KR20160140567A - Pharmaceutical composition comprising oseltamivir free base - Google Patents
Pharmaceutical composition comprising oseltamivir free base Download PDFInfo
- Publication number
- KR20160140567A KR20160140567A KR1020160163173A KR20160163173A KR20160140567A KR 20160140567 A KR20160140567 A KR 20160140567A KR 1020160163173 A KR1020160163173 A KR 1020160163173A KR 20160163173 A KR20160163173 A KR 20160163173A KR 20160140567 A KR20160140567 A KR 20160140567A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- free base
- pharmaceutical composition
- oseltamivir
- oseltamivir free
- composition according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
본 발명은 편차가 최소화되고 또한 높은 초기 용출율을 제공하는 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 경구투여용 약학 조성물, 이를 포함하는 의약품, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising oseltamivir free base which minimizes the deviation and also provides a high initial dissolution rate, a medicament containing the same, and a process for producing the same.
인플루엔자 A (H1N1) [Influenza A ((H1N1)]은 통상 신종플루 혹은 신종인플루엔자로 지칭되며, 타미플루TM(TamifluTM, Roche)가 치료제로서 사용되고 있다. 타미플루TM는 주성분으로서 유리염기에 비해 우수한 안정성을 갖는 것으로 알려져 있는 오셀타미비어 인산염(oseltamivir phosphate)을 함유하며, 현탁액 또는 캡슐제 형태의 제형을 갖는다. Influenza A (H1N1) is referred to as [Influenza A ((H1N1)] is usually from influenza or influenza, has been used as a therapeutic agent Tamiflu TM (Tamiflu TM, Roche). Tamiflu TM is a main component superior stability compared to the free base Containing oseltamivir phosphate, which is known to have the form of a suspension or capsule.
신종플루는 급성 호흡기 질환으로 발현 초기 급성 호흡부전 등의 증상을 동반할 수 있다. 따라서, 미국 질병관리본부(United States Centers for Disease Control)는 감염 초기 증상 발현의 48시간 이내에 타미플루TM 치료를 시작하도록 권고하고 있다. 그러므로, 타미플루TM의 투여 직후 초기 흡수율은 치료효과에 커다란 영향을 미칠 수 있다. 그러나, 현재 사용되는 오셀타미비어 인산염을 포함하는 캡슐제(타미플루TM)는 초기 용출율, 즉 위액 환경에서의 5분 이내의 용출율은 약 57.8 ± 20.9 %에 불과하며, 용출율의 편차도 매우 큰 단점이 있다. 따라서, 원하는 치료효과의 달성을 위해서는 낮은 초기 용출율의 개선이 필요할 뿐만 아니라, 상기 용출율 편차를 최소화할 필요가 있다.H1N1 influenza is an acute respiratory disease and may be associated with symptoms such as initial acute respiratory failure. Therefore, the United States Centers for Disease Control recommends starting Tamiflu TM treatment within 48 hours of the onset of symptoms early in the infection. Therefore, the initial rate of absorption immediately after administration of Tamiflu TM may have a significant effect on the therapeutic effect. However, the initial dissolution rate of oseltamivir phosphate-containing capsules (Tamiflu TM ), which is currently used, is only about 57.8 ± 20.9% within 5 minutes in the gastric juice environment, and the deviation of the dissolution rate is also very large have. Therefore, in order to achieve the desired therapeutic effect, it is necessary not only to improve the low initial dissolution rate, but also to minimize the dissolution rate deviation.
초기 용출율의 개선을 위해 고려될 수 있는 다양한 인자 중 하나는 유효성분의 입자 크기의 조절을 포함한다. 즉, 유효성분인 오셀타미비어 인산염의 입자 크기를 감소시킴으로써 표면적을 증가시켜 초기 용출율을 증가시키는 것을 고려할 수 있다. 그러나, 오셀타미비어 인산염의 입자 크기를 통상의 분쇄기를 사용하여 유의성 있게 감소시키더라도, 초기 용출율을 원하는 수준(예를 들어, 약 85% 이상)으로 높이는 것은 곤란하다는 것이 밝혀졌다(하기 실시예 참조). 더욱이, 오셀타미비어 인산염의 입자 크기를 약 250 ㎛ 내지 약 5 ㎛로 감소시킬 경우, pH 1.2 위액 환경에서의 용해도가 큰 범위(예를 들어, 0.654 g/ml 에서 1.627 g/ml)로 변화하게 된다는 것이 밝혀졌다(하기 실시예 참조). 따라서, 생산현장에서 통상의 분쇄기를 사용하여 오셀타미비어 인산염을 분쇄하여 얻어진 분쇄물을 사용하여 제제화를 수행할 경우, 얻어지는 제제로부터의 용출율, 특히 초기 용출율이 큰 편차를 나타내게 되어, 품질관리를 곤란하게 한다.One of the various factors that may be considered for the improvement of the initial dissolution rate includes the control of the particle size of the active ingredient. That is, it may be considered to increase the initial dissolution rate by increasing the surface area by reducing the particle size of the active ingredient oseltamivir phosphate. However, it has been found that it is difficult to increase the initial dissolution rate to a desired level (for example, about 85% or more), even though the particle size of oseltamivir phosphate is significantly reduced using a conventional mill (see Examples below) ). Moreover, when the particle size of oseltamivir phosphate is reduced from about 250 [mu] m to about 5 [mu] m, the solubility in the pH 1.2 gastric juice environment will vary from a wide range (e.g., 0.654 g / ml to 1.627 g / ml) (See Examples below). Therefore, when the formulation is carried out using the pulverized product obtained by pulverizing oseltamivir phosphate using a conventional pulverizer at the production site, the dissolution rate, particularly the initial dissolution rate, from the resulting preparation shows a large deviation, .
본 발명자들은 오셀타미비어 인산염을 포함하는 캡슐제 등의 고형 제제의 초기 용출율을 개선하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 놀랍게도, 본 발명자들은 오셀타미비어 인산염에 비하여 오셀타미비어 유리염기가 현저하게 높은 용해도를 갖는다는 것을 발견하였으며; 또한 오셀타미비어 유리염기의 입자크기를 특정 범위로 감소시킴으로써 원하는 수준의 높은 초기 용출율을 달성할 수 있고; 특히 오셀타미비어 유리염기의 입자 크기가 상기 범위를 가질 경우에는 용해도 변화가 최소화됨으로써 용출율 편차를 최소화할 수 있어, 생산현장에서의 품질관리를 용이하게 할 수 있다는 것을 발견하였다. The present inventors have conducted various studies to improve the initial dissolution rate of solid preparations such as capsules containing oseltamivir phosphate. Surprisingly, the inventors have found that the oseltamivir free base has a significantly higher solubility than the oseltamivir phosphate; Also, by reducing the particle size of the oseltamivir free base to a certain range, a high initial dissolution rate of a desired level can be achieved; Particularly, when the particle size of the oseltamivir free base is in the above range, the solubility change is minimized, thereby minimizing the dissolution rate deviation, and it is possible to facilitate the quality control at the production site.
따라서, 본 발명은 특정 범위의 입자크기를 갖는 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 고형 제제를 제공하는 목적으로 한다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide a solid formulation comprising an oseltamivir free base having a particle size within a certain range.
본 발명의 일 태양에 따라, 오셀타미비어 유리염기를 함유하는 경구투여용 약학 조성물이 제공된다.According to one aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition for oral administration containing oseltamivir free base.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 오셀타미비어 유리염기 입자의 90%가 바람직하게는 200 ㎛ 이하의 입자크기, 더욱 바람직하게는 10 ㎛ 내지 200 ㎛ 의 입자크기를 가질 수 있다.In the pharmaceutical composition of the present invention, 90% of the oseltamivir free base particles may have a particle size of preferably 200 μm or less, more preferably 10 μm to 200 μm.
본 발명의 약학 조성물은 캡슐제, 정제, 건조시럽제, 산제, 또는 저작정의 형태를 가질 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 오셀타미비어 유리염기의 과립화 공정을 통하여 얻어진 과립 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 건조 시럽제 형태를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 오셀타미비어 유리염기의 과립화 공정을 통하여 얻어진 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 캡슐에 충전하여 얻어진 캡슐제 형태를 가질 수 있다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 오셀타미비어 유리염기의 과립화 공정을 통하여 얻어진 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 타정하여 얻어진 정제 형태를 가질 수 있다. The pharmaceutical compositions of this invention may have the form of capsules, tablets, dry syrups, powders, or creams. In one embodiment, the pharmaceutical compositions of the present invention may have the form of a dry syrup comprising granules and pharmaceutically acceptable additives obtained through a granulation process of the oseltamivir free base. In another embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention may have the form of a capsule obtained by filling the capsules with the granules obtained through the granulation process of the oseltamivir free base with a pharmaceutically acceptable additive. In another embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention may have a tablet form obtained by tableting the granules obtained through the granulation process of the oseltamivir free base with a pharmaceutically acceptable additive.
본 발명의 약학 조성물은 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 글리콜산전분나트륨, 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 붕해제를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 스테아르산마그네슘, 탤크, 및 스테아릴푸마르산나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 활택제를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 캡슐제 또는 정제 형태의 본 발명의 약학 조성물은, 0.1N 염산 수용액 중에서 대한민국 약전의 용출 제2법에 따라 50 rpm의 패들 회전속도로 용출시험을 수행할 경우, 5분 이내에 85% 이상의 용출률을 나타낸다.The pharmaceutical compositions of the present invention may include one or more disintegrants selected from the group consisting of croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, and low-substituted hydroxypropylcellulose. In addition, the pharmaceutical compositions of the present invention may comprise at least one lubricant selected from the group consisting of magnesium stearate, talc, and sodium stearyl fumarate. In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention in the form of a capsule or tablet, when subjected to a dissolution test at a paddle rotation speed of 50 rpm according to the dissolution method 2 of the Korean Pharmacopoeia in a 0.1 N aqueous hydrochloric acid solution, % Dissolution rate.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 약학 조성물을 수분투습율 값이 4.0 g/m2/d 이하인 포장재로 포장하여 얻어진 의약품이 제공된다. 상기 수분투습율 값이 4.0 g/m2/d 이하인 포장재는 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 폴리비닐클로라이드-알루미늄 블리스터(PVC-Alu blister), 폴리비닐리덴클로라이드-알루미늄 블리스터(PVDC-Alu blister), 폴리클로로트리플루오르에틸렌-알루미늄 블리스터(PCTFE-Alu blister), 시클릭 올레핀 공중합체-알루미늄 블리스터(COC-Alu blister), 및 알루미늄-알루미늄 블리스터(Alu-Alu blister)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 의약품은 40℃, 75% 상대습도의 가속조건에서 6개월간 방치할 경우, 총 유연물질의 합이 2.0% 이하이다.According to another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical product obtained by packing the pharmaceutical composition with a packaging material having a moisture permeability of 4.0 g / m 2 / d or less. The packaging material having a moisture permeability of 4.0 g / m 2 / d or less may be a high density polyethylene (HDPE), a polyvinyl chloride-aluminum blister, a PVDC-Alu blister, , A polychlorotrifluoroethylene-aluminum blister (PCTFE-Alu blister), a cyclic olefin copolymer-COC-Alu blister, and an aluminum-aluminum blister (Alu-Alu blister) More than species can be selected. In one embodiment, when the drug is left for 6 months under accelerated conditions at 40 DEG C and 75% relative humidity, the sum of the total soft substances is 2.0% or less.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (a) 오셀타미비어 유리염기 및 붕해제의 혼합물에 결합액을 가하여 습식과립화를 수행하는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 습식과립을 건조하여 과립을 얻는 단계; 및 (c) 단계(b)에서 얻어진 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 캡슐에 충전하거나 혹은 타정하는 단계를 포함하는, 오셀타미비어 유리염기를 함유하는 경구투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.According to still another aspect of the present invention, there is provided a method for preparing an oseltamivir free base, comprising: (a) performing wet granulation by adding a binding liquid to a mixture of oseltamivir free base and disintegrant; (b) drying the wet granules obtained in step (a) to obtain granules; And (c) filling or tableting the granules obtained in step (b) with a pharmaceutically acceptable additive in a capsule, wherein the oseltamivir free base is provided for the manufacture of a pharmaceutical composition for oral administration do.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (a') 오셀타미비어 유리염기 및 붕해제의 혼합물을 롤러 컴팩터를 사용하여 건식과립화를 수행하여 과립을 얻는 단계; 및 (b') 단계(a')에서 얻어진 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 캡슐에 충전하거나 혹은 타정하는 단계를 포함하는, 오셀타미비어 유리염기를 함유하는 경구투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.According to still another aspect of the present invention, there is provided a method for preparing a granule comprising: (a ') performing a dry granulation using a roller compactor to obtain a mixture of oseltamivir free base and disintegrant to obtain granules; And (b ') filling or tableting the granules obtained in step (a ') with a pharmaceutically acceptable additive in a capsule, or a method for producing a pharmaceutical composition for oral administration containing free base oseltamivir / RTI >
본 발명에 의해, 오셀타미비어 인산염에 비하여 오셀타미비어 유리염기가 현저하게 높은 용해도를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 또한, 오셀타미비어 유리염기의 입자크기를 특정 범위, 즉 오셀타미비어 유리염기 입자의 90%가 200 ㎛ 이하, 바람직하게는 10 ㎛ 내지 200 ㎛의 입자크기를 가질 경우, 5분 이내에 85% 이상의 용출률을 달성할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 특히 오셀타미비어 유리염기의 입자 크기가 상기 범위를 가질 경우에는 용해도 변화가 최소화됨으로써 용출율 편차를 최소화할 수 있어, 생산현장에서의 품질관리를 용이하게 할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 고형 제제는 높은 초기 용출율 및 편차가 최소화된 초기 용출율을 달성할 수 있어, 종래의 오셀타미비어 인산염-함유 고형 제제의 단점을 효과적으로 해결할 수 있다.It has been found by the present invention that the oseltamivir free base has a significantly higher solubility than oseltamivir phosphate. In addition, when the particle size of the oseltamivir free base is within a certain range, that is, when 90% of oseltamivir free base particles have a particle size of 200 mu m or less, preferably 10 mu m to 200 mu m, It has been found by the present invention that the dissolution rate can be achieved. Particularly, when the particle size of the oseltamivir free base is in the above range, the solubility change is minimized, so that the dissolution rate deviation can be minimized and quality control in the production site can be facilitated. Therefore, the solid preparation according to the present invention can achieve an initial dissolution rate with a high initial dissolution rate and a minimized deviation, thereby effectively solving the drawbacks of conventional oseltamivir phosphate-containing solid preparations.
본 발명은 오셀타미비어 유리염기를 함유하는 경구투여용 약학 조성물을 제공한다. 상기 오셀타미비어 유리염기 입자의 90%가 바람직하게는 200 ㎛ 이하의 입자크기를 가질 수 있다.The present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration containing oseltamivir free base. 90% of the oseltamivir free base particles may have a particle size of preferably 200 μm or less.
오셀타미비어 유리염기의 입자크기를 특정 범위로 감소시킬 경우, 즉 오셀타미비어 유리염기 입자의 90%[즉, d(0.9)]가 200 ㎛ 이하의 입자크기를 갖도록 미분화할 경우, 용해도가 현저하게 증가하고 또한 증가된 용해도의 편차가 최소화된다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 즉, 오셀타미비어 유리염기 입자의 90%[즉, d(0.9)]를 200 ㎛ 내지 5 ㎛의 입자크기를 갖도록 미분화할 경우, 예를 들어 pH 1.2의 위장 환경에서의 용해도가 약 2.429 ∼ 2.571 g/ml로 증가할 뿐만 아니라, 증가된 용해도의 편차도 최소화된다는 것이 밝혀졌다. 이에 반하여, 오셀타미비어 인산염의 입자의 90%[즉, d(0.9)]를 동일한 입자크기, 즉 200 ㎛ 내지 5 ㎛ 의 입자크기를 갖도록 미분화할 경우, 예를 들어 pH 1.2의 위장 환경에서의 용해도가 약 0.885 ∼ 1.627 g/ml에 불과한 증가를 나타내었으며, 증가된 용해도의 편차도 매우 크다는 것이 밝혀졌다. 일반적으로, 의약품으로 사용되는 적합한 염 형태의 물질에 비해, 유리염기 형태의 물질은 용해도가 낮고, 물성이 떨어져 제제화하기 어렵고, 초기 용출이 낮은 단점을 갖는 것으로 알려져 있음을 감안할 때, 상기 결과는 매우 놀라운 것이다.When the particle size of the oseltamivir free base is reduced to a specific range, that is, when 90% of the oseltamivir free base particles [i.e., d (0.9) ] are finely divided to have a particle size of 200 μm or less, ≪ / RTI > and also the increased variation in solubility is minimized by the present invention. That is, if the 90% of the oseltamivir free base particles ( i.e., d (0.9)) is finely divided to have a particle size of 200 μm to 5 μm, for example, the solubility in a gastric environment of pH 1.2 is about 2.429 to 2.571 lt; / RTI > g / ml, as well as minimized variation in increased solubility. On the other hand, if the 90% of the particles of oseltamivir phosphate ( i.e., d (0.9) ) are micronized to have the same particle size, that is, a particle size of 200 μm to 5 μm, for example, The solubility was only about 0.885 to 1.627 g / ml, and the increased solubility variation was also found to be very large. In general, in view of the fact that, compared with a suitable salt-type material used as a medicine, a free base material is low in solubility, has poor physical properties and is difficult to formulate and has a low initial dissolution rate. It's amazing.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 더욱 바람직하게는 상기 오셀타미비어 유리염기 입자의 90%가 10 ㎛ 내지 200 ㎛ 의 입자크기를 가질 수 있다. 상기 오셀타미비어 유리염기 입자의 90%가 10 ㎛ 미만(예를 들어, 약 5 ㎛)일 경우, 과립의 흐름성이 떨어져 캡슐 충진이나 타정이 곤란해질 수 있다. 상기 오셀타미비어 유리염기 입자의 90%가 200 ㎛를 초과할 경우에는, 원하는 초기 용출율이 얻어지지 않을 수 있다.In the pharmaceutical composition of the present invention, more preferably, 90% of the oseltamivir free base particles may have a particle size of 10 탆 to 200 탆. When 90% of the oseltamivir free base particles are less than 10 탆 (for example, about 5 탆), the flowability of the granules may be deteriorated and the capsule filling or tableting may become difficult. If 90% of the oseltamivir free base particles exceed 200 탆, a desired initial dissolution rate may not be obtained.
본 발명의 약학 조성물은 캡슐제, 정제, 건조시럽제, 산제, 또는 저작정의 형태를 가질 수 있다. The pharmaceutical compositions of this invention may have the form of capsules, tablets, dry syrups, powders, or creams.
일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 오셀타미비어 유리염기의 과립화 공정을 통하여 얻어진 과립 및 약학적으로 허용가능한 첨가제(예를 들어, 탤크, 잔탄검, D-소르비톨, 사카린, 무수구연산 등)를 포함하는 건조 시럽제 형태를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 오셀타미비어 유리염기의 과립화 공정을 통하여 얻어진 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 캡슐에 충전하여 얻어진 캡슐제 형태를 가질 수 있다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 오셀타미비어 유리염기의 과립화 공정을 통하여 얻어진 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 타정하여 얻어진 정제 형태를 가질 수 있다. In one embodiment, the pharmaceutical compositions of the present invention comprise granules and pharmaceutically acceptable additives (e.g., talc, xanthan gum, D-sorbitol, saccharin, anhydrous citric acid, etc.) obtained through the granulation process of oseltamivir free base ). ≪ / RTI > In another embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention may have the form of a capsule obtained by filling the capsules with the granules obtained through the granulation process of the oseltamivir free base with a pharmaceutically acceptable additive. In another embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention may have a tablet form obtained by tableting the granules obtained through the granulation process of the oseltamivir free base with a pharmaceutically acceptable additive.
상기 과립화 공정은 습식과립화 또는 건식과립화에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 습식과립화 공정은 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 등의 결합제를 70% 에탄올 등과 같은 적절한 용매에 용해시켜 얻어진 결합액을 사용하여, 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 건식과립화 공정은 롤러 컴팩터 등의 통상의 기기를 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는 습식과립화에 의해 수행될 수 있다.The granulation process may be performed by wet granulation or dry granulation. For example, the wet granulation process may be carried out by a conventional method using a binding liquid obtained by dissolving a binder such as povidone, hydroxypropylcellulose, and hypromellose in a suitable solvent such as 70% ethanol and the like have. The dry granulation process may be carried out using conventional equipment such as roller compactors. Preferably by wet granulation.
오셀타미비어 유리염기는 약학적으로 사용되는 통상의 첨가제와의 배합시에 안정성이 낮아지는 경향을 나타낸다. 이러한 문제점이 특정 붕해제의 사용을 통하여 극복될 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 즉, 상기 과립화 공정에서 특정 붕해제를 사용하여 과립을 제조함으로써, 제제내에서의 오셀타미비어 유리염기의 안정성을 확보할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 상기 특정 붕해제는 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 글리콜산전분나트륨, 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 붕해제는 바람직하게는 조성물 총중량에 대하여 1 내지 20중량%로 존재할 수 있다. 붕해제의 함량이 상기 범위일 경우, 예를 들어 캡슐제 및 정제의 습윤시 붕해가 신속해지고, 정제 타정시 점착 등의 문제를 배제할 수 있으며, 또한 과립의 밀도가 타정 및 충전에 적합하게 되고 수분에 의한 제제의 성상 변화의 방지를 도모할 수 있다. 붕해제의 함량이 1 중량% 미만일 경우에는 용출이 느려질 수 있으며, 또한 20 중량%를 초과할 경우에는 안정성이 낮아질 수 있다.The oseltamivir free base shows a tendency that the stability is lowered when it is mixed with a conventional additive to be used pharmaceutically. It has been found by the present invention that this problem can be overcome through the use of certain disintegrants. That is, it has been found by the present invention that the stability of the oseltamivir free base in a preparation can be ensured by preparing granules using a particular disintegrant in the granulation process. The specific disintegrant may be selected from the group consisting of croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, and low-substituted hydroxypropylcellulose. The disintegrant may preferably be present in an amount of 1 to 20% by weight based on the total weight of the composition. When the content of the disintegrant is in the above range, for example, disintegration of the capsules and tablets upon wetting is accelerated, problems such as sticking during tablets and tableting can be eliminated, and the density of granules becomes suitable for tableting and filling It is possible to prevent a change in properties of the preparation due to moisture. If the content of the disintegrant is less than 1% by weight, elution may be slowed, and if it is more than 20% by weight, the stability may be lowered.
캡슐제 또는 정제 형태의 본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 다양한 활택제 등을 포함한다. 상기 활택제의 종류에 따라 제제의 안정성이 떨어지고 또한 충분한 균일성이 확보가 곤란할 수 있다는 것이 발견되었으며, 이러한 문제점은 특정 활택제를 사용함으로써 극복될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 즉, 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탤크, 및 스테아릴푸마르산나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 필요할 경우, 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 붕해제, 예를 들어 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 글리콜산전분나트륨, 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 활택제는 바람직하게는 조성물 총 중량에 대하여 0.25 중량% 내지 10 중량%로 존재할 수 있다. 활택제가 상기 범위일 경우, 예를 들어 정제를 압축 다이에서 용이하게 배출시킬 수 있고, 정제 타정시 점착 등의 문제를 배제할 수 있으며, 정제 타정시 정제 깨짐 또는 정제 층분리 현상의 발생 가능성을 배제할 수 있다. 활택제는 발수성이 높아 과량으로 사용할 경우 붕해 지연, 용출 저하 등과 같은 의도치 않은 문제들을 야기할 수 있다. 즉, 활택제의 함량이 0.25 중량% 미만일 경우에는 캡슐 충전 및 타정성에 있어서 효율이 떨어져 생산성의 문제가 발생할 수 있으며, 또한 10 중량%를 초과할 경우에는 용출 및 붕해 저하와 안정성이 떨어질 수 있다. In the pharmaceutical compositions of this invention in the form of capsules or tablets, the pharmaceutically acceptable excipients include various lubricants and the like. It has been found that the stability of the formulation may be poor and it may be difficult to ensure sufficient uniformity depending on the type of the lubricant, and it has been found that this problem can be overcome by using a specific lubricant. That is, the lubricant may be at least one selected from the group consisting of magnesium stearate, talc, and sodium stearyl fumarate. If desired, the pharmaceutically acceptable additive may be selected from the group consisting of disintegrants such as croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, and low-substituted hydroxypropylcellulose. As shown in FIG. The glidant may preferably be present in an amount of from 0.25% to 10% by weight based on the total weight of the composition. When the lubricant is in the above range, for example, it is possible to easily discharge the tablet from the compression die, to eliminate the problems such as sticking during tablets tableting, and to eliminate the possibility of tablet breakage or tablet layer separation can do. The lubricant is highly water repellent and can cause unintended problems such as delayed disintegration and deterioration of dissolution when used in excessive amounts. That is, when the content of the lubricant is less than 0.25% by weight, the efficiency of the capsule filling and tableting may be inferior and productivity may be problematic. If the content of the lubricant is more than 10% by weight, the elution and disintegration may be deteriorated and the stability may be deteriorated .
일 구현예에서, 0.1N 염산 수용액 중에서 대한민국 약전의 용출 제2법에 따라 50 rpm의 패들 회전속도로 용출시험을 수행할 경우, 5분 이내에 85% 이상의 용출률을 나타내는 것을 특징으로 하는 캡슐제 형태의 약학 조성물이 제공된다.In one embodiment, when the elution test is conducted at a paddle rotation speed of 50 rpm according to Method 2 of the Korean Pharmacopoeia in 0.1 N hydrochloric acid aqueous solution, the dissolution rate is 85% or more within 5 minutes. A pharmaceutical composition is provided.
다른 구현예에서, 0.1N 염산 수용액 중에서 대한민국 약전의 용출 제2법에 따라 50 rpm의 패들 회전속도로 용출시험을 수행할 경우, 5분 이내에 85% 이상의 용출률을 나타내는 것을 특징으로 하는 정제 형태의 약학 조성물이 제공된다.In another embodiment, when the dissolution test is carried out in a 0.1 N aqueous hydrochloric acid solution at a paddle rotation speed of 50 rpm according to the dissolution method 2 of the Korean Pharmacopoeia, the dissolution rate is 85% or more within 5 minutes A composition is provided.
본 발명은 또한 상기 약학 조성물을 수분투습율(water vapour transmission rate, WVTR) 값이 4.0 g/m2/d 이하인 포장재로 포장하여 얻어진 의약품을 제공한다. 본 명세서에서, 상기 "수분투습율(WVTR) 값"이라 함은 38℃ 및 90% 상대습도 조건하에서 측정된 값을 말한다. The present invention also provides a medicament obtained by packaging the pharmaceutical composition with a packaging material having a water vapor transmission rate (WVTR) value of 4.0 g / m 2 / d or less. In this specification, the term "water vapor permeability (WVTR) value" refers to a value measured under conditions of 38 ° C. and 90% relative humidity.
상기 수분투습율 값이 4.0 g/m2/d 이하인 포장재는 고밀도 폴리에틸렌(high-density polyethylene, HDPE), 폴리비닐클로라이드-알루미늄 블리스터[polyvinyl chloride-aluminum (PVC-Alu) blister], 폴리비닐리덴클로라이드-알루미늄 블리스터[polyvinylidene chloride-aluminum (PVDC-Alu) blister], 폴리클로로트리플루오르에틸렌-알루미늄 블리스터[polychlorotrifluoroethylene-aluminum (PCTFE-Alu) blister], 시클릭 올레핀 공중합체-알루미늄 블리스터[cyclic olefin copolymer-aluminum (COC-Alu) blister], 및 알루미늄-알루미늄 블리스터[aluminum-aluminum (Alu-Alu) blister]로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 의약품은 40℃, 75% 상대습도의 가속조건에서 6개월간 방치할 경우, 총 유연물질의 합이 2.0% 이하이다. 상기 유연물질은 미국약전(USP)의 의약품 각조 'Oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 유연물질 분석법을 통하여 분석할 수 있다.The packaging material having a moisture permeability of 4.0 g / m 2 / d or less may be a high-density polyethylene (HDPE), a polyvinyl chloride-aluminum blister (PVC-Alu) blister, Polyvinylidene chloride-aluminum (PVDC-Alu) blister, polychlorotrifluoroethylene-aluminum (PCTFE-Alu) blister, cyclic olefin copolymer, aluminum blister, cyclic olefin copolymer-aluminum (COC-Alu) blister, and aluminum-aluminum blister (Alu-Alu blister). In one embodiment, when the drug is left for 6 months under accelerated conditions at 40 DEG C and 75% relative humidity, the sum of the total soft substances is 2.0% or less. The suppository can be analyzed through a flexible substance analysis method described in USP 'Oseltamivir phosphate Capsule'.
본 발명은 또한 상기 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.The present invention also provides a method for producing the above pharmaceutical composition.
일 구현예에서, 본 발명은 (a) 오셀타미비어 유리염기 및 붕해제의 혼합물에 결합액을 가하여 습식과립화를 수행하는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 습식과립을 건조하여 과립을 얻는 단계; 및 (c) 단계(b)에서 얻어진 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 캡슐에 충전하거나 혹은 타정하는 단계를 포함하는, 오셀타미비어 유리염기를 함유하는 경구투여용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다. 단계(a)에서 사용되는 붕해제 및 결합액은 상기에서 설명한 바와 같다. 상기 습식과립화는 제제학 분야에서 사용되는 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 건조 공정 또한 제제학 분야에서 사용되는 통상의 방법에 따라 수행될 수 있으며, 필요할 경우 얻어진 과립을 정립하는 공정을 추가로 포함할 수 있다. 단계(c)에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 첨가제도 상기에서 설명한 바와 같다.In one embodiment, the present invention is directed to a method of making a composition comprising: (a) performing wet granulation by adding a binding liquid to a mixture of oseltamivir free base and disintegrant; (b) drying the wet granules obtained in step (a) to obtain granules; And (c) filling or tableting the granules obtained in step (b) with a pharmaceutically acceptable additive in capsules, comprising the steps of: (a) providing an oseltamivir free base; do. The disintegrant and binding solution used in step (a) are as described above. The wet granulation can be carried out according to a conventional method used in the pharmaceutical industry. The drying process may also be performed according to a conventional method used in the pharmaceutical industry, and may further include a step of forming the obtained granules, if necessary. The pharmaceutically acceptable additives used in step (c) are also as described above.
다른 구현예에서, 본 발명은 (a') 오셀타미비어 유리염기 및 붕해제의 혼합물을 롤러 컴팩터를 사용하여 건식과립화를 수행하여 과립을 얻는 단계; 및 (b') 단계(a')에서 얻어진 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 캡슐에 충전하거나 혹은 타정하는 단계를 포함하는, 오셀타미비어 유리염기를 함유하는 경구투여용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다. 단계(a')에서 사용되는 붕해제 및 단계(b')에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 첨가제는 상기에서 설명한 바와 같다. 상기 건식과립화는 제제학 분야에서 사용되는 통상의 방법에 따라 수행될 수 있으며, 필요할 경우 얻어진 과립을 정립하는 공정을 추가로 포함할 수 있다.In another embodiment, the present invention provides a process for preparing granules comprising: (a ') performing a dry granulation using a roller compactor to obtain a mixture of oseltamivir free base and disintegrant to obtain granules; And (b ') filling or tableting the granules obtained in step (a ') with a pharmaceutically acceptable additive in a capsule, or a method for producing a pharmaceutical composition for oral administration containing free base oseltamivir . The disintegrant used in step (a ') and the pharmaceutically acceptable additives used in step (b') are as described above. The dry granulation may be carried out according to a conventional method used in the pharmaceutical industry, and if necessary, may further include a step of granulating the obtained granules.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명이 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, the following examples are for the purpose of illustrating the present invention and the present invention is not limited by the following examples.
실시예Example 1: One: 입도별By size 포화용해도 시험 Saturation solubility test
하기 표 1과 같이 다양한 입도를 갖는 오셀타미비어 유리염기와 오셀타미비어 인산염에 대하여 다양한 종류의 시험액에서 용해도 시험을 수행하였다. 입도별 원료는 최고 입도인 300 ㎛ 원료를 제조원으로부터 공급받아 에어 제트 밀(Air Jet Mill) 분쇄기를 이용하여 목표하는 입도를 얻을 수 있는 조건에서 분쇄하여 준비하였다. 용해도 시험은 각 시험액 1 ml 당 5 g의 원료를 가하여 포화시킨 후, 상온에서 2시간 동안 교반한 후 원심 분리하여 상등액을 취해 HPLC로 분석하였다.Solubility tests were performed on various types of test solutions for oseltamivir free base and oseltamivir phosphate having various particle sizes as shown in Table 1 below. The raw material of each particle size was prepared by pulverizing the raw material having the maximum particle size of 300 mu m supplied from the manufacturer and using an air jet mill pulverizer under the condition that a desired particle size could be obtained. The solubility test was performed by adding 5 g of raw material per 1 ml of each test solution, saturating the mixture, stirring the mixture at room temperature for 2 hours, centrifuging the supernatant, and analyzing by HPLC.
(㎛)d (0.9)
(탆)
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 입도를 감소시킴에 따라 오셀타미비어 유리염기가 오셀타미비어 인산염에 비해 용해도가 비약적으로 증가했을 뿐 아니라, 5 내지 200 ㎛의 입도 범위에서는 입도에 따른 용해도 차이가 거의 나타나지 않았다. 반면, 오셀타미비어 인산염에 경우, 모든 시험액에서 용해도가 유리염기에 비해 낮고 전 입도 영역에 걸쳐 입도의 변화에 따른 용해도 변화폭이 커 제품의 품질 관리에 문제가 있을 것으로 예상된다. As can be seen from the results shown in Table 1, the oseltamivir free base was remarkably increased in solubility as compared with oseltamivir phosphate by decreasing the particle size, and in addition, There was little difference in solubility. On the other hand, in the case of oseltamivir phosphate, the solubility of all test solutions is lower than that of the free base, and the solubility variation varies with the particle size throughout the entire particle size region.
실시예Example 2: 과립의 제조 및 이로부터 얻어진 2: Preparation of granules and obtained from them 캡슐제Capsule 및 정제의 평가 And evaluation of tablets
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 과립을 제조하였다. 포비돈을 70% 에탄올에 용해시킨 액을 결합액으로 하고, 고속연합기(High Speed Mixer) 챔버에 오셀타미비어 유리염기 혹은 오셀타미비어 염산염, 전호화 전분, 크로스카멜로오스나트륨(하기 표 2의 사용량의 70 %)을 넣고 3분간 혼합한 후, 상기 결합액을 가하며 아지테이터 100 rpm, 초퍼 3000 rpm, 연합시간 2분의 조건으로 습식과립화를 수행하였다. 얻어진 습식과립을 유동층 건조기에서 15분간 건조하여 과립을 제조하였다.Granules were prepared according to the ingredients and contents in Table 2 below. Povidone dissolved in 70% ethanol was used as a binding solution, and a high-speed mixer chamber was charged with oseltamivir free base or oseltamivir hydrochloride, pregelatinized starch, croscarmellose sodium And the mixture was stirred for 3 minutes. Then, wet granulation was carried out under the conditions of agitator 100 rpm, chopper 3000 rpm, and co-ordination time 2 minutes while adding the binding solution. The obtained wet granules were dried in a fluidized bed drier for 15 minutes to prepare granules.
상기에서 얻어진 과립으로부터 오셀타미비어로서 75 mg 해당량을 취하여, 탤크, 스테아릴푸마르산나트륨, 및 크로스카멜로오스나트륨(하기 표 2의 사용량의 30 %)과 혼합하여 얻어진 혼합물을 2호 젤라틴 캡슐(서흥캡슐)에 충진하여 캡슐제를 제조하였다. 또한, 상기에서 얻어진 과립으로부터 오셀타미비어로서 75 mg 해당량을 취하여, 탤크, 스테아릴푸마르산나트륨 및 크로스카멜로오스나트륨(하기 표 2의 사용량의 30 %)과 혼합하여 얻어진 혼합물을 로터리 타정기(세종, MRC-18)에서 경도 약 10의 조건에서 타정하여 정제를 제조하였다.75 mg of oseltamivir was taken from the granules obtained above and mixed with talc, sodium stearyl fumarate and sodium croscarmellose sodium (30% of the amount used in the following Table 2), and the resulting mixture was applied to a No. 2 gelatin capsule Capsule) to prepare a capsule. Further, 75 mg of oseltamivir was taken from the granules thus obtained and mixed with talc, sodium stearyl fumarate and sodium croscarmellose sodium (30% of the amount shown in Table 2 below), and the resulting mixture was applied to a rotary tablet machine (Sejong, MRC-18) at a hardness of about 10 to prepare tablets.
(㎛)d (0.9)
(탆)
크로스카멜로오스나트륨 10 mg
포비돈 2 mg
탤크 9 mg
스테아릴푸마르산나트륨 2 mgPre-gelatinized starch 45 mg
Croscarmellose sodium 10 mg
Povidone 2 mg
Talc 9 mg
Sodium stearyl fumarate 2 mg
(오셀타미비어로서 75 mg)Oseltamivir phosphate 98.5 mg
(75 mg as oseltamivir)
상기에서 얻어진 캡슐제 및 정제에 대하여 아래의 시험조건으로 용출시험을 수행하였으며, 그 결과는 하기 표 3과 같다.The capsules and tablets obtained above were subjected to a dissolution test under the following test conditions. The results are shown in Table 3 below.
<용출시험 조건>≪ Dissolution test conditions >
용출시험법: 대한민국 약전의 용출 제2법 (패들법)Dissolution test method: Dissolution method 2 of Korea Pharmacopoeia (paddle method)
용출액: 0.1N-염산 용액Eluent: 0.1N-hydrochloric acid solution
용출액양: 900 mLAmount of eluate: 900 mL
용출액 온도: 37.5 ℃Effluent temperature: 37.5 DEG C
패들 속도: 50 rpmPaddle speed: 50 rpm
시험검체수: 6Number of test specimens: 6
검체 채취 시간: 5분Sample collection time: 5 minutes
상기 표 3의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 오셀타미비어 유리염기를 사용한 경우 입도[d(0.9)]가 200 ㎛ 이하의 범위(즉, 제제예 1 내지 5의 제제)에서는 5분에 85% 이상의 현저히 개선된 용출율을 나타내며 또한 입도에 따른 용출율의 변화가 거의 없는 것을 확인할 수 있다. 다만, 제제예 1의 경우에는 용출율은 우수하나 과립의 흐름성이 떨어져 캡슐 충전이나 타정을 하기에 적합하지 않고 생산에 큰 어려움이 있었다. 따라서, 오셀타미비어 인산염의 입도[즉, d(0.9)]는 10 ㎛ 내지 200 ㎛의 범위가 바람직함을 알 수 있다. 오셀타미비어 인산염을 사용한 제제예 7 내지 12는 초기 5분간의 용출율이 현저히 떨어졌으며 입도에 따른 용출율의 변화 폭이 커 균일한 품질의 제품을 생산하는데 어려움이 있었다. 상기 결과는 캡슐제와 정제에서 모두 유사한 양상으로 나타났다. As can be seen from the results in Table 3, when oseltamivir free base was used, 85% in 5 minutes in the range of particle size [d (0.9) ] of 200 쨉 m or less (i.e., formulations 1 to 5) And the change of the dissolution rate according to the particle size is hardly observed. However, in the case of formulation example 1, the dissolution rate was excellent, but the flowability of the granules was poor and it was not suitable for filling the capsule or tablet, and there was a great difficulty in production. Therefore, it is understood that the particle size of oseltamivir phosphate ( i.e., d (0.9)) is preferably in the range of 10 탆 to 200 탆. Formulation examples 7 to 12 using oseltamivir phosphate had a significantly lower dissolution rate in the initial 5 minutes and had difficulty in producing a product of uniform quality with a wide range of dissolution rate depending on the particle size. The results were similar in both capsules and tablets.
실시예Example 3: 3: 붕해제별Disintegration star 안정성 시험 Stability test
하기 표 4에서와 같이 오셀타미비어 유리염기를 다양한 붕해제와 배합하여 적당량의 정제수를 가해 제조한 혼합물에 대하여 안정성 시험을 수행하였다. 각각의 혼합물을 50℃, 75% 상대습도의 가혹조건에서 2주간 방치한 후, USP의 의약품 각조 'Oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 유연물질 분석법에 따라 유연물질을 측정하여 총 유연물질의 함량을 계산하였다. 그 결과는 다음 표 4와 같다.As shown in the following Table 4, the stability test was carried out on the mixture of oseltamivir free base with various disintegrants and adding an appropriate amount of purified water. Each mixture was allowed to stand at 50 ° C and 75% relative humidity for 2 weeks, and then the content of the total of the flexible substances was calculated by measuring the contents of the flexible substances according to the method of analysis of the contents of the USP's Oseltamivir phosphate Capsule . The results are shown in Table 4 below.
양Disintegration
amount
(오셀타미비어로서 75 mg)Oseltamivir phosphate 98.5 mg
(75 mg as oseltamivir)
통상 유리염기 형태는 염 형태에 비해 안정성이 떨어지는 경우가 많은 것으로 알려져 있다. 상기 표 4의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 오셀타미비어 유리염기는 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 글리콜산전분나트륨, 또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 붕해제로 사용하는 경우 오셀타미비어 인산염과 유사한 수준의 안정성을 나타낸다.It is generally known that the free base form is often less stable than the salt form. As can be seen from the results in Table 4 above, the oseltamivir free base was found to be more effective when using croscarmellose sodium, crospovidone, glycolic acid starch sodium, or low-substituted hydroxypropylcellulose as the disintegrant, oseltamivir phosphate And a similar level of stability.
실시예Example 4: 활택제별 안정성 시험 4: Stability test by live contact
하기 표 5에서와 같이 오셀타미비어 유리염기를 다양한 활택제와 배합하여 적당량의 정제수를 가해 제조한 혼합물에 대하여 안정성 시험을 수행하였다. 각각의 혼합물을 50℃, 75% 상대습도의 가혹조건에서 2주간 방치한 후, USP의 의약품 각조 'Oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 유연물질 분석법에 따라 유연물질을 측정하여 총 유연물질의 함량을 계산하였다. 그 결과는 다음 표 5와 같다.As shown in the following Table 5, the stability test was carried out on the mixture of oseltamivir free base with various lubricants and adding an appropriate amount of purified water. Each mixture was allowed to stand at 50 ° C and 75% relative humidity for 2 weeks, and then the content of the total of the flexible substances was calculated by measuring the contents of the flexible substances according to the method of analysis of the contents of the USP's Oseltamivir phosphate Capsule . The results are shown in Table 5 below.
양Lubricant
amount
(오셀타미비어로서 75 mg)Oseltamivir phosphate 98.5 mg
(75 mg as oseltamivir)
상기 표 5의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 오셀타미비어 유리염기는 스테아르산마그네슘, 탤크, 및/또는 스테아릴푸마르산나트륨를 활택제로 사용하는 경우 오셀타미비어 인산염과 유사한 수준의 안정성을 나타낸다.As can be seen from the results in Table 5 above, the oseltamivir free base exhibits a similar level of stability to oseltamivir phosphate when magnesium stearate, talc, and / or sodium stearyl fumarate is used as a lubricant.
실시예Example 5: 포장재별 안정성 시험 5: Stability test by packaging materials
실시예 2에서 제조한 캡슐 및 정제와 실시예 2에서 얻어진 과립으로부터 오셀타미비어로서 600 mg 해당량을 취하여, 탤크(10 mg), 잔탄검(5 mg), D-소르비톨(30 mg), 사카린(10 mg) 및 무수구연산(10 mg)과 혼합하여 얻어진 건조시럽을 하기 표 6에 나타낸 각 포장재로 포장한 뒤 안정성 시험을 수행하였다. 각각의 포장물을 40℃, 75% 상대습도의 가속조건에서 6개월간 방치한 후, USP의 의약품 각조 'Oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 유연물질 분석법에 따라 유연물질을 측정하여 총 유연물질의 함량을 계산하였다. 그 결과는 다음 표 6과 같다.600 mg of oseltamivir was taken from the capsules and tablets prepared in Example 2 and the granules obtained in Example 2, and the amounts of talc (10 mg), xanthan gum (5 mg), D-sorbitol (30 mg) (10 mg) and anhydrous citric acid (10 mg) were packed in the respective packaging materials shown in Table 6, and the stability test was conducted. Each package was allowed to stand for 6 months under the conditions of 40 ° C and 75% relative humidity, and then the content of the total flexible material was calculated by measuring the flexible material according to the flexible material analysis method described in USP 'Oseltamivir phosphate Capsule' . The results are shown in Table 6 below.
상기 표 6의 결과로부터, 오셀타미비어 유리염기 캡슐 및 정제는 수분투습율(water vapour transmission rate, WVTR) 값이 4.0 g/m2/d 을 초과하는 포장재에서는 안정성이 좋지 않음을 확인할 수 있다. 반면에, WVTR 값이 4.0 이하인 포자재를 사용할 경우 총 유연물질의 함량이 2%이하로 매우 우수한 것을 확인할 수 있다.From the results shown in Table 6, it can be confirmed that the stability of the oseltamivir free base capsules and tablets is poor in a packaging material having a water vapor transmission rate (WVTR) value exceeding 4.0 g / m 2 / d. On the other hand, it can be confirmed that when the porcelain having WVTR value of 4.0 or less is used, the total content of the flexible material is very good, which is less than 2%.
Claims (14)
(b) 단계(a)에서 얻어진 습식과립을 건조하여 과립을 얻는 단계; 및
(c) 단계(b)에서 얻어진 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 캡슐에 충전하거나 혹은 타정하는 단계
를 포함하는, 오셀타미비어 유리염기를 함유하는 경구투여용 약학 조성물의 제조방법.(a) performing a wet granulation by adding a binding liquid to a mixture of oseltamivir free base and disintegrant having a particle size of 90% [d (0.9) ] of particles of 200 mu m or less;
(b) drying the wet granules obtained in step (a) to obtain granules; And
(c) filling or granulating the granules obtained in step (b) with a pharmaceutically acceptable additive in a capsule
≪ / RTI > wherein the oseltamivir free base is selected from the group consisting < RTI ID = 0.0 > of: < / RTI >
(b') 단계(a')에서 얻어진 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 캡슐에 충전하거나 혹은 타정하는 단계
를 포함하는, 오셀타미비어 유리염기를 함유하는 경구투여용 약학 조성물의 제조방법.(a ') 90% of the particles [d (0.9) ] have a particle size of 200 μm or less, and a mixture of the disintegrant is subjected to dry granulation using a roller compactor to obtain granules ; And
(b ') filling or granulating the granules obtained in step (a') with a pharmaceutically acceptable additive into the capsule
≪ / RTI > wherein the oseltamivir free base is selected from the group consisting < RTI ID = 0.0 > of: < / RTI >
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160163173A KR102102462B1 (en) | 2016-12-02 | 2016-12-02 | Pharmaceutical composition comprising oseltamivir free base |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160163173A KR102102462B1 (en) | 2016-12-02 | 2016-12-02 | Pharmaceutical composition comprising oseltamivir free base |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020140081137A Division KR20160002177A (en) | 2014-06-30 | 2014-06-30 | Pharmaceutical composition comprising oseltamivir free base |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20160140567A true KR20160140567A (en) | 2016-12-07 |
| KR102102462B1 KR102102462B1 (en) | 2020-04-22 |
Family
ID=57573867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160163173A KR102102462B1 (en) | 2016-12-02 | 2016-12-02 | Pharmaceutical composition comprising oseltamivir free base |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102102462B1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180101158A (en) | 2017-03-02 | 2018-09-12 | 대화제약 주식회사 | Stable pharmaceutical composition comprising zanamivir |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120093738A1 (en) * | 2009-06-11 | 2012-04-19 | Rubicon Research Private Limited | Taste-masked oral formulations of influenza antivirals |
-
2016
- 2016-12-02 KR KR1020160163173A patent/KR102102462B1/en active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120093738A1 (en) * | 2009-06-11 | 2012-04-19 | Rubicon Research Private Limited | Taste-masked oral formulations of influenza antivirals |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2012, vol.4, no.4, pp.342-347* * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180101158A (en) | 2017-03-02 | 2018-09-12 | 대화제약 주식회사 | Stable pharmaceutical composition comprising zanamivir |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102102462B1 (en) | 2020-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1027037B1 (en) | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient | |
| EP1810676B1 (en) | Levetiracetam formulations and methods for their manufacture | |
| EP2448561B1 (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application | |
| TWI418370B (en) | Dissolution-stable pharmaceutical agent | |
| KR20160002177A (en) | Pharmaceutical composition comprising oseltamivir free base | |
| KR101485421B1 (en) | Controlled-release Oral Drug Preparations and it's Manufacturing Process Containing Itopride Hydrochloride | |
| JP6476331B2 (en) | Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in the form of dispersible tablets containing isoniazid granules and rifapentine granules and a process for producing the same | |
| EA030982B1 (en) | Solid galenic form with high fexofenadine content and process for the preparation thereof | |
| EP2538924B1 (en) | Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation | |
| EP2957280B1 (en) | Solid pharmaceutical composition of cytisine and process for preparation thereof | |
| KR102102462B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising oseltamivir free base | |
| JP2017520619A (en) | Ceritinib formulation | |
| US20180344648A1 (en) | Clobazam tablet formulation and process for its preparation | |
| EP3539536A1 (en) | A pharmaceutical composition of sunitinib or its salt thereof in its polymorphic form i | |
| US10016447B2 (en) | Pharmaceutical composition having improved content uniformity | |
| JP2022130003A (en) | Solid preparation containing chinese medicine extract or vegetable herbal medicine extract, and method for producing the same, and method for improving the ease of disintegration of solid preparation | |
| KR101938872B1 (en) | Composition comprising complex for prevention and treatment of dementia and cognitive impairment | |
| RU2321405C2 (en) | Drug possessing analgesic, antipyretic and psychostimulating effect and method for its preparing | |
| JP5774308B2 (en) | Stable pharmaceutical composition of water-soluble vinorelbine salt | |
| US20200046695A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
| JP6982290B2 (en) | Solid pharmaceutical formulation for internal use containing Onji extract | |
| CN115463101A (en) | Stable dorila Wei Napian and preparation method thereof | |
| EA045037B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF INDOLAINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS | |
| RU2266106C1 (en) | Method for preparing antibacterial agent | |
| KR20190120096A (en) | Oral tablet formulation of lenalidomide with improved disintegration |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |