KR20160132031A

KR20160132031A - 케모카인 수용체 대항물질 및 그것의 병용 요법

Info

Publication number: KR20160132031A
Application number: KR1020167025419A
Authority: KR
Inventors: 비벌리 제임스 인클레던; 유정 이; 퀴청 데이비드 양
Original assignee: 마이크로콘스탄스 차이나 아이엔씨; 페르티낙스 테라피틱스 아이엔씨
Priority date: 2014-02-19
Filing date: 2014-02-19
Publication date: 2016-11-16
Also published as: US20170143787A1; CN106794219A; AU2014383868A1; EP3125919A1; WO2015123818A1; EP3125919A4; JP2017508005A; TWI547286B; TW201536309A

Abstract

본 발명은 색전술 치료 과정에서, 상세하게는 인간 CXCR4에 결합하는 SDF-1 대항물질, 및 다른 화학 치료제, 또는 방사선 치료와의 조합을 투여함으로써, 다양한 유형들의 암/종양에 대한 치료 방법을 제공한다. 이러한 병용 요법들은 각 물질을 단독으로 사용한 치료에 비해 상승 효과들을 발휘한다. 따라서, 본 발명의 방법은 단일 물질에 의한 치료를 위해 요구되는 높은 투여량에 의해 발생하는 부작용들에 대해 낮은 용인성을 갖는 암 환자들에게 특히 유용하다.

Description

케모카인 수용체 대항물질 및 그것의 병용 요법 {Chemokine Receptor Antagonist and Its Combinational Therapy}

본 발명은 의약(pharmaceutical) 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 색전술 치료(embolization therapy) 과정에서, 객체 내의 암 치료 또는 감소 또는 종양 성장의 중단을 위한 케모카인 수용체 대항물질(chemokine receptor antagonist)로서 펩티드(peptide)의 이용(use)에 관한 것이다.

시토카인들(Cytokines)은 면역 반응들(immune response)을 조절하는 단핵 백혈구들(monocytes) 또는 림프구들(lymphocytes)을 포함하는 다양한 세포들에 의해 분비된 용해성 단백질들(soluble proteins)이다. 시토카인들은 주화성 단백질들(chemoattractant proteins)의 상과(superfamily)이다. 케보카인들(Chemokine)은 다양한 생체 응답들(biological responses)을 조절하며, 그것들은 인체 기관 조직(body organ tissue)에 대한 백혈구들(leukocytes) 및 림프구들의 복합적인 혈통들의 점증(recruitment)을 촉진한다. 케보카인들은 단백질 내의 첫 번째 두 개의 시스테인 잔기들의 상대적 위치에 따라, 두 집단들로 구분될 수 있다. 하나의 집단에서, CXC 케모카인들과 같은 첫 번째 두 개의 시스테인들은 하나의 아미노산 잔기에 의해 구분되어 있으며, 또 다른 집단에서 CC 케모카인들과 같은 첫 번째 두 개의 시스테인들은 인접해 있다.

케모카인들에 대한 상기 분자 표적들은 세포 표면 수용체들이다. 이러한 수용체 중의 하나는 G1에 연결되어 있고 제 7 막관통 단백질(seven-transmembrane protein)인 CXC 케모카인 수용체 4(CXCR4)이며, 이전에 LESTR(Loetscher, M., Geiser, T., O'Reilly, T., Zwahlen, R., Baggionlini, M., and Moser, B., (1994) J. Biol. Chem, 269, 232-237), HUMSTR (Federsppiel, B., Duncan, A. M. V., Delaney, A., Schappert, K., Clark-Lewis, I., and Jirik, F. R. (1993) Genomics 16, 707-712) 및 푸신(Fusin)(Feng, Y., Broeder, C. C., Kennedy, P. E., and Berger, E. A. (1996) HIV-1 entry cofactor: Functional cDNA cloning of a seven-transmembrane G protein-coupled receptor, Science 272, 872-877)으로 불렸다. CXCR4는 조혈제(hemopoietic) 근원 세포들 상에 폭넓게 나타나며, CD4.sup.+와 함께 인간 면역 결핍 바이러스 1(human immunodeficiency virus 1; HIV-1)에 대한 주요한 공동 수용체(co-receptor)이다(Feng, Y., Broeder, C. C., Kennedy, P. E., and Berger, E. A. (1996) HIV-1 entry cofactor: Functional cDNA cloning of a seven-transmembrane G protein-coupled receptor, Science 272, 872-877).

현재, CXCR4에 대해 유일하게 알려진 천연 리간드는 기질 세포 유래 팩터 원(stromal cell derived factor one; SDF-1)이다. 기질 세포 유래 팩터-1α(SDF-1α) 및 기질 세포 유래 팩터-1β(SDF-1β)는 밀접하게 연관된 멤버들(여기서는 함께 SDF-1이라 한다)이다. 상기 SDF-1α 및 SDF-1β의 천연 아미노산 서열들이 이러한 단백질들을 인코딩(encoding)하는 게놈서열들(genomic sequences)로서 공지되어 있다(U.S. Pat. No. 5,563,048 issued 8 Oct. 1996, and U.S. Pat. No. 5,756,084 issued 26 May 1998).

SDF-1은 골수 간세포들(bone marrow progenitor cells)의 이송, 출입 측면에서 기본적인 역할을 갖는다고 보고되는 바, 다른 케모카인들과 기능적으로 명확히 구분된다(Aiuti, A., Webb, I. J., Bleul, C., Springer, T., and Guierrez-Ramos, J. C., (1996) J. Exp. Med. 185, 111-120 and Nagasawa, T., Hirota, S., Tachibana, K., Takakura N., Nishikawa, S.-I., Kitamura, Y., Yoshida, N., Kikutani, H., and Kishimoto, T., (1996) Nature 382, 635-638). SDF-1은 또한, 다른 CXC 케모카인들과 약 22%만의 아미노산 서열 상동성을 갖는다는 점에서, 구조적으로 명확히 구분된다(Bleul, C. C., Fuhlbrigge, R. C., Casasnovas, J. M., Aiuti, A., and Springer, T. A., (1996) J. Exp. Med. 184, 1101-1109). SDF-1은 여러 세포 유형에 의해 성분을 이루어 제조되는 것으로 나타나며, 특히 높은 수준들은 골수 스트로마세포들(bone-marrow stromal cells)에서 발견된다(Shirozu, M., Nakano, T., Inazawa, J., Tashiro, K., Tada, H. Shinohara, T., and Honjo, T., (1995) Genomics, 28, 495-500 and Bleul, C. C., Fuhlbrigge, R. C., Casasnovas, J. M., Aiuti, A., and Springer, T. A., (1996) J. Exp. Med. 184, 1101-1109). SDF-1에 대한 기본적인 생리적 역할은 종들간의 SDF-1 서열들의 높은 보존(conservation)에 의해 나타난다. 생체 외에서, SDF-1은 단핵 백혈구들 및 골수 유래 간세포들(bone marrow derived progenitor cells)을 포함하는 광범위한 세포들의 주화성(chemotaxis)을 자극한다(Aiuti, A., Webb, I. J., Bleul, C., Springer, T., and Guierrez-Ramos, J. C., (1996) J. Exp. Med. 185, 111-120 and Bleul, C. C., Fuhlbrigge, R. C., Casasnovas, J. M., Aiuti, A., and Springer, T. A., (1996) J. Exp. Med. 184, 1101-1109). 특히, 주목할만한 것은 높은 비율의 휴면 및 활성화 T-림프구들(T-lymphocytes)을 자극하는 그것의 능력이다(Bleul, C. C., Fuhlbrigge, R. C., Casasnovas, J. M., Aiuti, A., and Springer, T. A., (1996) J. Exp. Med. 184, 1101-1109 and Campbell, J. J., Hendrick, J., Zlotnik, A., Siani, M. A., Thompson, D. A., and Butcher, E. C., (1998) Science, 279 381-383).

상기 SDF-1의 3차원 결정학적 구조가 묘사되어 왔다(Crump, M., Gong J.-H., Loetscher, P., Rajarathnam, K., Amara, A., Arenzana-Seisdedos, F., Virelizier, J.-L., Baggiolini, M., Sykes, B. D., and Clark-Lewis, I., (1997) EMBO J., 16, 6996-7007). SDF-1의 구조 활성 분석(structure-activity analysis) (Crump, M., Gong J.-H., Loetscher, P., Rajarathnam, K., Amara, A., Arenzana-Seisdedos, F., Virelizier, J.-L., Baggiolini, M., Sykes, B. D., and Clark-Lewis, I., (1997) EMBO J., 16, 6996-7007)은, 비록 N-말단 잔기들(N-terminal residues) 1-8 또는 1-9가 수용체 결합(receptor binding)에 참여할지라도, 상기 1-8 및 1-9 펩티드들은 수용체 결합을 나타내는 생체 외 활성을 단독으로 나타내지 않는다고 개시하고 있는 바, 이는 상기 펩티드들이 수용체에 대한 결합을 위해 필요한 입체구조(conformation)를 나타내지 않는다고 보고된 결론을 지지한다. 이러한 결과는 단백질 스캐폴드(protein scaffold)의 잔여물(remainder), 및/또는 단백질 내의 다른 다양한 합의 수용체(consensus receptor) 결합 부위들(sites)이, 수용체에 대한 N-말단 결합을 위한 입체구조적 요건들을 조정하기 위해 중요하다는 것을 의미하는 것으로 여겨졌다(Crump, M., Gong J.-H., Loetscher, P., Rajarathnam, K., Amara, A., Arenzana-Seisdedos, F., Virelizier, J.-L., Baggiolini, M., Sykes, B. D., and Clark-Lewis, I., (1997) EMBO J., 16, 6996-7007). 이러한 결과들을 바탕으로, 잔기들 1-17, 및 N-말단 부위 및 상류 RFFESH 부위에서 양 결합 부위들(two binding sites)에 참여하는 양 부위 모델(two-site model)이 CXCR4에 대한 SDF-1 결합을 위해 제안되어 왔다(Crump, M., Gong J.-H., Loetscher, P., Rajarathnam, K., Amara, A., Arenzana-Seisdedos, F., Virelizier, J.-L., Baggiolini, M., Sykes, B. D., and Clark-Lewis, I., (1997) EMBO J., 16, 6996-7007). 양 추정 결합 부위들(two putative binding sites)은 KPVSLSYR-CPC-RFFESH 서열에 의해 특성화되어 왔으며, 상기 양 추정 결합 부위들은 모든 CXC 케모카인 그룹을 특성화하는 CXC 모티프(CXC motif)에 의해 연결된다(Crump, M., Gong J.-H., Loetscher, P., Rajarathnam, K., Amara, A., Arenzana-Seisdedos, F., Virelizier, J.-L., Baggiolini, M., Sykes, B. D., and Clark-Lewis, I., (1997) EMBO J., 16, 6996-7007). 이러한 양 추정 결합 영역들은 다른 CC 및 CXC 케모카인들에서 중요한 것으로 여겨져 왔다(Crump, M., Gong J.-H., Loetscher, P., Rajarathnam, K., Amara, A., Arenzana-Seisdedos, F., Virelizier, J.-L., Baggiolini, M., Sykes, B. D., and Clark-Lewis, I., (1997) EMBO J., 16, 6996-7007 and Crump, M., Gong J.-H., Loetscher, P., Rajarathnam, K., Amara, A., Arenzana-Seisdedos, F., Virelizier, J.-L., Baggiolini, M., Sykes, B. D., and Clark-Lewis, I., (1997) EMBO J., 16, 6996-7007). 이는, 비록 다양한 케모카인들의 N-말단 영역들이 수용체 활성화에 중요하지만, SDF-1 이외의 케모카인들의 N-말단 펩티드들은 수용체 결합 활성이 없으며, 수용체 길항물질들(receptor agonists)이 아닌 것으로 알려져 왔다는 발견과 일치한다(Crump, M., Gong J.-H., Loetscher, P., Rajarathnam, K., Amara, A., Arenzana-Seisdedos, F., Virelizier, J.-L., Baggiolini, M., Sykes, B. D., and Clark-Lewis, I., (1997) EMBO J., 16, 6996-7007 and Crump, M., Gong J.-H., Loetscher, P., Rajarathnam, K., Amara, A., Arenzana-Seisdedos, F., Virelizier, J.-L., Baggiolini, M., Sykes, B. D., and Clark-Lewis, I., (1997) EMBO J., 16, 6996-7007).

CXCR4가 HIV-1에 대한 주요한 공동 수용체라는 사실에 부합하도록, SDF-1은 CD4.sup.+ 세포들 내로의 HIV-1 출입을 차단한다(Oberlin, E., Amara, A., Bachelerie, F., Bessia, C., Virelizier, J.-L., Arenzana-Seisdedos, F., Schwartz, O., Heard, J.-M., Clark-Lewis, I., Legler, D. F., Loetscher, M., Baggiolini, M., and Moser, B., (1996) Nature, 382, 833-835 and Bleul, C. C., Farzan, M., Choe, H., Parolin, C., Clark-Lewis, I., Sodroksi, J., and Springer, T. A., (1996) Nature, 382, 829-833). SDF-1 신호가 아닌, HIV 출입과 선택적으로 개입하는 SDF-1 유래 펩티드들을 식별하기 위한 노력들이 이루어져 왔다(Heveker, N. et al., 1998, Current Biology 8(7):369-376). SDF-1의 광범위한 잠재적 CXCR4 결합 절편들(fragments)은 HIV 감염(HIV infection)을 차단하는데 사용하기 위해 제안되어 왔다(WO 9728258, published 7 Aug. 1997; WO 9804698, published 5 Feb. 1998). 이러한 참조문헌들이 명확히 하듯, 상기 SDF-1, SDF-1 절편들의 항- HIV 활성은 CXCR4 수용체의 길항작용(antagonism)에 의존하지 않는다.

인터페론 감마(interferon gamma)는 활성화된 T-림프구들(T-세포들)에 의해 분비된 주요한 시토카인이며, 강력한 면역 조절제(immunomodulator)로서 작용한다. 생채 내 T-세포들에 의한 인터페론 감마 생산은 신체 내의 다른 세포들이 추가적인 시토카인들, 효소들(enzymes) 및 많은 면역 반응 측면들을 조절할 수 있는 항체들(antibodies)을 분비하도록 유발할 수 있다. 활성화된 T-세포들이 인터페론 감마를 형성하는 능력에 영향을 미치는 물질들(agents)은 면역 조절제들로서 특징지어 진다.

자가 면역 질환들(autoimmune diseases)은 특히, T-세포들을 포함하는 백혈구들(white blood cells)에 의한 시토카인들, 림피독소들(lymphotoxins) 및 항체들의 과생산에 의해 유발되는 것으로 일반적으로 이해되는 질병들의 그룹이다. 자가 면역 반응(autoimmune reaction) 과정에서, T-세포들은 자가 면역 반응의 병리적 증상들(pathological symptoms)의 성장을 이끄는 인터페론 감마와 같은 화학적 매개체들(mediators)을 분비하는 것으로 이해된다. 자가 면역 질환들에 대한 치료는 따라서, T-세포들로부터 인터페론 감마의 분비를 억제할 수 있는 물질들의 사용을 포함할 수 있다. 그러한 자가 면역 질환들은 예를 들어, 다발성 경화증(Multiple Sclerosis; MS), 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre Syndrome), 근육 위축성 측삭 경화증(Amotrophic Lateral Sclerosis) 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 통풍(Gout), 낭창(Lupus), 및 T-세포들이 내부에서 주요한 역할을 수행하는 다른 인체 질병들을 포함할 수 있다.

인터페론 베타(Interferon beta)는 다양한 자가 면역 질환들의 치료에 치료 작용을 갖는 다고 발견된 시토카인이다. MS와 같은 자가 면역 질환에서, Th1 타입 T-세포들의 활성은 자가 면역 반응의 첫번째 요소로 인식된다. MS에서, 자가 면역 반응은 미엘린 수초 뉴런의 축삭돌기들(myelin sheath neuronal axons)을 공격한다. Th1 세포 활성화의 고전적인 표시자들(markers)은 인터페론 감마의 형성이다. MS의 치료를 위한 치료제(therapeutic agent)로서 인터페론 감마의 성장에서, 연구들은 생체 외 림프구들로부터 인터페론 감마의 생산율을 감소시키는 인터페론 베타의 능력을 설명하기 위해 수행되었다(Ann. Neurol. 1998; 44: 27-34 and Neurology 1998; 50: 1294-1300). 상기 인터페론 베타와의 치료에 의한 인터페론 감마 분비의 감소는 MS의 치료에서 인터페론 베타의 효과의 표시자(indication)이다. 상기 인터페론 감마의 형성을 억제하는 또 다른 물질들, 특히 자가 면역 질환의 치료에 사용되는 물질들로서, 인터페론 감마와 같은 기존의 물질들의 효과를 향상시키기 위해 상승작용에 의해 작용할 수 있는 물질들을 포함하는 또 다른 물질들의 지속적인 요구가 있다.

고체 종양 성장(solid tumour growth)은 일반적으로 혈관 신생(angiogenesis)(신혈관 형성; neovascularization) 의존적이며, 혈관 신행 저해제들은 따라서, 고체 종양들 및 전이의 치료에 대한 물질로서, 사용되어 왔다. 맥관 구조(vasculature) 내의 내피 세포들(endothelial cells; EC)은 혈관 형성에 있어서 기본적인 역할을 수행하며, 따라서 이러한 활성을 목표로 하는 치료재들에 대한 요구가 있다. 상기 혈관 신행 과정에서, 혈관 내피 세포들(vascular endothelial cells)의 증식(proliferation), 이동(migration) 및 분화(differentiation)는 다양한 케모카인들과 케모카인 수용체들의 복잡한 상호 작용에 의한 정상 및 질환 상태들에서 조절되는 것으로 이해된다. CXCR4는 혈관 EC(vascular EC)로 표현되며, 이러한 세포들 내에서, 보고된 바에 따르면 모든 검사된 케미카인 수용체들 중에서, 가장 풍부한 수용체이다(Gupta, et al, 1998).

종래 기술(US Patent application No.11/136,097)은 CXCR4 수용체 리간드, SEQ ID NO.1, SEQ ID NO.2, 또는 SEQ ID NO.3와 유사한 아미노산 서열을 갖는 SDF-1 폴리펩티드 대항물질들은 다양한 실시예들(embodiments)에서 항-혈관 신생 및 항-종양 활성들에 효과를 발휘한다고 설명하였다.

여기서, 본 발명자들은 인체에서의 색전술 치료(embolization therapy)와 유사한 쥐들 내에서, 간동맥 결찰 절차(hepatic artery ligation procedure)와 함께, 이러한 SDF-1 대향물질들의 병용이 간암 이종 이식편들(xenografts)의 성장을 억제한다는 점을 설명한다.

따라서, 이러한 목적을 위해 본 발명은 색전술 치료(embolization therapy) 과정에서, 객체 내의 암 치료 또는 감소 또는 종양 성장의 중단을 위한 의약(medicament)의 제조에 있어서, 선택적으로 하나 이상의 다른 화학 치료제(chemotherapeutic agent) 및/또는 방사선 치료(radiation therapy)와 병용되며,

펩티드(peptide)가 특이적으로 인간 CXCR4에 결합되는 케모카인 수용체 대항물질(chemokine receptor antagonist)로서 펩티드의 이용(use)에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 객체 내의 암 치료 또는 감소 또는 종양 성장의 중단 방법으로서, 상기 방법은, 색전술 치료 과정에서, 선택적으로 하나 이상의 다른 화학 치료제 및/또는 방사선 치료와 병용하여, 객체에 펩티드를 투여하는 단계를 포함하며, 상기 펩티드는 특이적으로 인간 CXCR4에 결합되는 방법에 관한 것이다.

상세하게는, 상기 펩티드는,

(1) SEQ ID NO. 1, 2 또는 3으로 표현되는 아미노산 서열; 또는

(2) SEQ ID NO. 1, 2 또는 3에서, 하나 또는 복수의 보존성 치환들에 의해 얻어진 아미노산 서열;

을 더 포함할 수 있다.

상세하게는, 상기 펩티드는 SEQ ID NO. 1, 2 또는 3, 또는 하나 또는 다수의 하나 또는 복수의 보존성 치환들(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 보존성 치환들)에 의해 얻어진 그것들의 변종들의 아미노산 서열로 구성될 수 있다.

상세하게는, 상기 객체는 인간일 수 있다.

하나의 실시예에서, 상기 화학 치료제는, 항 분열 치료제(anti-mitotic agent), 백금계 화학 치료제(platinum-based chemotherapeutic agent), 수용체 티로신 인산화효소 억제제(receptor tyrosine kinase inhibitor), 피리미딘 유사체(pyrimidine analogue), 토포이소머라아제 억제제(topoisomerase inhibitor), 및 보조제(adjuvant)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 이상일 수 있다.

상세하게는, 상기 항 분열 치료제는 도세탁셀(docetaxel) 또는 파클리탁셀(paclitaxel), 또는 이들의 제약적으로 허용되는 유사체 또는 염일 수 있고; 상기 백금계 화학 치료제는 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 이프로플라틴(iproplatin), 또는 옥살리플라틴(oxaliplatin), 또는 이들의 제약적으로 허용되는 염일 수 있으며; 상기 수용체 티로신 인산화효소 억제제는 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 또는 파조파닙(pazopanib), 또는 이들의 제약적으로 허용되는 염일 수 있고; 상기 피리미딘 유사체는 젬시타빈(gemcitabine), 5-FU, 또는 카페시타빈(capecitabine), 또는 이들의 제약적으로 허용되는 염일 수 있으며; 상기 토포이소머라아제 억제제는 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 캠토테신(camptothecin), 또는 라멜라린 D(lamellarin D), 또는 이들의 제약적으로 허용되는 염일 수 있고; 상기 보조제는 폴린산(folinic acid), 또는 그것의 제약적으로 허용되는 염일 수 있다.

또 다른 실시예에서, 상기 화학 치료제는 5-FU, 폴린산 및 옥살리플라틴; 5-FU 및 이리노테칸; 카페시타빈 및 옥살리플라틴; 또는 시스플라틴 및 젬시타빈의 조합일 수 있다.

하나의 실시예에서, 상기 방사선은 X-레이, 감마 레이, 또는 인체 외부의 장치에 의해 전달되거나 암/종양 세포들에 인접하여 인체 내에 위치한 방사성 재료로부터 전달된 하전 입자들일 수 있다. 상세하게는, 상기 방사성 재료는 방사성 요오드(radioactive iodine)일 수 있다.

하나의 실시예에서, 상기 암은 난소암(ovarian cancer), 자궁암(uterus cancer), 유방암(breast cancer), 폐암(lung cancer), 간암(liver cancer), 대장암(colorectal cancer), 방광암(bladder cancer), 신장암(renal cancer), 전립선암(prostate cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 위암(stomach cancer), 골암(bone cancer), 피부암(skin cancer), 내장암들(visceral cancers), 부신(adrenal) 및 갈색세포종들(pheochromocytomas), 백혈병(leukemia), 및 악성 연부조직육종(malignant soft tissue sarcoma)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

하나의 실시예에서, 상기 펩티드 및 화학 치료제는 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 펩티드 및 화학 치료제는 순차적으로 투여될 수 있다.

하나의 실시예에서, 상기 색전술 치료는 경동맥 색전술(trans-arterial embolization; TAE), 경동맥 화학 색전술(trans-arterial chemoembolization; TACE), 또는 방사선 색전술(radioembolization; RE)일 수 있다.

특히, 본 발명은 색전술 치료에서, CXCR4 대항물질들/억제제들에 대한 새로운 치료 방법을 제공하며, 본 발명은 병용 요법(combinational therapy)을 제공한다. 임의의 실시예들에서, CXCR4 대항물질들은 하기와 같이 치료법으로 사용되거나, 암 치료, 및 혈관 신생의 통제와 같은 치료법들에 대한 의약을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 일부 측면에서, CXCR4 억제제들은 상기 색전술 치료 절차 과정에서, 또 다른 화학 치료제와 함께, 또는 또 다른 화학 치료제 없이 사용될 수 있다. 본 발명은 의학적 치료의 대응 방법들을 제공하는 바, CXCR4 대항물질의 약 용량(therapeutic dose)은 약학적으로 허용되는 공식 내에서 투여된다. 따라서, 본 발명은 또한 CXCR4 대항물질 및 약학적으로 허용되는 첨가제(excipient) 또는 담체(carrier), 또는 당업계에 통상적이거나, 하기 기재된 것들을 포함하는 약학적 조성물들을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 생리학적으로 허용되는 pH에서 수용액에 유리하게 용해될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 상기 CXCR4 대항물질들은 실질적으로 정제된 펩티드 절편, 수정된 절편, 유사체 또는 약학적으로 허용되는 SDF-1의 염을 포함하는 펩티드 화합물일 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 펩티드 화합물은 KGVSLSYRC-X (SEQ ID NO.3)의 N-말단 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 여기서, X는 SDF-1의 적어도 일부에 상응하는 수소 및 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택된다.

추가적인 실시예에서, 상기 펩티드 화합물은 KGVSLSYR-X-RYSLSVGK (CTCE-9908로 명명된 SEQ ID NO.1)의 이량화된 N-말단 아미노산 서열(여기서는, 카르복실로부터 아미노 종점까지 기재된 제 2 이량체(dimer)로 나타난다)을 포함할 수 있으며, 여기서, X는 α- 및 ε-아미노 군들이 아르기닌 잔기(arginine residue)와 아미노 결합 형성으로 연결되어 있는 리신(lysine) 아미노산 일수 있고, 상기 리실 카르복실 군(lysyl carboxgl group)은 아세테이트산 반응을 통해 보호될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 펩티드 화합물은 KGVSLSYRC-X-CRSLSVGK (SEQ ID NO.2)의 이량화된 N-말단 아미노산 서열(여기서는, 카르복실로부터 아미노 종점까지 기재된 제 2 이량체로 나타난다)을 더 포함할 수 있으며, 여기서, X는 α- 및 ε-아미노 군들이 시스테인 잔기(cysteine residue)와 아미노 결합 형성으로 연결되어 있는 리신(lysine) 아미노산 일수 있고, 상기 리실 카르복실 군(lysyl carboxgl group)은 아세테이트산 반응을 통해 보호될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 언급된 이량화된 펩티드 화합물들에서, X는 펩티드들을 공유 결합으로 연결하는 일부분을 형성하는 임의의 가교일 수 있으며, 복수의 펩티드들은 화합물 내에서 복수의 N-말단들을 형성하기 위한 상기 가교에 의해 연결될 수 있다.

본 발명의 일 측면에 따르면, CXCR4의 대항물질들은 재협착증 뿐 아니라, 림프종(lymphoma) 및 암종(carcinoma)과 같은 암들을 포함하는 인간 병리학적 질병들에서 혈관 신생 및 세포 성장을 조절하기 위해 치료법으로 사용될 수 있다. 하나의 실시예에서, 여기에 예시된 바와 같이, 상기 펩티드 CXCR4 대항물질은 포유류 함들을 갖는 쥐 모델들에서의 혈관 신생 및 종양 성장을 억제하기 위해 사용되어 왔다.

다양한 측면들에서, 본 발명은 CXCR4 대항물질들을 이용한다. 일부 실시예들에서, 본 발명에서 사용되는 상기 CXCR4 대항물질들은 실질적으로 정제된 펩티드 절편들, 수정된 펩티드 절편, 유사체 또는 약학적으로 허용되는 SDF-1α 또는 SDF-1β의 염일 수 있다. CXCR4의 SDF-1 유래 펩티드 대항물질들은 공지된 생리학적 분석들(physiological assays) 및 다양한 합성 기술들에 의해 식별될 수 있다(Crump et al., 1997, The EMBO Journal 16(23) 6996-7007; 및 Heveker et al., 1998, Current Biology 8(7): 369-376에 개시; 이들은 참조로서 여기에 병합된다). 이러한 SDF-1의 유사체들은, 이들이 CXCR4 길항 활동을 가진다고 할 때, 자연적으로 발생하는 아이소포름들(isoforms) 또는 유전적 변종들이나, 또는 천연 SDF-1 서열의 적어도 일부에 대한 40% 서열 상동성(sequence identity), 60% 서열 상동성 또는 실질적으로 80% 서열 상동성과 같은 SDF-1와 유사한 실질적 서열을 갖는 폴리펩티드들과 같은 천연 SDF-1의 동족체들(homologs)을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 화학적으로 유사한 아미노산들은 천연 SDF-1 서열 내의 아미노산들에 대해 보존성 아미노산 치환들을 형성하도록 치환될 수 있다.

SEQ ID NO.1, 2 또는 3은 케모카인 수용체 대항물질들, 특히 CXCR4의 대항물질들로서 그것들의 활성에 대한 부작용들(adverse effects) 없이, 하나 또는 복수의 아미노산 잔기(들)의 추가, 삭제 또는 치환에 의해 변종들을 가질 것으로 예상된다. 하나, 둘, 셋, 또는 심지어, 넷, 여덟 이상의 SEQ ID NO.1, 2 또는 3 내 아미노산 잔기들의 다양한 보전성 치환들이 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 보존성 치환은 산성 아미노산들(acidic amino acids; 예를 들어, Glu 및 Asp), 알칼리성 아미노산들(alkaline amino acids; 예를 들어, Lys 및 Arg), 히드록실 아미노산들(hydroxyl amino acids; 예를 들어, Ser 및 Thr), 또는 방향족 아미노산들(aromatic amino acids; 예를 들어, Phe, Trp 및 Tyr) 중에서 발생할 수 있다. 특히, SEQ ID NO.1 또는 2의 X는 Lys 또는 Arg일 수 있다.

구체적인 실시예들에서, CXCR4 대향체의 치료상으로 또는 예방적으로 효과적인 양의 소망하는 범위는 0.01nM-0.1M일 수 있으며, 상세하게는 0.1nM-0.05M, 보다 상세하게는 5nM-15mM 및 가장 상세하게는 0.1mM-10mM일 수 있다. 투여량 값들은 특히 다중 경화증에 대한 완화될 상태의 심각도와 함께 달라질 수 있음을 인식해야 한다. 또한, 어느 특정 개체에 대해, 특정한 투여 식이 요법들(dosage regimens)은 개별적인 수요와, 조성물들의 투여를 조절하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라, 시간에 걸쳐 조절되어야 하며, 여기에 기재된 투여량 범위는 단지 예시적이고, 상기 조성의 범위 또는 실행을 제한하지 않는다는 것을 인식해야 한다.

상기 조성의 활성 화합물의 양은 개별적인 질환 상태, 나이, 성별, 및 체중과 같은 요인들에 따라 달라질 수 있다. 투여 식이 요법들은 최적화된 치료 반응을 형성하기 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 단일 덩어리가 투여될 수 있고, 복수의 분열된 투여량이 시간에 걸쳐 투여되거나 상기 투여량이 치료 상황의 위급성에 의해 표시된 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가할 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위한 투여 단위 형태(dosage unit form)로 비경구적인 조성물들(parenteral compositions)을 만들어 내는 것이 특히 유리하다. 여기서 사용되는 투여 단위 형태는 치료되어야 할 포유류 객체들에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위들을 나타내며, 각 단위는 필수 약학적 담체와 관련하여 소망하는 치료 효과를 나타낼 수 있도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 포함한다. 상기 본 발명의 투여 단위 형태들에 대한 내용은 (a) 활성 화합물의 독특한 특징들 및 소망하는 특정한 치료 효과, 및 (b) 개개의 민감도 치료에 대한 활성 화합물과 같은 당업계의 고유한 조합의 제한사항들에 직접적으로 의존하여 영향을 받는다.

여기서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용되는 담체" 또는 "첨가제"는 임의의 모든 용액들, 분산매(dispersion media), 피복들(coatings), 항균 및 항진균제들(antibacterial and antifungal agents), 등장성 및 흡수 지연제들(isotonic and absorption delaying agents), 및 생리학적으로 양립할 수 있는 것들을 포함할 수 있다. 하나의 실시예에서, 상기 담체는 비경구 투여에 적합할 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 담체는 정맥내(intravenous), 복강내(intraperitoneal), 근육내(intramuscular), 설하(sublingual) 또는 경구(oral) 투여에 적합할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체들은 멸균 주사액(sterile injectable solution) 또는 분산액의 즉석 제조용 멸균 수용액 또는 분산액과 멸균 분말을 포함할 수 있다. 약학성 활성 기재들을 위한 이러한 매질 및 제재들의 사용은 당업계에 공지되어 있다. 종래의 매질 또는 제재가 활성 화합물과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 본 발명의 약학적 조성물들에서 그것들의 사용은 고려될 수 있다. 보충적 활성 화합물들(예를 들어, 하나 또는 그 이상의 다른 화학 치료제들)은 또한, 상기 조성들에 합쳐질 수 있다.

본 발명의 펩티드들은 Bodansky, M. Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlin (1993) and Grant, G. A. (ed.), Synthetic Peptides: A User's Guide, W.H. Freeman and Company, New York (1992)에 개시된 표준 기술들을 사용하여 화학적으로 합성될 수 있다(이들은 모두 참조로서 여기에 병합된다). 자동 펩티드 합성기들(automated peptide synthesizers)이 통상 이용될 수 있다(예를 들어, Advanced ChemTech Model 396; Milligen/Biosearch 9600).

또한, 본 발명의 펩티드들은 펩티드를 인코딩하는 핵산 분자(nucleic acid molecule)를 사용하는 표준 재조합 DNA 기술들에 따라 제조될 수 있다. 상기 펩티드를 인코딩하는 염기 서열(nucleotide sequence)은 유전자 코드(genetic code)를 사용해 결정될 수 있으며, 이러한 염기 서열을 갖는 올리고뉴클레오티드 분자는 표준 DNA 합성 방법들(예를 들어, 자동 DNA 합성기를 사용)에 의해 합성될 수 있다. 또 다른 예에서, 펩티드를 인코딩하는 DNA 분자는 표준 분자 생물학 기술들에 따른 천연 전구체 단백질 유전자 또는 cDNA(예를 들어, 중합효소 연쇄 반응(polymerase chain reaction; PCR) 및/또는 제한 효소 소화(restriction enzyme digestion)를 사용)로부터 유래될 수 있다.

도 1: 간동맥 결찰(HAL+ CTCE-9908)과의 병용으로 SEQ ID NO.1 펩티드 이량체(또한 CTCE-9908로 불린다)가 간세포암종(hepatocellular carcinoma)에서 종양 크기를 감소시켰다. 간동맥 결찰(HAL+ CTCE-9908)과 벙용된 CTCE-9908으로 치료된 쥐들은 80%를 초과하는 종양 퇴행(regression)을 보여주었다. 이것은 발광 평가(luminescence assessment)에 의한 부검(necropsy)에서의 증거이다;
도 2: 간동맥 결찰과 병용된 CTCE-9908은 순환 혈관세포들(circulating hemangiocyte)의 숫자를 감소시켰다. 간동맥 결찰만을 사용한 경우와 비교해, HAL과 12.5mg/kg의 CTCE-9908을 사용한 치료는 CXCR4+Flt-1+ 혈관세포들을 약 80%에서 90%까지 감소시켰다. 이러한 세포들의 점증(recruitment) 감소는 종양의 수축에 기여할 수 있다;
도 3: 간동맥 결찰(HAL)과 함께 하거나, 함께 하지 않은 CTCE-9908은 간세포암종(HCC) 쥐 모델의 생존을 현저하게 증가시켰다. HAL 단독, 그리고 모의수술(sham surgery)은 HCC 쥐들의 생존에 현저한 영향을 미치지 못했다. 25mg/kg의 CTCE-9908 치료만은 HAL 단독, 그리고 모의수술에 비해, 생존을 현저히 증가시켰다. 12.5mg/kg 및 25mg/kg의 CTCE-9908 양측에 HAL을 병용한 경우, CTCE-9908만을 사용한 경우에 비해, 생존을 더욱 현저하게 증가시켰다.

본 발명은 또한, 하기 실시예들에 대한 참조에 의해 설명될 것이다. 본 발명은 상기 실시예들에 제한되지 않음을 인식해야 한다.

<실시예 1>

이 실시예는 쥐 간동맥 결착 모델들을 사용한 종양 성장에 대한 CXCR4 대항물질들의 억제적 효과들을 보여준다.

사용된 CXCR4 대항물질들은 짧은 펩티드 이량체 대항물질 CTCE-9908(SEQ ID NO.1)이었다. 쥐 동소(orthotopic) 간세포암종(HCC) 모델은 버팔로 쥐들(Buffalo rats)의 간의 좌엽(left lobe) 내로의 쥐 HCC 세포 라인의 삽입에 의해 수립되었다. 상기 쥐 HCC 세포 라인은 버팔로 쥐들로부터 형성되었으므로, 상기 버팔로 쥐들의 생체 내 형성된 종양은 임상 환경(clinical setting)을 모방할 수 있다. 종양 세포 주입 2주 후에, 쥐들은 하기 그룹들로 임의 추출되었다:

1) 모의수술(Sham operation), n=6;

2) 간동맥 결찰, n=6;

3) 12.5 mg/kg/일(day)의 CTCE-9908, n=6;

4) 25 mg/kg/일(day)의 CTCE-9908, n=6;

5) 12.5 mg/kg/일(day)의 CTCE-9908와 병용된 간동맥 결찰, n=6;

6) 25 mg/kg/일(day)의 CTCE-9908와 병용된 간동맥 결찰, n=6;

자연 저산소증(hypoxia)은 큰 HCC 종양 결절들(nodules)에서 공통적으로 발생한다. 간동맥 결찰의 상기 절차는 절제 불가한 HCC에 대한 차료에 가장 공통적으로 사용되는 색전술 절차의 치료 방법을 모방하기 위한 것이다. 한편으로, 이러한 치료 방법은 종양 세포 괴사(necrosis)로 이어지며, 다른 한편으로 그것은 잔류 종양 세포들에 대해, 프로-혈관 신생 인자들의 분비 및 차후 종양 재성장으로 이어지는 좀더 극심한 저산소 조건을 유발한다. 따라서, 이러한 제안된 연구에서, 발명자들은 이 약의 효과를 분석하기 위해, 간동맥 결찰과 함께 또는 간동맥 결찰 없이, CTCE-9908을 적용하며, HCC의 치료를 위해 단독 또는 빈혈성 저산소혈(ischemic hypoxia)과의 병용을 적용한다. CRL-1601 HCC 세포 라인은 CXCR4 음성이다. 따라서, CTCE-9908은 종양 세포들 자체에 대한 직접적인 효과를 갖지 않았을 것이다.

제 1 그룹(조절)은 관개(irrigation)용 물이 이어지는 모의수술을 받았다. 제 2, 제 5 및 제 6 그룹들은 간동맥 결찰을 받았다. 제 3 및 제 5 그룹들은 매일 피하적으로(subcutaneously) 12.5 mg/kg의 투여량으로 CTCE-9908을 받았다. 제 4 및 제 6 그룹들은 매일 피하적으로 25 mg/kg의 투여량으로 CTCE-9908을 받았다. 처치는 4주 동안 계속 되었다. 마지막 처치 일주일 후에, 조절 및 처치된 그룹들 모두 희생되었다. 주 종양(primary tumour)의 크기는 간 기능에 따라 측정되었다. 미세 혈관(microvessel) 밀도, 종양 세포들의 증식 지수, 주 종양 내 종양 세포들의 세포 사멸(apoptotic state) 상태 및 모폴로지(morphology)와 전이가 면역조직화학(immunohistochemistry)에 의해 분석되었다. 폐는 연속적으로 슬라이스 되고, 슬라이드들(slides) 상에 올라가, 파라핀(paraffin) 내에 내장되어, 포르말린(formalin)으로 고정되었다. 전이성 종양 좌위(metastatic tumour loci)의 수량이 분석되었다. 플라즈마 SDF-1이 ELISA에 의해 분석되었다. 헐액이 유동세포계수법(flow cytometry)에 의한 혈관세포들과 혈관내피 전구세포들(endothelial progenitor cells)의 분석을 위해 수집되었다.

이러한 연구는 임상 환경 내의 간암 화학색전술(transarterial chemoembolization)을 모방한 간세포암종(HCC)의 쥐 모델을 검사하였다. 쥐 HCC는 간위 좌엽 내에 이식되었으며, 종양 덩어리가 직경 10mm보다 커지는 시간인 2주 동안 성장시켰다. 쥐들은 이후에, 간동맥 결찰(HAL), 및 12.5 mg/kg/일(day) 또는 25 mg/kg/일(day)의 CTCE-9908 처치를 받았다. 마지막 CTCE-9908 처치 일주일 후에, 상기 쥐들은 희성되었으며, 순환 세포들뿐 아니라, 종양의 평가가 발광 및 유동세포계수법에 의해 각각 이루어졌다.

CTCE-9908 처치는 모든 쥐들에 의해 용인되었다. HAL과 함께 CTCE9908은 종양 퇴행을 80% 이상까지 유발하였다. 순환 혈관세포들의 감소(약 80%-90%)가 관찰되었다(도 2). 이는 혈관 형성 및 혈관 신생의 억제에 의해 종양의 수축에 현저하게 기여할 수 있다. 쥐들의 생존은 의존적으로 증가되었다. HAL 단독은 모의수술에 비해 생존을 변화시키지 않았다. CTCE-9908 단독은 생존을 현저하게 증가시켰다. HAL과 CTCE9908의 병용은 생존을 더욱 증가시켰다(도 3).

<실시예 2>

오픈 라벨의 투여량 결과 시험 이후에 집단(cohort)별 사이트당 1 객체로의 가속 적정 설계(Accelerated Titration Design) 및 이후 100% 투여량 증가 동안에, 안전성 뿐만 아니라, CXCR4 수용체 대항물질 화합물들을 사용한 다양한 고체 종용들의 치료에서의 일부 효능(efficacy)이 입증되었다. 설계 연구에 따르면, 상기 집단은 완화된 독성의 경우에 더 많은 객체들과 5 mg/kg의 최대 투여량 또는 용량제한독성이 달성될 때까지 추가적인 투여량 증가를 포함하기 위해 확산되었을 것이다. 종양선량의 증가(dose escalation) 과정에서, 단지 하나의 완화된 독성 케이스만이 5 mg/kg 집단에서 관찰되었으며, 이에 따라 표준 상(phase) 내의 환자들이 5 mg/kg으로 모두 치료되었다.

개체들은 연이은 4주 동안 매일(주말 및 휴일 미포함) 투여되었으며, 개체들이 그들의 치료가 완료된 이후에, 용량제한독성이 평가되었다. 연구에서 배제되어, 연구 약품을 적어도 16 투여량 받지 못했던 개체들은 가속기(Accelerated Phase)에 집단별 적어도 하나의 객체가 치료를 완료할 수 있도록 보장하기 위해 동일한 투여량 수준으로 교체되었다.

연구 과정에서 보고된 독성은 국립 암 연구소(National Cancer Institute; NCI) CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0에 따라 등급화되었다. 용량제한독성(Dose Limiting Toxicity; DLT)이 하기와 같이 정의되었다:

a) 독성과 관련한 가역적 비 혈액학적 치료(non-haematologic treatment)의 >3인 등급 또는

b) 독성과 관련한 비 혈액학적 치료의 >2인 비가역적 등급 또는

c) 처치의 4주 동안 10일을 초과하여 지속되는 독성과 관련한 혈액학적 치료의 >4인 등급

이러한 연구의 목적을 위해, 완화된 독성이 NCI CTCAE v3.0에 따라 정의되었다. 유해 사례들(Adverse events)은 그것들이 발생되었을 경우, 치료되었다. 객체들이 연구 하에 있는 기간동안, 상기 객체들의 악성 종양(malignancy)을 치료하고자 어떠한 조사 물질들 또는 상용 물질들 또는 치료제들도 투여되지 않았다.

연구 과정에서, 어떠한 DLT도 보고되지 않은 반면에, 8개의 모든 완화된 독성들이 관찰되었다. 따라서, 이러한 연구 과정에서 CTCE-9908의 최대 용인 투여량(Maxium Tolerated Dose; MTD)은 객체들 내에서 난치성 종양(refractory neoplasms)으로 수립되지 않았다. 또한, 종양선량의 증가는 MTD를 결정할 수 있다. 많은 표적화된 치료들과 마찬가지로, 상기 MTD는 생물학적으로 효과적인 투여량에 절대 도달할 수 없다. 그러나, 하나의 작은 창자 객체에서 7개월 이상 동안 불변과 하나의 난소암 객체 및 하나의 대장암 객체에서, 종양 표시자들의 감소를 포함하는 객체들의 마지막 치료 사이클의 끝에서 그것들의 대체로 불변인 수많은 효능 경향들이 이 연구에서 관찰되었다. 이것들은 1, 2.5 및 5mg/kg/일(day) 투여량들에서 관찰되었다. 이러한 투여량들은 상 2 연구들 동안 고려될 수 있다. 미래 연구들은 다른 치료들과의 병용 또는 다른 환자 집단들 내에서의 CTCE-9908의 사용을 고려할 수 있다.

<참조문헌>

출원/등록 번호 출원일

11136097/7423011 2008.05.23

09646192 2001.03.02

6946445 1999.03.12

09646192 2001.03.02

PCT/CA99/00221 1999.03.12

SEQUENCE LISTING <110> MicroConstants China Inc. <120> A chemokine receptor antagonist and its combinational therapy <130> SINDA1(P) <160> 3 <170> KopatentIn 3.0 <210> 1 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> The second dimer written from carboxyl to amino terminus after Xaa <223> Unknown Organism <220> <221> misc_feature <222> (9)..(9) <223> Xaa is Lys <400> 1 Lys Gly Val Ser Leu Ser Tyr Arg Xaa Arg Tyr Ser Leu Ser Val Gly 1 5 10 15 Lys <210> 2 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> The second dimer written from carboxyl to amino terminus after Xaa <223> Unknown Organism <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Xaa is Lys <400> 2 Lys Gly Val Ser Leu Ser Tyr Arg Cys Xaa Cys Arg Tyr Ser Leu Ser 1 5 10 15 Val Gly Lys <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Unknown Organism <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Xaa is H or a polypeptide homologous to at least a portion of SDF-1 <400> 3 Lys Gly Val Ser Leu Ser Tyr Arg Cys Xaa 1 5 10

Claims

색전술 치료(embolization therapy) 과정에서, 객체 내의 암 치료 또는 감소 또는 종양 성장의 중단을 위한 의약(medicament)의 제조에 있어서, 선택적으로 하나 이상의 다른 화학 치료제(chemotherapeutic agent) 및/또는 방사선 치료(radiation therapy)와 병용되며,
펩티드(peptide)가 특이적으로 인간 CXCR4에 결합되는 것을 특징으로 하는 케모카인 수용체 대항물질(chemokine receptor antagonist)로서 펩티드의 이용(use).
제 1 항에 있어서, 상기 펩티드는,
(1) SEQ ID NO. 1, 2 또는 3으로 표현되는 아미노산 서열; 또는
(2) SEQ ID NO. 1, 2 또는 3에서, 하나 또는 복수의 보존성 치환들(conservative substitutions)에 의해 얻어진 아미노산 서열;
을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 이용.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 화학 치료제는, 항 분열 치료제(anti-mitotic agent), 백금계 화학 치료제(platinum-based chemotherapeutic agent), 수용체 티로신 인산화효소 억제제(receptor tyrosine kinase inhibitor), 피리미딘 유사체(pyrimidine analogue), 토포이소머라아제 억제제(topoisomerase inhibitor), 및 보조제(adjuvant)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 이상인 것을 특징으로 하는 이용.
제 3 항에 있어서, 상기 항 분열 치료제는 도세탁셀(docetaxel) 또는 파클리탁셀(paclitaxel), 또는 이들의 제약적으로 허용되는 유사체 또는 염인 것을 특징으로 하는 이용.
제 3 항에 있어서, 상기 백금계 화학 치료제는 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 이프로플라틴(iproplatin), 또는 옥살리플라틴(oxaliplatin), 또는 이들의 제약적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 이용.
제 3 항에 있어서, 상기 수용체 티로신 인산화효소 억제제는 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 또는 파조파닙(pazopanib), 또는 이들의 제약적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 이용.
제 3 항에 있어서, 상기 피리미딘 유사체는 젬시타빈(gemcitabine), 5-FU, 또는 카페시타빈(capecitabine), 또는 이들의 제약적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 이용.
제 3 항에 있어서, 상기 토포이소머라아제 억제제는 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 캠토테신(camptothecin), 또는 라멜라린 D(lamellarin D), 또는 이들의 제약적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 이용.
제 3 항에 있어서, 상기 보조제는 폴린산(folinic acid), 또는 그것의 제약적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 이용.
제 3 항에 있어서, 상기 화학 치료제는 5-FU, 폴린산 및 옥살리플라틴; 5-FU 및 이리노테칸; 카페시타빈 및 옥살리플라틴; 또는 시스플라틴 및 젬시타빈의 조합인 것을 특징으로 하는 이용.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 하나에 있어서, 상기 방사선은 X-레이, 감마 레이, 또는 인체 외부의 장치에 의해 전달되거나 암/종양 세포들에 인접하여 인체 내에 위치한 방사성 재료로부터 전달된 하전 입자들인 것을 특징으로 하는 이용.
제 11 항에 있어서, 상기 방사성 재료는 방사성 요오드(radioactive iodine)인 것을 특징으로 하는 이용.
제 1 항에 있어서, 상기 암은 난소암(ovarian cancer), 자궁암(uterus cancer), 유방암(breast cancer), 폐암(lung cancer), 간암(liver cancer), 대장암(colorectal cancer), 방광암(bladder cancer), 신장암(renal cancer), 전립선암(prostate cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 위암(stomach cancer), 골암(bone cancer), 피부암(skin cancer), 내장암들(visceral cancers), 부신(adrenal) 및 갈색세포종들(pheochromocytomas), 백혈병(leukemia), 및 악성 연부조직육종(malignant soft tissue sarcoma)으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 이용.
제 1 항에 있어서, 상기 펩티드 및 화학 치료제는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 이용.
제 1 항에 있어서, 상기 펩티드 및 화학 치료제는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 이용.
제 1 항에 있어서, 상기 색전술 치료는 경동맥 색전술(trans-arterial embolization; TAE), 경동맥 화학 색전술(trans-arterial chemoembolization; TACE), 또는 방사선 색전술(radioembolization; RE)인 것을 특징으로 하는 이용.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 객체는 인간인 것을 특징으로 하는 이용.
객체 내의 암 치료 또는 감소 또는 종양 성장의 중단 방법으로서, 상기 방법은, 색전술 치료 과정에서, 선택적으로 하나 이상의 다른 화학 치료제 및/또는 방사선 치료와 병용하여, 객체에 펩티드를 투여하는 단계를 포함하며,
상기 펩티드는 특이적으로 인간 CXCR4에 결합되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 18 항에 있어서, 상기 펩티드는,
(1) SEQ ID NO. 1, 2 또는 3으로 표현되는 아미노산 서열; 또는
(2) SEQ ID NO. 1, 2 또는 3에서, 하나 또는 복수의 보존성 치환들에 의해 얻어진 아미노산 서열;
을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.