KR20170008762A - 항균제로서의 금 (i)-포스핀 화합물 - Google Patents

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Abstract

박테리아 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00060

식 중, A는 S 또는 Se이고;
RA는 하기 화학식으로부터 선택된다:
Figure pct00061

식 중, 각각의 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y9은 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 여기서 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y9 중 적어도 3개는 CH이고; V는 O, CH-ORO1, N-CO2-RC2 또는 N-RN2로부터 선택되고; Y5, Y6, Y7 및 Y8 중 하나는 CH 및 N이고, 그리고 나머지 것은 CH이고; X는 NH, S 또는 O로부터 선택되고; RC1은 O-RO2 또는 NHRN1으로부터 선택되고; RO1은 H 및 C1 -3 비분지형 알킬로부터 선택되고; RO2는 C1 -3 비분지형 알킬이고; RN1은 H 및 C1 -3 비분지형 알킬로부터 선택되고; RN2는 C1 -3 비분지형 알킬이고; RC2는 C1 -3 비분지형 알킬 또는 C3 -4 분지형 알킬이고; RC3는 C1 -3 비분지형 알킬 및 C2H4CO2H로부터 선택되고; RC4는 H 또는 Me이고; RC5는 H 또는 Me이고; RC6는 1 또는 2개의 임의의 메틸 치환기를 나타내고; 그리고 n은 2 내지 8의 정수이다.

Description

항균제로서의 금 (I)-포스핀 화합물{GOLD (I)­PHOSPHINE COMPOUNDS AS ANTI­BACTERIAL AGENTS}
본 발명은 금 (I)-포스핀 화합물, 및 그람-양성 및/또는 그램-음성 박테리아의 성장의 저해제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 박테리아 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 이러한 화합물의 용도와 관련된다.
일반적으로 항생제 및 항미생물제에 대해 내성이 있는 박테리아 및 다른 미생물의 세계적 증가는 주요 위협이 되고 있다. 지난 60년 동안 인간 생태권으로의 엄청난 양의 항미생물제의 사용이 항미생물제-내성 박테리아 병원체의 출현 및 확산에 대한 강한 선택압(selective pressure)을 일으켰다. 세계보건기구는 2014년 세계적 관심사의 안건으로서 항미생물제 내성 (AMR)을 강조하였다. AMR은 현재 수많은 역대 유효한 항생제를 유효하지 않게 하여 일반적 감염 (예를 들면 폐렴, 혈류 감염 및 요로 감염)을 일으키는 박테리아에서의 항생제 내성 (ABR)의 발생으로 세계 각지에서 존재한다. 특정 관심사는 고내성 박테리아 예컨대 ESKAPE 병원체 (엔테로코쿠스 패슘(Enterococcus faecium), 스타필로코쿠스 아우레스(Staphylococcus aureus), 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 아시 네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 및 엔테로박터(Enterobacter) 종), 에스케리치아 콜 리(Escherichia coli), 응고효소-음성 스타필로코쿠스(Coagulase -negative staphylococci) 및 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile)에 의해 야기되는 병원 감염이다. 추가적으로, 임질의 치료에 대한 최종 제3 세대 세팔로스포린의 실패가 임질이 곧 신규 항균제의 부재시 치료할 수 없게 될 수 있는 가능성이 증가하는 10개국에서 보고된 바 있다.
금(I) 및 금(III) 착물의 생물학적 활성은 역사적으로 연구된 바 있고, 이의 두 염은 일정 범위의 병원체에 대해 항미생물 활성을 가지는 것으로 실증되었다 (
Figure pct00001
, B.D. & Djuran M.I., Dalton Trans., 2014, 43, 5950-5969).
금(I)은 연성 루이스산 및 특별하게는 연성 공여체 원자 예컨대 황, 셀레늄 및 인과의 착물이다. 임상적으로 사용되는 이러한 착물의 예는 하기와 같은 금 티오말레이트, 아우로티오글루코오스 및 오라노핀이다:
Figure pct00002
류마티스성 관절염 (RA)에 대한 오라노핀, 제2 세대 경구로 생체이용가능한 금(I)에 기초한 치료는 0.6-0.9 μg/mL의 MIC로 S. 아우레스 (Oxford 균주) 그리고 2.5 μg/mL의 MIC로 V. 콜레라에의 시험관내 성장을 억제하는 것으로 확인된 바 있다. 이러한 관찰은 일정 범위의 박테리아 병원체에 대한 다른 금(I) 화합물 및 오라노핀의 항미생물 활성의 다수의 문헌 보고를 보충한다 (문헌 [Madeira, JM., Inflammopharmacology, 2012, 20, 297-306; Jackson-Rosario, S, J. Biol . Inorg . Chem., 2009, 14(4), 507-519; Novelli, F., Farmaco, 1999, 54, 232-236; Shaw, CF, Chem Rev., 1999, 99(9), 2589-2600; Rhodes, MD, J. Inorg . Biochem ., 1992, 46, 129-142 and Fricker, SP, Transition Met. Chem., 1996, 21, 377-383]).
본 발명의 제1 양태는 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00003
식 중, A는 S 또는 Se이고;
RA는 하기 화학식으로부터 선택된다:
Figure pct00004
식 중, 각각의 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y9은 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 여기서 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y9 중 적어도 3개는 CH이고;
V는 O, CH-ORO1, N-CO2-RC2 또는 N-RN2로부터 선택되고;
Y5, Y6, Y7 및 Y8 중 하나는 CH 및 N이고, 그리고 나머지 것은 CH이고;
X는 NH, S 또는 O로부터 선택되고;
RC1은 O-RO2 또는 NHRN1으로부터 선택되고;
RO1은 H 및 C1 -3 비분지형 알킬로부터 선택되고;
RO2는 C1 -3 비분지형 알킬이고;
RN1은 H 및 C1 -3 비분지형 알킬로부터 선택되고;
RN2는 C1 -3 비분지형 알킬이고;
RC2는 C1 -3 비분지형 알킬 또는 C3 -4 분지형 알킬이고;
RC3는 C1 -3 비분지형 알킬 및 C2H4CO2H로부터 선택되고;
RC4는 H 또는 Me이고;
RC5는 H 또는 Me이고;
RC6는 1 또는 2개의 임의의 메틸 치환기를 나타내고; 그리고
n은 2 내지 8의 정수이다.
또한, 본 발명의 제1 양태는 박테리아 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조시의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 제1 양태는 추가로 박테리아 감염을 앓고 있는 인간 또는 동물 환자의 치료를 제공하고, 이는 상기 환자에게 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
제1 양태에서, 예방되고/되거나 치료되는 박테리아 감염은 하나 이상의 그람-양성 박테리아에 의한 감염일 수 있다. 예방되고/되거나 치료되는 박테리아 감염은 하나 이상의 그램-음성 박테리아에 의한 감염일 수 있다.
제2 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00005
A는 S 또는 Se이고;
RA는 하기 화학식으로부터 선택된다:
Figure pct00006
식 중, 각각의 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y9은 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 여기서 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y9 중 적어도 1개는 N이고, 그리고 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y9 중 적어도 3개는 CH이고;
V는 O, CH-ORO1, N-CO2-RC2 또는 N-RN2로부터 선택되고;
Y5, Y6, Y7 및 Y8 중 하나는 CH 및 N이고, 그리고 나머지 것은 CH이고;
X는 NH, S 또는 O로부터 선택되고;
RC1은 O-RO2 또는 NHRN1으로부터 선택되고;
RO1은 H 및 C1 -3 비분지형 알킬로부터 선택되고;
RO2는 C1 -3 비분지형 알킬이고;
RN1은 H 및 C1 -3 비분지형 알킬로부터 선택되고;
RN2는 C1 -3 비분지형 알킬이고;
RC2는 C1 -3 비분지형 알킬 또는 C3 -4 분지형 알킬이고;
RC3는 C1 -3 비분지형 알킬 및 C2H4CO2H로부터 선택되고;
RC4는 H 또는 Me이고;
RC5는 H 또는 Me이고;
RC6는 1 또는 2개의 임의의 메틸 치환기를 나타내고; 그리고
n은 2 내지 8의 정수이고;
단, 상기 화합물은 하기의 화학식의 것이 아니다:
Figure pct00007
제2 양태의 일부 구현예에서, A가 S이고, RA가 (A3)이고, 그리고 X가 NH인 경우, Y5, Y6, Y7 및 Y8 중 하나는 N이다. 제2 양태의 일부 구현예에서, A가 S이고, RA가 (A3)이고, 그리고 X가 O인 경우, Y5, Y6, Y7 및 Y8 중 하나가 N이다.
제2 양태의 일부 구현예에서, A가 S이고, RA가 (A1)인 경우, Y1 및 Y2가 CH이고, Y3 , Y4 및 Y9가 N 및 CH로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 제3 양태는 본 발명의 제2 양태의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 제3 양태는 또한 치료 방법에서의 본 발명의 제2 양태의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제4 양태는 일반적으로 미생물 성장을 억제하고, 미생물 성장의 억제를 민감화시키고, 생물막 형성 또는 발달을 억제하고, 존재하는 생물막을 파괴하고, 생물막의 생물량을 감소시키고, 그리고 생물막 및 생물막 내의 미생물을 항미생물제에 대해 민감화시키기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 생물막-형성 미생물을 유효량의 본 발명의 화합물에 노출시키는 단계를 포함하는 생물막 형성의 억제 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 생물막 형성에 민감성인 표면 또는 계면과 접촉되거나, 그렇지 않으면 코팅되거나, 함침된다. 일부 구현예에서, 표면은 의료 기기 예컨대: 의료 또는 수술 장비, 이식가능 의료 기기 또는 삽입물 (예를 들면, 정맥 카테터, 배출 카테터 (예를 들면 요로 카테터), 스텐트, 심장박동기, 콘택트 렌즈, 보청기, 경피 글루코오스 센서, 투석 장비, 약물-펌프 관련된 전달 캐뉼라, 삽입물 예컨대 인공 관절, 이식물 예컨대 유방 이식물, 심장판막, 의료 고정 장비 예컨대 로드, 스크류, 핀, 플레이트, 또는 상처 치료용 장비 예컨대 봉합사, 및 상처 드레싱 예컨대 붕대)의 표면이다. 특정 구현예에서, 생물막 또는 생물막-형성 미생물은 대상체의 신체 표면에 존재하고, 본 발명의 화합물에 대한 생물막 또는 생물막-형성 미생물의 노출은 대상체에의 본 발명의 화합물의 투여에 의한 것이다. 이러한 예에서, 생물막 또는 생물막-형성 미생물은 대상체가 앓고 있거나 대상체가 민감성인 감염, 질환 또는 장애와 관련될 수 있다. 본 발명의 관련된 양태에 있어서, 본 발명의 화합물로 코팅되거나 함침된 의료 기기 (예컨대 상기 예시된 것)가 제공된다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 생물막을 유효량의 본 발명의 화합물에 노출시키는 단계를 포함하는, 생물막의 생물량을 감소시키고 그리고/또는 생물막으로부터의 미생물의 분산을 촉진하기 위한 방법과 관련된다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 생물막을 유효량의 본 발명의 화합물에 노출시키는 단계를 포함하는, 생물막을 분산시키거나 제거하고, 제거하거나, 또는 근절시키기 위한 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 생물막은 존재하는 사전형성되거나 확립된 생물막이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 생물막을 유효량의 본 발명의 화합물에 노출시키는 단계를 포함하는, 생물막 내의 미생물을 사멸시키기 위한 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 생물막은 존재하는 사전형성되거나 확립된 생물막이다.
다른 추가의 양태에서, 본 발명은 생물막을 유효량의 본 발명의 화합물에 노출시키는 것에 의한 생물막에서 미생물을 항미생물제에 대해 민감화시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 항미생물제는 항생제 (예를 들면 리팜피신, 겐타마이신, 에리트로마이신, 린코마이신, 리네졸라이드 또는 반코마이신) 또는 항진균제이다.
일 양태에서, 본 발명은 존재하는 생물막을 분산시키고, 제거하거나 또는 근절시키고, 생물막 형성을 억제하고, 생물막의 생물량을 감소시키고, 생물막으로부터의 미생물의 분산을 촉진하고, 생물막 내의 미생물을 사멸시키고, 생물막 내의 미생물을 항미생물제에 대해 민감화시키고, 생물막에 의해 야기된 감염, 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하고, 미생물 존속성균 세포(microbial persister cell)과 관련되거나 이에 의해 야기되는 감염, 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 존재하는 생물막을 분산시키고, 제거하거나 또는 근절시킴으로써 치료가능한 감염, 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하고, 생물막 형성을 억제하고, 생물막의 생물량을 감소시키고, 생물막으로부터 미생물의 분산을 촉진하고, 생물막 내의 미생물을 사멸시키고, 생물막 내의 미생물을 항미생물제에 대해 민감화시키고, 미생물 존속성균 세포의 성장을 억제시키고, 미생물 존속성균 세포를 사멸시키고, 또는 미생물 존속성균 세포와 관련되거나 이에 의해 야기되는 감염, 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
일부 양태에서, 생물막은 박테리아, 예컨대, 예를 들면, 다중-약물 내성 박테리아를 포함한다. 일부 양태에서, 박테리아는 그람 양성 박테리아이다. 일부 양태에서, 박테리아는 그램 음성 박테리아이다. 특정 예에서, 생물막은 S. 아우레스를 포함하고, 이로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진다. 일부 양태에서, S. 아우레스(S. aureus)는 메티실린-내성 S. 아우레스 (MRSA)이다. 일부 구현예에서, 생물막은 A. 바우마니(A. baumannii)를 포함하고, 이로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진다. 다른 구현예에서, 생물막은 K. 뉴모니아에(K. pneumoniae)를 포함하고, 이로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진다. 다른 구현예에서, 생물막은 본원에서 표 1에 열거된 박테리아 중 하나 이상을 포함하고, 이로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진다. 추가 구현예에서, 생물막은 비제한적으로, 스타필로코쿠스 spp.(Staphylococcus spp .), 스트렙토코쿠스 spp .(Streptococcus spp .), 엔테로코 쿠스 spp .(Enterococcus spp .), 리스테리아 spp .(Listeria spp .) 및 클로스트리듐 spp.(Clostridium spp .), 클렙시엘라 spp .(Klebsiella spp .), 아시네토박터 spp.(Acinetobacter spp .), 슈도모나스 spp .(Pseudomonas spp .), 버크홀데리아 spp.(Burkholderia spp .), 어위니아 spp .(Erwinia spp .), 헤모필루스 spp.(Haemophilus spp .), 나이세리아 spp .(Neisseria spp .), 에스케리치아 spp.(Neisseria spp .), 엔테로박터 spp .(Enterobacter spp .), 비브리오 spp.(Vibrio spp .) 및/또는 악티노바실러스 spp .(Actinobacillus spp .)를 비롯한 박테리아 종을 포함한다.
일부 양태에서, 생물막은 비제한적으로 칸디다 spp .(Candida spp .), 폐포자 충 spp .(Pneumocystis spp .), 콕시디오이데스 spp .(Coccidioides spp .), 아스페르길루스 spp .(Aspergillus spp .), 접합균주(Zygomycetes spp .), Blastoschizomyces spp.(Blastoschizomyces spp .), 사카로마이세스 spp .(Saccharomyces spp .), 말라쎄 지아 spp .(Malassezia spp .), 트리코스포론 spp .(Trichosporon spp .) 및 크립토코 쿠스 spp.(Cryptococcus spp.)를 비롯한 하등 진핵생물, 예컨대 효모, 진균, 및 사상균을 포함한다. 예시적인 종은 C. 알비칸스(C. albicans), C. 글라브라타(C. glabrata), C. 파랍실로시스(C. parapsilosis), C. dubliniensis(C. dubliniensis), C. 크루세이(C. krusei), C. 트로피칼리스(C. krusei), A. 푸미가 투스(A. fumigatus), 및 C. 네오포르만(C. neoforms)를 포함한다.
생물막은 미생물의 종을 포함할 수 있거나, 또는 2개 이상의 종의 미생물을 포함하고, 즉, 이는 혼합된 종 생물막일 수 있다. 혼합된 종 생물막은 2개 이상의 종의 박테리아, 2개 이상의 종의 하등 진핵생물 (예를 들면, 2개 이상의 진균 종, 예컨대 단세포 진균, 사상균 및/또는 효모), 및/또는 박테리아 및 하등 진핵생물 모두, 예컨대 하나 이상의 종의 박테리아 및 하나 이상의 종의 하등 진핵생물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본원에 제공되는 방법, 용도 및 조성물은 하나 이상의 종의 박테리아 및 하나 이상의 종의 진균, 예컨대 효모, 단세포 진균 및/또는 사상균을 포함하는 생물막에 적용될 수 있다. 혼합된 종 생물막은 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20개 이상 종의 미생물을 포함할 수 있고, 그리고 생물막 내의 미생물은 박테리아 및/또는 하등 진핵생물, 예컨대 단세포 진균, 사상균 및/또는 효모일 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 존속성균 세포를 유효량의 본 발명의 화합물에 노출시키는 단계를 포함하는, 존속성균 세포를 사멸시키거나 또는 미생물 존속성균 세포의 성장을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 존속성균 세포를 유효량의 본 발명의 화합물에 노출시키는 단계를 포함하는, 미생물 집단에서의 존속성균 세포의 개수, 밀도 또는 비율을 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 미생물 집단에서의 존속성균 세포의 개수, 밀도 또는 비율은 본 발명의 화합물에 노출되지 않은 다른 동일한 집단과 비교하여 적어도 10%, 예를 들면, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.9%, 또는 적어도 99.99%까지 감소된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 미생물 집단을 유효량의 본 발명의 화합물에 노출시키는 단계를 포함하는, 상기 집단에서의 미생물 존속성균 세포의 형성을 방지하기 위한 방법에 관한 것이다.
일부 양태에서, 존속성균 세포는 박테리아 또는 진균 존속성균 세포가다. 일부 예에서, 존속성균 세포는 그램 음성 박테리아이다. 일부 예에서, 존속성균 세포는 그람 양성 박테리아이다. 일부 예에서, 존속성균 세포는 작은 콜로니 변종이다. 특정 구현예에서, 존속성균 세포는 스타필로코쿠스 spp.(Staphylococcus spp.) (포도상구균 SCV 포함), 예컨대 S. 아우레스(S. aureus) (메티실린 내성 S. 아우레스(S. aureus) (MRSA) 포함), S. 에피더미디스(S. epidermidis), 및 S. 카피티스(S. capitis)이다. 추가의 구현예에서, 존속성균 세포는 슈도모나스 spp.(Pseudomonas spp.) 예컨대 P. 에어루기노사(P. aeruginosa); 버크홀데리아 spp.(Burkholderia spp.) 예컨대 B. 세파시아(B. cepacia) 및 B. 슈포말레이(B. pseudomallei); 살모넬 타이피(Salmonella Typhi)를 포함하는 살모넬라 세로바르(Salmonella serovars); 비브 리오 spp(Vibrio spp.). 예컨대 V. 콜레라에(V. cholerae); 시겔라 spp.(Shigella spp.); 브루셀라 spp.(Brucella spp.) 예컨대 B. 멜리텐시스(B. melitensis); 에스 케리치아 spp.(Escherichia spp.) 예컨대 E. 콜리(E. coli;); 락토바실러스 spp.(Lactobacillus spp.) 예컨대 L. 악시도필러스(L. acidophilus); 세라티아 spp.(Serratia spp.) 예컨대 S. 마르세스센스(S. marcescens); 나이세리아 spp.(Neisseria spp.) 예컨대 N. 고노르호아에(N. gonorrhoeae), 또는 칸디다 spp.(Candida spp.), 예컨대 C. 알비칸스(C. albicans)이다.
본 발명의 화합물은 항-미생물 작용의 증가된 효능을 가능하게 하는 다른 항미생물제와 함께 작용할 수 있다. 따라서, 생물막, 생물막-형성 미생물, 또는 미생물 존속성균 세포를 본 발명의 화합물에 노출시키는 단계를 포함하는 본원에 기재된 임의의 양태에 대해, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 추가의 항미생물제, 예컨대, 예를 들면, 항생제 또는 항진균 제제의 조합에 생물막 또는 생물막-형성 미생물을 노출시키는 단계를 포함하는 대응하는 추가의 양태를 제공한다. 특정 예에서, 항생제는 리팜피신, 겐타마이신, 에리트로마이신, 린코마이신 및 반코마이신으로부터 선택된다.
본원에 기재된 방법은 예를 들면 생체내 , 생체외 , 또는 시험관내에서 수행될 수 있다.
정의
C1 -3 비분지형 알킬: 본 명세서에서 사용되는 용어 "C1 -3 비분지형 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 C1 -3 비분지형 포화된 탄화수소 화합물로부터 수소 원자를 제거하여 수득되는 1가 모이어티와 관련된다. 따라서, 상기 용어는 메틸, 에틸 및 n-프로필 기를 포함한다.
C3 -4 분지형 알킬: 본 명세서에서 사용되는 용어 "C3 -4 분지형 알킬"은 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 C3 -4 분지형 포화된 탄화수소 화합물로부터 수소 원자를 제거하여 수득되는 1가 모이어티와 관련된다. 따라서, 상기 용어는 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 기를 포함한다.
미생물(microbe/ microorganism): 본 명세서에서 사용되는 용어들 "미생물(microbe/ microorganism)"은 박테리아 및 하등 진핵생물, 예컨대 효모, 단세포 진균 및 사상균을 비롯한 진균과 관련된다.
항미생물제: 본 명세서에서 사용되는 용어 "항미생물제"는 단독으로 다른 제제와 병용하여 하나 이상의 종의 미생물의 성장을 억제하거나 사멸시킬 수 있는 임의의 제제와 관련된다. 항미생물제는, 비제한적으로, 항생제, 항진균제, 세제, 계면활성제, 산화 스트레스를 유도하는 제제, 박테리오신 및 항미생물 효소 (예를 들면 리파제, 프로테이나제, 프로나아제 및 리아제) 및 다양한 다른 단백분해 효소 및 뉴클레아제, 펩타이드 및 파아지를 포함한다. 항미생물제에 대한 참조는 천연 및 합성 항미생물제 모두에 대한 참조를 포함한다. 항미생물제의 예는 플루오로퀴놀론, 아미노글리코시드, 글리코펩타이드, 린코사마이드, 세팔로스포린 및 관련된 베타-락탐, 매크롤라이드, 니트로이미다졸, 페니실린, 폴리믹신, 테트라사이클린, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 방법은 아세다프손; 아세토설폰 나트륨; 알라메신; 알렉시딘; 암디노실린; 암디노실린 피복실; 아미시클린; 아미플록사신; 아미플록사신 메실레이트; 아미카신; 아미카신 설페이트; 아미노살리실 산; 아미노살리실레이트 나트륨; 아목시실린; 암포마이신; 암피실린; 암피실린 나트륨; 아팔실린 나트륨; 아프라마이신; 아스파르토신; 아스트로마이신 설페이트; 아빌라마이신; 아보파르신; 아지트로마이신; 아즐로실린; 아즐로실린 나트륨; 바캄피실린 하이드로클로라이드; 바시트라신; 바시트라신 메틸렌 디살리실레이트; 바시트라신 아연; 밤베르마이신; 벤조일파스 칼슘; 베리트로마이신; 베타마이신 설페이트; 비아페넴; 비니라미신; 비펜아민 하이드로클로라이드; 비스피리티온 메그설펙스; 부티카신; 부티로신 설페이트; 카프레오마이신 설페이트; 카바독스; 카르베니실린 디나트륨; 카르베니실린 인다닐 나트륨; 카르베니실린 페닐 나트륨; 카르베니실린 칼륨; 카루모남 나트륨; 세파클로르; 세파드록실; 세파만돌; 세파만돌 나페이트; 세파만돌 나트륨; 세파파롤; 세파트리진; 세파자플루르 나트륨; 세파졸린; 세파졸린 나트륨; 세프부페라존; 세프디니르; 세페핌; 세페핌 하이드로클로라이드; 세페테콜; 세픽심; 세프메녹심 하이드로클로라이드; 세프메타졸; 세프메타졸 나트륨; 세포니시드 모노나트륨; 세포니시드 나트륨; 세포페라존 나트륨; 세포라나이드; 세포탁심 나트륨; 세포테탄; 세포테탄 디나트륨; 세포티암 하이드로클로라이드; 세폭시틴; 세폭시틴 나트륨; 세프피미졸; 세프피미졸 나트륨; 세프피라마이드; 세프피라마이드 나트륨; 세프피롬 설페이트; 세프포독심 프록세틸; 세프프로질; 세프록사딘; 세프설로딘 나트륨; 세프타지딤; 세프티부텐; 세프티족심 나트륨; 세프트리악손 나트륨; 세푸록심; 세푸록심 악세틸; 세푸록심 피복세틸; 세푸록심 나트륨; 세파세트릴 나트륨; 세팔렉신; 세팔렉신 하이드로클로라이드; 세팔로글리신; 세팔로리딘; 세팔로틴 나트륨; 세파피린 나트륨; 세프라딘; 세토시클린 하이드로클로라이드; 세토페니콜; 클로르암페니콜; 클로르암페니콜 팔미테이트; 클로르암페니콜 판토테네이트 복합체; 클로르암페니콜 나트륨 석시네이트; 클로르헥시딘 ㅍ포스파닐레이트; 클로로자일레놀; 클로르테트라사이클린 바이설페이트; 클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드; 시녹사신; 시프로플록사신; 시프로플록사신 하이드로클로라이드; 사이롤레마이신; 클라리트로마이신; 클리나플록사신 하이드로클로라이드; 클린다마이신; 클린다마이신 하이드로클로라이드; 클린다마이신 팔미테이트 하이드로클로라이드; 클린다마이신 포스페이트; 클로파지민; 클록사실린 벤자틴; 클록사실린 나트륨; 클로르헥시딘, 클록시퀸; 콜리스티메테이트 나트륨; 콜리스틴 설페이트; 코우메르마이신; 코우메르마이신 나트륨; 사이클라실린; 사이클로세린; 탈포프리스틴; 다프손; 다프토마이신; 데메클로사이클린; 데메클로사이클린 하이드로클로라이드; 데메시클린; 데노푼진; 디아베리딘; 디클록사실린; 디클록사실린 나트륨; 디하이드로스트렙토마이신 설페이트; 디피리티온; 디리트로마이신; 독시사이클린; 독시사이클린 칼슘; 독시사이클린 포스파텍스; 독시사이클린 하이클레이트; 드록사신 나트륨; 에녹사신; 에피실린; 에피테트라사이클린 하이드로클로라이드; 에리트로마이신; 에리트로마이신 아시스트레이트; 에리트로마이신 에스톨레이트; 에리트로마이신 에틸석시네이트; 에리트로마이신 글루셉테이트; 에리트로마이신 락토바이오네이트; 에리트로마이신 프로피오네이트; 에리트로마이신 스테아레이트; 에탐부톨 하이드로클로라이드; 에티온아미드; 플레록사신; 플록사실린; 플루드알라닌; 플루메퀸; 포스포마이신; 포스포마이신 트로메타민; 푸목시실린; 푸라졸륨 클로라이드; 푸라졸륨 타르트레이트; 푸시데이트 나트륨; 후시딘산; 강시클로비르 및 강시클로비르 나트륨; 겐타마이신 설페이트; 글록시모남; 그라마이시딘; 할로프로긴; 헤타실린; 헤타실린 칼륨; 헥세딘; 이바플록사신; 이미페넴; 이소코나졸; 이세파마이신; 이소니아지드; 요사마이신; 카나마이신 설페이트; 키타사마이신; 레보푸랄타돈; 레보프로필실린 칼륨; 렉시트로마이신; 린코마이신; 린코마이신 하이드로클로라이드; 로메플록사신; 로메플록사신 하이드로클로라이드; 로메플록사신 메실레이트; 로라카르베프; 마페나이드; 메클로사이클린; 메클로사이클린 설포살리실레이트; 메갈로미신 인산칼륨; 메퀴톡스; 메로페넴; 메타사이클린; 메타사이클린 하이드로클로라이드; 메텐아민; 메텐아민 히푸레이트; 메텐아민 만델레이트; 메티실린 나트륨; 메티오프림; 메트로니다졸 하이드로클로라이드; 메트로니다졸 포스페이트; 메즐로실린; 메즐로실린 나트륨; 미노사이클린; 미노사이클린 하이드로클로라이드; 미리카마이신 하이드로클로라이드; 모넨신; 모넨신 나트륨; 나프실린 나트륨; 나리디세이트 나트륨; 날리딕스산; 나타이니신; 네브라마이신; 네오마이신 팔미테이트; 네오마이신 설페이트; 네오마이신 운데실레네이트; 네틸마이신 설페이트; 뉴트라마이신; 니퓨이라덴; 니퓨랄데존; 나푸라텔; 니퓨라트론; 니푸르다질; 니푸르이미드; 니퓨피리놀; 니푸르퀴나졸; 니푸르티아졸; 니트로시클린; 니트로푸란토인; 니트로마이드; 노르플록사신; 노보바이오신 나트륨; 오플록사신; 온네토프림; 옥사실린 및 옥사실린 나트륨; 옥시모남; 옥시모남 나트륨; 옥솔린산; 옥시테트라사이클린; 옥시테트라사이클린 칼슘; 옥시테트라사이클린 하이드로클로라이드; 팔디마이신; 파라클로로페놀; 파울로마이신; 페플록사신; 페플록사신 메실레이트; 페나메실린; 페니실린 예컨대 페니실린 G 벤자틴, 페니실린 G 칼륨, 페니실린 G 프로카인, 페니실린 G 나트륨, 페니실린 V, 페니실린 V 벤자틴, 페니실린 V 하이드라바민, 및 페니실린 V 칼륨; 펜티지돈 나트륨; 페닐 아미노살리실레이트; 피페라실린 나트륨; 피르베니실린 나트륨; 피리디실린 나트륨; 피를리마이신 하이드로클로라이드; 피밤실린 하이드로클로라이드; 피밤실린 파모에이트; 피밤실린 프로베네이트; 폴리믹신 b 설페이트; 포르피머; 프로피카신; 피라진아미드; 피리티온 아연; 퀸덱아민 아세테이트; 퀴누프리스틴; 라세페니콜; 라모플라닌; 라니마이신; 레로마이신; 레프로미신; 리파부틴; 리파메탄; 리파멕실; 리파마이드; 리팜핀; 리파펜틴; 리팍시민; 롤리테트라사이클린; 롤리테트라사이클린 니트레이트; 로사라마이신; 로사라마이신 부티레이트; 로사라마이신 프로피오네이트; 로사라마이신 나트륨 포스페이트; 로사라마이신 스테아레이트; 로속사신; 로사르손; 록시트로마이신; 산시클린; 산페트리넴 나트륨; 살목시실린; 사르피실린; 스코파푼진; 시소마이신; 시소마이신 설페이트; 스파르플록사신; 스펙티노마이신 하이드로클로라이드; 스피라마이신; 스탈리마이신 하이드로클로라이드; 스테피마이신; 스트렙토마이신 설페이트; 스트렙토니코지드; 설파벤즈; 설파벤즈아미드; 설파세트아미드; 설파세트아미드 나트륨; 설파사이틴; 설파디아진; 설파디아진 나트륨; 설파독신; 설팔렌; 설파메라진; 설파메터; 설파메타진; 설파메티졸; 설파메톡사졸; 설파모노메톡신; 설파목솔; 설파닐레이트 아연; 설파니트란; 설파살라진; 설파소미졸; 설파티아졸; 설파자메트; 설피속사졸; 설피속사졸 아세틸; 설피스복사졸 디올아민; 설포마이신; 설로페넴; 설탐리실린; 선실린 나트륨; 탈람피실린 하이드로클로라이드; 테이코플라닌; 테마플록사신 하이드로클로라이드; 테모실린; 테트라사이클린; 테트라사이클린 하이드로클로라이드; 테트라사이클린 포스페이트 복합체; 테트록소프림; 티암페니콜; 티펜실린 칼륨; 티카실린 크레실 나트륨; 티카실린 디나트륨; 티카실린 모노나트륨; 티클라톤; 티오도늄 클로라이드; 토브라마이신; 토브라마이신 설페이트; 토서플록사신; 트리메토프림; 트리메토프림 설페이트; 트리설파피리미딘; 트롤레안도마이신; 트로스펙토마이신 설페이트; 타이로트리신; 반코마이신; 반코마이신 하이드로클로라이드; 버지니아마이신; 코르바마이신; 바이포나졸렘; 부토코나졸; 클로트리마졸; 에코나졸; 펜티코나졸; 이소코나졸; 케토코나졸; 미코나졸렐 오모코나졸렐 옥시코나졸렐 세르타코나졸렐 설코나졸렐 티오코나졸렐; 알바코나졸; 플루코나졸; 이사부코나졸; 이트라코나졸; 포사코나졸; 라부코나졸; 테르코나졸; 보리코나졸; 아바푼진; 아모롤핀; 부테나핀; 나프티핀; 테르비나핀; 아니둘라펀진; 카스포펀진; 및 마이카펀진을 이용할 수 있다.
생물막: 본 명세서에서 사용되는 용어 "생물막"은 다중세포 특성을 보여주는 임의의 3차원 매트릭스-피복형 미생물 군집(matrix-encased microbial community)과 관련된다. 따라서, 용어 생물막은 표면-관련 생물막뿐 아니라 플록 및 과립과 같은 현탁액 중의 생물막을 포함한다. 생물막은 단일 미생물 종을 포함할 수 있거나 또는 이는 혼합된 종 복합체일 수 있고, 이는 박테리아뿐 아니라 진균, 조류, 원생동물, 또는 다른 미생물을 포함할 수 있다.
생물막의 생물량의 감소: 용어 "생물막의 생물량의 감소"는 본원에서 본 발명의 화합물에의 노출 직전의 생물막 부분의 생물량와 비교하여 유효량의 본 발명의 화합물에 노출된 생물막의 부분의 생물량을 감소시키는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, "생물량"는 생물막 매트릭스의 세포외 폴리머성 물질 (EPS) 이외 생물막의 부분에 존재하는 세포의 군집체(mass)이다. 일부 구현예에서, "생물량"는 생물막의 부분에 존재하는 세포의 군집체 단독이다 (즉, EPS의 군집체는 "생물량"로서 간주하지 않음). 일부 구현예에서, 유효량의 본 발명의 화합물에 노출된 생물막의 부분의 생물량은 본 발명의 화합물에 노출된 직전의 부분, 본 발명의 화합물에 노출되지 않은 생물막의 다른 동일한 부분의 군집체보다 적어도 10% 적고, 예를 들면, 본 발명의 화합물에 노출 직전의 부분의 생물막 생물량보다, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 적다. 일부 구현예에서, 비교되는 생물막의 부분은 10-6 m2이고; 다른 구현예에서, 비교되는 생물막의 부분은 10-5 m2, 10-4 m2, 또는 10-3 m2이다. 일부 구현예에서, 생물량이 적어도 95%까지 감소된 생물막은 "근절되고", "분산되고" 또는 "제거된" 것으로 간주된다. 일부 구현예에서, 생물량이 적어도 99%까지 감소된 생물막은 "근절되고", "분산되고" 또는 "제거된" 것으로 간주된다. 일부 구현예에서, 생물량이 적어도 99.9%까지 감소된 생물막은 "근절되고", "분산되고" 또는 "제거된" 것으로 간주된다. 일부 구현예에서, 생물막 생물량에서의 변화는 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 평가된다: i) 생물막의 부분을 세정하여 비-부착 (부유성) 미생물을 제거하는 단계, ii) 생물막 생물량 (즉, "본 발명의 화합물에의 노출의 바로 직전의" 생물량)의 부분을 평가하는 단계, iii) 일정 기간 (예를 들면, 24시간) 동안 유효량의 본 발명의 화합물에 생물막의 부분 (또는 그렇지 않은 동일한 부분)을 노출시키는 단계, iv) 생물막을 세정하여 비-부착 (부유성) 미생물을 제거하는 단계, 그리고 v) 생물막 생물량의 부분을 평가하여 '노출후' 생물량을 수득하는 단계.
생물막으로부터의 미생물의 분산의 촉진: 용어 "생물막으로부터의 미생물의 분산의 촉진"은 본원에서 본 발명의 화합물에의 노출 직전의 생물막 부분에 존재하는 미생물의 수와 비교하여 유효량의 본 발명의 화합물에 노출된 생물막의 부분에 존재하는 미생물의 수를 감소시키는 것을 의미하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 유효량의 본 발명의 화합물에 노출된 생물막의 부분에 존재하는 미생물의 수는 본 발명의 화합물의 노출 직전의 부분에 존재하는 미생물의 적어도 10% 미만의 수, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 노출 직전의 부분에 존재하는 미생물의 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 미만 수이다. 일부 구현예에서, 생물막의 부분에서의 미생물의 수에 있어서의 변화는 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 평가된다: i) 생물막을 세정하여 비-부착 (부유성) 미생물을 제거하는 단계, ii) 잔류하는 미생물을 계수하여 '노출전' 미생물 수 (즉, 본 발명의 화합물에의 노출 직전의 수)를 얻는 단계, iii) 일정 기간 (예를 들면, 24시간) 동안 유효량의 본 발명의 화합물에 생물막을 노출시키는 단계, iv) 생물막을 세정하여 비-부착 (부유성) 미생물을 제거하는 단계, 그리고 v) 잔류하는 미생물을 계수하여 '노출후' 미생물 수를 얻는 단계. 일부 구현예에서, 상기 부분에서의 미생물의 수가 적어도 95%까지 감소된 생물막은 "근절되고", "분산되고" 또는 "제거된" 것으로 간주된다. 일부 구현예에서, 부분에서의 미생물의 수가 적어도 99%까지 감소된 생물막은 "근절되고", "분산되고" 또는 "제거된" 것으로 간주된다. 일부 구현예에서, 부분에서의 미생물의 수가 적어도 99.9%까지 감소된 생물막은 "근절되고", "분산되고" 또는 "제거된" 것으로 간주된다.
생물막 내에서의 미생물의 사멸: 용어 "생물막 내에서의 미생물의 사멸"은 본원에서 본 발명의 화합물에의 노출 직전의 부분에 존재하는 살아있는 미생물의 수와 비교하여 유효량의 본 발명의 화합물에 노출된 생물막의 부분에 존재하는 살아있는 미생물의 수를 감소시키는 것을 의미하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 생물막은 존재하는 사전형성된 또는 확립된 생물막이다. 일부 구현예에서, 유효량의 본 발명의 화합물에 노출된 생물막의 부분에서의 살아있는 미생물의 수는 본 발명의 화합물에의 노출 직전의 부분에 존재하는 살아있는 미생물의 적어도 10% 미만의 수, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 노출 직전의 부분에 존재하는 살아있는 미생물의 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 미만의 수이다. 일부 구현예에서, 생물막의 부분에서의 미생물의 수에 있어서의 변화는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 평가된다: i) 생물막 부분을 세정하여 비-부착 (부유성) 미생물을 제거하는 단계, ii) (예를 들면, 스크래핑(scraping). 초음파처리, 및 교반(vortexing)을 사용하여) 용액으로 생물막을 수동으로 분산시키는 단계, iii) 연속적 희석액, 플랫(plat), 및 배양액을 준비하여 생물막의 부분에서의 콜로니 형성 단위 (colony forming unit, cfu)의 수를 추정하는 단계, iv) 생물막의 노출되지 않은 동일한 부분을 제공하여 일정 기간 (예를 들면, 24시간) 동안 유효량의 본 발명의 화합물에 노출시키는 단계, v) 생물막을 수동으로 분산시키고, 상기 기재된 바와 같은 cfu를 추정하여 '노출후' 미생물 수를 얻는 단계.
분산: 본 명세서에서 사용되는 용어 "분산"은 생물막 및 생물막을 구성하는 미생물에 대한 임의의 것과 관련되고, 이는 세포의 탈착 및 분리의 과정 및 분산된 세포의 부유성 표현형 또는 거동으로의 복귀를 의미한다.
노출; 본원에서 사용되는 용어 "노출"은 일반적으로 접촉되게 되는 것을 의미한다. 생물막 또는 생물막-형성 미생물의 제제 (예를 들면, 본 발명의 화합물)에의 노출은 미생물 또는 생물막을 갖는 대상체에 대해 제제를 투여하는 단계, 또는 그렇지 않으면 생물막 또는 생물막-형성 미생물이 제제와 함께 제공되는 표면을 접촉시키는 것과 같이 제제 그 자체를 미생물 또는 생물막과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 생물막 또는 생물막-형성 미생물은 코팅, 함침 또는 그렇지 않으면 유효량의 화합물에의 생물막 형성에 민감한 표면 또는 계면과의 접촉에 의해 본 발명의 화합물에 노출된다. 본 발명의 화합물에 노출되고, 코팅되고, 또는 함침될 수 있는 표면은 산업용 및 가정용 설비의 범위에 존재하는 것을 포함하고, 이는 비제한적으로, 가정용, 의료용 또는 산업용 설비 (예를 들면, 의료 및 수술 도구, 및 병원, 처리 플랜트 및 제조 플랜트의 표면)뿐 아니라 대상체의 신체의 내부 및 외부 표면을 포함한다. 본 개시물에서, 용어 "노출", "투여" 및 "접촉" 및 이의 변형어는 일부 문맥에서 사용교환적으로 사용될 수 있다.
억제: 미생물 성장과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "억제함" 및 이의 변형어 예컨대 "억제" 및 "억제하다"는 제제 (예를 들면, 본 발명의 화합물) 또는 조성물의 임의의 살균 또는 정균 활성(microbiostatic activity)과 관련된다. 이러한 억제는 특성에 있어서 규모적인 것일 수 있고 그리고/또는 시간적 또는 공간적인 것일 수 있다. 제제에 의한 미생물의 성장의 억제는 제제의 존재 및 부재시 미생물의 성장을 측정함으로써 평가될 수 있다. 성장은 제제에 노출되지 않은 동일한 미생물의 성장과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상까지 제제에 의해 억제될 수 있다.
생물막과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "억제함" 및 이의 변형어 예컨대 "억제" 및 "억제하다"는 생물막 형성 및/또는 발달의 완전하거나 부분적인 억제를 의미하고, 이는 또한 이의 범위 내에서 생물막 발달 또는 생물막 형성 및/또는 발달과 관련된 과정의 반전을 포함한다. 추가로, 억제는 영구적이거나 일시적일 수 있다. 억제는 원하는 효과를 일으키기에 충분한 (규모적 및/또는 공간적으로) 일정 범위, 그리고/또는 일정 시간에 관한 것일 수 있다. 억제는 생물막 형성 또는 발달의 예방, 지연, 감소 또는 그렇지 않으면 방해일 수 있다. 이러한 억제는 특성에 있어서 규모적인 것일 수 있고 그리고/또는 시간적 또는 공간적인 것일 수 있다. 본 발명의 화합물에 의한 생물막의 형성 또는 발달의 억제는 본 발명의 화합물의 존재 및 부재시의 생물막 군집체 또는 미생물 성장을 측정하기 위해 평가될 수 있다. 생물막의 형성 또는 발달은 본 발명의 화합물에 노출되지 않은 생물막의 형성 또는 발달과 비교하여 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상까지 본 발명의 화합물에 의해 억제될 수 있다.
민감화: 본 명세서에서 사용되는 "민감화" 또는 "민감화함"은 생물막 또는 생물막 내의 미생물을 항미생물제에 대해 보다 민감하게 만드는 것을 의미한다. 생물막 또는 생물막 내의 미생물에 대한 본 발명의 화합물의 민감화 효과는 본 화합물이 투여되고 그리고 투여되지 않은 제2 항미생물제에 대한 생물막 또는 미생물의 민감성에 있어서의 차이 (예를 들면, 미생물 성장 또는 생물막의 생물량에 의해 측정된 바와 같음)로서 측정될 수 있다. 항미생물제에 대해 민감화된 생물막 또는 미생물 (즉, 예를 들면, 제제 예컨대 본 발명의 화합물에 노출된 생물막 또는 미생물)의 민감성은 민감화되지 않은 생물막 또는 미생물 (즉, 제제에 노출되지 않은 생물막 또는 미생물)의 민감성과 비교하여 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, 500% 이상까지 증가될 수 있다. 일부 구현예에서, 생물막 또는 생물막 내의 미생물에 대한 본 발명의 화합물의 민감화 효과는 본 발명의 화합물과 조합하여 투여되거나 단독으로의 제2 항미생물제의 최소 억제 농도(Minimum Inhibitory Concentration, MIC)에 있어서의 차이에 의해 측정될 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 제2 항미생물제의 조합의 MIC는 단독으로 투여된 제2 항미생물제의 MIC보다 적어도 10% 미만; 예컨대 단독으로 투여된 제2 항미생물제의 MIC보다 적어도 20% 미만, 적어도 30% 미만, 적어도 40% 미만, 적어도 50% 미만, 적어도 60% 미만, 적어도 70% 미만, 적어도 80% 미만, 적어도 90% 미만, 적어도 95% 미만, 적어도 99% 미만, 또는 적어도 99.9% 미만이다. 미생물의 민감화는 또한 생물막의 외부에서 일어날 수 있다.
표면: 본 명세서에서 사용되는 용어 "표면"은 생물학적 표면 및 비-생물학적 표면 모두를 포함한다. 생물학적 표면은 전형적으로 유기체에 대한 내부 (예컨대 기관, 조직, 세포, 골 및 막) 및 외부 (예컨대 피부, 모발, 표피 부속물, 씨앗, 식물잎) 모두를 포함한다. 또한, 생물학적 표면은 다른 천연 표면 예컨대 목재 또는 섬유를 포함한다. 비-생물학적 표면은 생물막의 확립 및 발달을 지지하는 임의의 조성물의 임의의 인공 표면일 수 있다. 이러한 표면은 산업적 플랜트 및 장비에 존재할 수 있고, 의료 및 수술 장비 및 의료 기기, 이식용 및 비-이식용 모두를 포함한다. 추가로, 본 개시물의 목적을 위해, 표면은 다공성 (예컨대 막) 또는 비-다공성일 수 있고, 이는 강성이거나 가요성일 수 있다.
생물막에 의해 야기된 감염, 질환 또는 장애 / 미생물 존속성균 세포와 관련되거나 이에 의해 야기된 감염, 질환 또는 장애: 본원에서 사용되는 용어 "생물막에 의해 야기된 감염, 질환 또는 장애"는 생물막 및 생물막-형성 미생물과 관련되거나, 이에 의해 특정되거나 또는 이에 의해 야기되는 질병, 질환 및 장애를 기술하기 위해 사용된다. 마찬가지로, 본원에서 사용되는 용어 "미생물 존속성균 세포와 관련되거나 이에 의해 야기된 감염, 질환 또는 장애"는 미생물 존속성균 세포와 관련되거나, 이에 의해 특정되거나 또는 이에 의해 야기되는 질병, 질환 및 장애를 기술하기 위해 사용된다. 예를 들면, 예컨대 연조직염, 농가진, 유방염, 중이염, 박테리아 심내막염, 패혈증, 독소 충격 증후군, 요로 감염, 폐 감염 (낭포성 섬유증을 가진 환자에서의 폐 감염 포함), 폐렴, 치태, 충치, 치주염, 박테리아 전립선염 및 수술 과정 또는 화상과 관련된 감염과 같은 다양한 미생물 감염은 생물막 형성 및/또는 존속성균 세포와 관련된 것으로 알려져 있다. 예를 들면, S. 아우레스(S. aureus) 및 S. 에피더미디스(S. epidermidis)는 연조직염, 농가진, 유방염, 중이염, 박테리아 심내막염, 패혈증, 독소 충격 증후군, 요로 감염, 폐 감염 (낭포성 섬유증을 가진 환자에서의 폐 감염 포함), 폐렴, 치태, 충치 및 수술 과정 또는 화상과 관련된 감염을 야기하거나 이와 관련된다. 다른 예에서, K. 뉴모니아에(K. pneumoniae)는 폐렴, 패혈증, 지역사회-획득 화농성 간 농양 (community-acquired pyogenic liver abscess, PLA), 요로 감염, 및 수술 과정 또는 화상과 관련된 감염을 야기하거나 이와 관련된다. 추가의 예에서, A. 바우마 니(A. baumannii)는 균혈증, 폐렴, 수막염, 요로 감염, 및 상처와 관련된 감염을 야기하거나 이와 관련될 수 있다. 다른 추가의 예에서, P. 에어루기노사(P. aeruginosa)는 기도 감염 (폐렴 포함), 피부 감염, 요로 감염, 균혈증, 귀의 감염 (중이염, 외이염 및 내이염 포함), 심내막염 및 골 및 관절 감염 예컨대 골수염을 야기하거나 이와 관련될 수 있다. 칸디다 spp.(Candida spp.) 예컨대 C. 알비칸 스(C. albicans), 크립토코쿠스 spp(Cryptococcus spp.). 예컨대 C. 네오포르만스(C. neoformans)뿐만 아니라 다른 진균 예컨대 트리코스포론 spp.(Trichosporon spp.), 말라쎄지아 spp.(Malassezia spp.), Blastoschizomyces spp.(Blastoschizomyces spp.), 콕시디오이데스 spp.(Coccidioides spp.) 및 사카 로마이세스 spp.(Saccharomyces spp.) (예를 들면 S. 세레비지아에(S. cerevisiae))는 의료 또는 수술 도구의 사용 또는 이식, 예컨대 카테터술 또는 심장판막의 이식과 관련된 감염을 야기하거나 이와 관련될 수 있다.
존속성균 세포(들): 본원에서 사용되는 용어 "존속성균 세포(들)"은 전형적으로 야생형 대립자(wild-type counterpart)의 성장률의 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5% 이하인 이의 느린 성장률로 표현형적으로 특성화되는 야생형 미생물 세포의 대사성 변이체와 관련된다. 일부 구현예에서, 존속성균 세포는 휴면기이고, 이는 예를 들면 24시간의 기간 동안 감지가능한 세포 분열을 가지지 않는다. 또한, 존속성균 세포는 전형적으로 그것의 야생형 대립자에 의해 형성된 콜로니의 크기의 대략 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5% 이하인 콜로니를 형성한다. 존속성균 세포에 대한 참조는 비제한적으로, 박테리아 및 하등 진핵생물, 예컨대 효모, 존속성균 세포를 비롯한 진균을 포함하는 임의의 미생물 속 또는 종의 존속성균 세포에 대한 참조를 포함한다. 일부 예에서, 존속성균 세포는 그램 음성 박테리아이다. 일부 예에서, 존속성균 세포는 그람 양성 박테리아이다. 예시적인 존속성균 세포는, 비제한적으로, 스타필로코쿠스 spp.(Staphylococcus spp.), 예컨대 S. 아우레스(S. aureus), S. 에피더미디스(S. epidermidis), 및 S. 카피티스(S. capitis); 슈도모나스 spp.(Pseudomonas spp.) 예컨대 P. 에어루기노사(P. aeruginosa); 버크홀데리아 spp.(Burkholderia spp.) 예컨대 B. 세파시아(B. cepacia ) 및 B. 슈포말레이(B. pseudomallei); 살모넬 타이피(Salmonella Typhi)를 포함하는 살모넬라 세로바르(Salmonella serovars); 비브리오 spp.(Vibrio spp.) 예컨대 V. 콜레라에(V. cholerae); 시겔라 spp.(Shigella spp.); 브루셀라 spp.(Brucella spp.) 예컨대 B. 멜리텐시스(B. melitensis); 에스케리치아 spp.(Escherichia spp.) 예컨대 E. 콜리(E. coli); 락 토바실러스 spp.(Lactobacillus spp.) 예컨대 L. 악시도필러스(L. acidophilus); 세라티아 spp.(Serratia spp.) 예컨대 S. 마르세스센스(S. marcescens); 나이세리 아 spp.(Neisseria spp.) 예컨대 N. 고노르호아에(Neisseria spp.)뿐만 아니라 칸디다 spp.(Candida spp.), 예컨대 C. 알비칸스(C. albicans)의 것들을 포함한다.
추가의 구현예
A
일부 구현예에서, A는 S이다.
일부 구현예에서, A는 Se이다.
R A
일부 구현예에서, RA는 하기의 A1이다:
Figure pct00008
일부 구현예에서, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y9 중 하나는 N이다. 일부의 이들 구현예에서, Y1은 N이고, Y2, Y3, Y4 및 Y9는 CH이다. 다른 이들 구현예에서, Y3는 N이고, Y1, Y2, Y4 및 Y9는 CH이다. 다른 이들 구현예에서, Y4는 N이고, Y1, Y2, Y3 및 Y9는 CH이다. 이들 구현예에서, A1은 피리딜이다.
일부 구현예에서, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y9 중 2개는 N이다. 일부의 이들 구현예에서, Y1, Y4 및 Y9는 CH이고, Y2 및 Y3는 N이다. 다른 이들 구현예에서, Y2, Y4 및 Y9는 CH이고, Y1 및 Y3는 N이다. 다른 이들 구현예에서, Y3, Y4 및 Y9는 CH이고, Y1 및 Y2는 N이다. 일부의 이들 구현예에서, Y1 및 Y4는 N이고, Y2, Y3 및 Y9는 CH이다. 다른 이들 구현예에서, Y2 및 Y4는 N이고, Y1, Y3, 및 Y9는 CH이다. 다른 이들 구현예에서, Y3 및 Y4는 N이고, Y1 , Y2 및 Y9는 CH이다. 다른 이들 구현예에서, Y3 및 Y9는 N이고, Y1, Y2 및 Y4는 CH이다. 이들 구현예에서, A1은 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 모든 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y9가 CH이고, 즉, A1은 페닐이다.
일부 구현예에서, RA는 하기의 A2이다:
Figure pct00009
일부의 이들 구현예에서, V는 O이다.
다른 이들 구현에에서, V는 CH-ORO1이고, 여기서 RO1은 H 및 C1 -3 비분지형 알킬로부터 선택된다. 일부 이들 구현예에서, RO1은 H이다. 다른 이들 구현예에서, RO1은 C1 -3 비분지형 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필이다.
다른 이들 구현에에서, V는 N-CO2-RC2이고, 여기서 RC2는 C1 -3 비분지형 알킬 또는 C3 -4 분지형 알킬이다. 일부의 이들 구현예에서, RC2는 C1 -3 비분지형 알킬, 즉 메틸, 에틸, n-프로필이다. 다른 이들 구현예에서, RC2는 C3 -4 분지형 알킬, 즉 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다.
다른 구현예에서, V는 N-RN2이고, 여기서 RN2는 C1 -3 비분지형 알킬, 즉 메틸, 에틸, n-프로필이다. 일부 구현예에서, RN2는 메틸이다.
일부의 이들 구현예에서, 임의의 메틸 치환기 (RC6로 표시됨)는 존재하지 않는다.
다른 이들 구현예에서, RC6로 표시되는 단일 메틸 치환기가 존재한다.
다른 이들 구현예에서, RC6로 표시되는 2개의 메틸 치환기가 존재한다.
일부 구현예에서, RA는 하기의 A3이다:
Figure pct00010
일부의 이들 구현예에서, X는 NH이다. 다른 이들 구현예에서, X는 O이다.
일부의 이들 구현예에서, 모든 Y5, Y6, Y7 및 Y8가 CH이다. 다른 이들 구현예에서, Y5, Y6, Y7 및 Y8 중 하나는 N이다. 일부의 이들 구현예에서, Y5는 N일 수 있다. 일부의 이들 구현예에서, Y6는 N일 수 있다. 일부의 이들 구현예에서, Y7는 N일 수 있다. 일부의 이들 구현예에서, Y8는 N일 수 있다.
일부 구현예에서, RA는 A4이다:
Figure pct00011
일부의 이들 구현예에서, RC1은 O-RO2이다. RO2는 C1 -3 비분지형 알킬, 즉 메틸, 에틸, n-프로필이다.
다른 이들 구현예에서, RC1은 NHRN1이다. 일부의 이들 구현예에서, RN1은 H이다. 다른 이들 구현예에서, RN1은 C1-3 비분지형 알킬, 즉 메틸, 에틸, n-프로필이다.
일부의 이들 구현예에서, RC4 및 RC5 둘 모두는 H이다.
다른 이들 구현예에서, RC4는 H이고, RC5는 Me이다.
다른 이들 구현예에서, RC4 및 RC5 둘 모두는 Me이다.
일부 구현예에서, RA는 하기의 A5이다:
Figure pct00012
일부의 이들 구현예에서, RC3는 C1 -3 비분지형 알킬, 즉 메틸, 에틸, n-프로필이다.
다른 이들 구현예에서, RC3는 C2H4CO2H이다.
일부의 이들 구현예에서, n은 4 내지 8의 정수이다. 일부의 이들 구현예에서, n은 7 또는 8이다.
본 발명의 일부의 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 것이다:
Figure pct00013
식 중,
RA는 하기의 화학식으로부터 선택된다:
Figure pct00014
식 중, Y3 및 Y4는 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고, 여기서 적어도 하나는 N이고;
V는 O, CH-ORO1 또는 N-CO2-RC2로부터 선택되고;
X는 NH 또는 O로부터 선택되고;
Y5, Y6, Y7 및 Y8 중 하나는 N이고, 나머지 것은 CH이고;
RC1은 O-RO2 또는 NHRN1으로부터 선택되고;
RO1은 H 및 비분지형 C1 -3 알킬로부터 선택되고;
RO2는 C1 -3 비분지형 알킬이고;
RN1은 H 및 C1 -3 비분지형 알킬로부터 선택되고;
RC2는 C1 -3 비분지형 알킬 또는 C3 -4 분지형 알킬이고;
RC3는 C1 -3 비분지형 알킬 및 C2H4CO2H로부터 선택되고; 그리고
n은 2 내지 8의 정수이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ib)의 것이다:
Figure pct00015
식 중,
RA는 하기의 화학식으로부터 선택된다:
Figure pct00016
식 중,
각각의 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 CH 또는 N이고, 여기서 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 하나 이상은 N이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 적어도 2개는 CH이고;
V는 O, CH-ORO1 또는 N-CO2-RC2로부터 선택되고;
Y5, Y6, Y7 및 Y8 중 하나는 CH 및 N으로부터 선택되고, 나머지 것은 CH이고;
X는 NH 또는 O로부터 선택되고;
RC1은 O-RO2 또는 NHRN1으로부터 선택되고;
RO1은 H 및 비분지형 C1 -3 알킬로부터 선택되고;
RO2는 C1 -3 비분지형 알킬이고;
RN1은 H 및 C1 -3 비분지형 알킬로부터 선택되고;
RC2는 C1 -3 비분지형 알킬 또는 C3 -4 분지형 알킬이고;
RC3는 C1 -3 비분지형 알킬 및 C2H4CO2H로부터 선택되고; 그리고
n은 2 내지 8의 정수이다.
본 발명의 특정 구현예는 하기 실시예에 나타낸다.
박테리아 감염
인간의 감염을 야기하는 박테리아는 비제한적으로 하기 표 1에 기재된 것을 포함한다.
[표 1]
Figure pct00017
Figure pct00018
본 발명의 화합물에 의해 예방되고/되거나 치료되는 박테리아 감염은 하나 이상의 그람-양성 박테리아에 의해 감염될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 그램-음성 박테리아보다 하나 이상의 그람-양성 박테리아에 대해 선택적일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 그램-음성 박테리아의 성장의 유의미한 억제를 나타내지 않을 수 있다.
본 발명의 화합물에 의해 예방되고/되거나 치료되는 박테리아 감염은 하나 이상의 그램-음성 박테리아에 의해 감염될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 그람-양성 박테리아보다 하나 이상의 그램-음성 박테리아에 대해 선택적일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 그람-양성 박테리아의 성장의 유의미한 억제를 나타내지 않을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 그람-양성 박테리아 및 그램-음성 박테리아 모두의 성장을 억제할 수 있다.
치료 지수는 S. 아우레스 성장의 50%가 억제되는 용량으로 나누어지는 CHO 또는 HEPg2 세포의 50%로의 성장 억제를 일으키는 용량의 비이다. 일부 구현예에서, 화합물은 1 초과의 치료 지수를 가진다. 다른 구현예에서, 화합물은 4 초과의 치료 지수를 가진다. 다른 구현예에서, 화합물은 8 초과의 치료 지수를 가진다.
그람-양성 박테리아의 대료적인 예는 스타필로코씨(Staphylococci) (예를 들면 S. 아우레스, (S. aureus) S. 에피데르미스(S. epidermis)), 엔테로코씨(Enterococci) (예를 들면 E. 패슘(E. faecium), E. 파에칼리스(E. faecalis)), 클로스트리디아(Clostridia) (예를 들면 C. 디피실레(C. difficile)), 프로피오니 박테리아(Propionibacteria)(예를 들면 P. 아크네스(P. acnes)) 및 스트렙토코 씨(Streptococci)를 포함한다.
그램-음성 박테리아의 대표적인 예는 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), K. 뉴모니아(K. pneumonia) 및 에스케리치아 콜리(Vibrio cholerae)를 포함한다.
동물에서의 박테리아 감염은 예를 들면, 문헌 ["Pathogenesis of Bacterial Infections in Animals", edited by Carlton L. Gyles, John F. Prescott, J. Glenn Songer, and Charles O. Thoen, published by Wiley-Blackwell (Fourth edition, 2010 - ISBN 978-0-8138-1237-3)]에 기재되어 있고, 이는 본원에 참조로 포함되어 있다. 인간에 대해 상기 열거된 것과 많은 것이 동일하다.
조합
본원에 기재된 바와 같은 치료는 하나 이상의 공지된 항생제와 조합될 수 있고, 이의 예는 하기에 기재되어 있다:
(a) 아미노글리코사이드: 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 토브라마이신, 파로모마이신, 스트렙토마이신; 스펙티노마이신;
(b) 안사마이신: 젤다나마이신, 허비마이신, 리팍시민;
(c) 카바세펨:로라카르베프;
(d) 카바페넴: 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴;
(e) 제1 세대 세프라스포린: 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴 또는 세팔로틴, 세팔렉신;
(f) 제2 세대 세프라스포린: 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질, 세푸록심;
(g) 제3 세대 세프라스포린: 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손;
(h) 제4 세대 세프라스포린: 세페핌;
(i) 제5 세대 세프라스포린: 세프타롤린 포사밀, 세프토바이프롤;
(j) 글리코펩타이드: 테이코플라닌, 반코마이신, 텔라반신;
(k) 린코사마이드: 클린다마이신, 린코마이신
(l) 리포펩타이드: 다프토마이신
(m) 매크롤라이드: 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신, 스피라마이신;
(n) 모노박탐: 아즈트레오남;
(o) 니트로푸란: 푸라졸리돈, 니트로푸란토인;
(p) 옥사졸리도논: 리네졸라이드, 포시졸리드, 라데졸리드, 토레졸리드;
(q) 페니실린: 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 테모실린, 티카실린;
(r) 폴리펩타이드: 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B;
(s) 퀴놀론: 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 제미플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 날리딕스산, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신;
(t) 설폰아미드: 마페나이드, 설파세트아미드, 설파디아진, 은 설파디아진, 설파디메톡신, 설파메티졸, 설파메톡사졸, 설파닐리마이드, 설파살라진, 설피속사졸, 트리메토프림-설파메톡사졸, 설폰아미도크라이소이딘; 및
(u) 테트라실린: 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린.
일반적 실험
A가 S이고 M이 Au인 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 티올과의 클로로 (트리메틸포스핀) 금 (I) 착물의 커플링을 통해 합성될 수 있다:
Figure pct00019
상기 반응은 염기 예컨대 K2CO3의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 일어날 수 있다. 가열이 적용될 수 있거나, 또는 반응은 실온 이하, 예를 들면, 0℃에서 수행될 수 있다.
A가 Se이고 M이 Au인 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 디셀레나이드의 환원, 및 이후의 원위치에서의 클로로 (트리메틸포스핀) 금 (I) 착물의 커플링을 포함하는 2단계 과정을 통해 합성될 수 있다:
Figure pct00020
환원은 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 적절한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 일어날 수 있다. 커플링은 염기, 예컨대 K2CO3의 존재 하에 동일한 용매 중에서 일어날 수 있다. 가열이 적용될 수 있거나, 또는 반응은 실온 이하, 예를 들면, 0℃에서 수행될 수 있다.
이성질체, 염 및 용매화물
이성질체
특정 화합물은 비제한적으로 시스- 및 트랜스-형태; E- 및 Z-형태; c-, t-, 및 r-형태; 엔도- 및 엑소-형태; R-, S-, 및 메소-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-) 형태; 케토-, 엔올-, 및 에놀레이트-형태; 신(syn)- 및 안티(anti)-형태; 향사- 및 배사-형태; α- 및 β-형태; 축방향 및 수평방향 형태; 보트형-, 의자형-, 트위스트-, 엔빌로프-, 및 반의자형(halfchair)-형태; 및 이들의 조합을 비롯한 하나 이상의 특정한 기하학, 광학, 거울상이성질체성, 부분입체, 에피머, 아트로픽(atropic), 입체이성질체, 호변이성질체성, 형태적, 또는 아노머성 형태로 존재할 수 있고, 이는 이하에서 총괄적으로 "이성질체" (또는 "이성질체 형태")로서 지칭된다.
이하에서 호변이성질체 형태에 대해 논의된 것을 제외하고, 특별하게는 본원에서 사용되는 용어 "이성질체"로부터 구조적(structural) (또는 구조(constitutional)) 이성질체 (즉, 단지 공간에서의 원자의 위치에 의한 것보다는 원자들 사이에서의 연결에 있어서 상이한 이성질체)가 배제되는 것을 주지한다. 예를 들면, 메톡시기, -OCH3에 대한 참조는 그것의 구조 이성질체, 하이드록시메틸기, -CH2OH에 대한 참조로서 해석되지 않는다. 마찬가지로, 오르토-클로로페닐에 대한 참조는 그것의 구조 이성질체, 메타-클로로페닐에 대한 참조로서 해석되지 않는다. 그러나, 일정 부류의 구조에 대한 참조는 그 부류에 포함되는 구조적 이성질체 형태를 포함할 수 있다 (예를 들면, C1-7 알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고; 부틸은 n-, 이소-, sec-, 및 tert-부틸을 포함하고; 메폭시페닐은 오르토-, 메타-, 및 파라-메톡시페닐을 포함한다).
상기 배제사항은 예를 들면, 하기 호변이성질체성 쌍: 케토/에놀 (하기에 예시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔에티올, N-니트로소/하이드록시아조, 및 니트로/아시-니트로와 같은 호변이성질체 형태, 예를 들면, 케토-, 엔올-, 및 에놀레이트-형태와 관련되지 않는다.
Figure pct00021
특별하게는 하나 이상의 동위원소 치환을 가진 화합물이 용어 "이성질체"에 포함됨을 주지한다. 예를 들면, H는 1H, 2H (D), 및 3H (T)를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는 16O 및 18O를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; Au는 197Au 및 195Au를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; S는 32S, 33S, 34S 및 36S를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; P는 31P, 33P 및 32P를 포함하는 임의의 동위원소 형태 등일 수 있다.
다르게 명시하지 않는 한, 특정 화합물에 대한 참조는 (전체적으로 또는 부분적으로) 라세미 및 다른 이들의 혼합물을 포함하는 모든 이러한 이성질체 형태를 포함한다. 이러한 이성질체 형태의 제조 (예를 들면　비대칭 합성) 및 분리 (예를 들면, 분별 결정화(fractional crystallisation) 및 크로마토그래피 수단)를 위한 방법은 본 기술분야에 공지되어 있거나, 또는 이는 본원에 교시된 방법, 또는 공지된 방식으로의 공지된 방법을 적용하여 용이하게 수득된다.
염
활성 화합물의 대응되는 염, 예를 들면, 약제학적으로-허용가능한 염을 제조하고, 정제하고, 그리고/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 문헌 [Berge, 등, J.　 Pharm . Sci . , 66, 1-19 (1977)]에 논의되어 있다.
예를 들면, 화합물이 음이온성이거나, 또는 음이온성일 수 있는 작용기를 가지는 경우 (예를 들면, -COOH가 -COO-일 수 있음), 이후 염은 적합한 양이온으로 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는, 비제한적으로, 알칼리 금속 이온 예컨대 Na+ 및 K+, 알칼리토 양이온 예컨대 Ca2 + 및 Mg2 +, 및 다른 양이온 예컨대 Al+ 3를 포함한다. 적합한 유기 양이온의 예는, 비제한적으로, 암모늄 이온 (즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온 (예를 들면, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)를 포함한다. 일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 하기의 것으로부터 유도된 것이다: 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민, 및 트로메타민뿐만 아니라 아미노산, 예컨대 라이신 및 아르기닌. 일반적인 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화합물이 양이온성이거나, 또는 양이온성일 수 있는 작용기를 가지는 경우 (예를 들면, -NH2가 -NH3 +일 수 있음), 이후 염은 적합한 음이온으로 형성될 수 있다. 적합한 무기 음이온의 예는, 비제한적으로, 하기의 무기산으로부터 유도된 것을 포함한다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산, 및 인.
적합한 유기 음이온의 예는, 비제한적으로, 하기 유기산으로부터 유도된 것을 포함한다: 2-아세티옥시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프탈렌 카복실, 이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 뮤신산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, 톨루엔설폰산, 및 발레르산. 적합한 폴리머성 유기 음이온의 예는, 비제한적으로, 하기의 폴리머성 산으로부터 유도된 것을 포함한다: 탄닌산, 카복시메틸 셀룰로오스.
다르게 명시하지 않는 한, 특정 화합물에 대한 참조는 또한 이의 염의 형태를 포함한다.
용매화물
활성 화합물의 대응되는 용매화물이 제조되고, 정제되고, 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 용어 "용매화물"은 용질 (예를 들면, 활성 화합물, 활성 화합물의 염) 및 용매의 복합체를 지칭하기 위해 본원에서 종래의 의미로 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 편의상 수화물, 예를 들면, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등으로서 지칭될 수 있다.
다르게 명시하지 않는 한, 특정 화합물에 대한 참조는 또한 이의 용매화물 형태를 포함한다.
대상체 /환자
대상체/환자는 동물, 포유동물, 태반 포유동물, 유대동물 (예를 들면, 캥거루, 웜뱃), 단공류동물 (예를 들면, 오리너구리(duckbilled platypus)), 설치류 (예를 들면, 기니아 피그, 햄스터, 랫트, 마우스), 쥣과 (예를 들면, 마우스), 토끼목 (예를 들면, 토끼), 조류 (예를 들면, 새), 개과 (예를 들면, 개), 고양이과 (예를 들면, 고양이), 말과 (예를 들면, 말), 돼지과 (예를 들면, 돼지), 양속 (예를 들면, 양), 소과 (예를 들면, 암소), 영장류, 원숭이과 (예를 들면, 원숭이 또는 유인원), 원숭이 (예를 들면, 마모셋, 개코원숭이), 유인원 (예를 들면, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이), 또는 인간일 수 있다.
더욱이, 대상체/환자는 발달 중의 이의 형태 중 임의의 것, 예를 들면, 태아일 수 있다. 하나의 바람직한 구현예에서, 대상체/환자는는 인간이다.
복용량 및 제형
환자에게 투여되는 복용량은 일반적으로 의사의 처방에 의해 결정될 수 있을 것이고, 일반적으로 개개의 환자의 나이, 무게 및 반응뿐 아니라 환자의 증상의 중증도 및 투여의 제시된 경로에 따라 변화될 수 있다. 그러나, 대부분의 경우, 치료적으로 유효한 1일 복용량은 단일 또는 분할 용량으로 투여되는 체중의 약 0.05 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 체중의 0.05 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 범위일 것이다. 그러나, 일부 경우에서, 이러한 범위 외의 복용량을 사용할 것이 필요로 될 수 있다.
활성 성분이 원료 화학물질로서 단독으로 투여되는 것이 가능한 한편, 약제학적 제형으로서 이를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 수의학적 또는 인간 의료 용도 모두를 위한 제형은 이를 위한 약제학적으로 허용가능한 담체 및 경우에 따라 임의로 다른 치료적 성분(들)과 연계하여 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 담체(들)은 제형의 다른 성분과의 상용성이고 이의 수령체에 유해하지 않는 의미에서 '허용가능성'이어야 한다.
편의상, 제형의 단위 용량은 0.1 mg 내지 1 g의 활성 성분을 함유한다. 바람직하게는, 제형은 1일당 1 내지 6 시간, 예컨대 2 내지 4 시간의 투여에 적합할 수 있다. 국소 투여를 위해, 활성 성분은 제형의 1 중량% 내지 2 중량%를 포함하나, 활성 성분은 바람직하게는 10% w/w만큼 포함할 수 있다. 비강 또는 구강 투여에 적합한 제형 예컨대 하기 기재된 자가-추진 분말-분산 제형(self-propelling powder-dispensing formulation)은 활성 성분의 0.1 내지 20% w/w, 예를 들면 약 2% w/w를 포함할 수 있다.
제형은 경구, 안구, 직장, 비경구 (피하, 질, 복강내, 근육내 및 정맥내 포함), 관절내, 국소, 코 또는 구강 투여에 적합한 형태의 것을 포함한다. 본 발명에 따른 특정 화합물의 독성은 전신 경로에 의한 투여를 방해할 수 있고, 그리고 이와 다른 경우에서 안구, 국소 또는 구강 투여, 및 특히 국소 투여가 국소 감염의 치료에 대해 바람직하다.
경구 투여에 대해 적합한 본 발명의 제형은 별개의 유닛 예컨대 캡슐, 카셰, 정제 또는 로젠지의 형태일 수 있고, 이의 각각은 분말 또는 과립의 형태로; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액의 형태로; 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼의 형태로 예정된 양의 활성 성분을 함유한다. 또한, 활성 성분은 볼러스, 연약 또는 페이스트의 형태일 수 있다. 이러한 제형에 대해, 예컨대 1% 내지 99%, 바람직하게는 5% 내지 50%, 더 바람직하게는 10% 내지 25% 희석과 같은 비히클 중의 활성 성분의 희석 범위가 적합하다.
직장 투여를 위한 제형은 활성 성분 및 담체 예컨대 코코아 버터가 혼입된 좌약의 형태로, 또는 관장제의 형태일 수 있다.
비경구 투여를 위해 적합한 제형은 상기에서 기재된 바와 같은 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 편리하게는 수령체의 혈액과 등장인 바람직한 활성 성분의 멸균된 수성 제제를 포함한다.
관절내 투여를 위해 적합한 제형은 미세결정 형태, 예를 들면, 수성 미세결정성 현탁액의 형태, 또는 교질입자 분산액 또는 현탁액일 수 있는 활성 성분의 멸균된 수성 제제의 형태일 수 있다. 또한, 리포좀 제형 또는 생분해성 폴리머 시스템이 특히 관절내 및 안구 투여 모두를 위한 활성 성분을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
국소 투여를 위해 적합한 제형은 액상 또는 반-액상 제제 예컨대 도찰제, 로션 또는 어플리케이션; 수중유 또는 유중수 에멀젼 예컨대 크림, 연고 또는 페이스트; 또는 용액 또는 현탁액 예컨대 드롭(drop)을 포함한다. 예를 들면, 안구 투여를 위해, 활성 성분은 예를 들면, 0.1-1.0% 용액과 같은 수성 안약의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 드롭은 멸균된 수성액 또는 유성액을 포함할 수 있다. 드롭에의 봉입을 위해 적합한 보존제, 살균제 및 살진균제는 페닐수은 염 (0.002%), 벤즈알코늄 클로라이드 (0.01%) 및 클로르헥시딘 아세테이트 (0.01%)이다. 유성액의 제조를 위한 적합한 용매는 글리세롤, 희석된 알코올 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
본 발명에 따른 로션은 눈에 적용을 위해 적합한 것을 포함한다. 눈 로션은 드롭의 제조를 위한 것과 유사한 방법으로 제조되는 살균제 또는 보존제를 임의로 함유하는 멸균된 수용액을 포함할 수 있다. 또한, 피부에 적용을 위한 로션 또는 도찰제는 건조를 촉진하고, 그리고 피부를 시원하게 하는 제제, 예컨대 알코올, 또는 연화제 또는 모이스쳐라이저 예컨대 글리세롤 또는 오일 예컨대 피마자유 또는 낙화생 오일을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 크림, 연고 또는 페이스트는 외부 적용을 위한 기제(base) 중의 활성 성분의 반-고체 제형이다. 기제는 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속 비누; 점액; 오일 예컨대 화학식물성 오일, 예를 들면, 아몬드, 옥수수, 낙화생, 캐스터 또는 올리브 오일; 양모 지방 또는 그것의 유도체; 또는 알코올 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 매크로골과의 지방산의 지방산 에스테르 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또한, 제형은 적합한 표면-활성제, 예컨대 음이온성, 양이온성 또는 비-이온성 계면활성제 예컨대 글리콜 또는 폴리옥시에틸렌 그것의 유도체를 포함할 수 있다. 현탁화제 예컨대 천연 검은 경우에 따라 다른 무기물, 예컨대 규질의 실리카, 및 다른 성분 예컨대 라놀린과 함께 임의로 편입될 수 있다.
비강 또는 구강에의 투여를 위한 적합한 제형은 흡입 또는 취입을 위해 적합한 것을 포함하고, 그리고, 이는 분말, 자가-추진 및 스프레이 제형 예컨대 에어로졸 및 아토마이저(atomiser)를 포함한다. 분산되는 경우, 제형은 바람직하게는 10 내지 200μ 범위의 입자 크기를 가진다.
이러한 제형은 분말 흡입 장비 또는 자가-추진 분말-분산 제형으로부터 폐 투여를 위한 미세하게 분쇄된 분말의 형태일 수 있고, 여기서 미세하게 분쇄된 분말으로서의 활성 성분은 제형의 최대 99.9% w/w를 포함할 수 있다.
자가-추진 분말-분산 제형은 바람직하게는 활성 고형 성분의 분산된 입자 및 대기압에서 18℃ 미만의 비점을 갖는 액체 추진제를 포함한다. 일반적으로, 추진제는 제형의 50 내지 99.9% w/w를 구성하고, 한편 활성 성분은 제형의 0.1 내지 20% w/w, 예를 들면, 약 2% w/w를 구성한다.
이러한 자가-추진 제형에서의 약제학적으로 허용가능한 담체는 추진제 이외 다른 구성요소, 특히 계면활성제 또는 고형 희석제 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. 액체 비-이온성 계면활성제 및 고체 음이온성 계면활성제 또는 이들의 혼합물이 특히 유용하다. 액체 비-이온성 계면활성제는 제형의 0.01 내지 최대 20% w/w를 구성할 수 있고, 한편 바람직하게는 이는 제형의 1% w/w 미만을 구성한다. 고체 음이온성 계면활성제는 제형의 0.01 내지 최대 20% w/w를 구성할 수 있고, 한편 바람직하게는 이는 조성물의 1% w/w 미만을 구성한다.
또한, 본 발명의 제형은 활성 성분이 용액 중에 존재하는 자가-추진 제형의 형태일 수 있다. 이러한 자가-추진 제형은 활성 성분, 추진제 및 보조용매, 및 유리하게는 항산화 안정제를 포함할 수 있다. 적합한 보조용매는 저급 알킬 알코올 및 이들의 혼합물이다. 보조용매는 제형의 5 내지 40% w/w를 구성할 수 있고, 한편 바람직하게는 제형의 20% w/w 미만이다. 항산화 안정제는 활성 성분의 열화를 억제하기 위해 이러한 용액-제형에 혼입될 수 있고, 이는 편리하게는 알칼리 금속 아스코르베이트 또는 바이설파이트이다. 이는 바람직하게는 제형의 최대 0.25% w/w의 양으로 제공된다.
또한, 본 발명의 제형은 분무기 또는 아토마이저에 사용하기 위한 활성 성분의 수성 또는 희석 알코올성 용액, 임의로 멸균된 용액의 형태일 수 있고, 여기서 가속된 공기 스트림이 용액의 소액적을 구성하는 미세 미스트를 생성하기 위해 사용된다.
상기 언급한 성분 이외, 본 발명의 제형은 하나 이상의 추가의 성분 예컨대 희석제, 버퍼, 풍미제, 결합제, 표면 활성제, 증점제, 윤활제, 보존제 예를 들면 메틸하이드록시벤조에이트 (항산화제 포함), 유화제 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 제형에 사용하기 위한 특히 바람직한 담체 또는 희석제는 C18 내지 C24 모노-불포화된 지방산, 예컨대 올레산의 저급 알킬 에스테르, 예를 들면 에틸 올레이트이다. 다른 적합한 담체 또는 희석제는 카프르산 또는 카프릴산 에스테르 또는 트리글리세라이드, 또는 이들의 혼합물, 예컨대 상표명 Miglyol 하에 시판되는 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 예를 들면 Miglyol 810를 포함한다.
본 발명의 구현예는 이하에서 단지 예시로서 기재될 것이다.
실시예
분석 방법
MeCN -FA 방법: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2) 3μm, 4.6 x 50mm; H2O + 0.1% 포름산; B = MeCN + 0.1% 포름산; 45℃; 0분 5%, 1분 37.5%, 3분 95%, 3.5분 95%, 3.51분 5%, 4.5분 5%; 2.2 - 2.3 mL/분.
MeOH - 바이카보네이트 방법: 페노메넥스 루나 C18(2) 3μm, 4.6 x 50mm; H2O + 10 mmol 암모늄 바이카보네이트; B = MeOH; 45℃; 0 분 5%, 1 분 37.5%, 3 분 95%, 3.5 분 95%, 3.51 분 5%, 4.5 분 5%; 2.2 - 2.3 mL/분.
중요 중간체의 합성
(R)-2- 아세틸아미노 -3-((R)-2- 아세틸아미노 -2- 메톡시카보닐 - 에틸디셀레닐 )-프로피온산 메틸 에스테르 ( I1 )(9의 합성 과정에서 사용됨)
Figure pct00022
무수 MeOH (15 mL)을 0℃로 냉각시키고 아세틸 클로라이드 (1.6 mL, 22.5 mmol)를 5분 과정에 걸쳐 적가하였다. 무색 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였고, 그리고 L-셀레시노시스테인 (500 mg, 1.5 mmol)을 1회분으로 부가하였다. 생성된 황색 반응 혼합물을 실온으로 증온시켰고, 진공 하에서 농축하기 이전에 24시간 동안 상기 온도에서 교반하여 미정제 디-셀레나이드 에스테르 하이드로클로라이드를 황색 고형물로서 얻었다. 상기 미정제 물질을 DCM (15 mL)에 재현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 이 시점에서 Et3N (1 mL, 7.5 mmol)을, 이후 아세틸 클로라이드 (0.3 mL, 4.5 mmol)를 부가하였다. 반응물을 4시간 동안 (LC-MS에 의한 반응 완료) 실온에서 교반하였고 이후 DCM(30 mL) 및 H2O (30 mL)을 부가하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 상 분리기 카트리지에 통과시키고 진공 하에서 용매를 제거하여 미정제 생성물을 황색 오일로서 얻었고, 이는 순수 EtOAc로 용리하는 칼럼 크로마토그래피 (Biotage Isolera 4)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (270 mg, 0.6 mmol, 41%)을 수득하였다.
(R)-2- 아세틸아미노 -3-((R)-2- 아세틸아미노 -2- 메톡시카보닐 - 에틸디셀레닐 )-프로피온산 에틸 에스테르 (I4) (18의 합성 과정에서 사용됨)
Figure pct00023
무수 EtOH을 MeOH 대신 사용한 것을 제외하고 (R)-2-아세틸아미노-3-((R)-2-아세틸아미노-2-메톡시카보닐-에틸디셀레닐)-프로피온산 메틸 에스테르 I1에 대해 기재된 바와 같은 과정. 상기 방법으로 투명한 오일로서 표제 화합물 (412 mg, 0.87 mmol, 58%)을 수득하였다.
(R)-2- 아세틸아미노 -3- 머캅토 - 프로피온아미드 (I2)(4의 합성 과정에서 사용됨)
Figure pct00024
(R)-2-아세틸아미노-3-머캅토-프로피온산 메틸 에스테르 (177 mg, 1.0 mmol)를 NH4OH (28% aq., 5mL)에 용해시켰고, 반응 혼합물을 7일 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 백색 고형물 (150mg, 0.93 mmol, 93%)을 얻었다.
(R)-2- 아세틸아미노 -3- 머캅토 -프로피온산 에틸 에스테르 ( I3 )(8의 합성 과정에서 사용됨)
Figure pct00025
N-아세틸-L-시스테인 (4.7 g, 28.8 mmol)을 에탄올 (140 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키기 이전에 탈기시키고 N2로 세정하였다. SOCl2 (2.4 mL)을 이후 반응시키기 이전에 적가하여 실온으로 증온시키고 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 이후 물과 EtOAc로 희석된 황색 오일을 수득하였다. 층을 분리하고 수성상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (Biotage Isolera Four, 100g KPSil 칼럼, EtOAc)로 정제하기 이전에 증발 건조시켜 옅은 황색 오일로서 원하는 생성물을 수득하였고, 이를 결정화하여 백색 고형물 (2.59g, 13.5 mmol, 47%)을 얻었다.
S-피리미딘-5-일 N,N - 디메틸카바모티오에이트 I5 (20의 합성 과정에서 사용됨)
Figure pct00026
(a) 디메틸- 티오카밤산 피리미딘-5-일 에스테르
NaH (60% 분산물, 450 mg, 11.25 mmol)을 실온에서 건조 DMF (10 mL) 중의 5-하이드록시피리미딘 (1.03 g, 10.72 mmol)에 부가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후 N,N-디메틸티오카바모일 클로라이드 (1.39 g, 11.25 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열하고, 이후 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (40　mL)에 부었고, DCM (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 상 분리기 카트리지에 통과시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 순수 이소-헥산 내지 50%　EtOAc / 이소-헥산으로 용리하는 플래시 칼럼 크로마토그래피 (Biotage Isolera 4)에 의해 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물 (212 mg, 1.16 mmol, 11%)을 얻었다.
(b) S-피리미딘-5-일 N,N - 디메틸카바모티오에이트 I5
디메틸-티오카밤산 피리미딘-5-일 에스테르 (120 mg, 0.66 mmol)을 DMSO 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 3시간 동안 200℃로 가열하였다. 분취 HPLC (MeOH-H2O, pH2)로 정제하여 오렌지색 고형물로서 생성물 (37 mg, 0.21 mmol, 31%)을 수득하였다.
실시예 1
Figure pct00027
방법 A: 0℃에서의 EtOH (1 mL) 중의 클로로 (트리메틸포스핀) 금 (I) 화합물 (125mg, 0.41 mmol)의 교반된 현탁액에 대해, 10% K2CO3 (수상, 1 mL) 및 EtOH (1 mL) 중의 용액으로서 적절한 티올 (0.41 mmol)을 서서히 부가하였다. 반응물을 실온으로 증온시키기 이전에 0℃에서 1시간 동안 교반시켰고, 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료시(TLC에 의함), 반응물을 H2O (5 mL)로 희석시켰고, 용액을 DCM (3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 상 분리기 카트리지에 통과시키고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
방법 B: 0℃에서 교반한 이후 반응물을 16시간 동안 50℃에서 가열한 것을 제외하고 방법 A와 같았고, 그리하여 두꺼운 백색 ppt를 형성하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에서 24시간 동안 건조하기 이전에 EtOH (1　mL) 및 H2O (2 mL)로 세정하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 C: 반응물을 0℃에서 단지 1 시간 동안 교반한 것을 제외하고 방법 A와 같았다.
방법 D: 반응 혼합물을 추출 이전에 pH= 3-4이도록 수성 1M KHSO4로 산성화한 것을 제외하고 방법 C와 같았다.
하기 화합물을 이러한 방법을 사용하여 제조하였다.
[표 2]
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
실시예 2
Figure pct00032
적절한 디셀레나이드 (0.085 mmol)를 EtOH (1 mL)에 용해시키고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (7 mg, 0.17 mmol)을 1회분으로 부가하였고, 옅은 황색 용액을 20분 동안 0℃에서 교반하였다. 이후 클로로(트리메틸 포스핀) 금 (I) (53 mg, 0.0.17 mmol)을 1회분으로 부가하였고, 반응물을 실온으로 증온시키고 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)로 희석시키고, 차후에 포화 NH4Cl (수상, 20 mL), 포화 NaHCO3 (수상, 20 mL) 및 마지막으로 물 (20　mL)로 세정하였다. 유기상을 상 분리기 카트리지에 통과시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 갈색 오일을 얻었고, 이를 순수 EtOAc 내지 1:1 EtOAc-WIPE 129로 용리하는 칼럼 크로마토그래피 (Biotage Isolera 4)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
하기 화합물을 이러한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00033
실시예 3
Figure pct00034
적절한 설파닐 포름아미드 (0.329 mmol)을 MeOH (1 mL) 및 10% 수성 NaOH (0.3 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 100℃로 가열하였고, 0℃로 냉각시키고, 클로로(트리메틸포스핀)금(I) (101 mg, 0.33 mmol)을 1회분으로 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였고, 이후 H2O (10 mL)에 부었고 DCM (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 상 분리기 카트리지에 통과시키고 진공 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00035
실시예 4
성장 배지
트립톤 대두 액체배지( Tryptic Soy Broth)
Figure pct00036
사용법: 정제수 1리터 중에 30 g의 배지를 용해시키고, 완전하게 혼합하고, 그 다음 121℃에서 15분 동안 오토클레이브를 수행한다.
루리아 액체배지( Luria Broth)
Figure pct00037
사용법: 증류수 또는 탈이온수의 1 리터 중에 성분을 용해시키고, 121℃에서 15분 동안 오토클레이브하여 멸균시킨다.
뮬러 힌톤 II 액체배지(Mueller Hinton II Broth) (양이온-조정됨)
Figure pct00038
사용법: 증류수 또는 탈이온수의 1 리터 중에 성분을 용해시키고, 121℃에서 15분 동안 오토클레이브하여 멸균시킨다.
뇌 심장 침출 배지(Brain Heart Infusion Broth)
Figure pct00039
사용법: 정제수의 1 리터 중에 용해시킨다. 빈번하게 진탕시키면서 혼합물을 가열하여 배지를 완전하게 용해시키고 121℃에서 15분 동안 오토클레이브하여 멸균시킨다.
S. 아우레스 . ( NCTC8325 )에 대한 성장 검증
디메틸 설폭사이드 (DMSO) 중의 시험 화합물 (20mg/ml)의 모액을 DMSO에서 연속 희석시켰고, 각각 희석된 화합물을 2% (v/v)의 최종 DMSO 농도로 96-웰 플레이트에 반복하여 부가하였다. 트립신 대두 액체배지 (TSB) 중에서 성장된 S. 아우 레스 (Oxford 균주)의 하룻밤 배양액을 대략 5x107 cfu/ml로 희석시키고, 150μl의 이러한 샘플을 96-웰 플레이트의 각 웰에 부가하였다. 대조군 웰은 2% DMSO의 존재 하에서의 TSB 중의 박테리아를 가진 '미처리된' 대조군 및 음성 샘플 (2% DMSO의 존재 하에서 150μl TSB 성장 배지를 함유함)을 포함하였다. 플레이트를 22시간 동안 37℃에서 진탕 배양기 내에서 배양시켰고, 박테리아 성장을 595nm의 파장에서의 흡광도에 의해 평가하였다. 최소 억제 농도 (MIC)를 미처리 대조군과 비교하여 성장이 억제되는 화합물의 최소 농도로서 정의하였다.
클렙시엘라 뉴모니아에 (NCTC 13443), 비브리오 콜레라에, E.콜리 (ATCC 25922), 아시네토박터 바우마니 (ATCC BAA-747), 클렙시엘라 옥시토카 , 프로테우스 불가리스 (ATCC 6380) 또는 엔테로박터 클로아케에 대한 성장 검정의 변형: 검정을 설정하기 위한 1/100 하룻밤 희석액의 사용, 사용된 배지: 루리아 액체배지 (LB); 진탕하지 않고 배양함.
P. 에어루기노사 (ATCC 27853): 검정을 설정하기 위한 1/100 하룻밤 희석액의 사용, 사용된 배지: 양이온 조정된 뮬러 힌톤 액체배지 (CaMHB); 진탕하지 않고 배양함.
엔테로코쿠스 패칼리스 (ATCC29212): 검정을 설정하기 위한 1/100 하룻밤 희석액의 사용, 사용된 배지: 0.5% 효모 추출물을 함유하는 뇌 심장 침출 액체배지; 진탕하지 않고 배양함.
Figure pct00040
Figure pct00041
CHO 독성 검정
세포 계수 키트-8 (Sigma, CCK-8) 검정을 수행하여 세포 생존력에 대한 화합물의 효과를 평가하였다. 이러한 검정은 세포성 탈수소효소에 의한 수용성 테트라졸륨 염 (WST-8)의 분광학적으로 검출될 수 있는 포르마잔 염료로의 환원에 기초한다. 10% 우태 혈청 (FBS)가 보강된 둘베코 개질된 이글 배지 영양소 혼합물 F-12 Ham(Dulbecco's modified Eagle's medium nutrient mixture F-12 Ham) (15mM HEPES, NaHCO3, 피리독신 및 L-글루타민 함유)에 7 × 103 세포/웰로 중국 햄스터 난소 세포 (CHO)를 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 다음날 화합물의 연속 희석액 (DMSO에 용해하고 이로 희석시킴)을 반복하여 세포에 부가하였다. 대조군은 세포가 1% DMSO의 존재 하에 성장된 '미처리된' 대조군 및 대조군 배지 단독 (1% DMSO 부가)만을 포함하였다. 24시간 이후, CCK-8 시약 (10μl)을 각각의 웰에 부가하였고, 세포 생존력을 2.5-3 시간 이후에 450nm의 파장에서 흡광도를 측정하여 평가하였다. 살아 있는 세포만이 유색의 포르마잔 생성물로 테트라졸륨염을 환원시킬 수 있다. 그 결과를 '미처리된' 대조군과 비교하여 50% 성장 저해 (TD50)값으로서 표현하였다.
치료 지수는 S. 아우레스 성장의 50%가 억제되는 용량으로 나눈 CHO 세포의 50%로 성장 저해를 일으키는 용량의 비로서 계산되었다.
Figure pct00042
HepG2 세포 억제 검정
세포 계수 키트-8 (Sigma, CCK-8) 검정을 수행하여 세포 생존력에 대한 화합물의 효과를 평가하였다. 이러한 검정은 세포성 탈수소효소에 의한 수용성 테트라졸륨 염 (WST-8)의 분광학적으로 검출될 수 있는 포르마잔 염료로의 환원에 기초한다. 10% 열-불활성화된 우태혈청 2mM 글루타민 및 1% 비필수 아미노산 (NEAA)이 보강된 얼의 염(Earle's salts) 및 중탄산나트륨을 가진 최소 필수 배지 이글 (EMEM)에서 인간 간세포 세포주 (HepG2)를 대략 8 × 103 세포/웰로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 다음날 화합물의 연속 희석액 (DMSO에 용해하고 이로 희석시킴)을 반복하여 세포에 부가하였다. 대조군은 세포가 1% DMSO의 존재 하에 성장된 '미처리된' 대조군 및 대조군 배지 단독 (1% DMSO 부가)만을 포함하였다. 24시간 이후, CCK-8 시약 (10μl)을 각각의 웰에 부가하였고, 세포 생존력을 2-3 시간 이후에 450nm의 파장에서 흡광도를 측정하여 평가하였다. 살아 있는 세포만이 유색의 포르마잔 생성물로 테트라졸륨염을 환원시킬 수 있다. 그 결과를 '미처리된' 대조군과 비교하여 50% 성장 저해 (TD50)값으로서 표현하였다.
치료 지수는 S. 아우레스 또는 E. 콜리 성장의 50%가 억제되는 용량으로 나눈 HepG2 세포의 50%로 성장 저해를 일으키는 용량의 비로서 계산되었다.
Figure pct00043
꿀벌부채명나방 모델( Galleria mellonella model)에서의 효능 연구
5탈 또는 6탈 단계의 꿀벌부채명나방(G. mellonella)의 유층을 상업적 공급처로부터 구입하여 3일 이내에 사용하였다. 감염 이전에 유충을 실온에서 유지시켰다. 유충을 멸균된 해밀턴 주사기를 사용하여 박테리아 (S. 아우레스 , K. 뉴모니아 에, E. 콜리 및 P. 에어루기노사를 포함하는 다양한 그람 양성 및 음성 박테리아)로 감염시켰다. 박테리아 배양물을 하룻밤 성장시키고, PBS에서 3회 세정하고, PBS 중에 재현탁시켰다. 유충을 70% 에탄올로 세정하고, 10μl의 박테리아 용액 (3-4일 이내에 80% 사멸을 야기함)을 유충의 하부 우측 복각에 주사하였다. 10μl의 PBS가 주사된 유충을 음성 대조군으로 사용하였다. 유충을 이후 37℃에서 접시의 하부에 여과지를 가진 페트리 접시 (조건당 1개의 접시)에 배치시켰다. 감염 이후 다양한 시점(1-6 시간) 이후, 유충을 인큐베이터로부터 꺼내어 다시 70% 에탄올로 세정하였고, 5% 디메틸 설폭사이드, 5% 에탄올 또는 5% 1-메틸-2-피롤리디논에 용해된 다양한 농도의 화합물 10μl를 좌측 복각에 주사하였다. 대조군 유충은 10μl의 5% 용매를 받았다. 10마리 유충을 각각의 조건에 대해 주사하였다. 화합물의 독성을 평가하기 위해서, 유충을 다양한 농도의 화합물 단독만을 주사하였다. 유충을 37℃ 인큐베이터로 복귀시켜 매일 확인하였다. 유충을 뭉툭한 한 쌍의 겸자로 만져 아무런 움직임이 일어나지 않은 경우 사멸한 것으로 판단하였다. 움직임을 여전히 나타내는 흑색 또는 무색 유충을 살아 있는 것으로 판단하였다. 사멸한 유충의 수를 매일 기록하였다.
다양한 농도의 10μl의 화합물 8 용액의 투여 이후의 생존율
Figure pct00044
10μl의 5x10 7 cfu/ml S. 아우레스 현탁액으로의 감염 이후, 2mg/kg 및 4mg/kg의 농도에 상응하는 10μl의 화합물 8을 사용하여 4시간 이후 치료되는 생존율
Figure pct00045
화합물 8은 2mg/kg (p=0.02) 및 4mg/kg (p=0.04) 모두에서 평균 생존율을 유의미하게 증가시켰다.
생물막 방지 검정
S. 아우레스 생물막의 형성에 대한 시험 화합물의 효과를 약간 개정된 문헌 [Merritt et al. Current Protocols in Microbiology, 2011, 1B.1.1-1B1.18]에 기재된 생물막 방지 검정을 사용하여 평가할 수 있다. 간단하게는, S. 아우레스 NCTC 8325, MRSA (RPAH18) 및 MRSA (MW2)를 트립신 대두 액체배지 (TSB) 중에서 하룻밤 성장시키고, 150 μL를 편평한 바닥 96-웰 플레이트의 웰들에 부가하기 이전에 1/50 내지 1/100로 희석시켰다. DMSO 중에서 적절하게 희석된 3 마이크로리터의 오라노핀을 웰에 반복하여 부가하였다. 대조군은 에탄올 중의 린코마이신의 연속 희석액 (플레이트 변화에 대해 플레이트를 평가하기 위함), 2% DMSO를 함유한 TSB 중의 박테리아만을 가진 양성 대조군 및 2% DMSO을 함유한 150 μL TSB을 가진 음성 (박테리아 없음) 대조군을 포함하였다. 플레이트를 AeraSeal™으로 밀봉하였고, 24시간 동안 37℃에서 배양하였다. 플레이트를 이후 PBS로 3회 세정하고, 1시간 동안 60℃에서 건조시키고, 1시간 동안 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 염색시켰다. 플레이트를 다시 물로 3회 세정하고, 부착 세포에 결합되는 크리스탈 바이올렛 착색제를 재용해시키기 위해서 33% 아세트산을 부가하기 이전에 건조시키고 스캐닝하였다. 흡광도를 이후 595 nm에서 측정하고, 박테리아 대조군만의 백분율로서 표현한다.
또한, 미리형성된 S. 아우레스 생물막에 대한 시험 화합물을 효과를 평가할 수 있다. 간단하게는, S. 아우레스 NCTC 8325를 상기 기재된 바와 같이 96-웰 플레이트에 플레이팅시키고, 24시간 동안 37℃에서 배양시킨다. 생물막을 이후 TSB로 3회 세정하고, DMSO 중에서 적절하게 희석된 3 μL의 오라노핀 및 150 μL의 신선한 TSB를 웰들에 반복하여 부가하였다. 플레이트를 AeraSeal™으로 다시 밀봉시키고, 24시간 동안 37℃에서 재배양시킨다. 생물막을 이후 상기에서 기재된 바와 같이 검출한다. 화합물 2, 3, 4, 7, 8, 10, 11, 12, 14 및 15 모두는 생물막을 파괴하였다.
존속성균 세포 검정
S. 아우레스 존속성균 세포가 시험 화합물을 사용한 치료에 민감한지 여부에 대해 결정하기 위해서, NCTC 8325-4의 존속성균 세포 (또는 SCV) 단리 hemB 돌연변이체를 사용할 수 있다 (문헌[Von Eiff et al., (1997) J Bacteriol 179:4706-4712]). 이러한 존속성균 세포 변이체는 에리트로마이신 및 아미노글리코시드 겐타마이신 및 카나마이신에 대해 다양한 내성을 나타낸다. TSB 중에서 성장된 박테리아를 사용하여 성장 검정을 상기 기재된 바와 같이 본질적으로 수행한다. TSB 한천에 대해 박테리아를 플레이팅시킴으로써 디스크 검정을 또한 수행하였다. 일정 양의 시험 화합물을 사용하여 함침된 디스크를 한천의 상부에 배치하였다. 플레이트를 37℃에서 하룻밤 배양하였고, 박테리아 억제의 임의의 구간이 관찰되었다.
약어
aq. 수성
br 넓은
d 이중항
DCM 디클로로메탄
DMSO 디메틸 설폭사이드
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FA 포름산
g 그램
h 시간
J 결합 상수
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
min 분
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
ppm 백만분율
ppt 침전물
q 사중항
rt 실온
s 단일항
TLC 박층 크로마토그래피
t 삼중항
WIPE 물 / 이소프로판올 / 에틸 아세테이트 (1:2:9)
참조
Figure pct00046

Claims (59)

  1. 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00047

    식 중, A는 S 또는 Se이고;
    RA는 하기 화학식으로부터 선택된다:
    Figure pct00048

    식 중, 각각의 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y9은 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 여기서 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y9 중 적어도 3개는 CH이고;
    V는 O, CH-ORO1, N-CO2-RC2 또는 N-RN2로부터 선택되고;
    Y5, Y6, Y7 및 Y8 중 하나는 CH 및 N이고, 그리고 나머지 것은 CH이고;
    X는 NH, S 또는 O로부터 선택되고;
    RC1은 O-RO2 또는 NHRN1으로부터 선택되고;
    RO1은 H 및 C1 -3 비분지형 알킬로부터 선택되고;
    RO2는 C1 -3 비분지형 알킬이고;
    RN1은 H 및 C1 -3 비분지형 알킬로부터 선택되고;
    RN2는 C1 -3 비분지형 알킬이고;
    RC2는 C1 -3 비분지형 알킬 또는 C3 -4 분지형 알킬이고;
    RC3는 C1 -3 비분지형 알킬 및 C2H4CO2H로부터 선택되고;
    RC4는 H 또는 Me이고;
    RC5는 H 또는 Me이고;
    RC6는 1 또는 2개의 임의의 메틸 치환기를 나타내고; 그리고
    n은 2 내지 8의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 S인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 Se인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 하기 A1인 화합물:
    Figure pct00049
  5. 제4항에 있어서, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y9 중 하나가 N인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y9 중 2개가 N인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, RA가 페닐인 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 하기 A2인 화합물:
    Figure pct00050
  9. 제8항에 있어서, V가 O인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, V가 CH-ORO1인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, RO1가 H인 화합물.
  12. 제8항에 있어서, V가 N-CO2-RC2인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, RC2가 tert-부틸인 화합물.
  14. 제8항에 있어서, V가 N-RN2인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, RN2가 메틸인 화합물.
  16. 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 메틸 치환기가 존재하지 않는 것인 화합물.
  17. 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, RC6로 표시되는 단일 메틸 치환기가 존재하는 것인 화합물.
  18. 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, RC6로 표시되는 2개의 메틸 치환기가 존재하는 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 하기 A3인 화합물:
    Figure pct00051
  20. 제19항에 있어서, X가 O이고, Y5, Y6, Y7 및 Y8 중 하나가 N인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, X가 NH이고, Y5, Y6, Y7 및 Y8가 CH인 화합물.
  22. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 RA가 하기 A4인 화합물:
    Figure pct00052
  23. 제22항에 있어서, RC1이 O-RO2이고, 여기서 RO2가 메틸인 화합물.
  24. 제22항에 있어서, RC1이 NHRN1이고, 그리고 RN1이 H인 화합물.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, RC4 및 RC5 둘 모두가 H인 화합물.
  26. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, RC4가 H이고, RC5가 Me인 화합물.
  27. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, RC4 및 RC5 둘 모두가 Me인 화합물.
  28. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 하기 A5인 화합물:
    Figure pct00053
  29. 제28항에 있어서, RC3가 메틸인 화합물.
  30. 제28항에 있어서, RC3가 C2H4CO2H인 화합물.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, n은 4 내지 8의 정수인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 예방되고/되거나 치료되는 상기 박테리아 감염은 하나 이상의 그람-양성 박테리아에 의한 감염인 화합물.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 예방되고/되거나 치료되는 박테리아 감염은 하나 이상의 그램-음성 박테리아에 의한 감염인 화합물.
  34. 생물막의 생물량을 감소시키기 위한 방법으로서,
    제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 유효량의 화합물에 상기 생물막을 노출시키는 단계를 포함하는, 방법.
  35. 생물막으로부터의 미생물의 분산을 촉진시키기 위한 방법으로서,
    제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 유효량의 화합물에 상기 생물막을 노출시키는 단계를 포함하는, 방법.
  36. 생물막 내의 미생물을 사멸시키기 위한 방법으로서,
    제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 유효량의 화합물에 상기 생물막을 노출시키는 단계를 포함하는, 방법.
  37. 생물막에서의 미생물을 항미생물제에 대해 민감화시키는 방법으로서,
    제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 유효량의 화합물에 상기 생물막을 노출시키는 단계를 포함하는, 방법.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물막은 확립된 생물막인 방법.
  39. 생물막의 형성을 억제시키기 위한 방법으로서,
    제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 유효량의 화합물에 상기 생물막을 노출시키는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물이 코팅되거나, 함침되거나 또는 그렇지 않으면 생물막 형성에 민감성인 표면 또는 계면과 접촉되는 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 표면은 의료 또는 수술 장비, 이식용 의료 기기, 임플란트, 또는 삽입물의 표면인 방법.
  42. 존재하는 생물막을 제거하거나 또는 근절시키고, 생물막 형성을 억제시키고, 생물막의 생물량을 감소시키고, 생물막으로부터의 미생물의 분산을 촉진시키고, 생물막 내의 미생물을 항미생물제에 대해 민감화시키고, 생물막 내의 미생물을 사멸시키고, 생물막에 의해 야기된 감염, 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하고, 미생물 존속성균(persister) 세포의 성장을 억제시키고, 미생물 존속성균 세포를 사멸시키고, 또는 미생물 존속성균 세포와 관련되거나 또는 이에 의해 야기된 감염, 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법으로서,
    제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 유효량의 화합물에 상기 생물막을 노출시키는 단계를 포함하는, 방법.
  43. 미생물 존속성균 세포를 사멸시키거나, 또는 미생물 존속성균 세포의 성장을 억제시키기 위한 방법으로서,
    제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 유효량의 화합물에 상기 존속성균 세포를 노출시키는 단계를 포함하는, 방법.
  44. 존재하는 생물막을 제거하거나 또는 근절시키고, 생물막 형성을 억제시키고, 생물막의 생물량을 감소시키고, 생물막으로부터의 미생물의 분산을 촉진시키고, 생물막 내의 미생물을 항미생물제에 대해 민감화시키고, 생물막 내의 미생물을 사멸시키고, 생물막에 의해 야기된 감염, 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하고, 미생물 존속성균 세포의 성장을 억제시키고, 미생물 존속성균 세포를 사멸시키고, 또는 미생물 존속성균 세포와 관련되거나 또는 이에 의해 야기된 감염, 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
  45. 존재하는 생물막을 제거하거나 또는 근절시키고, 생물막 형성을 억제시키고, 생물막의 생물량을 감소시키고, 생물막으로부터의 미생물의 분산을 촉진시키고, 생물막 내의 미생물을 항미생물제에 대해 민감화시키고, 생물막 내의 미생물을 사멸시키고, 생물막에 의해 야기된 감염, 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하고, 미생물 존속성균 세포의 성장을 억제시키고, 미생물 존속성균 세포를 사멸시키고, 또는 미생물 존속성균 세포와 관련되거나 또는 이에 의해 야기된 감염, 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법에서 사용하기 위한 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 기재된 화합물.
  46. 상기 생물막이 박테리아를 포함하거나, 또는 상기 미생물 존속성균 세포가 박테리아인, 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항의 방법, 제44항의 용도 또는 제45항의 화합물.
  47. 상기 박테리아가 그람 양성 박테리아인, 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항의 방법, 제44항의 용도, 또는 제45항의 화합물.
  48. 상기 박테리아가 스타필로코쿠스 spp.인, 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항의 방법, 제44항의 용도, 또는 제45항의 화합물.
  49. 상기 박테리아가 다중-약물 내성(multi-drug resistant) 박테리아인, 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항의 방법, 제44항의 용도, 또는 제45항의 화합물.
  50. 상기 박테리아가 작은 콜로니 변이체인, 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항의 방법, 제44항의 용도, 또는 제45항의 화합물.
  51. 적어도 1종의 추가의 항미생물제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항의 방법, 제44항의 용도, 또는 제45항의 화합물.
  52. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 기재된 화합물로 코팅되거나 함침된 의료 기기.
  53. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00054

    식 중, A 및 RA는 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, 단, 상기 화합물은 하기의 화학식의 것이 아니다:
    Figure pct00055
  54. 제53항에 있어서, A가 S이고, RA가 (A3)인 경우, Y5, Y6, Y7 및 Y8 중 하나가 N인 화합물.
  55. 제53항에 있어서, A가 S이고, RA가 (A1)인 경우, Y1 및 Y2가 CH이고, Y3, Y4 및 Y9이 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되는 화합물.
  56. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 약제학적 허용가능한 희석제 또는 부형제를 또한 포함하는, 약제학적 조성물.
  58. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 방법에서 사용하기 위한 것인 화합물.
  59. 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00056

    하기 화학식의 클로로 (트리메틸포스핀) 금 (I) 화합물과,
    Figure pct00057

    (a) 하기 화학식 III의 화합물:
    Figure pct00058
    또는
    (b) 하기 화학식 (IV)의 화합물의 환원 생성물:
    Figure pct00059

    을 반응시키는 단계를 포함하고,
    상기 식 중, A 및 RA는 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 방법.
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