KR20170017522A - 암 치료를 위한 키토산-킬레이터 하이드로겔 및 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 색전 치료용 조성물 - Google Patents
암 치료를 위한 키토산-킬레이터 하이드로겔 및 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 색전 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20170017522A KR20170017522A KR1020150111587A KR20150111587A KR20170017522A KR 20170017522 A KR20170017522 A KR 20170017522A KR 1020150111587 A KR1020150111587 A KR 1020150111587A KR 20150111587 A KR20150111587 A KR 20150111587A KR 20170017522 A KR20170017522 A KR 20170017522A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- chitosan
- chelator
- hydrogel
- cancer
- radionuclide
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1213—Semi-solid forms, gels, hydrogels, ointments, fats and waxes that are solid at room temperature
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0485—Porphyrins, texaphyrins wherein the nitrogen atoms forming the central ring system complex the radioactive metal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
본 발명은 방사성 또는 비방사성 키토산-킬레이터 하이드로겔 및 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 치료용 및 색전 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 100 내지 300 ㎛크기로 제조된 키토산-킬레이터 하이드로겔은 종양 조직으로 향하는 혈액의 흐름을 막아 종양 세포로의 산소와 영양분 공급을 차단함으로써 암 조직에 대한 색전 치료를 위해 사용될 수 있으며, 특히 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔은 방사성 핵종을 직접 표지하거나 하이드로겔 형성시 약물을 담지함으로써, 방사성 핵종의 표지 효율 및 표지 안정성이 우수하여 유리 방사성 핵종을 최소화할 수 있고, 방사성 핵종에 의한 치료효과뿐만 아니라 약물에 의한 치료효과를 동시에 기대할 수 있어 병소의 치료효과를 높일 수 있다.
Description
본 발명은 암 치료를 위한 키토산-킬레이터 하이드로겔 및 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 색전 치료용 조성물에 관한 것이다.
현대사회는 암 사망과 함께 암 발생도 꾸준히 증가하고 있어, 암의 조기 발견과 새로운 치료법 제시가 절실히 요구되고 있으며, 한계적 상황에 있는 암 뿐만 아니라 난치성 질병 치료를 위한 새로운 대안도 절실히 요구되고 있다.
방사성 핵종을 이용하여 암을 포함한 난치성 질병을 치료하는 방법은 수술에 비하여 매우 간편하고 경제적이며, 무엇보다도 환자에게 고통을 적게 줄 뿐만 아니라 치료효과도 높다. 따라서, 방사성 핵종을 이용한 치료방법이 널리 이용되고 있다. 그러나, 방사성 핵종을 이용한 치료방법은 질병 부위뿐만 아니라 정상조직에도 영향을 주어 정상세포를 파괴시키는 단점이 있다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위해서는, 방사성 핵종이 투여된 질병 부위에서만 선택적으로 조직을 파괴하도록 생체적합성 고분자를 이용하여, 방사성 핵종이 다른 정상 부위로 옮겨가지 않도록 설계하는 것이 중요하다. 또한, 투여된 방사성 핵종이 포함된 생체적합성 고분자는 질병 부위에서 방사선을 방출하고 충분한 시간이 지나면 생분해되어 흡수되어 배출되는 것이 바람직하다.
현재 사용되고 있는 방사성 핵종을 이용한 국소 치료제로는, 쉐링사의 90Y SIR 마이크로스피어를 이용한 간암 치료제가 있으며, 이는 수술적 제거가 용이하지 않은 간암 환자의 치료에 유용하게 사용되고 있다. 또한, 동화약품공업주식회사의 166홀뮴과 키토산의 착화합물(166Ho-키토산)을 이용한 간암 치료제(밀리칸주)는 단 1회의 주사로 암세포를 짧은 시간 내에 괴사시킬 수 있어 소형 간암 치료에 유용하다고 알려져 있다. 이 외에도, 방사성 핵종으로는 186Re-주석콜로이드, 186Re-황 콜로이드, 188Re-하이드록시아파타이트, 90Y-콜로이드 등이 있다. 또한, 대한민국 등록특허공보 제 10-530276호에는 입자성 방사성 핵종 포합 중합체, 그 제조방법 및 그 제조용 키트가 기재되어 있으며, 대한민국 등록특허공보 제 10-530276호에는 방사성 물질-키토산 복합체를 함유하는 전립선암 치료용 조성물 및 조성물 제조용 키트가 기재되어 있고, 대한민국 공개특허공보 제 10-2006-60970호에는 체내 주사시 겔화 안정성이 개선된 방사성 물질-키토산 복합체 용액 조성물 및 그 제조방법에 대하여 기재되어 있다. 그러나, 상기와 같은 방사성 핵종을 포함하는 치료제는 수용액 상태로 병소에 투여할 시 조직 밖으로 일부가 빠져나와 정상 조직을 파괴하는 부작용이 일어날 수 있고, 투여된 부위에 머무르지 않고 다른 쪽으로 흘러가거나 투여 후 물만 조직으로 흡수되고 방사성 핵종은 침전되어 한쪽으로 모여 조사가 불균일하게 되는 등 방사성 입자의 형태가 치료에 적합하지 않게 될 수도 있다.
상기 방사성 핵종 중 166Ho-키토산 착물은, 수용액 상태로 주사된 후 체내에서 겔로 변하여 병소 부위에서 형태를 유지하면서 그대로 머물기 때문에, 용액 상태로 존재하는 방사성 핵종에 비하여 정확하고 균일하게 방사선이 조사된다는 장점을 가지고 있다. 또한, 충분한 시간이 지나면 방사능이 사라질 뿐만 아니라 착물 상태로 같이 투여된 키토산도 분해되어 없어지는 장점이 있다. 또한, 166Ho은 다른 방사성 핵종에 비하여 가격도 비교적 저렴하다. 그러나, 166Ho-키토산 착물의 수용액은, 산성용액이라는 단점이 있고 겔화가 잘 형성되지 않아 정상 조직으로 방사성 핵종이 유리되는 문제점이 있다. 또한, 166Ho 또는 90Y를 포함한 방사성 핵종 치료제는 반감기가 각각 26.9 시간과 641 시간으로 치료제를 제조할 때 현장에서 제조해야 하는 단점이 있다.
또한, 색전 치료(embolotherapy) 또는 색전 시술은 출혈을 조절하거나, 종양을 치료하기 위해 특정 물질(예를 들어, 풍선)을 카테터로 동맥에 주입하여 혈관을 선택적으로 차단하는 것을 특징으로 하는 치료 방법이다. 이러한 색전 치료에 사용되는 물질은 종양 조직으로 향하는 혈액의 흐름을 막아 종양 세포로의 산소와 영양분 공급을 차단하거나, 출혈을 조절할 수 있다.
이러한 색전용 조성물은 생체적합(biocompatible)하고, 친수성인 것이 바람직하며, 특히 목적하는 일정한 크기를 가져야 하고, 구형이어서 혈관 폐쇄에 유용하고 혈관 자극이 최소화되어야 하며, 혈관을 막기 위하여 일정 수준 이상의 탄력성 또는 유연성을 가지고, 좁은 관으로 투여 후에 부풀어 혈관을 폐쇄할 수 있도록 일정 수준 이상으로 팽윤할 수 있는 것이 바람직하다.
따라서, 겔화가 잘 형성되어 정상 조직으로 유리되는 방사성 핵종을 최소화할 수 있는 방사성 핵종을 이용한 치료제 및 색전용 조성물에 대한 개발의 필요성이 절실히 요구되고 있다.
본 발명자들은 방사성 핵종을 이용한 암 치료제에 대하여 연구하던 중, 입자 크기가 100 내지 300 ㎛ 크기를 가지도록 키토산-킬레이터 하이드로겔을 제조하였으며, 이렇게 제조된 키토산-킬레이터 하이드로겔은 거의 외부로 유출되지 않고 주입된 암 조직 부위에 그대로 머물면서 종양 조직으로 향하는 혈액의 흐름을 막아 종양 세포로의 산소와 영양분 공급을 차단함으로써 암 조직에 대한 색전 치료를 위해 사용될 수 있음을 확인하였고, 방사성 핵종을 직접 표지하여 제조한 키토산-킬레이터 하이드로겔은 방사성 핵종의 표지 효율 및 표지 안정성이 우수하여 주입된 하이드로겔 주위의 암 조직에 국소적으로 방사성 영향을 미쳐 암 조직 내부의 많은 부위에서 괴사가 이루어짐으로써 방사성 치료에 사용될 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 방사성 또는 비방사성 키토산-킬레이터 하이드로겔 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 키토산-킬레이터 하이드로겔을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약학적 조성물 및 색전 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 항암제가 담지된 키토산-킬레이터 하이드로겔, 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약학적 조성물 및 색전 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 해결하기 위하여, 본 발명은
1) 키토산과 방사성 핵종을 표지할 수 있는 작용기를 가진 킬레이터를 반응시켜 키토산-킬레이터를 제조하는 단계;
2) 상기 1)단계에서 제조된 키토산-킬레이터를 방사성 핵종 및 방사성 핵종을 표지하기 위한 활성제와 반응시켜 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터를 제조하는 단계;
3) 상기 2)단계에서 제조된 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터를 0.01 ml/min 내지 0.25 ml/min의 방사유속 및 5 내지 10 kV의 방사전압 하에 음이온성 가교물질 상에서 전기방사하는 단계;를 포함하는, 100 내지 300 ㎛ 크기의 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔의 제조방법 및 이를 통해 제조된 하이드로겔을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 하이드로겔을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약학적 조성물 및 색전 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 방사성 핵종이 표지되지 않은 키토산-킬레이터 하이드로겔 및 이를 유효성분으로 함유하는 색전 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 항암제가 담지된 키토산-킬레이터 하이드로겔, 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약학적 조성물 및 색전 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 100 내지 300 ㎛크기로 제조된 키토산-킬레이터 하이드로겔은 종양 조직으로 향하는 혈액의 흐름을 막아 종양 세포로의 산소와 영양분 공급을 차단함으로써 암 조직에 대한 색전 치료를 위해 사용될 수 있으며, 특히 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔은 방사성 핵종을 직접 표지하거나 하이드로겔 형성시 약물을 담지함으로써, 방사성 핵종의 표지 효율 및 표지 안정성이 우수하여 유리 방사성 핵종을 최소화할 수 있고, 방사성 핵종에 의한 치료효과뿐만 아니라 약물에 의한 치료효과를 동시에 기대할 수 있어 병소의 치료효과를 높일 수 있다.
도 1은 본 발명의 제조방법에 따라 일정한 0.25 ml/min의 방사 유속 하에서 방사 전압을 달리하여 제조된 키토산-SHPP 하이드로겔을 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 제조방법에 따라 일정한 0.01 ml/min의 방사 유속 하에서 방사 전압을 달리하여 제조된 키토산-SHPP 하이드로겔을 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 제조방법에 따라 일정한 5 kV의 방사 전압 하에서 방사 유속을 달리하여 제조된 키토산-SHPP 하이드로겔을 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 키토산-SHPP 하이드로겔을 고분자 망을 사용하여 정제한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 종양 형성이 유발된 랫트의 생체발광 영상(bioluminescent imaging, BLI)을 이용하여 종양 형성을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 VX2 육종암을 주입한 간암 토끼 모델 및 이를 부검하여 얻은 간 조직과 간암 조직을 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명의 방사성 옥소(131I)가 표지되고 독소루비신이 담지된 키토산-SHPP 하이드로겔을 MDAMB231 세포주에 처리한 후 세포생존률을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 방사성 옥소(131I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔에서 방사성 옥소(131I)의 표지 효율과 표지 안정성을 나타낸 도이다.
도 9는 방사성 핵종이 표지되지 않은 키토산-SHPP 하이드로겔의 무균 평가 실험 결과를 나타낸 도이다.
도 10은 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 옥소(125I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후 감마카메라 영상을 통한 생체분포 평가를 수행한 결과를 나타낸 도이다.
도 11은 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 옥소(125I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후 혈중 방사능 농도를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 12는 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 옥소(125I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후 랫트의 적출된 조직 및 장기로부터 감마카운터를 이용하여 방사능을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 13은 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 옥소(125I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후 MR 영상을 통해 간암의 크기를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 14는 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 옥소(125I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후, 시간 경과에 따른 MR 영상을 통한 종양의 부피 변화 및 [F-18] FDG-PET 영상을 통한 종양의 생화학적 당대사 변화를 관찰한 결과를 나타낸 도이다.
도 15는 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 옥소(125I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후 [F-18]FDG 섭취율 변화 및 SUVmax(maximum standardized uptake value)를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 16은 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 옥소(125I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후 부검을 통해 측정한 간암의 크기와 MR 영상을 통해 측정한 간암 크기의 비교한 결과를 나타낸 도이다.
도 17은 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 핵종이 표지되지 않은 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후 MR 영상을 통해 측정한 간암 크기를 비교한 결과를 나타낸 도이다.
도 18은 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 핵종이 표지되지 않은 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후, 시간 경과에 따른 MR 영상을 통한 종양의 부피 변화 및 [F-18] FDG-PET 영상을 통해 종양의 생화학적 당대사 변화를 관찰한 결과를 나타낸 도이다.
도 19는 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 핵종이 표지되지 않은 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후 [F-18]FDG 섭취율 변화 및 SUVmax(maximum standardized uptake value)를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 20은 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 핵종이 표지되지 않은 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후 부검을 통해 측정한 간암의 크기 및 MR 영상을 통해 측정한 간암 크기를 비교한 결과를 나타낸 도이다.
도 21은 VX2 육종암 간 이식 토끼에 방사성 핵종이 표지되지 않은 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후 H&E 면역 염색을 통해 암 조직 내부에 괴사가 이루어졌는지 관찰한 도이다.
도 2는 본 발명의 제조방법에 따라 일정한 0.01 ml/min의 방사 유속 하에서 방사 전압을 달리하여 제조된 키토산-SHPP 하이드로겔을 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 제조방법에 따라 일정한 5 kV의 방사 전압 하에서 방사 유속을 달리하여 제조된 키토산-SHPP 하이드로겔을 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 키토산-SHPP 하이드로겔을 고분자 망을 사용하여 정제한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 종양 형성이 유발된 랫트의 생체발광 영상(bioluminescent imaging, BLI)을 이용하여 종양 형성을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 VX2 육종암을 주입한 간암 토끼 모델 및 이를 부검하여 얻은 간 조직과 간암 조직을 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명의 방사성 옥소(131I)가 표지되고 독소루비신이 담지된 키토산-SHPP 하이드로겔을 MDAMB231 세포주에 처리한 후 세포생존률을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 방사성 옥소(131I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔에서 방사성 옥소(131I)의 표지 효율과 표지 안정성을 나타낸 도이다.
도 9는 방사성 핵종이 표지되지 않은 키토산-SHPP 하이드로겔의 무균 평가 실험 결과를 나타낸 도이다.
도 10은 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 옥소(125I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후 감마카메라 영상을 통한 생체분포 평가를 수행한 결과를 나타낸 도이다.
도 11은 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 옥소(125I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후 혈중 방사능 농도를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 12는 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 옥소(125I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후 랫트의 적출된 조직 및 장기로부터 감마카운터를 이용하여 방사능을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 13은 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 옥소(125I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후 MR 영상을 통해 간암의 크기를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 14는 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 옥소(125I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후, 시간 경과에 따른 MR 영상을 통한 종양의 부피 변화 및 [F-18] FDG-PET 영상을 통한 종양의 생화학적 당대사 변화를 관찰한 결과를 나타낸 도이다.
도 15는 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 옥소(125I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후 [F-18]FDG 섭취율 변화 및 SUVmax(maximum standardized uptake value)를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 16은 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 옥소(125I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후 부검을 통해 측정한 간암의 크기와 MR 영상을 통해 측정한 간암 크기의 비교한 결과를 나타낸 도이다.
도 17은 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 핵종이 표지되지 않은 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후 MR 영상을 통해 측정한 간암 크기를 비교한 결과를 나타낸 도이다.
도 18은 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 핵종이 표지되지 않은 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후, 시간 경과에 따른 MR 영상을 통한 종양의 부피 변화 및 [F-18] FDG-PET 영상을 통해 종양의 생화학적 당대사 변화를 관찰한 결과를 나타낸 도이다.
도 19는 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 핵종이 표지되지 않은 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후 [F-18]FDG 섭취율 변화 및 SUVmax(maximum standardized uptake value)를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 20은 정위 간암이 유발된 랫트에 방사성 핵종이 표지되지 않은 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후 부검을 통해 측정한 간암의 크기 및 MR 영상을 통해 측정한 간암 크기를 비교한 결과를 나타낸 도이다.
도 21은 VX2 육종암 간 이식 토끼에 방사성 핵종이 표지되지 않은 키토산-SHPP 하이드로겔 주입 후 H&E 면역 염색을 통해 암 조직 내부에 괴사가 이루어졌는지 관찰한 도이다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 100 내지 300 ㎛ 크기의 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔의 제조방법을 제공한다.
1) 키토산과 방사성 핵종을 표지할 수 있는 작용기를 가진 킬레이터를 반응시켜 키토산-킬레이터를 제조하는 단계;
2) 상기 1)단계에서 제조된 키토산-킬레이터를 방사성 핵종 및 방사성 핵종을 표지하기 위한 활성제와 반응시켜 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터를 제조하는 단계;
3) 상기 2)단계에서 제조된 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터를 0.01 ml/min 내지 0.25 ml/min의 방사유속 및 5 내지 10 kV의 방사전압 하에 음이온성 가교물질 상에서 전기방사하는 단계.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 키토산-킬레이터 하이드로겔은 100 내지 300 ㎛의 크기를 가지며, 키토산에 방사성 핵종을 직접 표지한 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 키토산-킬레이터의 제조방법에 대해 단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.
상기 1)단계는 키토산-킬레이터를 제조하는 단계로, 키토산을 HCl 수용액에 용해한 후, 유기용매에 용해된 킬레이터를 가하고, 붕산염 완충액을 가하여 교반한 후 키토산-킬레이터를 얻는다. 상기 얻어진 키토산-킬레이터를 붕산염 완충액으로 투석하여 정제하고 동결 건조한다.
상기 제조된 키토산-킬레이터를 세포주(RAW, CHO, MDA-MB231, HepG, KB)에 처리하였을 때, 세포 생존률의 변화가 관찰되지 않아 세포 독성이 없음을 확인하였다.
상기 킬레이터는 방사성 핵종을 표지할 수 있는 작용기를 가진 화합물로, SHPP(N-succinimidyl-3-[4-hydroxyphenyl]propionate), DTPA(diethylenetriamine pentaacetic acid), 히스티딘, 티로신, 티로신을 포함하는 단백질 등이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 킬레이터는 방사성 핵종에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 방사성 핵종이 옥소(131I, 125I 또는 124I)인 경우에는 킬레이터로 SHPP가 바람직하고, 방사성 핵종이 188Re인 경우에는 킬레이터로 DTPA가 바람직하다.
상기 킬레이터를 용해시키는 유기용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭시드(DMSO), 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란(THF), 아세톤, 아세토니트릴 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 키토산과 킬레이터는 100 : 1~50의 중량비, 바람직하게는 100 : 1~30의 중량비로 혼합되는 것이 좋다. 만일 킬레이터를 너무 과량으로 키토산에 결합시키면 상기 혼합물이 수용액으로 제조되기가 어려워 하이드로겔을 형성시키기 어려운 문제점이 발생한다.
상기 2)단계는 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터를 제조하는 단계로, 키토산-킬레이터를 HCl 수용액에 용해한 후, 이를 방사성 핵종 및 방사성 핵종을 표지하기 위한 활성제와 반응시켜 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터를 얻는다.
상기 방사성 핵종은 131I, 125I, 124I, 186Re, 188Re, 90Y, 166Ho 및 177Lu 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 방사성 핵종이 옥소(131I, 125I, 124I)인 경우 방사성 핵종을 표지하기 위한 활성제로는 클로라민 티(chloramine T)가 바람직하다.
상기 3)단계는 하이드로겔 제조 및 입자의 크기를 조절하는 단계로, 상기 3) 단계의 키토산-킬레이터를 0.01 ml/min 내지 0.25 ml/min의 방사유속 및 5 내지 10 kV의 방사전압 하에 음이온성 가교물질 상에서 전기방사하여 제조한다.
상기 하이드로겔의 제조시, 혈관 크기와 상태, 암의 상태에 따라 방사 유속 및 방사 전압의 조절을 통해 입자의 크기를 조절할 수 있으며, 0.01 ml/min 내지 0.25 ml/min의 방사 유속 및 5 내지 10 kV의 방사 전압 하에서 혈관 투여 및 색전술에 적합한 100 내지 300 ㎛ 크기로 제조할 수 있다.
일반적으로 100 ㎛ 이하가 되면 혈액의 흐름에 의해 혈관에서 빠져나갈 수 있으며, 300 ㎛ 이상이 되는 경우 혈관 크기로 인한 암 조직 부위의 접근성에 제한이 있을 수 있으므로 100 내지 300 ㎛의 크기가 바람직하다.
상기 음이온성 가교물질은 하이드로겔을 형성하기 위해 사용되며, 이를 사용하여 하이드로겔을 제조할 시 방사성 핵종의 표지 안정성을 증가시켜 병소 부위 외의 정상 조직으로의 방사성 핵종의 유출을 막을 수 있다. 음이온성 가교물질로는 TPP(tripolyphosphate), 알긴산, 펙틴, 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리글루탐산, 단백질, DNA, RNA 등이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 제조방법은,
4) 상기 3) 단계에서 제조된 하이드로겔을 고분자 망을 사용하여 정제하는 단계;를 더 포함할 수 있다.
상기 4)단계는 고분자 망을 이용한 하이드로겔의 정제 단계로, 이를 통해 미반응 가교제 등의 반응 원료물 및 깨어진 입자 등의 불순물을 제거하여 고순도의 키토산-킬레이터 하이드로겔을 제조할 수 있다.
상기 고분자 망의 구멍 크기는 제조된 하이드로겔의 입자크기보다 작으며, 반응 원료물과 깨어진 입자 등의 통과가 용이한 것으로, 바람직하게는 100 ㎛일 수 있다.
상기 고분자는 나일론 메시(nylon mesh), 폴리에스테르(polyester), 폴리프로필렌(polypropylene), 폴리에틸렌(polyethylene), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리테트라 플루오로에틸렌(polytetra fluoroethylene), 폴리아미드-이미드(polyamide-imide), 폴리에틸렌 설파이드(polyphenylene sulfide)일 수 있으며 바람직하게는 나일론 메시일 수 있다.
상기 방법으로 제조된 100 내지 300 ㎛ 크기의 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔은 암 조직 부위에 국소적으로 직접 주사한 경우, 하이드로겔이 암 조직 부위에 그대로 머물면서 외부로 거의 유출되지 않으며, 종양 조직으로 향하는 혈액의 흐름을 막아 종양 세포로의 산소와 영양분 공급을 차단함으로써 암 조직에 괴사가 일어나는 색전 치료 효과가 관찰되었다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 키토산-킬레이터 하이드로겔은 키토산에 방사성 핵종을 직접 표지함으로써 방사성 핵종의 표지 효율 및 표지 안정성이 우수하여 유리 방사성 핵종을 최소화할 수 있고, 국소적으로 병소 부위에 직접 주사되어 병소 부위에서 안정되게 머물면서 방사선을 방출하여 암 등의 난치성 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 키토산-킬레이터 하이드로겔은 색전 치료 효과뿐만 아니라 방사성 핵종에 의한 치료효과를 동시에 기대할 수 있어 병소의 치료효과를 높일 수 있다.
또한, 본 발명의 하이드로겔은 항암제를 담지할 수 있으며, 2) 단계의 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터에 항암제를 첨가하여 담지시킬 수 있다.
상기 키토산-킬레이터와 항암제의 비율은 1:0.01~2의 중량비, 바람직하게는 1:0.01~1의 중량비가 적당하다. 만일 항암제의 함량이 너무 많으면 항암제의 적재 효율이 낮아지므로 바람직하지 않다.
상기 항암제로는 독소루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 젭시타빈, 나벨빈 (navelbine), 카페시타빈(capecitabine), 시클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 에피루비신, 시스플라틴, 허셉틴(herceptin) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 키토산-킬레이터 하이드로겔을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 암으로는 인체의 각종 암, 부인과 종양, 내분비계 암, 중추신경계 종양, 수뇨관 암으로, 구체적으로는 위암, 간암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 아데노마를 포함하며, 바람직하게는 간암이나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 100 내지 300 ㎛ 크기의 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔 또는 비방사성 키토산-킬레이터 하이드로겔과 함께 항암효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 키토산-킬레이터 하이드로겔은 암 치료를 위하여 주사제 제형으로 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 본 발명의 조성물로는 멸균 수성 또는 비수성 액제, 분산제, 현탁제, 또는 유제 뿐만 아니라 멸균 액제 또는 현탁제로 사용하기 직전에 재조제하는 멸균 산제가 있다. 적합한 멸균 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 생리식염수, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 혼합물, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일), 주사가능한 유기 에스터(예를 들어, 에틸올레이트)가 있다. 예를 들어, 분산제 및 현탁제의 경우에는 레시틴과 같은 피복재를 사용하여 적절한 특정 크기를 유지하며, 계면활성제를 사용하여 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 또한, 비경구 조성물은 방부제, 습화제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 주사용 제형의 멸균은 예를 들어, 멸균 필터를 통하여 여과시키거나, 혼합하기 전, 제조시 또는 투여 직전 (이중 용기 주사기 패키지의 경우에서와 같이)에 혼합물의 성분을 미리 멸균하여 사용할 수 있다.
본 발명의 키토산-킬레이터 하이드로겔은 질병의 종류 및 병소의 크기에 따라 1회 0.5~150 mCi/종괴 1㎤, 바람직하게는 0.5∼50mCi/종괴 1㎤를 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 암의 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 키토산-킬레이터 하이드로겔을 유효성분으로 함유하는 색전 치료(embolotherapy)용 조성물을 제공한다.
색전 치료(embolotherapy)는 출혈을 조절하거나, 종양을 치료하기 위해 특정 물질을 동맥에 주입하여 혈관을 선택적으로 차단하는 치료 방법으로, 본 발명에 따른 키토산-킬레이터 하이드로겔은 종양 조직으로 향하는 혈액의 흐름을 막아 종양 세포로의 산소와 영양분 공급을 차단할 수 있다.
상기 조성물은 간동맥을 통해 주입될 수 있으며, 바람직하게는 간암 조직에 대한 색전 치료를 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 100 내지 300 ㎛ 크기의 키토산-킬레이터 하이드로겔의 제조방법을 제공한다.
1) 키토산과 킬레이터를 반응시켜 키토산-킬레이터를 제조하는 단계; 및
2) 상기 1)단계에서 제조된 키토산-킬레이터를 0.01 ml/min 내지 0.25 ml/min의 방사유속 및 5 내지 10 kV의 방사전압 하에 음이온성 가교물질 상에서 전기방사하는 단계.
상기 방법으로 제조된 100 내지 300 ㎛ 크기의 키토산-킬레이터 하이드로겔은 암 조직 부위에 국소적으로 직접 주사한 경우, 하이드로겔이 그대로 머물면서 외부로 거의 유출되지 않으며, 종양 조직으로 향하는 혈액의 흐름을 막아 종양 세포로의 산소와 영양분 공급을 차단함으로써 암 조직에 괴사가 일어나는 색전 치료 효과를 나타낸다.
또한, 본 발명의 하이드로겔은 항암제를 담지할 수 있으며, 상기 항암제로는 독소루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 젭시타빈, 나벨빈 (navelbine), 카페시타빈(capecitabine), 시클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 에피루비신, 시스플라틴, 허셉틴(herceptin) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
이때, 항암제는 상기 1) 단계의 키토산-킬레이터에 항암제를 첨가하여 담지시킬 수 있으며, 상기 키토산-킬레이터와 항암제의 비율은 1:0.01~2의 중량비, 바람직하게는 1:0.01~1의 중량비가 적당하다. 만일 항암제의 함량이 너무 많으면 항암제의 적재 효율이 낮아지므로 바람직하지 않다.
상기 조성물은 간동맥을 통해 주입될 수 있으며, 바람직하게는 간암 조직에 대한 색전 치료를 위해 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 방사성
옥소(
131
I)가
표지되고
독소루비신이
담지된
키토산-
SHPP
하이드로겔의
제조
1-1. 키토산-
SHPP
의 제조
키토산 1000㎎을 100㎖의 0.1N HCl 수용액에 용해한 후, DMF 또는 DMSO에 용해된 SHPP(N-succinimidyl-3-[4-hydroxyphenyl]propionate) 10㎎을 첨가하였다. 그 다음, 200㎖의 0.2M 붕산염 완충액(borate buffer, pH 7.4)을 첨가한 후 질소로 퍼지하고 15시간 동안 4℃에서 교반하였다. 상기 제조된 키토산-SHPP를 0.2M 붕산염 완충액으로 투석하여 정제하고, 동결 건조하였다.
1-2. 키토산-
SHPP
에 방사성
옥소의
표지
상기 1-1에서 제조한 키토산-SHPP를 0.1N HCl 수용액에 용해한 후, 방사성 옥소(131I 또는 125I)와 클로라민-티(40㎕ 중 3.0㎎/㎖ PBS(pH 7.4))를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 방사성 옥소가 표지된 키토산-SHPP를 얻었다.
1-3. 방사성
옥소가
표지된
키토산-
SHPP
에 독소루비신 담지
상기 1-2에서 제조된 방사성 옥소(131I 또는 125I)가 표지된 키토산-SHPP 5㎎에, 각각 1μg, 2μg 및 3μg의 독소루비신을 첨가하고 방사성 옥소가 표지되고 항암제가 담지된 키토산-SHPP를 수득하였다.
1-4. 일정한 입자 크기를 가진 키토산-
SHPP
하이드로겔
제조
상기 1-1 내지 1-3의 키토산-SHPP 용액을 실린지 펌프를 통해 0.01 ml/min 내지 0.25 ml/min의 방사유속 및 5 내지 10 kV의 방사전압 하에 10 % TPP(tripolyphosphate) 용액(wt/vol, 10g/100ml) 상에 전기방사하여 하이드로겔을 제조하였으며, 이를 도 1 내지 3에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 일정한 0.25 ml/min의 방사 유속 하에서, 5 kV의 방사 전압 조건에서 입자크기 350㎛ 이상의 키토산-SHPP 하이드로겔이 제조되었으며, 10 kV의 방사 전압 조건에서 입자크기 170~200 ㎛의 키토산-SHPP 하이드로겔이 제조되었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 일정한 0.01 ml/min의 방사 유속 하에서, 5 kV의 방사 전압 조건에서 입자크기 20~30 ㎛의 키토산-SHPP 하이드로겔이, 10 kV의 방사 전압 조건에서 입자크기 1~3 ㎛의 키토산-SHPP 하이드로겔이 제조되었다.
또한, 도 3에 나타낸 바와 같이, 일정한 5 kV의 방사 전압 하에서, 0.25 ml/min의 방사 유속 조건에서는 350 ㎛ 이상의 키토산-SHPP 하이드로겔이, 0.01 ml/min의 방사 유속 조건에서는 20~30 ㎛의 키토산-SHPP 하이드로겔이 제조되었다.
1-5. 고분자 망을 이용한 고순도 키토산-
SHPP
하이드로겔
제조
상기 1-4에서 제조된 키토산-SHPP 하이드로겔을 100 ㎛의 고분자 망(NL70150T, TEXTOMA, KOREA)을 사용하여 정제하였으며, 이를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 정제를 거쳐 미반응 가교제 등의 반응 원료물 및 깨어진 입자 등의 불순물이 제거되었으며, 이를 통해 고순도 키토산-킬레이트 하이드로겔을 제조하였다.
실시예
2. 비방사성
독소루비신이
담지된
키토산-
SHPP
하이드로겔의
제조
2-1. 키토산-
SHPP
의 제조
상기 실시예 1-1과 동일하게 제조하였다.
2-2.
비방사성
키토산-
SHPP
에 독소루비신 담지
상기 2-1에서 제조된 키토산-SHPP 5㎎에, 각각 1μg, 2μg 및 3μg의 독소루비신을 첨가하고 교반하여 독소루비신이 담지된 키토산-SHPP 용액을 수득하였다.
2-3.
독소루비신이
담지된
키토산-
SHPP
하이드로겔
제조
상기 2-1 내지 2-2의 키토산-SHPP 용액을 실린지 펌프를 통해 0.01 ml/min 내지 0.25 ml/min의 방사유속 및 5 내지 10 kV의 방사전압 하에 10 % TPP (tripolyphosphate) 용액(wt/vol, 10g/100ml) 상에 전기방사하여 하이드로겔을 제조하였다.
실시예
3.
간암세포주를
이용한
정위간암
동물 모델 준비
랫트 마리당 1×107개의 McA-RH7777-fLuc 세포를 동일 부피비의 마트리겔(matrigel)과 섞은 100 μL의 혼합액을 간엽에 피막하 주사(subcapsular injection)하고 시클로스포린 A(Cyclosporin A)를 이용한 면역억제 조건에서 종양의 형성을 유발하여 정위간암 모델을 준비하였다. 그 후 파이어플라이 루시퍼라아제(Firefly luciferase)의 기질인 D-루시페린(D-luciferin)을 꼬리 정맥에 주입 후 VIS-200 (Xenogen) 소동물 생체발광 영상 장비를 통해 얻은 생체발광 영상(bioluminescent imaging, BLI)을 이용하여 종양 형성을 확인하였으며, 이를 도 5에 나타내었다.
또한, 중동물인 토끼의 복강을 개복하고 VX2 육종암을 간에 직접 주입하여 간암 모델을 제조하였으며, VX2 육종암을 주입한 간암 토끼 모델을 부검하여 얻은 간 조직과 간암 조직을 도 6에 나타내었다.
실험예
1.
키토산-
SHPP
의 세포독성 실험
상기 실시예 1에서 제조한 방사성 옥소가 표지되고 독소루비신이 담지된 키토산-SHPP 하이드로겔의 세포독성을 확인하기 위하여, MDAMB231 세포주에 상기 실시예 1에서 제조한 독소루비신을 담지한 키토산-SHPP 하이드로겔을 처리한 후 세포 생존률을 평가하였으며, 이를 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타난 바와 같이, 키토산-SHPP에 담지된 독소루비신의 양이 증가할수록 세포 생존률이 감소함을 확인하였다.
실험예
2. 방사성
옥소(
131
I)가
표지되고
독소루비신이
담지된
키토산-
SHPP
하이드로겔에서
방사성
옥소(
131
I)의
표지 안정성 평가
상기 실시예 1에서 제조한 방사성 옥소(131I)가 표지된 키토산-SHPP에서 방사성 옥소(131I)의 표지 안정성을 평가하기 위하여, 시간에 따른 표지 효율을 확인하였다. 구체적으로, 상기 키토산-SHPP 하이드로겔 20mg을 각각 식염수, 인산염과 인간혈청(human serum) 1ml와 혼합하여 37℃에서 2주간 보관하며, Gelman사의 ITLC-SG를 이용하여 시간에 따른 표지 효율을 측정하였으며, 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에 나타낸 바와 같이, 식염수와 인산염에 보관한 키토산-SHPP 하이드로겔은 2주 경과 후 95%이상의 표지 안정성을, 인간 혈청에 보관한 키토산-SHPP 하이드로겔은 70%이상의 표지 안정성을 나타내었다.
실험예
3.
비방사성
키토산-
SHPP
하이드로겔의
무균 평가 실험
상기 실시예 2에서 제조한 비방사성 키토산 SHPP 하이드로겔을 세균 평가시험에 널리 사용되는 한전배지에 주입한 후 37 ℃에서 2주간 보관한 후 세균의 성장 여부를 평가하였으며, 이를 도 9에 나타내었다.
도 9에 나타낸 바와 같이, 배지에서 세균 증식이 전혀 관찰되지 않음을 확인하였다.
실험예
4. 방사성
옥소(
125
I)가
표지된
키토산-
SHPP
하이드로겔
주입 후 감마카메라 영상 기반 생체분포 평가
상기 실시예 1에서 제조한 방사성 옥소(125I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔을 상기 실시예 3에서 제조한 정위 간암이 유발된 랫트의 경동맥을 통하여 주입한 후 4주까지 정해진 시간에 전신 감마카메라 영상을 획득하여 생체분포 평가를 수행하였으며, 이를 도 10에 나타내었다.
도 10에 나타낸 바와 같이, 키토산-SHPP 하이드로겔을 투여한 간 부위에서만 125I의 방사능이 관찰되었다. 125I는 생체 내에서도 안정적으로 키토산-SHPP 하이드로겔에 표지된 상태를 유지하였으며, 상기 하이드로겔이 다른 장기로의 유출 없이 주입한 곳에만 머물러 있음을 나타내었다.
실험예
5. 방사성
옥소(
125
I)가
표지된
키토산-
SHPP
하이드로겔
주입 후 혈중 및 배출 방사능 농도측정을 통한
약역학적
분석
상기 실시예 1에서 제조한 방사성 옥소(125I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔을 상기 실시예 3에서 제조한 정위 간암이 유발된 랫트의 경동맥을 통하여 주입한 후 28일까지 정해진 시간에 랫트의 경정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하여 혈중 방사능 농도를 측정하였으며, 그 결과를 도 11에 나타내었다. 이때, 혈중 방사능 농도는 혈액 1 mL당 투여한 방사능 대비 백분율(percent injected dose per one mililiter of blood, %ID/mL)로 나타내었다.
도 11에 나타낸 바와 같이, 평균 혈중 방사능 농도는 1일째에 0.087±0.023 %ID/mL로 가장 높은 값을 나타내었고, 이후 감소하여 28일 째에는 0.001 %ID/mL 이하의 농도를 나타냄을 확인하였다.
또한 상기 채취한 혈액 샘플의 혈중 방사능 농도의 약역학적 파라미터를 계산하였으며, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 방사성 옥소(125I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔을 투여한 후 평균 혈중 최고 방사능 농도(Cmax)는 0.09±0.03 %ID/mL이었고, 이때의 시간(Tmax)은 0.60±0.45일 이었다. 혈중 소실 반감기(T1 /2_λz)는 4.38±0.97일이었으며, 시험물질에 대한 전신 약물 노출 정도(AUCinf)는 0.27±0.05 %ID/mL/d로 나타났다.
또한, 상기 랫트를 2% 이소플루란(isofluran)을 이용한 흡입마취 상태에서 하대정맥으로부터 혈액을 채취하고, 희생시킨 후 각 조직 및 장기를 적출하여 무게를 잰 후 감마카운터를 이용하여 방사능을 측정하였으며, 그 결과를 도 12에 나타내었다.
도 12에 나타낸 바와 같이, 실험 결과는 상기 약역학 분석 결과와 마찬가지로 혈액 내에서는 시험물질이 거의 관찰되지 않았고, 2일째에 위(2.02±3.07 %ID)와 소장(0.58±0.53 %ID)에서의 소량 분포를 제외하면 28일째까지 시험물질을 투여한 간 부위에서만 방사성 옥소(125I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔의 분포가 관찰됨을 확인하였다.
실험예
6. 방사성
옥소(
131
I)가
표지된
키토산-
SHPP
하이드로겔의
치료 효과
상기 실시예 1에서 제조한 방사성 옥소(125I)가 표지된 키토산-SHPP 하이드로겔을 상기 실시예 3에서 제조한 정위 간암이 유발된 랫트의 경동맥을 통하여 주입한 후 28일까지 정해진 시간에 MRI를 이용하여 시험물질의 치료효과를 평가하였다. 구체적으로, 상기 하이드로겔 투여 전과 투여 후 획득한 MR 영상에서 간암의 크기를 측정하고, 부정형의 부피를 구하는 공식(종양의 부피 = (장축)×(단축)2/2)을 이용하여 종양의 부피를 계산하였으며, 그 결과를 도 13에 나타내었다.
도 13에 나타낸 바와 같이, 하이드로겔 투여 군의 경우 전체적으로 종양의 성장이 억제되었으며, 4주째에는 하이드로겔 투여 이전에 비하여 40배 이상 종양의 부피가 감소하였다.
또한, 28일까지 정해진 시간에 상기 랫트의 [F-18] FDG-PET 영상을 획득하여 종양의 생화학적 당대사 변화를 관찰하였으며, 그 결과를 도 14에 나타내었다.
도 14A에 나타낸 바와 같이, 대조군에서는 시간이 지남에 따라 MR 영상에서 종양의 크기가 증가하여 4주째에 종양의 부피가 크게는 80배 이상 증가하였으며, 이와 비례하여 [F-18]FDG의 섭취도 증가하였으나, 도 14B에 나타낸 바와 같이, 방사성 옥소가 표지된 하이드로겔 투여군의 경우에는 MR 영상에서 종양의 성장이 억제되어 4주째에 종양의 부피가 40배 이상 감소하였으며, [F-18]FDG의 섭취가 종양의 심부에서는 나타나지 않고 가장자리 부분에서만 관찰되었다. 종양의 가장자리에서 [F-18]FDG의 섭취 정도도 방사성 옥소가 표지된 하이드로겔 투여군의 경우 계속해서 감소하는 양상을 나타내었다.
또한, [F-18]FDG-PET 영상에서 간암의 ROI(region of interest)를 그려 [F-18]FDG 섭취율 변화 및 SUVmax(maximum standardized uptake value)를 구하였으며, 그 결과를 도 15에 나타내었다.
도 15에 나타낸 바와 같이, 대조군에서는 종양에 섭취된 [F-18]FDG의 SUVmax가 1주째부터 증가하여 4주째까지 거의 변화를 보이지 않았지만, 하이드로겔 투여 군에서는 계속해서 감소하였다.
또한, 상기 하이드로겔 투여군의 투여 전 개복 당시의 간암 크기와 시험 종료일에 부검을 통해 실제 간암의 크기를 측정한 후, MR 영상을 통해 측정한 간암 크기의 비교하였으며, 그 결과를 도 16에 나타내었다.
도 16에 나타낸 바와 같이, 실제 측정 값과 MR 영상을 통해 측정한 값 사이에 R2=0.938의 상관관계를 보여, 영상학적으로 간암 크기를 비교하여 치료 효과를 평가하는 것이 가능함을 알 수 있다.
실험예
7. 비방사성 키토산-
SHPP
하이드로겔의
치료 효과
상기 실시예 2에서 제조한 비방사성 키토산-SHPP 하이드로겔을 상기 실시예 3에서 제조한 정위 간암이 유발된 랫트의 경동맥을 통하여 주입한 후 28일까지 정해진 시간에 MRI를 이용하여 시험물질의 치료효과를 평가하였다. 구체적으로, 상기 하이드로겔 투여 전과 투여 후 획득한 MR 영상에서 간암의 크기를 측정하고, 부정형의 부피를 구하는 공식(종양의 부피 = (장축)×(단축)2/2)을 이용하여 종양의 부피를 계산하였으며, 그 결과를 도 17에 나타내었다.
도 17에 나타낸 바와 같이, 하이드로겔 투여 군의 경우 투여하지 않은 대조군에 비하여 전체적으로 종양의 성장이 억제되었다.
또한, 28일까지 정해진 시간에 상기 랫트의 [F-18] FDG-PET 영상을 획득하여 종양의 생화학적 당대사 변화를 관찰하였으며, 그 결과를 도 18에 나타내었다.
도 18A에 나타낸 바와 같이, 대조군에서는 시간이 지남에 따라 MR 영상에서 종양의 크기가 증가하는 것과 비례하여 [F-18]FDG의 섭취도 증가하였으나, 도 18B에 나타낸 바와 같이, 하이드로겔 투여군의 경우에는 [F-18]FDG의 섭취가 종양의 심부에서는 나타나지 않고 가장자리 부분에서만 관찰되었다. 이는 하이드로겔 자체가 가지는 색전효과에 의한 [F-18]FDG의 섭취 저하에 기인한 것으로 판단된다. 종양의 가장자리에서 [F-18]FDG의 섭취 정도는 하이드로겔 투여군의 경우 1, 2주 째 영상에서 일정한 수준을 유지하다가 4주째에 다시 증가하는 양상을 나타내었다.
또한, [F-18]FDG-PET 영상에서 간암의 ROI(region of interest)를 그려 [F-18]FDG 섭취율 변화 및 SUVmax(maximum standardized uptake value)를 구하였으며, 그 결과를 도 19에 나타내었다.
도 19에 나타낸 바와 같이, 대조군에서는 종양에 섭취된 [F-18]FDG의 SUVmax가 1주째부터 증가하여 4주째까지 거의 변화를 보이지 않았지만, 하이드로겔 투여 군에서는 2주째까지는 비슷한 정도의 SUVmax를 보이다가 4주째에 다시 증가하였다.
또한, 상기 하이드로겔 투여군의 투여 전 개복 당시의 간암 크기와 시험 종료일에 부검을 통해 실제 간암의 크기를 측정한 후, MR 영상을 통해 측정한 간암 크기의 비교하였으며, 그 결과를 도 20에 나타내었다.
도 20에 나타낸 바와 같이, 실제 측정 값과 MR 영상을 통해 측정한 값 사이에 R2=0.961의 상관관계를 보여, 영상학적으로 간암 크기를 비교하여 치료 효과를 평가하는 것이 가능함을 알 수 있다.
또한, 상기 실시예 2에서 제조한 비방사성 키토산-SHPP 하이드로겔을 상기 실시예 3에서 제조한 VX2 육종암 간 이식 모델인 토끼의 경동맥을 통하여 주입한 후 6일째에 토끼 모델을 부검하여 간 조직과 간암 조직을 절개하고 H&E 염색한 후 40×로 광학이미지를 얻어 치료효과를 평가하였으며, 이를 도 21에 나타내었다.
도 21에 나타낸 바와 같이, 토끼 모델의 암 조직은 대부분 괴사되었으며 암 조직의 주변 부위에 일부 괴사되지 않은 암 조직이 관찰되는 소견을 보였다. 암 조직과 정상 간 조직사이에 섬유화 조직으로 경계가 발생되어 정상조직에 영향이 없었으며 경계 안쪽의 암 조직은 대부분 괴사되었다.
이하 본 발명의 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔 및 비방사성 키토산 하이드로겔을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약학적 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예
1. 약학적 제제의 제조
1.
산제의
제조
키토산-킬레이터 하이드로겔 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
2. 정제의 제조
키토산-킬레이터 하이드로겔 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
3. 캡슐제의 제조
키토산-킬레이터 하이드로겔 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
4. 주사제의 제조
키토산-킬레이터 하이드로겔 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4 ·2H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
5.
액제의
제조
키토산-킬레이터 하이드로겔 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
Claims (21)
1) 키토산과 방사성 핵종을 표지할 수 있는 작용기를 가진 킬레이터를 반응시켜 키토산-킬레이터를 제조하는 단계;
2) 상기 1)단계에서 제조된 키토산-킬레이터를 방사성 핵종 및 방사성 핵종을 표지하기 위한 활성제와 반응시켜 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터를 제조하는 단계; 및
3) 상기 2)단계에서 제조된 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터를 0.01 ml/min 내지 0.25 ml/min의 방사유속 및 5 내지 10 kV의 방사전압 하에 음이온성 가교물질 상에서 전기방사하는 단계;를 포함하는, 100 내지 300 ㎛ 크기의 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔의 제조방법.
2) 상기 1)단계에서 제조된 키토산-킬레이터를 방사성 핵종 및 방사성 핵종을 표지하기 위한 활성제와 반응시켜 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터를 제조하는 단계; 및
3) 상기 2)단계에서 제조된 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터를 0.01 ml/min 내지 0.25 ml/min의 방사유속 및 5 내지 10 kV의 방사전압 하에 음이온성 가교물질 상에서 전기방사하는 단계;를 포함하는, 100 내지 300 ㎛ 크기의 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔의 제조방법.
제1항에 있어서,
4) 상기 3) 단계에서 제조된 하이드로겔을 고분자 망을 사용하여 정제하는 단계;를 더 포함하는 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔의 제조방법.
4) 상기 3) 단계에서 제조된 하이드로겔을 고분자 망을 사용하여 정제하는 단계;를 더 포함하는 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 방사성 핵종을 표지할 수 있는 작용기를 가진 킬레이터는 SHPP(N-succinimidyl-3-[4-hydroxyphenyl]propionate), DTPA (diethylenetriamine pentaacetic acid), 히스티딘, 티로신 및 티로신을 포함하는 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 1)단계에서 키토산과 킬레이터는 100 : 1~30의 중량비로 혼합하는 것을 특징으로 하는, 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 방사성 핵종은 131I, 125I, 124I, 186Re, 188Re, 90Y, 166Ho 및 177Lu로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 옥소(131I, 125I 또는 124I)인 경우 방사성 핵종을 표지하기 위한 활성제는 클로라민 티인 것을 특징으로 하는, 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔의 제조방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된, 100 내지 300 ㎛ 크기의 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔.
제7항에 있어서, 상기 하이드로겔은 항암제를 담지한 것을 특징으로 하는, 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔.
제8항에 있어서, 상기 항암제는 독소루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 젭시타빈, 나벨빈(navelbine), 카페시타빈(capecitabine), 시클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 에피루비신, 시스플라틴 및 허셉틴(herceptin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔.
제8항에 있어서, 상기 항암제는 제1항의 2) 단계에서 제조된 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터에 첨가하여 담지되는 것을 특징으로 하는, 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔.
제7항의 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약학적 조성물.
제11항에 있어서, 상기 암은 위암, 간암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 아데노마로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학적 조성물.
제11항에 있어서, 상기 조성물은 주사제 제형인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학적 조성물.
제7항의 방사성 핵종이 표지된 키토산-킬레이터 하이드로겔을 유효성분으로 함유하는 색전 치료(embolotherapy)용 조성물.
제14항에 있어서, 상기 조성물은 간동맥을 통해 주입되는 것을 특징으로 하는, 색전 치료용 조성물.
1) 키토산과 킬레이터를 반응시켜 키토산-킬레이터를 제조하는 단계; 및
2) 상기 1)단계에서 제조된 키토산-킬레이터를 0.01 ml/min 내지 0.25 ml/min의 방사유속 및 5 내지 10 kV의 방사전압 하에 음이온성 가교물질 상에서 전기방사하는 단계;를 포함하는, 100 내지 300 ㎛ 크기의 키토산-킬레이터 하이드로겔의 제조방법.
2) 상기 1)단계에서 제조된 키토산-킬레이터를 0.01 ml/min 내지 0.25 ml/min의 방사유속 및 5 내지 10 kV의 방사전압 하에 음이온성 가교물질 상에서 전기방사하는 단계;를 포함하는, 100 내지 300 ㎛ 크기의 키토산-킬레이터 하이드로겔의 제조방법.
제16항의 방법에 의해 제조된, 100 내지 300 ㎛ 크기의 키토산-킬레이터 하이드로겔.
제17항에 있어서, 상기 하이드로겔은 항암제를 담지한 것을 특징으로 하는, 키토산-킬레이터 하이드로겔.
제18항에 있어서, 상기 항암제는 제16항의 1) 단계에서 제조된 키토산-킬레이터에 첨가하여 담지되는 것을 특징으로 하는, 키토산-킬레이터 하이드로겔.
제17항의 키토산-킬레이터 하이드로겔을 유효성분으로 함유하는 색전 치료용 조성물.
제20항에 있어서, 상기 조성물은 간동맥을 통해 주입되는 것을 특징으로 하는, 색전 치료용 조성물.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020150111587A KR20170017522A (ko) | 2015-08-07 | 2015-08-07 | 암 치료를 위한 키토산-킬레이터 하이드로겔 및 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 색전 치료용 조성물 |
| PCT/KR2015/010703 WO2017026578A1 (ko) | 2015-08-07 | 2015-10-12 | 암 치료를 위한 키토산-킬레이터 하이드로겔 및 이의 제조방법, 및 이를 유효 성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 색전 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020150111587A KR20170017522A (ko) | 2015-08-07 | 2015-08-07 | 암 치료를 위한 키토산-킬레이터 하이드로겔 및 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 색전 치료용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170017522A true KR20170017522A (ko) | 2017-02-15 |
Family
ID=57983258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020150111587A KR20170017522A (ko) | 2015-08-07 | 2015-08-07 | 암 치료를 위한 키토산-킬레이터 하이드로겔 및 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 색전 치료용 조성물 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20170017522A (ko) |
| WO (1) | WO2017026578A1 (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180046559A (ko) * | 2016-10-28 | 2018-05-09 | 부경대학교 산학협력단 | 종양 동물모델 제작방법과 이에 의한 종양 동물모델 및 이를 이용한 스크리닝 방법 |
| WO2021153823A1 (ko) * | 2020-01-30 | 2021-08-05 | (주)카이바이오텍 | 암 치료를 위한 키토산 하이드로겔-킬레이터의 제조방법 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3112935B1 (fr) * | 2020-07-29 | 2022-07-29 | Univ Claude Bernard Lyon | Dispositif medical imageable et resorbable et ses utilisations |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2248076A1 (en) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Richard D. Leavitt | Polymeric delivery of radionuclides and radiopharmaceuticals |
| KR101080056B1 (ko) * | 2004-12-01 | 2011-11-04 | 한국원자력연구원 | 체내 주사시 겔화 안정성이 개선된 방사성물질-키토산복합체용액 조성물 및 그 제조 방법 |
| KR20090002946A (ko) * | 2007-07-05 | 2009-01-09 | 한국산업기술평가원(관리부서:요업기술원) | 상호침투성 가교구조를 갖는 온도감응성 고분자하이드로겔, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 주사제형약물전달체 |
| KR101351515B1 (ko) * | 2011-09-23 | 2014-01-15 | 전북대학교산학협력단 | 방사성 핵종이 표지되고 약물이 담지된 고분자 하이드로겔 및 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약학 조성물 |
| KR101481447B1 (ko) * | 2012-11-26 | 2015-01-13 | 전북대학교산학협력단 | 방사성 핵종이 표지되고 혈관신생-촉진 단백질 또는 펩티드가, 담지된 고분자 하이드로겔, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 허혈성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
-
2015
- 2015-08-07 KR KR1020150111587A patent/KR20170017522A/ko active Search and Examination
- 2015-10-12 WO PCT/KR2015/010703 patent/WO2017026578A1/ko active Application Filing
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180046559A (ko) * | 2016-10-28 | 2018-05-09 | 부경대학교 산학협력단 | 종양 동물모델 제작방법과 이에 의한 종양 동물모델 및 이를 이용한 스크리닝 방법 |
| WO2021153823A1 (ko) * | 2020-01-30 | 2021-08-05 | (주)카이바이오텍 | 암 치료를 위한 키토산 하이드로겔-킬레이터의 제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017026578A1 (ko) | 2017-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Nakakuma et al. | Hepatocellular carcinoma and metastatic cancer detected by iodized oil. | |
| Tao et al. | Nano-graphene oxide-manganese dioxide nanocomposites for overcoming tumor hypoxia and enhancing cancer radioisotope therapy | |
| Zimmer et al. | MR imaging of phagocytosis in experimental gliomas. | |
| Seo et al. | Self-assembled 20-nm 64Cu-micelles enhance accumulation in rat glioblastoma | |
| EP1960002B1 (de) | Wässrige dispersion von superparamagnetischen eindomänenteilchen, deren herstellung und verwendung zur diagnose und therapie | |
| CA2622845A1 (en) | Imaging agents comprising silicon | |
| CN110664753B (zh) | 一种负载抗癌药物骨靶向低氧响应纳米胶束及其制备方法 | |
| KR101351515B1 (ko) | 방사성 핵종이 표지되고 약물이 담지된 고분자 하이드로겔 및 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약학 조성물 | |
| CN101626787A (zh) | 诊断的和治疗的环氧合酶-2结合配体 | |
| KR20170017522A (ko) | 암 치료를 위한 키토산-킬레이터 하이드로겔 및 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 색전 치료용 조성물 | |
| US20100047355A1 (en) | Magnetic resonance-detectable, ultrasound-detectable and/or radiopaque microcapsules and uses thereof | |
| EP0730871B1 (en) | Radioactive chitosan complex and the use thereof for radiation therapy | |
| EP2471557A1 (en) | A conjugate of human albumin and 2-(4-isothiocyanatobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid useful for the localization of radionuclides for diagnostic and therapeutic purposes | |
| KR101481447B1 (ko) | 방사성 핵종이 표지되고 혈관신생-촉진 단백질 또는 펩티드가, 담지된 고분자 하이드로겔, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 허혈성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| CN103751856B (zh) | 一种具有良好分散性的聚乳酸类栓塞微球 | |
| Jiang et al. | Microfluidic Controllable Preparation of Iodine‐131‐Labeled Microspheres for Radioembolization Therapy of Liver Tumors | |
| KR20220123260A (ko) | 암 치료를 위한 키토산 하이드로겔-킬레이터의 제조방법 | |
| Srinivasan et al. | Microcatheter delivery of neurotherapeutics: compatibility with mesenchymal stem cells | |
| WO2022134409A1 (zh) | 一种放射性树脂微球注射剂及制备方法和用途 | |
| Jia et al. | Radioiodine‐131‐Labeled Theranostic Nanoparticles for Transarterial Radioembolization and Chemoembolization Combination Therapy of VX2 Liver Tumor | |
| JP3051591B2 (ja) | タリウム−２０１の容器に対する付着防止剤 | |
| CN114306654A (zh) | 一种多巴胺用于提高放射性微球中放射性核素稳定性的应用 | |
| CN107875436A (zh) | 一种负载小苏打粉末的液体栓塞剂的组合物及其用途 | |
| Zhou et al. | Biocompatible nanomicelles for sensitive detection and photodynamic therapy of early-stage cancer | |
| KR100700418B1 (ko) | 방사성물질-키토산 복합체를 함유하는 전립선암 치료용조성물 및 조성물 제조용 키트 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment |