KR20160143611A - Protruding Microstructure for Transdermal Delivery - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 경피전달용 미세돌기 구조체에 관한 것이다.The present invention relates to a transdermal delivery microprojection structure.
기존의 생분해성 마이크로니들 패치 제품은 피부에 부착 및 장시간 고정시키기 위해 별도의 점착성 시트가 필요했다. 점착성 시트 사용으로 인해 사용자는 이물감을 느낄 수 있으며, 알러지 반응을 일으키기도 한다. 또한 움직임이 심한 관절부위나 굴곡이 있는 피부, 털이 있는 피부에는 적용에 한계가 있다. Conventional biodegradable microneedle patch products required a separate adhesive sheet to attach to the skin and hold it for a long time. The use of adhesive sheets can cause the user to feel foreign body sensation and also cause an allergic reaction. In addition, there is a limit to the application to the joints with severe motion or flexion, and hairy skin.
패치를 피부에 적용 시 마이크로니들을 피부에 효과적으로 침투시키기 위하여, 손가락으로 눌러주게 되는데 경우에 따라 누르는 힘의 차이가 발생하며, 손가락으로는 침투면적에 고르게 힘이 분포되지 않기 때문에 투과의 문제가 있다. 또한, 동일 어레이 상의 마이크로니들이 피부 내에 모두 온전히 침투되었어도, 고분자 매트릭스가 피부 내에서 완전히 용해되기 위해서는 고분자의 종류에 따라 수 분에서 수 시간이 소요되며, 이 시간동안 사용자는 불편함을 느끼게 된다.When the patch is applied to the skin, in order to effectively penetrate the micro needle into the skin, it is pressed with the finger. In some cases, there is a difference in the pressing force, and there is a problem of permeation because the force is not uniformly distributed in the penetration area with the finger . In addition, even if the micro-needles on the same array are thoroughly penetrated into the skin, the polymer matrix may take several minutes to several hours depending on the type of polymer in order to completely dissolve in the skin. During this time, the user feels discomfort.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.Numerous papers and patent documents are referenced and cited throughout this specification. The disclosures of the cited papers and patent documents are incorporated herein by reference in their entirety to better understand the state of the art to which the present invention pertains and the content of the present invention.
본 발명자들은 종래기술들의 문제점을 극복하면서, 점착성 패치의 사용 없이 생분해성 마이크로구조체를 단 시간(예컨대, 1분 이내)내에 피부 내로 전달시킬 수 있는 경피전달체를 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 미세돌기의 선단부에 형성된 마이크로구조체를 포함하는 미세돌기 구조체(protruding microstructure)를 개발하였다. 본 발명의 미세돌기 구조체는 상술한 목적을 모두 달성할 뿐만 아니라, 피부 침투 후 생분해성 마이크로구조체 부분을 제외한 나머지 요소들을 용이하게 제거할 수 있고, 또한 약물 효과를 극대화시키기 위해 피부 내 침투 깊이를 탄력적으로 조절 가능하며, 환자 스스로가 간단한 사용법으로 자가 처방이 가능하다.The present inventors have attempted to overcome the problems of the prior art and develop a transdermal delivery system capable of delivering the biodegradable microstructure into the skin within a short time (for example, within 1 minute) without using a sticky patch. As a result, the present inventors have developed a protruding microstructure including a microstructure formed at the tip of the microprojection. The microprojection structure of the present invention not only accomplishes all of the above-mentioned objects, but also can easily remove remaining elements other than the biodegradable microstructure portion after penetration of the skin, and further, to maximize the drug effect, , And the patient can self-prescribe himself / herself with simple instructions.
따라서, 본 발명의 목적은 미세돌기 구조체(protruding microstructure)를 제공하는 데 있다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a protruding microstructure.
본 발명의 다른 목적은 경피전달체(transdermal delivery system)를 제공하는 데 있다.It is another object of the present invention to provide a transdermal delivery system.
본 발명의 또 다른 목적은 미세돌기 구조체의 경피전달용 기기(transdermal delivery device)를 제공하는 데 있다.It is still another object of the present invention to provide a transdermal delivery device for a microprojection structure.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.Other objects and advantages of the present invention will become more apparent from the following detailed description of the invention, claims and drawings.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 제1피부침투 부위로서 미세돌기(micro-protrudent); 및 (b) 상기 미세돌기의 선단부에 형성된 제2피부침투 부위로서 마이크로구조체를 포함하는 미세돌기 구조체(protruding microstructure)를 제공한다.According to one aspect of the present invention, the present invention provides a cosmetic composition comprising: (a) a micro-protrudent as a first skin penetration site; And (b) a protruding microstructure including a microstructure as a second skin infiltration site formed at the distal end of the microprojection.
본 발명자들은 종래기술들의 문제점을 극복하면서, 점착성 패치의 사용 없이 생분해성 마이크로구조체를 단 시간(예컨대, 1분 이내)내에 피부 내로 전달시킬 수 있는 경피전달체를 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 미세돌기의 선단부에 형성된 마이크로구조체를 포함하는 미세돌기 구조체(protruding microstructure)를 개발하였다. 본 발명의 미세돌기 구조체는 상술한 목적을 모두 달성할 뿐만 아니라, 피부 침투 후 생분해성 마이크로구조체 부분을 제외한 나머지 요소들을 용이하게 제거할 수 있고, 또한 약물 효과를 극대화시키기 위해 피부 내 침투 깊이를 탄력적으로 조절 가능하며, 환자 스스로가 간단한 사용법으로 자가 처방이 가능하다.The present inventors have attempted to overcome the problems of the prior art and develop a transdermal delivery system capable of delivering the biodegradable microstructure into the skin within a short time (for example, within 1 minute) without using a sticky patch. As a result, the present inventors have developed a protruding microstructure including a microstructure formed at the tip of the microprojection. The microprojection structure of the present invention not only accomplishes all of the above-mentioned objects, but also can easily remove remaining elements other than the biodegradable microstructure portion after penetration of the skin, and further, to maximize the drug effect, , And the patient can self-prescribe himself / herself with simple instructions.
본 발명의 미세돌기 구조체는 (a) 제1피부침투 부위로서 미세돌기(micro-protrudent); 및 (b) 상기 미세돌기의 선단부에 형성된 제2피부침투 부위로서 마이크로구조체를 포함한다.The microprojection structure of the present invention comprises (a) a micro-protrudent as a first skin infiltration site; And (b) a microstructure as a second skin infiltration site formed at the distal end of the microprojections.
본 명세서에서 용어 미세돌기는 돌출 형상 또는 기둥 형상을 갖는 어떠한 재료(material)도 포함한다. 미세돌기의 선단부에 마이크로구조체가 형성되어 있기 때문에 미세돌기는 지지체 역할을 한다고 할 수 있으며, 이에 미세돌기는 돌출 형상 또는 기둥 형상을 갖는 지지체라고 할 수 있다.As used herein, the term " micro-projection " includes any material having a protruding or columnar shape. Since the microstructure is formed at the tip of the microprojection, the microprojection may serve as a support, and the microprojection may be a support having a protruding or columnar shape.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 미세돌기는 50-10,000 ㎛의 길이 및 10-1000 ㎛의 직경을 갖는다. 보다 구체적으로 미세돌기의 길이는 250-3500 ㎛이고, 직경은 80-800 ㎛이다.According to one embodiment of the present invention, the microprojections have a length of 50-10,000 mu m and a diameter of 10-1000 mu m. More specifically, the microprojections have a length of 250 to 3500 μm and a diameter of 80 to 800 μm.
미세돌기는 다양한 물질을 가지고 제조할 수 있다. 미세돌기는 금속, 고분자(예컨대, 아래 기재된 생체적합성/생분해성 고분자), 유기화학 물질, 세라믹 또는 반도체 물질로 제조될 수 있다. 또한, 미세돌기는 다양한 형상으로 제조될 수 있으며, 예를 들어 원기둥과 원뿔과 같이 단면이 원인 형상 및 단면이 원이 아닌 형상으로 미세돌기를 제조할 수 있다.Microprojections can be made with a variety of materials. The microprojections may be made of metals, polymers (e.g., biocompatible / biodegradable polymers described below), organic chemicals, ceramics, or semiconductor materials. In addition, the fine protrusions can be manufactured in various shapes, and for example, fine protrusions can be manufactured in a shape such as a cylinder and a cone, in which the cross-sectional shape is a cause shape and the cross-section is not a circle.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 미세돌기 구조체는 미세돌기를 지지하는 지지체(예컨대, 기판)를 추가적으로 포함하며, 미세돌기는 지지체에 형성된 복수의 미세돌기(a plurality of micro-protrudent)이다(참조 도 1). 미세돌기는 기판에 규칙적으로 배열된 복수의 미세돌기 또는 불규칙적으로 배열된 복수의 미세돌기이다. 사용되는 기판은, 금속, 고분자(예컨대, 상술한 생체적합성/생분해성 고분자), 유기화학 물질, 세라믹 또는 반도체 물질로 제조될 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the micro-projection structure of the present invention further includes a support (for example, a substrate) for supporting the micro-projection, wherein the micro-projection includes a plurality of micro-protruded portions formed on the support, (See FIG. 1). The fine protrusions are a plurality of fine protrusions regularly arranged on the substrate or a plurality of irregularly arranged fine protrusions. The substrate used may be made of a metal, a polymer (such as the biocompatible / biodegradable polymer described above), an organic chemical, a ceramic or a semiconductor material.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 미세돌기는 물리적 특성 조절이 가능한 것이다. 미세돌기의 물리적 특성 조절을 통해, 그 선단부에 형성되는 마이크로구조체의 특성을 조절할 수 있다. 조절 가능한 미세돌기의 물리적 특성은 미세돌기의 형상, 길이 또는 직경을 포함한다(참조: 도 1). 미세돌기의 형상이 원뿔형보다는 원기둥형이 더 빠른 시간 내에 마이크로구조체와 분리된다.According to one embodiment of the present invention, the microprojections are capable of controlling physical properties. By controlling the physical properties of the microprojections, the characteristics of the microstructures formed at the tip can be controlled. The physical properties of the adjustable microprojections include the shape, length or diameter of the microprojections (see FIG. 1). The shape of the microprojection is separated from the microstructure in a shorter period of time than the conical shape.
본 발명의 미세돌기 구조체는 미세돌기의 선단부에 형성된 제2피부침투 부위로서 마이크로구조체를 포함한다. 이 때, 마이크로 구조체는 생분해성 점성 조성물로 형성되는 본체 및 본체가 미세돌기에 결합되도록 본체로부터 미세돌기의 후방측으로 연장되어 미세돌기 선단부 외측면에 접하며 생분해성 점성 조성물에 의해 형성된 점성을 갖는 접촉면을 구비하는 결합부를 포함할 수 있다. 이 때, 결합부는 체내에 투입시 본체보다 먼저 생분해되어 본체가 미세돌기로부터 분리되고, 침투된 미세돌기를 제거할 수 있다.The microprojection structure of the present invention includes a microstructure as a second skin infiltration site formed at the distal end of the microprojections. At this time, the microstructure has a main body formed of a biodegradable viscous composition and a contact surface having a viscosity formed by the biodegradable viscous composition and extending from the main body to the rear side of the microprojections so as to be bonded to the microprojections, And the like. At this time, the engaging portion is biodegraded before the main body is introduced into the body, so that the main body is separated from the fine protrusions, and the infiltrated fine protrusions can be removed.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 마이크로구조체는 생체적합성 또는 생분해성 물질을 포함한다. 본 명세서에서 용어 생체적합성 물질은 실질적으로 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없는 물질을 의미한다. 본 명세서에서 용어 생분해성 물질은 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미한다.According to one embodiment of the present invention, the microstructure used in the present invention includes a biocompatible or biodegradable material. As used herein, the term biocompatible material refers to a substance that is substantially non-toxic to the human body, chemically inert and non-immunogenic. As used herein, the term biodegradable material refers to a material that can be decomposed by body fluids or microorganisms in vivo.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 마이크로구조체는 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 폴리머(예컨대, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 에틸 하이드록시에틸 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스), 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머(carbomer), 가티검(gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검(dammer resin), 렌넷카제인(rennet casein), 로커스트콩검(locust bean gum), 미소섬유상셀룰로오스(microfibrillated cellulose), 사일리움씨드검(psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄(arabino galactan), 아라비아검, 알긴산, 젤라틴, 젤란검(gellan gum), 카라기난, 카라야검(karaya gum), 커드란(curdlan), 키토산, 키틴, 타라검(tara gum), 타마린드검(tamarind gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 퍼셀레란(furcelleran), 펙틴(pectin) 또는 풀루란(pullulan)을 포함한다. According to one embodiment of the present invention, the microstructures used in the present invention include hyaluronic acid and salts thereof, polyvinylpyrrolidone, cellulose polymers (e.g., hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyalkylcellulose, hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, alkylcellulose and carboxymethylcellulose), dextran, gelatin, glycerin, polyethylene glycol, polysorbate, propylene glycol, povidone, carbomer, gum ghatti, , Guar gum, glucomannan, glucosamine, dammer resin, rennet casein, locust bean gum, microfibrillated cellulose, psyllium seed gum, xanthan gum, , Arabino galactan, gum arabic, alginic acid, gelatin, gellan gum, Curarlan gum, curdlan, chitosan, chitin, tara gum, tamarind gum, tragacanth gum, furcelleran, pectin, (pectin) or pullulan.
본 발명의 일 구현예에 따르면,마이크로구조체는 생분해성(biodegradable) 물질로 이루어져 있으며, 예를 들어 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 헤파린, 히알루론산, 알기네이트, 이눌린, 녹말 또는 글리코겐이다.According to one embodiment of the present invention, the microstructure is made of a biodegradable material such as polyesters, polyhydroxyalkanoates (PHAs), poly (? -Hydroxyacids), poly (PHH), poly (3-hydroxypropionate), poly (3-hydroxyhexanoate), PHA (polyhydroxybutyrate) , Poly (4-hydroxyacetate), poly (4-hydroxybutyrate), poly (4-hydroxyvalerate), poly (4-hydroxyhexanoate) , Polylactide, polyglycolide, poly (lactide-co-glycolide; PLGA), polydioxanone, polyorthoester, polyetherester, polyanhydride, poly (glycolic acid-co-trimethylene carbonate ), Polyphosphoester, polyphosphoester Poly (arylene carbonate), poly (alkylene oxide), poly (amino acid), polycyanoacrylate, poly (trimethylene carbonate), poly (iminocarbonate) Phosgene, PHA-PEG, chitosan, dextran, cellulose, heparin, hyaluronic acid, alginate, inulin, starch or glycogen.
본 발명에서 이용되는 마이크로구조체는 어떠한 마이크로구조체도 포함한다.The microstructure used in the present invention includes any microstructure.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 미세돌기의 선단부에 형성된 마이크로구조체는 볼록곡률을 갖는 형상 또는 촛불 형상을 갖는다. 이러한 형상의 마이크로구조체는 종래의 마이크로구조체(예컨대, 대한민국 특허 제0793615호, 대한민국 특허 제0938631호 및 대한민국 특허 제1386442호)의 직경이 연속적으로 감소되는 형상(원뿔형상)과는 상이하다. 볼록곡률을 갖는 형상 또는 촛불 형상을 갖는 마이크로구조체는 피부 침투 및 침투된 피부 내에서 미세돌기와의 신속한 분리 두 가지 측면에서 유리(advantegeous)하다.According to one embodiment of the present invention, the microstructure formed at the tip of the microprojections has a shape having a convex curvature or a candle shape. The microstructure having such a shape is different from a shape (conical shape) in which the diameter of a conventional microstructure (for example, Korean Patent No. 0793615, Korean Patent No. 0938631, and Korean Patent No. 1386442) is continuously reduced. Microstructures with convex curvature or candle shape are advantageegeous in terms of both penetration of the skin and rapid separation of the microprojections from the penetrated skin.
본 발명의 가장 큰 특징은, 경피전달체로서의 미세돌기 구조체의 침투부위가 두 부위로 되어 있는 것이다. 제2피부침투 부위인 마이크로구조체는 피부에 침투되어 약물을 전달하는 부위이다. 제1피부침투 부위인 미세돌기는 마이크로구조체에 대한 지지체 역할을 하며, 마이크로구조체의 피부침투를 용이하게 해준다. 또한, 미세돌기는 그 선단부에 형성된 마이크로구조체의 피부침투 깊이를 조절할 수 있는 기능도 가질 수 있다. 예를 들어, 미세돌기의 길이를 달리함으로써, 마이크로구조체의 피부침투 깊이를 조절하여, 병변의 정확한 위치에 고농도로 약물을 전달 할 수 있다.The most significant feature of the present invention is that the infiltration sites of the microprojection structure as the transdermal delivery system are in two parts. The microstructure, which is the second skin infiltration site, is a site permeating the skin and delivering the drug. The microprojection, which is the first skin infiltration site, serves as a support for the microstructure and facilitates penetration of the microstructure into the skin. In addition, the microprojections can also function to control the penetration depth of the microstructure formed at the distal end of the microprojection. For example, by varying the length of the microprojections, the skin penetration depth of the microstructure can be controlled to deliver the drug at a high concentration to the precise location of the lesion.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 마이크로구조체는 피부 침투 시 미세돌기 선단부로부터 분리되는 분리형(separable) 마이크로구조체이다. 미세돌기 구조체가 피부에 침투된 후, 마이크로구조체가 미세돌기 선단부로부터 신속하게 분리되며 이어 미세돌기를 피부로부터 분리시킨다.According to one embodiment of the present invention, the microstructure is a separable microstructure that separates from the tip of the microprojection upon penetration of the skin. After the microprojection structure is penetrated into the skin, the microstructure is quickly separated from the tip of the microprojection, and then the microprojection is separated from the skin.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 마이크로구조체 및 미세돌기는 피부 침투 시 1-200초(예컨대, 1-60초 또는 10-60초)의 분리시간을 갖는다.According to one embodiment of the invention, the microstructure and microprojections have a separation time of from 1 to 200 seconds (e.g., 1-60 seconds or 10-60 seconds) upon penetration of the skin.
본 발명의 마이크로구조체는 다양한 방식으로 제작될 수 있다.The microstructure of the present invention can be manufactured in various ways.
본 발명의 일 구현예에 따르면,마이크로구조체는 미세돌기를 점성 조성물에 담근(dipping) 다음 상기 미세돌기를 상기 점성 조성물로부터 이격시키고 건조시키는 과정을 반복하여 제작된다. 이러한 제작 방식은 본 발명자들에 의해 개발된 최초의 방법으로서, 반복적 담굼/건조(cyclic dip and dry) 과정을 통해 필라(즉, 미세돌기)의 선단부(on pillar)에 점성 조성물 층을 형성시켜 마이크로구조체를 제조하는 방식으로서, CDDP( Γ yclic Δ ip and Δ ry on the top of a Π illar) 방법으로 명명된다. CDDP 방법을 상술하면 다음과 같다:According to one embodiment of the present invention, the microstructure is produced by dipping microprojections into a viscous composition, then separating the microprojections from the viscous composition and drying the microprojections. Such a manufacturing method is the first method developed by the present inventors as a method of forming a viscous composition layer on the pillar of a pillar (i.e., a microprojection) through a cyclic dip and dry process, As a method of fabricating the structure, it is named as CDDP ( Γ yclic Δ ip and Δ r y on the top of a Π illar) method. The CDDP method is described in detail as follows:
단계 (a): 점성 조성물에 미세돌기를 담굼 Step (a): immersing microprojections in the viscous composition
CDDP 방법에 따르면, 우선 점성 조성물에 돌출 형상의 미세돌기를 담근다(dipping). 점성 조성물의 예는 상술한 마이크로구조체를 이루는 생체적합성 또는 생분해성 물질을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 적합한 용매에 용해되어 점성을 나타낸다. 점성물질을 용해하여 점성조성물을 제조하는 데 이용되는 용매는 특별하게 제한되지 않으며, 물, 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 1,3-부틸렌글리콜, 헥산, 디에틸에테르 또는 부틸아세테이트가 용매로 이용될 수 있다.According to the CDDP method, first, the projecting microprojections are dipped into the viscous composition. Examples of viscous compositions include biocompatible or biodegradable materials that make up the microstructure described above. According to one embodiment of the present invention, the viscous composition used in the present invention is dissolved in a suitable solvent to exhibit viscosity. The solvent used to prepare the viscous composition by dissolving the viscous substance is not particularly limited and may be selected from water, anhydrous or lower alcohol having 1-4 carbon atoms, acetone, ethyl acetate, chloroform, 1,3-butylene glycol, hexane , Diethyl ether or butyl acetate may be used as the solvent.
미세돌기의 담굼 깊이는 다양하게 조절할 수 있으며, 예를 들어 100-2000 ㎛, 100-800 ㎛ 또는 200-400 ㎛를 담굼 깊이로 할 수 있다. 담굼 깊이를 조절함으로써, 최종적으로 형성되는 마이크로구조체가 미세돌기로부터 분리되는 시간(즉, 생체 내 침투된 마이크로구조체가 미세돌기로부터 분리되는 시간)을 조절할 수 있다. 구체적으로, 마이크로 구조체는 미세돌기 선단부의 외측면에 접하여 미세돌기와 결합되도록 결합부를 구비하는데, 담굼깊이란 결합부의 미세돌기 후방 연장 길이를 말하는 것이다. 담굼 깊이가 작을수록 생체 내 침투된 마이크로구조체가 미세돌기로부터 분리되는 시간이 단축된다. The immersion depth of the fine protrusions can be varied, for example, 100-2000 탆, 100-800 탆 or 200-400 탆 can be set as the immersion depth. By controlling the depth of immersion, the time at which the finally formed microstructure separates from the microprojections (i.e., the time at which the infiltrated microstructure is separated from the microprojections) can be controlled. Specifically, the microstructure has a coupling portion to be in contact with the outer surface of the tip of the microprojection and to be engaged with the microprojection. The depth of the microstructure refers to a length of the microprojection extending rearward of the coupling portion. The smaller the depth of immersion, the shorter the time required for the infiltrated microstructure to separate from the microprojections.
단계 (b): 미세돌기를 점성 조성물로부터 이격시키고 건조 Step (b): The microprojections are separated from the viscous composition and dried
이어, 상기 미세돌기를 점성 조성물로부터 이격시키고 건조시킨다. 건조는 다양한 방식을 통해 실시할 수 있으며, 예를 들어 자연 건조(kept to stand for drying), 송풍 건조(drying with air blowing), 냉동 건조(freeze drying), 열풍 건조(drying with hot air blowing) 또는 자연풍 건조(drying with natural air blowing) 방식으로 실시할 수 있다. 예를 들어, 건조는 자연풍을 10-60 초 동안 미세돌기의 점성조성물에 송풍하여 실시한다. 건조에 의하여, 미세돌기에 부착된 점성조성물이 경화(solidifying)된다. 단계 (b)에서 건조에 의한 경화 되는 정도는, 목적에 적합하도록 다양하게 조절할 수 있다. 예를 들어, 상기 경화는 완전 경화 또는 부분적 경화를 포함한다. 점성조성물의 최외각 표면부터 건조되기 시작되므로, 표면만 어느 정도 건조되면 내부가 완전히 건조되지 않아도 다음 단계의 담굼 공정을 진행할 수 있다.The microprojections are then separated from the viscous composition and allowed to dry. Drying can be carried out in a variety of ways, for example by means of an air dryer such as kept to stand for drying, drying with air blowing, freeze drying, drying with hot air blowing, Drying with natural air blowing. For example, drying is carried out by blowing a natural wind over the viscous composition of the microprojections for 10 to 60 seconds. By drying, the viscous composition attached to the microprojections is solidified. The degree of curing by drying in step (b) can be varied to suit the purpose. For example, the cure may include full cure or partial cure. Since the drying starts from the outermost surface of the viscous composition, if the surface is dried to a certain extent, the next step of the immersion process can be performed without completely drying the inside.
단계 (c): 단계 (a) 및 (b)의 반복 및 마이크로구조체의 형성 Step (c): Repetition of steps (a) and (b) and formation of microstructures
상기 단계 (a)의 담굼 및 (b)의 건조를 반복한다. 담굼 및 건조의 반복에 의해 미세돌기의 선단부에 충분한 양의 점성조성물이 부착되도록 한다. 반복의 회수는 제한이 없으며, 예를 들어 2-100 회, 3-50 회, 3-30 회, 3-20 회 또는 3-10회이다. 담굼 및 건조의 반복에 의해 미세돌기의 선단부에 형성된 구조 그 자체를 마이크로구조체로 이용할 수 있다. 선택적으로, 담굼 및 건조의 반복에 의해미세돌기의 선단부에 형성된 구조를 추가적으로 처리하여 마이크로구조체를 얻을 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면,본 발명의 방법은 상기 (c)의 반복 과정 후, 상기 미세돌기의 선단부에 부착된 상기 점성조성물이 경화되기 이전에 상기 미세돌기의 선단부의 상기 점성조성물에 외향력(outward force)을 인가하여 마이크로구조체의 선단 부분의 직경을 감소시키는 단계를 추가적으로 포함한다. The digestion of step (a) and drying of step (b) are repeated. So that a sufficient amount of the viscous composition is adhered to the tip of the microprojections by repetition of immersion and drying. The number of repetitions is not limited, for example, 2-100, 3-50, 3-30, 3-20, or 3-10 times. It is possible to use the structure itself formed at the tip end of the fine protrusion by repetition of immersion and drying as a microstructure. Alternatively, the microstructure can be obtained by further treating the structure formed at the tip of the microprojections by repetition of immersion and drying. According to an embodiment of the present invention, the method further comprises, after the repeating step (c), adding the viscous composition to the viscous composition at the tip of the microprojections before the viscous composition attached to the tip of the microprojections is cured Further comprising applying an outward force to reduce the diameter of the tip portion of the microstructure.
본 명세서에서, 점성조성물을 언급하면서 사용되는 용어 외향력 인가는 점성조성물의 형상을 변화시킬 수 있는 힘을 적용하는 것을 의미한다.As used herein, the term exogenous application as used in reference to a viscous composition means applying a force capable of changing the shape of the viscous composition.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 상기 (c)의 반복 과정에서 최종 담굼 과정 후, 건조 과정을 거치지 않고 상기 미세돌기의 선단부에 부착된 상기 점성조성물이 경화되기 이전에 상기 미세돌기의 선단부의 점성조성물에 외향력(outward force)을 인가하여 마이크로구조체의 선단 부분의 직경을 감소시키는 단계를 추가적으로 포함한다. 미세돌기의 선단부의 점성조성물에 외향력을 인가하여 마이크로구조체의 선단 부분의 직경을 감소시키면, 마이크로구조체 중에서 마이크로니들이 효율적으로 형성될 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the method of the present invention is characterized in that, after the final puddling process in the repeating process (c), the viscous composition attached to the tip of the micro- Further comprising the step of applying an outward force to the viscous composition at the tip of the projection to reduce the diameter of the tip portion of the microstructure. By applying an exertion force to the viscous composition at the tip of the microprojection, the diameter of the tip portion of the microstructure can be reduced, so that the micro needle can be efficiently formed in the microstructure.
미세돌기의 선단부의 점성조성물에 외향력을 인가하는 방식은 다양하게 실시할 수 있으며, 예를 들어 다음과 같이 실시할 수 있다:The method of applying the exfoliating force to the viscous composition at the tip of the fine protrusion can be variously carried out, for example, as follows:
첫 번째 방식은 본 발명자들에 의해 개발된 대한민국 특허 제0793615호에 기재된 방식이다(drawing lithography 방식). 본 발명의 일 구현예에 따르면, 점성조성물에 외향력을 인가하는 것은 미세돌기의 선단부의 점성조성물을 지지체에 접촉시킨 다음 미세돌기를 상기 지지체에 대하여 상대이동시켜 실시된다. 상기 미세돌기를 상기 지지체에 대하여 상대이동시키는 것은, 예를 들어 미세돌기의 선단부의 점성조성물을 지지체에 접촉시킨 다음 미세돌기를 상기 지지체에 대하여 수직방향으로 이동시키거나 또는 미세돌기의 선단부의 점성조성물을 지지체에 접촉시킨 다음 지지체를 미세돌기에 대하여 수직방향으로 이동시켜 실시할 수 있다. 첫 번째 방식에서, 상기 상대이동하는 과정에서 미세돌기의 선단부의 점성조성물이 인장되며 인장되는 과정에서 점성조성물이 경화되고, 최종적으로 마이크로구조체가 형성된다. 첫 번째 방식에서, 상기 상대이동하는 과정 중에 인장되는 점성조성물에 송풍을 할 수도 있다. The first method is a method described in Korean Patent No. 0793615 developed by the present inventors (drawing lithography method). According to one embodiment of the present invention, applying an exudative force to the viscous composition is performed by bringing the viscous composition at the tip of the microprojection into contact with the support, and then moving the microprojections relative to the support. The microprojections are moved relative to the support by, for example, bringing the viscous composition at the tip of the microprojection into contact with the support and then moving the microprojection in the direction perpendicular to the support, To the support and then moving the support in a direction perpendicular to the fine protrusions. In the first method, during the relative movement, the viscous composition at the tip of the microprojection is stretched and the viscous composition is cured in the process of being stretched, and finally a microstructure is formed. In the first method, the viscous composition to be stretched during the relative movement may be blown.
두 번째 방식은, 본 발명자에 의해 개발된 대한민국 특허 제1136738호에 기재된 방식이다(송풍방식). 본 발명의 일 구현예에 따르면, 점성조성물에 외향력을 인가하는 것은 미세돌기의 선단부의 점성조성물을 지지체에 접촉시키고 상기 점성조성물에 송풍하여 실시된다. 미세돌기의 선단부의 점성조성물에 지지체를 접촉시키는 것 자체가 외향력을 인가한 것이라고 할 수 있다. 두 번째 방식에서, 상기 송풍은 미세돌기를 상기 지지체에 대하여 상대이동시키면서 실시할 수도 있다.The second method is a method described in Korean Patent No. 1136738 developed by the present inventor (blowing method). According to one embodiment of the present invention, application of exertion force to the viscous composition is carried out by bringing the viscous composition at the tip of the microprojection into contact with the support and blowing it into the viscous composition. It can be said that the contact of the support to the viscous composition at the distal end of the microprojections is itself a force of exertion. In the second mode, the blowing may be carried out while moving the microprojections relative to the support.
세 번째 방식은, 본 발명자에 의해 개발된 대한민국 특허출원 제2013-0050462호에 기재된 방식이다(원심력 방식). 본 발명의 일 구현예에 따르면, 점성조성물에 외향력을 인가하는 것은 미세돌기의 선단부의 상기 점성조성물에 원심력을 인가하여 실시된다. The third method is the method described in Korean Patent Application No. 2013-0050462 developed by the present inventor (centrifugal force method). According to one embodiment of the present invention, applying an exertion force to the viscous composition is performed by applying centrifugal force to the viscous composition at the tip of the microprojections.
네 번째 방식은, 본 발명자에 의해 개발된 대한민국 특허출원 제2013-0019247호에 기재된 방식이다(음압 방식). 본 발명의 일 구현예에 따르면, 점성조성물에 외향력을 인가하는 것은 미세돌기의 선단부의 상기 점성조성물에 음압을 인가하여 실시된다.The fourth method is a method described in Korean Patent Application No. 2013-0019247 developed by the present inventor (sound pressure method). According to one embodiment of the present invention, application of exertion force to the viscous composition is performed by applying negative pressure to the viscous composition at the tip of the microprojections.
담굼/건조 공정은 동일한 점성조성물을 이용하여 반복할 수도 있고 또는 점성조성물을 달리하여 실시할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 단계 (c)는 2종 이상의 점성조성물을 이용하여 실시하며 이에 의해 상기 마이크로구조체의 내부 및 외부 층들이 서로 상이한 점성조성물로 이루어진다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 마이크로구조체의 내부 층은 상대적으로 강도가 작은 점성조성물로 이루어져 있고 상기 외부 층은 상대적으로 강도가 큰 점성조성물로 이루어진다. 이러한 구현예에 의해, 다중 층(multi-layered) 마이크로구조체를 제작할 수 있다.The soaking / drying process may be repeated using the same viscous composition or may be carried out with different viscous compositions. According to one embodiment of the present invention, step (c) is carried out using at least two viscous compositions, whereby the inner and outer layers of the microstructure consist of viscous compositions that are different from each other. According to an embodiment of the present invention, the inner layer of the microstructure is made of a viscous composition having a relatively low strength and the outer layer is made of a viscous composition having a relatively high strength. According to this embodiment, a multi-layered microstructure can be fabricated.
본 발명의 미세돌기 구조체는 상술한 CDDP 방법 이외에 다른 방식으로 제작될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 미세돌기 구조체는 미세돌기 선단부에 점성용액을 디스펜싱(또는 드라핑) 하고 이를 인장함으로써 미세돌기 구조체를 제작할 수 있다(참조: Kim JD et al., J. Control Release. 28;170(3):430(2013)). 상기 점성용액의 디스펜싱은 1회 이상 실시할 수 있다. 예를 들어, 점성용액의 디스펜싱을 2회 하는 경우에는, 점성용액을 디스펜싱한 다음 형성된 드랍을 건조시키고 다시 그 위에 점성용액을 디스펜싱한다. 상기 인장은 상술한 드로잉 리쏘그라피 방식, 원심력 방식 또는 음압 방식으로 할 수 있다. The microprojection structure of the present invention can be manufactured by a method other than the CDDP method described above. For example, the microprojection structure of the present invention can prepare a microprojection structure by dispensing (or draping) a viscous solution to the tip end of the microprojection and then pulling the microprojection structure (see Kim JD et al., J. Control Release . 28; 170 (3): 430 (2013)). The dispensing of the viscous solution may be performed one or more times. For example, in the case of dispensing twice the viscous solution, the viscous solution is dispensed, then the formed drop is dried and dispensed viscous solution thereon. The stretching may be performed by the drawing lithography method, the centrifugal force method, or the sound pressure method.
본 발명에 이용되는 마이크로구조체는, 예를 들어 마이크로니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브, 마이크로발브(microbarb), 마이크로어레이 또는 마이크로전극이며, 구체적으로 마이크로니들이다.The microstructure used in the present invention is, for example, a micro needle, a micro blade, a micro knife, a micro fiber, a micro spike, a micro probe, a micro bar, a micro array or a micro electrode.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 마이크로구조체는 약물 또는 미용성분을 추가적으로 포함한다. 본 발명에서 이용될 수 있는 약물 또는 미용성분은 특별하게 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 약물은 화학약물, 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자, 나노입자, 기능성화장품 유효성분 및 미용 성분 등을 포함한다.According to one embodiment of the invention, the microstructure further comprises a drug or cosmetic ingredient. The drug or cosmetic ingredient which can be used in the present invention is not particularly limited. For example, the drug includes chemical drugs, protein drugs, peptide drugs, nucleic acid molecules for gene therapy, nanoparticles, functional cosmetic active ingredients and cosmetic ingredients.
본 발명에 이용될 수 있는 약물은 예를 들어, 항염증제, 진통제, 항관절염제, 진경제, 항우울증제, 항정신병약물, 신경안정제, 항불안제, 마약길항제, 항파킨스질환 약물, 콜린성 아고니스트, 항암제, 항혈관신생억제제, 면역억제제, 항바이러스제, 항생제, 식욕억제제, 진통제, 항콜린제, 항히스타민제, 항편두통제, 호르몬제, 관상혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 확장제, 피임약, 항혈전제, 이뇨제, 항고혈압제, 심혈관질환 치료제, 미용성분(예컨대, 주름개선제, 피부노화 억제제 및 피부미백제) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.Drugs that can be used in the present invention include, for example, anti-inflammatory agents, analgesics, antiarthritics, antispasmodics, antidepressants, antipsychotics, neurotransmitters, anxiolytics, drug antagonists, antiparkins disease drugs, cholinergic agonists, An anti-angiogenesis inhibitor, an immunosuppressant, an antiviral agent, an antibiotic, an appetite suppressant, an analgesic, an anticholinergic, an antihistamine, an anti-migraine agent, a hormone agent, a coronary blood vessel, a cerebrovascular or peripheral vasodilator, a contraceptive, Antihypertensive agents, therapeutic agents for cardiovascular diseases, cosmetic ingredients (for example, anti-wrinkle agents, skin aging inhibitors and skin lightening agents), and the like.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 CDDP 방법에 따른 미세돌기 구조체의 제조과정은 비가열 조건(non-heating treatment), 실온 또는 실온 이하의 저온(예컨대, 5-20℃)에서 실시된다. 따라서, 본 발명에 이용되는 약물이 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자 등과 같이 열에 약한 약물이더라도 본 발명에 따르게 되면 상기 약물을 포함하는 마이크로구조체의 제조가 가능하다.According to an embodiment of the present invention, the process of fabricating the microprojection structure according to the CDDP method is performed at a non-heating treatment, room temperature, or low temperature (for example, 5-20 ° C) below room temperature. Accordingly, even if the drug used in the present invention is a weak drug such as a protein drug, a peptide drug, or a nucleic acid molecule for gene therapy, the microstructure comprising the drug can be produced according to the present invention.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명은 열에 민감한 약물, 예를 들어 단백질 의약, 펩타이드 의약 또는 비타민(바람직하게는, 비타민 C)을 내포하는 마이크로구조체의 제조에 이용된다.According to one embodiment of the present invention, the present invention is used for the production of microstructures containing heat-sensitive drugs such as protein drugs, peptide drugs or vitamins (preferably vitamin C).
본 발명의 방법에 의해 마이크로구조체에 내포되는 단백질/펩타이드 의약은 특별하게 제한되지 않으며, 호르몬, 호르몬 유사체, 효소, 효소저해제, 신호전달단백질 또는 그 일부분, 항체 또는 그 일부분, 단쇄항체, 결합단백질 또는 그 결합도메인, 항원, 부착단백질, 구조단백질, 조절단백질, 독소단백질, 사이토카인, 전사조절 인자 , 혈액 응고 인자 및 백신 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 보다 상세하게는, 상기 단백질/펩타이드 의약은 인슐린, IGF-1(insulin-like growth factor 1), 성장호르몬, 에리쓰로포이에틴, G-CSFs (granulocyte-colony stimulating factors), GM-CSFs (granulocyte/macrophage-colony stimulating factors), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-1 알파 및 베타, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-2, EGFs (epidermal growth factors), 칼시토닌(calcitonin), ACTH (adrenocorticotropic hormone), TNF (tumor necrosis factor), 아토비스반(atobisban), 부세레린(buserelin), 세트로렉릭스(cetrorelix), 데스로레린(deslorelin), 데스모프레신(desmopressin), 디노르핀 A (dynorphin A) (1-13), 엘카토닌(elcatonin), 엘레이도신(eleidosin), 엡티피바타이드(eptifibatide), GHRH-II(growth hormone releasing hormone-II), 고나도레린(gonadorelin), 고세레린(goserelin), 히스트레린(histrelin), 류프로레린(leuprorelin), 라이프레신(lypressin), 옥트레오타이드(octreotide), 옥시토신(oxytocin), 피트레신(pitressin), 세크레틴(secretin), 신칼라이드(sincalide), 테르리프레신(terlipressin), 티모펜틴(thymopentin), 티모신(thymosine) α1, 트리프토레린(triptorelin), 바이발리루딘(bivalirudin), 카르베토신(carbetocin), 사이클로스포린, 엑세딘(exedine), 란레오타이드(lanreotide), LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone), 나파레린(nafarelin), 부갑상선 호르몬, 프람린타이드(pramlintide), T-20 (enfuvirtide), 타이말파신(thymalfasin) 및 지코노타이드를 포함한다.The protein / peptide medicament encapsulated in the microstructure by the method of the present invention is not particularly limited, and includes a hormone, a hormone analog, an enzyme, an enzyme inhibitor, a signal transduction protein or a part thereof, an antibody or a part thereof, But are not limited to, binding domains thereof, antigens, attachment proteins, structural proteins, regulatory proteins, toxin proteins, cytokines, transcription regulators, blood coagulation factors and vaccines. More specifically, the protein / peptide medicament is selected from the group consisting of insulin, IGF-1, growth hormone, erythropoietin, granulocyte-colony stimulating factors (G-CSFs), granulocyte interferon beta, interferon gamma, interleukin-1 alpha and beta, interleukin-3, interleukin-4, interleukin-6, interleukin-2, EGFs (epidermal growth factors), calcitonin ), Adrenocorticotropic hormone (ACTH), tumor necrosis factor (TNF), atobisban, buserelin, cetrorelix, deslorelin, desmopressin ), Dynorphin A (1-13), elcatonin, eleidosin, eptifibatide, growth hormone-releasing hormone-II (GHRH-II) Gonadorelin, goserelin, histrelin, leuprorelin, lyphresin ( lypressin, octreotide, oxytocin, pitressin, secretin, sincalide, terlipressin, thymopentin, thymosine, )
본 발명의 일 구현예에 따르면, 마이크로구조체는 에너지를 추가적으로 포함한다. 이 경우 마이크로구조체는 열에너지, 빛에너지, 전기에너지 등과 같은 에너지 형태를 전송 또는 전달하기 위한 용도로 이용될 수 있다. 예를 들어, 광역동 치료(photodynamic therapy)에 있어서 마이크로구조체는 광이 직접적으로 조직에 작용할 수 있도록 하거나 또는 광감응성(light-sensitive) 분자와 같은 매개체에 광이 작용하도록, 신체내의 특정부위에 광을 유도하는 데 이용될 수 있다.According to an embodiment of the invention, the microstructure further comprises energy. In this case, the microstructure can be used to transmit or transmit energy such as heat energy, light energy, electric energy, or the like. For example, in photodynamic therapy, microstructures can be created by allowing light to act directly on tissue, or by allowing light to act on a medium, such as a light-sensitive molecule, Lt; / RTI >
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 미세돌기 구조체를 포함하는 경피전달체(transdermal delivery system)를 제공한다.According to another aspect of the present invention, there is provided a transdermal delivery system comprising the above-described microprojection structure of the present invention.
도 2는 돌출형 미세돌기 구조체를 포함하는 본 발명의 경피전달체에서 마이크로구조체의 피부침투 양상을 보여주는 모식도이다. 생분해성 마이크로구조체가 있는 돌출형 미세돌기 구조체를 압력을 주어 하강시킨다(이때 압력은 적용 대상자가 손으로 직접 제공할 수 있고 또한 다른 외력으로 제공할 수 있다)(도 2의 패널 A). 돌출형 미세돌기 구조체의 제1피부침투 부위(미세돌기) 및 제2피부침투 부위(마이크로구조체) 모두 피부 내에 침투된다(도 2의 패널 B). 이어, 미세돌기 구조체를 들어 올리면 생분해성 마이크로구조체 부분만 피부에 고정된 채로 남아있게 되고, 미세돌기는 피부로부터 분리된다(도 2의 패널 C). 상술한 바와 같이, 미세돌기 구조체가 피부 내로 침투되는 경우 마이크로구조체는 미세돌기로부터 신속하게 분리된다.FIG. 2 is a schematic view showing the skin penetration pattern of the microstructure in the transdermal delivery device of the present invention including the protruding microprojection structure. The protruding microprojection structure with the biodegradable microstructure is lowered under pressure (the pressure can be provided directly by the applicator by hand and can also be provided by another external force) (Panel A of FIG. 2). Both the first skin penetration sites (microprojections) and the second skin penetration sites (microstructures) of the protruding type microprojection structure penetrate into the skin (panel B in FIG. 2). Subsequently, when the microprojection structure is lifted, only the biodegradable microstructure portion remains fixed on the skin, and the microprojections are separated from the skin (Panel C in FIG. 2). As described above, when the microprojection structure penetrates into the skin, the microstructure is quickly separated from the microprojections.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 경피전달체는 패치이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 경피전달체는 점착력이 없는 패치이다 본 발명에 따르면, 지지체 상에 미세돌기를 만들고 그 위에 마이크로구조체를 형성시킴으로써, 점착력이 요구되지 않는 새로운 개념의 패치 제형을 제공할 수 있다. 본 명세서에서, 용어 점착력이 없는은 패치에 점착력을 부가하기 위하여 점착제(adhesive)를 사용하지 않았음을 의미한다. 도 2는 본 발명의 비점착성 패치에 대한 모식도이다. 도 2에서 볼 수 있듯이, 피부내로 침투한 마이크로구조체는 미세돌기로부터 신속하게 분리되기 때문에, 비점착성 지지체를 이용하여도 본 발명의 패치는 성공적으로 마이크로구조체를 피부내로 전달할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the transdermal delivery system of the present invention is a patch. More specifically, the transdermal transporter of the present invention is a patch having no adhesive force. According to the present invention, by forming a microprojection on a support and forming a microstructure thereon, it is possible to provide a new concept patch formulation that does not require adhesive force . As used herein, the term does not refer to the use of an adhesive to add cohesive force to an uncoated silver patch. 2 is a schematic view of a non-stick patch of the present invention. As can be seen from Fig. 2, since the microstructure infiltrating into the skin quickly separates from the microprojections, the patch of the present invention can successfully transfer the microstructure into the skin even using a non-tacky support.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음을 포함하는 미세돌기 구조체의 경피전달용 기기(transdermal delivery device)를 제공한다:According to another aspect of the present invention, there is provided a transdermal delivery device for a microprojection structure comprising:
(a) 미세돌기 구조체가 장착되는 고정수단; 및 (a) fixing means for mounting the fine protrusion structure; And
(b) 상기 고정수단을 수용하는 내부 공간이 있고 상기 고정수단에 장착되는 미세돌기 구조체가 피부에 적용되도록 안내(guiding)하는 가이딩 수단; 상기 가이딩 수단은 개방(open) 상부(upper part) 및 폐쇄(close) 하부(lower part)를 포함하며 상기 폐쇄 하부는 상기 미세돌기 구조체가 통과하는 복수의 동공(a plurality of holes)이 형성된 것임.(b) guiding means for guiding the microprojection structure, which has an internal space for accommodating the fixing means and is mounted on the fixing means, to be applied to the skin; Wherein the guiding means comprises an open upper portion and a closed lower portion with a plurality of cavities through which the microprotrus structure passes, .
도 3, 4 및 5a-5c를 참조하여, 본 발명을 상세하게 설명하면 다음과 같다:3, 4 and 5a-5c, the present invention is described in detail as follows:
본 발명의 경피전달용 기기(100)는 미세돌기 구조체를 피부 내로 완전하게 침투되도록 하고, 미세돌기 구조체의 피부침투 깊이를 조절한다. 상기 가이딩 수단의 하부에서 기기 외부로 빠져나온 미세돌기 구조체의 일부분만 피부 내로 침투된다(참조: 도 3).The transdermal delivery device (100) of the present invention allows the microprojection structure to be completely penetrated into the skin, and the depth of skin penetration of the microprojection structure is controlled. Only a part of the microprojection structure that has escaped from the lower part of the guiding means to the outside of the apparatus is infiltrated into the skin (see Fig. 3).
본 발명의 경피전달용 기기는 고정수단(110) 및 가이딩 수단(120)을 포함한다.The transdermal delivery device of the present invention includes a fixing means (110) and a guiding means (120).
본 발명의 일 구현예에 따르면,본 발명의 경피전달용 기기(100)는 (i) 제1피부침투 부위로서 미세돌기(micro-protrudent)(131); 및 (ii) 상기 미세돌기의 선단부에 형성된 제2피부침투 부위로서 마이크로구조체(132)를 포함하는 미세돌기 구조체(130)를 추가적으로 포함하며, 상기 미세돌기 구조체는 상기 고정수단(110)에 장착되어 있다.According to an embodiment of the present invention, the
본 발명의 일 구현예에 따르면,미세돌기 구조체는 상술한 본 발명의 미세돌기 구조체이다.According to one embodiment of the present invention, the microprojection structure is the microprojection structure of the present invention described above.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 경피전달용 기기(100)는 상기 가이딩 수단(120)의 폐쇄 하부(122)의 내측에 고정수단(110)의 하강 움직임을 저지하여 미세돌기 구조체(130)의 피부 침투 깊이를 조절하는 침투깊이 조절용 판(124)을 추가적으로 포함한다(참조: 도 3, 도 4 및 도 5a-5b). 침투깊이 조절용 판을 이용한 미세돌기 구조체의 피부 침투 깊이의 조절은 복수의 침투깊이 조절용 판을 이용하거나 또는 두께가 다른 침투깊이 조절용 판을 이용하여 실시할 수 있다(참조: 도 3의 패널 D 및 E). 택일적으로, 침투깊이는 고정수단의 무게를 변화시켜 조절할 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the
본 발명의 일 구현예에 따르면, 미세돌기 구조체는 미세돌기 구조체가 형성된 지지체(133)를 통하여 상기 고정수단에 고정되어 있다(참조: 도 3 및 도 5a-5b). 택일적으로, 미세돌기 구조체는 고정수단에 직접 고정되어 있다(참조: 도 4).According to one embodiment of the present invention, the micro-projection structure is fixed to the fixing means via the
본 발명의 일 구현예에 따르면, 고정수단(110)은 그의 상부 중앙에 고정수단의 상하 움직임을 위한 축(111)을 추가적으로 포함한다.According to an embodiment of the present invention, the fixing means 110 additionally includes a
도 3은 지지체에 형성된 미세돌기 구조체를 고정수단에 장착시킨 경피전달용 기기를 이용한 피부 내 침투의 구체적인 예를 보여준다. 생분해성 마이크로구조체를 포함하는 미세돌기 구조체가 형성된 지지체를 고정수단에 장착시키고, 가이딩 수단을 피부 위에 위치시킨 다음 고정수단을 하강시킨다(도 3의 패널 A). 미세돌기 구조체가 피부 내로 침투된다(도 3의 패널 B). 이어, 기기를 들어 올리면 생분해성 마이크로구조체 부분만 피부에 고정된 채로 남아있게 되고, 미세돌기는 피부로부터 분리된다.FIG. 3 shows a specific example of penetration into skin using a transdermal delivery device in which a microprojection structure formed on a support is attached to a fixing means. A support on which the microprojection structure including the biodegradable microstructure is formed is mounted on the fixing means, the guiding means is placed on the skin, and then the fixing means is lowered (Panel A of FIG. 3). The microprojection structure penetrates into the skin (panel B in Fig. 3). Subsequently, when the device is lifted, only the biodegradable microstructure portion remains fixed to the skin, and the microprojections separate from the skin.
도 4는 고정수단에 직접 장착된 독립형 미세돌기 구조체를 경피전달용 기기를 이용하여 피부 내로 침투시킨 구체적인 예를 보여준다. 생분해성 마이크로구조체를 포함하는 미세돌기 구조체들을 고정수단에 장착시키고, 가이딩 수단을 피부 위에 위치시킨 다음 고정수단을 하강시킨다(도 4의 패널 a). 미세돌기 구조체들이 피부 내로 침투된다(도 4의 패널 b). 이어, 기기를 들어 올리면 미세돌기 구조체들이 고정된 채로 남아있게 된다(도 4의 패널 c). 그런 다음, 미세돌기 부분을 들어 올리면 생분해성 마이크로구조체 부분만 피부에 침투된 채로 남아있게 된다(도 4의 패널 d).4 shows a specific example in which a free-standing microprojection structure directly attached to the fixing means is infiltrated into the skin using a transdermal delivery device. The microprojection structures including the biodegradable microstructures are mounted on the fixing means, the guiding means is placed on the skin, and then the fixing means is lowered (panel a of FIG. 4). The microprojection structures penetrate into the skin (panel b of Fig. 4). Subsequently, when the device is lifted, the fine protruding structures remain fixed (panel c in FIG. 4). Then, when the microprojection portion is lifted, only the biodegradable microstructure portion remains infiltrated into the skin (Panel d in FIG. 4).
도 5c는 실제로 제작된 본 발명의 경피전달용 기기에 대한 이미지이다. 패널 A는 미세돌기 구조체들이 고정수단에 적용된 이미지이다. 미세돌기 구조체들은 지지체에 형성되어 있는 일체형 미세돌기 구조체가 아닌, 고정수단에 직접 적용된 독립형 미세돌기 구조체이다. 패널 B는 가이딩 수단을 피부 위에 위치시킨 이미지이다. 패널 C는 미세돌기 구조체들이 고정된 고정수단을 가이딩 수단을 통해 하강시키는 것을 보여주는 이미지이다. 손으로 고정수단의 축을 아래로 밀면, 원하는 위치의 피부에 미세돌기 구조체들이 침투된다. 패널 D는 미세돌기 구조체가 성공적으로 피부에 침투되어 고정된 것을 보여주는 이미지이다.5C is an image of the transcutaneous delivery device of the present invention actually manufactured. Panel A is an image in which the micro projecting structures are applied to the fixing means. The microprojection structures are not monolithic microprojection structures formed on the support, but are independent microprojection structures directly applied to the fixing means. Panel B is an image in which the guiding means is placed on the skin. Panel C is an image showing that the fixing means with the micro-projection structures are lowered through the guiding means. By pushing the shaft of the hand fixing means downward, the microprojection structures penetrate into the skin at the desired position. Panel D is an image showing that the microprojection structure has successfully penetrated into the skin and fixed.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:The features and advantages of the present invention are summarized as follows:
(1) 기존 점착성 패치형 생분해성 마이크로니들 제품의 경우 마이크로니들이 피부 내에 100% 침투되지 않기 때문에, 모두 용해되기 위해서는 오랜 시간 (30분-3시간) 부착하고 있어야 하는 단점이 있다. 본 발명의 돌출형 미세돌기 구조체는 생분해성 마이크로구조체를 피부에 완전히 임베딩시키며, 피부의 탄성과 피부 내의 수분에 의해 마이크로구조체는 빠르게 용해되어 미세돌기 부분과 빠르게 분리될 수 있다.(1) In the case of conventional adhesive patch-type biodegradable micro needle products, since micro needles are not penetrated into the
(2) 환자가 돌출형 미세돌기 구조체를 손으로 직접 피부에 적용하는 경우, 돌출된 미세돌기의 길이를 달리하여 제작함으로써 피부침투 깊이를 탄력적으로 조절 가능하여 병변의 정확한 위치에 고농도로 약물을 전달 할 수 있다.(2) When the patient applies the protruding microprojection structure directly to the skin, the protruded microprojections can be manufactured with different lengths, thereby allowing the skin penetration depth to be flexibly controlled and delivering the drug at a high concentration to the precise position of the lesion can do.
(3) 돌출형 미세돌기 구조체가 장착된 경피전달용 기기를 사용하는 경우, 미세돌기의 길이를 조절하지 않더라도 돌출형 미세돌기 구조체가 고정되는 지지체 또는 침투깊이 조절용 판의 두께를 조절함으로써, 피부 침투깊이를 조절할 수 있다.(3) When the transdermal delivery device equipped with the protruding microprojection structure is used, the thickness of the support or immersion depth adjusting plate on which the protruding microprojection structure is fixed can be adjusted without adjusting the length of the microprojection, The depth can be adjusted.
(4) 돌출형 미세돌기 구조체가 장착된 경피전달용 기기를 사용하는 경우, 적용하는 병변 부위의 깊이나 탄성도에 적합하게 피부 침투 시 힘을 조절하여 원하는 병변부위에 정확하게 약물을 전달할 수 있다. 고정수단의 무게를 조절하거나 고정수단에 스프링을 장착함으로써, 피부 침투 시 힘을 조절할 수 있다.(4) When a transdermal delivery device equipped with a protruding microprojection structure is used, it is possible to accurately deliver drugs to a desired lesion site by controlling the force when penetrating the skin, in accordance with the depth and elasticity of the lesion site to be applied. By adjusting the weight of the fastening means or by attaching a spring to the fastening means, the force can be adjusted during penetration of the skin.
(5) 기존의 패치형 제품의 경우 점착성 시트가 피부에 부착되기 위해선 적용부위를 완벽히 제모해야 하는 단점이 있다. 본 발명의 경우, 점착성 시트가 아닌 점착력이 필요하지 않은 돌출형 미세돌기 구조체를 사용함으로써 털의 간섭을 받지 않고 피부 내로 마이크로구조체를 침투시킬 수 있다. 본 발명의 돌출형 미세돌기 구조체는 털이 많은 사람 또는 신체 부위 어느 곳이든 적용이 가능하다.(5) In the case of conventional patch-type products, in order to attach the adhesive sheet to the skin, it is necessary to completely epilate the application site. In the case of the present invention, by using the protruding microprojection structure which is not a tacky sheet and does not require adhesive force, it is possible to infiltrate the microstructure into the skin without interference of hairs. The projecting microprojection structure of the present invention can be applied to any hairy person or body part.
(6) 본 발명에 따르면, 지지체 상에 미세돌기를 만들고 그 위에 마이크로구조체를 형성시킴으로써, 점착력이 요구되지 않는 새로운 개념의 패치 제형을 제공할 수 있다.(6) According to the present invention, it is possible to provide a novel concept of patch formulation in which adhesion is not required by making fine protrusions on a support and forming microstructures thereon.
도 1은 기판(지지체) 상에 형성된 복수의 미세돌기의 선단부에 형성된 마이크로구조체를 포함하는 돌출형 미세돌기 구조체에 대한 모식도이다. 생분해성 마이크로구조체가 결합되는 미세돌기분의 형상, 길이 및 직경 등을 조절하여 다양하게 돌출형 미세돌기 구조체를 제작할 수 있다.
도 2는 돌출형 미세돌기 구조체를 이용한 생분해성 마이크로구조체의 피부침투 양상을 보여주는 모식도이다.
도 3은 본 발명의 지지체에 형성된 미세돌기 구조체를 고정수단에 장착시킨 경피전달용 기기를 이용한 피부 내 침투의 구체적인 예를 보여준다.
도 4는 고정수단에 직접 장착된 독립형 미세돌기 구조체를 경피전달용 기기를 이용하여 피부 내로 침투시킨 구체적인 예를 보여준다.
도 5a 및 도 5b는 본 발명의 경피전달용 기기를 보여준다: 경피전달용 기기 100; 고정수단 110; 축 111; 가이딩수단 120; 개방상부 121; 폐쇄하부 122; 동공 123; 침투깊이 조절용 판 124; 미세돌기 구조체 130; 미세돌기 131; 마이크로구조체 132; 지지체 133.
도 5c는 실제로 제작된 본 발명의 경피전달용 기기에 대한 이미지이다. 패널 A는 미세돌기 구조체들이 고정수단에 적용된 이미지이고, 패널 B는 가이딩 수단을 피부 위에 위치시킨 이미지이다. 패널 C는 고정수단을 가이딩 수단을 통해 하강시킨 이미지이고, 패널 D는 미세돌기 구조체가 피부에 침투되어 고정된 것을 보여주는 이미지이다.
도 6a-6c는 본 발명의 미세돌기 구조체가 성공적으로 피부 내로 침투되는 것을 보여준다. 도 6a는 좌측 이미지는 피부 적용 전 미세돌기 구조체에 대한 이미지이며, 미세돌기의 선단부에 촛불 형상의 마이크로니들이 형성되어 있음을 볼 수 있다. 도 6a의 우측 이미지는 피부 적용 10초 후 미세돌기 구조체에 대한 이미지이며, 미세돌기 선단부에 마이크로니들이 없음을 볼 수 있다. 미세돌기 선단부에 있던 마이크로니들이 피부 내로 완전히 침투되고 미세돌기로부터 분리되어, 미세돌기 선단부에 마이크로니들이 없다. 도 6b의 좌측 이미지는 미세돌기 구조체 적용 전의 피부 표면에 대한 이미지이다. 도 6b의 우측 이미지는 미세돌기 구조체의 피부 적용 10초 후의 피부 표면에 대한 이미지로서(흰색 점선 사각형이 미세돌기 구조체의 침투 부위이다), 피부 표면에 시험약물(로다민 B)이 남아있지 않음을 보여준다. 도 6c는 미세돌기 구조체의 피부 적용 부위의 단면에 대한 현미경 이미지이다(X 8 배율).
도 7은 미세돌기 구조체를 피부 침투 깊이를 달리하여 적용(500-2000 ㎛)한 결과를 보여주는 이미지이다. 미세돌기 구조체는 10초 피부 적용 후 분리하였다. 도 7의 패널 A 내지 D는 침투 깊이가 각각 500 ㎛, 1000 ㎛, 1500 ㎛ 및 2000 ㎛로 하여 미세돌기 구조체를 피부에 적용한 결과이다.
도 8은 경피전달용 기기의 고정수단에 인가되는 피부 침투력에 따른 미세돌기 구조체의 피부침투 깊이를 평가한 결과이다.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 is a schematic view of a protruding microprojection structure including a microstructure formed on the tip of a plurality of microprojections formed on a substrate (support). FIG. The protruding microprojection structure can be variously formed by controlling the shape, length and diameter of microstructure of the microstructure to which the biodegradable microstructure is bonded.
FIG. 2 is a schematic view showing a skin penetration pattern of a biodegradable microstructure using a protruding microprojection structure. FIG.
FIG. 3 shows a specific example of penetration into skin using a transdermal delivery device in which a microprojection structure formed on a support of the present invention is attached to a fixing means.
4 shows a specific example in which a free-standing microprojection structure directly attached to the fixing means is infiltrated into the skin using a transdermal delivery device.
5A and 5B show a transcutaneous delivery device of the present invention:
5C is an image of the transcutaneous delivery device of the present invention actually manufactured. Panel A is an image in which the fine protruding structures are applied to the fixing means, and Panel B is an image in which the guiding means is placed on the skin. The panel C is an image in which the fixing means is lowered through the guiding means, and the panel D is an image showing that the micro-projection structure penetrates the skin and is fixed.
6A-6C show that the microprojection structure of the present invention successfully penetrates into the skin. 6A is an image of the microprojection structure before applying the skin, and a candle-shaped micro needle is formed at the tip of the microprojection. 6A is an image of the microprojection structure 10 seconds after application of the skin, and it can be seen that there is no micro needle at the distal end of the microprojection. The micro needle at the tip of the micro-projection is completely penetrated into the skin and separated from the micro-projection, and there is no micro needle at the tip of the micro-projection. The left image of FIG. 6B is an image of the skin surface before application of the microprojection structure. The image on the right side of FIG. 6B is an image of the skin surface 10 seconds after application of the microprojection structure (white dotted rectangle is the infiltration site of the microprojection structure) and no test drug (rhodamine B) remains on the skin surface Show. 6C is a microscopic image (X 8 magnification) of a section of the skin application site of the microprojection structure.
Fig. 7 is an image showing the result of applying the microprojection structure with different depth of skin penetration (500-2000 [mu] m). The microprojection structure was separated after 10 seconds skin application. The panels A to D in Fig. 7 are the results of applying the microprojection structure to the skin with penetration depths of 500 mu m, 1000 mu m, 1500 mu m, and 2000 mu m, respectively.
8 is a result of evaluating the skin penetration depth of the microprojection structure depending on the skin penetration force applied to the fixing means of the transdermal delivery device.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. It is to be understood by those skilled in the art that these embodiments are only for describing the present invention in more detail and that the scope of the present invention is not limited by these embodiments in accordance with the gist of the present invention .
실시예Example
실시예 1: 담굼/건조 방식을 통한 마이크로구조체의 제작Example 1: Fabrication of microstructure by immersion / drying method
폴리비닐피롤리돈(PVP, 360 kDa, Sigma)을 고분자 소재로, 시험물질로서 로다민 B (Sigma-Aldrich)를 사용하였다. 로다민 B를 3차 증류수에 용해시키고(1 mg/ml), PVP 분말을 추가로 용해시켰다 (30 w/v%, 40 w/v%, 50 w/v% 및 60 w/v%). PVP와 로다민 B를 균일하게 교반 및 탈포 하기 위해서 planetary 원심분리 믹서(ARV-310, THINKY Corporation)를 사용하였다. 혼합 점성 용액은 밀페 용기에 옮겨 준비하였다. 수지침(Goryeo Sujichim)의 끝부분을 레이저 가공을 하여 미세돌기(micro-protrudent)로 사용하였으며, 레이저 가공 후 미세돌기의 길이는 2600±35 ㎛ 이고, 직경은 175 ㎛이었다. 미세돌기를 고정틀(지지체 또는 기판)에 첨단부분이 아래로 향하게 끼운 뒤(필요에 따라 필라 개수 조절 가능), 상기 혼합 점성 용액에 담구었다(담굼 깊이: 280±40 ㎛). 이어, 고정틀을 들어 올린 뒤 15초간 선풍기로 건조시켰다. 상기 담굼/건조 과정을 1회, 3회, 5회 그리고 7회 반복하여 구형 모양의 마이크로구조체를 제작하였다. 마직막 담굼-건조 공정은 건조 과정을 생략하고 담굼과 동시에 점성조성물이 건조되기 전에 신속하게 마이크로니들 형상으로 제작 하였다. 제작은 드로잉 리소그라피 기술(Kwang Lee and Hyungil Jung, Drawing lithography for microneedles: A review of fundamentals and biomedical applications, Biomaterials 33:7309-7326(2012))을 기반으로 하였으며, 인장 속도는 1.0 mm/min, 건조시간은 3분으로 하여 제작하였다. 최종적으로 제작된 마이크로니들의 상단부 직경 45 ㎛, 하단부 직경 330 ㎛, 길이 600 ㎛, 경도는 1.5 N이다.Polvinylpyrrolidone (PVP, 360 kDa, Sigma) was used as a polymer material and Rhodamine B (Sigma-Aldrich) was used as a test substance. Rhodamine B was dissolved in tertiary distilled water (1 mg / ml) and PVP powder was further dissolved (30 w / v%, 40 w / v%, 50 w / v% and 60 w / v%). A planetary centrifugal mixer (ARV-310, THINKY Corporation) was used to homogenize and degrade the PVP and rhodamine B uniformly. Mixed viscous solution was prepared by transferring to a milepey container. The tip of Goryeo Sujichim was used as a micro-protrudent by laser machining. The length of fine protrusions after laser machining was 2600 ± 35 ㎛ and the diameter was 175 ㎛. The microprojections were immersed in the mixed viscous solution (immersion depth: 280 +/- 40 mu m) after inserting the microprojections with their tips facing downward (supporting pillar or substrate) Then, the fixture was lifted and dried with a fan for 15 seconds. The above-mentioned dip / dry process was repeated once, three times, five times, and seven times to prepare a microstructure in the shape of a sphere. In the last step of the immersion-drying process, the drying process is omitted, and the micro-needle is formed quickly before the viscous composition is dried simultaneously with the immersion. The fabrication was based on drawing lithography (Kwang Lee and Hyungil Jung, A review of fundamentals and biomedical applications, Biomaterials 33: 7309-7326 (2012)). The tensile speed was 1.0 mm / Was prepared for 3 minutes. The finally manufactured micro needle has an upper end diameter of 45 mu m, a lower end diameter of 330 mu m, a length of 600 mu m, and a hardness of 1.5 N.
실시예 2: 미세돌기로부터 마이크로구조체의 분리 시간 조절Example 2: Control of separation time of microstructures from microprojections
미세돌기의 형상 및 담굼 깊이에 따라 피부에 적용 시 생분해성 마이크로니들 부분이 미세돌기와 분리되는데 소요되는 시간을 알아보기 위한 실험을 진행하였다. 미세돌기의 형상은 원뿔형 타입과 원기둥 타입 두 가지를 사용하였고, 담굼 깊이는 450 ㎛ 및 900 ㎛ 두 가지로 실험을 진행하였다. 미세돌기 구조체의 제작은 실시예 1과 동일하게 하여 실시하였다.Experiments were conducted to investigate the time required for the biodegradable micro needle to separate from the microprojections when applied to skin according to the shape and depth of the microprojections. Two types of microprojections were used, conical type and cylindrical type, and the depths of 450 ㎛ and 900 ㎛ were experimented. The microprojection structure was produced in the same manner as in Example 1.
마이크로니들과 미세돌기가 분리되는 모습을 정성적으로 확인하기 위해, 실제 피부가 아닌 투명한 색상을 띄는 아가로스 젤(1.4% w/v)을 사용하였다. 아가로스 젤에 샘플을 적용 한 시점을 시작으로 15초 간격으로 미세돌기를 분리한 뒤 미세돌기와 젤 내부에 남아있는 색소를 현미경을 통해 관찰하였다. 실험 결과는 다음 표 1에 정리되어 있다.Agarose gel (1.4% w / v), which is not a real skin but a transparent color, was used to qualitatively confirm the separation of micro needle and microprojections. Starting from the time when the sample was applied to the agarose gel, the microprojections were separated at intervals of 15 seconds, and the microprojections and the pigment remaining in the gel were observed under a microscope. The experimental results are summarized in Table 1 below.
상기 표 1에서 볼 수 있듯이, 담굼 깊이가 얕을수록, 더 빠른 시간 내에 마이크로니들이 미세돌기로부터 분리됨을 확인하였다. 또한, 동일한 담굼 깊이라 하더라도 미세돌기의 형상이 원뿔형 타입보다는 원기둥형 타입이 더 빠른 시간 내에 마이크로니들과 분리됨을 확인하였다. As can be seen from the above Table 1, it was confirmed that the shallow depth of the immersion was sufficient to separate the micro needle from the micro-protrusion in a shorter time. In addition, it was confirmed that the microprojection is separated from the microneedles in a shorter time than the conical type even at the same immersion depth.
실시예 3: 미세돌기 구조체 경피전달용 기기의 제작 Example 3: Fabrication of transdermal delivery device for microprojection structure
로다민 B(Rhodamine B, 1% w/v, Sigma, USA)가 함유된 폴리비닐피롤리돈(PVP, 360 kDa, Sigma) 고분자로 제작된 생분해성 마이크로구조체를 미세돌기 첨단부에 제작한 다음, 미세돌기 구조체를 고정틀(고정수단)의 구멍에 6 x 6 배열로 장착시켰다 (도 5c의 패널 a). 고정틀 및 미세돌기 모두 스텐인레스 스틸 금속으로 제작되었으며, 고정틀의 미세돌기 구조체 장착부위 윗부분에 원형의 자석이 장착되어 있어서 미세돌기 구조체 장착 시 자성에 의해 고정될 수 있다. 고정틀이 가이딩수단 내부로 하강 할 수 있도록 가이딩수단은 내부가 고정틀 모양에 맞게 비워져 있으며, 고정틀은 중력에 의해 가이딩수단 내부로 수직낙하가 가능하다. 먼저 가이딩수단을 피부 표면에 수직으로 올려 놓은 뒤(도 5c의 패널 b), 미세돌기 구조체가 장착 된 고정수단을 가이딩수단 내부로 자유낙하 시켰다(도 5c의 패널 c). 그 다음 고정수단과 가이딩수단을 순서대로 피부에서 제거한 결과 미세돌기 구조체 만이 피부에 침투된 채 남아 있는 것을 확인하였다(도 5c의 패널 d).Biodegradable microstructures made of polyvinylpyrrolidone (PVP, 360 kDa, Sigma) polymer containing Rhodamine B (1% w / v, Sigma, USA) , And the microprojection structure was mounted in a 6 x 6 array in a hole in a fixing frame (fixing means) (panel a in Fig. 5C). Both the fixture and the microprojection are made of stainless steel metal, and a round magnet is mounted on the upper part of the microprojection structure mounting part of the fixture, so that it can be fixed by the magnetism when the microprojection structure is mounted. The interior of the guiding means is emptied in accordance with the shape of the fixing frame so that the fixing frame can be lowered into the guiding means, and the fixing frame can vertically fall into the guiding means by gravity. First, the guiding means was placed vertically on the surface of the skin (panel b in Fig. 5C), and then the fixing means with the fine projection structure was freely dropped into the guiding means (panel c in Fig. 5C). Subsequently, the fixing means and the guiding means were sequentially removed from the skin, and it was confirmed that only the microprojection structure remained intact into the skin (panel d in FIG. 5C).
실시예 4: 미세돌기 구조체의 피부 전달Example 4: Skin transfer of microprojection structure
상기 실시예 1에서 제작된 미세돌기 구조체가 장착된 상기 실시예 3의 경피절단용 기기를 이용하여 미세돌기 구조체를 피부에 적용하였다. 제모되지 않은 돼지 cadaver 피부(털 길이: 2-5 mm)에 경피절단용 기기를 이용하여 미세돌기 구조체(도 6a의 좌측 이미지)를 피부에 적용하였다(침투 깊이: 피부 표면으로부터 2 mm 깊이). 적용 10초 후, 미세돌기 구조체를 피부로부터 분리하였다.The microprojection structure was applied to the skin using the percutaneous cutting instrument of Example 3 equipped with the microprojection structure prepared in Example 1 above. The microprojection structure (left image of FIG. 6A) was applied to the skin using a percutaneous cutting instrument on the unhulled pig cadaver skin (hair length: 2-5 mm) (penetration depth: 2 mm deep from the skin surface). After 10 seconds of application, the microprojection structure was separated from the skin.
도 6a의 우측 이미지에서 볼 수 있듯이, 미세돌기 구조체를 피부에 10초 침투시킨 후, 미세돌기로부터 마이크로구조체가 성공적으로 분리되었다. 또한, 도 6a의 우측 이미지 및 도 6b의 우측 이미지에서 볼 수 있듯이, 미세돌기 구조체를 피부에 10초 침투시킨 후, 미세돌기의 선단부 그리고 피부 표면에 시험약물(로다민 B)이 남아있지 않음을 확인하였다. 또한, 적용부위의 피부를 수직으로 절단하여 현미경(실체현미경, 삼원과학)으로 분석한 결과 생분해성 마이크로구조체가 피부 내에서만 모두 용해된 것을 확인하였다(도 6c).As can be seen in the right image of FIG. 6A, the microstructures were successfully separated from the microprojections after penetrating the microprojection structure into the skin for 10 seconds. Further, as shown in the right image of FIG. 6A and the right image of FIG. 6B, after the microprojection structure was infiltrated into the skin for 10 seconds, no test drug (rhodamine B) remained on the tip of the microprojections and on the skin surface Respectively. In addition, the skin of the application site was cut vertically and analyzed by a microscope (stereomicroscope, SEM), and it was confirmed that the biodegradable microstructure was completely dissolved only in the skin (FIG. 6C).
실시예 5: 미세돌기 구조체를 통한 피부 침투 깊이 조절Example 5: Control of depth of skin penetration through microprojection structure
상기 실시예 1에서 제작된 미세돌기 구조체가 장착된 상기 실시예 3의 경피절단용 기기를 이용하여 미세돌기 구조체를 피부 침투 깊이를 달리하여 적용(500-2000 ㎛)하고, 10초 후 미세돌기 구조체를 피부로부터 분리하였다. 이어, 적용부위를 수직으로 절단하여 단면을 현미경을 통해 관찰하였다(도 7).The microprojection structure was applied (500-2000 占 퐉) at different depths of skin penetration using the percutaneous cutting instrument of Example 3 equipped with the microprojection structure manufactured in Example 1, and after 10 seconds, the microprojection structure Was isolated from the skin. Then, the application site was cut vertically, and a cross section thereof was observed through a microscope (Fig. 7).
도 7의 패널 A 내지 D는 침투 깊이가 각각 500 ㎛, 1000 ㎛, 1500 ㎛ 및 2000 ㎛로 하여 미세돌기 구조체를 피부에 적용한 결과이다. 도 7에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 미세돌기 구조체가 피부 침투 깊이를 다양하게 하여 피부에 적용될 수 있다.The panels A to D in Fig. 7 are the results of applying the microprojection structure to the skin with penetration depths of 500 mu m, 1000 mu m, 1500 mu m, and 2000 mu m, respectively. As shown in FIG. 7, the microprojection structure of the present invention can be applied to the skin with various skin penetration depths.
실시예 6: 피부 침투력에 따른 미세돌기 구조체의 침투 깊이 평가Example 6 Evaluation of Penetration Depth of Microprojection Structure According to Skin Penetration Force
미세돌기 구조체를 고정틀(고정수단)에 장착한 후 지지대(가이딩 수단)를 통해 하강시킬 때, 고정틀의 무게에 따른 미세돌기 구조체의 실제 피부 투과 깊이를 분석하였다. 침투깊이 조절용 판(두께: 500 ㎛)을 지지대 밑부분에 조립하여 미세돌기 구조체의 침투깊이를 조절하였다. 실험은 총 4가지 조립된 판의 개수를 달리하여(두께 판 장착 개수: 1장, 2장, 3장 및 4장) 진행하였으며, 각각의 실험에서 고정틀의 무게를 증가시키면서(1.1-4.1 N) 미세돌기 구조체의 실제 투과 깊이를 분석하였다(각 실험에 사용된 미세돌기 구조체의 개수: 4 x 4 array, 16개).The actual skin penetration depth of the microprojection structure according to the weight of the fixed frame was analyzed when the microprojection structure was lowered through a support (guiding means) after being attached to a fixing frame (fixing means). The penetration depth control plate (thickness: 500 μm) was assembled at the lower part of the support to adjust the penetration depth of the microprojection structure. Experiments were carried out by varying the number of assembled plates (thickness: 1, 2, 3 and 4) and increasing the weight of the fixture (1.1-4.1 N) The actual penetration depth of the microprojection structure was analyzed (the number of microprojections used in each experiment: 4 x 4 array, 16).
도 8에서 볼 수 있듯이, 피부 침투력을 증가시키면 미세돌기 구조체의 피부 침투 깊이도 증가하였으며, 이는 피부 침투력의 조절을 통해 미세돌기 구조체의 피부 침투 깊이를 조절할 수 있음을 보여준다.As can be seen from FIG. 8, when the skin penetration power is increased, the depth of penetration of the microprojection structure also increases, which shows that the depth of penetration of the microprojection structure can be controlled by controlling the penetration power of the skin.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is to be understood that the same is by way of illustration and example only and is not to be construed as limiting the scope of the present invention. Accordingly, the actual scope of the present invention will be defined by the appended claims and their equivalents.
경피전달용 기기 100; 고정수단 110; 축 111; 가이딩수단 120; 개방상부 121; 폐쇄하부 122; 동공 123; 침투깊이 조절용 판 124; 미세돌기 구조체 130; 미세돌기 131; 마이크로구조체 132; 지지체 133.
Claims (20)
(a) a micro-protrudent as a first skin penetration site; And (b) a microstructure as a second skin infiltration site formed at the distal end of the microprojection.
The microprojection structure according to claim 1, wherein the microprojections have a length of 50-10,000 mu m and a diameter of 10-1000 mu m.
The microprojection structure according to claim 1, wherein the fine protrusions have a length of 250 to 3500 μm and a diameter of 80 to 800 μm.
The microprojection structure according to claim 1, wherein the microstructure formed at the tip of the microprojection has a shape having a convex curvature or a candle shape.
The microprojection structure according to claim 1, wherein the microstructure is a separable microstructure separated from the tip of the microprojection upon penetration of the skin.
The microprojection structure according to claim 1, wherein the microstructure and the microprojections have a separation time of from 1 to 200 seconds in penetration of the skin.
The microprojection structure according to claim 1, wherein the microstructure is made of a biodegradable material.
The micro-projection device according to claim 1, wherein the micro-projection structure further comprises a support for supporting the micro-projection, and the micro-projection is a plurality of micro-protruding parts formed on the support. Structure.
The microprojection structure according to claim 1, wherein the microstructure further comprises a drug or cosmetic ingredient.
The microprojection structure according to claim 1, wherein the microprojection structure is formed by dipping the microprojections in a viscous composition, then separating the microprojections from the viscous composition and drying the microprojections.
The microprojection structure according to claim 1, wherein the microprojection structure is formed by dropping a viscous composition on a tip portion of the microprojection and stretching the viscous composition.
A transdermal delivery system comprising the microprojection structure of any one of claims 1 to 11.
13. The transdermal delivery system according to claim 12, wherein the transdermal delivery material is a patch formulation free of an adhesive.
(a) 미세돌기 구조체가 장착되는 고정수단; 및
(b) 상기 고정수단을 수용하는 내부 공간이 있고 상기 고정수단에 장착되는 미세돌기 구조체가 피부에 적용되도록 안내(guiding)하는 가이딩 수단; 상기 가이딩 수단은 개방(open) 상부(upper part) 및 폐쇄(close) 하부(lower part)를 포함하며 상기 폐쇄 하부는 상기 미세돌기 구조체가 통과하는 복수의 동공(a plurality of holes)이 형성된 것임.
A transdermal delivery device for a microprojection structure comprising:
(a) fixing means for mounting the fine protrusion structure; And
(b) guiding means for guiding the microprojection structure, which has an internal space for accommodating the fixing means and is mounted on the fixing means, to be applied to the skin; Wherein the guiding means comprises an open upper portion and a closed lower portion with a plurality of cavities through which the microprotrus structure passes, .
15. The transdermal delivery device according to claim 14, wherein the transdermal delivery device comprises: (i) a micro-protrudent as a first skin infiltration site; And (ii) a microprojection structure including a microstructure as a second skin infiltration site formed at the distal end of the microprojection, wherein the microprojection structure is attached to the fixing means .
The transdermal delivery device according to claim 15, wherein the microprojection structure is the microprojection structure according to any one of claims 1 to 10.
15. The transdermal delivery device according to claim 14, wherein the transdermal delivery device further comprises a depth-of-penetration depth adjusting plate for preventing a downward movement of the fixing means from being inside the closed lower portion of the guiding means, Wherein the transdermal delivery device is a transdermal delivery device.
16. The transdermal delivery device according to claim 15, wherein the microprojection structure is fixed to the fixing means through a support on which the microprojection structure is formed.
The transdermal delivery device according to claim 15, wherein the microprojection structure is directly fixed to the fixing means.
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