KR20160138796A

KR20160138796A - 타달라필을 유효성분으로 함유하는 신규한 속효성 세립제형

Info

Publication number: KR20160138796A
Application number: KR1020150073115A
Authority: KR
Inventors: 나보람; 강지원; 이효정; 윤현진; 박상만; 황용연
Original assignee: 삼아제약 주식회사
Priority date: 2015-05-26
Filing date: 2015-05-26
Publication date: 2016-12-06

Abstract

본 발명은 타달라필을 유효성분으로 함유하며, 물 없이 복용하였을 때 쓴 맛이 없어 환자의 복약순응도가 높으면서 유효성분의 생체이용률이 높은 것을 특징으로 하는 속효성 세립제형에 관한 것이며, 그 조성 및 제조방법 역시 경제적이고 용이하게 실시할 수 있다. 보다 구체적으로 본 발명은 타달라필을 유효성분으로 함유하고 음이온성계면활성제, 수용성고분자기제, 결합제, 속용담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 속효성 세립제형의 구체적인 조성물을 제공하며, 유효성분과 음이온성계면활성제, 수용성고분자기제, 결합제를 적절한 용매에 분산시켜 속용담체 표면에 도포하는 속효성 세립제형의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따라 완성된 타달라필 함유 속효성 세립제형은 물 없이 복용하여도 쓴 맛이 없어 환자의 복약순응도가 높으면서도 상부위장관에서 유효성분의 빠른 흡수가 일어나 기존 시판제제에 비해 동등 이상의 생체이용률을 지니는 특성을 지닌다.

Description

타달라필을 유효성분으로 함유하는 신규한 속효성 세립제형{NOVEL FAST DISINTEGRATING FINE GRANULE FORMULATION CONTAINING TADALAFIL AS AN ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은 타달라필을 유효성분으로 함유하며, 물 없이 복용하였을 때 쓴 맛이 없어 환자의 복약순응도가 높으면서 유효성분의 생체이용률이 높은 것을 특징으로 하는 속효성 세립제형에 관한 것이다.

보다 구체적으로 본 발명은 타달라필을 유효성분으로 함유하고 음이온성계면활성제, 수용성고분자기제, 결합제, 속용담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 속효성 세립제형의 구체적인 조성물을 제공하며, 유효성분과 음이온성계면활성제, 수용성고분자기제, 결합제를 적절한 용매에 분산시켜 속용담체 표면에 도포하는 속효성 세립제형의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따라 완성된 타달라필 함유 속효성 세립제형은 물 없이 복용하여도 쓴 맛이 없어 환자의 복약순응도가 높으면서도 상부위장관에서 유효성분의 빠른 흡수가 일어나 기존 시판제제에 비해 동등 이상의 생체이용률을 지니는 특성을 지닌다.

타달라필은 대한민국 등록특허 제 357411호에 그 화학구조식, 제조방법 및 의약용도가 기재되어 있으며 발기부전, 전립선 비대증 관련 증상의 치료에 사용되는 약물이다. 타달라필은 약리학적으로 cyclic guanosine monophosphate phosphodiesterase type 5 (cGMP-PDE5)에 작용하는 선택적, 가역적 억제제로 알려져 있다. 성적 자극(Sexual stimulation)이 국소적으로 질소산화물(Nitric oxide)의 방출을 일으킬 때 타달라필에 의한 PDE5의 억제가 해면체(Corpus cavernosum)에서 cGMP의 수치를 증가시키게 되며, 이를 통해 평활근 이완(Smooth muscle relaxation)과 음경 조직으로의 혈액 유입이 발생되어 발기부전의 치료효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.

통상적으로 타달라필, 실데나필, 발데나필 등 cGMP-PDE5 억제제 계통의 발기부전 치료제들은 성행위 약 30분 전에 비정기적으로 투여하는 형태로 사용되며, 매일 정기적/지속적으로 투여하는 것은 권장되지 않는다. 타달라필 역시 성관계 시 약효발현시간을 고려하여 약 30분 전에 물과 함께 복용해야 하지만 비정기적인 간격을 가지는 이러한 복용법으로 인하여 환자들은 많은 불편을 겪고 있다. 따라서 타달라필을 포함한 cGMP-PDE5 억제제 계통의 발기부전 치료제들은 사용 특성상 복용편의성을 증진시키는 부분과 약효의 발현시간을 신속하게 하는 부분에서 개선이 필요하며 해당 부분에 대해 연구가 많이 이루어져 왔다.

이와 같은 노력의 일환으로 대한민국 공개특허 제 10-2014-0123027호 및 대한민국 등록특허 제 10-1497213호에서 타달라필을 함유한 경구용 필름제형에 대해 게시하고 있으며, 대한민국 공개특허 제 10-2015-0002453호에는 타달라필을 함유한 저작정제를 게시하고 있다. 통상적으로 상기와 같은 문제점을 개선하기 위해 약제학적인 접근을 할 경우 약효의 발현시간을 신속히 하기 위해서 약물 방출속도를 빠르게 설계하고 구강 내에서 약물을 신속 방출시킨 후 주흡수부위인 상부위장관으로 약물을 빠르게 이동시켜 신속한 약물 흡수가 이루어질 수 있도록 하는데, 이러한 개념을 가지고 설계된 최종 제형을 구강 내 속방출성 제형이라고 하며 타달라필 같은 cGMP-PDE5 억제제 계통의 발기부전 치료제의 제형으로써 상기 기술된 빠른 약효발현시간과 복용편의성 증가 부분에서 가장 적합한 제형이라고 할 수 있다.

이들 선행문헌 모두 물 없이 복용하여 환자의 복약순응도를 개선시키는 구강 내 속방출성 제형을 제공하고는 있지만, 구강 내 속방출성 제형이라 할지라도 최종 제형의 형태(정제, 필름제, 검제, 액제 등)에 따라 환자의 복용편의성이 추가적으로 달라지게 되며, 약물의 물리화학적 특성에 따라 최종 제형 선택이 제한 받는다는 점은 통상의 지식을 지닌 당업자라면 이미 인지하고 있는 부분이다. 통상적으로 경구용 필름제형의 경우 필름을 형성하는 고분자가 점착성을 띄기 때문에 필름이 모두 용해되어 사라질 때 까지 구강 내 이물감 및 잔류감이 있다는 단점이 있고, 저작정제의 경우 실제 환자에게 투여 시 씹는 정도의 차이에 따라 약효의 편차를 초래하기도 하고 이를 방지하기 위해 오래 씹을 경우 타달라필이 구중에서 일부 용해되어 쓴 맛이 나타나 오히려 복약순응도가 저해된다는 단점이 있기 때문에 이들 제형 모두 환자의 복약순응도를 완벽히 개선했다고 보긴 어렵기 때문이다.

유사한 선행문헌으로서, 대한민국 공개특허공보 제 10-2013-0018474호에는 실데나필 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 속용성 과립제형에 대해 게시되어 있다. 해당 특허의 속용성 과립제형은 물 없이 복용하여도 구강 내에서 20초 이내에 용해되므로 이물감과 잔류감이 없고 유효성분의 용해 및 흡수가 빠른 특징을 지녀 구강 내 속붕해정제, 경구용 필름제형, 저작정제 등 여타 구강 내 속방출성 제형에 비해 우수하다고 기술되어 있다.

그러나, 이상의 선행문헌들을 살펴보아도 타달라필을 유효성분으로 함유하며, 물 없이 복용하였을 때 쓴 맛이 없어 환자의 복약순응도가 높으면서도 유효성분의 생체이용률이 높은 특징을 모두 만족시키는 속효성 세립제형에 대한 시도는 아직까지 이루어지지 않음을 알 수 있다.

실제로 구강 내 속방출성 제형 중 하나인 속효성 세립제형은 타달라필을 포함한 cGMP-PDE5 억제제 계통 발기부전 치료제를 매우 효과적으로 투여할 수 있는 수단이다. 그러나, 다른 cGMP-PDE5 억제제 계통 약물들과는 달리 타달라필의 경우 물리화학적 특성 상 속효성 세립제형을 제조하기에 기술적인 어려움이 뒤따른다.

대한민국 공개특허 제 10-2010-0052453호, 대한민국 등록특허 제 10-1140110호 및 대한민국 등록특허 제 10-1304343호에는 타달라필이 난용성이기 때문에 치료에 필요한 생체이용률을 확보하기 위해 다양한 첨가제들과 고체분산체(Solid Dispersion)로 제조하는 방법을 게시하고 있다. 이들 선행문헌에서는 각기 다른 첨가제를 사용하지만 공통적으로 타달라필을 함유한 고체분산체를 제조하여 타달라필의 용해도와 방출속도를 증가시키고 이를 통해 목적하는 생체이용률을 확보하는 방법을 제공하고 있다.

타달라필은 실질적으로 수불용성이고 메탄올, 에탄올 및 아세톤과 같은 일부 유기용매에 단지 아주 약간만 용해되는 것으로 알려져 있는 고체이며, 미국 등록특허 제 6,841,167호에는 25의 물 1mL당 약 2의 수용해도를 갖는다고 기재되어 있다. 때문에 BCS(Biopharmaceutical classification system)에 따른 클래스로 구분할 경우 타달라필은 II군에 해당되어 부가적인 흡수증가기술을 접목시키지 않고 통상적인 구강 내 속방출성 제형 기술만으로 제조하였을 경우에는 상부위장관에서 낮은 용해도로 인해 생체이용률을 만족시키는 속효성 세립제형을 완성시키기 어렵다.

또한, 타달라필은 난용성이지만 극미량이라도 용해될 경우 쓴맛을 나타내는 특성을 지니기 때문에 상기 특허들에서 게시된 고체분산체 등의 흡수증가기술을 접목시켜 제조할 경우 구강 내에서 오히려 증가된 용해도로 인해 유효성분이 용해되어 쓴 맛을 나타내게 되므로 환자의 복약순응도가 매우 저하되는 결과를 초래한다.

타달라필을 함유한 속효제형을 제조하기 위해서는 이러한 상반되는 문제점들을 극복해야만 복용편의성이 높고 발현시간이 신속하면서도 생체이용률이 충족되는 제형을 완성할 수 있으며, 이 때문에 상기 선행문헌들에서도 이러한 조건을 모두 충족시키는 타달라필 함유 속효성 세립제형에 대한 기술이 없다고 판단된다.

이에 본 발명자들은 상기 상반되는 문제점들을 동시에 해결할 수 있는 속효성 세립제형을 개발하기 위해 노력하였고, 타달라필을 유효성분으로 함유하며 물 없이 복용하였을 때 쓴 맛이 없어 환자의 복약순응도가 높으면서도 생체이용률이 높은 것을 특징으로 하는 속효성 세립제형을 완성할 수 있었다.

대한민국 공개특허공보 제 10-2015-0002453호 대한민국 등록특허공보 제 10-1497213호 대한민국 공개특허공보 제 10-2015-0002453호 대한민국 공개특허공보 제 10-2013-0018474호 대한민국 공개특허공보 제 10-2010-0052453호 대한민국 등록특허공보 제 10-1140110호 대한민국 등록특허공보 제 10-1304343호 미국 등록특허공보 제 6,841,167호

타달라필처럼 낮은 수용해도를 가지는 화합물은 낮은 용출 속도를 나타내며 이로 인해 낮은 생체이용률을 나타낸다는 것은 문헌[Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Delivery Methods (6th ed., 1995), p. 105-108]에도 잘 기술되어 있고, 통상의 지식을 갖춘 당업자라면 익히 알고 있는 사실이다. 따라서 환자가 복용하였을 때 충분한 약효를 나타내기 위해서는 타달라필의 용해도를 개선시키는 기술적인 접근법이 제형 설계에 반드시 포함되어 있어야만 한다.

그러나 상기에도 기술하였듯이 통상적인 용해도 개선 접근법을 취할 경우 신속한 약효발현을 위한 속효제형의 특성 상 개선된 용해도를 지니는 타달라필이 구강 내에서 용해되어 쓴 맛을 강하게 나타내게 되며 이 경우 환자의 복용편의성이 오히려 현저히 감소되는 결과를 초래한다.

즉, 난용성인 타달라필의 용해도 향상을 통한 생체이용률 충족과 구강 내 쓴 맛 개선은 서로 연결되어 있으며 상반되는 특성이기 때문에 둘 중 한쪽을 개선 시 반대쪽 특성이 만족되지 못하는 문제가 발생된다. 이를 해결하기 위해서는 보다 진보된 기술적 접근법이 필요하다.

이러한 문제를 해결하기 위해서는 완성된 타달라필 함유 속효성 세립제형이 구중에서 분산될 뿐 약효성분의 방출이 최대한 억제되어 쓴 맛을 나타내지 않는 특성을 지녀야하고, 상부위장관에 도달할 경우 높은 용해도를 지녀 신속한 약효발현을 나타내는 특성을 동시에 가져야만 한다.

본 발명의 발명자들은 많은 연구와 시행착오를 거쳐 이러한 특성을 지니는 타달라필 함유 속효성 세립제형을 완성할 수 있었다. 본 발명에서는 타달라필의 난용성을 개선하여 생체이용률을 충족시킴과 동시에 용해도 개선으로 인해 필연적으로 발생되는 쓴 맛을 효과적으로 차단하여 약제의 유효성이 담보되면서도 신속한 약효발현 특성을 지니고 복약편의성이 향상된 타달라필 함유 속효성 제형을 제공하고자 한다.

본 발명에서는 상기 기술한 서로 상반되는 특성을 충족시키는 타달라필 함유 속효성 세립제형을 완성하기 위해 다음과 같은 해결 수단을 제공한다.

먼저 본 발명을 완성하기 위한 구성 요소에 있어서 타달라필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하고 음이온성계면활성제, 수용성고분자기제, 결합제, 속용담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 속효성 세립제형의 조성을 구체적인 실시예와 함께 제공하고자 한다.

또한, 본 발명을 완성하기 위한 제조방법으로서 유효성분과 음이온성계면활성제, 수용성고분자기제, 결합제를 적절한 용매에 분산시켜 속용담체 표면에 도포하는 속효성 세립제형의 제조방법을 구체적인 실시예와 함께 제공하고자 한다.

그리고, 본 발명에 따라 완성된 타달라필 함유 속효성 세립제형이 지니는 특징을 구체적인 시험예와 도면을 통해 제공하고자 한다.

본 발명을 통해 제공하고자하는 타달라필 함유 속효성 세립제형은 상기 수단을 통해 완성시킬 수 있으며, 속용담체 표면에 유효성분인 타달라필과 음이온성계면활성제, 수용성고분자기제가 결합제를 매개로 고체분산체형태로 도포되어 있는 특징을 지닌다. 이를 통해 완성된 타달라필 함유 속효성 세립제형은 구중 타액 pH 범위와 동일한 약산성 내지 중성에서는 약물 방출속도가 감소되어 쓴 맛이 현저히 감소됨과 동시에 상부위장관에 도달 시 유사한 pH 범위인 산성 내지 약산성 범위에서는 오히려 기존 시판 제제보다 높은 용해도와 빠른 약물 방출속도를 나타내어 적절한 생체이용률을 가진다.

본 발명에 따르면 종래 기술의 한계점을 극복하여 난용성인 타달라필의 특성을 개선함과 동시에 구중에서는 쓴 맛을 효과적으로 차단하고, 신속하고도 충분한 약효발현을 나타내어 환자의 복용편의성과 효능을 동시에 만족시키는 타달라필 함유 속효성 세립제형을 제조할 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 세립제형은 물 없이 복용하여도 구강 내에서 불쾌한 맛이 없으며, 기존 타달라필을 함유하는 시판 제제와 대비했을 때 생물학적으로 동등 이상의 약효를 나타낸다.

도 1 은 실시예 1, 실시예 6, 비교예 1, 비교예 2, 비교예 6에서 얻어진 최종 제형 및 시판제제(릴리, 시알리스 정)를 가지고 구강 내 유사조건에서 약물방출패턴 비교 결과를 나타낸 것이다.
도 2 는 실시예 1, 실시예 6, 비교예 1, 비교예 2, 비교예 6에서 얻어진 최종 제형 및 시판제제(릴리, 시알리스 정)를 가지고 상부위장관 유사조건에서 약물방출패턴 비교 결과를 나타낸 것이다.
도 3 은 실시예 1 및 실시예 6에서 얻어진 최종 제형의 전체 입도 분포를 측정하고 그 결과를 나타낸 것이다.
도 4 는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 타달라필 함유 속효제형의 표면을 전자주사현미경(SEM)으로 관측한 결과를 나타낸 것이다.
도 5 는 본 발명의 실시예 6에 따라 제조된 타달라필 함유 속효제형의 표면을 전자주사현미경(SEM)으로 관측한 결과를 나타낸 것이다.
도 6 은 실시예 1에서 얻어진 최종 제형 및 시판제제(릴리, 시알리스 정)의 약물동태를 혈중농도-시간 그래프로 나타낸 것이다.

이하, 타달라필의 난용성을 개선하여 생체이용률을 충족시킴과 동시에 용해도 개선으로 인해 필연적으로 발생되는 쓴 맛을 효과적으로 차단하여 약제의 유효성이 담보되면서도 신속한 약효발현 특성을 지니고 복약편의성이 향상된 타달라필 함유 속효성 세립제형을 제공하기 위한 구체적인 내용을 기술하고자 한다.

먼저 본 특허의 최종제형인 속효성 세립제형(Fast disintegration fine granule)은 입상제형(Granule)의 일종으로서 세립제형 중 포함된 약물이 속효성을 나타내도록 설계, 제조된 제형을 의미한다. 일반적으로 입상제형은 최종 제형의 입도에 따라 과립제형과 세립제형으로 구분하며, 350 내지 1400 ㎛ 범위의 평균입경을 나타내면서 입자가 육안으로 확인 가능할 정도로 큰 것을 과립제형(Granule)이라고 지칭하고, 이보다 작은 74 내지 500 ㎛ 범위의 평균입경을 나타내는 것을 세립제형(Fine Granule)이라고 지칭한다. 본 발명의 기술적 과제를 달성하기 위해서는 최종제형이 하기에 기술하는 사항들을 포함하여 정밀한 용해도 제어 및 방출속도 제어를 만족시켜야 때문에 전체적인 평균입도가 작고 균일한 세립제형이 과립제형보다 적합하다.

통상적으로 고미를 나타내는 약물들은 구중에서 용해된 후 이온화되어 미뢰를 자극함으로써 특징적인 고미를 나타내게 되므로 통상적으로는 이를 차폐하기 위해 다양한 방법을 동원하여 약물이 구중에서 용해되지 않도록 설계하는 접근법을 택한다. 그러나 이러한 접근법을 취할 경우 약물 용해성이 감소하게 되므로 위장관 내에 도달해서도 약물 방출속도가 감소되는 경우가 빈번하며 이에 따라 약물의 생체이용률도 동시에 감소하는 경우가 빈번히 발생된다.

타달라필의 경우에도 약물의 물리화학적 특성 자체가 BCS Class II로 분류되는 난용성 약물이기 때문에 단순 투여 시 치료에 충분한 생체이용률을 확보하기에도 어려움이 따른다. 하지만 난용성이라 할지라도 아예 수불용성 성분은 아니기 때문에 구중에서는 극미량이 용해될 수밖에 없고 이러한 극미량의 용해된 타달라필이 고미를 나타낸다. 따라서 상술된 접근법을 취할 경우 구중에서 고미를 나타나지 않도록 제형을 설계할 수 있지만 상부위장관 내에 도달할 경우 약물 방출속도가 감소되어 생체이용률이 저하되고 약효가 감소하는 문제점이 발생된다.

때문에, 본 발명에서 제공하고자하는 타달라필 함유 속효성 세립제형은 난용성인 타달라필의 용해도를 개선하여 생체이용률을 확보함과 동시에 구중에서 쓴 맛을 효과적으로 차단하기 위해 다음과 같이 구강 내와 상부위장관에서 상반된 용해 및 방출 특성을 지니도록 설계하고자 하였다.

(1) 구중에서는 타달라필의 용해도 및 제형에서의 방출속도가 억제되어 타달라필이 구중에서 용해됨으로써 발생되는 쓴 맛을 최대한 억제해야 한다. 이 때 구중에서는 잔류감 및 이물감을 억제하기 위해 미립자 상태로 분산되어야만 한다.

(2) 상부위장관에서는 타달라필의 용해도 및 제형에서의 방출속도가 증가되어 치료목적을 달성할 수 있는 적절한 생체이용률을 나타내어야 한다.

즉, 구중에서는 타달라필이 최대한 용해되지 않아 쓴 맛을 나타내지 않으면서도 구강 내에서 미립자 상태로 분산되어 잔류감 및 이물감이 없는 특성을 지녀야하고, 미립자 상태의 분산체가 상부위장관에 도달할 경우 용해도가 증가되어 적절한 생체이용률을 나타내는 특성을 동시에 가질 수 있도록 설계해야 본 발명에서 목적하는 타달라필 함유 속효성 세립제형을 완성시킬 수 있다.

본 발명의 발명자들은 인간의 타액이 중성에서 약산성(pH 5~7) 범위를 나타낸다는 점과 약물이 구중에서 방출되더라도 머무르는 시간은 30초 내외라는 점, 그리고 상부위장관은 산성(pH 1~4)이라는 점에서 착안하여 이러한 상반적인 특성을 지니는 타달라필 함유 속효성 세립제형을 완성시킬 수 있었다.

상기 목적을 달성하기 위해 본 발명이 제공하는 타달라필 함유 속효성 세립에는 약리학적 유효성분인 타달라필, 음이온성계면활성제, 수용성고분자기제, 속용담체 및 결합제가 주요 구성요소로서 포함된다.

본 발명에 있어서 음이온성계면활성제는 타액과 상부위장관의 특징적인 pH 범위에 맞추어 약물 방출을 제어하고 상부위장관에서 난용성인 타달라필의 용해도를 개선시켜 생체이용률을 만족시킬 수 있도록 한다. 용해도 개선만을 목적으로 하면 사용할 수 있는 계면활성제는 다양할 수 있으나 음이온성계면활성제를 사용할 경우에만 최종 완성 제형이 구강 내와 상부위장관에서 각각 다른 용해도를 지닐 수 있도록 할 수 있다. 상기 음이온성계멸활성제로는 소듐라우릴설페이트(SLS), 소듐라우레스설페이트(SLES), 다이옥틸소듐설포석시네이트로 이루어진 군에서 1종 이상을 선택하여 0.1 내지 1.0 중량%의 양으로 사용할 수 있다. 음이온성계면활성제가 0.1 중량% 미만으로 포함될 경우 상부위장관에서 타달라필의 용해도가 충분히 개선되지 않으며, 1.0 중량% 이상 사용할 경우 용해도가 과도하게 개선되어 복용 시 구강 내에서 쓴 맛이 나타나게 된다.

본 발명에 있어서 수용성고분자기제는 유효성분인 타달라필 표면에 음이온성계면활성제와 수용성고분자가 도포되는 형태의 표면고체분산체로 제조하기 위해 사용되며, 유효성분의 용해도를 추가적으로 개선시키기 위해 사용된다. 표면고체분산체(Surface modified solid dispersions, SMSD)란 약효성분이 특정 고분자와 분산체 형태로 제조되어 약효성분의 결정형태가 수식되고 용해도가 증가된 고체분산체(Solid Dispersion, SD)와 구분되는 개념이다. 일반적으로 알려진 고체분산체 형태는 약효성분의 결정형 전체를 수식한 상태이기 때문에 수식된 결정형의 안정화, 방출특성 조정 등에서 어려움이 따르나, 최근 많은 연구가 이루어지고 있는 표면고체분산체 개념의 경우 약효성분의 표면 일부분만 수식하기 때문에 전체적으로 안정성이 뛰어나며 설계에 따른 방출특성 조정이 용이하다는 장점이 있다. 본 발명의 기술적 과제를 달성하기 위해서는 상술한 표면고체분산체 특성을 지닐 수 있도록 설계해야만 완성된 최종제형이 적절한 용해도와 방출특성을 지닐 수 있다. 본 발명에서 표면고체분산체 형태로 제조하기 위해 사용하는 수용성고분자기제는 음이온성계면활성제의 pH 범위에 따른 용해도 조정 특성에 영향을 미치지 않게 하기 위해서 가급적 중성고분자기제를 사용하는 것이 바람직하며, 유효성분의 용해도를 추가적으로 개선시키고 세립 표면의 습윤성을 증가시키기 위해 친수성고분자기제를 사용하는 것이 바람직하다. 이에 가장 적합한 특성을 지니는 수용성고분자기제는 1 내지 15 cps 범위의 점도를 지닌 히프로멜로오스이며, 1.0 내지 10.0 중량%의 양으로 사용할 수 있다. 1 cps 미만 또는 15 cps를 초과하는 점도를 지닌 히프로멜로오스를 사용하거나, 1.0 중량% 미만 또는 10.0 중량%를 초과하여 사용할 경우 유효성분 입자의 분해 또는 응집으로 인해 표면고체분산체 형태를 나타내지 못하며 용해도 및 습윤성이 적절하게 조정되지 못해 목적하는 유효성분의 방출 패턴을 얻을 수 없다.

본 발명에 있어서 결합제는 표면에 음이온성계면활성제 및 히프로멜로오스가 부착된 표면고체분산체 형태의 타달라필을 속용담체와 결합시키기 위해 사용되며 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜로 이루어진 군에서 1종 이상을 선택하여 0.5 내지 5.0 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 상기 결합제가 0.5 중량% 미만으로 포함될 경우 속용담체와 표면고체분산체가 결합되지 않을 수 있으며 제조 시 분산액의 점도가 감소되어 분산계가 불안정해질 수 있고, 5.0 중량%를 초과하여 사용할 경우 속용담체끼리 과도하게 결합되어 세립 입자가 커져 구강 내에서 이물감 및 잔류감이 극심해진다.

본 발명에 있어서 속용담체는 최종 속효성 세립제형의 기본적인 입도를 구성하여 구강 내 분산속도를 결정하며, 구강 내에서 감미와 청량감을 부여하기 위해 사용된다. 상기 속용담체는 당 및 당 알코올로 이루어진 군에서 만니톨, 자일리톨, 이소말트, 소르비톨, 말티톨, 정제백당, 유당, 이노시톨, 에리스리톨, 결정과당, 트레할로스, 리비톨, 아라비톨, 갈락티톨, 락티톨 및 말토트리톨 등을 사용할 수 있으며, 1종 이상을 선택하여 30.0 내지 98.0 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 속용담체가 30.0 중량% 미만으로 사용될 경우 유효성분을 포함한 표면고체분산체의 비율이 높아져 구강 내에서 분산성이 떨어지고, 98.0 중량%를 초과하여 사용할 경우 최종 세립 제형의 부피가 너무 커져 복용 시 불편함을 느끼게 된다. 또한, 사용하는 속용담체의 평균 입경(D50, 입도분포곡선에서 중량 백분율의 50%에 해당하는 입경)은 최종 제형의 입도 분포에 영향을 주기 때문에 75 내지 150 ㎛ 가 바람직하며 분쇄, 사과, 조립 등의 공정을 거쳐 상기 평균 입경(D50) 범위를 나타내도록 추가적인 공정을 미리 거칠 수 있다.

본 발명에 따른 타달라필 함유 속효성 세립제형은 상술한 주요 조성 외에 착향제, 점증제, 붕해제, 활택제, 안정화제, 보존제 등 기타 일반적으로 사용되는 약제학적 첨가제를 통상 범위 내에서 첨가하여 완성시킬 수 있다.

본 발명에 따른 타달라필 함유 속효성 세립제형은 다음 특징적인 단계를 포함하는 제조방법에 따라 완성시킬 수 있다.

(1) 적절한 용매(물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 C1-C6의 저급 알코올; 디클로로메탄 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 물을 사용할 수 있다)에 친수성고분자기제를 완전히 팽윤시키는 단계

(2) 친수성고분자기제 팽윤액에 유효성분, 음이온성계면활성제, 결합제를 분산시킨 후 안정화시키는 단계

(3) 속용담체 표면에 단계 (2)의 분산액을 분무하여 도포하는 단계

(4) 단계 (3)의 결과물에 약제학적으로 허용되는 첨가제를 혼합하고 적절한 1회 분량 포장에 충진하여 최종 속효성 세립제형을 완성하는 단계

본 발명에 따라 완성된 타달라필 함유 속효성 세립제형의 입도는 입도분포곡선에서 전체 입자의 중량 백분율의 85% 이상이 75 내지 300 ㎛ 범위에 속해있는 특성을 지닌다. 완성된 세립제형의 입도 특성에서 75 ㎛ 미만 입자가 많아지게 되면 복용 시 구중에서 제형의 전체 표면적이 증가함에 따라 텁텁함을 느끼게 되며, 300 ㎛ 초과 입자가 많아지게 되면 복용 시 구강 내 용해분산 속도가 늦어져 이물감을 느끼게 되고 구강 내에서 완전히 용해분산되지 않은 상태에서 삼킬 경우 상부위장관 내 유효성분의 방출속도 마저 늦어지게 된다.

본 발명에 따라 완성된 타달라필 함유 속효성 세립제형은 구중 타액 pH 범위와 동일한 약산성 내지 중성에서는 약물 방출속도가 감소되어 쓴 맛이 현저히 감소됨과 동시에 상부위장관에 도달 시 유사한 pH 범위인 산성 내지 약산성 범위에서는 오히려 기존 시판 제제보다 높은 용해도와 빠른 약물 방출속도를 나타내어 적절한 생체이용률을 확보할 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 본 발명에 따른 실시예들은 여러 형태로 변형될 수 있으며, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다. 하기 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

[실시예 1 내지 9]

친수성고분자기제를 용제에 넣은 후 교반하여 완전히 팽윤시킨 후 음이온성계면활성제, 결합제 및 약효성분인 타달라필을 넣고 분산계가 완전히 안정화될 때까지 천천히 교반하여 분산액을 제조하였다. 75 내지 150 ㎛ 의 평균 입경(D50)를 지니는 속용담체를 사용용도에 맞도록 분쇄 및 사과한 후 유동층조립기(Fluidized Bed Granulator, Glatt, Germany)에 충진하고 매질의 온도가 30~50℃가 되도록 충분히 가열한다. 이 후 상기 분무액을 유동층조립기에서 분무하여 속용담체 위에 표면고체분산체가 도포되어 형성되도록 제조하였다. 도포가 완료된 결과물을 착향제 등의 약제학적 첨가제와 혼합 후 1회 복용 분량 씩 나누어 적절한 포장에 충진하여 최종 속효성 세립제형을 완성하였다.

상술된 제조방법에 따라 제조된 실시예 1 내지 9의 구체적인 조성은 표1과 표2에 나누어 기술하였다.

배합목적	성분명	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6
약효성분	타달라필	20	20	20	20	20	20
음이온성계면 활성제	소듐라우릴 설페이트	1	-	-	1	1	1
	소듐라우레스 설페이트	-	1	-	-	-	-
	다이옥틸 소듐설포 석시네이트	-	-	1	-	-	-
친수성 고분자 기제	히프로멜로오스	25	25	25	25	25	25
결합제	폴리비닐 피롤리돈	10	10	10	-	-	-
	히드록시프로필 셀룰로오스	-	-	-	10	-	-
	카르복시메틸 셀룰로오스	-	-	-	-	10	-
	폴리비닐알콜	-	-	-	-	-	10
속용담체	만니톨	443	443	443	443	443	443
	자일리톨	-	-	-	-	-	-
	정제백당	-	-	-	-	-	-
	유당	-	-	-	-	-	-
착향제	페퍼민트향	1	1	1	1	1	1
용제	정제수	450	450	450	450	450	450

*위 표 1 에서의 단위는 g 이다.

배합목적	성분명	실시예 7	실시예 8	실시예 9
약효성분	타달라필	20	20	20
음이온성계면 활성제	소듐라우릴 설페이트	1	-	-
	소듐라우레스 설페이트	-	-	-
	다이옥틸 소듐설포 석시네이트	-	-	-
친수성 고분자 기제	히프로멜로오스	25	25	25
결합제	폴리비닐 피롤리돈	10	10	10
	히드록시프로필 셀룰로오스	-	-	-
	카르복시메틸 셀룰로오스	-	-	-
	폴리비닐알콜	-	-	-
속용담체	만니톨	-	-	-
	자일리톨	443	-	-
	정제백당	-	443	-
	유당	-	-	443
착향제	페퍼민트향	1	1	1
용제	정제수	450	450	450

*위 표 2 에서의 단위는 g 이다.

[비교예 1 내지 6]

본 발명의 실시예에 따라 제조된 타달라필 함유 속효성 세립제형을 비교하기 위해 발명의 주요 구성요소를 수정한 비교예 1 내지 6을 실시예 1 내지 9와 동일한 방법으로 제조하였고 구체적인 조성을 표3에 기술하였다.

배합목적	성분명	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6
약효성분	타달라필	20	20	20	20	20	20
음이온성 계면 활성제	소듐라우릴 설페이트	-	-	1	1	1	1
중성 계면 활성제	폴리소르베이트 80	1	-	-	-	-	-
친수성 고분자 기제	히프로멜로오스	25	25	5	50	25	25
결합제	폴리비닐 피롤리돈	10	10	1	30	-	-
속용담체	만니톨	443	444	472	398	20	2500
착향제	페퍼민트향	1	1	1	1	1	1
용제	정제수	450	450	450	450	450	450

*위 표 3 에서의 단위는 g 이다.

시험예 1 : 관능 평가

상기 실시예 1 내지 9와 비교예 1 내지 6에서 얻어진 최종 제형의 관능을 비교하기 위해 10명의 피험자에게 물 없이 복용하게 하고 쓴 맛, 이물감 및 잔류감에 대해 다음 표 4의 기준에 의거하여 평가하도록 하였다. 관능 평가 결과는 평균화하여 하기 표 5에 나타내었다.

점수	쓴맛	이물감	잔류감
1	매우 심함	매우 심함	매우 심함
2	심항	심항	심항
3	보통	보통	보통
4	약간	약간	약간
5	없음	없음	없음

	쓴맛	이물감	잔류감
실시예 1	4.6	4.2	4.4
실시예 2	4.5	4.1	3.9
실시예 3	4.4	4.2	3.9
실시예 4	4.4	3.2	3.4
실시예 5	4.5	3.6	3.0
실시예 6	4.6	4.1	4.3
실시예 7	4.7	4.6	4.1
실시예 8	4.5	4.2	3.8
실시예 9	4.1	3.5	3.1
비교예 1	2.2	4.3	4.2
비교예 2	4.7	4.1	4.0
비교예 3	4.0	2.8	3.7
비교예 4	4.5	2.9	2.1
비교예 5	3.7	3.0	3.4
비교예 6	4.6	2.9	3.3

상기 표 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 특허의 조성과 제조방법에 따라 제조된 실시예 1 내지 실시예 9는 쓴맛, 이물감, 잔류감 3개 부분에서 모두 평균 3점 이상의 점수를 받아 복약순응도가 개선된 반면, 본 특허의 조성을 만족시키지 못하는 비교예 1 내지 비교예 6의 경우 특정 부분에서 평균 2~3점를 나타내어 관능 측면의 복약순응도가 좋지 않음을 알 수 있다.

시험예 2 : 약물방출평가

상기 실시예 1, 실시예 6, 비교예 1, 비교예 2, 비교예 6에서 얻어진 최종 제형 및 시판제제(릴리, 시알리스 정)를 가지고 구강 내와 상부위장관의 약물방출패턴을 비교하기 위해 다음 조건에 따라 시험을 실시하고 도 1 및 도 2에 나타내었다.

<약물방출평가 시험조건>

시험장치 : 대한민국약전 제2법-Paddle 법 (Pharmatest, PTWS-1210, Germany)

용출액 : 구강 pH 유사 조건 (pH 5.5, 900 mL) 및 상부위장관 pH 유사 조건 (pH 1.2, 900 mL)

용출액온도 : 37 ± 0.5 ℃

검체량 : 유효성분인 타달라필로서 5mg 해당량

검액채취량 : 5 mL

<약물방출평가 분석조건>

시험장치 : 액체크로마토그래프법 (Agilent, Infinity 1260, USA)

검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 225nm)

컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 7.5 cm인 스테인레스관에 3.5 ㎛의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼

컬럼온도 : 40 ℃

유량 : 2.0 mL/min

주입량 : 20 ㎕

도 1 및 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 특허의 조성과 제조방법에 따라 제조된 실시예 1 및 실시예 6은 구강 pH 유사 조건에서는 시판제제에 비해 낮은 용해도 및 약물방출속도를 나타내고 상부위장관 pH 유사 조건에서는 시판제제에 비해 높은 용해도 및 약물방출속도를 나타내므로 본 특허의 목적에 잘 부합됨을 알 수 있다. 반면 본 특허의 조성을 만족시키지 못하는 비교예 1, 비교예 2, 비교예 6은 상기 특성을 지니지 못함을 알 수 있다.

시험예 3 : 타달라필 함유 속효성 세립의 입도평가

상기 실시예 1 및 실시예 6에서 얻어진 최종 제형을 입도측정기(Sympatec, Helos 2667, Germany)를 사용하여 전체 입도 분포를 측정하고 그 결과를 표 6 및 도 3에 나타내었다,

	75 ㎛ 미만 입자 중량 비율(%)	75 내지 300㎛ 입자 중량 비율(%)	300 ㎛ 초과 입자 중량 비율(%)	평균 입경(D50, ㎛)
실시예 1	10.81	89.19	0	120.86
실시예 2	11.16	88.84	0	117.06

상기 표 6 및 도3에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 특허의 조성과 제조방법에 따라 제조된 실시예 1 및 실시예 6 의 평균 입경은 속용담체의 평균 입도 범위에서 크게 벗어나지 않았음을 알 수 있으며, 이를 통해 유효성분인 타달라필을 포함한 표면고체분산체가 속용담체끼리의 응집 없이 표면에 잘 도포되었음을 간접적으로 알 수 있다.

시험예 4 : 타달라필 함유 속효성 세립의 표면고체분산체 형성 평가

상기 실시예 1 및 실시예 6에서 얻어진 최종 제형에 대해 전자주사현미경(Hitachi, S-4700, Japan)으로 표면을 관측하고 그 결과를 도 4 및 도 5에 나타내었다. 도 4 및 도 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성과 제조방법에 따라 제조된 실시예 1 및 실시예 6의 속용담체 표면에는 결합제를 매개로 유효성분인 타달라필, 음이온성계면활성제, 수용성고분자기제가 표면고체분산체 형태로 도포되어 있음을 확인할 수 있다.

시험예 5 : 타달라필 함유 속효성 세립의 시판제제와 약물동태 비교평가

상기 실시예 1에서 얻어진 최종 제형과 시판제제의 실질적인 생체이용률을 평가하기 위해 다음과 같이 실험 후 그 결과를 표 7 및 도 6 에 나타내었다.

<약물동태 비교평가 조건>

실험대상 : 수컷 비글견

대조군 : 시판제제 (릴리, 시알리스 정 20mg)

시험군 : 실시예 1에서 얻어진 최종 제형 (유효성분인 타달라필로서 20mg 해당량)

투여방법 : 대조군(n=6) 및 시험군(n=6)에 각각 최종 제형 형태로 1회 복용량 20mg 기준으로 투약

채혈시간 : 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 시간

약물동태 평가변수 : 최고혈중농도(C_max), 혈중약물농도-시간 곡선하 면적(AUC_t), 최고혈중농도 도달시간(T_max)

	C_max(ng/mL)	AUC_t(ng·hr/mL)	T_max(hr)
대조군 (시판제제)	161.64	1034.51	2.0
시험군 (실시예 1)	176.28	1091.74	1.8

상기 표 7 및 도6에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 특허의 조성과 제조방법에 따라 제조된 실시예 1의 경우 시판제제에 비해 최고혈중농도(C_max), 혈중약물농도-시간 곡선하 면적(AUC_t) 및 최고혈중농도 도달시간(T_max) 모두 우월한 결과를 나타내었다.

본 발명의 타달라필 함유 속효성 세립제형은 타달라필의 특성을 개선함과 동시에 구중에서는 쓴 맛을 효과적으로 차단하고 신속하고도 충분한 약효발현을 나타내어 환자의 복용편의성과 효능을 동시에 만족시킬 수 있으며, 그 조성 및 제조방법 역시 경제적이고 용이하게 실시할 수 있기 때문에 상업화에도 전혀 무리가 없다고 판단된다.

Claims

타달라필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 속효성 세립제형용 조성물로서, 음이온성계면활성제, 수용성고분자기제, 결합제 및 속용담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 속효성 세립제형용 조성물.
제 1 항에 있어서, 타달라필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 음이온성계면활성제 및 수용성고분자기제가 결합제를 매개로 속용담체 표면에 표면고체분산체 형태로 도포되어 있는 것을 특징으로 하는 속효성 세립제형용 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 음이온성계면활성제는 소듐라우릴설페이트(SLS), 소듐라우레스설페이트(SLES) 및 다이옥틸소듐설포석시네이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 속효성 세립제형용 조성물.
제 3 항에 있어서, 음이온계면활성제는 조성물 총 중량 대비 0.1 내지 1.0 % 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 속효성 세립제형용 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수용성고분자기제는 1 내지 15 cps 범위의 점도를 지닌 히프로멜로오스인 것을 특징으로 하는 속효성 세립제형용 조성물.
제 5 항에 있어서, 수용성고분자기제는 조성물 총 중량 대비 1.0 내지 10.0 % 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 속효성 세립제형용 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 속효성 세립제형용 조성물.
제 7 항에 있어서, 결합제는 조성물 총 중량 대비 0.5 내지 5.0 % 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 속효성 세립제형용 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 속용담체는 조성물 총 중량 대비 30.0 내지 98.0 % 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 속효성 세립제형용 조성물
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 속용담체의 평균 입경(D50)이 75 내지 150 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 속효성 세립제형용 조성물.
하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조된 타달라필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 속효성 세립제형:
(1) 물에 수용성고분자기제를 완전히 팽윤시키는 단계,
(2) 단계 (1)의 수용성고분자기제 팽윤액에 타달라필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 음이온성계면활성제 및 결합제를 분산시킨 후 안정화시키는 단계,
(3) 속용담체 표면에 단계 (2)의 분산액을 분무하여 도포하는 단계, 및
(4) 단계 (3)의 결과물에 임의로 약제학적으로 허용되는 첨가제를 혼합하여 속효성 세립제형을 완성하는 단계.
제 11 항에 있어서, 최종 완성된 타달라필 함유 세립제형의 입도 분포가 전체 입자의 85% 이상이 75 내지 300 ㎛ 범위에 속해있는 것을 특징으로 하는 속효성 세립제형.