KR20160134787A - Composition and method to alleviate joint pain using phospholipids and astaxanthin - Google Patents

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KR20160134787A
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phospholipid
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존 미나텔리
루디 머크
스티븐 더블유 힐
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유.에스. 뉴트라수티칼스, 엘.엘.씨.
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Abstract

식이 보충 조성물 및 관련 사용 방법은 관절 통증을 갖는 개인에서 관절 통증의 증상을 치료 및 완화하기 위한 치료량으로 제제화된 조성물을 갖는다. 그 조성물은 아스타잔틴 및 미생물 발효된, 저분자량 히알루론산 또는 히알루론산나트륨(히알루로난)을 포함한다. 그 조성물은 또한 인지질, 당지질 및 스핑고지질 중 적어도 하나를 포함한다. 그 조성물은 경구 제형으로 제제화되고, 그 아스타진틴은 하나 이상의 인지질, 당지질 및 스핑고지질의 0.1 내지 15 중량%이다. Dietary supplement compositions and related methods of use have compositions formulated as therapeutic amounts to treat and alleviate the symptoms of joint pain in individuals with joint pain. The composition comprises astaxanthin and microbial fermented, low molecular weight hyaluronic acid or sodium hyaluronate (hyaluronan). The composition also comprises at least one of a phospholipid, a glycolipid and a sphingolipid. The composition is formulated in an oral formulation, wherein the astaxanthin is from 0.1 to 15% by weight of one or more phospholipids, glycolipids and sphingolipids.

Description

인지질 및 아스타잔틴을 사용하여 관절 통증을 완화하기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITION AND METHOD TO ALLEVIATE JOINT PAIN USING PHOSPHOLIPIDS AND ASTAXANTHIN}Technical Field [0001] The present invention relates to compositions and methods for alleviating joint pain using phospholipids and astaxanthin. BACKGROUND OF THE INVENTION < RTI ID = 0.0 >

관련 출원(들)Related Application (s)

본 출원은 2015년 3월 12일 출원된 미국 특허 출원 제14/645,890호, 및 2014년 3월 18일 출원된 미국 특허 출원 제14/217,515호에 대해 우선권을 청구한다. This application claims priority to U.S. Patent Application No. 14 / 645,890, filed March 12, 2015, and U.S. Patent Application No. 14 / 217,515, filed March 18, 2014.

발명의 분야Field of invention

본 발명은 관절 통증 및 골관절염 및/또는 류마티스 관절염의 증상을 치료 및 완화하기 것에 관한 것이다.The present invention relates to treating and alleviating joint pain and symptoms of osteoarthritis and / or rheumatoid arthritis.

크릴새우　오일의　사용이　미국　공개　특허　출원　제2004/0234587호;　제2004/0241249호; 및　제2007/0098808호에　개시되어　있고，이의　개시내용을 그들 전체를 참조로　본원에　편입시킨다．크릴새우　오일의　사용은　또한 Journal of the American College of Nutrition의 26권, 1호, 39-49페이지(2007)에 게재된 "만성 염증 및 관절염 증상에 대한 넵튠 크릴새우 오일의 효과에 대한 평가"라는 명칭으로 L. Deutsch가 발표한 연구 논문에 개시되어 있으며, 이 논문의 내용을 그 전체로 참조로 본원에 편입시킨다. The use of krill oil is disclosed in U.S. Published Patent Application 2004/0234587; 2004/0241249; And 2007/0098808, the disclosures of which are incorporated herein by reference in their entirety. The use of krill shrimp oil is also described in Journal of the American College of Nutrition, Vol. 26, No. 1, pages 39-49 (2007), entitled " Evaluation of the Effect of Neptune Krill Shrimp Oil on Symptoms of Chronic Inflammation and Arthritis ", which is incorporated herein by reference in its entirety, ≪ / RTI >

공개된 '587, '249 및 '808 출원은 약학적 허용 담체와 함께 크릴새우 오일을 사용하는 유용한 측면을 기술한다. 예로서, 이러한 크릴새우 및/또는 해수산 오일은 크릴새우 및/또는 해수산 재료를 케톤 용매에 넣는 단계, 액체 및 고체 내용물을 분리시키는 단계, 증발에 의해 액체 내용물로부터 제1 지질 풍부 분획을 회수하는 단계, 고체 내용물 및 유기 용매를 명세서에 교시된 바와 같은 유형의 유기 용매에 넣는 단계, 액체 및 고체 내용물을 분리시키는 단계, 액체 내용물로부터 용매의 증발에 의해 제2 지질 풍부 분획을 회수하는 단계 및 고체 내용물을 회수하는 단계를 통해, '808 출원에 교시된 바와 같은 상세한 단계들의 조합에 의해 얻을 수 있다. 결과로 얻은 크릴새우 오일 추출물은 또한 고지혈증이 있는 환자의 지질 프로파일을 낮추고자 하는 시도로 사용된 바 있다. '808 공개 출원은 상기에 밝힌 일반적인 단계들을 사용해 유도된 바와 같은 이러한 크릴새우 오일에 관한 상세사항을 제공한다. The published '587,' 249 and '808 applications describe useful aspects of using krill oil in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. By way of example, such krill and / or seawater oil can be produced by the steps of placing the krill and / or seawater material in a ketone solvent, separating the liquid and the solid contents, recovering the first lipid-rich fraction from the liquid content by evaporation Recovering the second lipid-rich fraction by evaporation of the solvent from the liquid content, and recovering the second lipid-rich fraction by evaporation of the solvent from the liquid content; and Through the step of recovering the solid contents, by a combination of the detailed steps as taught in the '808 application. The resulting krill oil extract has also been used to lower the lipid profile of patients with hyperlipidemia. The '808 application provides details of such krill shrimp oil as derived using the general steps outlined above.

그 내용이 전체로 참조로 본원에 편입되는, 공동 양도된 3대 및 2대 미국 특허 제8,481,072호 및 제8,945,608호, 및 '072 특허에 대해 우선권을 청구하는, 공동 양도된 미국 특허 제8,557,275호는 크릴새우 및/또는 생선 유래 오일의 유리한 용도에 관한 것이다. 이들 특허는 크릴새우 오일 및/또는 생선 유래 오일을 다른 활성 성분들 예컨대 저분자량 히알루론산 및 아스타잔틴과 함께 사용시 관절 통증을 완화하는 유익하고 상승적인 효과를 개시한다. '072 및 '608 특허에서는 크릴새우 오일의 용도에 촛점을 맞추고 있다. 예로서 '275 특허의 크릴새우 또는 생선 유래 오일은 트리아실글리세리드인 어유와 비교하여 인지질 및 당지질 결합된 EPA(아이코사펜타엔산)를 포함한다. Commonly assigned U.S. Patent No. 8,557,275, which claims priority to commonly assigned three and two U.S. Patent Nos. 8,481,072 and 8,945,608, and '072 patents, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety, Krill and / or fish-derived oils. These patents disclose beneficial and synergistic effects of alleviating joint pain when using krill oil and / or fish-derived oil with other active ingredients such as low molecular weight hyaluronic acid and astaxanthin. The '072 and' 608 patents focus on the use of krill oil. For example, the '275 patented krill or fish-derived oil contains phospholipid and glycolipid-linked EPA (icosapentaenoic acid) as compared to fish oil, which is triacylglyceride.

EPA 단독 또는 EPA와 DHA(도코사헥사엔산)를 생산하는 상이한 조류종을 이용해 추가적인 발전이 달성되었다. 어란 추출물 및/또는 인지질 공급원 및/또는 다른 계면활성제를 사용한 추가의 발전이 달성되었다. 또한 상이한 공급원 유래의 저분자량 히알루론산을 사용한 경우 추가의 발전이 달성되었고 아스타잔틴의 사용으로 개선점이 얻어졌으며, 예컨대 인지질 또는 다른 성분들의 도입을 통해 더욱 생체이용가능해졌다. Additional development has been achieved using different algae species producing EPA alone or EPA and DHA (docosahexaenoic acid). Further developments have been achieved using the cow extract and / or the phospholipid source and / or other surfactants. Further development has been achieved using low molecular weight hyaluronic acids from different sources and improvements have been achieved with the use of astaxanthin, making them more bioavailable, for example, through the introduction of phospholipids or other components.

관절 통증을 갖는 개인에서 관절 통증의 증상을 치료 및 완화하기 위한 치료량으로 식이 보충 조성물을 제제화한다. 이 조성물은 아스타잔틴 및 미생물 발효된, 저분자량 히알루론산 또는 히알루론산나트륨(히알루로난)을 포함한다. 상기 조성물은 또한 인지질, 당지질 및 스핑고지질 중 적어도 하나를 포함하고 경구 제형으로 제제화된다. 아스타잔틴은 적어도 하나의 인지질, 당지질 및 스핑고지질의 0.1 내지 15 중량%이다.Formulate a dietary supplement composition with a therapeutic dose to treat and alleviate the symptoms of joint pain in an individual with joint pain. The composition comprises astaxanthin and microbial fermented, low molecular weight hyaluronic acid or sodium hyaluronate (hyaluronan). The composition also comprises at least one of a phospholipid, a glycolipid and a sphingolipid and is formulated into an oral formulation. Astaxanthin is 0.1-15% by weight of at least one phospholipid, glycolipid and sphingolipid.

일례에서, 아스타잔틴은 천연 또는 합성 에스테르 또는 합성 디올에서 유도되고 약학 또는 식품 등급 희석제를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산, 리소-포스파티딜콜린, 리소-포스파티딜에탄올아민 및 리소-포스파티딜세린 중 적어도 하나를 포함한다. 인지질은 식물, 조류 및 동물 공급원에서 유도되거나 또는 이의 합성 유도체일 수 있다. In one example, astaxanthin is derived from a natural or synthetic ester or synthetic diol and may include a pharmaceutical or food grade diluent. In another example, the phospholipid comprises at least one of phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidic acid, lysophosphatidylcholine, lysophosphatidylethanolamine and lysophosphatidylserine. Phospholipids may be derived from plants, algae and animal sources or synthetic derivatives thereof.

또 다른 예에서, 조성물은 0.5 내지 12 mg의 아스타잔틴을 포함하고, 인지질, 당지질 및 스핑고지질 중 적어도 하나를 50 내지 500 mg으로 포함한다. 식이 보충 조성물은 일례에서 단일 용량 캡슐로 제제화된다. 조성물은 분자량이 0.5 내지 300 킬로달톤(kDa)인 프로-염증성 저분자량 미생물 발효된 히알루론산나트륨 단편을 포함한다. In another example, the composition comprises 0.5 to 12 mg of astaxanthin and comprises at least one of phospholipids, glycolipids and sphingolipids in an amount of 50 to 500 mg. The dietary supplement composition is formulated into a single dose capsule in one example. The composition comprises a pro-inflammatory low molecular weight microorganism fermented sodium hyaluronate fraction having a molecular weight of 0.5 to 300 kilodaltons (kDa).

관절 통증의 증상을 치료 및 완화하기 위한 방법은 아스타잔틴, 및 인지질, 당지질 및 스핑고지질 중 적어도 하나를 포함하고, 경구 제형으로 제제화된, 식이 보충 조성물의 치료량을 관절 통증을 갖는 개인에게 투여하는 단계를 포함한다. 아스타잔틴은 적어도 하나의 인지질, 당지질 및 스핑고지질의 0.1 내지 15 중량%이다. 상기 조성물은 고전단 조건 하에서 아스타잔틴을 적어도 하나의 인지질, 당지질 및 스핑고지질에 분산시켜 형성될 수 있다. A method for treating and alleviating symptoms of joint pain comprises administering to a subject having joint pain a therapeutically effective amount of a dietary supplement composition comprising at least one of astaxanthin, and phospholipids, glycolipids, and sphingolipids and formulated in an oral formulation . Astaxanthin is 0.1-15% by weight of at least one phospholipid, glycolipid and sphingolipid. The composition can be formed by dispersing astaxanthin under high shear conditions in at least one phospholipid, glycolipid and sphingolipid.

본 발명의 다른 목적, 특징 및 장점은 첨부된 도면을 감안하여 고려시, 이하의 구체적인 설명으로부터 명확해진다.
도 1은 비제한적인 예에 따라서 사용할 수 있는 아스타잔틴의 화학 구조를 도시한 도면이다. Other objects, features and advantages of the present invention will become apparent from the following detailed description when considered in view of the accompanying drawings.
Figure 1 is a diagram showing the chemical structure of astaxanthin which can be used according to a non-limiting example.

본 발명은 이제 본 발명의 바람직한 구체예를 도시한, 첨부된 도면을 참조하여 이하에서 보다 완전하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 많은 다른 형태로 구체화될 수 있고 본원에 기재된 구체예들에 한정되어 본 발명을 본원에 기재된 구체예들에 국한시켜 해석해서는 안된다. 정확히 말해, 이들 구체예들은 본원의 내용을 철저하고 완전하게 하고, 당업자에게 본 발명의 범주를 완전히 전달하도록 제공된다. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS The invention will now be described more fully hereinafter with reference to the accompanying drawings, in which preferred embodiments of the invention are shown. This invention may, however, be embodied in many different forms and should not be construed as limited to the embodiments set forth herein, as such embodiments are limited only to the embodiments described herein. Rather, these embodiments are provided so that this disclosure will be thorough and complete, and will fully convey the scope of the invention to those skilled in the art.

이제 이하에 크릴새우 오일 및/또는 생선 유래 오일과 관련된 '072, '608, 및 '275 특허에 기재된 바와 같은 관절 건강 조성물 및 관련 방법에 대한 설명이 후속되며 오메가-3 플랫폼 베이스에서 더욱 분리된, 인지질을 포함하는, 조류 기반 오일, 어유 유래 생성물, 어란 및/또는 식물 기반 오일에 대한 신규한 설명들이 포함된다. 상이한 히알루론산 공급원 및 인지질 및 아스타잔틴 유래의 신규한 상세사항 및 새로운 용도 및 조성물을 설명한다. The following is a description of joint health compositions and related methods as described in the '072,' 608, and '275 patents relating to krill oil and / or fish-derived oils, New descriptions of algae-based oils, fish oil-derived products, ocher and / or plant-based oils, including phospholipids, are included. New hyaluronic acid sources and novel details and novel applications and compositions from phospholipids and astaxanthin are described.

크릴새우 오일과 관련된 조성물은 크릴새우에서　유래된 해수산 인지질 및 아실트리글리세리드처럼 작용화된 EPA 및 DHA를 포함한다. 크릴새우, 조류, 어란 추출물 및 어유 유래된 생성물 및 인지질 조성물은 경구 투약 형태로 아스타잔틴, 예컨대 에스테르화 아스타잔틴, 및 비제한적인 일례에서, 히알루론산 또는 히알루론산나트륨(히알루로난)의 저분자량 중합체를 포함한다. 일례에서, 분자량이 0.5 내지 300 kDa, 다른 예에서, 0.5 내지 230 kDa, 및 또 다른 예에서 0.5 내지 100 kDa인 프로염증성 저분자량 미생물 발효된 히알루론산나트륨을 포함한다. 일례로 크릴새우 오일과 관련된 이들 성분들 중 일부는 다음의 차트에서 설명한다: Compositions related to krill oil Marine acid phospholipids derived from krill shrimp, and EPA and DHA functionalized like acyltriglycerides. The product and phospholipid compositions derived from krill shrimp, algae, ocher extract and fish oil may be in the form of an oral dosage form of astaxanthin such as esterified astaxanthin, and in a non-limiting example, sodium hyaluronate or sodium hyaluronate And low molecular weight polymers. In one example, the pro-inflammatory low molecular weight microbial fermented sodium hyaluronate has a molecular weight of 0.5 to 300 kDa, in another example, 0.5 to 230 kDa, and in another example, 0.5 to 100 kDa. For example, some of these ingredients related to krill oil are described in the following chart:

성분ingredient 비율 (%)ratio (%)

인지질Phospholipids

PC, PE, PI, PS, SM, CL > 40PC, PE, PI, PS, SM, CL > 40

오메가-3(PL 상에 작용화됨) > 30Omega-3 (functionalized on PL) > 30

아이코사펜타에노이드산 (EPA)* > 17 (일례에서 15% 다른 예에서 10%)Icosapentaenoic acid (EPA) * > 17 (15% in one example and 10% in another example)

도코사헥사에노이드산 (DHA)+ > 11 (일례에서 9%, 다른 예에서 5%)Docosahexaenoic acid (DHA) + > 11 (9% in one case, 5% in another)

항산화제 (mg/100g)Antioxidant (mg / 100g)

아스타잔틴, 비타민 A, 비타민 E > 1.25Astaxanthin, Vitamin A, Vitamin E > 1.25

* > 55%의 PL-EPA / 총 EPA * > 55% of PL-EPA / Total EPA

+ > 55%의 PL-DHA / 총 DHA+> 55% of PL-DHA / total DHA

이들 양은 용도 및 개인에 따라서 다양할 수 있다. These amounts may vary depending on the application and the individual.

조성물은 모두 경구 제형으로, 분자량이 일례에서 0.5 내지 300 킬로달톤(kDa), 0.5 내지 230 kDa, 및 0.5 내지 100 kDa인 프로염증성 미생물 발효된 히알루론산나트륨 단편을 포함한다. 천연 고분자량 히알루론산은 활액의 주요 유체동력 성분이며 중요하게는 선천성 면역계에 대해 면역중성인 것으로 알려져 있다. 이는 천연 골관절 충격 흡수제 및 윤활제이다. 특히 결합 조직에 대해 저분자량 히알루론산(LMWtHA) 단편의 우수한 경구 생체이용능이 존재하여, 표적 활액 생산 세포와의 상호작용을 최대화하는 것으로 확인되었다. 따라서, 크릴새우 오일, 조류 기반 오일, 어유 유래 생성물, 어란, 및 인지질을 함유하는 바람직한 조성물 또는 다른 조성물에서, 아스타잔틴 및 LMWtHA의, 2종의 항염증성 성분들은 고도의 염증성 성분과 배합된다. The compositions are all oral formulations and include pro-inflammatory microbial fermented sodium hyaluronate fractions having a molecular weight of 0.5 to 300 kiloDaltons (kDa), 0.5 to 230 kDa, and 0.5 to 100 kDa in one example. Natural high molecular weight hyaluronic acid is the major fluid power component of synovial fluid and is known to be immune to the innate immune system. It is a natural osteoarthritic shock absorber and lubricant. In particular, it has been found that excellent oral bioavailability of low molecular weight hyaluronic acid (LMWtHA) fragments to connective tissues maximizes interaction with target-producing synovial cells. Thus, in preferred compositions or other compositions containing krill oil, bird-based oils, fish oil derived products, fish oil, and phospholipids, the two anti-inflammatory components of astaxanthin and LMWtHA are combined with highly inflammatory components.

과학 문헌은 LMWtHA 단편이 강한 프로염증성 거동을 나타낸다고 시사한다. 그러므로 프로염증성 성분이 염증이 생긴 관절 조직에서 왜 호의적인 전체 반응을 유발하는지는 분명하지 않은채로 남아 있다. 이러한 프로염증성 LMWtHA 단편은 선천성 면역계 회복 기전을 모의하고 관절을 항상성으로 되돌리는 비면역원성 고분자량 히알루론산의 생산을 모의하여 부위 회복을 촉진하는 것으로 여겨진다. 선도 면역학자들에 의한 방대한 작업이 여전히 선천성 면역계와 연관된 복잡합 신호전달 과정의 모든 측면을 밝히고자 시도중이다. 골관절염의 거대 동물 모델을 사용한 연구들은 분자량이 0.5-1.0 x 106 Da(달톤) 범위의 약한 면역원성 히알루론산이 일반적으로 분자량 > 2.3 x 106 Da의 비면역원성 HA보다 윤활 염증의 지수를 감소시키고 SF의 유동학적 특성(점성유도)을 회복시키는데 더 효과적인 것으로 확인되었다. The scientific literature suggests that the LMWtHA fragment exhibits strong pro-inflammatory behavior. Therefore, it remains unclear why the pro-inflammatory component causes a benign overall response in inflamed joint tissues. This pro-inflammatory LMWtHA fragment is believed to simulate the recovery mechanism of the innate immune system and stimulate site recovery by simulating the production of non-immunogenic, high molecular weight hyaluronic acid that returns the joint to homeostasis. Massive work by leading immunologists is still attempting to reveal all aspects of the complex signaling process associated with the innate immune system. Studies using giant animal models of osteoarthritis have shown that weakly immunogenic hyaluronic acids with molecular weights ranging from 0.5-1.0 x 10 6 Da (daltons) are less than the non-immunogenic HA of general molecular weight> 2.3 x 10 6 Da And was found to be more effective in restoring the rheological properties (viscosity induction) of SF.

당업자들은 프로염증성 저분자량 히알루론산이 대략 300 kDa 내지 약 320 kDa 또는 그 이하인 것으로 이해하고 있으며, 많은 숙련가들이 컷오프로 300 kDa를 사용한다. 저분자량 히알루론산 및 히알루론산나트륨은 프로염증제로 작용하는 것으로 잘 알려져 있으며 선천성 면역계에 있어서 염증성 캐스캐이드의 상향조절인자로 추정된다. 일부 보고서는 히알루론산 단편이 염증성 유전자의 발현을 유도하고 그들은 저분자량 kDa임을 시사한다. 본 발명자들 및 그들의 양수인에 의한 임상 실험은 비제한적인 예에 따라서 저분자량 히알루론산 또는 히알루로난 및 아스타잔틴과 함께, 크릴새우 오일을 사용시, 조성물의 유효성을 확인하였다. 임상 실험에서, 상기 인용된 Deutsch 실험과 비교하여 어떠한 구제 약물도 허용되지 않았다. 저분자량 히알루론산은 실험에서 분자량이 약 40 kDa이었지만, 일례에서는 0.5 내지 100 kDa이거나, 또는 다른 예에서는 0.5 내지 230 kDa, 또는 0.5 내지 300 kDa 범위일 수 있다. Those skilled in the art understand that the pro-inflammatory low molecular weight hyaluronic acid is from about 300 kDa to about 320 kDa or less, and many skilled workers use 300 kDa as the cutoff. Low molecular weight hyaluronic acid and sodium hyaluronate are well known to act as proinflammatory agents and are presumed to be upregulators of inflammatory cascades in the innate immune system. Some reports suggest that hyaluronic acid fragments induce the expression of inflammatory genes and that they are low molecular weight kDa. Clinical trials by the present inventors and their assignees confirmed the effectiveness of the compositions when using krill oil in combination with low molecular weight hyaluronic acid or hyaluronan and astaxanthin, according to a non-limiting example. In clinical trials no rescue medication was allowed compared to the Deutsch experiment quoted above. The low molecular weight hyaluronic acid has a molecular weight of about 40 kDa in the experiment, but may range from 0.5 to 100 kDa in one example, or from 0.5 to 230 kDa in another example, or from 0.5 to 300 kDa.

현재 주제의 임상 실험에서 사용된 조성물 및 방법은 관절 통증을 치료하고 완화하는 것에 관한 것이었다. 임상 실험에서 임상 피험체들은 임의의 고질적인 골관절염 및/또는 류마티스 관절염을 갖지 않았다. 축약된 배제 기준은 구체적으로 피험체가 임의의 자가면역 질환 또는 유사 질환이 존재하지 않고 그 연구가 그들 관절 통증이 골관절염 및/또는 류마티스 관절염에 기인하는 것으로 알고 있는 피험체는 배제시켰다고 언급하고 있다. 임상 실험은 골관절염 및/또는 류마티스 관절염과 같은 질환 상태와 연관되지 않은 비질환 상태 관절 통증을 갖는 환자에 대해 할당되었다. 상기 조성물을 이러한 예에서 골관절염 및/또는 류마티스 관절염과 연관되지 않은 관절 통증을 포함하는 미지 병인의 관절 통증 증상을 치료하고 완화하기 위한 보충제로서 사용하였다. Current compositions and methods used in clinical trials of the subject were directed to treating and alleviating joint pain. In clinical trials, clinical subjects did not have any chronic osteoarthritis and / or rheumatoid arthritis. The abbreviated exclusion criteria specifically state that the subjects did not have any autoimmune or similar disease and that the study excluded subjects whose joint pain was known to be due to osteoarthritis and / or rheumatoid arthritis. Clinical trials have been assigned to patients with non-disease state joint pain not associated with disease states such as osteoarthritis and / or rheumatoid arthritis. The composition was used in this example as a supplement to treat and alleviate arthritic pain symptoms of unknown etiology including osteoarthritis and / or joint pain not associated with rheumatoid arthritis.

아스타잔틴은 조성물의 일 성분이다. 크릴새우 오일, 저분자량 히알루론산 및 아스타잔틴를 갖는 관절 케어 조성물의 임상 실험은 놀랍게도 유익한 결과로 조성물의 유효성을 입증하였다. 관련된 과학 문헌은 리포다당류 유도된 염증성 래트 모델에서 단지 1 mg/kg의 아스타잔틴이 시험관내 및 생체내에서, (1) TNF-알파 생산을 75% 하향 조절시키고; (2) 프로스타글란딘 E-2 생산(PGE-2)을 75% 하향 조절시키며; (3) 산화질소에 의한 산화질소 신타제(NOS) 발현을 58% 억제하고; (4) 염증성 마커에 대한 이들 효과는 이 모델에서 거의 프레드니솔론만큼 효과적이었다고 시사하고 있다. 이러한 정보는 아스타잔틴이 OA 및/또는 RH 통증 또는 OA 및/또는 RA와 연관된 다른 종합적 증상의 감소를 위한 효과적인 단독 생성물일 수 있다고 시사하지만 그것을 입증하지는 않았다. 도 1은 아스타잔틴 3S, 3'S(3,3'-디히드록시-4,4'-디케토-β-카로텐)로서 아스타잔틴의 일례를 도시한다. 15 mg 아스타잔틴 단독에 의한 임상 실험은 유익한 것으로 알려졌다. Astaxanthin is a component of the composition. Clinical trials of joint care compositions with krill oil, low molecular weight hyaluronic acid and astaxanthin have proven to be surprisingly beneficial results in the effectiveness of the compositions. The related scientific literature reports that only 1 mg / kg of astaxanthin in a lipopolysaccharide-induced inflammatory rat model in vitro and in vivo (1) downregulates TNF-alpha production by 75%; (2) downregulate prostaglandin E-2 production (PGE-2) by 75%; (3) suppression of nitric oxide synthase (NOS) expression by nitric oxide by 58%; (4) these effects on inflammatory markers suggest that this model was almost as effective as prednisolone. This information suggests that astaxanthin may be an effective sole product for the reduction of OA and / or RH pain or other general symptoms associated with OA and / or RA, but it has not been proved. Figure 1 shows an example of astaxanthin as astaxanthin 3S, 3'S (3,3'-dihydroxy-4,4'-diketo-beta-carotene). Clinical trials with 15 mg astaxanthin alone have been found to be beneficial.

참조로 편입된 '072 및 '608 특허는 제조 및 기술된 바와 같이 15 mg의 아스타잔틴을 함유하는 하나의 소프트겔 용량을 12주 동안 아침식사 동안 1일 1회 제공하는 아스타잔틴을 단독으로 사용한 임상 실험을 기술한다. 이러한 대용량의 단독 아스타잔틴은 골관절염 및 관절 통증을 치료하는데 효과적이었다. 인지질, 당지질 및 스핑고지질 중 적어도 하나를 부가하거나 또는 저분자량 히알루론산과 사용될 때 임상 실험에서 고용량 예컨대 15 mg 대신에 저용량의 아스타잔틴을 사용할 수 있는 것으로 이제 확인되었다. 약학 또는 식품 등급 희석제가 부가되거나 또는 다른 계면활성제가 부가될 수 있다. 아스타잔틴을 상기 기술된 바와 같이 저분자량 히알루론산 또는 UC-II 존재 하에서 사용시 다른 유익하고 종종 상승적인 결과가 얻어진다. 인지질은 그 내용이 전체로 참조로 본원에 편입되는, 공동 양도된 미국 특허 제8,784,904호에 기술된 바와 같은 들깨유을 포함하여, 레시틴 및 리소인지질 및/또는 당인지질에서 유래된 것과 같은 식물 기반 인지질을 포함할 수 있다. 아스타잔틴 수준은 0.5-2 mg 내지 0.5-4 mg으로 다양할 수 있고, 일 구체예에서는 2-4 mg 또는 2-6 mg이고 0.5-12 mg 및 7-12 mg 정도로 광범위할 수 있다.The '072 and' 608 patents incorporated by reference disclose that astaxanthin alone, which provides one soft gel dose containing 15 mg of astaxanthin per day for 12 weeks during breakfast, as prepared and described Describe the clinical trial used. These large amounts of sole astaxanthin were effective in treating osteoarthritis and joint pain. It has now been identified that low doses of astaxanthin can be used in clinical trials instead of high doses, e.g. 15 mg, when at least one of phospholipid, glycolipid and sphingolipids is added or used with low molecular weight hyaluronic acid. A pharmaceutical or food grade diluent may be added or another surfactant may be added. Other beneficial and often synergistic results are obtained when astaxanthin is used in the presence of low molecular weight hyaluronic acid or UC-II as described above. Phospholipids include plant-based phospholipids such as those derived from lecithin and lysophospholipids and / or sugar phospholipids, including perilla oil as described in co-assigned U.S. Patent No. 8,784,904, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety . The level of astaxanthin may vary from 0.5-2 mg to 0.5-4 mg, in one embodiment 2-4 mg or 2-6 mg, and may be as wide as 0.5-12 mg and 7-12 mg.

유도성 포도막염에서, 아스타잔틴은 또한 NO 신타제 활성을 직접적으로 차단함으로써 NO, PGE-2 및 TNF-알파의 억제에 의한 용량 의존적 안구 항염증 활성을 나타내었다. 아스타잔틴은 또한 생체내에서 C-반응성 단백질(C-RP) 혈액 수준을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, C-RP가 고위험 수준인 인간 피험체에서 3개월의 아스타잔틴 치료는 43%의 환자 혈청 C-RP 수준을 위험 수준 이하로 떨어뜨렸다. 이는 상기 확인된 Deutsch 연구에서 C-RP 수준이 왜 유의하게 저하되었는지를 설명해 준다. 아스타잔틴은 상당히 강력하여서 심장 마비 및 졸중을 초래하는, 세포막 지질 과산화를 야기하는 것으로 알려진 NSAIDS 약물 부류에 속하는 COX-2 억제제인, Vioxx의 산화촉진 활성을 무력화시키는 것으로 확인되었다. 이러한 이유로 Vioxx는 US 시장에서 회수되었다. 아스타잔틴은 수정체 상피 세포에 의해 시험관내에서 흡수되는데 여기서 umol/L 농도로 UVB 유도된 지질 과산화 매개 세포 손상을 억제한다. 인간 실험에서 4 mg/일의 아스타잔틴은 미처치된 피험체와 비교시 격렬한 무릎 운동 후에 운동후 관절 피로를 예방하였다. 이들 결과는 다음의 문헌에서 확인할 수 있다:In induced uveitis, astaxanthin also showed dose-dependent ocular anti-inflammatory activity by inhibiting NO, PGE-2 and TNF-alpha by directly blocking NO synthase activity. Astaxanthin is also known to reduce blood levels of C-reactive protein (C-RP) in vivo. For example, 3-month treatment with astaxanthin in a human subject at a high-risk level of C-RP reduced 43% of patient serum C-RP levels below the risk level. This explains why the C-RP level is significantly lowered in the above-identified Deutsch study. Astaxanthin has been found to neutralize the oxidative-promoting activity of Vioxx, a COX-2 inhibitor belonging to the NSAIDS drug class, known to cause cell membrane lipid peroxidation, which is quite potent and causes cardiac arrest and stroke. For this reason, Vioxx was recovered from the US market. Astaxanthin is absorbed in vitro by lens epithelial cells where it inhibits UVB-induced lipid peroxidation mediated cell damage at umol / L concentrations. In human trials, 4 mg / day of astaxanthin prevented joint fatigue after exercise after intense knee movements compared to untreated subjects. These results can be seen in the following references:

1) Lee et al., Molecules and Cells, 16(1):97-105; 2003;One) Lee et al., Molecules and Cells, 16 (1): 97-105; 2003;

2) Ohgami et al., Investigative Ophthalmology and Visual Science 44(6):2694-2701, 2003;2) Ohgami et al., Investigative Ophthalmology and Visual Science 44 (6): 2694-2701, 2003;

3) Spiller et al., J. of the Amer. College of Nutrition, 21(5): October 2002; 및3) Spiller et al., J. of the Amer. College of Nutrition, 21 (5): October 2002; And

4) Fry et al., Univ. of Memphis Human Performance Laboratories, 2001 and 2004, Reports 1 & 2.4) Fry et al., Univ. of Memphis Human Performance Laboratories, 2001 and 2004, Reports 1 & 2.

일 구체예에서 조성물은 300 mg의 크릴새우 오일, 30 내지 45 mg의 저분자량 히알루론산, 및 2 mg 아스타잔틴을 포함한다. 150 mg 내지 300 mg의 크릴새우 오일이 유익한 것으로 확인되었고 일 구체예에서는 150 mg을 사용한다. 아스타잔틴은 0.5 내지 2 mg, 2 내지 4 mg, 0.5 내지 6 mg, 0.5 내지 8 mg, 0.5 내지 10 mg, 0.5 내지 12 mg, 및 7 내지 12 mg 범위이다. 이하에 기술되는 부가된 인지질 및/또는 계면활성제의 용도는 아스타잔틴의 전달을 보조하는 것이다. 저분자량 히알루론산은 10 내지 70 mg, 20 내지 60 mg, 25 내지 50 mg 범위로 다양할 수 있고, 일 구체예에서는 45 mg이고 다른 구체예에서는 약 30 mg이다.In one embodiment, the composition comprises 300 mg of krill oil, 30-45 mg of low molecular weight hyaluronic acid, and 2 mg of astaxanthin. 150 mg to 300 mg of krill oil has been found to be beneficial and in one embodiment 150 mg is used. Astaxanthin is in the range of 0.5 to 2 mg, 2 to 4 mg, 0.5 to 6 mg, 0.5 to 8 mg, 0.5 to 10 mg, 0.5 to 12 mg, and 7 to 12 mg. The use of the added phospholipids and / or surfactants described below aids in the delivery of astaxanthin. The low molecular weight hyaluronic acid may be in the range of 10 to 70 mg, 20 to 60 mg, 25 to 50 mg, in one embodiment 45 mg, and in another embodiment about 30 mg.

아스타잔틴은 강력한 일중항 산소 켄칭 활성을 갖는다. 아스타잔틴은 전형적으로 β-카로텐, 루테인, 제아잔틴 및 비타민 A 및 E와 달리 산화촉진 활성을 나타내지 않는다. 일부 연구에서 아스타잔틴은 일중항 산소의 켄칭에 있어서 비타민 E보다 약 50배 강력하고, β-카로텐보다 11배 더 강력하며 루테인보다는 3배 더 강력한 것으로 확인되었다. 아스타잔틴은 또한 자유 라디칼을 켄칭하는 그 능력으로 잘 알려져 있다. 비교 연구들은 아스타잔틴이 자유 라디칼 켄칭 능력에 있어서 비타민 C보다 65배 더 강력하고, β-카로텐보다 54배 더 강력하며, 루테인보다는 47배 강력하고, 비타민 E보다는 14배 강력하다고 확인시켜 주었다. Astaxanthin has a strong singlet oxygen quenching activity. Astaxanthin typically does not exhibit oxidation promoting activity unlike beta -carotene, lutein, zeaxanthin and vitamins A and E. In some studies, astaxanthin was found to be about 50 times more potent than vitamin E in quenching of singlet oxygen, 11 times more potent than beta-carotene and 3 times more potent than lutein. Astaxanthin is also well known for its ability to quench free radicals. Comparative studies have shown that astaxanthin is 65 times more potent in free radical quenching capacity than vitamin C, 54 times more potent than beta-carotene, 47 times more potent than lutein, and 14 times more potent than vitamin E.

그 내용을 전체로 참조로 본원에 편입시키는, 미국 특허 제5,527,533호(Tso 특허)는 중추 신경계 및 눈 손상을 지연 및 완화하는 아스타잔틴의 혜택을 개시하고 있다. 아스타잔틴은 혈관-뇌-망막 장벽을 가로질러서 망막 아스타잔틴 농도의 직접 측정을 통해 측정할 수 있다. 따라서, Tso는 광수용기, 신경절 및 신경 세포 손상의 광자 유도된 손상으로부터의 보호를 입증하였다.U.S. Patent No. 5,527,533 (Tso), which is incorporated herein by reference in its entirety, discloses the benefits of astaxanthin to delay and alleviate central nervous system and eye damage. Astaxanthin can be measured by direct measurement of retinal astaxanthin concentration across the blood-brain-retinal barrier. Thus, Tso has demonstrated protection from photon-induced damage of photoreceptors, ganglia and neuronal cell damage.

연구들은 HA가 수지상 세포("DC") 및 자극된 T-세포의 표면에 결합함을 보여주었다. CD44-HA 상호작용의 차단은 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 손상된 T-세포 활성화를 초래한다. 연구들은 암 세포주에서, LMWtHA 단편이 수지상 세포의 산화질소 신타제를 특이적으로 유도함을 보여주었다. DC에서, NO 발현은 수지상 세포 아폽토시스(세포 사멸)를 야기시켰다. DC는 T-세포에 항원을 제시하여 기능하는 필수 T-세포 활성인자이므로, DC의 아폽토시스는 적응 면역계 반응을 짧게 순환하게 된다. 이러한 효과는 항-CD44 단일클론 항체로 DC의 사전처리가 NO 매개된 DC 아폽토시스의 유도를 차단하기 때문에 명확하게 CD44 의존적이었다. 저분자량 HA 단편이 잘 알려진 T-세포 매개된 적응 면역계 반응의 정상적인 과정을 방해하는 것으로 나타났다. CD44는 부분적으로 림프구 활성화(T-세포 활성화라고도 알려짐)를 담당하는 당단백질이고 HA에 특이적으로 결합하는 것으로 알려져 있다. 이전에 기술된 바와 달리, 저분자량 HA 단편은 구체적으로 선천성 면역계가 어느 정도 손상될 수 있는 만성 염증성 병태에서, 선천성 면역 반응을 상향조절하는 것으로 확인되었다. Studies have shown that HA binds to the surface of dendritic cells ("DCs") and stimulated T-cells. Blockade of the CD44-HA interaction results in impaired T-cell activation both in vitro and in vivo. Studies have shown that, in cancer cell lines, the LMWtHA fragment specifically induces nitric oxide synthase in dendritic cells. In DC, NO expression caused dendritic cell apoptosis (apoptosis). Since DC is an essential T-cell activation factor that functions by presenting an antigen to T-cells, apoptosis of DC causes a short circulation of adaptive immune system response. This effect was clearly CD44 dependent since pretreatment of DC with anti-CD44 monoclonal antibody blocked the induction of NO mediated DC apoptosis. Low molecular weight HA fragments were found to interfere with the normal course of well-known T-cell mediated adaptive immune system response. CD44 is a glycoprotein that is partially responsible for lymphocyte activation (also known as T-cell activation) and is known to specifically bind to HA. Unlike previously described, low-molecular-weight HA fragments have been identified specifically to up-regulate the innate immune response in chronic inflammatory conditions where the innate immune system may be compromised to some degree.

이러한 교시는 다음의 문헌들이 뒷받침한다:These instructions are supported by the following documents:

1) Mummert et al., J. of Immunol. 169, 4322-4331;One) Mummert et al., J. of Immunol. 169, 4322-4331;

2) Termeer et al., Trends in Immunology, Vol. 24, March 2003;2) Termeer et al., Trends in Immunology, Vol. 24, March 2003;

3) Yang et al., Cancer Res. 62, 2583-2591; 및3) Yang et al., Cancer Res. 62, 2583-2591; And

4) McKee et al., J. Biol. Chem. 272, 8013-8018.4) McKee et al., J. Biol. Chem. 272, 8013-8018.

추가 정보는 다음 참조문헌에서 확인할 수 있다: [Ghosh P. Guidolin D. Semin Arthritis Rheum., 2002 Aug; 32(1):10-37]; 및 [P. Rooney, M. Wang, P. Kumar and S. Kumar, Journal of Cell Science 105, 213-218 (1993)].Additional information can be found in the following references: [Ghosh P. Guidolin D. Semin Arthritis Rheum., 2002 Aug; 32 (1): 10-37); And [P. Rooney, M. Wang, P. Kumar and S. Kumar, Journal of Cell Science 105, 213-218 (1993)].

이전에 언급한 바와 같이, 크릴새우 오일은 전형적으로, 동물성 플랑크톤(먹이 사슬의 기초)인, 남극 크릴새우(Euphausia superba)로부터 생산된다. 이는 일부 추정치에 따르면 약 5억톤으로 가장 풍부한 해수산 생물량 중 하나이다. 남극 크릴새우는 청정한 오염되지 않은 심해수에서 번식한다. 이는 미개발된 해수산 생물량이며 년간 포획량이 일부 추정치에 따르면 약 0.02% 이하이다. 크릴새우가 대량으로 포획되어 세계 크릴새우 공급이 고갈되어 가므로, 크릴새우 대체물 예컨대 조류 기반 오일을 포함한, 다른 해수산 기반 오일이 현재 연구, 개발 및 사용 중이다. As mentioned previously, the krill oil is typically produced from the Antarctic krill ( Euphausia superba ), a zooplankton (the basis of the food chain). This is one of the most abundant seawater biomass of some 500 million tons, according to some estimates. Antarctic krill breeds in clean, uncontaminated deep water waters. This is an undeveloped seawater biomass and the annual catch is below 0.02% according to some estimates. As krill shrimp are caught in large quantities and the global krill shrimp supply is exhausted, other seawater acid based oils, including krill shore alternatives such as bird-based oil, are currently being studied, developed and in use.

크릴새우 오일 및 일부 다른 해양 기반 및 식물 기반 오일은, 트리아실글리세리드의 간 전환이 그 자체로 비효율적이고, 인지질 결합된 EPA 및 DHA는 림프계를 통해 혈류로 수송되어 간 분해를 피하기 때문에, 트리아실글리세리드 결합된 EPA 및 DHA보다 더 효율적으로 세포막에 흡수되는, 인지질 결합된 EPA 및 DHA를 주성분으로 하는 오일을 갖는다고 여겨진다. 또한, 크릴새우, 조류 및 일부 해수산물 및 식물 기반 오일 소비는 어유 기반 생성물에서 관찰되는 버프-백(burp-back)을 생성시키지 않는다. 어유의 이러한 버프-백 특징때문에, 어유를 시도했던 모든 소비자 중 대략 50%가 다시 구매하지 않는 것으로 나타났다. 일부 조류 기반 오일은 EPA 흡수를 보다 더 효과적으로 만드는, 인지질 및 당지질 극성 지질과 공액결합된 EPA를 갖는다. Krill shrimp oil and some other marine based and plant based oils have been shown to be useful in the treatment of diabetic neuropathy due to the fact that liver conversion of triacylglycerides is inefficient in and of themselves, and phospholipid- linked EPA and DHA are transported into the bloodstream through the lymphatic system, It is believed to have phospholipid-linked EPA and DHA-based oils that are more efficiently absorbed into the cell membrane than bound EPA and DHA. In addition, krill shrimp, algae and some seawater products and plant-based oil consumption do not produce the burp-back observed in fish oil based products. Because of these buff-back features of fish oil, approximately 50% of all consumers who tried fish oil did not purchase again. Some avian based oils have EPA conjugated with phospholipids and glycolipid polar lipids that make EPA absorption more effective.

아스타잔틴과 관련하여, 이의 안전 기록은 우수하다. 수행된 연구는 다음과 같은 결과를 얻었다:With regard to astaxanthin, its safety record is excellent. The results of the study were as follows:

경구 LD 50: 600 mg/kg (래트);Oral LD 50: 600 mg / kg (rat);

무독성량(NOAEL): 465 mg/kg (래트); 또는Non-toxic dose (NOAEL): 465 mg / kg (rat); or

혈청 약동학: Stewart et al. 2008Serum pharmacokinetics: Stewart et al. 2008

1) T1/2: 16 시간;1) T 1/2 : 16 hours;

2) Tmax: 8 시간;2) T max : 8 hours;

3) Cmax: 65 ㎍/L.3) C max : 65 [mu] g / L.

1일 6 mg으로 8주간 보충시, 건강한 성인에 부정적인 효과가 없었다(Spiller et al. 2003).When supplemented for 8 weeks with 6 mg / day, there was no negative effect on healthy adults (Spiller et al. 2003).

비제한적인 일례에서, 아스타잔틴은 3종의 주요 공급원을 갖는다: 비양식 연어가 제공하는 240 g 당 3 mg 아스타잔틴 또는 1% 내지 12% 아스타잔틴 올레오레진 또는 미세조류에서 유래된 1.5-2.5% 비들렛. 추가 검증은 다음의 문헌들에서 확인한다: [Lee et al., Molecules and Cells 16(1): 97-105, 2003]; [Ohgami et al., Investigative Ophthalmology and Visual Science 44(6): 2694-2701, 2003]; [Spiller et al., J. of the American College of Nutrition 21(5): October 2002]; 및 [Fry et al., University of Memphis, Human Performance Laboratories, 2001 and 2004, Reports 1 and 2].In a non-limiting example, astaxanthin has three major sources: 3 mg astaxanthin per 240 g provided by non-native salmon or 1% to 12% astaxanthin oleoresin or 240 mg / 1.5-2.5% beadlets. Additional assays are identified in the following references: [Lee et al., Molecules and Cells 16 (1): 97-105, 2003]; [Ohgami et al., Investigative Ophthalmology and Visual Science 44 (6): 2694-2701, 2003); [Spiller et al., J. of the American College of Nutrition 21 (5): October 2002]; And [Fry et al., University of Memphis, Human Performance Laboratories, 2001 and 2004, Reports 1 and 2].

유익하고 상승적인 효과를 이제 본원에서 보고하는 바, 크릴새우, 조류, 어유 유래 생성물, 어란 추출물, 및 종자유 및 다른 인지질 기반 조성물을 다른 활성 성분들과 조합하여 사용시 관찰되었다. 보다 구체적으로, 현행 조성물은 운동성 및 강직성의 관절 통증 범위의 제어를 위해 바람직하게는 경구 제형으로, 히알루론산 또는 히알루론산나트륨의 저분자량 중합체 및 아스타잔틴과 조합하여, 크릴새우, 조류, 생선 오일 유래, 어란, 종자유, 또는 다른 인지질 성분을 갖는다. 조성물 성분의 상이한 비율 및 그들 백분율은 최종 사용 용도 및 환자 치료시 다른 환경 및 생리적 요인들에 따라서 사용될 수 있음을 이해해야 한다.Beneficial and synergistic effects are now reported here, and observed in combination with other active ingredients, such as krill shrimp, algae, fish oil-derived products, ocher extracts, and seed oil and other phospholipid-based compositions. More specifically, the present compositions are preferably formulated for oral, parenteral, and parenteral use in combination with a low molecular weight polymer of hyaluronic acid or sodium hyaluronate and astaxanthin for the control of joint pain range of motility and rigidity, Origin, oocyte, seed oil, or other phospholipid component. It is to be understood that the different ratios of the composition components and their percentages may be used depending on the end use application and other environmental and physiological factors in treating the patient.

비제한적인 예에 따라서, 조성물 및 방법은 비질환 상태 관절 통증의 증상을 치료하고 완화하며, 경구 제형으로 아스타잔틴 및 히알루론산 또는 히알루론산나트륨(히알루로난)의 저분자량 중합체, 바람직하게는 저분자량 중합체와 조합하여, 크릴새우 오일 또는 다른 조류 기반 오일, 어유 유래 생성물, 어란, 및 다른 인지질 물질을 포함하는 조성물의 치료량을 투여하여 환자에서 골관절염 및/또는 류마티스 관절염의 증상을 치료 및 완화하는데 사용될 수 있다. 일례에서, 크릴새우 오일 단독은 유파시아(Euphasia) 종에서 유래되며, 트리아실글리세리드 및 인지질의 형태로 아이코사펜타엔(EPA) 및 도코사헥사엔(DHA) 지방산을 포함하지만, 적어도 1% EPA 및 5% DHA가 유리한 것으로 밝혀졌다. In accordance with a non-limiting example, the compositions and methods can be used to treat and alleviate the symptoms of non-disease state joint pain and may be formulated as oral dosage forms of low molecular weight polymers of astaxanthin and hyaluronic acid or sodium hyaluronate (hyaluronan) In combination with a low molecular weight polymer, a therapeutic amount of a composition comprising krill shrimp oil or other algae-based oil, fish oil derived product, fish oil, and other phospholipid materials is administered to treat and alleviate symptoms of osteoarthritis and / or rheumatoid arthritis in a patient Can be used. In one example, the krill oil alone is derived from the Euphasia species and contains icosapentaene (EPA) and docosahexaene (DHA) fatty acids in the form of triacylglycerides and phospholipids, but at least 1% EPA And 5% DHA were found to be advantageous.

다른 예에서, 크릴새우 오일은 적어도 15% EPA 및 9% DHA를 포함하고, 이중 적어도 45%는 인지질 형태이고, 다른 예에서는 40%이다. 조성물은 유리하게는 치료적 결과를 위해, 1일 용량 당 전달되는, 1-4000 mg의 오일, 예컨대 크릴새우 또는 조류 기반 오일을 전달한다. 다른 예에서, 500 mg이 단일 캡슐 용량에 바람직한 양이고, 다른 예에서는 1,000 mg이다. 다른 예에서, 0.1-50 mg 아스타잔틴이 1일 용량 당 오일에 보충되지만, 바람직한 양은 약 2-4 mg 및 0.5 내지 12 mg이다. 조류 및 다른 해수산 기반 오일 및 인지질을 갖는 어란 추출물 및 식물 기반 오일 및 인지질이 사용될 수 있다. 조류 기반 오일의 조성물 및 그들 지방산 프로파일은 이하에 설명하고 표에 나타낸 바와 같이 크릴새우 오일의 지방산 프로파일에 따라 다양하다. 또한 왁스에스테르 및 오메가-3 염 및 에틸 에스테르를 사용하는 것도 가능하다. In another example, the krill oil comprises at least 15% EPA and 9% DHA, at least 45% being in the form of a phospholipid, and in another example 40%. The compositions advantageously deliver 1-4000 mg of oil, such as krill or bird-based oil, delivered per dose per day for therapeutic results. In another example, 500 mg is the preferred amount for a single capsule dose, and in another example 1,000 mg. In another example, 0.1-50 mg astaxanthin is added to the oil per day dose, but preferred amounts are about 2-4 mg and 0.5-12 mg. Bird and other sea water based oils and phospholipids and plant based oils and phospholipids can be used. The compositions of algae-based oils and their fatty acid profiles vary according to the fatty acid profile of the krill shrimp oil as described below and shown in the table. It is also possible to use wax esters and omega-3 salts and ethyl esters.

조성물은 또한 n-3 지방산이 알파-리놀렌산, 스테아리돈산, 아이코사펜타엔산 또는 도코사펜타엔산을 포함하는 경우에 생선 오일, 조류 오일, 아마씨 오일, 또는 치아씨 오일에서 유래된 n-3(오메가-3) 지방산 풍부 오일을 포함할 수 있다. 조성물은 지방산 및 아스타잔틴의 분해를 지연시키기 위해 부가되는 천연 유래 및 합성 항산화제를 포함할 수 있다. The composition may also comprise n-3 fatty acid derived from fish oil, algae oil, flaxseed oil, or toothseed oil when the n-3 fatty acid comprises alpha-linolenic acid, stearidonic acid, icosapentaenoic acid or docosapentaenoic acid. 3 (omega-3) fatty acid rich oil. The compositions may include naturally occurring and synthetic antioxidants added to delay the degradation of fatty acids and astaxanthin.

사용될 수 있는 CO2 추출 및 가공처리 기술(초임계 CO2 추출같은) 및 과산화 차단제의 유형에 대한 상세사항은 공동 양도된 미국 특허 제8,652,544호; 미국 특허 제8,586,104호; 미국 특허 제8,784,904호; 및 미국 공개 특허 출원 제2009/0181114호에 개시되어 있고, 이들 내용을 그 전체로 참조로 본원에 편입시킨다. Details of the types of CO 2 extraction and processing techniques that can be used (such as supercritical CO2 extraction) and the type of peroxidic blocker can be found in commonly assigned U.S. Patent Nos. 8,652,544; U.S. Patent No. 8,586,104; U.S. Patent No. 8,784,904; And U.S. Published Patent Application 2009/0181114, the contents of which are hereby incorporated by reference in their entirety.

앞서 언급한 바와 같이, 다른 성분들과의 상승적인 조합으로 기술된 바와 같이 크릴새우 오일 또는 조류 기반 오일 및 다른 오일을 사용하는 것은 유익한 측면이 존재한다. 인지질 결합된 다가불포화 EPA 및 DHA를 포함하는 어유 유래, 콜린 기반, 인지질 결합된 오메가-3 지방산 혼합물은 아스타잔틴 및 저분자량 히알루론산 또는 히알루로네이트와 조합시 관절 건강에 유리한 것으로 확인되었다. 다가불포화 EPA 및 DHA를 포함하는 어유 유래, 콜린 기반, 인지질 결합된 지방산 혼합물의 상업적으로 입수가능한 일례는 천연 어유에서 유래되고 Enzymotec Ltd.에서 판매하는 인지질, 오메가-3 조제물로서 오메가 콜린 1520F이다. 이러한 조성물의 일례를 이하에 기술한다:As mentioned previously, there are beneficial aspects in using krill shrimp oil or bird-based oil and other oils as described in a synergistic combination with other ingredients. A fat-derived, choline-based, phospholipid-conjugated omega-3 fatty acid mixture comprising phospholipid-linked polyunsaturated EPA and DHA has been found to be beneficial to joint health when combined with astaxanthin and low molecular weight hyaluronic acid or hyaluronate. A commercially available example of a fish oil-derived, choline-based, phospholipid-conjugated fatty acid mixture comprising polyunsaturated EPA and DHA is omega choline 1520F, a phospholipid, an omega-3 preparation derived from natural fish oil and sold by Enzymotec Ltd. An example of such a composition is described below:

성분 (g/100g):Ingredient (g / 100 g):

순수 해수산 인지질 n.l.t. 15 Pure sea water acid phospholipids n.l.t. 15

DHA* n.l.t. 12 DHA * n.l.t. 12

EPA** n.l.t. 7 EPA ** n.l.t. 7

* 도코사헥사엔산 * Docosahexaenoic acid

** 아이코사펜타엔산 ** Icosa pentanoic acid

오메가-3 n.l.t. 22 Omega-3 n.l.t. 22

오메가-6 <3 Omega-6 <3

분석 데이타:Analysis data:

과산화물 값 (meq/Kg) n.m.t. 5 Peroxide value (meq / Kg) n.m.t. 5

건조 감량 (g/100g) n.m.t. 2 Dry weight loss (g / 100g) n.m.t. 2

물리적 특성:Physical properties:

점조도 점성 액체 Visibility Viscous liquid

일례에서 다가불포화 EPA 및 DHA를 포함하는 어유 유래, 콜린 기반, 인지질 결합된 지방산 혼합물의 혼합물은 트리아실글리세리드 및 인지질의 형태로 아이코사펜타엔(EPA) 및 도코사헥사엔(DHA) 지방산을 포함한다. 다른 예에서, 오메가 콜린은 적어도 7% EPA 및 12% DHA를 포함하고, 이들 중 적어도 15%는 인지질의 형태이다. 조성물은 유리하게 치료적 결과를 위해서 1일 용량 당 전달되는 다가불포화 EPA 및 DHA를 포함하는 어유 및 어유 유래, 콜린 기반, 인지질 결합된 지방산 혼합물을 1-4000 mg으로 전달할 수 있다. 일례에서, 약 150 mg 내지 약 300 mg이 사용된다. 다른 예에서, 2 내지 4 mg의 아스타잔틴이 1일 용량 당 오메가 콜린에 보충되지만, 0.5 내지 4 mg, 또는 0.5 내지 6 mg, 0.5 내지 12 mg, 또는 7 내지 12 mg 범위, 및 앞서 기술한 바와 같은 다른 범위를 포함할 수도 있다.In one example, a mixture of fish oil-derived, choline-based, phospholipid-conjugated fatty acid mixtures comprising polyunsaturated EPA and DHA comprises icosapentaene (EPA) and docosahexaene (DHA) fatty acids in the form of triacylglycerides and phospholipids do. In another example, omega choline contains at least 7% EPA and 12% DHA, at least 15% of which are in the form of phospholipids. The composition can deliver 1-4000 mg of fish oil and fish oil-derived, choline-based, phospholipid-conjugated fatty acid mixtures comprising polyunsaturated EPA and DHA delivered per serving per day for beneficial therapeutic outcomes. In one example, from about 150 mg to about 300 mg are used. In another example, 2 to 4 mg of astaxanthin is supplemented with omega choline per daily dose, but ranges from 0.5 to 4 mg, or 0.5 to 6 mg, 0.5 to 12 mg, or 7 to 12 mg, Other ranges may also be included.

아스타잔틴 및 저분자량 히알루론산과 혼합된 어유 유래, 콜린 기반, 인지질 결합된 오메가-3 지방산 혼합물(다가불포화 EPA 및 DHA 포함)의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 다가불포화 EPA 및 DHA를 포함하는 어유 유래, 콜린 기반, 인지질 결합된 지방산 혼합물의 혼합물의 농축형을 사용할 수 있음을 또한 이해해야 하며 여기서는 부가된 어유 희석제의 분획은 감소시키고 어유 유래 인지질의 비율은 증가시켰다. 이는 예컨대 참조 특허로 편입된 기술을 사용하는 것과 같이, 인지질로부터 트리아실글리세리드의 선택적 제거를 위해 초임계 CO2 및/또는 용매 추출을 사용해 수행될 수 있다. 조성물은 또한 예를 들어 아스피린, 아세트아미노펜, 스테로이드, 프레드니손 또는 NSAID를 포함하는 천연 또는 합성 시클로옥시게나제-1 또는 시클로옥시게나제-2 억제제를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 PGE1 합성에 물질대사 전구체를 전달하는, 보리지(Borago officinalis L.) 또는 홍화(Carthamus tinctorius L.)를 포함한 감마-리놀레산 풍부 오일을 포함할 수 있다. It is also possible to use mixtures of fish oil-derived, choline-based, phospholipid-conjugated omega-3 fatty acids (including polyunsaturated EPA and DHA) mixed with astaxanthin and low molecular weight hyaluronic acid. It should also be appreciated that a concentrated form of a mixture of fish oil-derived, choline-based, phospholipid-conjugated fatty acid mixtures comprising polyunsaturated EPA and DHA may be used wherein the fraction of added fish oil thinner is reduced and the proportion of fish oil- . This may be performed using supercritical CO 2 and / or solvent extraction for selective removal of triacyl glycerides from the phospholipids, such as using techniques incorporated by reference, for example. The compositions may also include, for example, natural or synthetic cyclooxygenase-1 or cyclooxygenase-2 inhibitors, including aspirin, acetaminophen, steroids, prednisone or an NSAID. The composition may also include a gamma-linoleic acid rich oil, including Borage ( Borgo officinalis L.) or safflower ( Carthamus tinctorius L.), which delivers a metabolic precursor to PGE 1 synthesis.

조성물은 또한 어유, 조류 오일, 아마씨유, 치아씨유 또는 들깨유에서 유래된 n-3(오메가-3) 지방산 풍부 오일을 포함할 수 있고 이때 n-3 지방산 공급원은 알파-리놀레산, 스테아리돈산, 아이코사펜타엔산 또는 도코사펜타엔산을 포함한다. 조성물은 지방산의 분해를 지연시키기 위해 부가되는 천연 유래 및 합성 항산화제 예컨대 토코페롤, 토코트리에놀, 카르노스산 또는 카르노솔 및/또는 아스타잔틴을 포함할 수 있다. The composition may also include n-3 (omega-3) fatty acid rich oils derived from fish oil, bird oil, flaxseed oil, tooth oil or perilla oil wherein the n-3 fatty acid source is selected from the group consisting of alpha-linoleic acid, , Icosapentaenoic acid or docosapentaenoic acid. The compositions may include naturally occurring and synthetic antioxidants, such as tocopherol, tocotrienol, carnosic acid or carnosol and / or astaxanthin, which are added to delay the degradation of fatty acids.

일부 EPA 및 DHA를 가질 수 있는 인지질의 공급원으로서 청어 어란 추출물을 사용하는 것이 유리한 것으로 확인되었다. 상승적 결과를 얻었고 막대한 개선이 확인되었다. 한 연구는 청어 어란 유래 인지질이 문헌 [Bjorndal et al., Lipids in Health Disease, 2014, 13:82]에 의해 공개된 바와 같이 건강한, 젊은이에서 인지질 및 포도당 내성을 개선시켰음을 시사하였다. 순수한 어란 인지질은 추출 기술을 사용해 형성될 수 있다. 일례에서, 이는 어유 및/또는 들깨유 또는 다른 종자 또는 식물 오일로 옅어지거나 또는 희석된 꿀-유사 생성물이다. It has been found advantageous to use herring extract as a source of phospholipids which may have some EPA and DHA. Synergistic results were obtained and significant improvements were identified. One study suggested that phospholipid-derived phospholipids improved phospholipid and glucose tolerance in healthy young men as disclosed by Bjorndal et al., Lipids in Health Disease, 2014, 13: 82. Pure egg phospholipids can be formed using extraction techniques. In one example, it is a honey-like product that is lightened or diluted with fish oil and / or perilla oil or other seed or plant oil.

어유 및/또는 들깨유로 희석 전 세목은 다음과 같다: The pre-dilution of fish oil and / or perilla oil is as follows:

Figure pct00001
Figure pct00001

청어 어란 추출물은 일례에서 에탄올에 의한 추출을 사용해 가공처리된다. 트리아실글리세리드가 부가되고 에탄올을 제거해내서 진한 용액을 얻는다. 종자유, 예컨대 참조로 편입된 '904 특허에 기술된 바와 같은 들깨유는, 묽게하고 고농도 인지질 블렌드를 형성하도록 스트립핑 전에 에탄올 추출물에 다시 부가될 수 있다. 어란유 추출물을 어유 및/또는 종자유, 예컨대 들깨, 또는 임의의 다른 해수산 오일과 혼합할 수 있다. 일례에서, 청어알 어란 추출물은 들깨유와 적어도 1:1로 혼합되고 바람직하게는 ALA 대 LA가 6:1만큼 높고 적어도 50%, 다른 예에서 60% 인지질, 및 다른 예에서 적어도 30% 및 다른 예에서 40% 트리글리세리드를 갖는 농축물이다. The herring extract is processed in an example using ethanol extraction. Triacylglyceride is added and the ethanol is removed to obtain a concentrated solution. Perilla oil, such as described in the '904 patent incorporated by reference, may be added back to the ethanol extract prior to stripping to form a dilute and highly concentrated phospholipid blend. The crude oil extract can be mixed with fish oil and / or seed oil such as perilla or any other sea water oil. In one example, the Herring Aloe Extract is mixed at least 1: 1 with a perilla oil and preferably ALA to LA is as high as 6: 1 and at least 50%, in another example 60% phospholipids, and in other instances at least 30% In the example, it is a concentrate having 40% triglycerides.

예시적인 조성물은, ALA 대 LA 비율이 1:1 내지 1:6인 종자 오일인 종자 오일 및/또는 종자/생선 오일과 혼합된 인지질 결합된 EPA 및 DHA와 청어 유래 어란 추출물 또는 인지질 풍부 어란 추출물의 조합을 포함하고, 경우에 따라 일례에서 약 2-4 mg 또는 0.5 내지 12 mg 또는 상기 언급한 바와 같은 다른 범위의 아스타잔틴, 및 상기 기술된 바와 같은 저분자량 히알루론산을 포함한다. 종자 오일 예컨대 들깨유와 혼합된 어란 추출물의 양은 가변적이며, 일례에서 약 150 내지 500 mg, 또는 300 내지 500 mg, 또는 최대 1,000 mg의 1일 용량이며 히알루론산을 포함할 수 있다. 다른 식물 기반 인지질을 사용할 수 있는데, 계면활성제로 작용하는 리소인지질 및 당인지질을 포함하여, 시판되는 레시틴 및 난황 유도체를 포함한다. 해바라기-기반 인지질 및 천연 식물-기반 오일 및 천연 계면활성제 추출물을 사용하는 것이 가능하다. 아스타잔틴은 지방, 계면활성제, 또는 인지질로 강화되고, 이전에 기술된 바와 같이 인지질 및 해바라기 기반 및/또는 친지성 들깨유와 함께 보다 효과적으로 전달될 수 있다. Exemplary compositions comprise a mixture of phospholipid-conjugated EPA and DHA mixed with seed oil and / or seed / fish oil, wherein the ALA to LA ratio is between 1: 1 and 1: 6, and an extract from a herring derived or phospholipid- Combinations, and in some instances about 2-4 mg or 0.5-12 mg or a range of other astaxanthin as mentioned above, and low molecular weight hyaluronic acid as described above. The amount of seed oil, for example, a mixture of ocher extract with perilla oil, is variable, and in one example about 150 to 500 mg, or 300 to 500 mg, or up to 1,000 mg per day, and may include hyaluronic acid. Other plant-based phospholipids can be used, including commercially available lecithin and egg yolk derivatives, including lysophospholipids and sugar phospholipids, which act as surfactants. It is possible to use sunflower-based phospholipids and natural plant-based oils and natural surfactant extracts. Astaxanthin is fortified with fats, surfactants, or phospholipids and can be delivered more effectively with phospholipids and sunflower-based and / or lipophilic perilla oil as previously described.

일례에서, 들깨유는 차조기(perilla frutescens)의 열분해된 생물량에서 유래된 실온 안정한, 초임계, CO2 유체 추출된 종자유로서 4:1 내지 6:1의 알파-리놀렌산(ALA) 대 리놀레산(LA) 비율인 60 내지 95%(w/w)의 PUFA로 형성된다. 차조기 유래 종자유는 일례에서 차조기에 대해 초임계 유체 CO2 추출을 가하여 종자유 추출물을 생성시키는 단계; 종자유 추출물의 경질 및 중질 분획을 회수하기 위해 개별 압력 단계식 감소 단계로 최종적인 종자유 추출물을 분별하는 단계; 및 경질 분획에서 중질 분획을 분리하여 중질 분획으로부터 최종 종자유를 형성시키는 단계에 의해 만들어진다. In one example, the perilla oil is alpha-linolenic acid (ALA) versus linoleic acid (LA) at 4: 1 to 6: 1 as a room temperature stable, supercritical, CO 2 fluid extracted seed oil derived from pyrolysed biomass of perilla frutescens . (W / w) of PUFAs. In one embodiment, the seed oil derived from the herbaceous plant is extracted with supercritical fluid CO 2 to produce a seed oil extract; Separating the final seed oil extract into individual pressure stepwise reduction steps to recover the hard and heavy fractions of the seed oil extract; And separating the heavy fraction from the hard fraction to form the final seed oil from the heavy fraction.

다른 예에서, 선택된 항산화제가 포함되고 들깨유은 선택된 친지성 및 친수성 항산화제의 혼합물을 포함한다. 친지성 항산화제를 단독으로 사용하거나 또는 a) 세이지, 오레가노 및 로즈마리 중 적어도 하나를 포함하는 폐놀계 항산화제; b) 토코페롤; c) 토코트리에놀(들); d) 아스타잔틴, 루테인 및 제아잔틴 중 적어도 하나를 포함하는 카로테노이드; e) 아스코르빌아세테이트; f) 아스코르빌팔미테이트; g) 부틸화 히드록시톨루엔(BHT); h) 도코사펜타엔산(BHA); 또는 i) 3차 부틸 히드로퀴논(TBHQ) 중 적어도 하나와 조합하여 사용할 수 있다. 친수성 항산화제 또는 금속 이온 제거제는 포도씨 추출물, 차 추출물, 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 및 말산을 포함하는 친수성 페놀계 항산화제를 포함한다. In another example, the selected antioxidant is included and the milky oil contains a mixture of selected lipophilic and hydrophilic antioxidants. A lipophilic antioxidant, or a) a pulmonary antioxidant comprising at least one of sage, oregano and rosemary; b) tocopherol; c) tocotrienol (s); d) a carotenoid comprising at least one of astaxanthin, lutein and zeaxanthin; e) ascorbyl acetate; f) ascorbyl palmitate; g) butylated hydroxytoluene (BHT); h) docosapentaenoic acid (BHA); Or i) at least one of tertiary butylhydroquinone (TBHQ). Hydrophilic antioxidants or metal ion scavengers include hydrophilic phenolic antioxidants including grape seed extract, tea extract, ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, and malic acid.

일례에서, 이러한 들깨유의 과산화물 값은 10.0 meq/Km 이하이다. 다른 예에서 이러한 들깨유는 85 내지 95%(w/w)의 PUFA이고 PUFA는 알파-리놀렌산(ALA)이 적어도 56%를 넘는다. 들깨유는 최대 32개월간 실온에서 안정하게 보관된다. 다른 예에서, 이러한 들깨유는 차조기의 프리밀링 또는 플레이크-롤링된 열분해 생물량에서 유래된다. 선택된 항산화제의 혼합물은 아스타잔틴, 페놀계 항산화제 및 천연 토코페롤을 포함한다. 들깨유는 또한 쌀 또는 사탕수수 기반 폴리코사놀의 분산된 나노입자 및 미세입자 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. In one example, the peroxide value of these perilla oil is less than 10.0 meq / Km. In another example, the perilla oil is 85 to 95% (w / w) PUFA and the PUFA is at least 56% alpha-linolenic acid (ALA). Perilla oil is stored at room temperature for up to 32 months. In another example, such perilla oil is derived from pre-milling or flake-rolled pyrolysis biomass of the granulator. Mixtures of selected antioxidants include astaxanthin, phenolic antioxidants and natural tocopherols. Perilla oil may also contain at least one of dispersed nanoparticles and fine particles of rice or sugarcane-based policosanol.

일례에서, 조성물은 단일 용량 캡슐에 캡슐화되고 심해 캐비아 캡슐이라고 한다. 특정 예에서, 캡슐화된 조성물은 청어 캐비아 인지질 추출물(청어 어란) 들깨(차조기)씨 추출물, 올리브 오일, Zanthin® 아스타잔틴(해마토코커스 플루비알리스(Haematococcus pluvialis) 조류 추출물), 젤라틴, 향신료 추출물, 비-GMO 천연 토코페롤, 콜레칼시페롤, 리보플라빈 및 메틸코발라민을 포함한다. 조성물은 청어 어란 및 틸라피아 젤라틴같은 어류를 포함한다. 다음의 차트에 일례를 기재한다.In one example, the composition is encapsulated in a single dose capsule and is referred to as a deep-sea caviar capsule. In a specific example, the encapsulated composition may be selected from the group consisting of herring caviar phospholipids, perilla seed extract, olive oil, Zanthin® astaxanthin ( Haematococcus pluvialis algae extract), gelatin, spice extract , Non-GMO natural tocopherol, cholecalciferol, riboflavin and methylcobalamin. The compositions include fish such as herring and tilapia gelatin. An example is described in the following chart.

특성:characteristic:

외관 암적색 오일이 채워진 크기 00 투명 캡슐Exterior Dark red oil filled size 00 transparent capsules

지방산fatty acid

ALA 최소 140 mg ALA At least 140 mg

EPA 최소 18 mg EPA At least 18 mg

DHA 최소 50 mg DHA At least 50 mg

총 오메가-3 최소 210 mg Total omega-3 At least 210 mg

인지질 195 mgPhospholipids 195 mg

아스타잔틴 500 ㎍Astazanthin 500 [mu] g

비타민 D3 1000 IU; 250% DVVitamin D 3 1000 IU; 250% DV

비타민 B2 (리보플라빈) 1.7 mg; 100% DVVitamin B 2 (riboflavin) 1.7 mg; 100% DV

비타민 B12 6 ㎍; 100% DVVitamin B 12 6 ㎍; 100% DV

미생물학 USP <61> / FDA BAMmicrobiology USP <61> / FDA BAM

전체 플레이트 계측치 < 1000 cfu/gOverall plate measurement &Lt; 1000 cfu / g

효모 및 곰팡이 < 100 cfu/gYeast and mold &Lt; 100 cfu / g

이.콜라이(E.coli) 10 g 중에 부재E. coli In 10 g absence

살모넬라(Samonella) 10 g 중에 부재Salmonella (Samonella) In 10 g absence

에스. 아우레우스(S.aureus) 10 g 중에 부재s. S. aureus In 10 g absence

보관keep

조건 밀폐 용기, 15-30℃, Condition Closed container, 15-30 ℃,

30-50% RH 30-50% RH

수명 최소 24개월life span   At least 24 months

포장재 HDPE 또는 PET 병(count TBD)Packaging material HDPE or PET bottles (count TBD)

모든 성분은 BSE-무함유 및 비-GMO이다.All components are BSE-free and non-GMO.

가공처리된 성분들은 청어 캐비아 및 들깨유에서 유래된 해수산 오메가-3 인지질의 믹스를 함유할 수 있다. 이는 향신료 추출물, 비-GMO 토코페롤 및 아스코르빌 팔미테이트를 포함한, O2B™ 식물성 과산화 차단제를 함유할 수 있다. 이는 식료품에 대한 유럽 및 미국 표준을 준수한, 불활성 헤드스페이스의 밀봉된 드럼 45 및 190 kg 네트에 벌크 생성물로 포장될 수 있다. 바람직하게는 실온 이하에서 보관된다. 이러한 생성물은 빛 및 열에 대해 보호된다. 샘플링을 위해 드럼을 개방하면, 헤드스페이스는 샘플링 동안 및 보관 전에 불활성 가스로 씻겨진다. The processed ingredients may contain a mix of seawater omega-3 phospholipids derived from herring caviar and perilla oil. It may contain an O2B (TM) vegetable peroxidation blocker, including spice extract, non-GMO tocopherol and ascorbyl palmitate. This can be packed in a sealed drum 45 of an inert headspace and in a bulk product at 190 kg net, in compliance with European and American standards for foodstuffs. Preferably at room temperature or lower. These products are protected against light and heat. When the drum is opened for sampling, the headspace is flushed with inert gas during sampling and before storage.

Figure pct00002
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1) 총 n-3: ALA, EPA, DHA, 18:4, 20:4, 21:5, 22:51) Total n-3: ALA, EPA, DHA, 18: 4, 20: 4, 21: 5, 22: 5

2) 빈도 분석 2) Frequency analysis

3) 트리글리세리드로서 표현되는 모든 ALA, EPA, DHA 또는 총 오메가-3 3) all ALA, EPA, DHA or total omega-3 expressed as triglycerides

4) 유리 지방산으로 표현되는 모든 ALA, EPA, DHA 또는 총 오메가-3 4) All ALA, EPA, DHA or total omega-3 expressed as free fatty acids

놀랍게도 아스타잔티은 인지질, 당지질 및 스핑고지질 중 적어도 하나 및 경우에 따라 식품 및/또는 의약 등급 희석제와 도입되거나 또는 사용될 때 더욱 생체이용가능해지는 것으로 확인되었다. 이전 임상 실험에서 사용된 15 mg과 비교하여 더 낮은 용량을 사용할 수 있다. 아스타잔틴은 적어도 인지질, 당지질 및 스핑고지질의 적어도 약 0.1 내지 약 15 중량%이다. 일례에서 아스타잔틴은 천연 또는 합성 에스테르 또는 합성 디올에서 유도될 수 있다. 약학 또는 식품 등급 희석제가 부가될 수 있다. 이전에 기술된 바와 같이 미생물 발효된, 저분자량 히알루론산 또는 히알루론산나트륨(히알루로난)과 도입시, 관절 통증을 갖는 개인에서 관절 통증의 증상을 치료 및 완화하기 위한 치료량으로 식이 보충 조성물을 형성하고 제제화시킬 수 있다. Surprisingly, astaxanthin has been found to be more bioavailable when introduced or used with at least one of phospholipids, glycolipids and sphingolipids and, optionally, food and / or pharmaceutical grade diluents. Lower doses can be used compared to 15 mg used in previous clinical trials. Astaxanthin is at least about 0.1 to about 15 weight percent of at least phospholipids, glycolipids and sphingolipids. In one example, astaxanthin can be derived from natural or synthetic esters or synthetic diols. A pharmaceutical or food grade diluent may be added. Upon introduction with microbial fermented, low molecular weight hyaluronic acid or sodium hyaluronate (hyaluronan), as previously described, individuals with joint pain form a dietary supplement composition with a therapeutic dose to treat and alleviate the symptoms of joint pain And can be formulated.

트리글리세리드는 글리세롤 및 3개 지방산으로서 2가지 유형의 분자를 갖는 한편, 인지질은 글리세롤 및 지방산을 함유하지만, 하나의 글리세롤 분자 및 2개의 지방산 분자를 갖는 것을 이해해야 한다. 제3 지방산 위치에서, 극성기가 대신 글리세롤 분자에 부착되어 인지질은 소수성 트리글리세리드와 비교해 부분적으로 친수성이다. 리소인지질은 1개 또는 2개 아실 유도체가 가수분해에 의해 제거된 인지질의 유도체로서 사용될 수 있다. 레시틴 및 이의 유도체는 액체의 표면 장력을 감소시키기 위한 습윤제로서 계면활성제 및 유화제로서 사용될 수 있다. 다른 인지질이 사용될 수 있다. 상이한 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산, 리소-포스파티딜콜린, 리소-포스파티딜에탄올아민, 및 리소-포스파티딜세린을 포함한다. 일부는 난황에서 유래될 수 있고, 헥산, 에탄올, 아세톤, 페트롤륨 에테르 또는 벤젠을 사용해 화학적으로 추출될 수 있고, 또한 대두, 달걀, 우유, 해양 공급원, 및 해바라기와 같은 상이한 공급원 유래를 포함하여, 물리적으로 추출될 수 있다. 콩 및 해바라기에서 유래시, 인지질은 포스파티드산을 포함한, 이전에 언급된 생성물들을 포함할 수 있다. 다양한 조성물 예컨대 레시틴은 효소적으로 가수분해될 수 있고 상기에 설명한 바와 같이 어란 추출물에 부가될 수 있는 리소인지질을 형성하도록 포스포리파제에 의해 제거된 지방산을 가질 수 있다. 한 가지 포스포리파제로는 포스포리파제 A2가 있으며 여기서 지방산은 글리세롤의 C2 위치에서 제거된다. 분별화를 사용할 수 있다. It should be understood that triglycerides have two types of molecules as glycerol and three fatty acids while phospholipids contain glycerol and fatty acids, but have one glycerol molecule and two fatty acid molecules. At the tertiary fatty acid position, the polar group is instead attached to the glycerol molecule, so that the phospholipid is partially hydrophilic compared to the hydrophobic triglycerides. The lysophospholipids can be used as derivatives of phospholipids in which one or two acyl derivatives have been hydrolyzed. Lecithin and its derivatives can be used as surfactants and emulsifiers as wetting agents to reduce the surface tension of liquids. Other phospholipids can be used. The different phospholipids include phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidic acid, lysophosphatidylcholine, lysophosphatidylethanolamine, and lysophosphatidylserine. Some can be derived from egg yolk and can be chemically extracted using hexane, ethanol, acetone, petroleum ether or benzene and can also be extracted chemically, including from different sources such as soy, egg, milk, marine sources, Can be physically extracted. When derived from soy and sunflower, the phospholipid may comprise the previously mentioned products, including phosphatidic acid. Various compositions, such as lecithin, may have a fatty acid removed by phospholipase to form a lysophospholipid that can be hydrolyzed enzymatically and added to an egg extract as described above. One phospholipase is phospholipase A2, where fatty acids are removed at the C2 position of glycerol. Fractionation can be used.

당지질은 지방산이 아미노 알콜 스핑고신에 결합 또는 연결된 세라미드의 주요 유도체이다. 인지질 스핑고미엘린이 또한 세라미드로부터 유도된다는 것을 이해해야 한다. 그러나, 당지질은 인지질과 비교하여 포스페이트를 함유하지 않는다. 지방이 당지질에서 당 분자에 연결되며 당에 결합된 지방이다. 스핑고신, 지방 및 당으로부터 만들어지므로, 이를 일부에서는 당스핑고지질이라고 한다. 스핑고지질은 스핑고신을 포함하는 일련의 지방족 아미노 알콜 및 스핑고이드 기반 골격을 함유하는 지질이다. 앞서 언급한 바와 같이, 인지질 및 다른 성분들은 식물, 조류 및 동물 공급원 중 적어도 하나에서 유래되거나, 또는 이의 합성 유도체이다. 인지질 및 다른 성분들은 대두, 해바라기, 포도씨, 난황, 크릴새우, 어체, 어란, 오징어 및 조류 중 적어도 하나에서 유래될 수 있다. 인지질 및 다른 성분들은 모노글리세리드 또는 디글리세리드 또는 지방산 풍부 화합물로서 형성될 수 있고 여기서 지방산은 2 내지 20개 탄소 원자를 함유한다. 가공처리동안, 조성물은 아스타잔틴 및 인지질 및 경우에 따라 희석제를 고전단 조건 하에서 분산시켜 형성된다. 희석제는 당업자에게 알려지 바와 같은 약학 또는 식품 등급 희석제일 수 있다. Glycolipids are the major derivatives of ceramides in which the fatty acids are bound or linked to the amino alcohol sphingosine. It should be understood that the phospholipid sphingomyelin is also derived from the ceramide. However, glycolipids do not contain phosphate compared to phospholipids. Fat is linked to sugar molecules in glycolipids and is fat bound to sugars. It is made from sphingosine, fat, and sugar. Sphingolipids are lipids containing a series of aliphatic amino alcohols and sphingoid-based skeletons, including sphingosine. As mentioned earlier, phospholipids and other components are derived from at least one of the plant, algae and animal sources, or are synthetic derivatives thereof. The phospholipids and other ingredients may be derived from at least one of soybean, sunflower, grape seed, egg yolk, krill, fish, oyster, squid and algae. The phospholipids and other ingredients may be formed as monoglycerides or diglycerides or fatty acid-rich compounds wherein the fatty acid contains 2 to 20 carbon atoms. During processing, the composition is formed by dispersing astaxanthin and phospholipids and optionally diluents under high shear conditions. The diluent may be a pharmaceutical or food grade diluent as known to those skilled in the art.

다른 예에서, 아스타잔틴은 인지질 및 당지질의 약 2 내지 약 10 중량%이고 천연 또는 합성 에스테르 또는 합성 디올에서 유도된다. 또 다른 예에서, 50 내지 500 mg의 인지질, 당지질 및 스핑고지질이 사용될 수 있다. 식이 보충 조성물은 단일 용량 캡슐로 제제화될 수 있다. In another example, astaxanthin is from about 2 to about 10 weight percent of the phospholipids and glycolipids and is derived from natural or synthetic esters or synthetic diols. In another example, between 50 and 500 mg of phospholipids, glycolipids and sphingolipids may be used. The dietary supplement composition may be formulated as a single dose capsule.

아스타잔틴은 해마토코커스 플루비알리스(Haematococcus pluvialis) 조류, 파피아(Pfaffia), 크릴새우로부터 유래되거나, 또는 합성 경로에 의해, 천연 및 합성 둘 모두의, 유리 또는 합성 디올, 모노에스테르 또는 디에스테르 형태이고, 1일 용량이 일례에서 0.5-8 mg 또는 0.5-12 mg이고, 다른 예에서는 1-2 mg, 2-4 mg, 1-6 mg, 및 다른 범위이고, 7-12 mg을 포함하여, 최대 12 mg이다. 히알루론산 또는 히알루론산나트륨(히알루로난)의 중합체는 미생물 발효 또는 동물 조직에서 유래될 수 있다. 약 1-500 mg의 히알루로난이 1일 용량 당 전달되고 바람직하게는 10 내지 70 mg/용량, 및 용량 당 20 내지 60 mg, 25 내지 50 mg, 및 35 및 45 mg이다. 히알루로난은 바람직한 일례에서 조성물 내에 마이크로분산 또는 나노분산된다. 다른 예에서, 히알루론산은 생물발효 공정으로 유도되고 분자량이 0.5 내지 100 킬로달톤(kDa)이고, 다른 예에서는 최대 300 kDa이며 바람직하게는 0.5 내지 300 kDa이고, 다른 예에서는 저분자량 히알루론산 또는 히알루로난으로서 0.5 내지 230 kDa이다. 바람직한 범위는 0.5 내지 300 kDa이다. 다른 예에서, 히알루론산 또는 히알루론산나트륨(히알루로난)의 중합체는 미생물 발효 또는 동물 조직에서 유래된다. Astaxanthin is derived from Haematococcus pluvialis algae, Pfaffia , Krill or by synthetic routes, both natural and synthetic, free or synthetic diols, monoesters or di Ester form, wherein the daily dose is in the range of 0.5-8 mg or 0.5-12 mg in one example, 1-2 mg, 2-4 mg, 1-6 mg, and other ranges in another example, and 7-12 mg , Up to 12 mg. Polymers of hyaluronic acid or sodium hyaluronate (hyaluronan) can be derived from microbial fermentation or animal tissue. About 1-500 mg of hyaluronan is delivered per day dose, preferably 10 to 70 mg / dose, and 20 to 60 mg, 25 to 50 mg, and 35 and 45 mg per dose. The hyaluronan is microdispersed or nano-dispersed within the composition in a preferred embodiment. In another example, hyaluronic acid is derivatized to a biomass fermentation process and has a molecular weight of 0.5-100 kilodaltons (kDa), in other instances up to 300 kDa, preferably 0.5-300 kDa, and in other examples low molecular weight hyaluronic acid or hyaluronic acid And is 0.5 to 230 kDa as Ronon. The preferred range is 0.5 to 300 kDa. In another example, the polymer of hyaluronic acid or sodium hyaluronate (hyaluronan) is derived from microbial fermentation or animal tissue.

일례에서 순수한 저분자량 히알루론산 올리고머는 주로 실제적으로 미생물 발효로 유도되지만, 또한 가수분해된 동물 조직에서 유래될 수 있다. 이러한 미생물 발효 공정은 아미노산 접합이 없는 이례적으로 순수한 저분자 히알루론산나트륨을 생산하는 것으로 알려져 있다. In one example, the pure low molecular weight hyaluronic acid oligomer is mainly derived from practically microbial fermentation, but can also be derived from hydrolyzed animal tissue. This microbial fermentation process is known to produce an exceptionally pure low molecular weight sodium hyaluronate without amino acid conjugation.

인간 히알루론산은 전형적으로 체내에서 자연적으로 합성되거나 또는 식이 예컨대 닭, 소고기, 및 다른 천연 공급원에서 섭취된다. 이러한 천연 히알루론산은 저분자량이고 문헌에서 약 0.5 내지 300 kDa으로 정의된 미생물 발효된 히알루론산나트륨과 비교하여, 고분자량, 즉 300 kDa을 초과한다. 체내에서 천연적으로 존재하는 히알루론산은 약 pH 7.4의 생리학적 pH 하에서, 부분 나트륨, 칼륨 및 암모늄 염과 함께, 유리산으로 존재하는, 산화된 글루쿠론산 및 N-아세틸-글루코사민의 중합체이다. 일례에서 스트렙토코커스(Streptococcus)가 히알루론산나트륨을 발효하는데 사용되고 이는 돌연변이체 균주이다. 따라서, 최종적인 저분자량 히알루론산은 스트렙토코커스 박테리아의 돌연변이체 균주에서 얻는다. 발효 과정은 에탄올 및 열을 사용한 유기체 및 그 단백질의 단리 및 변성이 후속된다. 여기에 여과가 후속된다. 분자량은 화학 반응으로서 산 수성 화학 가수분해를 사용해 화학적으로 개질된다. 최종 산물은 나트륨 염의 에탄올 침전에 의해 단리되고 건조되어 프로염증성 저분자량 미생물 발효된 히알루론산나트륨 단편이 생성된다.Human hyaluronic acid is typically naturally synthesized in the body or taken from diets such as chicken, beef, and other natural sources. Such natural hyaluronic acid is low molecular weight and has a higher molecular weight, i. E., Greater than 300 kDa, as compared to the microbial fermented sodium hyaluronate defined in the literature as about 0.5 to 300 kDa. The naturally occurring hyaluronic acid in the body is a polymer of oxidized glucuronic acid and N-acetyl-glucosamine, present as free acids, with partial sodium, potassium and ammonium salts under physiological pH of about pH 7.4. Used to Streptococcus (Streptococcus) is fermented sodium hyaluronate in one example, which is a mutant strain. Thus, the final low molecular weight hyaluronic acid is obtained from a mutant strain of Streptococcus bacteria. The fermentation process is followed by the isolation and denaturation of organisms and their proteins using ethanol and heat. Filtration is followed. Molecular weights are chemically modified using acid aqueous chemical hydrolysis as a chemical reaction. The final product is isolated by ethanol precipitation of the sodium salt and dried to produce a pro-inflammatory low molecular weight microorganism fermented sodium hyaluronate fragment.

이러한 저분자량 히알루론산나트륨은 돌연변이체 균주 스트렙토코커스 박테리아 발효의 화학 반응 분해 산물이다. 예시적인 히알루론산나트륨은 박테리아 균쥬 스트렙토코커스 주에피더미커스(Streptococcus zooepidemicus)를 사용한 발효에 의해 제조된다. 생산 균주는 부모 균주, NCTC 7023의 비용혈성 돌연변이체이다. 생산 균주는 자연계에 천연적으로 존재하지 않는 고유한 리보솜 게놈 서열에 의한 니트로소-구아니딘 돌연변이유발법에 의해 생성된다. This low molecular weight sodium hyaluronate is a chemical degradation product of the mutant Streptococcus bacteria fermentation. Exemplary sodium hyaluronate is prepared by fermentation using the bacterial strain Streptococcus zooepidemicus . The production strain is a costal hemolytic mutant of the parent strain, NCTC 7023. Production strains are produced by nitroso-guanidine mutagenesis by inherent ribosomal genomic sequences that do not naturally exist in nature.

이러한 제조 공정은 1) 발효, 2) 정제, 및 3) 리파이닝의 3개 주요 단계를 갖는다. 정제는 돌연변이체 생산 균주로부터의 씨드 배양으로 시작된다. 출발 배양물을 씨드 액체배지가 되게 자라는 액체 배지를 함유한, 씨드 탱크에 접종한다. 이 씨드 액체배지를 멸균된 배양 배지를 함유하는 발효기에 전달하고 33-37℃의 배양 온도를 발효가 22-30시간 내에 완료될 때까지 유지시킨다. This manufacturing process has three main steps: 1) fermentation, 2) purification, and 3) refining. Tablets start with seed culture from mutant producing strains. The seed culture is inoculated into a seed tank containing a liquid medium that grows into seed liquid medium. The seed liquid medium is transferred to a fermenter containing sterilized culture medium and the incubation temperature of 33-37 [deg.] C is maintained until fermentation is complete within 22-30 hours.

이 발효 액체 배지를 에탄올과 혼합하여 침전된, 미정제 히알루론산나트륨을 얻는다. 정제 동안 사용된 50-70% 에탄올 농도는 스트렙토코커스 유기체를 불활성화시킨다. 미정제 산물을 정제수에 용해시키고 여과하여 불순물과 불활성화된 미생물 단편을 제거한다. 이렇게 투명한 여과물을 산출한다. 용해 단계에서 사용하는 물은 온도가 50-70℃이고 임의의 잔류 스트렙토코커스 유기체를 불활성화시킨다. 표적 분자 중량 히알루론산나트륨은 이어 용해 단계에서 pH, 온도 및 유지 시간을 제어하여 얻는다. 특정된 범위로 pH 및 온도가 높을수록, 특정된 범위로 유지 온도가 길수록, 히알루론산나트륨의 최종 분자량은 낮아지게 된다. 화학적 분자량 개질 단계 동안 생성된 화학 가수분해 유도된 저분자량 히알루론산을 함유하는 여과물을 이후 에탄올로 침전시키고, 세척 또는 탈수시킨다. 침전물을 진공 건조시켜서 최종 저분자량, 미생물 발효된 히알루론산나트륨을 산출한다.The fermentation broth is mixed with ethanol to obtain precipitated, crude hyaluronate sodium. The 50-70% ethanol concentration used during purification inactivates Streptococcus organisms. The crude product is dissolved in purified water and filtered to remove impurities and inactivated microbial fragments. This yields a clear filtrate. The water used in the dissolution step is at a temperature of 50-70 &lt; 0 &gt; C and inactivates any residual Streptococcus organisms. Target molecule weight Sodium hyaluronate is obtained by controlling pH, temperature and holding time in the subsequent dissolution step. The higher the pH and temperature in the specified range, and the longer the holding temperature in the specified range, the lower the final molecular weight of the sodium hyaluronate. The filtrate containing the chemical hydrolysis-induced low molecular weight hyaluronic acid produced during the chemical molecular weight modification step is then precipitated with ethanol and washed or dehydrated. The precipitate is vacuum dried to yield the final low molecular weight, microbial fermented sodium hyaluronate.

저분자량 히알루론산에 대한 다른 공급원을 사용할 수 있다. 이들은 닭의 늑골 연골 추출물에서 유래된 저분자량 히알루론산을 포함한다. 히알루론산은 엘라스틴, 엘라스틴 전구체 및 콜라겐을 포함할 수 있다. 히알루론산은 콘드로이틴 설페이트 및 천연 발생의 가수분해된 II형 콜라겐 기능성 성분과의 매트릭스 형태에 함유되고 보다 더 쉽게 체내 흡수되고 필요에 따라 신체의 상이한 영역에 전달되는 저분자량 분자를 형성한다. 신선한 닭 늑골 연골을 전달하여 수용액에 현탁시킨 후 연골을 단백질가수분해 효소로 처리하여 가수분해물을 형성시킨다. 단백질가수분해 효소는 저분자량의 단편으로 II형 콜라겐을 가수분해할 수 있다. 가수분해물을 멸균 및 여과 및 농축시킨 후 건조하여 분말 농축된 II형 콜라겐 분말을 형성시키고 이후 단리되어 저분자량 히알루론산 비율을 포함한다. 제조 기술의 예는 미국 특허 제6,780,841호 및 제6,025,327호에서 확인할 수 있고, 이들 내용을 그 전체로 참조로 본원에 편입시킨다. Other sources for low molecular weight hyaluronic acid may be used. These include low molecular weight hyaluronic acid derived from chicken cartilage extracts of chestnut. Hyaluronic acid may include elastin, elastin precursor, and collagen. Hyaluronic acid is contained in a matrix form with chondroitin sulfate and naturally occurring hydrolyzed collagen type II collagen functional ingredients and forms a low molecular weight molecule that is more easily absorbed into the body and delivered to different areas of the body as needed. Fresh chicken rib cartilage is transferred and suspended in aqueous solution, and cartilage is treated with proteolytic enzyme to form a hydrolyzate. Protein hydrolases are low molecular weight fragments that can hydrolyze type II collagen. The hydrolyzate is sterilized, filtered and concentrated and dried to form a powder-concentrated type II collagen powder, which is then isolated and contains a low molecular weight hyaluronic acid fraction. Examples of manufacturing techniques can be found in U.S. Patent Nos. 6,780,841 and 6,025,327, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

저분자량 히알루론산은 또한 소 I형 콜라겐 또는 닭 늑골 연골 II형 콜라겐에서 유래된 가수분해된 콜라겐, 또는 난각막에서　추출할　수　있는,　일부　히알루론산을　포함하는　천연　난각막에서　유래시키는　것도　가능하다. 일부 교시들이 예컨대 편입된 참조 특허는 난각막에서 유래된 히알루론산을 얻게되지만, 히알루론산을 저분자량 히알루론산을 사용하는 것과 비교해서 가교 기술을 사용하여 그 분자량이 증가되도록 처리할 수 있다. 난각막을 여전히 저분자량 히알루론산을 얻는데 사용할 수 있다. 히알루론산 정제를 위한 조작을 가하는 난각막의 효소 분해를 사용하는 것이 가능하다. The low molecular weight hyaluronic acid can also be derived from hydrolyzed collagen derived from collagen type I collagen or collagen type II collagen, or from a natural egg shell containing some hyaluronic acid which can be extracted from the egg shell membrane. Some of the teachings, for example, incorporated patents obtain hyaluronic acid derived from an egg shell, but hyaluronic acid can be treated to increase its molecular weight using cross-linking techniques compared to using low molecular weight hyaluronic acid. The egg shell membrane can still be used to obtain low molecular weight hyaluronic acid. It is possible to use enzymatic digestion of the egg shell membrane to apply manipulations for hyaluronic acid purification.

히알루론산은 예컨대 히알루론산을 추가로 처리하는, 그 전체로 참조로 본원에 편입시킨 미국 특허 제6,806,259호 및 미국 공개 특허 출원 제2006/0183709호에 개시된 바와 같이 탈수된 수탉 볏에서 유래될 수 있다. 종종 이는 고분자량이고 0.5 내지 300 kDa의 바람직한 저분자량을 얻도록 처리될 수 있다. 많은 교시에서, 일정 분자량 히알루론산을 처리하여 그 분자량을 증가시킨다. 히알루론산은 또한 인간 탯줄에서 얻거나 또는 예컨대 그 전체로 참조로 본원에 편입되는 미국 특허 제4,141,973호에 개시된 다른 기술들에 의해 얻고, 추가로 처리되어 바람직한 분자량을 얻는다. Hyaluronic acid may be derived from a dehydrated rooster crest, for example as disclosed in U.S. Patent No. 6,806,259, incorporated herein by reference in its entirety, and in U.S. Published Patent Application 2006/0183709, which further processes hyaluronic acid. Often this is a high molecular weight and can be processed to obtain the desired low molecular weight of 0.5 to 300 kDa. In many of the teachings, certain molecular weight hyaluronic acid is treated to increase its molecular weight. Hyaluronic acid is also obtained by the human umbilical cord or other techniques disclosed, for example, in U.S. Patent No. 4,141,973, which is incorporated herein by reference in its entirety, and is further processed to obtain the desired molecular weight.

아스타잔틴이 부가시, 약 50 mg의 활성 성분, 예를 들어 히알루론산 및 연골, 예컨대 II형 콜라겐을 포함하는 일부 시판되는 조성물에 대해 상승적 또는 유리한 개선이 이루어질 수 있음을 확인하였다. 때때로 붕소를 사용한다. 예를 들어, 조성물은 각 성분 범위의 평균으로 30-50 mg의 콜라겐 및 약 4-6 mg의 붕소 및 2-4 mg의 히알루론산을 포함한다. 효과적이고 상승적인 결과는 아스타잔틴이 단독으로 부가되고/되거나 저분자량 히알루론산과 예컨대 0.5 내지 4 mg 또는 0.5 내지 12 mg의 아스타잔틴과 30-45 mg의 저분자량 히알루론산이 부가될 때 얻어지지만, 보다 더 적은 용량 예컨대 1-5 mg이 사용될 수도 있다. 이러한 조성물은 부가된 아스타잔틴 및 저분자량 히알루론산과 함께 II형 콜라겐을 포함하고 선택적으로 붕산이 부가된다. 1 내지 500 mg의 히알루론산이 사용될 수 있다. It has been found that astaxanthin can provide synergistic or beneficial improvements to some commercially available compositions, including, when added, about 50 mg of active ingredient, such as hyaluronic acid and cartilage, such as type II collagen. Boron is sometimes used. For example, the composition comprises 30-50 mg of collagen and 4-6 mg of boron and 2-4 mg of hyaluronic acid as an average of each component range. An effective and synergistic result is obtained when astaxanthin is added alone and / or when low molecular weight hyaluronic acid, for example, 0.5 to 4 mg or 0.5 to 12 mg of astaxanthin and 30 to 45 mg of low molecular weight hyaluronic acid are added Although lesser doses such as 1-5 mg may be used. Such a composition comprises type II collagen together with added astaxanthin and low molecular weight hyaluronic acid and optionally boric acid is added. 1 to 500 mg of hyaluronic acid may be used.

일례에서, 연골 및 염의 혼합물로서 연골 블렌드는 약 40 mg이고 붕소가 5 mg이고 히알루론산은 3.3 mg이다. 연골 블렌드는 10 mg의 미변성된 2형 콜라겐을 제공하도록 연골 및 염화칼륨을 포함한다. 아스타잔틴을 포함하는 다른 조성물이 가능한데 이 조성물은 예컨대 약 1.25 내지 1.75 또는 약 1.5 그램의 글루코사민 히드로클로라이드 및 약 500 내지 1,000 및 약 750 mg의 메틸설포니메탄(MSM)으로 형성되고 약 150 내지 250 및 약 200 mg의 부가의 콘드로이틴 설페이트의 부가를 포함한다. 또한 예컨대 1-5 mg 및 약 3.3 mg의 히알루론산으로서 관절액, 및 또한 비타민 D3 및 다른 성분들 예컨대 항산화제를 포함할 수 있다. 아스타잔틴은 2 내지 4 mg 또는 0.5 내지 12 mg 및 상기 개시된 다른 범위로 다양할 수 있다. 아스타잔틴 및 인지질, 당지질 및 스핑고지질 중 적어도 하나 또는 상기 기술된 다른 성분들은 많은 상이한 목적 및 결과를 위해 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 이는 인간에서 혈액 지질 프로파일을 치료 또는 개선시키고 LDL 과산화를 감소시키는 것을 보조하기 위해 사용될 수 있다. 우울증 및 다른 신경학적 질병에 대응하거나 또는 치료하기 위해 사용할 수 있다. 호흡기 질환 및 피부 질병 및 질환을 위해 사용될 수 있다. In one example, the cartilage blend as a mixture of cartilage and salt is about 40 mg, boron is 5 mg, and hyaluronic acid is 3.3 mg. The cartilage blend contains cartilage and potassium chloride to provide 10 mg of unmodified type 2 collagen. Other compositions are possible, including astaxanthin, which are formed, for example, from about 1.25 to 1.75 or about 1.5 grams of glucosamine hydrochloride and about 500 to 1,000 and about 750 mg of methylsulfonimethane (MSM) And the addition of about 200 mg of additional chondroitin sulfate. For example, 1-5 mg and about 3.3 mg hyaluronic acid, and also vitamin D3 and other ingredients such as antioxidants. Astaxanthin may vary from 2 to 4 mg or 0.5 to 12 mg and the other ranges disclosed above. It is to be understood that at least one of astaxanthin and phospholipids, glycolipids and sphingolipids or other ingredients as described above may be used for many different purposes and results. This can be used to help treat or ameliorate the blood lipid profile in humans and reduce LDL peroxidation. Depression, and other neurological diseases. Respiratory diseases and skin diseases and diseases.

저분자량 히알루론산과 아스타잔틴을 사용하는 것이 유리하고 상승적임을 확인하였다. 상기 기술된 바와 같은 범위로 UC-II를 경우에 따라 도입시킬 수 있다. 아스타잔틴 비들렛이 UC-II에 부가될 수 있다. 이러한 유형의 조성물은 관절 및 연골을 지지하기 위해 하루에 2개의 너무 많은 알약을 요하는 글루코사민 콘드로이틴 알약보다 유리하다. 조성물은 예를 들어 아스피린, 아세타미노펜, 스테로이드, 프레드니손 또는 NSAID를 포함한 천연 또는 합성 시클로옥시게나제-1 또는 시클로옥시게나제-2 억제제를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 PGE1 합성에 물질대사 전구체를 전달하는, 보라지 또는 홍화를 포함한 감마-리놀레산 풍부 오일을 포함할 수 있다. It has been confirmed that the use of low molecular weight hyaluronic acid and astaxanthin is advantageous and ascending. UC-II can optionally be introduced into the range as described above. Astaxanthin beadlets can be added to UC-II. This type of composition is advantageous over glucosamine chondroitin tablets, which require two too many tablets per day to support joints and cartilage. The composition may include, for example, natural or synthetic cyclooxygenase-1 or cyclooxygenase-2 inhibitors, including aspirin, acetaminophen, steroids, prednisone or NSAID. The composition may also contain a gamma-linoleic acid rich oil, including purple or safflower, that delivers a metabolic precursor to PGE 1 synthesis.

골관절염에 대한 전통적인 치료는 진통제, 비스테로이드 항염증성 약물(NSAID) 또는 시클로옥시게나제-2 특이적(COX-2) NSAID를 단독 또는 조합하여 사용하는 것을 포함한다. 재조합 단백질 합성의 진보가 또한 OA 및 RH의 증상으로부터의 경감을 제공한다. 스테로이드 또는 고분자량 히알루론산 주사가 또한 일부 성공적으로 사용되었지만 이들 요법은 유해한 부작용이 잘 알려져 있다. Traditional therapies for osteoarthritis include the use of analgesics, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) or cyclooxygenase-2 specific (COX-2) NSAIDs alone or in combination. Advances in recombinant protein synthesis also provide relief from symptoms of OA and RH. Steroids or high molecular weight hyaluronic acid injections have also been successfully used, but these therapies are known to have adverse side effects.

많은 이들 치료 단독은 임상 실험에서 제한된 유효성을 보였다. 전통적인 OA 치료(특히 장기 사용 관련)와 연관된 심장 위험성 및 위장 문제를 피하기 위해서, 많은 환자들은 보완 및 대체 의학(CAM) 예컨대 식이 보충으로 전향하였다. 글루코사민 및 콘드로이틴 단독 또는 조합이 OA로 인한 관절 통증을 치료하기 위한 식이 보충제로서 광범위하게 시판된다. 글루코사민 및 콘드로이틴에 대한 2개의 주요 임상 실험(GAIT 연구)은 연구된 환자의 최고 사분위수를 제외하고 위약에 비해 WOMAC 점수에서 임의의 유의한 개선을 보이는데 실패하였다. 그들의 제한된 유효성때문에, OA를 치료하기 위한 추가의 CAM에 대한 조사가 계속되고 있다(예를 들어, 다음의 문헌들을 참조함: Ruff et al., Eggshell Membrane in the Treatment of Pain and Stiffness from Osteoarthritis of the Knee: A Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Study, Clin. Rheumatol (2009) 28:907-914).Many of these treatments alone have shown limited efficacy in clinical trials. In order to avoid cardiac risks and gastrointestinal problems associated with traditional OA therapies (especially with long-term use), many patients have switched to complementary and alternative medicine (CAM), such as dietary supplementation. Glucosamine and chondroitin alone or in combination are widely marketed as dietary supplements for the treatment of joint pain caused by OA. Two major clinical trials (GAIT studies) of glucosamine and chondroitin failed to show any significant improvement in WOMAC scores compared to placebo, with the exception of the highest quartile of the studied patients. Due to their limited efficacy, further CAM studies for treating OA have been continued (see, for example, Ruff et al., Eggshell Membrane in the Treatment of Pain and Stiffness from Osteoarthritis of the Knee: A Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Study, Clin. Rheumatol (2009) 28: 907-914).

계면활성제 및/또는 저분자량 히알루론산과 함께 합성 디올을 포함하는, S,S'아스타잔틴의 순수 디올을 사용하는 것이 또한 가능하다. 상기에 기술한 바와 같은 EPA 풍부 조류 기반 오일 또는 다른 생선, 어란 추출물, 또는 식물 기반 오일 및/또는 인지질 및/또는 계면활성제와 조합한 순수 디올을 사용하는 것이 가능하며, 해마토코커스 플루비알리스에서 유래된 아스타잔틴과 혼합하거나 또는 실질적으로 순수한 S,S' 거울상이성질체 형태의 자유 디올 형태로 사용하는 것이 가능하다. 디올의 합성적으로 유도된 혼합 거울상이성질체를 부가하는 것이 가능하다. S, S'아스타잔틴의 디올이 가능한데 크릴새우 오일 및 가능하게는 조류 기반 오일 및 Hp 유래 및 다른 유형의 경우, 불용성인 디올은 매우 적고 주로 디에스테르 및 모노에스테로가 존재하기 때문이다. 일부 조사는 이것이 모노에스테르 또는 디에스테르 형태보다 수 배로 더 생체이용율이 좋다고 시사한다. 비대칭적인 S,S' 순수 디올을 합성하는 것이 가능하다. 일부 예에서, 순수한 디올의 불충분한 가용성에도 불구하고, 그 생체이용능과 관련된 능동 수송 기전이 존재하거나, 또는 반대로, 오직 디올 형태에서 장에서 혈액으로 수송되는 모노에스테르 또는 디에스테르 형태이다. 그의 다양한 형태로 부가되는 아스타잔틴, 특히 비대칭 합성에 의한 순수 디올 또는 해마토코커스 플루비알리스 유래의 주로 모노에스테르 형태인 S,S' 거울상이성질체 형태와 함께 EPA 및/또는 DHA가 존재하는 인지질 또는 당지질 기반 생성물이 실행가능하다. 따라서, 조류 유래 글리콜 및 인지질 기반 EPA 풍부 오일과 조합하는 것이 가능하다.  It is also possible to use pure diols of S, S 'astaxanthin, which contain synthetic diols in combination with surfactants and / or low molecular weight hyaluronic acids. It is possible to use pure diols in combination with EPA-rich algae-based oils as described above or other fish, ocher extracts, or plant-based oils and / or phospholipids and / or surfactants, such as horseradish peroxidase It is possible to use it in the form of a free diol in admixture with the resulting astaxanthin or in the form of substantially pure S, S 'enantiomer. It is possible to add a synthetically derived mixed enantiomer of the diol. S, S 'astaxanthin diols are possible because the krill shrimp oil and possibly algae-based oils and Hp-derived and other types of insoluble diols are very few, mainly diesters and monoesters. Some investigations suggest that this is several times more bioavailable than monoester or diester forms. It is possible to synthesize asymmetric S, S 'pure diols. In some instances, despite the insufficient solubility of the pure diol, there is an active transport mechanism associated with its bioavailability, or, conversely, is a monoester or diester form that is transported from the intestine to the blood only in the form of a diol. The phospholipids in which EPA and / or DHA are present, together with the S, S 'enantiomeric forms which are in the form of astaxanthin added in various forms thereof, in particular pure diols by asymmetric synthesis or predominantly in monoester form from horseradish peroxidase The glycolipid-based product is feasible. Thus, it is possible to combine algae-derived glycols and phospholipid-based EPA rich oils.

앞서 언급한 바와 같이, 아스타잔틴 (3,3'-디히드록시-β-β-카로텐-4,4'-디온)은 갑각류, 연어과 어류 및 조류를 포함한 많은 해양 종에 존재하는 크산토필 카로테노이드이다. 아스타잔틴은 포유동물에 의해 합성될 수 없지만, 음식물로 소비시, 항산화제, 항염증제로서 유효성이 확인되었고 눈 건강, 심장 건강 및 면역계에 유익하다. As mentioned earlier, astaxanthin (3,3'-dihydroxy- beta -.beta.-carotene-4,4'-dione) is a major source of xanthophylls present in many marine species including crustaceans, salmon, It is a carotenoid. While astaxanthin can not be synthesized by mammals, it has been validated as an antioxidant, anti-inflammatory agent when consumed as food, and is beneficial to eye health, cardiac health and the immune system.

아스타잔틴은 각각의 β-이오논 모이어티 상에 히드록실 기를 가지므로, 그의 유리(디올) 형태를 비롯하여 모노에스테르화 또는 디에스테르화 형태로 존재할 수 있다. 천연 산물에서 아스타잔틴은 통상 혼합물로서 존재한다: 주로 C12-C18 지방산의 모노에스테르 및 소량의 디에스테르 및 유리 디올. 합성 아스타잔틴은 통상 오직 유리 디올 형태로만 제공된다. Since astaxanthin has a hydroxyl group on each? -Ionone moiety, it may exist in its monoesterified or diesterified form, including its free (diol) form. In natural products, astaxanthin is usually present as a mixture: mainly mono-esters of C12-C18 fatty acids and small amounts of diesters and free diols. Synthetic astaxanthin is normally provided only in free diol form.

아스타잔틴 분자는 2개의 E/Z 키랄 중심 및 3개의 광학 R/S 이성질체를 갖는다. 해마노코커스 플루비알리스 조류는 오로지 (3S,3'S) 이성질체의 천연 아스타잔틴을 생산한다. 이에 대해서는 다음의 논문에 설명되어 있고, 그 내용을 전체로 참조로 본원에 편입시킨다: Renstrøm B., G. Borch, O.　Skulberg and S. Liaane-Jensen, "Optical Purity of (3S,3'S) Astaxanthin From Haematococcus Pluvialis," Phytochemistry, 20(11): 2561-2564, 1981. The astaxanthin molecule has two E / Z chiral centers and three optical R / S isomers. Haematococcus pluvialis algae produces only natural ( 3S , 3'S ) isomeric astaxanthin. This is described in the following article and incorporated herein by reference in its entirety: Renstrøm B., G. Borch, O. Skulberg and S. Liaane-Jensen, "Optical Purity of ( 3S , 3'S ) Astaxanthin From Haematococcus Pluvialis , "Phytochemistry, 20 (11): 2561-2564, 1981.

대안적으로, 효모 파피아 로도자이마(Phaffia rhodozyma)는 오직 3R,3'R 입체형태만을 합성한다. 이는 다음의 논문에 설명되어 있고, 그 내용을 전체로 참조로 본원에 편입시킨다: Andrewes A. and M. Starr entitled, "(3R,3'R)-Astaxanthin from the Yeast Phaffia Rhodozyma," Phytochemistry, 15:1009-1011, 1976.Alternatively, yeast Phaffia rhodozyma synthesizes only the 3R , 3'R stereogenic form. ( 3R , 3'R ) -Astaxanthin from the Yeast Phaffia Rhodozyma, "Phytochemistry, 15 &lt; RTI ID = 0.0 &gt; : 1009-1011, 1976.

야생 연어는 주로 (3S,3'S) 형태를 함유하는데 (3S,3'S), (3R,3'S), 및 (3R,3'R) 이성질체 비율이 22:1:5이다. 이에 대해서는 다음의 논문에 설명되어 있고, 그 내용을 전체로 참조로 본원에 편입시킨다: Turujman, S, W. Wamer, R. Wei and R. Albert entitled, "Rapid Liquid Chromatographic Method to Distinguish Wild Salmon From Aquacultured Salmon Fed Synthetic Astaxanthin," J. AOAC Int., 80(3): 622-632, 1997.Wild salmon mainly contains ( 3S , 3'S ) forms, with ( 3S , 3'S ), ( 3R , 3'S ), and ( 3R , 3'R ) isomer ratios of 22: 1: 5. This is described in the following article and incorporated herein by reference in its entirety: Turujman, S, W. Wamer, R. Wei and R. Albert entitled, "Rapid Liquid Chromatographic Method to Distinguish Wild Salmon From Aquacultured Salmon Fed Synthetic Astaxanthin, "J. AOAC Int., 80 (3): 622-632,1997.

그러나, 전통적인 합성에 의해 생성되는 아스타잔티은 1:2:1 비율의 (3S,3'S), (3R,3'S; meso), (3R,3'R)의 라세믹 혼합물을 함유한다. 이러한 비율은 또한 많은 새우 종에서 발견되며, 이들은 (3S,3'S)를 meso 형태로 라세미화할 수 있다. 이러한 내용은 다음의 논문에 설명되어 있고, 그 내용을 전체로 참조로 본원에 편입시킨다: Schiedt, K., S. Bischof and E. Glinz entitled, "Metabolism of Carotenoids and in vivo Racemization of (3S,3'S)-Astaxanthin in the Crustacean Penaeus," Methods in Enzymology, 214:148-168, 1993.However, the astaxanthin produced by conventional synthesis contains a racemic mixture of ( 3S , 3'S ), ( 3R , 3'S ; meso ), ( 3R , 3'R ) in a 1: 2: 1 ratio. This ratio is also found in many species of shrimp, which (3 S, 3 'S) may racemization in the meso form. This information may be described in the following papers, the incorporated herein by reference to the content as a whole: Schiedt, K., S. E. Bischof and Glinz entitled, "Metabolism of Carotenoids and in vivo Racemization of (3 S, 3 'S ) -Astaxanthin in the Crustacean Penaeus, "Methods in Enzymology, 214: 148-168, 1993.

그러나, 새우의 대부분의 아스타잔틴은 갑각(껍질)에 존재하므로, 제한된 양의 meso 이성질체가 인간 식이로 소비된다. However, since most of the astaxanthin in shrimp is in the shell, a limited amount of meso isomer is consumed in the human diet.

아스타잔틴의 유리 디올 또는 지방산 에스테르의 섭식 연구는 인간 혈장에서 아스타잔틴의 양을 증가시키는 것으로 확인되었다. 이러한 내용은 다음의 논문들에 설명되어 있고, 그 내용을 전체로 참조로 본원에 편입시킨다: Østerlie, M., B. Bjerkeng and S. Liaan-Jensen, entitled "Plasma Appearance and Distribution of Astaxanthin E/Z and R/S Isomers in Plasma Lipoproteins of Men After Single Dose Administration of Astaxanthin," J. Nutr. Biochem, 11:482-490, 2000; Coral-Hinostroza, G., T. Ytestøyl, B. Ruyter and B. Bjerkeng entitled, "Plasma Appearance of Unesterified Astaxanthin Geometrical E/Z and Optical R/S Isomers in Men Given Single Doses of a Mixture of Optical 3 and 3'R/S Isomers of Astaxanthin Fatty Acyl Diesters," Comp. Biochem Phys. C., 139:99-110, 2004.An ingestion study of free diol or fatty acid ester of astaxanthin has been found to increase the amount of astaxanthin in human plasma. Such information is set forth in the following articles and incorporated herein by reference in its entirety: Østerlie, M., B. Bjerkeng and S. Liaan-Jensen, entitled "Plasma Appearance and Distribution of Astaxanthin E / Z and R / S Isomers in Plasma Lipoproteins of Men After Single Dose Administration of Astaxanthin, "J. Nutr. Biochem., 11: 482-490, 2000; Coral-Hinostroza, G., T. Ytestøyl, B. Ruyter and B. Bjerkeng entitled, "Plasma Appearance of Unesterified Astaxanthin Geometrical E / Z and Optical R / S Isomers in Men with Single Mixtures of Optical 3 and 3" R / S Isomers of Astaxanthin Fatty Acyl Diesters, "Comp. Biochem Phys. C., 139: 99-110, 2004.

유리 아스타잔틴 디올의 흡수율은 아마도 흡수 전 장내의 필요한 효소적 가수분해의 한계로 인해, 에스테르화 아스타잔틴보다 약 4-5배 더 높다. 이들 장내 효소는 또한 아스타잔틴 에스테르에 대해 R/S 선택적일 수 있다. Coral-Hinostroza 등(2004)은 다른 2종의 이성질체와 비교하여 (3R,3'R)-아스타잔틴 디팔미테이트 유래 아스타잔틴의 비교적 높은 흡수성을 발견하였다. 그러나, 라세믹 유리 디올 아스타잔틴의 섭취는 임의의 입체특이적 선택성을 보이지 않았다. The absorption of free astaxanthin diol is about 4-5 times higher than that of esterified astaxanthin, probably due to the limit of necessary enzymatic hydrolysis in the pre-absorption phase. These intestinal enzymes may also be R / S selective for astaxanthin esters. Coral-Hinostroza et al. (2004) found relatively high absorption of astaxanthin from (3 R , 3 ' R ) -astasan tin dipalmitate compared to the other two isomers. However, the intake of racemic free diol astaxanthin did not show any stereospecific selectivity.

인간 식품 보충재에서 아용하기 위한 아스타잔틴은 현재 양식된 담수 조류 해마토코커스 플루비알리스로부터 유래된다. 이 조류는 용매 또는 이산화탄소 추출로 단리할 수 있는 지방산 매트릭스 중 3S,3'S 아스타잔틴 에스테르를 생산한다. 이러한 유성 추출물을 식용 제제에 직접 사용하거나 또는 고형 분말 또는 비들렛 조제물로 추가 가공할 수 있다. 유익한 건강 효과 및 안전성을 검증하기 위해 많은 임상 연구들이 에이치. 플루비알리스 유래 아스타잔틴을 사용해 수행되었다. 아스타잔틴-풍부 조류 추출물에 대한 식품 첨가물 승인이 미국 및 유럽의 많은 공급자에 대해 인가되었다. Astaxanthin for use in human food supplements is derived from the currently cultured freshwater algae Haematococcus pluvialis. These algae produce 3 S , 3 ' S astaxanthin esters in fatty acid matrices which can be isolated by solvent or carbon dioxide extraction. These oily extracts can be used directly in edible preparations or further processed into solid powder or billet formulations. Many clinical studies have been conducted to validate beneficial health effects and safety. Lt; RTI ID = 0.0 &gt; Fluviallis &lt; / RTI &gt; Food additive approval for astaxanthin-rich algae extract has been approved for many suppliers in the US and Europe.

식이 보충재로 사용하기 위한 해마토코커스 조류 양식이 식이 보충재에서의 아스타잔틴 사용에 대한 수요와 항상 일치할 수는 없다. 합성 아스타잔틴 디올의 사용이 또한 농축된, 표준화 아스타잔틴 공급원을 필요로하는 적용분야에 혜택을 줄 수 있다. 통상의 라세믹 합성 아스타잔틴 공급원이 사료 원료로서 연어 수산양식의 착색제로 사용된다. 이러한 라세믹 혼합물은 화합물의 오직 1/4만이 천연 연어에서 통상 존재하는 3S,3'S 이성질체이고 효능 및 안전성에 대해 인간에서 연구되었기 때문에 사용이 제한될 수 있다. Haematococcus algae diet for use as a dietary supplement can not always match the demand for astaxanthin in dietary supplements. The use of synthetic astaxanthin diol may also benefit applications requiring a concentrated, standardized astaxanthin source. A typical racemic synthetic astaxanthin source is used as a feedstock and as a coloring agent in salmon aquaculture. This racemic mixture may be limited in use because only 1/4 of the compounds are 3 S , 3 ' S isomers normally present in natural salmon and have been studied in humans for efficacy and safety.

아스타잔틴은 또한 입체특이적 방식으로 합성되므로, 산출물이 독점적으로 유리 디올 형태의 일반적으로 허용되는 3S,3'S 이성질체이다. 유리 디올 결정은 식물성 오일에 현탁되거나 또는 식용 조제물에 사용하기 위한 고형 비들렛 또는 알약, 캡슐, 정제형일 수 있다. 3S,3'S 생성물은 조류 조제물보다 높은 점조도의 장점을 가지며 또한 냄새가 적다. 따라서, 조류 유래 아스타잔틴은 동일하거나 또는 높은 유효성으로 현행 제제의 합성 3S,3'S 아스타잔틴 디올을 대체할 수 있다. As astaxanthin is also synthesized in a stereospecific manner, the product is the generally accepted 3 S , 3 ' S isomer in the form of a free diol exclusively. The free diol crystals may be suspended in vegetable oils or solid beadlets or pills, capsules, tablets for use in edible preparations. The 3S, 3'S product has the advantage of higher consistency than the algae preparation and also has less odor. Thus, algae-derived astaxanthin can replace the synthetic 3 S , 3 ' S astaxanthin diol of the current formulation with the same or higher efficacy.

앞서 언급한 바와 같이, 놀랍게도 히알루론산 단독 및/또는 아스타잔틴과 조합하여 사용하는 것이 유익하고 상승적임을 발견하였다. 예를 들어, 그의 상이한 형태의 저분자량 히알루론산은 환자에게 1일 당 1-500 mg의 양으로, 바람직하게는 1일 당 약 10-70 mg, 다른 예에서는 20-60 mg, 25-50 mg, 35 mg, 및 45 mg이 제공될 수 있다. 약 2-4 mg의 아스타잔틴이 일례에서 부가되지만, 1일 0.5 내지 4 mg 범위, 다른 예에서 7-12 mg 범위, 또는 0.5 내지 12 mg 범위일 수 있다. 히알루론산은 프로염증성 저분자량 단편에 상응하는 약 0.5-300 kDa인 프로염증성 저분자량 히알루론산나트륨 단편의 형태로 제공될 수 있다. 예컨대 크릴새우 오일, 조류 오일, 어란, 생선 오일 생성물, 또는 식물 기반 오일에서 유래하는 인지질 및 아스타잔틴의 사용이 히알루론산을 전달하는데 도움을 주지만, 여전히 저분자량 히알루론산 및 단편 형태가 바람직하게는 장을 통해 진입하고 경구 투여에 사용하기에 충분히 작다. As noted above, it has surprisingly been found to be beneficial and synergistic to use in combination with hyaluronic acid alone and / or astaxanthin. For example, its different forms of low molecular weight hyaluronic acid may be administered to a patient in an amount of 1-500 mg per day, preferably about 10-70 mg per day, in other examples 20-60 mg, 25-50 mg , 35 mg, and 45 mg may be provided. About 2-4 mg of astaxanthin is added in one example, but may range from 0.5 to 4 mg per day, in the range 7-12 mg per day, or from 0.5 to 12 mg per day. Hyaluronic acid may be provided in the form of a pro-inflammatory low molecular weight sodium hyaluronate fragment that is about 0.5-300 kDa corresponding to a pro-inflammatory low molecular weight fragment. For example, the use of phospholipids and astaxanthin derived from krill shrimp oil, bird oil, turmeric, fish oil products, or plant-based oils helps to deliver hyaluronic acid, but still low molecular weight hyaluronic acid and fragment forms Enter through the intestines and are small enough to be used for oral administration.

저분자량 히알루론산과 아스타잔틴을 사용하는 것이 또한 유리하다. 상이한 양이 사용될 수 있으며, 일례에서, 1일 2-4 mg, 및 다른 예에서 1일 0.5-12 mg이 예컨대 1-500 mg, 바람직하게는 약 10-70 mg의 양의 저분자량 히알루론산과 사용될 수 있고 0.5-12 mg 또는 4-12 mg이 아스타잔틴과 사용된다. 약 40-120 mg의 저분자량 히알루론산이 일례에서 사용될 수 있다. 아스타잔틴의 용량은 약 6-8 mg일 수 있고 저분자량 히알루론산은 약 60-80 mg의 범위일 수 있다. 보다 많은 양의 아스타잔틴이 저분자량 히알루론산 단독과 사용될 수 있지만, 비제한된 예로서 2 mg의 아스타잔틴 및 보다 적은 양의 저분자량 히알루론산 예컨대 20 mg 및 최대 40 mg을 사용하는 것이 가능하다. 히알루론산 단편 예컨대 프로염증성 저분자량 히알루론산나트륨 단편은 염증 캐스캐이드와 연관된 선천성 면역계 세포 수용기 신호전달 물질만큼 강력하고, 저분자량 단편 형태의 경구 히알루론산은 경구 투여될 수 없어 주사되는 고분자량 히알루론산과 비교해 관절에 도달할 수 있음을 이해해야 한다.It is also advantageous to use low molecular weight hyaluronic acid and astaxanthin. Different amounts may be used, and in one example 2-4 mg daily, and in another example 0.5-12 mg daily, for example 1-500 mg, preferably about 10-70 mg low molecular weight hyaluronic acid and And 0.5-12 mg or 4-12 mg is used with astaxanthin. About 40-120 mg of low molecular weight hyaluronic acid may be used in one example. The dose of astaxanthin may be about 6-8 mg and the low molecular weight hyaluronic acid may be in the range of about 60-80 mg. Although higher amounts of astaxanthin can be used with low molecular weight hyaluronic acid alone, it is possible to use 2 mg of astaxanthin and a lower amount of low molecular weight hyaluronic acid such as 20 mg and up to 40 mg as a non-limiting example . Hyaluronic acid fragments such as the pro-inflammatory low molecular weight sodium hyaluronate fragments are as potent as the innate immune system cell receptor signaling substances associated with inflammatory cascades and oral hyaluronic acid in the form of low molecular weight fragments can not be administered orally so that high molecular weight hyaluronic acid It is possible to reach the joints.

참조로 편입된 '072 및 '608 특허에서, 아스타잔틴 단독 사용한 임상 실험은 15 밀리그램의 아스타잔틴을 함유하는 소프트겔 용량을 실험을 위해 동원된 70명 피험체에게 12주 동안 아침 식사 동안에 1일 1회 제공한 것으로 기술되어 있다. 이는 비교 단측 맹검 임상 실험이고 총 70명 피험체가 실험에 동원되었는데 아스타잔틴 올레오레진 복합체 및 위약-대조군에 상응하는 각 군에 35명이 할당되었다. 임상 실험 결과는 이하에 재현하며 15 mg 농도의 고용량 아스타잔틴 사용의 효능을 보여준다. 그러나, 놀랍게도 2 내지 4 mg 또는 0.5 내지 12 mg 또는 상기 기술된 바와 같은 다른 범위의 아스타잔틴을 적절한 계면활성제 예컨대 해바라기 또는 들깨 기반 인지질 존재시에 단독으로 사용한 경우에 효과적인 결과가 사용됨을 밝혔다. 이는 상기 기술된 바와 같이 인지질과 어란 추출물을 포함할 수 있다. 이는 또한 식물 기반 인지질 및 레시틴 단독이거나 또는 리소인지질 공급원으로서 개질될 수 있다. 당인지질을 사용하는 것이 가능하다. 예시적인 들깨유가 참조로 편입시킨 공동 양도된 '904 특허에 기술 및 개시되어 있다. 아스타잔틴 및 계면활성제는 경우에 따라서 상기 기술된 바와 같은 저분자량 히알루론산 또는 UC-II와 혼합될 수 있다. 계면활성제 존재 하에서 아스타잔틴은 4 mg/일 이하일 수 있고 앞서 언급한 바와 같이, 저분자량 히알루론산 또는 UC-II 및/또는 닭 늑골 콜라겐 단리물로서 혼합될 수 있다. 인지질은 소량의 EPA 및 DHA를 갖는다. 일례에서, 바람직한 아스타잔틴 농도는 약 2-4 mg이고 닭 늑골 콜라겐 단리물은 약 40 mg일 수 있고 30 내지 약 50 mg 범위일 수 있다. 다른 계면활성제 예컨대 식물 기반 인지질 및 개질되고 난황 조성물을 포함하는 상업적으로 입수가능한 레시틴 및/또는 해양 기반 오일 예컨대 들깨를 사용할 수 있다. 해양 기반 인지질 및 대응물로, 리소인지질이라고도 하는, 리소지질이 사용될 수 있다. 비-오메가-3 플랫폼이 본 발명에서 사용될 수 있다. 기술된 바와 같은 저분자량 히알루론산은 1-500 mg, 10-70 mg, 35 mg, 또는 45 mg, 및 기술된 바와 같은 다른 범위일 수 있고 상기 기술된 바와 같은 바람직한 저분자량 미생물 발효된 산물이다. In the '072 and' 608 patents incorporated by reference, the astaxanthin-only clinical trial demonstrated that soft gel doses containing 15 milligrams of astaxanthin were administered to 70 subjects mobilized for the experiment for 12 weeks during breakfast Once a day. This was a comparative unilateral blinded clinical trial and a total of 70 subjects were involved in the study, with 35 assigned to each group corresponding to the astaxanthin oleoresin complex and placebo-control group. Clinical trial results are reproduced below and demonstrate the efficacy of using high-dose astaxanthin at a concentration of 15 mg. However, surprisingly, it has been found that effective results are obtained when 2 to 4 mg or 0.5 to 12 mg or a different range of astaxanthin as described above is used alone in the presence of suitable surfactants such as sunflower or perilla based phospholipids. Which may comprise a phospholipid and an egg white extract as described above. It can also be plant-based phospholipids and lecithin alone or modified as a lysophospholipid source. It is possible to use sugar phospholipids. Quot; 904 patent, incorporated by reference herein in its entirety. Astaxanthin and surfactants can optionally be mixed with low molecular weight hyaluronic acid or UC-II as described above. In the presence of a surfactant, astaxanthin can be up to 4 mg / day and can be mixed as a low molecular weight hyaluronic acid or UC-II and / or chicken rib collagen isolate, as mentioned above. Phospholipids have small amounts of EPA and DHA. In one example, the preferred astaxanthin concentration is about 2-4 mg, and the chicken rib collagen isolate can be about 40 mg and can range from 30 to about 50 mg. Other surfactants such as plant-based phospholipids and modified lecithin and / or marine-based oils, including modified yolk compositions, may be used, such as perilla. As marine-based phospholipids and their counterparts, lyso-lipids, also called lysophospholipids, can be used. A non-omega-3 platform may be used in the present invention. The low molecular weight hyaluronic acid as described may be 1-500 mg, 10-70 mg, 35 mg, or 45 mg, and other ranges as described, and is a preferred low molecular weight fermented microorganism product as described above.

'072 및 '608 특허에 기재된 임상 실험을 이제 기술한다. Clinical trials described in the '072 and' 608 patents are now described.

골관절염 환자에서 해마토코커스 플루비알리스 아스타잔틴 올레오레진 복합체의 효능을 평가하기 위한 임상 실험: 이 연구는 12주의 기간 동안 위약 대조군과 비교하여 60명 골관절염 환자에서 아스타잔틴 올레오레진 복합물의 비교 단측 맹검 임상 실험으로 수행되었다(n=60 (30A+30 P)). 용량은 12주 동안 아침식사 동안 1일 1회 15 mg의 아스타잔틴을 함유하는 하나의 소프트겔로 이루어진다. 총 70명 피험체가 이 연구에 동원되었고, 각 군(아스타잔틴 올레오레진 복합체 및 위약-대조군)에 양쪽 성별의 35명이었다. 환자들은 연구 개시 전에 연구의 성질을 설명듣고 사전 동의를 확보하였다. 환자 피험체는 주요 조사자 및 팀에 의해 임상적으로 조사받았다. X 선 및 혈액 샘플을 연구 기간 시작 및 종료시에 채취하였다. 사례 기록표가 주요 조사자에 의해 채워졌고 임상 연구 요원이 재검토하였다. 60명 환자 피험체가 연구를 완료하였다. 10명은 다양한 이유로 이탈하였지만 아스타잔틴 올레오레진 복합체 또는 위약 대조군에 대한 과민증의 이유는 아니었다. 결과는 생물측정 전문가의 감독 하에 전문 데이타 입력 운영가에 의해 표로 만들어졌다. 결과는 독립적인 분석가가 통계 분석하였다. Clinical trial to evaluate the efficacy of horseshoe caokerous pluvialis astaxanthin oleoresin complex in patients with osteoarthritis: This study compared the effects of astaxanthin oleoresin complex in 60 patients with osteoarthritis (N = 60 (30 A + 30 P)). The dose consists of one soft gel containing 15 mg of astaxanthin once a day during breakfast for 12 weeks. A total of 70 subjects were enrolled in this study and 35 of both sexes were in each group (astaxanthin oleoresin complex and placebo-control group). Patients were informed about the nature of the study before the study was initiated and obtained prior consent. Patient subjects were clinically examined by the main investigators and the team. X-ray and blood samples were taken at the beginning and end of the study period. The case record was filled by the main investigator and the clinical researcher reviewed it. Sixty patient subjects completed the study. Ten patients had diverted for various reasons but were not the reason for hypersensitivity to the astaxanthin-oleoresin complex or placebo control. The results were tabulated by a professional data entry operator under the supervision of a biometric expert. The results were statistically analyzed by independent analysts.

골관절염 증상의 평가는 방사선학적 조사이외에도 WOMAC(Western Ontario and McMasters Universities) 골관절염 지수, VAS 점수, 리퀘스너(Lequesne) 기능 점수를 비롯하여 추가 변수로서 수면 점수를 기반으로 하였다. 추가의 골관절염 증상 평가는 혈액학적 연구, 특히 임상 변수 중에서 MMP3(매트릭스 메탈로프로테이나제 3)을 기반으로 하는데 골관절염 환자는 혈액과 활액에서 MMP3 농도가 상승되어 나타나기 때문이다. 상승된 농도는 연골 파괴를 통해 상당한 조직 손상을 야기한다. Assessment of osteoarthritis symptoms was based on sleep scores as an additional variable, including WOMAC osteoarthritis index, VAS score, and Lequesne function score, in addition to radiologic examinations. Additional osteoarthritis symptom assessments are based on hematologic studies, particularly among clinical variables, MMP3 (matrix metalloproteinase-3), in which patients with osteoarthritis show increased levels of MMP3 in blood and synovial fluid. Elevated concentrations cause significant tissue damage through cartilage destruction.

임상 실험 결과 및 고찰: 총 건강 평가 점수 - 골관절염 환자에 대한 총 건강 평가는 a) 드레싱 - 단추 잠그기, 씻기 및 머리 빗기; b) 일어서기 - 의자에서 똑바로 일어서기, 침대에 눕고 일어나기, 바닥에 책상 다리로 앉고 일어나기; c) 먹기 - 채소 자르기, 가득찬 컵/유리잔을 입으로 가져가기; d) 걷기 - 옥외 평지 걷기, 5개 계단 오르기; 및 e) 위생 - 목욕, 몸 씻기 및 건조, 변기에 앉기 및 일어나기; f) 뻗기 - 머리 바로 위의 2 kg 물체에 뻗어서 내리기, 굽혀서 바닥의 의복을 줍기; g) 잡기 - 이미 열린 병을 열기, 수도꼭지 열고 잠그기, 문 걸쇠 열기; h) 활동 - 사무실/집에서 작업, 상점에 심부름, 차량/자동차 타고 내리기에 대한 그들 어려움에 대해 수행되었다. 결과 요약을 표 3에 제공한다. Clinical Experimental Results and Discussion : Total Health Score - Total health assessments for osteoarthritis patients were: a) dressing - button locking, washing and hair brushing; b) Standing up - Standing upright in a chair, lying on a bed and getting up, sitting on a desk leg on the floor and getting up; c) Eat - Vegetable cropping, bringing a full cup / glass into your mouth; d) Walking - Outdoor flat walking, climbing 5 stairs; And e) sanitation - bathing, body washing and drying, sitting in the toilet and getting up; f) stretching - stretching down to a 2 kg object just above the head, bending to pick up the bottom garment; g) catching - opening an already opened bottle, opening and locking the faucet, opening the door latch; h) Activities - Work was performed on office / home work, errands to shops, and their difficulties with vehicle / car ride. A summary of the results is provided in Table 3.

3개월 종료시에 아스타잔틴 올레오레진 복합체를 섭취한 환자의 평균 점수가 유의하게 감소되었지만 위약군에서는 그렇지 않았다. 기본값은 아스타잔틴과 위약군 사이에 유의한 차이가 없었다. 3개월에 아스타잔틴군 및 위약군 간에 상당한 차이가 존재하였다. At the end of 3 months, the mean score of patients taking the astaxanthin oleoresin complex was significantly reduced, but not in the placebo group. There was no significant difference between baseline and astaxanthin. At 3 months there was a significant difference between astaxanthin and placebo.

WOMAC 값 - 서부 온타리오 맥마스터(Western Ontario McMaster; WOMAC)는 하지 통증 및 무릎 골관절염(OA)의 기능 평가를 위해 특별히 디자인된 검증된 장비이다. 환자는 그들의 통증, 강직성 및 일상 활동 수행의 어려움에 대해 평가되었다. 통증 지수를 다음의 활동에 대해 평가하였다: a) 평지 걷기, 평지를 오르거나 내려가기, 밤에 침대에 앉기 또는 눕기, 똑바로 서있기; b) 강직성 - 아침에 처음 일어난 후, 오후에 앉기/눕기 또는 휴식 후; 및 c) 계단 내려가기, 계단 오르기, 의자에서 일어서기, 서있는 동안, 물체를 들기 위해 바닥으로 굽히기, 평지 걷기, 삼륜택시/버스/차량 타고 내리기, 쇼핑하기, 침대에서 일어나기, 침대에 누워있는 동안, 의자에 앉아 있는 동안, 변기에 앉고/일어나기, 무거운 박스 옮기기/바닥 문지르기/쇼핑백 들기와 같은 가내 과중 책무 수행, 방청소/식탁청소/요리/먼지털기와 같은 가내 가벼운 업무 수행, 책상다리로 앉은 동안, 책상다리 자세에서 일어나기, 바닥에 쪼그리고 앉은 동안 등에서의 어려움. 결과의 요약을 표 4에 제공하였다. WOMAC Values - Western Ontario McMaster (WOMAC) is a proven device specially designed for functional assessment of lower extremity pain and osteoarthritis (OA). Patients were assessed for their pain, rigidity and difficulty in performing daily activities. The pain index was assessed for the following activities: a) walking on a flat, climbing or descending a flat, sitting in bed at night or lying down, standing upright; b) Stiffness - after first getting up in the morning, after sitting in the afternoon or lying down or resting; And c) walking down the stairs, climbing the stairs, standing in the chair, bending to the floor to stand up objects, walking on the flat, taking a taxi / bus / vehicle ride, shopping, lying in bed Sitting in the chair, carrying out housekeeping tasks such as sitting in a toilet / getting up, moving a heavy box / rubbing the floor / lifting shopping bags, doing housekeeping tasks such as cleaning the room / cleaning the table / cooking / Difficulty in sitting, sitting on a desk leg, or squatting on the floor. A summary of the results is provided in Table 4.

3개월 종료시 아스타잔틴 올레오레진 복합체를 섭취한 환자의 평균 점수는 유의하게 감소되었지만 위약군은 그렇지 않았다. 아스타잔틴 올레오레진 복합체 섭취 환자 및 위약군 사이에 기본값은 유의한 차이가 없었다. 3개월에 아스타잔틴군과 위약군간에 유의한 차이가 존재하였다. At the end of 3 months, the mean score of patients taking the astaxanthin oleoresin complex decreased significantly, but not in the placebo group. There was no significant difference in baseline values between patients receiving astaxanthin oleoresin complex and placebo. There was a significant difference between astaxanthin and placebo at 3 months.

통증 변수에 대한 VAS(Visual Analog Scale) - 통증 매개변수를 VAS를 사용해 아스타잔틴 올레오레진 섭취 골관절염 환자군 및 위약군에서 평가하였다. 평가는 다음에 대해 수행하였다: a) 통증 매개변수 - 계단 이용 동안 통증, 평지를 걷는 동안 통증, 똑바로 서있는 동안의 통증, 앉아있거나 누워있을 동안의 통증, 밤에 침대에서의 통증; b) 신체 기능 - 계단 내려가기, 계단 오르기, 앉기, 앉았다 일어나기, 서있기, 바닥으로 구부리기, 평지 걷기, 자동차 타거나 내리기, 쇼핑, 양말/스타킹 신기, 양말/스타킹 벗기, 침대에 눕기, 침대에서 일어나기, 욕조에 들어가거나 나오기, 변기 시트에 앉거나 일어나기, 고된 가사일 동안, 가벼운 가사일 동안, 연화좌로 앉기. 통증 매개변수(통증+신체) 점수 결과의 요약을 표 5에 제공한다. Visual Analog Scale (VAS) - pain parameters for pain variables were assessed in patients with asthma osteoarthritis and those in the placebo group using VAS. Assessment was made for: a) pain parameters - pain during stairway use, pain during flat walking, pain during standing upright, pain during sitting or lying down, pain in bed at night; b) Physical function - falling down the stairs, climbing the stairs, sitting down, sitting up, standing, bending to the floor, walking on the flat, walking down the car, shopping, wearing socks / stockings, taking off socks / stockings, lying on the bed Sitting in or out of the bathtub, sitting on the toilet seat or getting up, sitting on the toilet seat during the chores, during the light housework. Table 5 provides a summary of pain parameters (pain + body) score results.

아스타잔틴 올레오레진 복합체를 섭취한 환자의 경우 3개월 종료시에 평균 점수가 유의하게 감소한 반면 위약군은 그렇지 않았다. 기본값은 아스타잔틴 올레오레진 복합체군과 위약군 사이에 유의한 차이는 없었다. 3개월에 아스타잔틴 올 레오레진 복합체군과 위약군 간에 유의한 차이가 존재하였다. The mean score was significantly reduced at the end of 3 months for patients taking the astaxanthin oleoresin complex, while the placebo group did not. There was no significant difference between the astaxanthin - oleoresin complex and the placebo group. At 3 months, there was a significant difference between astaxanthin - oleoresin complex and placebo group.

라퀘스너 지수 - 라퀘스너 지수는 무릎 골관절염에 대한 기능 지수이다. 다음에 대해 평가를 수행하였다: a) 통증/ 불편함 - 야간에 침대 휴식 동안, 기상 후 조조 강직성 또는 퇴행성 통증, 30분 동안 서있은 후; 및 b) 신체 기능 - 최대 도보 거리, 일상생활 수행능 예컨대 표준 연속 계단 오르기, 표준 연속 계단 내려가기, 무릎 구부리기 또는 쪼그리고 앉기, 고르지 않은 바닥 걷기 등. 라퀘스너 지수 결과는 표 6에 제공하였다. The Laquersna index - the Laquerner index is a function index for knee osteoarthritis. Assessments were made for: a) pain / discomfort - during bed rest at night, after a mild ankle or degenerative pain, after standing for 30 minutes; And b) physical function - maximum walking distance, ability to perform everyday activities such as standard continuous stair climbing, standard continuous stair climbing, knee bending or squatting, uneven floor walking, The Laquerner index results are provided in Table 6.

3개월 종료시에 아스타잔틴 올레오레진 복합체 섭취 환자군의 평균 점수가 유의하게 감소되었지만 위약군은 그렇지 않았다. 기본값은 아스타잔틴 올레오레진 복합체군 및 위약군 간에 유의한 차이가 없었다. 3개월에 아스타잔틴 올레오레진 복합체군과 위약군 간에 유의한 차이가 존재하였다. At the end of 3 months, the mean score of the astaxanthin-oreo-resin complex intake group was significantly reduced, but not in the placebo group. There was no significant difference between the astaxanthin-oleoresin complex and placebo groups. At 3 months, there was a significant difference between astaxanthin - oleoresin complex and placebo group.

수면 점수 - 수면은 기능 및 웰빙의 중요한 요소이다. 수면 점수는 본래는 수면 문제 정도를 평가하고자 하는 의료검진 결과 연구(Medical Outcomes Study; MOS)로 개발되었다. MOS 수면 점수는 수면 장애, 수면 적합성, 기면, 수면량, 코골이, 및 숨가뿜 또는 두통 동반한 깸을 포함한 12개 아이템을 포함한다. 각각의 이전 도메인으로부터의 아이템을 그룹화한, 수면 문제 지수가 또한 이용가능하다. 이러한 평가는 아스타잔틴 올레오진 복합체 섭취 골관절염 환자군 및 위약군에서 MOS-수면 점수의 심리측정 속성을 평가하였다. 수면 점수 MOS에 대한 결과를 표 7에 제공한다. Sleep Score - Sleep is an important component of function and well-being. The sleep score was originally developed as a Medical Outcomes Study (MOS) to assess sleep problems. MOS sleep scores include 12 items including sleep disturbances, sleep compatibility, sleepiness, sleeping, snoring, and breathing or headache. A sleep question index, which groups items from each previous domain, is also available. These assessments assessed the psychometric properties of MOS-sleep scores in astaxanthin oleofixin-supplemented osteoarthritis and placebo groups. The results for sleep score MOS are given in Table 7.

3개월 종료시에 아스타잔틴 올레오레진 복합체를 섭취한 환자의 평균 점수는 유의하게 감소하였지만 위약군은 그렇지 않았다. 기본값은 아스타잔틴 올레오레진 복합체군과 위약군 사이에 유의한 차이가 없었다. 대부분의 변수에 대해서 아스타잔틴 올레오레진 복합체군 및 위약군 간에 유의한 차이가 존재하였다. At the end of 3 months, the mean score of patients taking the astaxanthin oleoresin complex decreased significantly, but not in the placebo group. There was no significant difference between the astaxanthin - oleoresin complex and placebo groups. There was a significant difference between the astaxanthin oleoresin complex and the placebo group for most variables.

MMP3(매트릭스 메탈로프로테이나제 3) 검정 - 혈액학적 연구, 특히 MMP3(매트릭스 메탈로프로테이나제 3)을 기반으로 하는 골관절염 증상의 평가는 골관절염 환자가 혈액과 활액에서 MMP3이 높은 수준으로 보이므로 임상적 매개변수로 수행하였다. 이러한 높은 수준은 연골 파괴를 통해 상당한 조직 손상을 야기한다. 아스타잔틴 올레오레진 복합체를 투여하기 전 및 투여 3개월 후 골관절염 환자에 대한 MMP3 분석 결과를 도 2에 나타내었다. 위약 투여 전 및 투여 3개월 후 골관절염 환자에 대한 MMP3 분석 결과를 도 3에 나타내었다. MMP3 농도는 유의한 변화를 보이지 않았지만 그 경향은 감소 추세이다. MMP3 (Matrix Metalloproteinase 3) Assay - Hematologic studies, especially assessment of osteoarthritis symptoms based on MMP3 (matrix metalloproteinase-3), show that patients with osteoarthritis have a high level of MMP3 in blood and synovial fluid Clinical parameters were used. This high level causes significant tissue damage through cartilage destruction. The results of MMP3 analysis for osteoarthritis patients before and 3 months after administration of the astaxanthin oleoresin complex are shown in FIG. The results of MMP3 analysis for osteoarthritis patients before and 3 months after placebo administration are shown in FIG. MMP3 concentration did not show any significant change, but the tendency is decreasing trend.

모두에서, 70명 피험체가 임의추출 방식으로 연구에 동원되었다. 환자들은 활성(15 mg 아스타잔틴을 함유하는 아스타잔틴 올레오레진 복합체 소프트겔) 및 위약 치료의 연구 성질에 대해 설명을 들었다. 사전 서면 동의를 연구 시작 전에 피험체로부터 확보하였다. 연구 시작시에 환자 개체군은 임상적으로 조사받고 혈액 샘플을 CBC/ESR & MMP3 연구를 위해 채취하였다. 특별한 정형외과 및 방사선학 검사를 수행하였다. 환자 피험체는 12주 기간 동안 임의 방식으로 위약 및 활성 치료로 지정되었다. 환자 개체군은 만약 있다면, 그들의 다른 정기적인 치료를 계속하도록 조언받았다. 4주 종료시에 피험체는 샘플을 재충전받기 위해 2차 방문을 요청받았다. 동일한 절차를 3차 방문시에 수행하였고 1차 방문 절차를 4차 방문시에 반복하였다. 결과는 데이타 입력 운영자에 의해 표로 만들어졌고 상세한 통계 분석은 이들 결과를 사용해 수행하였다. 기본 수준에서 군들은 유사하고 비슷하였다. In all, 70 subjects were randomly drawn into the study. The patients were informed about the nature of the study of active (astaxanthin oleoresin complex softgel containing 15 mg astaxanthin) and placebo treatment. Prior written consent was obtained from subjects before study initiation. At the start of the study, the patient populations were examined clinically and blood samples were collected for CBC / ESR & MMP3 studies. Special orthopedic and radiological examinations were performed. Patient subjects were randomly assigned to placebo and active treatment for a 12-week period. Patient populations were advised to continue their other regular treatment, if any. At the end of the four week period, the subject was asked to make a second visit to recharge the sample. The same procedure was performed at the third visit and the first visit was repeated at the fourth visit. Results were tabulated by the data entry operator and detailed statistical analysis was performed using these results. At the base level, the groups were similar and similar.

본 발명의 장점: 총 건강 평가 점수(일어서기, 드레싱, 먹기, 걷기, 위생, 잡기, 뻗기, 일상 활동)은 아스타잔틴 올레오레진 복합체군 및 위약군 간에 유의한 변화를 나타냈다(P<0.001). 일상 활동의 모든 매개변수에서 개선이 확인되었다. Advantages of the invention : Total health scores (standing, dressing, eating, walking, hygiene, catching, stretching, daily activities) showed significant changes between astaxanthin oleoresin complex and placebo groups (P <0.001) . Improvements were confirmed in all parameters of daily activities.

WOMAC 지수는 유의한 차이를 나타냈다(P<0.001). 이 점수는 만성 관절 질병 예컨대 골관절염이 있는 환자의 기능적 능력에 대해 고유하다. WOMAC index showed significant difference (P <0.001). This score is unique to the functional ability of patients with chronic joint disease, such as osteoarthritis.

VAS 통증 매개변수(통증+신체) 점수: 아스타잔틴 올레오레진 복합체를 섭취한 환자에 대한 치료 종료시 평균 점수가 유의하게 감소되었지만 위약군은 그렇지 않았다(P<0.001). 이는 골관절의 통증 관련 측면에서 호전을 시사한다. VAS pain parameters (pain + body) scores: The mean score at the end of treatment for patients taking astaxanthin oleoresin complex was significantly reduced, but not in the placebo group (P <0.001). This suggests improvement in pain related to the osteoarthritis.

라퀘스너 지수:(무릎의 OA에 대한 기능적 지수): 아스타잔틴 올레오레진 복합체를 섭취한 환자에 대한 치료 종료시 평균 점수가 유의하게 감소되었지만 위약군은 그렇지 않았다(P<0.05).Laquerner index: (Functional index for knee OA): Mean scores were significantly reduced at the end of treatment for patients taking the astaxanthin oleoresin complex but not in the placebo group (P <0.05).

의료검진 결과 연구에 의한 수면 점수: 아스타잔틴 올레오레진 복합체를 섭취한 환자에 대한 치료 종료시 평균 점수가 유의하게 감소되었지만 위약군은 그렇지 않았다(P<0.001).Medical Examination Results Sleep scores by study: Mean scores were significantly reduced at the end of treatment for patients taking astaxanthin oleoresin complex but not in the placebo group (P <0.001).

매일밤 평균 수면(시) 간에 유의한 차이가 있었다. 아스타잔틴 올레오레진 복합체를 섭취한 환자는 위약군보다 길게 수면하였다(P<0.01).There was a significant difference between the average nighttime sleep (hour). Patients taking the astaxanthin oleoresin complex slept longer than placebo (P <0.01).

수면 시간의 개선은 분명하게 아스타잔틴 올레오레진 복합체 치료의 효능을 시사한다. 아스타잔틴은 수면 점수로 증명된 바와 같이 보다 양호한 수면에 도움을 준다. 이는 통증 및 질병의 다른 증상의 경감에 기인한 것이고 MMP3은 유의한 변화를 보이지 않았지만 감소하는 경향이었다. MMP3 농도의 감소는 긍정적인 방식으로 연골 파괴 과정의 감소에 기인한 연골 건강의 호전을 시사하지만 본 연구에서 이러한 효과에 대한 직접적인 증거나 통계적으로 유의한 효과가 존재하지는 않았다. 방사선 사진에서 변화가 보이지 않았다. 실험 기간 동안 주목할만한 부작용/과민증이 보이지 않았다. 아스타잔틴 올레오레진 복합체는 일반 소비에 안전한 것으로 보인다. The improvement in sleep time clearly indicates the efficacy of the astaxanthin oleoresin complex treatment. Astaxanthin helps with better sleep, as evidenced by sleep scores. This was due to alleviation of pain and other symptoms of the disease and MMP3 did not show any significant change but tended to decrease. The decrease in MMP3 concentration suggests a positive improvement in cartilage health due to a decrease in the cartilage destruction process, but there is no direct evidence or statistically significant effect on this effect in this study. No changes were seen in radiographs. No significant side effects / hypersensitivity were observed during the experiment. The astaxanthin oleoresin complex appears to be safe for general consumption.

해마토코커스 플루비알리스 조류로부터 극성 용매를 통해 추출된 아스타잔틴 올레오레진 복합체는 질병의 진행을 예방하도록 골관절염의 초기 단계 환자에 적합할 수 있다. 이는 만성 골관절염 환자에게 통증 증상의 경감 및 개선된 삶의 질을 제공하는데 유용할 수 있다. 아스타잔틴 올레오레진 복합체는 유의한 방식으로 일상의 신체 활동의 질뿐만 아니라 통증 등의 증상을 개선시킨다. 골관절염은 인도에서 어린 나이에 그 존재가 나타나는 것으로 보인다. 진단을 받자마자 초반에 바로 아스타잔틴 올레오레진 복합체 치료를 개시하는 것이 적절할 수 있다. 추가로 골관절염에서 아스타잔틴 올레오레진 복합체의 작용 기전을 연구하기 위해 상이한 센터에서 보다 큰 샘플 크기의 연구를 추천한다. The astaxanthin oleoresin complex extracted from the horseshoe caokerous pluvialis algae through a polar solvent may be suitable for early stage patients with osteoarthritis to prevent disease progression. This may be useful in alleviating pain symptoms and providing improved quality of life to patients with chronic osteoarthritis. The astaxanthin oleoresin complex improves symptoms of pain as well as quality of daily physical activity in a significant way. Osteoarthritis appears to be present in India at an early age. It may be appropriate to initiate treatment with astaxanthin oleoresin complex immediately at the beginning of the diagnosis. In addition, studies of larger sample sizes at different centers are recommended to study the mechanism of action of the astaxanthin oleoresin complex in osteoarthritis.

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본 발명의 많은 변형 및 다른 구체예가 전술한 설명 및 관련 도면에서 제시된 교시들의 혜택을 갖는 당업자들에게 떠오를 수 있다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 구체예들에 제한되지 않고, 그러한 변형 및 구체예들을 첨부된 청구항의 범주내에 포함시키고자 함을 이해한다. Many modifications and other embodiments of the invention will come to mind to one skilled in the art having the benefit of the teachings presented in the foregoing descriptions and the associated drawings. Accordingly, it is intended that the invention not be limited to the particular embodiments disclosed, but that such modifications and embodiments are intended to be included within the scope of the appended claims.

Claims (25)

관절 통증을 갖는 개인에서 관절 통증의 증상을 치료 및 완화하기 위한 치료량으로 제제화된 식이 보충 조성물로서, 조성물은 아스타잔틴, 미생물 발효된, 저분자량 히알루론산 또는 히알루론산나트륨(히알루로난), 및 인지질, 당지질 및 스핑고지질 중 1 이상을 포함하고, 경구 제형으로 제제화되며, 아스타잔틴은 1 이상의 인지질, 당지질 및 스핑고지질의 0.1 내지 15 중량%인 식이 보충 조성물. A dietary supplement composition formulated as a therapeutic dose for treating and alleviating the symptoms of joint pain in an individual having joint pain, the composition comprising astaxanthin, microbial fermented, low molecular weight hyaluronic acid or sodium hyaluronate (hyaluronan), and Phospholipids, glycolipids, and sphingolipids and is formulated into an oral formulation, wherein the astaxanthin is from 0.1 to 15% by weight of at least one phospholipid, glycolipid and sphingolipid. 제1항에 있어서, 아스타잔틴은 천연 또는 합성 에스테르 또는 합성 디올에서 유도되는 것인 식이 보충 조성물.The dietary supplement composition of claim 1, wherein the astaxanthin is derived from a natural or synthetic ester or synthetic diol. 제1항에 있어서, 약학 또는 식품 등급 희석제를 더 포함하는 식이 보충 조성물.The dietary supplement composition of claim 1, further comprising a pharmaceutical or food grade diluent. 제1항에 있어서, 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산, 리소-포스파티딜콜린, 리소-포스파티딜에탄올아민, 및 리소-포스파티딜세린 중 1 이상을 포함하는 것인 식이 보충 조성물.The dietary supplement composition according to claim 1, wherein the phospholipid comprises at least one of phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidic acid, lysophosphatidylcholine, lysophosphatidylethanolamine and lysophosphatidylserine . 제1항에 있어서, 인지질은 식물, 조류 및 동물 공급원 중 1 이상에서 유도되거나 또는 합성 유도체인 식이 보충 조성물. The supplemental composition of claim 1, wherein the phospholipid is derived from one or more of the plant, algae and animal sources or is a synthetic derivative. 제1항에 있어서, 조성물은 아스타잔틴 0.5 내지 12 mg을 포함하는 것인 식이 보충 조성물. 2. The dietary supplement composition of claim 1, wherein the composition comprises 0.5 to 12 mg of astaxanthin. 제1항에 있어서, 조성물은 인지질, 당지질 및 스핑고지질 중 1 이상 50 내지 500 mg을 포함하는 것인 식이 보충 조성물.The dietary supplement composition of claim 1, wherein the composition comprises at least one of phospholipid, glycolipid, and sphingolipids from 50 to 500 mg. 제1항에 있어서, 식이 보충 조성물은 단일 용량 캡슐(single dosage capsule)로 제제화되는 것인 식이 보충 조성물. The dietary supplement composition of claim 1, wherein the dietary supplement composition is formulated into a single dosage capsule. 관절 통증을 갖는 개인에서 관절 통증의 증상을 치료 및 완화하기 위한 치료량으로 제제화된 식이 보충 조성물로서, 조성물은 아스타잔틴, 0.5 내지 300 킬로달톤(kDa)의 분자량을 갖는 프로염증성 저분자량 미생물 발효된 히알루론산나트륨 단편, 및 인지질, 당지질 및 스핑고지질 중 1 이상을 포함하고, 경구 제형으로 제제화되며, 아스타잔틴은 인지질, 당지질 및 스핑고지질 중 1 이상의 0.1 내지 15 중량%인 식이 보충 조성물.A dietary supplement composition formulated as a therapeutic amount for treating and alleviating symptoms of joint pain in an individual having joint pain, the composition comprising astaxanthin, a pro-inflammatory low molecular weight microorganism fermented with a molecular weight of 0.5 to 300 kilodaltons (kDa) A sodium hyaluronate fragment, and at least one of a phospholipid, a glycolipid and a sphingolipid, and is formulated into an oral formulation, wherein the astaxanthin is from 0.1 to 15% by weight of at least one of phospholipid, glycolipid and sphingolipid. 제9항에 있어서, 아스타잔틴은 천연 또는 합성 에스테르 또는 합성 디올에서 유도되는 것인 식이 보충 조성물.10. The dietary supplement composition of claim 9, wherein the astaxanthin is derived from a natural or synthetic ester or synthetic diol. 제9항에 있어서, 약학 또는 식품 등급 희석제를 더 포함하는 식이 보충 조성물.10. The dietary supplement composition of claim 9, further comprising a pharmaceutical or food grade diluent. 제9항에 있어서, 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산, 리소-포스파티딜콜린, 리소-포스파티딜에탄올아민, 및 리소-포스파티딜세린 중 1 이상을 포함하는 것인 식이 보충 조성물.10. The dietary supplement composition of claim 9, wherein the phospholipid comprises at least one of phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidic acid, lysophosphatidylcholine, lysophosphatidylethanolamine and lysophosphatidylserine . 제9항에 있어서, 인지질은 식물, 조류 및 동물 공급원 중 1 이상에서 유도되거나 또는 합성 유도체인 식이 보충 조성물.10. The dietary supplement according to claim 9, wherein the phospholipid is derived from at least one of plant, algae and animal sources or is a synthetic derivative. 제9항에 있어서, 조성물은 아스타잔틴 0.5 내지 12 mg을 포함하는 것인 식이 보충 조성물.10. The dietary supplement composition according to claim 9, wherein the composition comprises 0.5 to 12 mg of astaxanthin. 제9항에 있어서, 조성물은 인지질, 당지질 및 스핑고지질 중 1 이상 50 내지 500 mg을 포함하는 것인 식이 보충 조성물.10. The dietary supplement composition of claim 9, wherein the composition comprises at least one of phospholipid, glycolipid, and sphingolipids from 50 to 500 mg. 제9항에 있어서, 식이 보충 조성물은 단일 용량 캡슐로 제제화되는 것인 식이 보충 조성물. 10. The dietary supplement composition of claim 9, wherein the dietary supplement composition is formulated as a single dose capsule. 관절 통증을 갖는 개인에게 아스타잔틴, 및 인지질, 당지질 및 스핑고지질 중 1 이상을 포함하고 경구 제형으로 제제화된 식이 보충 조성물의 치료량을 투여하여 관절 통증의 증상을 치료 및 완화하는 방법으로서, 아스타잔틴은 1 이상의 인지질, 당지질 및 스핑고지질의 0.1 내지 15 중량%인 방법.A method of treating and alleviating symptoms of joint pain by administering to a subject with joint pain a therapeutic amount of astaxanthin and a dietary supplement composition comprising at least one of phospholipid, glycolipid and sphingolipids and formulated in an oral formulation, Wherein the tozanthin is from 0.1 to 15% by weight of at least one phospholipid, glycolipid and sphingolipid. 제17항에 있어서, 아스타잔틴은 천연 또는 합성 에스테르 또는 합성 디올에서 유도되는 것인 방법.18. The method of claim 17, wherein the astaxanthin is derived from a natural or synthetic ester or synthetic diol. 제17항에 있어서, 약학 또는 식품 등급 희석제를 부가하는 단계를 더 포함하는 방법.18. The method of claim 17, further comprising adding a pharmaceutical or food grade diluent. 제17항에 있어서, 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산, 리소-포스파티딜콜린, 리소-포스파티딜에탄올아민, 및 리소-포스파티딜세린 중 1 이상을 포함하는 것인 방법.18. The method of claim 17, wherein the phospholipid comprises at least one of phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidic acid, lysophosphatidylcholine, lysophosphatidylethanolamine, and lysophosphatidylserine. 제17항에 있어서, 인지질은 식물, 조류 및 동물 공급원 중 1 이상에서 유도되는 것인 방법.18. The method of claim 17, wherein the phospholipid is derived from at least one of plant, algae and animal sources. 제17항에 있어서, 고전단 조건 하에서 아스타잔틴을 1 이상의 인지질, 당지질 및 스핑고지질에 분산시켜 조성물을 형성시키는 단계를 더 포함하는 방법. 18. The method of claim 17, further comprising dispersing astaxanthin in one or more phospholipids, glycolipids, and sphingolipids under high shear conditions to form a composition. 제17항에 있어서, 아스타잔틴 0.5 내지 12 mg을 전달하는 단계를 더 포함하는 방법.18. The method of claim 17, further comprising delivering 0.5 to 12 mg of astaxanthin. 제17항에 있어서, 인지질, 당지질 및 스핑고지질 중 1 이상 50 내지 500 mg을 전달하는 단계를 더 포함하는 방법.18. The method of claim 17, further comprising delivering at least one 50-500 mg of phospholipid, glycolipid, and sphingolipid. 제17항에 있어서, 조성물을 단일 용량 캡슐로 제제화하는 단계를 더 포함하는 방법. 18. The method of claim 17, further comprising formulating the composition into a single dose capsule.
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