KR20170053644A - 라코스아미드의 개선된 제조 방법 및 이의 신규한 중간산물 - Google Patents

라코스아미드의 개선된 제조 방법 및 이의 신규한 중간산물 Download PDF

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마일라팔리 다눈자야
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Abstract

본 발명은 라코스아미드의 비용 효율적인 개선된 제조 방법을 개시한다. 또한, 본 발명은 식 (IV)의 새로운 중간산물 및 이 새로운 중간산물의 제조 방법을 개시한다.
Figure pct00040

상기 식에서, X는 할로겐이다.

Description

라코스아미드의 개선된 제조 방법 및 이의 신규한 중간산물 {IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF LACOSAMIDE AND ITS NOVEL INTERMEDIATE}
본 발명은 식 (I)의 라코스아미드의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00001
또한, 본 발명은 라코스아미드 (I)를 제조하기 위한 식 (IV)의 새로운 중간산물과, 식 (III) 및 식 (IV)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00002
상기 식에서, X는 할로겐이다.
식 (I)의 라코스아미드 [(R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드]는 US RE 38,551에 언급되어 있다. 이 화합물은 통증, 간질, 섬유근육통 증후군, 골관절염 및 편두통을 치료하는데 효과가 있다.
식 (I)의 라코스아미드의 제조 방법은 US RE 38,551, WO 2006037574 및 WO 2010052011에 언급되어 있다.
이들 참조문헌에 기술된 제조 방법들은 다음과 같은 단점을 가지고 있다:
a) 은 산화물 또는 부틸리튬과 같은 매우 비싸고 유독한 시약의 사용으로 수율을 감소시키는 부분 라세미화 (partial racemization)가 발생됨.
b) 컬럼 크로마토그래피 기법을 이용한 정제는 상업적인 규모에서는 매우 곤란함.
c) 비싼 출발 물질이 사용됨.
d) 광학 순도가 높은 라코스아미드를 수득하기 위해 후기 단계에서 광학 분할 기법이 사용됨.
라코스아미드에 적용가능한 제조 방법들에 비추어, 비싼 출발 물질과 후기 광학 분할 단계를 이용하지 않고도 광학 순도가 높은 라코스아미드를 제조하기 위한 간단하고 비용 대비 효율적인 제조 방법이 요구되고 있다.
본 발명의 제1 과제는 라코스아미드의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 과제는 광학 순도가 높은 라코스아미드를 제조하기 위한 간단하고 비용 대비 효율적인 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 값비싼 재료와 후기 광할 분할 단계를 이용하지 않는 공업적으로 실현가능한 라코스아미드의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 과제는 라코스아미드를 제조하기 위한 새로운 중간산물을 제공하는 것이다.
이에, 일 측면에서, 본 발명은, 물의 존재 하에 식 (II)의 화합물에 대해 위치 선택적인 개환 반응을 수행한 다음 산화제를 이용해 산화시켜 식 (III)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 식 (III)의 화합물의 새로운 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00003
상기 식에서, X는 할로겐이다.
Figure pct00004
상기 식에서, X는 할로겐이다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 라코스아미드 제조에 이용가능한 식 (IV)의 새로운 중간산물을 제공한다.
Figure pct00005
상기 식에서 X는 할로겐이다.
다른 측면에서, 본 발명은, 하기 단계를 포함하는, 광학적으로 순수한 (optically pure) 또는 광학적으로 농화된 (optically enriched) 식 (IV)의 새로운 중간산물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00006
상기 식에서, X는 할로겐임,
단계 1: 물의 존재 하에, 식 (II)의 화합물에 대해 위치선택적인 개환 반응을 수행한 다음, 산화제를 사용해 산화시켜 식 (III)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00007
Figure pct00008
상기 식에서, X는 할로겐임;
단계 2: 식 (III)의 화합물을, 염기 및 커플링제의 존재 하에, 벤질 아민과 반응시켜, 식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00009
.
다른 측면에서, 본 발명은, 하기 단계를 포함하는, 식 (I)의 라코스아미드의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00010
단계 1: 물의 존재 하에, 식 (II)의 화합물에 대해 위치선택적인 개환 반응을 수행한 다음, 산화제를 사용해 산화시켜 식 (III)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 식에서, X는 할로겐임;
단계 2: 식 (III)의 화합물을, 염기 및 커플링제의 존재 하에, 벤질 아민과 반응시켜, 식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00013
;
단계 3: 식 (IV)의 화합물을 알코올 용매 중에서 염기와 반응시켜 식 (V)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00014
;
단계 4: 식 (V)의 화합물의 하이드록시 기를, 다이메틸 아미노 피리딘, 다이클로로메탄 및 트리에틸 아민의 존재 하에, 20℃ 내지 40℃의 온도 범위에서, 토실 클로라이드로 보호하여, 식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00015
;
단계 5: 식 (VI)의 화합물을, 다이메틸 포름아미드 및 물의 존재 하에, 5시간 내지 7시간의 기간 동안 60℃ 내지 80℃의 온도 범위에서, 소듐 아지드와 반응시켜, 식 (VII)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00016
;
단계 6: 식 (VII)의 화합물을, 유기 용매 및 촉매의 존재 하에, 20℃ 내지 40℃의 온도 범위에서, 2시간 내지 4시간의 기간 동안 H2로 환원시켜, 식 (VIII)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00017
;
단계 7: 식 (VIII)의 화합물을, 다이메틸 아미노 피리딘 및 무수 메틸렌 다이클로라이드의 존재 하에, 25℃ 내지 35℃의 온도 범위에서, 10시간 내지 14시간의 기간 동안, 무수 아세트산을 사용해 아실화하여, 식 (I)의 라코스아미드를 수득하는 단계.
다른 측면에서, 본 발명은, 5℃ 내지 15℃의 온도 범위에서 15분 내지 45분의 기간 동안 에틸 아세테이트 중에 라코스아미드를 정제하여, 식 (I)의 순수한 라코스아미드를 수득하는, 라코스아미드의 정제 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 저렴하고; 쉽게 이용가능하며; 취급이 용이한 시약을 이용하여, 식 (I)의 라코스아미드를 제조하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 규모 확장이 용이할 수 있으며 특수 정제 단계가 필요하지 않은, 식 (I)의 라코스아미드의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 단순하고; 편리하고; 경제적이며; 환경 친화적인, 식 (I)의 라코스아미드의 개선된 제조 방법을 제공한다.
1. 본 방법은 상업적으로 입수가능하며 저렴한 출발 물질, 즉 (R)-글리시딜 클로라이드를 이용한다.
2. 본 발명은 선행 기술에서 사용되는 번거러운 O-메틸화 단계를 이용하지 않는다 (기존 방법의 경우, O-메틸화 단계는 비싼 은 산화물, 보다 긴 반응 기간 (3 - 4일) 및 부분 라세미화를 수반함).
이에, 본 발명은 식 (III)의 제조 방법을 제공한다.
반응식-1은 식 (III)의 제조 방법을 예시한다.
Figure pct00018
상기 식에서, X는 할로겐이다.
반응식-1
이 단계는 식 (II)의 화합물을 물을 이용해 위치 선택적인 개환 반응을 수행한 다음 적절한 산화제로 산화시켜 식 (III)의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
이 반응에 사용되는 산화제는 질산, 황산, 과산화수소 또는 질산칼륨으로부터 선택되며, 바람직하게는 질산을 이용한다. 반응 온도는 80℃ 내지 120℃ 범위의 온도일 수 있으며, 바람직하게는 85℃ 내지 110℃ 범위의 온도일 수 있다. 반응 기간은 5시간 내지 7시간의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 6시간의 기간 동안일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 라코스아미드의 제조에 이용가능한 식 (IV)의 새로운 중간산물을 제공한다.
Figure pct00019
(IV)
또 다른 측면에서, 본 발명은 식 (IV)의 새로운 중간산물의 제조 방법을 제공한다.
반응식-2는 식 (IV)의 제조 방법을 예시한다;
Figure pct00020
상기 식에서, X는 할로겐이다.
반응식-2
반응식-2의 방법은, 하기 단계를 포함한다:
(i) 물을 이용해 식 (II)의 화합물에 대해 위치선택적인 개환 반응을 수행한 다음 적절한 산화제를 사용해 산화시켜 식 (III)의 화합물을 수득하는 단계:
이 반응에 사용되는 산화제는 질산, 황산, 과산화수소 또는 질산칼륨으로부터 선택되며, 바람직하게는 질산이다. 반응 온도는 80℃ 내지 120℃의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 85℃ 내지 110℃ 범위의 온도일 수 있다. 반응 기간은 5시간 내지 7시간의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 6시간의 기간 동안일 수 있다;
(ii) 상기에서 수득한 식 (III)의 화합물을, 염기 및 커플링제의 존재 하에, 벤질 아민과 반응시켜, 식 (IV)의 화합물을 제조하는 단계:
이 반응에 채택되는 염기는 유기 또는 무기 염기로부터 선택될 수 있으며, 유기 염기는 이소프로필 아민, 다이이소프로필 아민, 다이이소프로필 에틸-아민, N-메틸 모르폴린, N-메틸 피페리딘, N-메틸 피페라진, N-메틸 피리딘 또는 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 무기 염기는 소듐, 포타슘, 리튬, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 리튬 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 리튬 바이카보네이트, 세슘 바이카보네이트, 소듐 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 N-메틸 모르폴린이다.
이 반응에 사용되는 커플링제는 하이드록시벤조트리아졸 및 다이사이클로헥실카르보다이이미드로부터 선택된다. 반응 온도는 25℃ 내지 40℃의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 25℃ 내지 35℃ 범위의 온도일 수 있다. 반응 기간은 4시간 내지 6시간의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 5시간의 기간 동안일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 식 (I)의 라코스아미드의 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00021
반응식-3은 식 (I)의 라코스아미드의 제조 방법을 예시한다:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
상기 식에서, X는 할로겐이고; 바람직하게는 염소이다.
반응식-3
반응식-3의 단계-1은, 물을 이용해 식 (II)의 화합물에 대해 위치선택적인 개환 반응을 수행한 다음 적절한 산화제를 사용해 산화시켜 식 (III)의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
이 반응에 사용되는 산화제는 질산, 황산, 과산화수소 또는 질산칼륨으로부터 선택되며, 바람직하게는 질산이다. 반응 온도는 80℃ 내지 120℃의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 85℃ 내지 110℃ 범위의 온도일 수 있다. 반응 기간은 5시간 내지 7시간의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 6시간의 기간 동안일 수 있다.
반응식-3의 단계-2는 상기에서 수득된 식 (III)의 화합물을 염기 및 커플링제의 존재 하에 벤질 아민과 반응시켜 식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
이 반응에 사용되는 염기는 유기 또는 무기 염기로부터 선택될 수 있으며, 유기 염기는 이소프로필 아민, 다이이소프로필 아민, 다이이소프로필 에틸-아민, N-메틸 모르폴린, N-메틸 피페리딘, N-메틸 피페라진, N-메틸 피리딘 또는 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 무기 염기는 소듐, 포타슘, 리튬, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 리튬 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 리튬 바이카보네이트, 세슘 바이카보네이트, 소듐 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 N-메틸 모르폴린이다. 이 반응에 사용되는 커플링제는 하이드록시벤조트리아졸 및 다이사이클로헥실카르보다이이미드로부터 선택된다. 반응 온도는 25℃ 내지 40℃의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 25℃ 내지 35℃ 범위의 온도일 수 있다. 반응 기간은 4시간 내지 6시간의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 5시간의 기간 동안일 수 있다.
반응식-3의 단계-3은 식 (IV)의 화합물을 알코올 용매 중에서 염기와 반응시켜 식 (V)의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
이 반응에 사용되는 염기는 메틸 아이오다이드, 다이메틸 설페이트, 다이메틸 카보네이트, 소듐 메톡사이드 또는 소듐 에톡사이드로부터 선택되며, 바람직하게는 소듐 메톡사이드이다. 알코올 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올로부터 선택되며, 바람직하게는 메탄올이다. 반응 온도는 -5℃ 내지 5℃의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 0℃ 내지 3℃ 범위의 온도일 수 있다. 반응 기간은 2시간 내지 4시간의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 3시간의 기간 동안일 수 있다.
반응식-3의 단계-4는 식 (V)의 화합물의 하이드록시 기를 다이메틸 아미노 피리딘, 다이클로로메탄 및 트리에틸 아민의 존재 하에 토실 클로라이드로 보호하여 식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다. 반응 온도는 20℃ 내지 40℃의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 25℃ 내지 35℃ 범위의 온도일 수 있다.
반응식-3의 단계 5에서, 상기에서 수득된 식 (VI)의 화합물을 다이메틸 포름아미드 및 물의 존재 하에 소듐 아지드와 반응시켜 식 (VII)의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다. 반응 온도는 60℃ 내지 80℃의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 65℃ 내지 75℃ 범위의 온도일 수 있다. 반응 기간은 5시간 내지 7시간의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 6시간의 기간 동안일 수 있다.
이 반응식의 단계 6에서, 상기에서 수득된 식 (VII)의 화합물을, 유기 용매 및 촉매의 존재 하에 H2로 환원시켜, 식 (VIII)의 화합물을 수득한다. 이 반응에 사용되는 촉매는 Pd/C, Pt/C, Raney Ni, Rh/C, 백금 산화물, Pd(OH)2/C 또는 수소화 알루미늄 리튬으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 팔라듐 탄소일 수 있다. 이 반응에 사용되는 유기 용매는 알코올 및 케톤으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 메탄올일 수 있다. 반응 온도는 20℃ 내지 40℃의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 25℃ 내지 35℃ 범위의 온도일 수 있다. 반응 기간은 2시간 내지 4시간의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 3시간의 기간 동안일 수 있다.
반응식-3의 단계 7에서, 상기에서 수득된 식 (VIII)의 화합물을 촉매량의 다이메틸 아미노 피리딘 및 무수 메틸렌 다이클로라이드의 존재 하에 무수 아세트산을 사용해 아실화하여 식 (I)의 라코스아미드를 수득한다.
반응 온도는 20℃ 내지 40℃의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 25℃ 내지 35℃ 범위의 온도일 수 있다. 반응 기간은 10시간 내지 14시간의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 12시간의 기간 동안일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 에틸 아세테이트 중에서의 재결정화에 의한 식 (I)의 라코스아미드 화합물의 정제 방법을 제공한다. 반응 온도는 5℃ 내지 15℃의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 10℃의 온도일 수 있다. 반응 기간은 15분 내지 45분의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 30분의 기간 동안일 수 있다.
아래 실시예들은 당해 기술 분야의 당업자들이 본 발명을 실시할 수 있도록 하기 위해 제공되며, 본 발명의 방법을 단순히 예시한다. 그러나, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예들
실시예 1: 식 (III)의 화합물의 제조
탈염수 (DM 워터) 100 mL이 들어있는 둥근 바닥 플라스크에, 식 (II)의 화합물 (100 g)을 실온 (RT)에서 충진한 다음, 반응 온도는 90℃까지 승온시키고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 6시간 동안 왕성하게 교반한다. 이후, 85℃에서 반응 혼합물에 65% 질산 수용액 (250 mL)을 30분에 걸쳐 통제된 속도로 소량씩 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃까지 가열한다. 4시간 더 동일 온도를 유지시키면서, 이동상으로서 80% 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산을 이용한 박막 크로마토그래피 (TLC)를 사용해 출발 물질의 완전 소모와 느리게 이동한 스팟의 형성을 검증한다. 반응 혼합물을 10℃까지 냉각시키고, 반응 혼합물에 중탄산나트륨 (NaHCO3) 58 g을 첨가하며 이때 동일 온도에서 유지시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트 (EtOAc) (8 x100 mL)로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 그런 후, 용매를 실온 (RT)에서 증발시키고, 증발 종료시 온도를 60℃까지 승온시켜 잔류 질산을 제거한다. 조산물을 RT에 정치시켜 고형화하고, 클로로포름으로부터 재결정화하여, 식 (III)의 무색 결정 60 g을 수득한다.
1H - NMR (300 MHz, DMSO-d6): d= 12.89 (br s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J =6.0 Hz, 1H);
MS(ESI):m/z=123.00[M-H]+.
실시예 2: 식 IV의 화합물의 제조
다이클로로메탄 (600 mL) 중의 하이드록실 벤조트리아졸 (HOBt) (68.28 g)의 차가운 반응 혼합물에 벤질 아민 (60 mL)을 첨가한 다음, N-메틸 모르폴린 (63.48 mL)과 다이사이클로헥실카르보다이이미드 (DCC) (104.28 g)를 질소 분위기 하에 첨가한다. 그런 후, 식 (III)의 화합물 (60 g)을 질소 분위기 하에 30분에 걸쳐 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 반응물의 온도를 RT까지 승온시켜, RT에서 5시간 교반하고, 이때 TLC (50% EtOAc/n-헥산)에서 출발 물질의 완전 소모와 더 느리게 이동한 스팟의 형성을 관찰한다. 불용성 물질은 여과 제거하고, 수득한 모액을 3N 염산 (HCl) (120 mL)으로 헹군다. 그런 후, 용매를 RT에서 승온시키고, 반응 종료시 40℃까지 승온시킨다. 식 (IV)의 조산물 (95 g)은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
1H - NMR (300 MHz, DMSO-d6): d= 8.45 (t, J = 6.0Hz, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 5H), 6.13 (d, J = 6.0Hz, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 2H);
MS(ESI):m/z =212.05 [M-H]+.
실시예 3: 식 (V)의 화합물의 제조
메탄올 (55 mL) 중의 식 (IV) (90 g)의 반응 혼합물에, 메탄올 중의 30% 소듐 메톡사이드 220 mL을 질소 분위기 하에 0 - 3℃에서 첨가하고, 반응물을 RT에서 3시간 교반하며, 이때 TLC (50% EtOAc/n-헥산)에서 출발 물질의 완전 소모와 느리게 이동하는 스팟 형성을 관찰한다. 이 반응 혼합물에 5N HCl 190 mL을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 30분간 교반한다. 생성물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하고, 이를 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 그런 후, 용매를 RT에서 증발시키고, 온도를 증발 종료시 60℃까지 승온시켜 잔류 용매를 제거한다. 조산물인 식 (V)의 화합물 (80 g)은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
1H - NMR (300 MHz, DMSO-d6): d= 8.30 (t, J = 6.0Hz, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 5H), 5.72 (d, J = 6.0Hz, 1H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.26 (s, 3H);
MS(ESI):m/z = 210.13 [M+H]+.
실시예 4: 식 VI의 화합물의 제조
다이클로로메탄 400 mL 중의 식 (V) (80 g)의 차가운 반응 혼합물에 트리에틸 아민 (64.09 mL)을 첨가한 다음 토실 클로라이드 (87.3 g) 및 다이메틸 아미노 피리딘 (0.05 당량, 2.3 g)을 N2 기체 분위기 하에 첨가한다. 반응 온도를 20℃까지 천천히 높이고, 반응물을 12시간 교반하며, 이때 TLC (50% EtOAc/n-헥산)에서 출발 물질의 완전 소모와 더 빨리 이동하는 스팟의 형성을 관찰한다. 반응 혼합물에 물 160 mL을 첨가하고, 이때 추가로 30분간 교반한다. 유기층을 분리하여, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 그런 후, 용매를 RT에서 증발시키고, 반응 종료시 40℃까지 승온시켜, 잔류 용매를 제거한다. 식 (VI)의 조산물을 실온에서 이소프로판올 240 mL을 사용해 재결정화한 다음 5℃까지 냉각시켜, 수득되는 백색 고형물을 3시간 동안 공기 중에 건조시킨다. 분리 수율: 105 g.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3): d= 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.75 - 7.24 (m, 5H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 6.72 (br s, 1H), 4.99 (dd, J = 3.0 Hz,3.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.41 (m, 2H), 3.79 (dd, J =12.0 Hz,3 Hz, 1H), 3.63 (dd, J=9.0 Hz,3 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.44 (s, 3H);
MS(ESI):m/z =364.14 [M+H]+.
실시예 5: 식 VII의 화합물의 제조
다이메틸 포름아미드 및 물 (192 mL: 82 mL) 중에 교반한 식 (VI) (55 g)의 용액에, 70℃에서, N2 분위기 하에, 소듐 아지드 (15 g)를 첨가한다. 그런 후, 혼합물을 70℃에서 6시간 교반하고, 차가운 물 (275 mL)을 RT에서 첨가하여 퀀칭한 다음 산물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출한다. 조합한 유기 추출물을 차가운 물 (200 mL)로 헹구고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축하여, 조산물인 식 (VII) 화합물 (33 g)을 옅은 노란색 액체로서 수득한다. 조산물은 임의의 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용된다.
1H - NMR (300 MHz, CDCl3): d= 7.38 - 7.26 (m, 5H), 6.79 (br s, 1H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 6.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J =12.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=9.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H) ;
MS(ESI):m/z = 235.14 [M+H]+.
실시예 6: 식 VIII의 화합물의 제조
수득한 조산물 식 (VII)의 화합물 (33 g)을 메탄올 (150 mL)에 용해하고, 오토클레이브 내의 반응 혼합물에 5% 팔라듐 탄소 (4.2 g)를 RT에서 질소 분위기 하에 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 3 kg H2 기체 압력 하에 교반한다. TLC (50% EtOAc/n-헥산)에서 출발 물질의 완전 소모와 느리게 이동하는 스팟의 형성을 관찰한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 뜨거운 메탄올 (30 mL)로 연속 세척한다. 그런 후, 용매를 RT에서 증발시키고, 온도를 증발 종료시 50℃까지 승온시켜 잔류 용매를 제거한다. 식 (VIII)의 조산물 (28 g)을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용한다.
1H - NMR (300 MHz, DMSO-d6): d= 8.39 (s, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 5H), 4.30 (dd, J = 6.0 Hz, 3.0Hz, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 1.97 (s, 2H).
MS(ESI):m/z=209.17 [M+H]+.
실시예 7: 식 I의 화합물의 제조
무수 메틸렌 다이클로라이드 (138 mL) 중에 교반한 식 (VIII) (27.7 g)의 용액에 무수 아세트산 (12.7 mL)과 촉매량의 다이메틸 아미노 피리딘 (0.5 g)을 천천히 첨가한다. 제조된 용액을 RT에서 12시간 교반한다. 반응 혼합물에 물 (166 mL)을 첨가하여 15분간 교반한다. 유기층을 탄산나트륨 포화 용액 (83 mL)으로 연속 세척한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 식 (I)의 조산물 31 g을 수득한다.
실시예 8: 라코스아 미드 정제
상기에서 수득한 조산물 31 g을 EtOAc (217 mL) 중에 취하여, 혼합물을 30분간 환류한다. 그런 후, 반응 혼합물을 추가로 30분간 교반하면서 10℃로 냉각한다. 수득되는 결정 물질을 여과하고, 고형 케이크 (solid cake)를 차가운 EtOAc (31 mL)로 헹군다. 수득되는 고형물을 진공 건조하여, 키랄 순도가 높은 라코스아미드 25 g을 수득한다.
1H - NMR (300 MHz, DMSO-d6): d= 8.47 (t, J=6.0Hz, 1H),8.08 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 5H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.28 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.87 (s, 3H);
MS(ESI): m/z =251.15 [M+H]+.

Claims (23)

  1. 식 (I)의 라코스아미드의 제조 방법으로서,
    Figure pct00025

    i). 물의 존재 하에, 식 (II)의 화합물에 대해 위치 선택적인 개환 반응 (regioselective ring opening)을 수행한 다음, 산화제를 사용해 산화시켜 식 (III)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00026
    Figure pct00027

    상기 식 (II) 및 (III)에서, X는 할로겐임;
    ii). 식 (III)의 화합물을, 염기 및 커플링제의 존재 하에, 벤질 아민과 반응시켜, 식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00028
    ;
    iii). 식 (IV)의 화합물을 알코올 용매 중에서 염기와 반응시켜 식 (V)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00029
    ;
    iv). 식 (V)의 화합물의 하이드록시 기를, 다이메틸 아미노 피리딘, 다이클로로메탄 및 트리에틸 아민의 존재 하에, 토실 클로라이드로 보호하여, 식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00030
    ;
    v). 식 (VI)의 화합물을, 다이메틸 포름아미드 및 물의 존재 하에, 소듐 아지드와 반응시켜, 식 (VII)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00031
    ;
    vi). 식 (VII)의 화합물을, 유기 용매 및 촉매의 존재 하에, H2를 사용해 환원시켜, 식 (VIII)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00032
    ;
    vii). 식 (VIII)의 화합물을, 다이메틸 아미노 피리딘 및 무수 메틸렌 다이클로라이드의 존재 하에, 무수 아세트산을 사용해 아실화하여, 식 (I)의 라코스아미드를 수득하는 단계를 포함하며,
    선택적으로, 에틸 아세테이트 중에서 라코스아미드를 재결정화하여 식 (I)의 순수한 라코스아미드를 수득하는 단계를 포함하는, 식 (I)의 라코스아미드의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (i)에서 산화제가 질산인, 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (i)의 반응이 80℃ 내지 120℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (ii)에서 커플링제가 하이드록시벤조트리아졸 및 다이사이클로헥실카르보다이이미드인, 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (ii)에서 염기가 N-메틸 모르폴린인, 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (iii)에서 염기가 소듐 메톡사이드인, 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (iii)에서 알코올 용매가 메탄올인, 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (iii)의 반응이 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (iv)의 반응과 상기 단계 (vi)의 반응이 20℃ 내지 40℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (v)의 반응이 60℃ 내지 80℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (vi)에서 촉매가 팔라듐 탄소인, 제조 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (vi)에서 용매가 메탄올인, 제조 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (vii)의 반응이 25℃ 내지 35℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  14. 제1항에 있어서,
    라코스아미드 (I)의 상기 재결정화가 5℃ 내지 15℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  15. 식 (III)의 화합물의 제조 방법으로서,
    식 (II)의 화합물에 대해 물을 이용해 위치 선택적인 개환 반응을 수행한 다음 산화제를 사용해 산화시켜 식 (III)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 식 (III)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00033

    Figure pct00034

    Figure pct00035

    상기 식에서, X는 할로겐임.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 산화제가 질산인, 제조 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 반응이 80℃ 내지 120℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  18. 식 (IV)의 화합물:
    Figure pct00036

    상기 식에서, X는 할로겐임.
  19. 식 (IV)의 화합물의 제조 방법으로서,
    i). 물의 존재 하에, 식 (II)의 화합물에 대해 위치 선택적인 개환 반응을 수행한 다음, 산화제를 사용해 산화시켜 식 (III)의 화합물을 수득하는 단계:
    ii). 식 (III)의 화합물을, 염기 및 커플링제의 존재 하에, 벤질 아민과 반응시켜, 식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00037

    Figure pct00038

    Figure pct00039

    상기 식 (II), (III) 및 (IV)에서, X는 할로겐임.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 단계 (i)에서 산화제가 질산인, 제조 방법.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 단계 (i)에서 반응이 80℃ 내지 120℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 단계 (ii)에서 커플링제가 하이드록시벤조트리아졸 및 다이사이클로헥실카르보다이이미드인, 제조 방법.
  23. 제19항에 있어서,
    상기 단계 (ii)에서 염기가 N-메틸 모르폴린인, 제조 방법.
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