함한다. 이러한 표면 패턴은 상이한 기술을 이용하여 얻을 수 있다. 도 8b는, 그에 따르면 도 8a에 도시된 구조를 얻을 수 있는 제1 예시를 보여주는 측면도이다. InN의 제1 층(320)은 기재(300) 상에 제공 또는 형성될 수 있다. 기재는 예를 들어 사파이어로 제조될 수 있다. 추가 단계에서, In(X)Ga(1-x)N의 추가 층이, 원하는 표면 패턴(310)에 해당하는 위치에서 InN의 층의 정상에 형성될 수 있다. 이러한 층의 형성을 달성하기 위해서, 예를 들어 금속 유기 화학적 증기 증착(MOCVD)을 포함하는 증착 방법, 및 하드마스크를 이용하는 것은 당업계에 공지된 바와 같다.
도 8c는, 그에 따르면 도 8a에 도시된 구조를 얻을 수 있는 대안적 예시를 도시하는 측면도이다. In(X)Ga(1-x)N의 제1 층이 선 예시의 사파이어에 해당하는 지지 기재(300) 상에 제공된다. 제1 층은, 예를 들어 4000 nm의 두께를 가질 수 있다. InN의 제2 층은 제1 층의 성상에 형성되며, 제1 층을 실질적으로 완전 피복한다. 제2 층의 두께는 바람직하게는 제1 층의 두께보다 얇으며, 예를 들어 약 200 nm와 동등할 수 있다. 이어서, 접촉된 세포가 부착해야 하는 원하는 표면 패턴(310)은, InN의 얇은 층(320)을 국소적으로 선택적 제거하여, 그 아래에 위치하는 In(X)Ga(1-x)N의 접착 촉진 층을 노출시킴으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 이렇게 형성된 스택으로부터의 정상부 InN 층의 제거는 당업계에 공지된 리소그래피법을 이용하는 선택적 에칭에 의해 달성한다.
대안적인 구체예에 따르면, 정상부 InN 층의 제거는 이온 빔을 이용하는 직접 밀링에 의해 달성된다. 이 방법은 1 마이크로미터 단위의 미세한 볼록부 및 오목부를 보이고 약 2 마이크로미터의 깊이/높이를 갖는 패턴을 성취할 수 있다는 장점을 갖는다.
상기 기술한 기술을 이용하여, 수 개의 표면 패턴이 도 9에 도시된 바와 같이, 이식형 장치의 기재 상에 형성될 수 있다. 표면 패턴은, 예를 들어 기재 내에/상에 제공된 3차원 구조의 표면을 포함할 수 있다. In(X)Ga(1-x)N 재료를 포함하고 생체 조직의 직접 접촉에 이용되는 기재(400)의 제1 부분(410)에 의해 제공되는 패턴은, 예를 들어 이식형 장치의 기재 상에서 소정의 방향으로 세포 성장을 유도하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, In(X)Ga(1-x)N의 표면 부분(410)은 생체 적합성이지만 자신의 위에 세포 접착을 촉진하지는 않는 InN의 필라(420') 또는 유도 벽 구조(420")에 의해 국소적으로 한정될 수 있다. 이에 의해 제1 부분(410)에 접착하는 세포의 세포 성장은 세포 접착에 물리적 제한을 부여하는 제2 부분(420, 420', 420")에 의해 한정된 경로를 따라 촉진된다. 구조(420, 420', 420")에 의해 유도되는 세포 성장의 바람직한 유도는 화살표로 표시되어 있다.
도 10은 해당 실험 결과를 도시하며, 여기서 인간 1차 뉴런 세포(도면에 강조된 부분)는 In(X)Ga(1-x)N을 포함하는 제1 기재 부분에 부착한 것으로 나타난다. 뉴런 세포의 축색돌기는 InN의 필라의 위치에 의해 결정되는 방향을 따라 성장한다.
도 10의 결과는 다음의 프로토콜을 따라 얻었다. 패턴화된 InGaN, GaN 또는 InN 기재 상의 1차 뉴련의 거동을 가늠하기 위해, 인간 1차 뉴런(Innoprot™, Spain)을 제조사 프로토콜에 따라, 패턴화된 엘리먼트를 포함하는 48-웰 배양 플레이트에서 125,000 세포/웰로 시딩하였다. 웰을 1 ml의 멸균 0.2% 젤라틴 용액으로 1 시간 동안 코팅하였고, 멸균수 용액으로 3회 세정하였다. 상이한 엘리먼트들을 에탄올로 세정하고, PBS로 씻어내고, 웰에 세팅하였다. 뉴런 성장 보충제(Innoprot™, spain) 및 페니실린/스트렙토마이신 용액으로 보충된 무혈청 뉴런 배지에 1 ml의 세포 현탁액을 첨가하였다. 배양을 완료한 후, 다음 날 배지를 신선한 보충 배지로 교체하고, 그 후 3일마다 교체하였다. 배양 8일 후, 엘리먼트를 PBS로 3회 세정하고, 나트륨 카코딜레이트 중 2.5% 글루타르알데히드를 이용하여 1 시간 동안 실온에서 고정하였다. 나트륨 카코딜레이트에서 3회 세정 후, 엘리먼트를 에탄올(50%, 70% 및 무수 에탄올)에서 탈수하고, 100% 에탄올에서 보관하였다. 배양 배지에서의 젤라틴 방출과 관련된 잠재적인 젤라틴 프리코팅 효과를 배제하기 위해서, 실험은, 패턴화되지 않은 엘리먼트 상의 프리코팅 없이 96-웰 플레이트에 뉴런 세포를 계대배양하는 것으로 실시하였다. 23500개의 세포를 200 마이크로리터의 보충된 뉴런 배지에서 8일간 시딩하고, 전술한 바와 같이 고정하고, 공기 건조하였다. 엘리먼트를 주사 전자 현미경법을 이용하여 최종적으로 시각화하였다.
본 발명의 추가의 구체예에 따르면, 생체 세포 또는 조직의 직접 접촉에 사용되는, In(X)Ga(1-x)N를 포함하는 부분을 갖는 1 이상의 표면을 나타내는 기재를 포함하는 이식 가능한 전기 장치가 제공된다. In(X)Ga(1-x)N을 포함하는 표면 부분은 장치의 반도체성 컴포넌트를 형성하며, 그의 밴드 갭은 In(X)Ga(1-x)N 재료 중 Ga의 비율의 함수이다. 따라서 반도체성 컴포넌트의 민감도는 Ga의 비율을 조절함으로써 조정할 수 있다.
이식형 장치는 신호 처리 수단을 포함하며, 이것은 당업자에게 공지된 바와 같고 본 발명의 내용에서는 더 설명하지 않는다. 신호 처리 수단은 반도체성 컴포넌트로부터 수신되는 신호 또는 그에 의해 전송되는 신호를 증폭 또는 필러팅하는 수단을 포함할 수 있다. 신호 처리 수단은 생체 조직과 직접 접촉하는 In(X)Ga(1-x)N 표면 부분에 의해 이루어지는 반도체성 컴포넌트에 유효하게 접속된다.
따라서, 기재 표면의 In(X)Ga(1-x)N 부분은 세포 또는 조직에 의해 방출되는 신호를 신호 처리 수단에 전송하거나, 또는 처리된 신호를 세포 또는 조직으로 전송하는 데에 사용될 수 있다. 후자의 경우에는, 이식형 장치가 신호 생성 수단, 예컨대 조정 가능한 전압 또는 전류 공급원 및 적절한 제어/처리 수단, 예컨대 신호 처리 경로의 입력부를 더 포함할 수 있다. 이러한 수단은 당업자에게 공지된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 이식형 장치는, 바람직하게는 그의 단부에 배열되어 있는, 접촉되는 세포/조직을 접촉하고 선택적으로 자극 및/또는 모니터링하기 위한 1 이상의 전극을 포함한다.
이식형 장치는 이식형 장치로의 또는 그로부터의 수신된 신호를 처리 또는 전송하기 위한, 작용화된 반도체, 예컨대 전계 효과 트랜지스터(FET), 또는 단일 전극 트랜지스터(SET)를 더 포함할 수 있다. 기술된 컴포넌트는 바람직하게는 이식형 장치의 일반적인 기재 상에 제공된다. 바람직한 구체예에서, 이식형 장치는 뇌-기계 인터페이스의 생체내 컴포넌트일 수 있다.
본 발명의 범위 내에서의 다양한 변화 및 변형이 당업자에게 명백할 것이므로, 특정의 바람직한 구체예의 상세한 설명은 단지 예시의 목적으로 제시된 것으로 이해되어야 한다. 달리 명시하지 않은 한, 기술한 본 발명의 구체예의 요소들은 다른 구체예의 내용에 기술된 요소들과 조합될 수 있다. 본 발명의 보호 범위는 하기 청구범위에 의해 규정된다.
<참조 문헌>
Figure pct00001

Claims (18)

  1. 표면(102, 202)을 갖는 기재(100, 200, 300, 400)를 포함하는 이식형 장치로서,
    생체 세포 또는 조직의 직접 접촉에 사용되는, 기재의 표면의 제1 부분(110, 210, 310, 410)이 In(X)Ga(1-x)N(식 중 x가 0.001 ∼ 0.999 범위임)을 포함하고, 제1 부분은 기재에 대한 세포 접착을 촉진하며, 그 기재 상의 세포 성장을 유도하고, 추가로 장치의 반도체성 컴포넌트(component)를 형성하는 것을 특징으로 하는 이식형 장치.
  2. 제1항에 있어서, x는 0.01 ∼ 0.88 범위인 이식형 장치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 표면 부분은 기재의 표면을 완전 피복하는 것인 이식형 장치.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 표면(202)은 상기 제1 부분(210, 310, 410)과 구별되는 제2 부분(220, 320, 420)을 추가로 포함하고, 상기 제2 부분(220, 320, 420)은 기재에 대한 세포 접착을 억제하며, 상기 제2 부분은 질화인듐(InN)을 포함하는 것인 이식형 장치.
  5. 제4항에 있어서, 상기 제1 부분(210) 및 제2 부분(220)은 상기 기재(200)의 표면(202)을 완전 피복하는 것인 이식형 장치.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 기재는 질화인듐(InN)을 포함하는 것인 이식형 장치.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 부분 및/또는 제2 부분은 기재의 상기 표면 상에 얇은 층으로서 제공되는 것인 이식형 장치.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 부분 및/또는 제2 부분은 기재의 상기 표면 상에 두꺼운 층으로서 제공되는 것인 이식형 장치.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 부분은 기재의 표면 상의 패턴을 형성하고, 패턴을 따라 세포 접착이 증진되는 것인 이식형 장치.
  10. 제9항에 있어서, 상기 패턴은 1 이상의 라인을 포함하는 것인 이식형 장치.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 패턴은 1 이상의 라인을 따라 배열된, InN을 포함하는 일련의 필라(pillar)에 의해 획정되는 것인 이식형 장치.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 접촉된 세포/조직을 자극하고/하거나 모니터링하기 위한 1 이상의 전극을 포함하는 것인 이식형 장치.
  13. 이식형 장치의 기재의 표면의 부분 상에서의 세포의 접착 및 성장을 선택적으로 촉진하는 방법으로서, 상기 부분은 생체 세포 또는 조직의 직접 접촉에 사용되고, 방법은 상기 부분 상에 In(X)Ga(1-x)N(식 중 x가 0.001 ∼ 0.999 범위임)의 층을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 방법은 기재 상에 InN의 제1 층을 형성하는 단계, 이어서 상기 제1 층의 정상에 In(X)Ga(1-x)N(식 중 x가 0.001 ∼ 0.999 범위임)의 제2 층을 선택적으로 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 방법은 기재 상에 In(X)Ga(1-x)N(식 중 x가 0.001 ∼ 0.999 범위임)의 제1 층을 형성하는 단계, 이어서 상기 제1 층의 정상에 InN의 제2 층을 형성하는 단계, 및 이어서 상기 제2 층의 부분을 선택적으로 제거하여 In(X)Ga(1-x)N의 제1 층을 노출시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 제2 층은 상기 제1 층을 피복하는 것인 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 InN의 제2 층은 에칭에 의해 선택적으로 제거되는 것인 방법.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 InN의 제2 층은 이온 빔 밀링(ion beam milling)에 의해 선택적으로 제거되는 것인 방법.
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