KR20170047168A - Packing member inserted in human body being used for the prevention of adhesion and hemostasis, and manufacturing methods for the same - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to a packing material inserted in human body being used for preventing interstital adhesion and hemostasis, and a production method thereof. The packing material according to the present invention inserts into the human body after surgery to pressurize surrounding tissues to perform a hemostatic action and prevent adhesion of tissues. The packing material changes into a gel state after about 48 hours from the insertion into the human body, becomes completely liquid on the 5th day after surgery, is completely absorbed in the human body, and is naturally removed, thereby being no need for a separate removal operation.

Description

인체 내에 삽입되어 조직간 유착을 방지하고 지혈 작용을 하는 패킹재 및, 그 제조방법{Packing member inserted in human body being used for the prevention of adhesion and hemostasis, and manufacturing methods for the same}BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a packing material inserted into a human body to prevent interstitial adhesion and to perform a hemostatic function and a manufacturing method thereof,

본 발명은 인체 내에 삽입되어 조직간 유착을 방지하고 지혈 작용을 하는 패킹재에 대한 것으로서, 더욱 구체적으로는 비강 등에 대한 수술 후 비강 등에 삽입되어 주변 조직을 압박함으로써 지혈 작용을 하고 조직의 유착을 방지하며, 인체에 삽입된 후 대략 48시간이 경과하면 겔 상태로 변하고, 이어서 수술 후 5일째가 되면 완전히 액상으로 변하여 인체에 흡수되어 자연적으로 제거되므로 별도의 제거 수술이 필요하지 않고 염증 발생이 없는 패킹재에 대한 것이다. 아울러, 본 발명은 이러한 패킹재의 제조 방법에 대한 것이기도 하다. The present invention relates to a packing material inserted into a human body to prevent adhesion between tissues and to perform a hemostatic function. More specifically, the packing material is inserted into the nasal cavity after surgery for nasal cavity and the like, And it turns into a gel state after approximately 48 hours from the insertion into the human body. Then, when the fluid is completely absorbed in the human body after 5 days from the operation, it is naturally removed. Therefore, It is about ashes. In addition, the present invention also relates to a method for producing such a packing material.

일반적으로, 부비동 또는 비강내 수술 후 시행되는 패킹은 상피재생, 유착 방지 등 수술 후 결과에 직접적인 영향을 미치므로 수술 자체만큼이나 중요한 역할을 한다. In general, packing performed after intranasal or intranasal surgery has a direct effect on postoperative results such as epithelial regeneration and adhesion prevention, and thus plays an important role as much as the operation itself.

국내에서 흔히 사용되는 비,부비동 패킹 중, 전통적인 방법으로는 수술 후 제거가 필요한 바셀린 거즈(혹은 finger stall) 또는 비흡수성 확장제인 PVA(polyvinyl acetate sponge, Merocel®) 등이 있다. 도 1a는 상기 PVA 패킹재를 보여주고 도 1b는 상기 PVA 패킹재가 수분을 흡수하여 팽창한 것을 보여준다. Among the commonly used nasal and sinus packing methods, conventional methods include vaseline gauze (or finger stall) or polyvinyl acetate sponge (Merocel ® ), which is a nonabsorbent extender. FIG. 1A shows the PVA packing material, and FIG. 1B shows that the PVA packing material absorbs moisture and expands.

그런데, 상기 PVA 패킹재(Merocel®)와 거즈 등은 비흡수성ㆍ비분해성 재질이기 때문에 감염이나 독성쇼크증후군(toxic shock syndrome, TSS) 등의 우려로 인해 상피화가 진행되는 약 2주 동안 그대로 둘 수가 없고, 이에 따라 대개는 2~3일 후 제거한 뒤 상피화가 될 때까지 세척이나 드레싱 등으로 사이를 벌려놓게 되는데 이 때에 환자에게 심한 통증과 출혈이 야기된다. However, since the PVA packing material (Merocel ® ) and gauze are nonabsorbent and non-degradable materials, they can be left intact for about 2 weeks due to concerns about infection or toxic shock syndrome (TSS) There is no, and usually it is removed after 2 ~ 3 days, and it is opened by washing or dressing until it is epithelialization, and severe pain and hemorrhage are caused to patient at this time.

이러한 문제점을 해결하기 위해서 최근에는 생분(용)해성 재질로서 polyurethane(Co-polyether-ester urethane, Nasopore®)이 시판되어 점차 그 사용건수가 증가하고 있다. In order to solve this problem, in recent years is the commercially available polyurethane (® Co-polyether-ester urethane, Nasopore) a water-decomposable material (for) saengbun is gradually increased in the number of use.

흡수성 혹은 생분해성 팩킹 재료의 경우, 그 재질에 따라 수 일~ 2주 가량 비강 내에서 소량씩 분해되어 존재하므로 이상적인 것으로 생각될 수 있으나, 너무 빠른 분해는 유착방지에 도움이 되지 않는다. In case of absorbing or biodegradable packing material, it may be considered to be ideal because it exists in a small amount in the nasal cavity for a few days to 2 weeks depending on the material thereof. However, too fast decomposition does not help to prevent adhesion.

최근에 사용되고 있는 Nasopore®의 경우에도 비강 내 분해가 너무 신속히 이루어져서 추후 유착이 발생되는 경우가 종종 있다. 또한, 그 보다 더 지속되는 재료라 하더라도 상피세포가 점막을 따라 재생되지 않고 이 재료의 표면에 붙어 재생이 되는 경우, 재료 주위가 상피의 막으로 둘러싸이게 되어 분해되지 않고 만성 염증을 초래하거나 강제로 제거시 상피의 탈락과 출혈이 야기되는데, 이는 생 적합성이 높은 생체재료일수록 오히려 그 가능성이 높다. In the case of the recently used Nasopore ® , nasal decomposition is too rapid to cause subsequent adhesion. In addition, even if it is a more lasting material, when the epithelial cells are regenerated adhering to the surface of the material without being regenerated along the mucous membrane, the surroundings of the material are surrounded by the membrane of the epithelium, Removal of the epithelium results in bleeding and bleeding, which is more likely to occur with biocompatible biomaterials.

아울러, Nasopore®는 인체 내에서 그 형태가 무너지는 방식으로 분해가 이루어지는데, 그 부스러기가 밖으로 배출되지 않고 인체 내에 잔존하여 염증을 일으키기도 한다. In addition, Nasopore ® is decomposed in the form of collapse in the human body, and the debris is not released to the outside, but it remains in the body and causes inflammation.

본 발명은 상기 문제점들을 해결하기 위해 제안된 것으로서, 비강 등에 대한 수술 후 비강 등에 삽입되어 주변 조직을 압박함으로써 지혈 작용을 하고 조직의 유착을 방지하며, 인체에 삽입된 후 대략 48시간이 경과하면 겔 상태로 변하고, 이어서 수술 후 5일째가 되면 완전히 액상으로 변하여 인체에 흡수되어 자연적으로 제거되므로 별도의 제거 수술이 필요하지 않고 염증 발생이 없는 패킹재를 제공하는 것에 그 목적이 있다.The present invention has been proposed in order to solve the above-mentioned problems. It is intended to solve the above-mentioned problems, and it is an object of the present invention to provide a method for preventing hemorrhage and adhesion of tissues after being inserted into the nasal cavity, And then it is completely absorbed by the human body and removed naturally after 5 days after the surgery. Therefore, it is an object of the present invention to provide a packing material which does not require any additional removal operation and does not cause inflammation.

본 발명의 또 다른 목적은 이러한 패킹재의 제조방법을 제공하는 것에 있다.It is still another object of the present invention to provide a method for producing such a packing material.

상기 문제점을 해결하기 위해서, 본 발명의 일 실시예에 따른 패킹재의 제조 방법은, (a) 용매에 키토산과 탄소수 1 내지 10의 유기산을 섞은 후 교반하여 겔(gel) 상태의 혼합물을 만들되, 혼합물의 성분비가 키토산 0.5wt% 내지 6wt%, 상기 유기산 0.1wt% 내지 3wt% 및, 용매 92wt% 내지 99wt%가 되도록 하는 단계; (b) 상기 겔 상태의 혼합물을 예비 동결시키는 단계; (c) 예비 동결된 상기 혼합물을 동결 건조시켜 패킹재를 만드는 단계; 및, (d) 동결 건조된 패킹재를 가열하는 단계;를 포함한다. In order to solve the above problems, a manufacturing method of a packing material according to an embodiment of the present invention comprises the steps of: (a) mixing chitosan and an organic acid having 1 to 10 carbon atoms in a solvent and stirring to prepare a gel- Of the organic acid is from 0.5 wt% to 6 wt% of chitosan, from 0.1 wt% to 3 wt% of the organic acid, and from 92 wt% to 99 wt% of the solvent. (b) pre-freezing the gel-like mixture; (c) lyophilizing the pre-frozen mixture to form a packing material; And (d) heating the lyophilized packing material.

상기 (c) 단계는 대기압보다 낮은 압력에서 이루어지고 예비 동결된 혼합물을 -25℃ 내지 -15℃로 냉동시킨 후 40시간 내지 60시간에 걸쳐서 온도를 상승시켜서 15℃ 내지 25℃가 되도록 한다. The step (c) is performed at a pressure lower than atmospheric pressure, and the pre-frozen mixture is frozen at -25 캜 to -15 캜, and then the temperature is raised to 15 캜 to 25 캜 for 40 to 60 hours.

본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 패킹재의 제조 방법은 상기 (a) ~ (d) 단계를 포함하되, 상기 (c) 단계에서 동결 온도와 동결 시간을 조금 다르게 한다. 구체적으로, 예비 동결된 혼합물을 -15℃ 내지 -5℃로 냉동시킨 후 20시간 내지 40시간에 걸쳐서 온도를 상승시켜서 30℃ 내지 50℃가 되도록 한다.According to another embodiment of the present invention, there is provided a method of manufacturing a packing material, which comprises the steps (a) to (d), wherein the freezing temperature and the freezing time are slightly different in the step (c). Specifically, the pre-frozen mixture is frozen at -15 ° C to -5 ° C, and then the temperature is raised for 20 to 40 hours to reach 30 ° C to 50 ° C.

상기 (c) 단계는 혼합물의 온도를 계단식으로 승온시킨다. 구체적으로, 상기 (c) 단계는, (c1) 혼합물의 온도를 제1 시간(△m1) 동안 일정하게 유지하는 단계; (c2) 상기 (c1) 단계 이전 또는 이후에, 제2 시간(△m2) 동안 혼합물의 온도를 △T만큼 상승시키는 단계; 및, (c3) 상기 (c2) 단계 이후에, 혼합물의 온도가 15℃ 내지 25℃, 또는 30℃ 내지 50℃가 될 때까지 상기 (c1) 및 (c2) 단계를 반복하는 단계;를 포함한다. 각각의 계단식 승온에서 상기 △m1, △m2 및 △T는 동일하거나 다를 수 있다. The step (c) raises the temperature of the mixture stepwise. Specifically, the step (c) includes the steps of: (c1) keeping the temperature of the mixture constant for a first time period (? M1); (c2) before or after the step (c1), raising the temperature of the mixture by? T for a second time? m2; And (c3) repeating the steps (c1) and (c2) after the step (c2) until the temperature of the mixture becomes 15 ° C to 25 ° C or 30 ° C to 50 ° C . At each stepwise elevation, the delta m1, DELTA m2 and DELTA T may be the same or different.

상기 제1 시간(△m1)은 300분 내지 800분이고, 상기 제2 시간(△m2)은 100분 내지 400분이며, △T는 5℃ 내지 30℃인 것이 바람직하다. The first time? M1 is 300 minutes to 800 minutes, the second time? M2 is 100 minutes to 400 minutes, and? T is 5 ° C to 30 ° C.

상기 (b) 단계의 예비 동결은 상온의 혼합물을 일정한 온도(바람직하게는 -9℃ ~ -5℃)에서 일정한 시간(바람직하게는 4시간 ~ 12시간) 동안 동결할 수 있다.The preliminary freezing of step (b) may freeze the mixture at room temperature for a certain time (preferably 4 hours to 12 hours) at a constant temperature (preferably -9 ° C to -5 ° C).

상기 동결 방법에 대한 대안으로서, 상기 (b) 단계의 예비 동결은 계단식으로 온도를 하강시켜 이루어질 수 있다. 구체적으로, 계단식 온도 하강은, (b1) 혼합물의 온도를 제1 시간(△H1) 동안 일정하게 유지하는 단계; (b2) 상기 (b1) 단계 이전 또는 이후에, 제2 시간(△H2) 동안 혼합물의 온도를 △L만큼 하강시키는 단계; 및, (b3) 상기 (b2) 단계 이후에, 혼합물의 온도가 -20℃ ~ -5℃가 될 때까지 상기 (b1) 및 (b2) 단계를 반복하는 단계;를 포함한다. 각각의 계단식 온도 하강에서 상기 △H1, △H2 및 △L은 동일하거나 다를 수 있다. As an alternative to the freezing method, the preliminary freezing of step (b) may be performed by lowering the temperature stepwise. Specifically, the stepwise temperature lowering comprises: (b1) maintaining the temperature of the mixture constant for a first time (? H1); (b2) lowering the temperature of the mixture by? L during the second time (? H2) before or after the step (b1); And (b3) repeating the steps (b1) and (b2) until the temperature of the mixture reaches -20 ° C to -5 ° C after the step (b2). The ΔH1, ΔH2 and ΔL may be the same or different at each stepwise temperature drop.

상기 (d) 단계는 동결 건조된 혼합물을 70℃ ~ 180℃의 온도에서 60분 ~ 200분 동안 가열하는 것이 바람직하다. In the step (d), the lyophilized mixture is preferably heated at a temperature of 70 ° C to 180 ° C for 60 minutes to 200 minutes.

한편, 상기 (a) 단계와 (b) 단계 사이에는, (가) 상기 (a) 단계에서 만들어진 혼합물을 필터링하여 키토산 플레이크 및 이물질을 제거하는 단계; 및, (나) 상기 (가) 단계 이후에, 혼합물을 상온에 보관함으로써 혼합물 속에 포함된 기포를 제거하고 수분 중의 일부를 제거하는 단계;가 포함될 수 있다. 상기 수분 제거로 인해 키토산 분자 사이의 운동으로 인한 꼬임현상이 발생하고, 상기 꼬임 현상으로 인해서 예비 동결 단계에서 결정화(crystalline) 현상이 줄어들게 된다. Between steps (a) and (b), (a) filtering the mixture prepared in step (a) to remove chitosan flakes and foreign substances; And (b) after the step (a), storing the mixture at room temperature to remove the bubbles contained in the mixture and to remove a part of the water. The removal of moisture causes a twist phenomenon due to the movement between chitosan molecules, and the crystalline phenomenon is reduced in the preliminary freezing stage due to the twist phenomenon.

그리고, 상기 (c) 단계와 (d) 단계 사이에는, 동결 건조된 패킹재를 에탄올을 이용하여 세척하는 단계가 포함될 수 있다. 아울러, 상기 (d) 단계 이후에는 에탄올을 제거하기 위해 패킹재를 가열 건조시키는 단계가 포함될 수 있다. Between steps (c) and (d), washing the lyophilized packing material with ethanol may be included. In addition, after the step (d), a step of heating and drying the packing material to remove ethanol may be included.

본 발명에 따라 제조된 패킹재는, 키토산 95wt% 내지 99.8wt%, 탄소수 1 내지 10의 유기산 0.1wt% 내지 4wt%, 물 0.05wt% 내지 2wt%의 조성비를 갖고, 아래 식으로 계산한 수분 흡수도가 35이상이다. 그리고, 패킹재의 외부 표면적 중에서 키토산이 결정화된 부분이 차지하는 면적이 10% 이하이다. 아울러, 상기 유기산은 글리콜산인 것이 바람직하다.The packing material produced according to the present invention has a composition ratio of chitosan of 95 wt% to 99.8 wt%, organic acids of 1 to 10 carbon atoms in an amount of 0.1 wt% to 4 wt%, water in an amount of 0.05 wt% to 2 wt%, and water absorption Is more than 35. The area of the outer surface area of the packing material occupied by the crystallized portion of chitosan is 10% or less. In addition, the organic acid is preferably glycolic acid.

[식][expression]

Figure pat00001
Figure pat00001

Eabs : 수분 흡수도.E abs : Water absorption.

Wo : 패킹재 자체의 중량.W o : Weight of packing material.

We : 실온에서 패킹재를 P.B.S.에 3분 동안 침지시킨 후 꺼내서 측정한 중량.W e : weight measured by immersing packing material in PBS for 3 minutes at room temperature.

상기 패킹재는 수술 후 인체 예를 들어, 비강, 체강, 직장 등에 삽입되어 주변 조직을 압박함으로써 지혈 작용을 하고 조직의 유착을 방지하며, 인체에 삽입된 후 48시간이 경과하면 겔 상태로 변하고, 이어서 수술 후 5일째가 되면 완전히 액상으로 변하여 인체에 흡수되어 제거되므로 별도의 제거 수술이 필요하지 않고 염증 발생이 없다는 특징을 갖는다. 그리고, 패킹재는 자체 중량의 평균 40배의 생리 식염수를 흡수할 수 있다(이에 비해, Nasopore®는 자체 중량의 평균 25배의 생리 식염수를 흡수한다).The packing material is inserted into the human body, for example, nasal cavity, body cavity, rectum and the like to pressurize the surrounding tissues to prevent hemorrhage and adhesion of tissues. After 48 hours from being inserted into the human body, the packing material is changed into a gel state, On the 5th day after surgery, it becomes completely liquid and it is absorbed and removed by the human body. Therefore, there is no need for separate removal surgery and no inflammation occurs. And, the packing material can absorb an average of 40 times its own weight of physiological saline (Nasopore ® , on the other hand, absorbs an average of 25 times its own weight of saline).

한편, 패킹재의 표면에는 그 길이방향과 폭 방향 중 적어도 하나의 방향으로 길게 홈이 형성되고, 패킹재가 상기 홈을 따라 용이하게 절단될 수 있다.On the other hand, grooves are formed on the surface of the packing material in at least one of the longitudinal direction and the width direction, and the packing material can be easily cut along the grooves.

본 발명은 다음과 같은 효과를 가진다.The present invention has the following effects.

첫째, 비강 등에 대한 수술 후 비강 등에 삽입되어 주변 조직을 압박함으로써 지혈 작용을 하고 조직의 유착을 방지하며, 인체에 삽입된 후 대략 48시간이 경과하면 겔 상태로 변하고, 이어서 수술 후 5일째가 되면 완전히 액상으로 변하여 인체에 흡수되어 자연적으로 제거되므로 별도의 제거 수술이 필요하지 않고 염증 발생이 없는 패킹재를 제공한다. First, nasal cavity is inserted into the nasal cavity and the like to compress the surrounding tissues, thereby preventing hemorrhage and adhesion of tissues. After about 48 hours from being inserted into the human body, the gel is changed into a gel state. It is completely absorbed by the human body and is naturally removed, so that it does not require any additional removal operation and provides a packing material free from inflammation.

둘째, 위와 같은 패킹재의 제조방법을 제공한다.Second, a manufacturing method of the packing material as described above is provided.

도 1a는 PVA 패킹재를 보여주는 사진.
도 1b는 도 1a의 패킹재가 수분을 흡수하여 팽창한 것을 보여주는 사진.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 패킹재를 제조하기 위한 방법을 보여주는 플로우 차트.
도 3은 도 2의 예비 동결 단계에서 시간-온도 관계의 일례를 보여주는 그래프.
도 4는 도 3의 시간-온도 관계에 따라 이루어진 예비 동결 후의 혼합물을 보여주는 사진.
도 5는 일정 온도에서 이루어진 예비 동결 후의 혼합물을 보여주는 사진.
도 6은 동결 건조 단계에서 시간-온도 관계의 일례를 보여주는 그래프.
도 7은 동결 건조 단계에서 시간-온도 관계의 또 다른 예를 보여주는 그래프.
도 8은 동결 건조 단계에서 시간-온도 관계의 또 다른 예를 보여주는 그래프.
도 9a와 도 9b는 각각 본 발명에 따라 제조된 패킹재를 보여주는 사진.1A is a photograph showing a PVA packing material;
FIG. 1B is a photograph showing that the packing material of FIG. 1A absorbs moisture and expands. FIG.
2 is a flow chart illustrating a method for manufacturing a packing material in accordance with one embodiment of the present invention.
FIG. 3 is a graph showing an example of a time-temperature relationship in the pre-freezing step of FIG.
4 is a photograph showing the mixture after preliminary freezing according to the time-temperature relationship of FIG. 3;
5 is a photograph showing the mixture after preliminary freezing made at a constant temperature.
6 is a graph showing an example of a time-temperature relationship in the freeze-drying step.
7 is a graph showing another example of the time-temperature relationship in the freeze-drying step.
8 is a graph showing another example of the time-temperature relationship in the freeze-drying step.
9A and 9B are photographs showing packing materials manufactured according to the present invention, respectively.

이하, 첨부된 도면들을 참조로 본 발명에 대해서 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 실시예와 도면에 도시된 구성은 본 발명의 실시예들에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형 예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다. Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings. Prior to this, terms and words used in the present specification and claims should not be construed as limited to ordinary or dictionary terms, and the inventor should appropriately interpret the concepts of the terms appropriately It should be interpreted in accordance with the meaning and concept consistent with the technical idea of the present invention based on the principle that it can be defined. Therefore, the embodiments described in the present specification and the configurations shown in the drawings are merely examples of the present invention and are not intended to represent all of the technical ideas of the present invention, so that various equivalents And variations are possible.

도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 패킹재를 제조하기 위한 방법을 보여주는 플로우 차트이다.2 is a flow chart illustrating a method for manufacturing a packing material in accordance with an embodiment of the present invention.

도면에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 패킹재 제조방법은, 용매에 키토산과 탄소수 1~10의 유기산을 혼합하고 교반하여 혼합물을 제조하는 단계(S1), 상기 혼합물을 필터링하는 단계(S2), 상기 혼합물에 포함된 기포를 제거하고 안정화시키는 단계(S3), 혼합물을 예비 동결(Pre-freezing)시키는 단계(S4), 혼합물을 동결 건조시켜 패킹재를 만드는 단계(S5), 동결 건조된 패킹재를 세척하는 단계(S6), 패킹재를 열처리하는 단계(S7), 패킹재를 건조시키는 단계(S8) 및, 패킹재를 멸균 및 포장하는 단계(S9)를 포함한다. 아래에서는 상기 각 단계를 설명하기로 한다.As shown in the figure, the packing material manufacturing method according to the present invention comprises: (S1) mixing a chitosan and an organic acid having 1 to 10 carbon atoms in a solvent and stirring to prepare a mixture, (S2) filtering the mixture, (S3) of removing and stabilizing the bubbles contained in the mixture, (S4) pre-freezing the mixture, (S5) making a packing material by lyophilizing the mixture, (S6) of heating the packing material (S6), a step (S7) of heat-treating the packing material, a step (S8) of drying the packing material, and a step (S9) of sterilizing and packing the packing material. Each of the above steps will be described below.

먼저, 용매에 탄소수 1~10의 유기산을 첨가한다.First, an organic acid having 1 to 10 carbon atoms is added to the solvent.

상기 용매는 극성 용매일 수 있으며, 일부 실시예들에 있어서, 상기 용매는 수계 용매(aqueous solvent)일 수 있다. 예를 들면, 상기 용매는 탈이온수, 증류수, 초순수 등이 바람직하지만, 반드시 여기에 한정되는 것은 아니다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 용매는 탄소수 1~10의 극성 유기 용매일 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 용매는 탄소수 1~10의 알코올계 용매일 수 있다.The solvent may be a polar solvent, and in some embodiments, the solvent may be an aqueous solvent. For example, the solvent is preferably deionized water, distilled water, ultrapure water, and the like, but is not limited thereto. In some embodiments, the solvent may be a polar organic solvent of 1 to 10 carbon atoms per day. In some embodiments, the solvent may be an alcohol-based solvent of 1 to 10 carbon atoms.

상기 탄소수 1~10의 유기산은 카르복시기(carboxylic group, -COOH)를 포함하는 유기산일 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 탄소수 1~10의 유기산은 카르복시기 및 히드록시기(-OH)를 모두 포함하는 유기산일 수 있다. 예를 들면, 상기 탄소수 1~10의 유기산은 HO-R-COOH 또는 HOOC-R-COOH의 일반식을 갖는 유기산일 수 있다. 여기서 R은 탄소수 1 내지 8의 직쇄형의 또는 분지된 알킬렌기(alkylenyl group)일 수 있다. 예를 들면, 상기 탄소수 1~10의 유기산은 글리콜산, 락트산, 초산, 젖산, 개미산, 아크릴산, 프로핀산, 석신산, 수산, 호박산, 아스콜빈산, 글루콘산, 주석산, 말레인산, 구연산, 및 글루타민산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 그러나, 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다.The organic acid having 1 to 10 carbon atoms may be an organic acid including a carboxylic group (-COOH). In some embodiments, the organic acid having 1 to 10 carbon atoms may be an organic acid including both a carboxyl group and a hydroxyl group (-OH). For example, the organic acid having 1 to 10 carbon atoms may be an organic acid having a general formula HO-R-COOH or HOOC-R-COOH. Wherein R may be a linear or branched alkylene group of 1 to 8 carbon atoms. Examples of the organic acid having 1 to 10 carbon atoms include glycolic acid, lactic acid, acetic acid, lactic acid, formic acid, acrylic acid, propinic acid, succinic acid, , And the like. However, the present invention is not limited thereto.

한편, 상기 유기산은 키토산이 용매에 대하여 갖는 용해도를 향상시키기 위하여 첨가된다. 특히, 상기 유기산으로서 글리콜산을 이용하면, 다른 산에 비해 최종 제품(패킹재)에서 냄새가 나지 않는다는 장점을 가진다. On the other hand, the organic acid is added to improve solubility of chitosan in a solvent. Particularly, when glycolic acid is used as the organic acid, it has an advantage that no odor is produced in the final product (packing material) as compared with other acids.

이어서, 키토산을 첨가하고 교반하여 겔(gel) 상태의 혼합물을 만든다(S1). Then, chitosan is added and stirred to form a gel-state mixture (S1).

구체적으로, 용매 80wt% 내지 99wt%와, 탄소수 1~10의 유기산 0.1wt% 내지 10wt% 및, 키토산 0.5wt% 내지 15wt%를 혼합한 후 교반하여 겔(gel) 상태의 혼합물을 만들고, 바람직하게는 용매 92wt% 내지 99wt%, 탄소수 1~10의 유기산 0.1wt% 내지 3wt% 및, 키토산 0.5wt% 내지 6wt%를 혼합한 후 교반하여 겔(gel) 상태의 혼합물을 만든다. 혼합물의 조성비가 상기 하한치 보다 작거나 상기 상한치 보다 크면 원하는 물성(지혈 및 유착방지 효과, 겔 및 액상으로 변하는 시간 등)을 가진 패킹재를 만들 수가 없다. 한편, 가장 바람직한 조성비는 키토산 2wt%, 유기산은 글리콜산으로서 1wt%, 용매는 증류수 또는 초순수 또는 탈이온수로서 97wt%이다. Specifically, a mixture of 80 wt% to 99 wt% of a solvent, 0.1 wt% to 10 wt% of an organic acid having 1 to 10 carbon atoms and 0.5 wt% to 15 wt% of chitosan is mixed and stirred to prepare a gel- Is prepared by mixing 92 wt% to 99 wt% of a solvent, 0.1 wt% to 3 wt% of organic acids having 1 to 10 carbon atoms, and 0.5 wt% to 6 wt% of chitosan and stirring to form a gel-like mixture. When the composition ratio of the mixture is smaller than the lower limit or larger than the upper limit, it is impossible to produce a packing material having desired physical properties (hemostatic and anti-adhesion effects, gel and liquid phase changes, etc.). On the other hand, the most preferable composition ratio is 2 wt% of chitosan, 1 wt% of organic acid as glycolic acid, and 97 wt% of solvent as distilled water, deionized water or deionized water.

키토산은 창상 도포제에 사용되는 키토산 스폰지에 사용될 수 있는 것이면 종류 및 물성에 제한이 없지만, 바람직하게는 키틴을 탈아세틸화한 것으로서, 점도가 2cps 내지 800cps이며 탈아세틸화도는 50% 내지 99%의 것을 사용할 수 있다. Chitosan is not limited in its kind and physical properties as long as it can be used in a chitosan sponge used in a wound dressing. Preferably, chitin is deacetylated and has a viscosity of 2 cps to 800 cps and a degree of deacetylation of 50% to 99% Can be used.

상기 교반은, 예를 들면, 실온에서 이루어지고, 850 ~ 1000 R.P.M.에서 4시간 동안 이루어질 수 있다. 그리고, 키토산, 탄소수 1 내지 10의 유기산 등에 포함된 회분(ash content)은 1% 미만인 것이 바람직하다. The stirring is carried out, for example, at room temperature and can be carried out at 850 to 1000 R.P.M. for 4 hours. The ash content of the chitosan, the organic acid having 1 to 10 carbon atoms, and the like is preferably less than 1%.

혼합물 준비가 완료되면, 혼합물을 필터링한다(S2). 필터링은 혼합물에 포함된, 용해되지 않은 키토산 플레이크(chitosan flake)와 이물질을 제거하기 위한 공정이다. 필터링은 1차 필터링과 2차 필터링으로 이루어지는 것이 바람직한데, 1차 필터링은 50μm 필터(직경 50μm의 관통공을 갖는 필터)에 소정 압력(예를 들어, 1bar ~ 2bar)을 가하여 이루어지고 2차 필터링은 0.2μm 필터(직경 0.2μm의 관통공을 갖는 필터)에 소정 압력(예를 들어, 2bar ~ 3bar)을 가하여 이루어질 수 있다. When preparation of the mixture is complete, the mixture is filtered (S2). Filtering is a process for removing undissolved chitosan flakes and foreign matter contained in the mixture. The first filtering is preferably performed by applying a predetermined pressure (for example, 1 bar to 2 bar) to a 50 μm filter (a filter having a through-hole having a diameter of 50 μm) (For example, 2 bar to 3 bar) to a 0.2 μm filter (a filter having a through-hole having a diameter of 0.2 μm).

필터링이 완료되면, 혼합물에 포함된 기포를 제거하고 안정화시킨다(defoaming & stabilization, S3). 구체적으로, 혼합물을 대략 12시간 ~ 36시간, 바람직하게는 24시간 동안 상온에 보관함으로써 혼합물 속에 포함된 기포(bubble)을 제거하고 수분 중의 일부도 제거한다. 수분이 제거되면서 키토산 분자 사이의 운동으로 인한 꼬임 현상이 발생하고, 이러한 꼬임 현상은 예비 동결시 결정화(crystaline) 등의 불량을 최소화할 수 있다. When the filtering is complete, the bubbles contained in the mixture are removed and stabilized (defoaming & stabilization, S3). Specifically, the mixture is kept at room temperature for about 12 hours to 36 hours, preferably 24 hours, to remove the bubbles contained in the mixture and to remove some of the water. As the moisture is removed, twisting occurs due to the movement between chitosan molecules. Such kinking phenomenon can minimize defects such as crystaline during preliminary freezing.

상기 단계(S3)가 완료되면, 혼합물을 예비 동결시킨다(Pre-freezing, S4). 구체적으로, 겔 상태의 혼합물을 -9℃ ~ -5℃(바람직하게는 -7℃)에서 4시간 ~ 12시간(바람직하게는 7 시간) 동안 동결시킨다. When the step (S3) is completed, the mixture is pre-freezing (S4). Specifically, the gelatinous mixture is frozen at -9 ° C to -5 ° C (preferably -7 ° C) for 4 hours to 12 hours (preferably 7 hours).

예비 동결 온도가 높을수록 포어 사이즈(pore size)가 커지므로 수분 흡수도가 높고 겔화 시간이 빨라지므로 바람직하다. 그러나, 예비 동결 온도가 -5℃ 보다 높은 경우에는 동결에 너무 많은 시간이 걸리고 제품의 겔화가 너무 빨리 이루어지므로(겔화가 10분 이내에 이루어짐) 패킹재로서 적합하지 않게 된다. The higher the preliminary freezing temperature, the larger the pore size, which is preferable because the water absorption is high and the gelation time is fast. However, when the preliminary freezing temperature is higher than -5 ° C, it takes too much time for freezing and the gelation of the product is performed too early (gelation takes place within 10 minutes), so that it becomes unsuitable as a packing material.

그리고, 예비 동결 온도가 -9℃ 보다 낮은 경우에는 불량률이 높아지므로 바람직하지 않다. When the preliminary freezing temperature is lower than -9 占 폚, the defective rate becomes high, which is not preferable.

상기 동결 시간이 4시간 보다 작으면 혼합물이 충분하게 동결되지 못하고, 상기 동결 시간이 12시간을 초과하는 경우에는 동결 시간이 불필요하게 오래되기 때문에 바람직하지 않다.If the freezing time is less than 4 hours, the mixture can not be sufficiently frozen. If the freezing time exceeds 12 hours, the freezing time becomes unnecessarily long, which is not preferable.

한편, 본 출원인은 예비 동결이 일정한 온도에서 이루어질 수도 있으나 계단식 온도 하강으로 이루어질 수도 있고 계단식 온도 하강으로 이루어지는 경우에는 제품 불량률이 현저히 낮아지고 수분 흡수도도 매우 커진다는 놀라운 사실을 발견했다(계단식 온도 하강으로 예비 동결한 경우, 자체 중량의 약 40배 이상의 물을 흡수함에 비해, Nasopore®는 자체 중량의 평균 25배의 생리 식염수를 흡수한다). 뿐만 아니라, 본 출원인은 예비 동결이 계단식 온도 하강으로 이루어지는 경우에는 상기 기포 제거 및 안정화 단계(S3)가 생략될 수도 있음을 발견하였고, 이에 따라 제품 생산 공정을 단순화하고 생산 시간을 단축시키며 제품 단가를 낮출 수 있었다(물론, 예비 동결이 계단식 온도 하강으로 이루어지는 경우에도 S3 단계가 포함되면 제품 품질이 더 향상될 수 있지만 S3 단계가 생략되더라도 합격품이 될 수 있다). On the other hand, Applicant has found that the preliminary freezing can be carried out at a constant temperature, but it is surprising that when the temperature is lowered by the stepwise temperature or the stepwise temperature is lowered, the product defective rate is remarkably lowered and the water absorption degree is also greatly increased , Nasopore ® absorbs an average of 25 times its own weight of saline, compared to absorbing more than about 40 times its own weight of water. In addition, the Applicant has found that the bubble elimination and stabilization step (S3) may be omitted when the preliminary freezing is performed at a stepwise temperature lowering, thereby simplifying the production process of the product, shortening the production time, (Even if the preliminary freezing is performed by the stepwise temperature lowering, the product quality can be improved if the step S3 is included, but it can be acceptable even if the step S3 is omitted).

도 3은 계단식 온도 하강으로 이루어지는 예비 동결의 일례를 보여주고, 표 1은 도 3의 그래프에서 시간과 온도의 관계를 보여준다.FIG. 3 shows an example of preliminary freezing with a stepwise temperature drop, and Table 1 shows the relationship between time and temperature in the graph of FIG.

순서order 내 용Contents 1One 상온(20℃)의 혼합물을 60분에 걸쳐서 0℃로 동결시킴The mixture at room temperature (20 < 0 > C) was frozen at 0 [deg.] C over 60 minutes 22 0℃를 60분 동안 유지함0 ° C for 60 minutes 33 60분에 걸쳐서 -5℃까지 하강시킴Down to -5 ° C over 60 minutes 44 -5℃를 90분 동안 유지함-5 ° C for 90 minutes 55 60분에 걸쳐서 -10℃까지 하강시킴Down to -10 ° C over 60 minutes 66 -10℃를 90분 동안 유지-10 ° C for 90 minutes

도 4는 도 3의 시간-온도(계단식 온도 하강)로 예비 동결시킨 혼합물(동결된 혼합물)을 보여주고, 도 5는 일정한 온도(-10℃)에서 7시간 동안 예비 동결시킨 혼합물(동결된 혼합물)을 보여준다. Figure 4 shows the mixture (frozen mixture) preliminarily frozen at the time-temperature (stepped down temperature) of Figure 3, Figure 5 shows the mixture preliminarily frozen at constant temperature (-10 C) for 7 hours ).

상기 계단식 온도 하강으로 예비 동결된 혼합물(도 4)은, 일정한 온도(-10℃)에서 7시간 동안 예비 동결된 혼합물(도 5)에 비해, 전체 표면적 중에서 결정화된 부분이 차지하는 비율이 10% 이하로서 매우 작으므로 불량률이 낮고 추후 제품으로 만들어진 경우에 수분 흡수도가 매우 커진다. 이러한 점은 아래에서 실시예를 통해서 설명된다. The proportion preliminarily frozen at the stepwise temperature lowering (FIG. 4) is less than or equal to 10% of the total crystallized portion in the total surface area, compared with the preliminarily frozen mixture (FIG. 5) for 7 hours at a constant temperature So that the defect rate is low and the water absorption becomes very large when the product is made into a later product. This point will be explained below by way of examples.

그리고, 예비 동결이 계단식 온도 하강으로 이루어지는 경우에는 S3 단계가 포함되지 않을 수도 있다. 다시 말해서, 예비 동결이 계단식 온도 하강으로 이루어지는 경우에도 S3 단계가 포함되는 것이 불량률 감소와 수분 흡수도 증가를 위해서 바람직하지만, 제조 시간을 단축시킬 필요가 있는 경우에는 S3 단계가 포함되지 않을 수도 있다. If the preliminary freezing is performed by the stepwise temperature lowering, step S3 may not be included. In other words, even if the preliminary freezing is performed by the stepwise temperature lowering, the step S3 is included for the reduction of the defective rate and the increase of the water absorption, but the step S3 may not be included if it is necessary to shorten the manufacturing time.

이에 비해, 예비 동결이 일정한 온도에서 이루어지는 경우에는 S3 단계가 포함되는 것이 바람직하고, 만약 S3 단계가 포함되지 않으면 불량률이 높아지고 수분 흡수도가 낮아진다는 문제점이 있다. In contrast, if the preliminary freezing is performed at a constant temperature, the step S3 is preferably included, and if the step S3 is not included, the defective rate is increased and the water absorption is lowered.

상기 예비 동결이 완료되면, 혼합물을 동결 건조시킨다(S5). 동결 건조는 재료를 동결시킨 다음, 진공장치 내에서 액체 상태를 거치지 않고 기체 상태의 증기로 승화시켜 건조하는 방법으로서, 일반 건조방법보다 훨씬 고품질의 제품을 얻을 수 있고, 동결 건조된 상태에서 수분이 제거되므로 건조된 제품은 가벼운 스폰지 형태를 가진다. When the preliminary freezing is completed, the mixture is lyophilized (S5). Freeze-drying is a method of freezing a material and then subliming it into a vapor in a vapor state without passing through a liquid state in a vacuum apparatus, thereby obtaining a product of much higher quality than a general drying method. In the freeze- Because it is removed, the dried product has a light sponge shape.

상기 동결 건조는 예비 동결된 혼합물의 온도를 서서히 올려가면서 이루어진다. 상기 온도 상승은 선형적으로 이루어지거나 계단식으로 이루어질 수 있는데, 도 6 ~ 8의 그래프는 동결 건조시 온도-시간의 관계를 각각 보여준다. The lyophilization is performed while gradually increasing the temperature of the pre-frozen mixture. The temperature rise can be linear or stepwise. The graphs of FIGS. 6 to 8 show the temperature-time relationship in freeze-drying, respectively.

이에 비해서, 기존에는 패킹재를 동결 건조시키기 위해서 그 온도를 일정하게 유지하였다. 그리고, [발명의 배경이 되는 기술]에서 설명한 바와 같이, 기존의 PVA 패킹재는 인체에 삽입된 후 별도의 수술을 통해서 제거되어야 했기 때문에 심각한 통증과 부작용을 갖고 있었고, 기존의 Nasopore® 패킹재는 생분해성으로서 인체 내에서 그 형태가 무너지는 방식으로 분해가 이루어졌는데 이 부스러기가 밖으로 배출되지 않고 인체 내에 잔존하여 염증을 일으키는 문제점을 갖고 있었다. In contrast, the temperature was kept constant to freeze the packing material. As described in the Background of the Invention, the existing PVA packing material had serious pain and side effects because it had to be removed through a separate operation after being inserted into the human body. Conventional Nasopore ® packing materials are biodegradable Which was decomposed in a manner in which the shape was collapsed in the human body. This debris was not discharged to the outside but remained in the human body, causing inflammation.

본 출원인은, 오랜 연구와 경험을 통해서, 패킹재를 동결 건조시키는 동안에 그 온도를 서서히 상승시키면 패킹재가 기존과는 다른 물성 즉, 인체에 삽입되면 일정 시간 동안은 주변 조직을 압박하여 지혈작용을 하고 조직의 유착을 방지하며, 상기 일정 시간(예를 들어, 48시간)이 경과하면 겔 상태로 변하고, 이어서 소정 시간이 경과(예를 들어, 5일째)하면 완전히 액상으로 변하여 인체에 흡수되어 자연스럽게 제거되며 염증이 발생하지 않는다는 것을 알게 되었다.The present applicant has found that when the temperature is slowly raised during freeze-drying of the packing material through long research and experience, the packing material presses the surrounding tissue for a certain period of time when the material is inserted into the human body, (For example, 48 hours), and when the predetermined time has elapsed (for example, 5 days), it is completely converted into a liquid state and absorbed into the human body to be naturally removed And did not develop inflammation.

구체적으로, 본 발명에서는, 도 6에 나타난 바와 같이, 예비 동결된 혼합물을 짧은 시간 동안(약 10분 동안)에 -25℃ 내지 -15℃(바람직하게는 -20℃)로 동결시킨 후 36시간 내지 60시간(바람직하게는 48시간)에 걸쳐서 서서히 온도를 상승시켜서 15℃ 내지 25℃(바람직하게는 +20℃)가 되도록 한다. Specifically, in the present invention, as shown in Fig. 6, the pre-frozen mixture is frozen for a short time (about 10 minutes) to -25 캜 to -15 캜 (preferably -20 캜) The temperature is gradually raised over a range of 15 to 25 DEG C (preferably, +20 DEG C) over a period of 60 to 60 hours (preferably 48 hours).

한편, 도 7은 동결 건조 공정에서 혼합물의 온도를 상승시키는 또 다른 예를 보여준다. 도면에 나타난 바와 같이, 동결 건조 공정에서는 온도를 계단식으로 상승시킬 수 있다. 구체적으로, 예비 동결된 혼합물을 짧은 시간 동안(약 10분 동안)에 -20℃로 동결시킨 후, 제1 시간(△m1) 동안 -20℃를 유지하고, 이어서 제2 시간(△m2) 동안 △T℃만큼 온도를 상승시키는 것을 대략 3010분 동안 반복함으로써 +20℃까지 온도를 상승시킨다. 아래의 표 2는 이러한 온도 상승을 나타낸 것이다. On the other hand, Fig. 7 shows another example of raising the temperature of the mixture in the freeze-drying process. As shown in the figure, the temperature can be increased stepwise in the freeze-drying process. Specifically, the pre-frozen mixture was frozen at -20 ° C for a short period of time (about 10 minutes), then kept at -20 ° C for a first time (Δm1), then for a second time (Δm2) Raising the temperature by DELTA T DEG C increases the temperature to + 20 DEG C by repeating for approximately 3010 minutes. Table 2 below shows the temperature rise.

순서order 내 용Contents 1One 냉동된 혼합물을 10분 동안에 -20℃로 동결The frozen mixture was frozen at -20 < 0 > C for 10 min 22 -20℃를 400분 동안 유지한 후, 250분에 걸쳐서 -10℃까지 상승시킴The temperature was kept at -20 ° C for 400 minutes, then increased to -10 ° C over 250 minutes 33 -10℃를 400분 동안 유지한 후, 250분에 걸쳐서 0℃까지 상승시킴The temperature was maintained at -10 ° C for 400 minutes, then increased to 0 ° C over 250 minutes 44 0℃를 400분 동안 유지한 후, 250분에 걸쳐서 10℃까지 상승시킴0 C < / RTI > for 400 minutes, then ramping to 10 C over 250 minutes 55 10℃를 400분 동안 유지한 후, 250분에 걸쳐서 20℃까지 상승시킴10 C < / RTI > for 400 minutes and then ramped to 20 C over 250 minutes 66 20℃를 400분 동안 유지20 ° C for 400 minutes

한편, 상기 제1 시간(△m1)은 300분 내지 800분이 바람직하고, 제2 시간(△m2)은 100분 내지 400분인 것이 바람직하며, △T는 5℃ 내지 30℃가 바람직하다. 그리고, 상기 제1,2 시간(△m1)(△m2) 및 △T는 이러한 범위를 만족하는 한도에서 각 계단에서 동일하지 않고 가변적일 수 있다. 즉, 제1 시간(△m1)은 각 계단에서 동일하지 않고 서로 다를 수 있고, 제2 시간(△m2)도 각 계단에서 서로 다를 수 있으며, △T도 각 계단에서 서로 다를 수 있다. The first time Δm1 is preferably 300 minutes to 800 minutes, the second time Δm2 is preferably 100 minutes to 400 minutes, and ΔT is preferably 5 ° C to 30 ° C. And, the first and second time periods? M1 and? M2 and? T may not be the same in each step and may be variable in an extent that satisfies this range. That is, the first time? M1 may not be the same at each step but may be different from each other, and the second time? M2 may be different at each step, and? T may be different at each step.

도 8은 동결 건조 공정에서 혼합물의 온도를 계단식으로 상승시키는 또 다른 예를 보여준다. Fig. 8 shows another example of raising the temperature of the mixture stepwise in the lyophilization process.

구체적으로, 예비 동결된 혼합물을 짧은 시간 동안(약 10분 동안)에 -7℃를 유지한 후, 제2 시간(△m2) 동안 △T℃만큼 온도를 상승시키고 이어서 제1 시간(△m1) 동안 상기 온도를 유지하는 것을 반복하여 +40℃까지 온도를 상승시킨다. 아래의 표 3은 이러한 온도 상승을 나타낸 것이다. 그리고, 상기 제1,2 시간(△m1)(△m2) 및 △T는 상술한 범위를 만족하는 한도에서 각 계단에서 동일하지 않고 가변적일 수 있는데, 이 점은 위에서 이미 설명된 바 있다. Specifically, the pre-frozen mixture was kept at -7 占 폚 for a short time (about 10 minutes), then the temperature was raised by? T 占 폚 for a second time? M2 and then the first time? Lt; 0 > C, and the temperature is raised to + 40 < 0 > C. Table 3 below shows the temperature rise. The first and second time periods? M1 and? M2 and? T may be unequal and variable at each step in the range satisfying the above-described range, which has already been described above.

순서order 내 용Contents 1One 혼합물을 10분 동안 -7℃로 유지함The mixture was maintained at -7 [deg.] C for 10 minutes 22 혼합물을 120분에 걸쳐서 0℃까지 상승시킴The mixture was allowed to rise to 0 < 0 > C over 120 minutes 33 혼합물을 0℃에서 360분 동안 유지함The mixture was maintained at 0 < 0 > C for 360 minutes 44 혼합물을 120분에 걸쳐서 20℃까지 상승시킴The mixture was allowed to rise to 20 < 0 > C over 120 minutes 55 혼합물을 20℃에서 360분 동안 유지함The mixture was maintained at 20 < 0 > C for 360 minutes 66 혼합물을 120분에 걸쳐서 40℃까지 상승시킴The mixture was allowed to rise to 40 < 0 > C over 120 minutes 77 혼합물을 40℃에서 720분 동안 유지함The mixture was maintained at 40 < 0 > C for 720 minutes

이와 같은 계단식 온도 상승(도 7, 8)은, 도 4와 같은 선형 온도 상승과 비교하여, 혼합물이 제1 시간(△m1) 동안 안정화될 수 있는 시간을 갖기 때문에 패킹재의 물성이 더 우수해진다.Such a stepped temperature rise (Figs. 7 and 8) has better physical properties of the packing material as compared with the linear temperature rise shown in Fig. 4 because the mixture has a time to be stabilized for the first time DELTA m1.

한편, 도 6 ~ 8은 본 발명에서 동결 건조가 이루어지는 동안에 혼합물의 온도를 상승시키는 방법을 예시적으로 도시할 뿐이고 패킹재가 상술한 물성을 갖는 한도에서 온도 상승은 다양한 방법으로 이루어질 수 있다.6 to 8 illustrate only a method of raising the temperature of the mixture during lyophilization in the present invention. However, the temperature rise can be performed in various ways as long as the packing material has the physical properties described above.

동결 건조 공정(S5)이 완료되면, 패킹재를 세척한다(S6). 세척(purification) 공정은 자력 교반기에서 99% 에탄올을 이용하여 대략 48시간 동안 세척함으로써 산(acid) 및 불순물을 제거한다. 상기 산 제거는 안전성 확보를 위한 것이다. When the freeze-drying step (S5) is completed, the packing material is washed (S6). The purification process removes acids and impurities by washing in a magnetic stirrer with 99% ethanol for approximately 48 hours. The acid removal is for securing safety.

세척 공정이 완료되면, 패킹재를 오븐에서 열처리한다(S7). When the cleaning process is completed, the packing material is heat-treated in an oven (S7).

열처리는 동결 건조된 패킹재가 인체에 삽입된 경우, 필요한 시간만큼 주변 조직을 압박할 수 있는 정도로 형태 유지를 하고, 쉽게 부서지는 것을 방지하기 위해서 이루어진다. 본 발명에서는 가열 시간을 조절함으로써 패킹재가 인체 내에서 녹기까지의 시간을 조절할 수 있다. 바람직하게, 본 발명에서 열처리는 동결 건조된 혼합물(패킹재)을 70℃ ~ 180℃의 온도에서 60분 ~ 200분 동안 오븐에서 가열하여 이루어진다.The heat treatment is carried out in order to maintain the shape of the lyophilized packing material to such an extent that the surrounding tissues can be compressed by a necessary amount of time when the lyophilized packing material is inserted into the human body, and to prevent the packing from being easily broken. In the present invention, the heating time can be controlled to control the time until the packing material melts in the human body. Preferably, the heat treatment in the present invention is performed by heating the lyophilized mixture (packing material) in an oven at a temperature of 70 ° C to 180 ° C for 60 minutes to 200 minutes.

만약, 가열 온도가 70℃ 보다 낮으면 필요한 시간(예를 들어, 비강에 삽입된 후 이틀) 동안 형태를 유지하기가 어렵고 쉽게 부서지며, 가열 온도가 200℃를 초과하면 패킹재가 너무 단단해져서 수술시 절단하기가 어렵다는 문제점이 있다.If the heating temperature is lower than 70 ° C, it is difficult and difficult to maintain the shape for the necessary time (for example, two days after being inserted into the nasal cavity), and if the heating temperature exceeds 200 ° C, the packing material becomes too hard, There is a problem that cutting is difficult.

그리고, 열처리 시간이 60분 미만이면 패킹재가 쉽게 부서지고, 열처리 시간이 200분을 초과하면 패킹재가 너무 단단해진다는 문제점이 있다. If the heat treatment time is less than 60 minutes, the packing material easily breaks, and if the heat treatment time exceeds 200 minutes, the packing material becomes too hard.

한편, 상기 열처리 공정 또는 열처리 공정의 전,후에서는 패킹재의 표면을 얇은 막대 등으로 눌러서 홈을 형성할 수도 있다. 도 9a의 패킹재 표면에는 길이방향 홈과 폭 방향 홈이 각각 형성되어 있다. 상기 홈은 패킹재의 길이방향과 폭 방향으로 각각 형성되거나 길이방향과 폭 방향 중 어느 하나의 방향으로 형성될 수 있는데, 열처리된 패킹재는 어느 정도 딱딱하기 때문에 상기 홈을 따라 쉽게 절단될 수 있다. 따라서, 패킹재 사용자(예를 들어, 의사)는 별도의 절단기(가위 등)가 없더라도 홈을 따라 패킹재를 절단할 수 있다. On the other hand, the grooves can be formed by pressing the surface of the packing material with a thin rod before or after the heat treatment step or the heat treatment step. On the surface of the packing material of Fig. 9A, longitudinal grooves and width grooves are formed. The grooves may be respectively formed in the longitudinal direction and the width direction of the packing material or in any one of the longitudinal direction and the width direction, and the heat-treated packing material can be easily cut along the grooves because of the hardness to some extent. Thus, the packing material user (e.g., physician) can cut the packing material along the groove without a separate cutter (scissors, etc.).

물론, 도 9b에 나타난 바와 같이, 패킹재의 표면에는 홈이 형성되지 않을 수도 있다. Of course, as shown in Fig. 9B, grooves may not be formed on the surface of the packing material.

상기 열처리 공정(S7)이 완료되면, 패킹재에 포함된 에탄올을 제거하기 위해서 패킹재를 오븐에서 1~3시간(바람직하게는 2시간) 동안 70℃~90℃(바람직하게는 80℃)에서 건조시킨다(S8). When the heat treatment step (S7) is completed, the packing material is heated at 70 to 90 DEG C (preferably 80 DEG C) for 1 to 3 hours (preferably 2 hours) in an oven to remove ethanol contained in the packing material And dried (S8).

상기 건조 후에는 패킹재를 1차 포장하고 EO 멸균한 후, 2차 포장한다(S9). After the drying, the packing material is first packed, EO sterilized, and then packed (S9).

이와 같이 제조된 패킹재는 키토산 95wt% 내지 99.8wt%, 탄소수 1 내지 10의 유기산 0.1wt% 내지 4wt%, 물 0.05wt% 내지 2wt%의 조성비를 갖고, 아래의 수학식 1로 계산한 수분 흡수도가 35이상이고 불량률이 10% 이하이다. 참고로, 제품(패킹재 또는 예비동결된 혼합물)의 불량 여부는 외부 표면적 중에서 키토산이 결정화된 부분이 차지하는 면적(A)이 10% 이하인 경우에 합격이고 상기 면적이 10%를 초과하는 경우에는 불량으로 판정한다. 키토산이 결정화된 부분은 확대경 또는 현미경 등으로 관찰하여 결정될 수 있다. 또는, 그 대안으로 디지털 카메라로 제품을 촬영한 후 화소의 색상과 화소 수를 이용하여 면적(A)의 넓이를 계산할 수 있는데, 이러한 촬영 및 계산 과정은 공지된 컴퓨터 프로그램으로 이루어질 수 있다. The packing material thus prepared has a composition ratio of chitosan of 95 wt% to 99.8 wt%, organic acids of 1 to 10 carbon atoms in an amount of 0.1 wt% to 4 wt%, water in an amount of 0.05 wt% to 2 wt%, and water absorption Is 35 or more and the defective rate is 10% or less. For reference, whether or not the product (packing material or pre-frozen mixture) is defective is satisfied when the area (A) occupied by the crystallized part of the chitosan in the outer surface area is 10% or less, and when the area exceeds 10% . The crystallized portion of chitosan can be determined by observing with a magnifying glass or a microscope. Alternatively, an area of the area A may be calculated using the color of the pixel and the number of pixels after photographing the product with the digital camera. Such a photographing and calculation process may be performed by a known computer program.

Figure pat00002
Figure pat00002

Eabs : 수분 흡수도.E abs : Water absorption.

Wo : 패킹재 자체의 중량.W o : Weight of packing material.

We : 실온에서 패킹재를 P.B.S.에 3분 동안 침지시킨 후 꺼내서 측정한 중량.W e : weight measured by immersing packing material in PBS for 3 minutes at room temperature.

패킹재의 조성비가 상기 하한치 보다 낮거나 상기 상한치 보다 높으면 지혈 효과, 유착방지 효과, 겔 및 액상으로 변하는 시간 등에 있어서 바람직하지 않다.If the composition ratio of the packing material is lower than the lower limit value or higher than the upper limit value, it is not preferable in terms of a hemostatic effect, an anti-adhesion effect, a time to change into a gel or a liquid phase.

그리고, 더욱 바람직한 효과는 키토산 함량이 98.5wt% 내지 99.5wt%이고 유기산이 글리콜산인 경우에 발생된다. A more preferable effect is generated when the chitosan content is 98.5 wt% to 99.5 wt% and the organic acid is glycolic acid.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래의 실시예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to the following examples. However, the embodiments according to the present invention can be modified into various other forms, and the scope of the present invention should not be construed as being limited to the following embodiments. Embodiments of the invention are provided to more fully describe the present invention to those skilled in the art.

1. 불량률과 수분 흡수도 비교 실험1. Comparison of defect rate and water absorption

[실시예 1][Example 1]

증류수에 글리콜산과 키토산을 혼합 및 교반하여 증류수 97wt%, 글리콜산 1wt% 및, 키토산 2wt%의 조성비를 갖는 겔(gel) 상태의 혼합물을 만든 후, 혼합물을 필터링하여 키토산 플레이크와 이물질을 제거하고, 이어서 혼합물을 24시간 동안 상온에 두어서 기포를 제거하고 수분 중 일부를 제거하여 안정화 시켰다. 다음으로, 상기 혼합물은 도 3(표 1)과 같은 계단식 예비 동결 단계 및 도 8(표 3)과 같은 계단식 동결 건조 단계를 거쳐 패킹재로 만들어졌다. 이어서, 자력 교반기에서 99% 에탄올을 이용하여 패킹재를 48시간 동안 세척하여 산과 불순물을 제거한 후, 오븐에서 120분 동안 120℃로 열처리 하였다. 이어서, 열처리된 패킹재를 오븐에서 2시간 동안 80℃로 건조하여 에탄올을 제거하고 1차 포장, EO 멸균 및 2차 포장을 하여 제품을 제조하였다.Glycolic acid and chitosan were mixed and stirred in distilled water to prepare a gel-state mixture having a composition ratio of 97 wt% of distilled water, 1 wt% of glycolic acid, and 2 wt% of chitosan, the mixture was filtered to remove chitosan flakes and foreign substances, The mixture was then placed at room temperature for 24 hours to remove bubbles and stabilize by removing some of the water. Next, the mixture was made into a packing material through a stepwise preliminary freezing step as shown in FIG. 3 (Table 1) and a stepwise freeze-drying step as shown in FIG. 8 (Table 3). The packing material was then washed with 99% ethanol in a magnetic stirrer for 48 hours to remove acids and impurities, and then heat-treated in an oven for 120 minutes at 120 ° C. Then, the heat-treated packing material was dried in an oven at 80 ° C for 2 hours to remove ethanol, and the product was prepared by primary packaging, EO sterilization and secondary packaging.

[실시예 2][Example 2]

동결 건조 단계에서 온도를 도 6과 같이 선형적으로(linear) 상승시키는 것을 제외하면 실시예 1과 동일하다. This is the same as in Example 1 except that the temperature is increased linearly in the freeze-drying step as shown in Fig.

[실시예 3][Example 3]

기포 제거 및 안정화 단계를 거치지 않은 것을 제외하면 실시예 1과 동일하다. The same as in Example 1 except that no bubble removal and stabilization steps were performed.

[실시예 4][Example 4]

예비 동결을 일정한 온도(-7℃)에서 7 시간 동안 수행한 것을 제외하면 실시예 1과 동일하다. The same procedure as in Example 1 was carried out except that the preliminary freezing was carried out at a constant temperature (-7 캜) for 7 hours.

[비교예 1][Comparative Example 1]

예비 동결을 일정한 온도(-7℃)에서 7 시간 동안 수행하고 동결 건조를 일정한 온도(-5℃)에서 수행한 것을 제외하면 실시예 1과 동일하다. Except that the preliminary freezing was performed at a constant temperature (-7 ° C) for 7 hours and the lyophilization was performed at a constant temperature (-5 ° C).

[비교예 2][Comparative Example 2]

기포 제거 및 안정화 단계를 거치지 않고 예비 동결을 일정한 온도(-10℃)에서 7 시간 동안 수행하며 동결 건조를 일정한 온도(-7℃)에서 수행한 것을 제외하면 실시예 1과 동일하다. The same procedure as in Example 1 was performed except that the preliminary freezing was carried out at a constant temperature (-10 ° C) for 7 hours without removing bubbles and stabilization and the lyophilization was performed at a constant temperature (-7 ° C).

실시예 1 ~ 4, 비교예 1, 2에 의해서 만들어진 예비동결된 혼합물을 대상으로 불량률 시험을 실시하였다. 불량률 시험은 실시예 1 ~ 4, 비교예 1, 2에 의해서 만들어진 예비동결된 혼합물의 외부 표면 중에서 결정화된 부분이 차지하는 면적(A)을 계산하고, 상기 면적(A)이 전체 외부 표면의 10%를 초과하면 불량품으로 판정하고 10% 이하면 합격품으로 판정하였다. 상기 면적(A)의 계산은 확대경 또는 현미경 등으로 육안으로 관찰하여 이루어지거나 디지털 카메라로 촬영된 영상의 화소 색상과 화소 수를 이용하여 이루어질 수 있다(디지털 카메라를 이용하는 이러한 기술은 공지된 컴퓨터 프로그램 등으로 이루어질 수 있으므로 여기서는 그 설명을 생략하기로 한다). The defective rate test was performed on the pre-frozen mixture prepared by Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 and 2. [ The defective rate test was carried out by calculating the area (A) occupied by the crystallized portion of the outer surface of the pre-frozen mixture made by Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 and 2, and the area (A) And if it is less than 10%, it is judged as acceptable product. The calculation of the area A can be performed by observing with the naked eye using a magnifying glass or a microscope or by using the pixel color and the number of pixels of an image photographed by a digital camera (such a technique using a digital camera is not limited to a known computer program, The description thereof will be omitted here).

아래의 표 4는 각 실시예의 불량률을 보여준다.  Table 4 below shows the defective rate of each embodiment.

실시예 1Example 1 실시예 2Example 2 실시예 3Example 3 실시예 4Example 4 비교예 1Comparative Example 1 비교예 2Comparative Example 2 시험 대상 제품수Number of products under test 9999 9898 102102 101101 9797 102102 불량품 갯수Number of defective products 33 33 66 88 88 4444 불량률(%)Defect ratio (%) 3.033.03 3.063.06 5.885.88 7.927.92 8.248.24 43.1343.13

표 4에 나타난 바와 같이, 기포 제거 및 안정화 단계를 거치고 예비 동결을 계단식 온도 하강으로 한 경우(실시예 1, 2), 기포 제거 및 안정화 단계를 거치지 않되 예비 동결을 계단식 온도 하강으로 한 경우(실시예 3), 기포 제거 및 안정화 단계를 거치되 예비 동결을 일정한 온도(-7℃)에서 7 시간 동안 수행한 경우(실시예 4, 비교예 1)에는 불량률이 10% 이하로서 양호하다. As shown in Table 4, in the case where the preliminary freezing was performed at the stepwise temperature lowering through the bubble removing and stabilizing steps (Examples 1 and 2), the preliminary freezing was performed at the stepwise temperature lowering without going through the bubble removing and stabilizing steps Example 3), and when the preliminary freezing is carried out at a constant temperature (-7 ° C) for 7 hours (Example 4, Comparative Example 1) after the bubble removal and stabilization step, the defective rate is preferably 10% or less.

이에 비해, 기포 제거 및 안정화 단계를 거치지 않고 예비 동결을 일정한 온도(-10℃)에서 7 시간 동안 수행한 경우(비교예 2)에는 불량률이 10%를 초과하여 바람직하지 않다. In contrast, when the preliminary freezing is carried out at a constant temperature (-10 ° C) for 7 hours without the bubble removal and stabilization step (Comparative Example 2), the defective rate exceeds 10%, which is not preferable.

한편, 수분 흡수도 시험은 상기 불량률 시험에서 '합격품으로 판정된 패킹재(완제품)'를 대상으로 이루어졌다. 수분 흡수도 시험은 상기 합격품의 자체 중량을 측정한 후, 실온에서 pH 7.4의 P.B.S.에 패킹재를 3분 동안 완전히 침지한 후 꺼내어 중량을 측정하고 수학식 1을 이용하여 계산한다. On the other hand, the water absorption test was conducted on the packing material (final product) determined to be acceptable products in the above-mentioned defective rate test. The water absorption test is carried out by measuring the self weight of the acceptable product, measuring the weight after completely immersing the packing material in PBS at pH 7.4 at room temperature for 3 minutes, and calculating the weight by using Equation (1).

실시예 1Example 1 실시예 2Example 2 실시예 3Example 3 실시예 4Example 4 비교예 1Comparative Example 1 비교예 2Comparative Example 2 시험 대상 제품수Number of products under test 9696 101101 100100 9999 9898 100100 수분 흡수도Water Absorption 4747 4040 4242 3838 2121 1818 합격 여부Passed? 합격pass 합격pass 합격pass 합격pass 불합격fail 불합격fail

표 5에 나타난 바와 같이, 실시예 1 ~ 4에 따른 패킹재는 수분 흡수도가 35 이상으로서 모두 합격임에 비해, 비교예 1, 2는 수분 흡수도가 35 미만으로서 모두 불합격하였다. As shown in Table 5, the packing materials according to Examples 1 to 4 were all passable with the water absorption degree of 35 or more, whereas the water absorption degree of Comparative Examples 1 and 2 was less than 35, all of them failed.

2. 지혈 및 조직 유착방지 효과 등의 임상 시험2. Clinical studies such as prevention of hemostasis and tissue adhesion

실시예 1~4에 의해서 제조된 패킹재 및 아래 비교예 3,4의 제품을 각각 10명의 환자에 대해서 비강 수술 후 비강에 삽입하고 생리 식염수를 주입하여 지혈 및 조직 유착방지 효과와, 겔(gel) 및 액상으로 변하는데 걸리는 시간과, 인체에 흡수되어 제거되는지 여부 등을 측정하였다. The packing materials prepared in Examples 1 to 4 and the products of Comparative Examples 3 and 4 were inserted into the nasal cavity after nasal surgery for 10 patients, respectively, and saline was injected to prevent hemostasis and tissue adhesion, ) And the time taken to change into the liquid phase, and whether or not they were absorbed and removed by the human body.

비교예 3Comparative Example 3

비교예 3은 시중에서 판매되고 있는 Nasopore® 패킹재이다. Comparative Example 3 is a commercially available Nasopore ® packing material.

비교예 4Comparative Example 4

비교예 4는 시중에서 판매되고 있는 PVA 패킹재(Merocel®)이다.Comparative Example 4 is a commercially available PVA packing material (Merocel ® ).

아래의 [표 6]은 실시예 1~4, 비교예 3,4에 대한 임상 시험 결과를 나타낸 것이다.Table 6 below shows the results of clinical tests for Examples 1 to 4 and Comparative Examples 3 and 4.

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Figure pat00003

표 6에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 패킹재(실시예 1~4)는 비강에 삽입된 후 대략 1~2일 동안 그 형태를 유지함으로써 주변 조직을 압박하여 지혈 및 유착 방지 기능을 하고, 대략 48~50시간 후에는 겔로 변하며, 수술 후 5일째가 되면 완전히 액상으로 변하여 7일째 이전에 자연스럽게 제거됨을 알 수 있다.As shown in Table 6, the packing materials (Examples 1 to 4) prepared according to the present invention were inserted into the nasal cavity and remained in their shape for about 1 to 2 days, thereby compressing the surrounding tissues to prevent hemostasis and adhesion And changes into gel after approximately 48 to 50 hours. After 5 days of operation, it becomes completely liquid, and it is naturally removed before 7 days.

이에 비해, 비교예 3의 패킹재(Nasopore®)는 그 형태가 무너져서 분해된 후 그 부스러기가 비강 내에 잔존하였고, 이에 따라 수술 부위에 부종(염증)이 발생하였다. 그리고, 비교예 4의 패킹재(Merocel®)는 인체에 흡수되지 않고, 이에 따라 패킹재를 제거하기 위한 별도의 수술이 필요하다는 것을 알 수 있다.On the contrary, the packing material of Comparative Example 3 (Nasopore ® ) was decomposed after its shape collapsed, and the debris remained in the nasal cavity, resulting in edema (inflammation) in the surgical site. It can be seen that the packing material (Merocel ® ) of Comparative Example 4 is not absorbed by the human body, and therefore, a separate operation for removing the packing material is required.

△m1, △H1 : 제1 시간 △m2, △H2 : 제2 시간
△T : 제2 시간(△m2) 동안 상승되는 온도
△L : 제2 시간(△H2) 동안 하강되는 온도? M1,? H1: first time? M2,? H2: second time
DELTA T: temperature rising during the second time (DELTA m2)
DELTA L: temperature lowered during the second time (DELTA H2)

Claims (14)

(a) 용매에 키토산과 탄소수 1 내지 10의 유기산을 섞은 후 교반하여 겔(gel) 상태의 혼합물을 만들되, 혼합물의 성분비가 키토산 0.5wt% 내지 6wt%, 상기 유기산 0.1wt% 내지 3wt% 및, 용매 92wt% 내지 99wt%가 되도록 하는 단계;
(b) 상기 겔 상태의 혼합물을 예비 동결시키는 단계;
(c) 예비 동결된 상기 혼합물을 동결 건조시켜 패킹재를 만드는 단계; 및,
(d) 동결 건조된 패킹재를 가열하는 단계;를 포함하고,
상기 (c) 단계는 대기압보다 낮은 압력에서 이루어지고 예비 동결된 혼합물을 -25℃ 내지 -15℃로 냉동시킨 후 40시간 내지 60시간에 걸쳐서 온도를 상승시켜서 15℃ 내지 25℃가 되도록 하는 것을 특징으로 하는, 유착방지와 지혈 기능을 갖는 패킹재의 제조방법. (a) mixing a chitosan and an organic acid having 1 to 10 carbon atoms in a solvent and stirring to prepare a gel-state mixture, wherein the composition ratio of the chitosan is from 0.5 wt% to 6 wt%, the organic acid is from 0.1 wt% to 3 wt% Making the solvent 92 wt% to 99 wt%;
(b) pre-freezing the gel-like mixture;
(c) lyophilizing the pre-frozen mixture to form a packing material; And
(d) heating the lyophilized packing material,
The step (c) is performed at a pressure lower than atmospheric pressure, and the pre-frozen mixture is frozen at -25 ° C to -15 ° C and then raised to a temperature of 15 ° C to 25 ° C for 40 to 60 hours Wherein the packing material has an adhesion preventing function and a hemostatic function. (a) 용매에 키토산과 탄소수 1 내지 10의 유기산을 섞은 후 교반하여 겔(gel) 상태의 혼합물을 만들되, 혼합물의 성분비가 키토산 0.5wt% 내지 6wt%, 상기 유기산 0.1wt% 내지 3wt% 및, 용매 92wt% 내지 99wt%가 되도록 하는 단계;
(b) 상기 겔 상태의 혼합물을 예비 동결시키는 단계;
(c) 예비 동결된 상기 혼합물을 동결 건조시켜 패킹재를 만드는 단계; 및,
(d) 동결 건조된 패킹재를 가열하는 단계;를 포함하고,
상기 (c) 단계는 대기압보다 낮은 압력에서 이루어지고 예비 동결된 혼합물을 -15℃ 내지 -5℃로 냉동시킨 후 20시간 내지 40시간에 걸쳐서 온도를 상승시켜서 30℃ 내지 50℃가 되도록 하는 것을 특징으로 하는, 유착방지와 지혈 기능을 갖는 패킹재의 제조방법.(a) mixing a chitosan and an organic acid having 1 to 10 carbon atoms in a solvent and stirring to prepare a gel-state mixture, wherein the composition ratio of the chitosan is from 0.5 wt% to 6 wt%, the organic acid is from 0.1 wt% to 3 wt% Making the solvent 92 wt% to 99 wt%;
(b) pre-freezing the gel-like mixture;
(c) lyophilizing the pre-frozen mixture to form a packing material; And
(d) heating the lyophilized packing material,
The step (c) is performed at a pressure lower than atmospheric pressure, and the pre-frozen mixture is frozen at -15 ° C to -5 ° C, and then the temperature is raised for 20 to 40 hours to be 30 ° C to 50 ° C Wherein the packing material has an adhesion preventing function and a hemostatic function. 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 (c) 단계는 혼합물의 온도를 계단식으로 승온시키되,
(c1) 혼합물의 온도를 제1 시간(△m1) 동안 일정하게 유지하는 단계;
(c2) 상기 (c1) 단계 이전 또는 이후에, 제2 시간(△m2) 동안 혼합물의 온도를 △T만큼 상승시키는 단계; 및,
(c3) 상기 (c2) 단계 이후에, 혼합물의 온도가 15℃ 내지 25℃ 또는 30℃ 내지 50℃가 될 때까지 상기 (c1) 및 (c2) 단계를 반복하는 단계;를 포함하고,
각각의 계단식 승온에서 상기 △m1, △m2 및 △T는 동일하거나 다른 것을 특징으로 하는, 유착방지와 지혈 기능을 갖는 패킹재의 제조방법. 3. The method according to claim 1 or 2,
In the step (c), the temperature of the mixture is elevated stepwise,
(c1) keeping the temperature of the mixture constant for a first time ([Delta] m1);
(c2) before or after the step (c1), raising the temperature of the mixture by? T for a second time? m2; And
(c3) repeating the steps (c1) and (c2) after the step (c2) until the temperature of the mixture becomes 15 ° C to 25 ° C or 30 ° C to 50 ° C,
Wherein? M1,? M2 and? T are the same or different at each stepwise elevation. 제3항에 있어서,
상기 제1 시간(△m1)은 300분 내지 800분이고, 상기 제2 시간(△m2)은 100분 내지 400분이며, △T는 5℃ 내지 30℃인 것을 특징으로 하는, 유착방지와 지혈 기능을 갖는 패킹재의 제조방법. The method of claim 3,
Wherein the first time? M1 is from 300 minutes to 800 minutes, the second time? M2 is from 100 minutes to 400 minutes, and? T is from 5 ° C to 30 ° C. Of the packing material. 제4항에 있어서,
상기 (b) 단계의 예비 동결은 상온의 혼합물을 -20℃ ~ -5℃까지 계단식으로 온도를 하강시켜 이루어지는 것을 특징으로 하는, 유착방지와 지혈 기능을 갖는 패킹재의 제조방법. 5. The method of claim 4,
Wherein the preliminary freezing of step (b) is performed by lowering the temperature of the mixture at room temperature from -20 ° C to -5 ° C stepwise. 제5항에 있어서,
상기 (b) 단계의 계단식 온도 하강은,
(b1) 혼합물의 온도를 제1 시간(△H1) 동안 일정하게 유지하는 단계;
(b2) 상기 (b1) 단계 이전 또는 이후에, 제2 시간(△H2) 동안 혼합물의 온도를 △L만큼 하강시키는 단계; 및,
(b3) 상기 (b2) 단계 이후에, 혼합물의 온도가 -20℃ ~ -5℃가 될 때까지 상기 (b1) 및 (b2) 단계를 반복하는 단계;를 포함하고,
각각의 계단식 온도 하강에서 상기 △H1, △H2 및 △L은 동일하거나 다른 것을 특징으로 하는, 유착방지와 지혈 기능을 갖는 패킹재의 제조방법. 6. The method of claim 5,
The stepwise temperature lowering of the step (b)
(b1) maintaining the temperature of the mixture constant for a first time (? H1);
(b2) lowering the temperature of the mixture by? L during the second time (? H2) before or after the step (b1); And
(b3) repeating the steps (b1) and (b2) after the step (b2) until the temperature of the mixture becomes -20 ° C to -5 ° C,
Wherein ΔH1, ΔH2 and ΔL are the same or different at each stepwise temperature drop. 제6항에 있어서,
상기 (d) 단계는 동결 건조된 혼합물을 70℃ ~ 180℃의 온도에서 60분 ~ 200분 동안 가열하는 것을 특징으로 하는, 유착방지와 지혈 기능을 갖는 패킹재의 제조방법. The method according to claim 6,
Wherein the step (d) comprises heating the lyophilized mixture at a temperature of 70 ° C to 180 ° C for 60 minutes to 200 minutes. 제6항에 있어서,
상기 (a) 단계와 (b) 단계 사이에는,
(가) 상기 (a) 단계에서 만들어진 혼합물을 필터링하여 키토산 플레이크 및 이물질을 제거하는 단계; 및
(나) 상기 (가) 단계 이후에, 혼합물을 상온에 보관함으로써 혼합물 속에 포함된 기포를 제거하고 수분 중의 일부를 제거하는 단계;가 포함되고,
상기 (나) 단계의 수분 제거로 인해 키토산 분자 사이의 운동으로 인한 꼬임현상이 발생하고, 상기 꼬임 현상으로 인해서 예비 동결 단계에서 결정화(crystalline) 현상이 줄어드는 것을 특징으로 하는, 유착방지와 지혈 기능을 갖는 패킹재의 제조방법. The method according to claim 6,
Between the steps (a) and (b)
(A) filtering the mixture prepared in the step (a) to remove chitosan flakes and foreign matter; And
(B) after the step (a), the mixture is stored at room temperature to remove the bubbles contained in the mixture and to remove a part of the water,
Characterized in that twisting occurs due to movement between chitosan molecules due to moisture removal in the step (b) and crystallization is reduced in the preliminary freezing step due to the twisting phenomenon. Of the packing material. 제8항에 있어서,
상기 (c) 단계와 (d) 단계 사이에는, 동결 건조된 패킹재를 에탄올을 이용하여 세척하는 단계가 포함되고,
상기 (d) 단계 이후에는 에탄올을 제거하기 위해 패킹재를 가열 건조시키는 단계가 포함되는 것을 특징으로 하는, 유착방지와 지혈 기능을 갖는 패킹재의 제조방법. 9. The method of claim 8,
Between the step (c) and the step (d), washing the lyophilized packing material with ethanol may be included,
And (d) heating and drying the packing material to remove ethanol after the step (d). 제3항에 있어서,
상기 (a) 단계와 (b) 단계 사이에는 혼합물을 상온에 보관함으로써 혼합물 속에 포함된 기포를 제거하고 수분 중의 일부를 제거하는 단계가 포함되고, 상기 수분 제거로 인해 키토산 분자 사이의 운동으로 인한 꼬임현상이 발생하고, 상기 꼬임 현상으로 인해서 예비 동결 단계에서 결정화(crystalline) 현상이 줄어들며,
상기 (b) 단계는 혼합물을 -9℃ ~ -5℃에서 4시간 ~ 12시간 동안 동결시키는 것을 특징으로 하는, 유착방지와 지혈 기능을 갖는 패킹재의 제조방법. The method of claim 3,
Between the steps (a) and (b), the mixture is kept at room temperature to remove the bubbles contained in the mixture and to remove a part of the water. The moisture removal causes twisting due to the movement between the chitosan molecules The crystallization phenomenon is reduced in the preliminary freezing step due to the twist phenomenon,
Wherein the step (b) comprises freezing the mixture at -9 ° C to -5 ° C for 4 hours to 12 hours. 제10항에 있어서,
상기 (c) 단계와 (d) 단계 사이에는 동결 건조된 패킹재를 에탄올을 이용하여 세척하는 단계가 포함되고,
상기 (d) 단계는 동결 건조된 혼합물을 70℃ ~ 180℃의 온도에서 60분 ~ 200분 동안 가열하여 이루어지며,
상기 (d) 단계 이후에는 에탄올을 제거하기 위해 패킹재를 가열 건조시키는 단계가 포함되는 것을 특징으로 하는, 유착방지와 지혈 기능을 갖는 패킹재의 제조방법. 11. The method of claim 10,
Between step (c) and step (d), washing the lyophilized packing material with ethanol may be included,
The step (d) is performed by heating the lyophilized mixture at a temperature of 70 ° C to 180 ° C for 60 minutes to 200 minutes,
And (d) heating and drying the packing material to remove ethanol after the step (d). 키토산 95wt% 내지 99.8wt%, 탄소수 1 내지 10의 유기산 0.1wt% 내지 4wt%, 물 0.05wt% 내지 2wt%의 조성비를 갖고, 아래 식으로 계산한 수분 흡수도가 35이상이며,
수술 후 인체에 삽입되어 주변 조직을 압박함으로써 지혈 작용을 하고 조직의 유착을 방지하며, 인체에 삽입된 후 48시간이 경과하면 겔 상태로 변하고, 이어서 인체에 흡수되어 자연스럽게 제거되므로 별도의 제거 수술이 필요하지 않은 것을 특징으로 하는, 유착방지와 지혈 기능을 갖는 패킹재.
[식]
Figure pat00004

Eabs : 수분 흡수도.
Wo : 패킹재 자체의 중량.
We : 실온에서 패킹재를 P.B.S.에 3분 동안 침지시킨 후 꺼내서 측정한 중량.A water absorption degree calculated by the following equation is 35 or more, and the water absorption degree of the chitosan is 95 wt% to 99.8 wt%, 0.1 wt% to 4 wt% of organic acids having 1 to 10 carbon atoms and 0.05 wt% to 2 wt%
After surgery, it is inserted into the human body to constrict the surrounding tissues to prevent hemorrhage and adhesion of tissues, and when it is inserted into the human body, it becomes a gel state after 48 hours, and then it is absorbed by the human body and is removed naturally. Characterized in that it is not necessary to use a packing material having an adhesion preventing function and a hemostatic function.
[expression]
Figure pat00004

E abs : Water absorption.
W o : Weight of packing material.
W e : weight measured by immersing packing material in PBS for 3 minutes at room temperature. 제12항에 있어서,
상기 유기산은 글리콜산이고,
패킹재의 외부 표면적 중에서 키토산이 결정화된 부분이 차지하는 면적(A)이 10% 이하인 것을 특징으로 하는, 유착방지와 지혈 기능을 갖는 패킹재. 13. The method of claim 12,
Wherein the organic acid is glycolic acid,
Characterized in that the area (A) occupied by the crystallized part of chitosan in the outer surface area of the packing material is 10% or less. 제12항 또는 제13항에 있어서,
패킹재의 표면에는 그 길이방향과 폭 방향 중 적어도 하나의 방향으로 길게 홈이 형성되고, 패킹재가 상기 홈을 따라 용이하게 절단되는 것을 특징으로 하는, 유착방지와 지혈 기능을 갖는 패킹재.The method according to claim 12 or 13,
Characterized in that a groove is formed in a surface of the packing material in at least one of a longitudinal direction and a width direction and the packing material is easily cut along the groove.
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