KR20170033427A - 증식성 질병 치료용 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 - Google Patents

증식성 질병 치료용 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 Download PDF

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알프레드 아서 라보우
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(이때, R1, R2 및 n은 본 설명에서 이전에 정의된 임의의 의미를 갖는다), 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 항증식제 및/또는 세포사멸제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

증식성 질병 치료용 [1,2,4]트리아졸로[4,3-B]피리다진{[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-B]PYRIDAZINES FOR USE IN THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES}
본 발명은 항암 활성을 보유하며, 따라서 인체 또는 동물체의 치료방법에 유용한, 특정 치환된 트리아졸로피리다진(TPDZ) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 TPDZ 화합물의 제조방법, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 사람과 같은 온혈동물의 암 치료방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 브로모도메인 함유 단백질의 저해제, 특히 BET 패밀리 브로모도메인 함유 단백질의 저해제인 TPDZ 화합물에 관한 것이다.
브로모도메인 함유 단백질은 다양한 질병에 관련이 있으며, 치료적 표적으로서 상당한 관심거리이다. 브로모도메인은 아세틸화 리신 잔기를 인식하는 고도로 보존된 구조적 폴드이고, 염색질 재조합 전사 조절, 메틸 또는 아세틸 전달효소 활성 또는 헬리카제와 관련된 대형 다중 도메인 단백질에서 발견된다. BET 패밀리 브로모도메인 함유 단백질은 네 가지 구성원(BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDt)으로 구성되는데, 이들은 모두 히스톤 및 전사 인자의 아세틸화 리신 잔기에 결합할 수 있는 N 말단 탠덤 브로모도메인의 공통 도메인 구조를 나타낸다. BRD4는 양성 전사 신장 인자 b(pTEFb)(Jang et al. Mol. Cell, 2005, 19, 523-534), 일반 전사 보조인자 매개체(Chiang, F1000 Biol. Rep, 2009, 1, 98), 유전자 특이적 전 염증성 인자 NFkB(Huang et al. Mol. Cell Biol. 2009, 29, 1375-1387) 및 바이러스 암호화된 전사 조절자(You et al. Cell, 2004, 117, 349-360)와의 연관성으로 증명된 바와 같이 유전자 전사 조절에서 중요한 역할을 한다. BRD4는 특별한 세포적 환경에서 종종 종양성 및 계통 특이적 전사 프로그램을 구성하는 소규모 하위 집단 유전자들과 관련이 있는 특대형 인핸서에서 비대칭적인 로딩을 나타내는 것으로 관찰된다(Loven et al. Cell, 2013, 153, 320-334). 마찬가지로, BRD2와 BRD3은 성장 촉진 유전자의 과아세틸화 염색질 영역에 결합하는 전사 조절자로서 보고되었다(LeRoy et al. Mol. Cell. 2008, 30, 51-60). 또한, BRD4 또는 BRD3은 상피 내종양의 고도의 악성형에서 NUT(고환의 핵 단백질)를 형성하는 신규한 종양 유전자인 BRD4-NUT 또는 BRD3-NUT와 융합할 수 있다고 보고된 바 있다(French et al. Cancer Research, 2003, 63, 304-307 및 French et al. Journal Clinical Oncology, 2004, 22, 4135-4139). 데이터는 BRD-NUT 융합 단백질이 암 형성의 원인이 됨을 시사한다(French et al. 2008, Oncogene, 27, 2237-2242). 또한, BRD4 유전자는 암 유전체 지도 작성계획(The Cancer Genome Atlas(TCGA)) 데이터 세트의 장액성 난소암 및 기타 암에서 유전자 증폭의 형태로 변경됨이 밝혀졌다. 모든 BET 패밀리 구성원은 세포 주기의 양상을 실행하거나 조절하는 일부 기능을 나타낸다고 보고된 바 있으며, 세포 분열 중에 염색체와 복합체를 이룬 채 유지되는 것으로 밝혀져, 후성유전체적 기억(epigenetic memory) 유지에서 역할을 함을 시사한다. 당연히, BET 패밀리 구성원은 최근에, 예를 들어, 급성 골수 및 혼합 직계성 백혈병(AML), 다발성 골수종(MM), 림프종, 교모세포종 및 신경모세포종의 여러 종양 유형의 유지에 중요하다고 밝혀졌다. BRD4 저해는 Myc, ER, BCl2 및 암에서 자주 변형되는 기타 종양 유전자들을 강력하게 억제한다. 이들 핵심 유전자의 조절은 BET 저해의 항 종양 표현형에 기여한다고 여겨진다.
게다가, BET 저해제는 항 염증 성질을 가지고 있으며(Nicodeme et al. Nature, 2010, 468, 1119-1123), 잠재기의 세포주 모델에서 잠재적인 HIV 전사를 재가동시키는 것으로 나타났다(Banerjee et al. J Leukoc Biol, 2012, 92, 1147-1154).
최근, 몇몇 화합물, 예를 들어, WO2011/054553에 개시된 것들과 같은 벤조디아제핀 유도체들이 브로모도메인 저해제로 보고된 바 있다. 그러나 브로모도메인 함유 단백질과 관련이 있는 질병 및 징후를 치료하는 데 이용할 수 있는 신규하고 강력한 브로모도메인 저해제를 개발할 필요성은 여전히 남아 있다.
본 발명의 화합물은 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD4, BRD2, BRD3 및 BRDt와 같은 BET 패밀리 브로모도메인, 그리고 이의 탠덤 도메인, 예를 들어, BRD4(1)과 BRD4(2)의 저해제로서의 활성을 보유하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 I]
Figure pct00001
화학식 (I)에서,
R1
Figure pct00002
기 또는
Figure pct00003
기이고, ----은 연결점을 나타내며;
R2는 C1-C4알킬이고;
n은 2 또는 3이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 위에 정의된 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에서, R2는 메틸이다.
본 발명의 추가적인 양태에서, R1
Figure pct00004
기이고,
R2는 C1-C4 알킬이고;
n은 2이다.
본 발명의 일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은
4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온;
1-(4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에타논;
4-(3-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)프로필)-1,3-디메틸피페라진-2-온; 및
1-(4-(3-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)프로필)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에타논
으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IA)의 화합물이다.
[화학식 IA]
Figure pct00005
화학식 (IA)의 화합물은 이하에서 화합물 A라고도 지칭된다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IB)의 화합물이다.
[화학식 IB]
Figure pct00006
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IC)의 화합물이다.
[화학식 IC]
Figure pct00007
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (ID)의 화합물이다.
[화학식 ID]
Figure pct00008
추가적인 양태는 실시예 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 구체적인 실시예(예를 들어, 하나, 둘, 또는 세 개의 구체적인 실시예)가 개별적으로 부인된다는 단서 하에 본 설명에 정의된 양태들 중 임의의 것(예를 들어, 청구항 제1항의 양태)을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 중 일부는 결정형일 수 있고, 둘 이상의 결정형을 가질 수 있다. 본 발명은 임의의 결정형 또는 비결정형, 또는 이러한 형태가 BET 저해 활성에 유용한 성질 및 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDt 저해 활성과 같은 성질을 보유하는 이의 혼합물을 포괄함을 이해하여야 한다. 이하에 기술된 일반적인 시험에 의해 결정형 또는 비결정형의 효능을 결정하는 방법은 잘 알려져 있다.
예를 들어, X선 분말 회절(이하, XRPD) 분석법 및 시차 주사 열량 분석법(이하, DSC)과 같은 종래의 기법들을 이용하여 결정형 물질을 분석할 수 있음은 일반적으로 알려져 있다.
예로써, 실시예 1의 화합물은 결정도를 나타내며, 하나의 결정형인 A형이 확인되었다.
따라서, 본 발명의 추가적인 양태는 화합물 A의 A형이다(실시예 1).
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 약 2-세타= 20.9°에 적어도 하나의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A의 결정형인 A형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 약 2-세타= 16.7°에 적어도 하나의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A의 결정형인 A형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 약 2-세타= 20.9°와16.7°에 적어도 두 개의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A의 결정형인 A형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 약 2-세타= 20.9, 16.7, 20.2, 21.2, 27.4, 18.0, 16.8, 23.6, 15.1 및 15.5°에 특정 피크들이 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A의 결정형인 A형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 도 1에 나타난 XRPD와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A의 결정형인 A형이 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 2-세타= 20.9° 플러스 또는 마이너스 0.2° 2-세타에 적어도 하나의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A의 결정형인 A형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 2-세타= 16.7° 플러스 또는 마이너스 0.2° 2-세타에 적어도 하나의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A의 결정형인 A형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 2-세타= 20.9° 및16.7° 플러스 또는 마이너스 0.2° 2-세타에 적어도 두 개의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A의 결정형인 A형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 2-세타= 20.9, 16.7, 20.2, 21.2, 27.4, 18.0, 16.8, 23.6, 15.1 및 15.5° 플러스 또는 마이너스 0.2° 2-세타에 특정 피크들이 있는 X선 분말 회절 패턴을 가지는, 화합물 A의 결정형인 A형이 제공된다.
본 발명이 화합물 A의 결정형인 A형에 관한 것이라 언급될 때, 결정화도는 알맞게는 약 60% 초과, 더욱 알맞게는 약 80% 초과, 바람직하게는 약 90% 초과, 그리고 더욱 바람직하게는 약 95% 초과이다. 가장 바람직하게는 결정화도는 약 98% 초과이다.
화학식 (I)의 화합물 중 일부는 특정 공동 형성체(co-former) 분자와 공동 결정체(co-crystal)를 형성할 수 있다. 본 발명은 BET 저해 활성에 유용한 성질 및 BRD2, BRD3, BRD4, and BRDt 저해 활성과 같은 성질을 보유하는 임의의 그러한 공동 결정체를 포괄한다고 이해된다. 이하에 기술된 표준 시험에 의해 그러한 공동 결정체의 효능을 결정하는 방법은 잘 알려져 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 공동 형성체 분자의 공동 결정체를 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가적인 양태에 대해, 화합물 A와 공동 형성체 분자 6-하이드록시-2-나프토산의 공동 결정체가 제공된다.
의심을 피하기 위하여, 용어 "공동 결정체"는 동일한 결정 격자 내에 호스트 API(활성 약학 성분) 분자 또는 분자들 및 게스트 (또는 공동 형성체) 분자 또는 분자들이 존재하는 다성분 시스템을 지칭한다. 공동 결정체에서는, API 분자 및 게스트 (또는 공동 형성체) 분자는 둘 다 (용매화물 또는 수화물로부터 이러한 공동 결정체를 구별하기 위하여) 그것들의 순수한 형태로 단독으로 있을 때 실온에서 고체로 존재한다. 공동 결정체에서, API 및 공동 형성체 분자들은 수소 결합 및 가능하게는 기타 비공유적 상호 작용에 의해 서로 작용한다.
화합물 A가 API인, 화합물 A와 6-하이드록시-2-나프토산과의 공동 결정체를 제조하는 데 있어서, API:공동 형성체 몰 비율/화학량론의 범위는, 예를 들어, 1:1의 전체 API:공동 형성체 몰 비율이 달성될 수 있지만, 이는 예를 들어 특성 분석 측정치에 따라 약간 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명은 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산의 몰 비율이 1:0.8 내지 1:1.2 범위인, 화합물 A와 공동 형성체 분자 6-하이드록시-2-나프토산의 공동 결정체를 제공한다. 본 발명의 일 양태에서, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 화합물 A와 6-하이드록시-2-나프토산의 공동 결정체는 결정형인 A형이다.
본 발명에 따르면, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 A형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 약 2-세타= 19.4°에 적어도 하나의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 A형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 약 2-세타= 12.5°에 적어도 하나의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 A형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 약 2-세타= 19.4°와12.5°에 적어도 두 개의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 A형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 약 2-세타= 19.4, 12.5, 12.8, 18.1, 24.2, 23.4, 14.0, 18.6, 17.0 및 17.9°에 특정 피크들이 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 A형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 도 9에 나타난 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 A형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 2-세타= 19.4° 플러스 또는 마이너스 0.2° 2-세타에 적어도 하나의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 A형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 2-세타= 12.5° 플러스 또는 마이너스 0.2° 2-세타에 적어도 하나의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 A형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 2-세타= 19.4° 및 12.5°(상기 값들은 플러스 또는 마이너스 0.2° 2-세타일 수 있음)에 적어도 두 개의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 A형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 2-세타= 19.4, 12.5, 12.8, 18.1, 24.2, 23.4, 14.0, 18.6, 17.0 및 17.9°(상기 값들은 플러스 또는 마이너스 0.2° 2-세타일 수 있음)에 특정 피크들이 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 A형이 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 화합물 A와 6-하이드록시-2-나프토산의 공동 결정체는 결정형인 B형이다. 본 발명에 따르면, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 B형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 약 2-세타= 15.2°에 적어도 하나의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 B형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 약 2-세타= 6.1°에 적어도 하나의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 B형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 약 2-세타= 15.2°와 6.1°에 적어도 두 개의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 B형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 약 2-세타= 15.2, 6.1, 16.8, 12.2, 26.1, 28.4, 18.3, 3.1 및 20.7°에 특정 피크들이 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 B형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 도 11에 나타난 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 B형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 2-세타= 15.2° 플러스 또는 마이너스 0.2° 2-세타에 적어도 하나의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 B형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 2-세타= 6.1° 플러스 또는 마이너스 0.2° 2-세타에 적어도 하나의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 B형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 2-세타= 15.2° 및 6.1° 플러스 또는 마이너스 0.2° 2-세타에 적어도 두 개의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 B형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 2-세타= 15.2, 6.1, 16.8, 12.2, 26.1, 28.4, 18.3, 3.1 및 20.7°(상기 값들은 플러스 또는 마이너스 0.2° 2-세타일 수 있음)에 특정 피크들이 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 B형이 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 화합물 A와 6-하이드록시-2-나프토산의 공동 결정체는 결정형인 C형이다.
본 발명에 따르면, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 C형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 약 2-세타= 8.2°에 적어도 하나의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 C형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 약 2-세타= 24.8°에 적어도 하나의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 B형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 약 2-세타= 8.2°와 24.8°에 적어도 두 개의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 C형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 약 2-세타= 8.2, 24.8, 18.9, 29.0, 14.8, 15.5 및 16.3°에 특정 피크들이 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 B형이 제공된다.
본 발명에 따르면, 도 13에 나타난 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 C형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 2-세타= 8.2° 플러스 또는 마이너스 0.2° 2-세타에 적어도 하나의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 C형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 2-세타= 24.8° 플러스 또는 마이너스 0.2° 2-세타에 적어도 하나의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 C형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 2-세타= 8.2° 및 24.8° 플러스 또는 마이너스 0.2° 2-세타에 적어도 두 개의 특정 피크가 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 C형이 제공된다.
본 발명에 따르면, CuKα 복사를 이용하여 측정된, 2-세타= 8.2, 24.8, 18.9, 29.0, 14.8, 15.5 및 16.3°(상기 값들은 플러스 또는 마이너스 0.2° 2-세타일 수 있음)에 특정 피크들이 있는 XRPD 패턴을 가지는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형인 C형이 제공된다.
본 발명이 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 결정형에 관한 것이라 언급될 때, 결정화도는 알맞게는 약 60% 초과, 더욱 알맞게는 약 80% 초과, 바람직하게는 약 90% 초과, 그리고 더욱 바람직하게는 약 95% 초과이다. 가장 바람직하게는 결정화도는 약 98% 초과이다.
X선 분말 회절 패턴의 2-세타 값은 기계마다 또는 시료마다 약간씩 다를 수 있으며, 따라서 인용된 값들이 절대적이라고 해석되지 않음은 이해될 것이다.
(이용되는 장치 또는 기계와 같은) 측정 조건에 따라 하나 이상의 측정 오차를 가지는 X선 분말 회절 패턴이 얻어질 수 있음은 알려져 있다. 특히, X선 분말 회절 패턴의 강도가 측정 조건에 따라 변동될 수 있음이 일반적으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 A, A형은 도 1에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 동일한 X선 분말 회절 패턴들을 제공하는 결정체에 한정되지 않으며, 도 1에 나타난 것들과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴들을 제공하는 임의의 결정체들은 본 발명의 범위 내에 속한다는 점을 이해하여야 한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체 A형이 도 3 또는 도 9에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 동일한 X선 분말 회절 패턴들을 제공하는 결정체에 한정되지 않으며, 도 3 또는 도 9에 나타난 것들과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴들을 제공하는 임의의 결정체들은 본 발명의 범위 내에 속한다는 점이 이해될 것이다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체 B형과 C형이 각각 도 11 또는 도 13에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 동일한 X선 분말 회절 패턴들을 제공하는 결정체에 한정되지 않으며, 도 11 및 도 13에 나타난 것들과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴들을 제공하는 임의의 결정체들은 본 발명의 범위 내에 속한다는 점이 이해될 것이다. X선 분말 회절 분야의 당업자는 X선 분말 회절 패턴들의 실질적인 동일성을 판단할 수 있다.
X선 분말 회절 분야의 당업자들은 피크의 상대적인 강도가 예를 들어, 크기 30미크론을 초과하는 결정립 및 시료의 분석에 영향을 미칠 수 있는 비단일적 형상비에 의해 영향을 받을 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 당업자는 상의 위치가 시료가 회절계에 놓여 있는 정확한 위치 및 회절계의 제로 보정에 의해 영향을 받을 수 있음을 이해할 것이다. 시료의 표면 평면도 또한 작은 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 제시된 회절 패턴 데이터는 절대적인 값으로 간주해서는 안 된다. (Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).
일반적으로, X선 분말 회절도의 회절 각도의 측정 오차는 대략 플러스 또는 마이너스 0.2° 2-세타이고, 그러한 정도의 측정 오차를 도 1, 도 3, 도 9, 도 11 및 도 13의 X선 분말 회절 패턴을 고려할 때와 표 A 내지 E를 읽을 때 고려해야 한다(실시예 1 참조). 나아가, 실험 조건 및 시료 준비(선호되는 배향)에 따라 강도가 변동될 수 있음을 이해하여야 한다.
화학식 (I)의 화합물들은 하나 이상의 키랄 중심을 포함한다. 본 명세서의 구조 또는 화학적 명칭이 키랄성을 지시하지 않는 한, 이러한 구조 또는 명칭은 그 구조 또는 명칭에 상응하는 임의의 단일 입체이성질체(즉, 임의의 단일 키랄 이성질체)뿐만 아니라, 입체이성질체들의 임의의 혼합물(예컨대, 라세미체)을 아우르도록 의도된 것이다. 이러한 광학 활성 형태가 어떻게 제조될 수 있는지는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 단일 입체이성질체는 예를 들어, 키랄 크로마토그래피 분리를 이용하여, 이성질체의 혼합물(예컨대, 라세미체)로부터 그것을 분리하여 얻어질 수 있다. 다른 구현예에서, 단일 입체이성질체는 예를 들어, 키랄 출발물질로부터 직접적인 합성을 통해 얻어진다.
본 설명에 기술된 화합물의 특정 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체는 동일한 화합물의 나머지 거울상 이성질체들 또는 부분입체이성질체들보다 더욱 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 거울상 이성질체 과잉률(%ee)이 ≥ 95%, ≥ 98%, 또는 ≥ 99%인 단일 거울상 이성질체인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 편리하게는 단일 거울상 이성질체는 ≥ 99%의 거울상 이성질체 과잉률로 존재한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 거울상 이성질체 과잉률(%ee)이 95 내지 100% 범위인 단일 거울상 이성질체인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께, 거울상 이성질체 과잉률(%ee)이 ≥ 95%, ≥ 98%, 또는 ≥ 99%인 단일 거울상 이성질체인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 편리하게는, 이러한 단일 거울상 이성질체는 ≥ 99%의 거울상 이성질체 과잉률로 존재한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께, 거울상 이성질체 과잉률(%ee)이 95 내지 100% 범위인 단일 거울상 이성질체인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명은 본 화합물에서 발생하는 원자들의 모든 동위원소들을 포함하고자 의도된 것이다. 동위원소는 동일한 원자번호를 가지지만, 상이한 질량수를 가지는 원자들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 13C와 14C를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 대상(예를 들어, 염, 투여 형태, 희석제 또는 담체)이 환자용으로 적절함을 명시하는 데 이용된다. 약학적으로 허용되는 염의 예시 목록은 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Weinheim/Zuerich:Wiley-VCH/VHCA, 2002에서 찾아볼 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 산 부가염이다. 화학식 (I)의 화합물의 산 부가염은 당업자에게 공지된 조건 하에서 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 접촉시켜 형성될 수 있다. 산 부가염은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 무기 산을 이용하여 형성될 수 있다. 산 부가염은 또한 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 파라-톨루엔술폰산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있음은 이해될 것이다. 예를 들어, 용매화된 형태는 수화된 형태일 수 있다. 본 발명이 모든 그러한 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태를 포괄함은 이해되어야 한다.
화학식 (I)의 화합물은 인체 또는 동물체에서 분해되어 본 발명의 화합물을 방출하는 화합물인 전구약물의 형태로 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물들의 그러한 약학적으로 허용 가능한 전구약물들 또한 본 발명의 양태를 형성한다. 다양한 형태의 전구약물들이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어,
a) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및
e) N. Kakeya, et al., Chem . Pharm . Bull., 32, 692 (1984) 참조.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다. 달리 언급되지 않는 한, R1, R2 및 n이 위에서 정의된 의미를 나타내는, 다음과 같은 대표적인 방법에 의해 적절한 방법이 설명된다. 유기화학의 일반적인 절차에 의해 필수적인 출발물질이 얻어질 수 있다. 그러한 출발물질의 제조는 다음의 대표적인 방법의 변형들과 함께, 그리고 첨부되는 실시예 내에서 기술된다. 대안적으로, 필수적인 출발물질은 설명된 것들과 유사한 절차에 의해 수득될 수 있고, 유기화학자의 통상의 기술 범위 내에 있다.
화학식 (I)의 화합물은 편리하게는 커플링 반응, 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 내에서, 트리알킬 트리부틸포스핀과 같은 트리알킬 포스핀 및 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논과 같은 디아젠 시약 및 5℃와 같은 적절한 온도의 존재 하에서, 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (IIIa) 또는 화학식 (IIIb)의 화합물의 반응에 의해 제조된다.
[화학식 II]
Figure pct00009
[화학식 IIIa]
Figure pct00010
[화학식 IIIb]
Figure pct00011
화학식 (II)의 화합물은 예를 들어, 에탄올과 같은 적절한 용매 내에서, 그리고 55℃와 같은 적절한 온도에서, N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서, 화학식 (IV)의 화합물과 4-(피페리딘-4-일)페놀과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 IV]
Figure pct00012
화학식 (IV)의 화합물은 예를 들어, 90℃와 같은 적절한 온도에서, 테트라메톡시메탄과 같은 테트라메톡시알칸과 3-클로로-6-하이드라지닐피리다진의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (IIIa)의 화합물은 100℃와 같은 적절한 온도에서, 2-메틸테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서, 탄산 칼륨과 같은 염기와 2-브로모에탄올과 1,3-디메틸피페라진-2-온 염산염을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (IIIb)의 화합물은 80℃와 같은 적절한 온도에서, 2-메틸테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서, 탄산 칼륨과 같은 염기와 2-브로모프로판-l-올과 1-(3,5-디메틸피페라진-1-일)에타논(화합물 (V))를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 V]
Figure pct00013
1-(3,5-디메틸피페라진-1-일)에타논은 주위 온도와 같은 적절한 온도에서 에탄올과 같은 용매 내에서 2,6-디메틸피페라진과 N-아세틸-N-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
N-아세틸-N-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드는 50℃와 같은 적절한 온도에서 톨루엔과 같은 적절한 용매 내에서 2-(트리플루오로메틸)아닐린 및 피리딘과 염화 아세틸을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
4-(피페리딘-4-일)페놀은 예를 들어, 다음의 반응 경로(경로 1)를 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00014
경로 1
경로 (1)에서, 다음의 반응 조건들이 이용될 수 있다:
(a) 단계: -78 내지 0℃ 사이와 같은 적절한 온도에서, THF와 같은 용매의 존재 하에, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드와 같은 설포닐화제;
(b) 단계: 80℃와 같은 적절한 온도에서, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)과 같은 팔라듐 II 촉매 존재 하의 4-하이드록시페닐보론산, 탄산 나트륨과 같은 염기 및 디옥산수와 같은 용매; 및
(c) 단계: 메탄올와 같은 용매 내에서, 5% 탄소상 팔라듐과 같은 수소화 촉매 존재 하의 수소.
또한, 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어, 디메틸 포름아미드와 같은 적절한 용매 내에서, 그리고 56℃와 같은 적절한 온도에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 위에 기술된 바와 같이, 화학식 (IV)의 화합물과, 화학식 (VIa)의 화합물 또는 화학식 (VIb)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 VIa]
Figure pct00015
[화학식 VIb]
Figure pct00016
화학식 (VIa)의 화합물은 디옥산과 같은 적절한 용매의 존재 하에서 및 20℃와 같은 적절한 온도에서, 염화수소와 같은 산과 화학식 (VIIa)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 VIIa]
Figure pct00017
화학식 (VIIa)의 화합물은 요오드화칼륨과 같은 촉매와 디메틸아세트아미드와 같은 용매의 존재 하에서, 그리고 120℃와 같은 적절한 온도에서, N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 1,3-디메틸피페라진-2-온과 화학식 (VIIIa)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 VIIIa]
Figure pct00018
화학식 (VIIa)의 화합물은 tert-부틸 4-(4-하이드록스페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 1-브로모-3-클로로알칸 및 탄산 칼륨과 같은 염기 및 디클로로메탄과 같은 용매와 80℃와 같은 적절한 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Tert-부틸 4-(4-하이드록스페닐)피페리딘-1-카르복실레이트는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매와 0℃와 같은 적절한 온도에서, (위에 기술된 바와 같이 제조된) 4-(피페리딘-4-일)페놀을 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (VIb)의 화합물은 수소 분위기 하에서, 메탄올과 같은 적절한 용매 및 10% 탄소상 팔라듐과 같은 적절한 촉매의 존재 하에 화학식 (VIIb)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 VIIb]
Figure pct00019
화학식 (VIIb)의 화합물은, N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재 하에서, 요오드화 칼륨과 같은 촉매 및 디메틸아세트아미드와 같은 용매의 존재 하에서, 그리고 120℃와 같은 적절한 온도에서, 위에 기술된 바와 같이 제조된 1-(3,5-디메틸피페라진-1-일)에타논과 화학식 (VIIIb)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 VIIIb]
Figure pct00020
화학식 (VIIIb)의 화합물은 벤질 4-(4-하이드록스페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를, 1-브로모-3-클로로알칸과, 그리고 탄산 칼륨과 같은 염기, 그리고 디클로로메탄과 같은 용매와, 80℃와 같은 적절한 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
벤질 4-(4-하이드록스페닐)피페리딘-1-카르복실레이트는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 내에서 그리고 적절한 온도에서, (위에서 기술된 바와 같이 제조된) 4-(피페리딘-4-일)페놀을 벤질클로로포름산 및 DIPEA와 반응시켜 제조할 수 있다.
위에 기술된 바와 같이, 본 발명의 일 양태는 화합물 A와 6-하이드록시-2-나프토산의 공동 결정체이다.
이러한 공동 결정체는 적절한 용매 내의 6-하이드록시-2-나프토산과 적절한 용매 내의 화합물 A를 혼합하여 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 화합물 A와 6-하이드록시-2-나프토산의 공동 결정체를 제조하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 적절한 용매 내에 있는 화합물 A의 용액을 적절한 용매 내에 있는 6-하이드록시-2-나프토산과 혼합하는 단계를 포함한다. 적절한 용매는 두 성분들을 가용화하며, 화합물 A 또는 6-하이드록시-2-나프토산 중 어느 하나와 용매화합물을 형성하지 않는 용매를 포함할 것이다. 본 발명의 추가적인 양태에 따르면,
i) 적절한 용매 내의 화합물 A의 용액을 적절한 용매 내의 6-하이드록시-2-나프토산과 혼합하는 단계; 및
ii) (i) 단계에 따른 혼합물을 건조시켜 고체를 수득하는 단계
에 의해 수득 가능한 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체가 제공된다.
본 발명의 일 양태에서, 적절한 용매는 메탄올이다.
화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체는 화합물 A의 유리 염기 형태와 비교하여 다수의 유리한 성질들을 가지고 있음이 밝혀졌다. 특히, 그것은 화합물 A 유리 염기보다 상당히 흡습성이 낮은 것으로 밝혀졌다. 또한, 이러한 공동 결정체는 온도 범위 및 습기 조건에 노출될 때 화합물 A 유리 염기보다 더욱 안정적인 것으로 밝혀졌다.
생물학적 분석법
본 발명의 화합물의 효과를 측정하기 위하여 다음의 분석법을 이용하였다.
( Discoverx로부터 ) 브로모스캔 ( BROMOscan TM ) 분석법
DiscoverX가 독자적인 리간드 결합 위치 지향적 경쟁 분석법을 이용하여 브로모도메인 단백질에 결합하는 화합물의 능력을 시험하였다. 제공된 화합물들은 익명화하였다.
브로모스캔 분석법은 브로모도메인 단백질과 결합하는 시험 화합물들이 고정화된 리간드에 대한 결합을 억제하여 고체 지지체 상에 포획된 단백질의 양을 감소시키는 원리를 기초로 한다. 역으로, 브로모도메인과 결합하지 않는 시험 분자들은 고체 지지체 상에 포획된 단백질의 양에 아무런 영향도 미치지 않는다.
회합된 DNA 표지를 검출하는 정량적이고, 정확하고, 극도로 민감한 qPCR 방법을 이용하여 시험군 시료 대 대조군 시료에서 포획된 브로모도메인의 양을 측정함으로써 스크리닝 "히트"를 확인한다. 비슷한 방식으로, 시험 화합물 농도의 함수로서 고체 지지체 상에 포획된 브로모도메인 단백질의 양을 측정하여 시험 화합물-브로모도메인 상호작용에 대한 해리상수(Kd)를 계산한다.
알파-스크린 분석법
알파스크린(AlphaScreen ®) 분석법으로 브로모도메인 단백질에 결합하는 화합물의 능력을 시험하였다. 이러한 분석법은 니켈-킬레이트 도너 비즈에 결합할 수 있는 히스티딘 태그를 붙인 브로모도메인 단백질과, 스트렙타비딘이 콘쥬게이트된 억셉터 비즈에 결합할 수 있는, 히스톤 아미노산 서열에 상응하는 비오틴이 부착된 아세틸 리신 펩티드 사이의 상호작용을 기초로 한다. 이러한 단백질-펩티드 상호작용은 520-620 nm에서의 광 방출로 검출할 수 있다. BRD4와 결합하는 화합물의 존재 하에서는 단백질-펩티드 상호작용이 감소되므로 더 낮은 신호가 관찰된다.
1. 다음과 같이 분석을 수행하였다: 그라이너 바이오원(Greiner BioOne, 카탈로그 번호 784075) 화합물 플레이트를 이용하였다. 화합물을 랩사이트 에코 어쿠스틱 디스펜서(Labcyte Echo Acoustic Dispenser)를 이용하여 준비하였는데, 웰당 40 nl의 최종 부피의 화합물을 최종 분석 조건 하에서 0.5% (v/v) DMSO로 표준화하였다. 화합물을 12점 단일 농도 반응 포맷으로 시험하였다.
2. 웰당 4 ㎕의 BRD4 단백질(6His-TEV-BRD4, BD1 도메인에 상응하는 아미노산 잔기 42-169)(최종 분석 농도 = 50 nM)을 베크만 쿨터(Beckman Coulter) BioRAPTR® 플라잉 시약 디스펜서(Flying Reagent Dispensor) 미세유체 단말기(Microfluidic Workstation)를 이용하여 첨가하였다.
3. 실온에서 30분 동안 배양하였다.
4. 베크만 쿨터 BioRAPTR® 플라잉 시약 디스펜서 미세유체 단말기를 이용하여 웰당 4 ㎕의 아세틸 리신 펩티드(H4K5,8,12,16(Ac)4-비오틴:(NH2-) YSGRG(K-Ac)GG(K-Ac)GLG(K-Ac)GGA(K-Ac)RHR(K-비오틴)(-COOH))(최종 분석 농도 = 50 nM)를 첨가하였다.
5. 실온에서 30분 동안 배양하였다.
6. 전과 같이 BioRaptr을 이용하여 웰당 4 ㎕의 사전 혼합된 니켈 및 스트렙타비딘-비드 용액(비드는 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)가 제공함)을 첨가하였다(최종 분석 농도 = 4 ㎍/㎖). 첨가 후 플레이트를 암소에 보관하였다.
7. 분석 플레이트를 암소에 보관하면서 실온에서 60분 동안 배양하였다.
8. 그런 다음, 퍼킨 엘머 인비젼(Envision) 플레이트 판독기, 680 nm의 레이저 여기 및 520-620 nm에서 검출된 방출을 이용하여 플레이트를 판독하였다.
9. 진데이터(Genedata) 소프트웨어를 이용하여 데이터를 분석하고, IC50 값을 계산하였다.
항증식성 분석법
본래 다발성 골수종 환자에서 유래된 MM1.S 세포에서 알라마르블루(AlamarBlue) 분석법으로 화합물의 항증식 효과를 평가하였다. 이 분석법은 대사적으로 활성이 있는 세포들의 환원 반응을 통해 밝은 적색-형광 레조루핀으로 전환되는 비 형광성 지시 염료인 레자주린을 기초로 한다. 생성된 형광의 양은 살아있는 세포의 수에 비례한다. MM.1S 세포는 RPMI-1640 배지(깁코(Gibco®)) 플러스 10% 우태아 혈청(FBS) 및 1mM L-글루타민에서 배양한다. 화합물을 투여하기 12 내지 24시간 전에, 90 ㎕의 세포 현탁액(18,750개 세포)을 96웰 마이크로티터 플레이트(검은색, 평평한 바닥)에 시딩하였다. 화합물 투여 당일, 화합물을 96웰 마이크로티터 플레이트의 2~10번 컬럼을 이용하여 100% DMSO로 1:3으로 계단 희석시켰다. 화합물 계단 플레이트의 11번 컬럼은 DMSO만을 함유하였다. 그런 다음, 모든 웰을 배지로 1:30으로 더 희석시켰다. 배지 내의 화합물 또는 DMSO 단독 10 ㎕를 세포 플레이트 2~11번 컬럼에 3회 반복(triplicate)으로 첨가하였다. 또한, 1 플레이트에 10 ㎕의 배지를 첨가하여, 알라마르 블루를 이용하여 발색시켰다. 화합물 첨가 당일에 발색된 플레이트를 0일째라 하였다. 정상적인 조건 하에서(RPMI-1640 플러스 10% FBS 및 1 mM L-글루타민) 투여된 플레이트들을 3일 배양하였다. 3일의 배양 후, 투여된 플레이트들을 MTS 또는 알라마르 블루 중 하나를 이용하여 발색시켰다. 각각의 화합물 농도에 대해, 순 성장%를 (3일째 투여된 웰-평균 0일째)/(평균 3일째 DMSO 대조군-평균 0일째)로 계산하였다.
각 화합물의 GI50(50%의 성장 억제를 유발하는 농도)을 미국 국립암연구소(NCI)가 정의한 순 성장%를 이용하여 계산하였다.
cMyc 단백질 조절을 모니터링 하는 분석법
다발성 골수종 MM1.S 세포를 가습 배양기(37℃ 및 5% CO2) 내의 표준 조건 하에서 10% FBS와 1% L-글루타민을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 배양하였다. 웰당 200K 세포의 96웰 플레이트 포맷에서 수행된 유동세포 분석기 분석법을 이용하여 화합물 처리 후 염색 및 c-Myc 단백질 수준 정량에 의해 브로모도메인 저해제로 유도된 cMyc 단백질 조절의 영향을 평가하였다. 37℃에서 10분 동안 2% 파라포름알데히드(최종 농도)로 고정시키기 16시간 전에, 세포를 계단 희석시킨 화합물로 처리하였다. 4℃에서 30분 동안 빙냉된 90% 메탄올로 침투시킨 후, 세포를 세척하고, 실온에서 10분 동안 완충액(인산염 완충 식염수(PBS) 완충액 내 0.5% FBS)으로 차단하고, cMyc 항체로 1시간 동안 염색하였다(세포 신호전달 기술(Cell Signaling Technology®5605), 1:200 희석). 세포를 세척하고, 알렉사-488이 콘쥬게이트된 항-토끼 IgG(세포 신호전달 기술(Cell Signaling Technology®)#4412, 1:1000 희석)와 함께 실온에서 30분 동안 배양하여 염색하였다. 염색 후, 세포를 다시 세척하고, PBS 내 2% 파라포름알데히드로 고정시켜 BD FACSCalibur™ 유동세포 분석기로 분석할 준비를 하였다. 플로우조(FlowJo, TreeStar Inc)를 통해 형광 기하 평균을 계산하고, 각 플레이트에 걸쳐 높은 투여량의 대조군 화합물 처리로 최대 저해 신호를 결정하고, DMSO 처리로 최소 저해 신호를 결정하였다. 표준 4-매개변수-로지스틱 비선형 회귀 모델을 이용하여 최대 및 최소 신호에 대해 정규화된 용량-반응 데이터 포인트를 저해 백분율로 조정하여 IC50을 계산하였다.
예상대로 화학식 (I)의 화합물의 약리적 성질은 구조 변화에 따라 다르지만, 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물이 보유하는 활성은 위의 시험들 중 하나 이상에서 다음과 같은 농도 또는 투여량에서 증명될 수 있다.
실시예에 대해 다음의 데이터가 생성되었다(아래의 데이터는 단일 실험으로부터 또는 다수의 반복 실험의 평균으로부터의 결과일 수 있다).
실시예 알파 스크린 BRD4(1) IC50 / μM DiscoverX KD / μM
BRD4(1) BRD4(2) BRD2(1) BRD2(2) BRD3(1) BRD3(2) BRDT(1) BRDT(2)
1 0.12 (n=2) 0.047 (n=2) 0.13 (n=4) 0.10 (n=2) 0.28 (n=2) 0.064 (n=2) 0.43 (n=2) 0.095 (n=2) 0.45 (n=2)
2 0.035
(n=2)
0.026 (n=6) 0.29 (n=6) 0.083 (n=2) 0.35 (n=2) 0.057 (n=2) 0.92 (n=2) 0.035 (n=2) 1.1 (n=2)
3 0.30
(n=2)
0.11 (n=2) 0.34 (n=4) 0.16 (n=2) 0.53 (n=2) 0.11 (n=2) 0.67 (n=2) 0.093 (n=2) 0.99 (n=2)
4 0.14
(n=4)
0.057 (n=2) 0.25 (n=2)
괄호 안: 반복횟수
실시예 MM1.S 항증식성 GI50 / μM MM1.S "MoA" IC50 / μM
1 0.0049 (n=9) 0.011 (n=12)
2 <0.0020 (n=3) <0.0020 (n=4)
3 0.0075 (n=2) 0.025 (n=1)
4 0.0051 (n=3) 0.012 (n=2)
괄호 안: 반복횟수
이종이식 모델
또한, 화합물 A를 아래 기술한 바와 같이 이종이식 모델에서 조사하였다.
찰스 리버 래버러토리즈(Charles River Laboratories, 미국 마이애미 주 윌밍턴)로부터 6 내지 8주령의 암컷 CB17 SCID 마우스를 얻었고, AAALAC(국제실험동물관리평가인증협회) 보증 시설의 특정 병원균 부재 조건 하에서 유지시켰다. 방사선 조사된 음식과 멸균된 물을 자유롭게 제공하였다.
MV-4-11 세포(미국 조직배양컨소시엄, American Tissue Culture Consortium)를 1:1 비율의 무혈청 배지와 매트리겔(Matrigel, 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)) 0.1 ml에 재현탁시켰다. 마우스의 오른쪽 옆구리에 세포(107개/마우스)를 피하 주사하였다. 효능을 위해 종양이 200 mm3의 평균 부피에 이를 때까지 자라도록 방치한 다음, 마우스를 8개의 군으로 무작위 추출하였다. 투여를 위해 화합물 A를 0.5% HPMC/0.1% 트윈(Tween)80에 용해시켰다. 효능을 위해, 용제 또는 화합물 A를 10 mg/kg(mpk)으로 21일 동안 하루에 1회(qd) 경구 투여하였다. 21일 동안 주 2회 체중과 종양 부피를 측정하였다. 결과를 도 5에 나타냈고, 이러한 결과는 종양 부피에 미치는 화합물 A의 효과를 증명한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께, 본 설명에 정의된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께, 본 설명에 정의된 바와 같이, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구용(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 입자, 시럽 또는 엘릭시르), 국소용(예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입(inhalation)에 의한 투여용(예를 들어, 미세 분말 또는 액체 에어로졸로서), 통기(insufflation)에 의한 투여용(예를 들어, 미세 분말로서) 또는 비경구 투여용(예를 들어, 정맥 내, 피하, 근육 내 또는 근육 내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서, 또는 직장 투여를 위한 좌제로서)으로 적합한 형태일 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 경구용으로 적합한 조성물이다.
본 발명의 조성물은 당해 분야에 잘 알려져 있는, 종래의 약학적 부형제를 이용하여, 종래의 절차에 의해 얻어질 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은 예를 들어, 하나 이상의 착색제, 감미료, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
제형에 관한 추가적인 정보를 위해, 독자는 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of editorial Board), Pergamon Press 1990의 5권 25.2장을 참조하도록 한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체는 통상적으로 동물의 체면적에 대해 5 내지 5000mg/m2, 즉, 대략 0.1 내지 100 mg/kg의 범위 내에서 단위 투여량으로 온혈 동물에 투여될 것이며, 이는 통상적으로 치료적으로 유효한 투여량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 투여량 형태는 일반적으로 활성 성분 1 내지 250 mg과 같이 0.5 mg 내지 250 mg을 함유할 것이다. 1일 투여량은 반드시 치료되는 동물 또는 환자 숙주, 구체적인 투여 경로 및 치료되는 질병의 경중도에 따라 변경될 것이다. 따라서, 임의의 구체적인 동물 또는 환자를 치료하는 의사는 최적의 투여량을 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 공동 결정체는 (액체암으로도 지칭되는) 혈액암 및 고형 종양 질병의 방지 및/또는 치료에 있어서 항증식제 및/또는 세포 사멸제로서 잠재적으로 가치가 있다. 특히, 본 발명의 화합물 또는 공동 결정체는 BET 패밀리 브로모도메인 함유 단백질 중 하나 이상의 증폭, 적절하게는 BRD4 증폭과 관련이 있거나 BET 패밀리 브로모도메인 함유 단백질 중 하나 이상, 적절하게는 BRD4에 의해 조절될 수 있는 핵심 종양 유전자에 의존적인 종양, 예를 들어, 난소, 급성 골수 및 혼합 직계성 백혈병(AML), 다발성 골수종(MM), 광범위 큰 B세포 림프종(DLBCL), 거세 저항성 전립선암(CRPC), 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 유방암, 아교모세포종 및 신경모세포종의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다.
용어 "치료법"은 질병의 증상 중 하나, 일부 또는 전부를 전적으로 또는 부분적으로 완화시키기 위하여, 또는 근본적인 병리학에 대하여 교정 또는 보충하기 위하여, 질병을 다루는 통상적인 의미를 나타내도록 의도한 것이다. 또한, 용어 "치료법"은 반대의 구체적인 지시가 없다면 "예방"을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"는 상응하는 방식으로 해석되어야 한다.
용어 "예방"은 통상적인 의미를 나타내도록 의도한 것으로, 질병의 발전을 방지하기 위한 1차적 예방 및 질병이 이미 발전하였으며, 질병의 격화 또는 악화 또는 질병과 관련된 새로운 증상의 발생으로부터 환자를 일시적으로 또는 영구적으로 보호하는 2차적 예방을 포함한다.
용어 "치료"는 "치료법"과 동의어로 이용된다. 마찬가지로, 용어 "치료하다"는, "치료법"이 본 설명에서 정의된 바와 같은, "치료법을 적용하다"로 간주될 수 있다.
용어 '유효량'은 대상체에서 잠재적으로 치료법을 제공하기에 효과적인, 본 설명의 임의의 구현예에서 기술된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 또는 공동 결정체의 양을 지칭한다. 암의 경우, 유효량은 "치료법", "치료" 및 "예방"의 정의에서 기술된 바와 같이, 대상체에서 관찰 가능하거나 또는 측정 가능한 임의의 변화를 초래할 수 있다. 예를 들어, 유효량은 암 또는 종양 세포의 개수를 잠재적으로 감소시키고; 전체 종양 크기를 잠재적으로 감소시키고; 예를 들어, 연조직 및 뼈를 비롯한, 말초 기관으로의 종양 세포 침윤을 잠재적으로 억제 또는 중지시키며; 종양 전이를 잠재적으로 억제 및 중지시키며; 종양 성장을 잠재적으로 억제 및 중지시키며; 암과 관련된 증상 중 하나 이상을 어느 정도로 잠재적으로 완화시키며; 이환율 및 사망률을 잠재적으로 감소시키며; 삶의 질을 잠재적으로 개선시킬 수 있거나; 이러한 효과들의 조합일 수 있다. 유효량은 하나 이상의 브로모도메인 함유 단백질의 억제에 반응하는 질병의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 암 치료법의 경우, 예를 들어, 생존 기간, 질환 진행 시간(TTP), 반응률(RR), 반응 기간 및/또는 삶의 질을 평가함으로써 생체 내 효능을 측정할 수 있다.
본 발명에 따르면, 치료법에 이용하기 위한, 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 : 공동 형성체 공동 결정체, 적절하게는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 의약품 제조를 위한, 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체가 제공된다.
본 발명에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물의 의약품으로 이용하기 위한, 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 또는 세포 사멸 효과의 생성에 이용하기 위한, 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 또는 세포 사멸 효과의 생성에 이용하기 위한 의약품의 제조에 있어서, 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 또는 세포 사멸 효과의 생성에 이용하기 위한, 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 그러한 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 또는 세포 사멸 효과를 생성하는 방법으로서, 앞서 정의된 바와 같은, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체를 상기 동물에 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물의 암 예방 또는 치료에 이용하기 위한, 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물의 암 예방 또는 치료에 이용하기 위한 의약품의 제조에 있어서, 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 그러한 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에서 암 예방 또는 치료를 위한 방법으로, 앞서 정의된 바와 같은, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체를 상기 동물에 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 (액체암으로도 지칭되는) 혈액암 및 고형암의 예방 또는 치료에 이용하기 위한, 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 혈액암 및 고형암의 예방 또는 치료에 이용하기 위한 의약품의 제조에 있어서, 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 그러한 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물의 혈액암 및 고형암의 예방 또는 치료를 위한 방법으로, 앞서 정의된 바와 같은, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체를 상기 동물에 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다.
본 발명의 일 양태는 하나 이상의 브로모도메인 함유 단백질, 즉, BET 패밀리 브로모도메인 함유 단백질, 예컨대, BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDt, 그리고 적절하게는 BRD4를 잠재적으로 저해하는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 유리하게는 그러한 화합물들은 증식성 장애가 브로모도메인 함유 단백질 매개 장애인, 환자의 암과 같은 증식성 장애의 치료에 유용할 수 있다. '브로모도메인 함유 단백질 매개 장애'는 하나 이상의 브로모도메인 함유 단백질이 역할을 하는 것으로 알려져 있는 임의의 질병 또는 기타 유해한 병태를 의미한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물의 BET 의존성 암의 예방 또는 치료에 이용하기 위한, 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체가 제공된다.
BET 의존성 암은 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDt와 같은 BET 패밀리 브로모도메인 함유 단백질 중 하나 이상이 역할을 하는 임의의 암을 의미한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물의 BRD4 의존성 암의 예방 또는 치료에 이용하기 위한, 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물의 BET 의존성 암의 예방 또는 치료에 이용하기 위한 의약품의 제조에 있어서, 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물의 BRD4 의존성 암의 예방 또는 치료에 이용하기 위한 의약품의 제조에 있어서, 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 그러한 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물의 BET 의존성 암의 예방 또는 치료를 위한 방법으로, 앞서 정의된 바와 같은, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체를 상기 동물에 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 그러한 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물의 BRD4 의존성 암의 예방 또는 치료를 위한 방법으로, 앞서 정의된 바와 같은, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체를 상기 동물에 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, BET 패밀리 브로모도메인 함유 단백질 중 하나 이상에 대한 저해 효과를 제공하는 데 이용하기 위한, 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, BRD4 저해 효과를 제공하는 데 이용하기 위한, 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, BET 패밀리 브로모도메인 함유 단백질 중 하나 이상에 대한 저해 효과를 제공하는 데 이용하기 위한 의약품의 제조에 있어서, 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, BRD4 저해 효과를 제공하는 데 이용하기 위한 의약품의 제조에 있어서, 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, BET 패밀리 브로모도메인 함유 단백질 중 하나 이상에 대한 저해 효과를 제공하기 위한 방법으로, 앞서 정의된 바와 같은, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체를 상기 동물에 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, BRD4 저해 효과를 제공하기 위한 방법으로, 앞서 정의된 바와 같은, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체를 상기 동물에 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다.
이러한 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체는 본 설명에 정의된 바와 같이 A형, B형, 또는 C형일 수 있고, 바람직하게는 A형이다.
본 설명에 기술된 항암치료는 단독 치료법으로 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물 이외에, 종래의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법 또는 면역요법을 수반할 수 있다. 그러한 화학요법은 본 발명의 화합물을 이용한 치료와 함께, 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
병용 요법이 이용되는 경우, 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체의 양과 나머지 약학적으로 활성이 있는 제제(들)의 양은, 병용 시, 공동으로 효과가 있어 동물 환자의 표적이 되는 장애를 치료한다. 이러한 맥락에서, 이러한 병용된 양은, 그것들이 병용 시, 하나 이상의 브로모도메인 함유 단백질의 저해에 반응을 나타내는 질병의 증상들을 감소시키기에 충분하다면, "치료적으로 유효한 양"이다. 전형적으로, 그러한 양은 예를 들어, 본 설명에서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체에 대해 본 명세서에서 기술된 투여량 범위 및 나머지 약학적으로 활성이 있는 화합물(들)의 승인되거나 그렇지 않으면 공개된 투여량 범위(들)로 시작하여, 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 암의 공동 치료를 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 추가적인 항종양 물질을 포함하는 의약품이 제공된다.
본 발명의 그러한 양태에서, 암의 공동 치료를 위한, 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 추가적인 항종양제를 포함하는 의약품이 제공된다.
그러한 양태에서, 이러한 의약품은 화학식 (I)의 화합물 및 공동 형성체를 공동 결정체 형태로 포함한다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 암의 공동 치료를 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체 및 추가적인 항종양 물질을 포함하는 의약품이 제공된다.
그러한 공동 치료는 하나 이상의 다음과 같은 항종양제를 수반할 수 있다:
(i) 종양학에서 사용되는 바와 같이, 항증식성/항신생물성 약물 및 이의 조합, 예컨대, 알킬화제(예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 항대사물질(예를 들어, 겜시타빈 및 엽산길항제, 예컨대, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대, 5-플루오로우라실, 페메트렉셀(pemetrexel) 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 하이드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들어, 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 및 국소이성화효소 저해제(예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신 및 이리노테칸); DNA 수복 기전의 저해제, 예컨대 CHK 키나아제; DNA 의존성 단백질 키나아제 저해제; 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제의 저해제(올라파립을 포함한 PARP 저해제); 및 Hsp90 저해제, 예컨대 타네스피마이신 및 레타스피마이신;
(ii) 항유사분열제와 같은, 세포주기를 통한 진행을 저해하는 화합물(예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈; 에포틸론, 예컨대, 익사베필론 및 파투필론; 탁소이드, 예컨대, 탁솔, 탁소테레 및 도세탁셀; 폴로-유사 키나아제 저해제; 및 키네신 모터 단백질의 저해제, 예컨대, Eg5 단백질 저해제); 오로라 키나아제 저해제(예를 들어, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459); 사이클린 의존성 키나아제 저해제, 예컨대, CDK2 및/또는 CDK4 저해제; 및 중심절 단백질 기능의 저해제, 예컨대, CENP-E 저해제;
(iii) 호르몬 의존적 성장을 변화시키는 세포정지제, 예컨대, 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐(예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효현제(예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 저해제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑스메스탄); 5α-환원효소의 저해제, 예컨대, 피나스테리드, 및 아비라테론과 같은 CYP17A1 저해제;
(iv) 항전이제, 예를 들어, c-Src 키나아제 패밀리 저해제, 예컨대, AZD0530(사라카티닙); 다사티닙((BMS-354825), J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) 및 보수티닙(SKI-606), 그리고 금속단백분해효소 저해제, 예컨대, 마리마스타트, 우로키나아제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 저해제 또는 헤파라나아제에 대한 항체; FAK 또는 병소 유착 키나아제의 저해제; MET 수용체 키나아제의 소분자 저해제(예를 들어, 볼리티닙/AZD6904); MET 수용체 키나아제 또는 MET 리간드인 간세포 성장인자에 대한 항체(예를 들어, 오나르투주맙);
(v) 성장인자 기능의 저해제: 예를 들어, 그러한 저해제는 성장인자 항체 및 성장인자 수용체 항체를 포함한다(예를 들어, 항-erbB2 항체 트라스투주맙 [허셉틴(Herceptin™], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항-erbB1 항체 세툭시맙 [에르비툭스, C225] 및 Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29에 개시된 임의의 성장인자 또는 성장인자 수용체 항체); 또한, 그러한 저해제는 티로신 키나아제 저해제, 예를 들어, 표피성장인자 패밀리의 저해제(예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 저해제, 예컨대, 게피티니브(ZD1839), 엘로티닙(OSI-774) 및 CI 1033, erbB2 티로신 키나아제 저해제, 예컨대, 라파티닙; 혼합형 erbB 1/2 저해제, 예컨대, 아파타닙; 및 EGFR 및 Her2의 비가역적인 저해제, 예컨대, HKI-272, EGFR의 비가역적인 저해제, 예컨대, AZD9291; 간세포 성장인자 패밀리 및 이의 수용체 저해제; 소분자 키나아제 저해제를 포함하는 인슐린 성장인자 패밀리 저해제 및 인슐린 유사 성장인자 및 인슐린 유사 성장 인자 수용체에 대한 항체; 혈소판 유래 성장인자 패밀리 및 이의 수용체 저해제, 예컨대, 이마티닙 및/또는 닐로티닙(AMN107); c-kit 저해제, AnLK 저해제, Flt3 키나아제 저해제, c-abl 키나아제 저해제 및 CSF-1R 또는 TRK 키나아제 저해제;
(vi) 신호 전달 키나아제의 저해제, 예컨대, FGFR 저해제(예를 들어, AZD4547), PIM 저해제(예를 들어, AZD1208), MEK 저해제(예를 들어, 셀루메티닙(AZD6244)), AKT 저해제(예를 들어, AZD5363), (TORC1 및 TORC2를 포함하는) TOR 키나아제의 저해제(예를 들어, AZD2014) 및 PI3K-α, PI3K-β 또는 PI3K-δ와 같은 이소형을 포함하는 PI3 키나아제의 저해제(예를 들어, AZD8186); Ras 또는 Raf 키나아제와 같은 세린/트레오닌 키나아제의 저해제(예를 들어, 소라페닙 또는 베무라페닙); PDK, SGK, PI4K 또는 PIP5K, JAK, (STAT3을 포함하는) STAT(저해제: AZD9150) 및 IRAK4의 저해제; ATR 저해제(예를 들어, AZD6738) 또는 ATM 저해제; 이브루티닙과 같은 BTK 저해제, 포스타마티닙과 같은 SYK 저해제 및 사이클린 의존성 키나아제 저해제; 파네실 전달효소 저해제, 예컨대, 티피파닙(R115777), 로나파닙(SCH66336) 및 Wee-li 키나아제 저해제(예를 들어, WO2007/126128에 기술된 바와 같은 AZD1775);
(vii) 혈관내피성장인자의 효과를 저해하는 것들과 같은 항신생혈관제, 예를 들어, 항혈관 내피세포 성장인자 항체 베바시주맙(아바스틴(Avastin™) 및 예를 들어, VEGF 수용체 티로신 키나아제 저해제, 예컨대, 반데타닙(ZD6474), 소라페닙, 바탈라닙(PTK787), 수니티닙(SU11248), 악시티닙(AG-013736), 파조파닙(GW 786034) 및 세디라닙(AZD2171), WO97/22596, WO97/30035, WO97/32856 및 WO98/13354에 개시된 것들과 같은 화합물 및 기타 기전에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능 저해제 및 안지오스타틴);
(viii) 콤브레타스타틴 A4 및 WO99/02166, WO00/40529, WO00/41669, WO01/92224, WO02/04434 및 WO02/08213에 개시된 화합물과 같은 혈관손상제;
(ix) 안티센스 치료법, 예를 들어, 항-ras 안티센스인 ISIS 2503과 같은, 위에 열거된 표적들에 대한 것들;
(x) 예를 들어, 변종 p53 또는 변종 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 변종 유전자들을 교체하기 위한 접근법을 포함하는 유전자요법 접근법, 시토신 탈아민효소, 티미딘 키나아제 또는 세균성 니트로환원효소를 이용하는 것들과 같은 GDEPT(유전자 지향성 효소 전구약물 치료법) 접근법 및 다중 약물 내성 유전자 치료법과 같은, 화학요법 또는 방사능요법에 대한 환자의 내성을 증가시키는 접근법;
(xi) 예를 들어, 환자의 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체 외 및 생체 내 접근법, 예컨대, 인터류킨 2, 인터류킨 4와 같은 사이토카인 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 이용한 형질감염과 같은, 면역요법 접근법; T 세포 아네르기 또는 조절성 T 세포 기능을 감소시키는 접근법; 종양에 대한 T 세포 반응을 향상시키는 접근법, 예컨대, CTLA4에 대한 차단 항체(예를 들면 이필리무맙 및 트레멜리무맙), B7H1, PD-1 (예를 들어, BMS-936558 또는 MEDI-4736), 및 CD137에 대한 효현제 항체; 형질감염된 면역 세포, 예컨대 사이토카인 형질감염된 수지상 세포를 이용한 접근법; 사이토카인 형질감염된 종양 세포주를 이용한 접근법, 종양 관련 항원에 대한 항체 및, 표적 세포 유형을 격감시키는 항체(예컨대, 컨쥬게이트되지 않은 항-CD20 항체, 예컨대 리툭시맙, 방사성 표지된 항-CD20 항체인 벡사르(Bexxar) 및 제발린(Zevalin), 그리고 항-CD54 항체 캄패쓰(Campath))를 이용한 접근법; R-CHOP 화학요법 처방계획(시클로포스파미드 , 독소루비신 염산염, 빈크리스틴 황산염 및 프레드니손과 함께 리툭시맙 이용); 항-이디오타입 항체를 이용한 접근법; 자연 킬러 세포 기능을 증강시키는 접근법; 및 항체-독소 콘쥬게이트(예컨대, 항-CD33 항체 마일로타그)를 이용하는 접근법; 목세투무맙 파수도톡스와 같은 면역독소; 톨-유사 수용체 7 또는 톨-유사 수용체 9의 효현제;
(xii) 벨케이드(VelcadeTM, 보르테조밉) 또는 카르필조밉과 같은 프로테아좀 저해제를 포함하나 이에 한정되지 않는 프로테아좀 매개성 단백질 분해의 저해제, 유비퀴티 리파아제의 저해제, 유비퀴틴 단백질 분해효소의 저해제, 단백질 네딜화(Neddylation) 저해제 및 단백질 수모화(sumoylation) 저해제; 및
(xiii) 시클로포스파미드, 프레드니손, 레날리도마이드 또는 탈리도마이드와 같은 기타 치료기준(standard of care) 제제.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 추가적인 항종양제, 특히 위의 (i)~(xiii)에 열거된 항종양제 중 임의의 하나를 포함하는, 암 치료에 이용하기에 적합한 조합제가 제공된다.
또한, 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체 및 추가적인 항종양제, 특히 위의 (i)~(xiii)에 열거된 항종양제 중 임의의 하나를 포함하는, 암 치료에 이용하기에 적합한 조합제가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 추가적인 항종양제, 특히 위의 (i)~(xiii)에 열거된 것으로부터 선택된 항종양제와 조합된, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 추가적인 항종양제, 특히 위의 (i)~(xiii)에 열거된 것으로부터 선택된 항종양제와 조합된, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 항종양제와 조합된, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체를 포함하는 키트가 제공된다. 특정 구현예에서, 이러한 키트는 추가적으로 상기 화합물(들) 또는 공동 결정체의 이용을 위한 설명서를 포함한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면,
a) 제1 단위 투여량 형태 내의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체;
b) 제2 단위 투여량 형태 내의 추가적인 항종양제; 및
c) 상기 제1 및 제2 투여량 형태들을 담기 위한 컨테이너 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명은 이제 다음 실시예로 설명될 것이다. 이때, 일반적으로:
(i) 온도는 섭씨 온도(℃)로 제시된다. 달리 언급되지 않는 한, 실온 또는 주위 온도, 즉 18 내지 25℃ 범위의 온도에서 작동이 이루어졌다;
(ii) 유기용액은 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨 위에서 건조되었다. 용매의 증발은 최대 60℃의 욕온도와 함께 감압 하(600 내지 4000파스칼; 4.5 내지 30mmHg)에서 회전 증발기를 이용하여 이루어졌다;
(iii) 크로마토그래피는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피를 의미한다; 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 플레이트에서 이루어졌다;
(iv) 일반적으로, 반응의 진행을 TLC 및/또는 분석적 LC-MS로 추적하였고, 주어진 반응 시간은 오로지 설명을 위한 것이다;
(v) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 나타냈다;
(vi) 수득률은 오로지 설명을 위해 주어졌으며, 반드시 공들인 방법 개발에 의해 얻을 수 있는 것들은 아니다; 더 많은 물질이 필요한 경우, 제조를 반복하였다;
(vii) NMR 데이터가 주어질 때, 이는 달리 언급되지 않는 한 퍼듀테리오디메틸설폭사이드(DMSO-d6)를 용매로 이용하여 300, 400 또는 500 MHz에서 결정한 것으로, 내부 표준물질로서 테트라메틸실란(TMS)에 대하여 백만분율(ppm)로 주어진 주요 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태이다; 다음의 약어를 사용하였다: s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; bs, 넓은 단일항(broad singlet); dd, 이중 이중항; td, 삼중 이중항; qd, 사중 이중항;
(viii) 실시예 1에서 수행된 탄소(13C) 교차 편파 매직각 스피닝(cross polarisation magic angle spinning) 고체 상태 NMR 분석의 경우, 공동 결정체, 화합물 A의 유리 염기 및 공동 형성체의 스펙트럼을 400 MHz의 1H 주파수에서 작동하는 브루커 아반스(Bruker Avance) NMR 분광계에 기록하였다. 시료를 9 kHz의 진동수로 매직각에 대해 회전시켰고, 2 ms의 접촉 펄스를 이용하여 양성자로부터 탄소로 자기화를 전달하였다. 5 s의 재순환 지연을 이용하여 스핀 격자 이완을 허용하였다;
(ix) 실시예 1에서 수행된 질소(15N) 교차 편파 매직각 스피닝 고체 상태 NMR 분석의 경우, 공동 결정체의 스펙트럼을 400 MHz의 1H 주파수에서 작동하는 브루커 아반스 NMR 분광계에 기록하였다. 시료를 5 kHz의 진동수로 매직각에 대해 회전시켰고, 200 μs와 2 ms의 접촉 펄스를 이용하여 양성자로부터 탄소로 자기화를 전달하였다. 5 s의 재순환 지연을 이용하여 스핀 격자 이완을 허용하였다;
(x) 화학적 기호는 통상적인 의미를 나타낸다; SI 단위와 기호를 이용하였다;
(xi) 질량 스펙트럼(MS)과 LC-MS 데이터는, HPLC 요소의 경우, 일반적으로 애질런트(Agilent) 1100, 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) HT(2790 & 2795) 장치 또는 HP1100 펌프와 CTC 자동샘플러가 장착된 다이오드 어레이를 포함하고, (예를 들어, 0~95% 물/ 물:아세토니트릴 (v/v) 50:50 혼합물 중 1% 포름산을 5% 함유하는 아세토니트릴의 기울기를 이용하는) 산성 용리액 또는 (예를 들어, 0~95% 물/ 아세토니트릴 혼합물 중 0.1% 880 암모니아를 5% 함유하는 아세토니트릴의 기울기를 이용하는) 염기성 용리액으로 용리시키는 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18 5 μm, 50 x 2 mm 컬럼(또는 이와 유사한 컬럼)에 실시하였고, MS 요소는 일반적으로 적절한 질량 범위에 걸쳐 스캔하는 워터스(Waters) ZQ 질량 분광분석기를 포함한, LC-MS 시스템에서 생성하였다. 전기 분무(ESI) 양성 및 음성 베이스 피크 강도에 대한 크로마토그램 및 220-300 nm로부터의 UV 총 흡수 크로마토그램을 생성하고, m/z에 대한 값을 얻었다. 일반적으로, 모질량(parent mass)을 나타내는 이온들만 보고하였고, 달리 언급되지 않는 한, 인용된 값은 양이온 모드에 대하여 (M+H)+이고, 음이온 모드에 대하여 (M-H)-이다.
(xii) 달리 언급되지 않는 한, 비대칭적으로 치환된 탄소를 함유하는 화합물은 분리하지 않았다;
(xiii) 다음 조건을 이용하여 길슨(Gilson) 기기 상에서 예비적 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 수행하였다:
컬럼: 용리액으로 점차 극성이 감소하는 용매 혼합물을 이용하는 C18 역상 실리카, 예를 들어, 워터스 '엑스브릿지(Xbridge)', 5 μm 실리카, 19 x 100 mm, 또는 30 x 100 mm (감소하는 비율의 용매 A 대 용매 B); 용매 A: 1% 수산화암모늄을 함유하는 물; 용매 B: 아세토니트릴; 유속: 28 ㎖/분 또는 61 ㎖/분; 기울기: 각 화합물에 맞춤 - 일반적으로 길이는 7-10분; 파장: 254 nm;
(xiv) 강한 양이온 교환(SCX) 크로마토그래피는 염기성 용리액(예를 들어, 메탄올 중 1M 암모니아)을 이용하는, 사전 충전된 카트리지(예를 들어, 인터내셔날 소르벤트 테크놀로지(International Sorbent Technology)가 공급한 아이솔루트(ISOLUTE) SCX-2 프로필 설폰산 계열의 카트리지) 상에서 수행하였다;
(xv) 필요한 경우, 다음의 약어가 본 설명에 사용되었다:
ADDP 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸 아세트아미드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DME 디메톡시에탄
DMSO 디메틸설폭사이드
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
NMR 핵 자기 공명
SCX 강한 양이온 교환
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란;
(xvii) 실시예 1의 XRPD 분석을 위해, 시료를 실리콘 웨이퍼 마운트 상에 고정시키고, 패널리티컬 큐빅스 프로(PANalytical CubiX PRO) 회절계를 이용하여 분석하였다. 시료를 0.02°증가할 때마다 공칭 25초의 노출로 스캔 범위 2° 내지 40° 2θ에 걸쳐 θ~2θ 구성에서 반사 기하학으로 측정하였다. 시료를 (계수 통계를 향상시키기 위하여) 분당 30회의 회전수로 회전시키고, 1.5418 Å의 파장으로 45 kV 및 40 mA에서 작동하는 구리 장-미세 포커스 튜브에 의하여 생성된 X선을 조사하였다. X선 분말 회절 분야의 당업자는 피크의 상대적인 강도가 예를 들어, 크기 30미크론을 초과하는 결정립 및 시료의 분석에 영향을 미칠 수 있는 비단일적 형상비에 의해 영향을 받을 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 당업자는 상의 위치가 시료가 회절계에 놓여 있는 정확한 위치 및 회절계의 제로 보정에 의해 영향을 받을 수 있음을 이해할 것이다. 시료의 표면 평면도 또한 작은 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 제시된 회절 패턴 데이터는 절대적인 값으로 간주해서는 안 된다.
(xviii) 시차 주사 열량법: 분석 기기: TA 인스트루먼츠(Instruments) Q1000 DSC.
통상적으로, 뚜껑이 있는 표준 알루미늄 팬에 담긴 5 ㎎ 미만의 물질을 온도 범위 25℃ 내지 300℃에 걸쳐 분당 10℃의 일정한 가열 속도로 가열하였다. 질소를 이용한 퍼지 가스는 분당 50 ㎖의 유속으로 사용하였다.
실시예 1: (R)-4-(2-(4-(1-(3- 메톡시 - [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 -6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온 A형의 제조
Figure pct00021
질소 하 5℃에서 잘 탈기된 무수 DCM(1.7L) 내의 4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페놀(67.5g, 207.46 mmol)의 현탁액에 트리부틸포스핀(102 mL, 414.92 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0까지 냉각시키고, (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일 메타논)(105g, 414.92 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 그런 다음, DCM(200 mL) 중 (R)-4-(2-하이드록시에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온(46.4g, 269.70 mmol) 용액을 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 맑은 용액을 추가적인 DCM(1L)로 희석한 다음, 2M HCl(400 mL)로 산성화하고, 물(400 mL)을 첨가하였다. 합한 수용액을 DCM(3 x 1L), 그 다음 EtOAc(1L)로 세척하였다. 그런 다음, 수용액을 고체 Na2CO3로 pH 약 10까지 염기화하고, DCM(3 x 1.5L)으로 추출하였다. 합한 유기용액을 물(500 mL)과 포화된 염수(500 mL)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 미정제 물질을 얻었다. 이를 EtOH:EtOAc:헵탄:NH3(aq) 1.8:4:4:0.2로 용리시키는 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 황색 거품을 얻었다. 이것을 예비적 HPLC(키랄팩(Chiralpak) AS 컬럼, 20 μm 실리카, 100 mm 직경, 250 mm 길이), 400 ml/분의 헵탄/EtOH 50/50으로 추가 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시키고, 그에 따른 고체를 18시간 동안 디에틸에테르(300 mL) 내의 현탁액으로서 교반하고, 여과하고, 건조시켜 (R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온(69 g, 69.4%)을 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.22 (3H, d), 1.62 (2H, qd), 1.82 (2H, d), 2.6 - 2.79 (3H, m), 2.79 (3H, s), 2.85 - 3.09 (4H, m), 3.13 (1H, q), 3.2 - 3.26 (2H, m), 4.03 (2H, t), 4.17 (3H, s), 4.28 (2H, d), 6.85 (2H, d), 7.15 (2H, d), 7.29 (1H, d), 7.85 (1H, d). m/z ES+ [M+H]+ 480
출발물질로 사용된 4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페놀은 다음과 같이 제조되었다:
벤질 4-( 트리플루오로메틸설포닐옥시 )-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00022
질소 하에서 1시간의 기간에 걸쳐 -78℃에서 THF(300 mL) 내 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(88.57 g, 379.70 mmol) 용액을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 내 1M)(418 mL, 417.67 mmol)에 점적 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 -78℃ 에서 90분 동안 교반한 다음, THF(600 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드(142g, 398.68 mmol) 용액을 1시간에 걸쳐 점적 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 -78℃ 에서 30분 동안 교반한 다음, 주위 온도까지 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 수성 수산화나트륨(450 mL)으로 ??칭시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 2M 수성 수산화나트륨(360 mL)으로 세척하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔여물을 Et2O(1500 mL)에 재용해시키고, 용액을 물(500 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 벤질 4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(124g, 81%)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 2.43 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.06 (2H, m), 5.10 (2H, s), 6.02 (1H, m), 7.34 (5H, m).
벤질 4-(4- 하이드록시페닐 )-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00023
디옥산(1000 mL)과 물(250 mL)의 혼합물 내의 벤질 4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(123.1g, 303.26 mmol) 및 4-하이드록시페닐보론산(46.0g, 333.59 mmol)에 탄산 나트륨(96g, 909.79 mmol)을 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 질소로 10분 동안 버블링한 다음, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(5.49g, 7.58 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM(2L)으로 희석하고, 물(2L)로 세척하였다. 수성층을 DCM(1L)으로 재추출한 다음, 합한 유기물을 포화된 염수(500 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 용리 기울기 10에서 30% 이소헥산 내 EtOAc로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시킨 다음, 이소헥산으로 트리터레이션(trituration)하고, 여과하고, 건조시켜 벤질 4-(4-하이드록시페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(62.3g, 66.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 2.44 (2H, m), 3.61 (2H, m), 4.05 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.99 (1H, m), 6.73 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.32 - 7.40 (5H, m), 9.45 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 310.
4-(피페리딘-4-일)페놀의 제조
Figure pct00024
벤질 4-(4-하이드록시페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (37.7g, 121.86 mmol)와 MeOH(380 mL) 내 5% 탄소상 팔라듐(7.6g, 3.57 mmol)을 5바의 수소 분위기와 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, MeOH로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 물질을 Et2O(200 mL)로 트리터레이션한 다음, 여과에 의해 원하는 생성물을 모으고, 진공 하에서 건조시켜 4-(피페리딘-4-일)페놀(20.36g, 94 %)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.46 (2H, m), 1.65 (2H, m), 2.45 (1H, m), 2.58 (2H, m), 3.02 (2H, m), 6.68 (2H, d), 7.00 (2H, d), 9.15 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 178
4-(피페리딘-4-일)페놀 브롬화수소산염의 제조
Figure pct00025
브롬화수소(물 중 48%)(0.283 mL, 2.48 mmol)를 THF(23 mL) 내 4-(피페리딘-4-일)페놀(0.4g, 2.26 mmol)의 현탁액에 점적 첨가하였다. 그에 따른 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 모으고, THF(20 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 4-(피페리딘-4-일)페놀 브롬화수소산염(0.580g, 100%)을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.74 (2H, qd), 1.86 (2H, d), 2.71 (1H, tt), 2.96 (2H, td), 3.33 (2H, d), 6.68 - 6.73 (2H, m), 6.97 - 7.02 (2H, m), 8.48 (2H, br s), 9.18 (1H, br s).
6- 클로로 -3- 메톡시 - [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
Figure pct00026
3-클로로-6-하이드라지닐피리다진(18g, 124.51 mmol)을 DME(330 mL)에 현탁시키고, 테트라메톡시메탄(26.5 mL, 199.22 mmol)으로 처리하고, 그에 따른 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. DME를 증발시키고, 잔여물을 5% MeOH/DCM에 용해시킨 다음, 실리카 플러그 사이로 여과시켰다. 여과액을 증발 건조시킨 다음, MTBE(200 mL)에 흡수시키고, 1시간 동안 슬러리로 만들었다. 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 6-클로로-3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(19.78g, 86%)을 크림색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 4.25 (3H, s), 7.30 (1H, d), 8.22 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 185
4-(1-(3- 메톡시 - [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 -6-일)피페리딘-4-일)페놀의 제조
Figure pct00027
6-클로로-3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(19.73g, 106.91 mmol)을 EtOH(200 mL) 내 4-(피페리딘-4-일)페놀 브롬화수소산염(18.4g, 71.28 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물에 DIPEA(62.2 mL, 356.38 mmol)를 첨가하였고, 이 반응물을 55℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 격력하게 교반된 물(1600 mL)에 부어, 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고체 침전물을 여과하고, H2O(200 mL)와 Et2O(200 mL)로 순차적으로 세척하였다. 그에 따른 고체를 진공 하에서 건조시켜 4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페놀(15.30g, 66.0%)을 담갈색의 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.59 (2H, qd), 1.81 (2H, d), 2.67 (1H, ddt), 2.9 - 3.02 (2H, m), 4.17 (3H, s), 4.23 - 4.31 (2H, m), 6.63 - 6.71 (2H, m), 7.02 (2H, dd), 7.29 (1H, d), 7.84 (1H, d), 9.14 (1H, s). m/z ES+ [M+H]+ 326
출발물질로 사용된 (R)-4-(2-하이드록시에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온은 다음과 같이 제조하였다.
(R)-4-(2-하이드록시에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온의 제조
Figure pct00028
2-브로모에탄올(108 mL, 1518.54 mmol)을 2-메틸테트라하이드로퓨란(500 mL) 내 (R)-1,3-디메틸피페라진-2-온 염산염(50g, 303.71 mmol)과 탄산 칼륨(126g, 911.12 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이것을 1 내지 5% DCM 내 MeOH로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 분획을 합하고, 증발 건조시켜 (R)-4-(2-하이드록시에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온(36.0g, 68.8%)을 진황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.19 (3H, d), 2.42 (1H, dt), 2.59 (2H, tt), 2.79 (3H, s), 2.93 - 3.1 (2H, m), 3.17 - 3.25 (2H, m), 3.47 (2H, q), 4.41 (1H, t).
최종 생성물인 (R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온을 XRPD 및 DSC로 분석하여, 결정형임을 발견하였다. 이러한 물질의 시료의 XRPD는 도 1에 도시된 회절 패턴을 초래하였다. (R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온 A형은 CuKα 복사를 이용하여 측정된, 20.9° 또는 16.7°의 2θ 값에서의 적어도 하나의 피크를 특징으로 한다. XRPD의 가장 뚜렷한 피크 열 개를 표 3에 나타내었다.
(R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온 A형에 대한 가장 뚜렷한 XRPD 피크 열 개
2- 세타각
( )
강도 %
20.9 100.0
16.7 53.4
20.2 38.1
21.2 27.2
27.4 26.5
18.0 23.4
16.8 20.0
23.6 18.1
15.1 14.2
15.5 13.9
(이때, 2-세타 값은 +/- 0.2°임)
(R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온 A형의 시차 주사 열량(DSC) 분석은 106.4℃의 개시 및 111.2℃에서의 피크를 갖는 용융 흡열을 나타냈다. DSC의 흔적을 도 2에 나타냈다.
실시예 1.1: (R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체, A형의 제조
대략 3g의 (R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온 A형을 10 mL의 메탄올을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 그런 다음, 이러한 둥근 바닥 플라스크에 5 mL 메탄올 내 1 몰 당량(1.18g)의 6-하이드록시-2-나프토산을 함유하는 별도의 용액을 점적 첨가하고, 이러한 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 이러한 물질을 여과하고, 메탄올(5 mL)로 세척하였다. 회수된 고체를 공기 건조시킨 다음, 진공 오븐으로 옮겨 거기에서 50℃에서 밤새 추가로 건조시켰다. (R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온 : 6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체를 미색의 고체로 수득하였다. 이 형태는 XRPD에 의해 결정형인 것으로 확인되었다.
이러한 물질을 XRPD와 DSC로 분석하였다. 이러한 물질의 시료의 XRPD는 도 3에 나타난 회절 패턴을 가져왔다. (R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온 : 6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체 A형은 CuKα 복사를 이용하여 측정된, 19.5° 또는 12.5°의 2θ 값에서의 적어도 하나의 피크를 특징으로 한다. XRPD의 가장 뚜렷한 피크 열 개를 표 4에 나타냈다.
(R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1)공동 결정체 A형에 대한 가장 뚜렷한 XRPD 피크 열 개
2- 세타각
( )
강도 %
19.5 100
12.5 80.4
18.1 79.8
12.8 66.4
24.2 60.9
14.1 56.5
23.4 51.8
17.9 40.2
18.6 38.6
17.0 37.3
(이때, 2-세타 값은 +/- 0.2°임)
(R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1)공동 결정체 A형의 시차 주사 열량(DSC) 분석은 186.3℃의 개시 및 188.3℃에서의 피크를 갖는 용융 흡열을 나타냈다. DSC의 흔적을 도 4에 나타냈다.
공동 결정체는 ΔpKa, 즉, (pKa(염기) - pKa(산))의 관점에서 정의될 수 있다. ΔpKa가 < 1인 경우, API : 공동 형성체 분자 복합체는 공동 결정체로 분류된다. (Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals, US FDA Guidance, April 2013). 화합물 A 내의 피페라지논에 있는 염기 중심에 대한 pKa는 4.8이고, 공동 형성체 분자 6-하이드록시-2-나프토산의 pKa는 4.3인 것으로 결정되어, ΔpKa가 < 1이 되며, 따라서, 이는 공동 결정체의 형성과 일관된다.
실시예 1.1의 최종 생성물인 (R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온과 6-하이드록시-2-나프토산 공동 형성체에 대하여 13C 교차 편파 매직각 스피닝 고체 상태 NMR 분석을 실시하였다. 스펙트럼을 도 6에 나타냈다. 도 6의 아래 스펙트럼(즉, 실시예 1.1의 생성물의 스펙트럼)은 (R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온(중간 스펙트럼)과 공동 형성체(위 스펙트럼)의 스펙트럼의 합이 아니었다. 위 스펙트럼에서, 공동 형성체 내의 완전히 양성화된 카르복시산에 기인한 약 172 ppm에서의 피크가 있었다. (공동 형성체 내의 카르복시산이 양성화되지 않는다면, 피크는 172 ppm보다는 177 ppm에서 예상된다). 중간 스펙트럼에서는, (R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온 내의 카르보닐에 기인한, 약 169 ppm에 피크가 존재했다. 실시예 1.1의 생성물에 대한 스펙트럼에서는, 위 또는 중간의 스펙트럼의 피크들과는 일치하지 않는, 카르보닐 영역에 3개의 피크가 있었다. 나아가, 이러한 스펙트럼에서는, 177 ppm에 피크가 없었다. 공동 형성체인 카르복시산이 양성화되지 않는다면 그러한 피크가 존재할 것으로 예상되며, 양성자가 공동 형성체와 유리 염기와 형성된 염 사이에서 전달되었음을 나타내는 것이다. 이러한 피크의 부재는 공동 결정체의 형성과 일치된다.
실시예 1.1의 최종 생성물에 대하여 15N 교차 편파 매직각 스피닝 고체 상태 NMR 분석을 수행하였다. 2 ms 및 200 μs의 접촉 시간에서 스펙트럼을 기록하였고, 도 7에 나타냈다. 더 긴 접촉 시간으로 기록된 스펙트럼은 공동 결정체 내의 적어도 8개의 상이한 질소 환경과 일치했지만, 더 짧은 접촉 시간에서는 어떠한 피크도 관찰되지 않는다. 이것은, 염에 대해 관찰되는 바와 같이, 양성자가 이형태체와 염기 사이에서 완전히 전달되었던 경우처럼, 양성자에 대해 강한 쌍극 결합을 나타내는 질소 원자들 중 어떤 것과도 일치하지 않았다.
(R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온 : 6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체의 화학량론을 양성자 NMR로 결정하였다. 이러한 물질은 도 8에 나타난 바와 같은 NMR 스펙트럼을 초래했다. 화학량론은 예를 들어, 6.85 ppm (2H)에서의 공명을 이용하여, (R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온으로 인한 공명의 통합 및 예를 들어, 8.46 (1H)에서의 공명을 이용하여, 6-하이드록시-2-나프토산으로 인한 공명과의 비교, 그리고 피크들 사이의 비율 결정, 공명 신호를 초래하는 양성자 수 감안에 의해 결정하였다. 화학량론(몰 비율)은 1:1인 것으로 확인되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO, 27℃) 1.22 (3H, d), 1.62 (2H, qd), 1.82 (2H, d), 2.63 - 2.79 (3H, m), 2.81 (3H, s), 2.85 - 3.09 (4H, m), 3.13 (1H, q), 3.20 - 3.28 (2H, m), 4.03 (2H, t), 4.17 (3H, s), 4.28 (2H, d), 6.85 (2H, d), 7.12 - 7.21 (4H, m), 7.29 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.83 - 7.89 (2H, m), 7.96 (1H, d), 8.47 (1H, s), 10.15 (1H, bs), 12.81 (1H, bs)
따라서, 위에서 언급된 1H NMR, 13C 및 15N 고체 상태 NMR 및 ΔpKa는 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체의 형성과 일관되었다.
실시예 1.2 (R)-4-(2-(4-(1-(3- 메톡시 - [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 -6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체 A형의 제조
4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페놀(0.818 kg, 2.34 mol)을 ADDP(1.19 kg, 4.67 mol) 및 DCM(9.8L, 150 mol)과 혼합하고, 약 10℃에서 교반하였다. 트리부틸 포스핀(0.98 kg, 47.6 mol)을 반응 혼합물에 30분에 걸쳐 일부분씩 첨가한 다음, 그것을 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, DCM (1.64L, 25.6 mol 내 (R)-4-(2-하이드록시에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온 (0.503 kg, 2.80 mol)의 용액을 점적 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다.
그런 다음, ADDP 부생성물을 제거하기 위하여 DCM으로 세척함으로써, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 수성 염산과 함께 교반하고, 아래쪽 유기층을 버렸다. 수성층을 DCM으로 더 세척하고, 아래쪽 유기층을 버렸다. 그런 다음, 수용액을 Na2CO3로 pH 9~10까지 염기화하고, DCM으로 추출하였다. DCM층을 물로 더 세척하고, 증발시키고, 메탄올과 공비화합물화하여 나머지 물을 제거하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 메탄올(7.5L, 190 mol)에 용해시키고, 용기 1에서 60℃까지 가열하였다. 6-하이드록시나프탈렌-2-카르복시산(0.360 kg, 1.87 mol)을 용기 2의 메탄올(3.8L, 94 mol)에 용해시켰다. 그런 다음, 용기 2의 용액 10%를 용기 1에 10분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 용기 1의 온도는 대략 60℃로 유지하였다.
실시예 1.1에 기술된 바와 제조할 수 있는, 화합물 A:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체 시드 물질(1.2g, 0.0018 mol)을 용기 1에 첨가했고, 온도를 대략 1시간 동안 60℃로 유지하였다. 그런 다음, 용기 2의 나머지 내용물을 대략 16시간에 걸쳐 용기 1에 점적 첨가하였다. 그 결과로 얻어진 슬러리를 5시간에 걸쳐 실온까지 냉각시킨 다음, 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 회수된 고체를 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 (R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온: 6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체를 수득하였다(56.45% 수득률).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ae ppm 1.43 (d, J=7.00 Hz, 3 H) 1.54 - 1.69 (m, 2 H) 1.80 (d, J=11.36 Hz, 2 H) 2.74 (tt, J=12.06, 3.41 Hz, 1 H) 2.84 (s, 3 H) 2.91 - 3.03 (m, 2 H) 3.25 - 3.63 (m, 6 H) 3.83 (d, J=6.88 Hz, 1 H) 4.10 - 4.34 (m, 7 H) 6.89 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 7.09 - 7.22 (m, 4 H) 7.28 (d, J=10.34 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 7.79 - 7.88 (m, 2 H) 7.92 (d, J=8.88 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=0.63 Hz, 1 H) 10.12 (br. S., 1H). m/z (ES+), [M+H]+ = 480.
이 형태는 XRPD에 의해 결정형인 것으로 확인되었다.
4-(1-(3- 메톡시 - [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 -6-일)피페리딘-4-일)페놀의 제조
3-클로로-6-하이드라지닐피리다진(0.753 kg)을 메탄올 (5.7L) 내 테트라메톡시메탄(8.231 mol, 1.22 kg)과 혼합하고 교반하였다. 그런 다음, 그에 따른 혼합물을 2시간 동안 55℃에서 가열 및 교반하였다. 45℃까지 냉각시킨 후, (위에 기술된 바와 같이 제조된) 4-(피페리딘-4-일)페놀 브롬화수소산염(1.000 kg, 3.874 mol)을 첨가하였다. 그런 다음, 약 10분에 걸쳐 DIPEA(2.03L, 11.6 mol)를 점적 첨가하고, 반응물을 더 교반하였다. 메탄올(5.1L, 126 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 대략 45℃에서 적어도 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 메탄올 및 물로 세척하였다. 분리된 고체를 대략 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페놀을 수득하였다(65% 수득률).
1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.59 (2H, qd), 1.81 (2H, d), 2.67 (1H, ddt), 2.9 - 3.02 (2H, m), 4.17 (3H, s), 4.23 - 4.31 (2H, m), 6.63 - 6.71 (2H, m), 7.02 (2H, dd), 7.29 (1H, d), 7.84 (1H, d), 9.14 (1H, s). m/z ES+ [M+H]+ 326
(R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체를 XRPD 및 DSC로 분석하였다. 이러한 물질의 시료의 XRPD는 도 9에 나타난 회절 패턴을 가져왔다. (R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체 A형은 CuKα 복사로 측정된, 19.4° 또는 12.5°의 2θ 값에서의 적어도 하나의 피크를 특징으로 한다. XRPD의 가장 뚜렷한 피크 열 개를 표 5에 나타냈다.
(R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체 A형에 대한 가장 뚜렷한 XRPD 피크 열 개
2- 세타각
( )
강도 %
19.4 100
12.5 79.3
12.8 77.4
18.1 75.0
24.2 66.8
23.4 55.2
14.0 53.2
18.6 37.8
17.0 37.5
17.9 36.4
(이때, 2-세타 값은 +/- 0.2°임)
(R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1)공동 결정체 A형의 시차 주사 열량(DSC) 분석은 184.9℃의 개시 및 187.9℃에서의 피크를 갖는 용융 흡열을 나타냈다(도 10).
따라서, DSC 분석 결과는 (R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1)공동 결정체 A형이 163~186℃ 범위의 용융 개시 및 169~188℃ 범위의 피크를 갖는 고온 용융 고체임을 보여주었다.
실시예 1.1A - 실시예 1.1에 개시된 경로의 반복 제조로 제조되어 추가 형태 B 형으로 이어진 물질. 이 형태는 XRPD에 의해 결정형인 것으로 확인되었다.
이러한 물질의 시료의 XRPD는 도 11에 나타난 바와 같은 회절 패턴을 가져왔다. (R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체 B형은 CuKα 복사로 측정된, 15.2° 또는 6.1°의 2θ 값에서의 적어도 하나의 피크를 특징으로 한다. XRPD의 가장 뚜렷한 피크 아홉 개를 표 6에 나타냈다.
(R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체 B형에 대한 가장 뚜렷한 XRPD 피크 아홉 개
2- 세타각
( )
강도 %
15.2 40.9
6.1 58.1
16.8 64.3
12.2 44.0
26.1 43.9
28.4 41.0
18.3 34.2
3.1 30.6
20.7 25.4
(이때, 2-세타 값은 +/- 0.2°임)
(R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1)공동 결정체 B형의 시차 주사 열량(DSC) 분석은 169.3℃의 개시 및 172.7℃에서의 피크를 갖는 용융 흡열을 나타냈다. DSC의 흔적을 도 12에 나타냈다.
실시예 1.3: (R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체 C형의 제조
(R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체 A형의 시료를 브루커 D8 어드밴스 회절계를 이용하는 고온 XRPD로 분석하였다. 시료를 210℃까지 가열하였고, 3℃마다 회절도를 수집하였다.
그런 다음, 시료를 10 C/분으로 25℃까지 냉각시키고, 실험 종료 시 시료대를 열 때, 물질이 승화되어 회절계의 빔 나이프 위에 백색 분말로 모여있음이 관찰되었다. 이 백색 분말을 수거하고, 분석하자, 상이한 결정형인 C형임이 밝혀졌다. 이 형태는 XRPD에 의해 결정형인 것으로 확인되었다.
이러한 물질의 시료의 XRPD는 도 13에 나타난 바와 같은 회절 패턴을 가져왔다. (R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체 C형은 CuKα 복사로 측정된, 8.2° 또는 24.8°의 2θ 값에서의 적어도 하나의 피크를 특징으로 한다. XRPD의 가장 뚜렷한 피크 일곱 개를 표 7에 나타냈다.
(R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1) 공동 결정체 C형에 대한 가장 뚜렷한 XRPD 피크 일곱 개
2- 세타각
( )
강도 %
8.2 100
24.8 90.9
18.9 46.4
29.0 32.3
14.8 26.3
15.5 22.2
16.3 20.7
(이때, 2-세타 값은 +/- 0.2°임)
(R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온:6-하이드록시-2-나프토산 (1:1)공동 결정체 C형의 시차 주사 열량(DSC) 분석은 156.8℃의 개시 및 160.5℃에서의 피크를 갖는 용융 흡열을 나타냈다. DSC의 흔적을 도 14에 나타냈다.
실시예 2 : 1 -(( 3S,5R )-4-(2-(4-(1-(3- 메톡시 - [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 -6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에타논의 제조
Figure pct00029
DIPEA(1.455 mL, 8.36 mmol)을 DMF(15 mL) 내의 1-((3S,5R)-3,5-디메틸-4-(2-(4-(피페리딘-4-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)에타논(1.502 g, 4.18 mmol) 및 (실시예 1, 출발물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득된) 6-클로로-3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(1.003 g, 5.43 mmol)에 첨가하였다. 그에 따른 용액을 18시간 동안 80℃에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 1M NH3/MeOH을 이용하여 컬럼으로부터 용리시키고, 증발 건조시켜 갈색 검을 수득하였다. 이것을 플래시 실리카 크로마토그래피(용리 기울기 EtOAc 중의 7M NH3/MeOH 0에서 10 %까지)로 더 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 1-((3S,5R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에타논(0.991 g, 46.7%)을 크림색 거품으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 100℃) 1.06 - 1.1 (6H, m), 1.69 (2H, qd), 1.91 (2H, d), 1.97 (3H, s), 2.56 - 2.68 (4H, m), 2.78 (1H, tt), 2.99 (2H, t), 3.06 (2H, td), 3.84 (2H, br s), 4.00 (2H, t), 4.21 (3H, s), 4.27 (2H, d), 6.83 - 6.88 (2H, m), 7.14 - 7.19 (3H, m), 7.74 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 508
출발물질로 사용한 1-((3S,5R)-3,5-디메틸-4-(2-(4-(피페리딘-4-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)에타논은 다음과 같이 제조하였다:
벤질 4-(4- 하이드록시페닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00030
벤질 클로로포름산(5.97 mL, 41.84 mmol)을 DCM(150 mL) 내 (실시예 1, 출발물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득한) 4-(피페리딘-4-일)페놀 브롬화수소산염(9 g, 34.86 mmol) 및 DIPEA(14.57 mL, 83.67 mmol)에 첨가하였다. 그에 따른 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 순차적으로 물(2 x 100 mL)과 1M 수성 시트르산(100 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(용리 기울기 DCM 중 MeOH 0부터 5%까지)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 벤질 4-(4-하이드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(7.89 g, 72.7 %)를 무색의 검으로 수득하였고, 이는 시간이 경과하자 고체화하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.43 (2H, qd), 1.71 (2H, d), 2.57 (1H, tt), 2.79 - 2.93 (2H, m), 4.11 (2H, d), 5.08 (2H, s), 6.64 - 6.69 (2H, m), 6.98 - 7.02 (2H, m), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.34 - 7.4 (4H, m), 9.10 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 312
벤질 4-(4-(2- 클로로에톡시 )페닐)피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00031
1-브로모-2-클로로에탄(2.134 mL, 25.64 mmol)을 MeCN(80 mL) 내 벤질 4-(4-하이드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(5.322g, 17.09 mmol) 및 탄산 칼륨(4.72g, 34.18 mmol)에 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 18시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응이 불완전하여, 추가적인 탄산 칼륨(4.72g, 34.18 mmol) 및 1-브로모-2-클로로에탄(2.134 mL, 25.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 48시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응은 약 50% 완성까지 약간의 진행을 보였다. 반응이 불완전하여, 온도를 95℃까지 증가시키고, 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, EtOAc(200 mL)에 재용해시키고, 물(2 x 100 mL)과 포화 염수(100 mL)로 연속하여 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(용리 기울기: DCM 중 MeOH 0에서 5%까지)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 벤질 4-(4-(2-클로로에톡시)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(3.30g, 51.7%)를 담황색 검으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.47 (2H, qd), 1.73 (2H, d), 2.64 (1H, tt), 2.81 - 2.95 (2H, m), 3.90 (2H, dd), 4.12 (2H, d), 4.20 (2H, dd), 5.08 (2H, s), 6.85 - 6.9 (2H, m), 7.12 - 7.17 (2H, m), 7.28 - 7.34 (1H, m), 7.34 - 7.4 (4H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 374
벤질 4-(4-(2-(( 2S,6R )-4-아세틸-2,6-디메틸피페라진-1-일) 에톡시 )페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00032
DIPEA(3.05 mL, 17.49 mmol)를 DMA(25 mL) 내 벤질 4-(4-(2-클로로에톡시)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(2.18g, 5.83 mmol), 1-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에타논(1.366g, 8.75 mmol) 및 요오드화 칼륨(0.968g, 5.83 mmol)에 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 18시간 동안 125℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, EtOAc(250 mL)에 재용해시키고, 물(200 mL) 및 포화 염수(200 mL)로 연속하여 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이것을 플래시 실리카 크로마토그래피(용리 기울기: DCM 중 7M NH3/MeOH 0에서 4%까지)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 벤질 4-(4-(2-((2S,6R)-4-아세틸-2,6-디메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(2.180g, 76%)를 갈색 검으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 100℃) 1.06 - 1.1 (6H, m), 1.51 (2H, qd), 1.76 - 1.83 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.57 - 2.72 (5H, m), 2.93 (2H, td), 2.99 (2H, t), 3.85 (2H, br s), 4.00 (2H, t), 4.14 (2H, d), 5.12 (2H, s), 6.83 - 6.87 (2H, m), 7.1 - 7.15 (2H, m), 7.27 - 7.33 (1H, m), 7.34 - 7.38 (4H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 494
1-(( 3S,5R )-3,5-디메틸-4-(2-(4-(피페리딘-4-일) 페녹시 )에틸) 피페라진-1-일)에타논의 제조
Figure pct00033
벤질 4-(4-(2-((2S,6R)-4-아세틸-2,6-디메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(2.18g, 4.42 mmol) 및 MeOH(45 mL) 내의 10% 탄소상 팔라듐(0.470g, 0.44 mmol)을 5시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 그런 다음, 이러한 혼합물을 여과하고, 증발 건조시켜 1-((3S,5R)-3,5-디메틸-4-(2-(4-(피페리딘-4-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)에타논(1.502g, 95%)을 담황색 검으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 100℃) 1.07 - 1.1 (6H, m), 1.48 (2H, qd), 1.70 (2H, d), 1.97 (3H, s), 2.5 - 2.66 (7H, m), 2.99 (2H, t), 3.01 - 3.07 (2H, m), 3.85 (2H, br s), 4.00 (2H, t), 6.82 - 6.86 (2H, m), 7.09 - 7.13 (2H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 360
출발물질로 이용한 1-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에타논은 다음과 같이 제조하였다:
N -아세틸- N -(2-( 트리플루오로메틸 )페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00034
0℃까지 냉각시킨 톨루엔(500 mL) 내의 2-(트리플루오로메틸)아닐린(100g, 620.64 mmol) 및 피리딘(200 mL, 2482.55 mmol)에 염화 아세틸(132 mL, 1861.91 mmol)을 30분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 반응물을 50℃까지 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 1M 수성 시트르산(250 mL)으로 2회 세척하였다. 그런 다음, 미정제 생성물 혼합물을 절반 부피까지 증발시키고, 헵탄(500 mL)을 처리하였다. 그에 따른 슬러리를 5℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 헵탄(500 mL)으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 그 결과, N-아세틸-N-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드(93g, 59.1%)를 연한 갈색의 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 2.18 (6H, s), 7.58 - 7.93 (4H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 246
1-(( 3R,5S )-3,5-디메틸피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pct00035
EtOH(75 mL) 내 2R,6S-2,6-디메틸피페라진(5g, 43.79 mmol)에 N-아세틸-N-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드(13.28g, 52.54 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이것을 증발 건조시키고, DCM(25 mL)에 재용해시키고, 2M 수성 HCl(25 mL)로 세척하였다. 그런 다음, 수성 용액을 농축된 수성 NaOH로 pH 14까지 염기화하고, DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 증발 건조시켜 황색 액체를 수득하였다. 이를 플래시 실리카 크로마토그래피(용리 기울기: DCM 중 7M NH3/MeOH 0에서 10%까지)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 1-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에타논(4.00g, 66.7%)을 옅은 황갈색의 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 100℃) 0.98 (6H, d), 1.78 (1H, br s), 1.96 (3H, s), 2.26 (2H, br s), 2.58 - 2.68 (2H, m), 3.94 (2H, br s).
실시예 3 : (R)-4-(3-(4-(1-(3- 메톡시 - [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 -6-일)피페리딘-4-일)페녹시)프로필)-1,3-디메틸피페라진-2-온의 제조
Figure pct00036
DMF(10 mL) 내 (실시예 1, 출발물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득한) 6-클로로-3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(350 mg, 1.90 mmol) 및 (R)-1,3-디메틸-4-(3-(4-(피페리딘-4-일)페녹시)프로필)피페라진-2-온(655 mg, 1.90 mmol)에 트리에틸아민(0.396 mL, 2.84 mmol)을 첨가하고, 이러한 혼합물을 5시간 동안 56℃까지 가열하였다. 미정제 생성물 용액을 SCX 컬럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 7M NH3/MeOH을 이용하여 컬럼으로부터 용리시키고, 증발 건조시켜 갈색 검을 수득하였다. 이것을 플래시 실리카 크로마토그래피(용리 기울기: DCM 내 MeOH 0에서 10%까지)로 더 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 (R)-4-(3-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)프로필)-1,3-디메틸피페라진-2-온(140 mg, 14.96%)을 갈색 거품으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃); 1.20 (3H, d), 1.64 (2H, m), 1.86 (4H, m), 2.45 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.82 (3H, s), 3.00 (4H, m), 3.25 (2H, m), 3.98 (2H, tr), 4.19 (3H, s), 4.30 (2H, m), 6.87 (2H, dd), 7.17 (2H, dd), 7.30 (1H, d), 7.86 (1H, d). m/z ES+ [M+H]+ = 494
출발물질로 이용된 (R)-1,3-디메틸-4-(3-(4-(피페리딘-4-일)페녹시)프로필)피페라진-2-온은 다음과 같이 제조하였다:
tert -부틸 4-(4- 하이드록시페닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00037
0℃에서 DCM(190 mL) 내의 (실시예 1, 출발물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득한) 4-(피페리딘-4-일)페놀 브롬화수소산염(40g, 154.95 mmol)에 트리에틸아민(23.76 mL, 170.44 mmol)을 서서히 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 디-tert-부틸 디카보네이트(35.5g, 162.69 mmol)를 첨가하였다. 얼음 욕조를 제거하고, 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2 x 200 mL)과 포화 염수(200 mL)로 연속하여 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과시키고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 고체를 MTBE(150 mL)에 흡수시키고, 2시간 동안 초음파 처리 및 슬러리화하였다. 그에 따른 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄(200 mL)으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, tert-부틸 4-(4-하이드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(36.0g, 84%)를 크림 같은 백색의 고체 생성물로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 27℃) 1.40 (9H, s), 1.44 (2H, d), 1.68 (2H, d), 2.49 - 2.59 (1H, m), 2.76 (2H, s), 4.03 (2H, d), 6.63 - 6.7 (2H, m), 6.96 - 7.04 (2H, m), 9.13 (1H, s). m/z [ES-] M- = 276
tert -부틸 4-(4-(3- 클로로프로폭시 )페닐)피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00038
MeCN(200 mL) 내 tert-부틸 4-(4-하이드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(9.99g, 36.02 mmol)의 교반 용액에 1-브로모-3-클로로프로판(14.27 mL, 144.07 mmol) 및 탄산 칼륨(19.91g, 144.07 mmol)을 첨가하였다. 이러한 반응물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(125 mL)로 희석하고, DCM(200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 tert-부틸 4-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(12.75g, 100%)를 무색의 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.48 (9H, s), 1.54 - 1.65 (2H, m), 1.79 (2H, d), 2.20 (2H, d), 2.59 (1H, tt), 2.78 (2H, t), 3.56 (2H, t), 4.02 - 4.13 (2H, m), 4.23 (2H, d), 6.8 - 6.87 (2H, d), 7.03 - 7.17 (2H, d).
(R)- tert -부틸 4-(4-(3-(2,4-디메틸-3- 옥소피페라진 -1-일) 프로폭시 ) 페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00039
DMA(100 mL) 내 (R)-1,3-디메틸피페라진-2-온 염산염(7.12g, 43.23 mmol), tert-부틸 4-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(12.75g, 36.03 mmol) 및 요오드화 칼륨(5.98g, 36.03 mmol)의 현탁액에 DIPEA(28.2 mL, 162.13 mmol)를 첨가하였다. 이러한 용액을 24시간 동안 120℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, DCM(200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이것을 EtOAc 중 10% MeOH로 용리시키는 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 (R)-tert-부틸 4-(4-(3-(2,4-디메틸-3-옥소피페라진-1-일)프로폭시)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(15.50g, 97%)를 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.19 - 1.22 (3H, d), 1.42 (9H, s), 1.71 (2H, d), 1.8 - 1.9 (2H, m), 1.96 (2H, s), 2.37 - 2.49 (1H, m), 2.60 (1H, ddt), 2.80 (5H, d), 2.93 - 3.05 (4H, m), 3.2 - 3.28 (2H, m), 4.05 (2H, dd), 6.8 - 6.9 (2H, m), 7.12 (2H, dd). m/z ES+ [M+H]+ = 446
1(R)-1,3-디메틸-4-(3-(4-(피페리딘-4-일) 페녹시 )프로필)피페라진-2-온의 제조
Figure pct00040
디옥산(20 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-(4-(3-(2,4-디메틸-3-옥소피페라진-1-일)프로폭시)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(15.5g, 34.78 mmol)의 현탁액에 디옥산 내 4.0M 염화수소(34.8 mL, 139.14 mmol)를 첨가하였다. 이러한 용액을 2시간 동안 20℃까지 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 7M NH3/MeOH을 이용하여 컬럼으로부터 용리시키고, 순수한 분획을 증발 건조시켜 (R)-1,3-디메틸-4-(3-(4-(피페리딘-4-일)페녹시)프로필)피페라진-2-온(10.50g, 87%)을 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.21 (3H, d), 1.73 - 1.93 (6H, m), 2.4 - 2.46 (1H, m), 2.68 - 2.78 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.92 - 3.04 (4H, m), 3.18 (1H, d), 3.22 - 3.27 (2H, m), 3.35 (2H, s), 3.98 (2H, t), 6.89 (2H, d), 7.13 (2H, d), 8.79 (1H, bs). m/z ES+ [M+H]+ = 346
실시예 4: 1 -(( 3R,5S )-4-(3-(4-(1-(3- 메톡시 - [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 -6-일)피페리딘-4-일)페녹시)프로필)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에타논의 제조
Figure pct00041
질소 하에서 탈기된 DCM(20 mL) 내의 (실시예 1, 출발물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득한) 4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페놀(0.95g, 2.92 mmol), 1-((3R,5S)-4-(3-하이드록시프로필)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에타논(0.751g, 3.50 mmol) 및 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논)(1.473g, 5.84 mmol)에 트리부틸포스핀(1.441 mL, 5.84 mmol)을 점적 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 90분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 미정제 생성물 용액을 SCX 컬럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 1M NH3/MeOH을 이용하여 컬럼으로부터 용리시키고, 증발 건조시켜 담갈색 검을 수득하였다. 이것을 플래시 실리카 크로마토그래피(용리 기울기: EtOAc 내 7M NH3/MeOH 0에서 10%까지)로 더 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 1-((3R,5S)-4-(3-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)프로필)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에타논(0.868g, 57.0%)을 백색 거품으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 100℃) 1.04 (6H, d), 1.69 (2H, qd), 1.76 - 1.84 (2H, m), 1.88 - 1.94 (2H, m), 1.96 (3H, s), 2.51 - 2.55 (2H, m), 2.56 - 2.7 (2H, m), 2.74 - 2.82 (3H, m), 3.06 (2H, td), 3.81 (2H, br s), 3.98 (2H, t), 4.21 (3H, s), 4.27 (2H, d), 6.83 - 6.87 (2H, m), 7.13 - 7.18 (3H, m), 7.74 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 522
출발물질로 이용된 1-((3R,5S)-4-(3-하이드록시프로필)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에타논은 다음과 같이 제조되었다:
1-(( 3R,5S )-4-(3- 하이드록시프로필 )-3,5-디메틸피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pct00042
2-메틸 테트라하이드로퓨란(40 mL) 내의 (실시예 2, 출발물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득한) 1-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에타논(6.51g, 41.67 mmol) 및 탄산 칼륨(14.40g, 104.18 mmol)에 3-브로모프로판-1-올(6.41 mL, 70.84 mmol)을 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 교반한 다음, 여과하고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(용리 기울기: DCM 내 7M NH3/MeOH 0에서 6%까지)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 1-((3R,5S)-4-(3-하이드록시프로필)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에타논(0.749g, 8.39%)을 무색의 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 0.96 - 1.03 (6H, m), 1.39 - 1.5 (2H, m), 1.96 (3H, s), 2.19 - 2.28 (1H, m), 2.28 - 2.36 (1H, m), 2.39 - 2.47 (1H, m), 2.67 - 2.77 (3H, m), 3.36 (2H, t), 3.60 (1H, dt), 4.12 (1H, dt), 4.36 (1H, br s).

Claims (16)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
    [화학식 I]
    Figure pct00043

    (화학식 (I)에서,
    R1
    Figure pct00044
    기 또는
    Figure pct00045
    기이고, ----은 연결점을 나타내며;
    R2는 C1-C4알킬이고;
    n은 2 또는 3임).
  2. 제1항에 있어서,
    R1
    Figure pct00046
    기이고, 여기서 ----은 연결점을 나타내며;
    R2는 C1-C4알킬이고;
    n은 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1
    Figure pct00047
    기이고, 여기서 ----은 연결점을 나타내며;
    R2는 C1-C4알킬이고;
    n은 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1
    Figure pct00048
    기이고, 여기서 ----은 연결점을 나타내며;
    R2는 C1-C4알킬이고;
    n은 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 화합물은
    4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온;
    1-(4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에타논;
    4-(3-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)프로필)-1,3-디메틸피페라진-2-온; 및
    1-(4-(3-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)프로필)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에타논
    으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 화합물은
    (R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-1,3-디메틸피페라진-2-온(이하, 화합물 A라 함);
    1-((3S,5R)-4-(2-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에타논;
    (R)-4-(3-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)프로필)-1,3-디메틸피페라진-2-온; 및
    1-((3R,5S)-4-(3-(4-(1-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)페녹시)프로필)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에타논
    으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 IA]
    Figure pct00049
    .
  8. 제7항에 있어서, 화학식 (IA)의 화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같고 CuKα 복사를 이용하여 측정된 XRPD를 나타내는 결정형의 화합물.
  10. 제7항에 따른 화학식 (IA)의 화합물과 공동 형성체 분자 6-하이드록시-2-나프토산의 공동 결정체.
  11. i) 적절한 용매 내의 화학식 (IA)의 화합물의 용액을 적절한 용매 내의 6-하이드록시-2-나프토산 공동 결정체와 혼합하는 단계; 및
    ii) i) 단계로부터 얻어지는 혼합물을 건조하여 고체를 얻는 단계;
    에 의해 얻을 수 있는, 제7항에 따른 화학식 (IA)의 화합물과 6-하이드록시-2-나프토산의 공동 결정체.
  12. 의약품으로 이용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제10항 또는 제11항의 공동 결정체.
  13. 인간과 같은 온혈 동물에서 암의 예방 또는 치료에 이용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제10항 또는 제11항의 공동 결정체.
  14. 인간과 같은 온혈 동물에서 난소암, 급성 골수 및 혼합 직계성 백혈병(AML), 다발성 골수종(MM), 광범위 큰 B세포 림프종(DLBCL), 거세 저항성 전립선암(CRPC), 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 유방암, 아교모세포종 및 신경모세포종의 치료에 이용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제10항 또는 제11항의 공동 결정체.
  15. 그러한 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에서 암의 예방 또는 치료를 위한 방법으로, 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제10항 또는 제11항의 공동 결정체를 상기 동물에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제10항 또는 제11항의 공동 결정체 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
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