KR20160127712A - 다제내성 결핵 치료를 위한 흡입 에어로졸 면역화학요법 - Google Patents

다제내성 결핵 치료를 위한 흡입 에어로졸 면역화학요법 Download PDF

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로힌튼 디. 토디왈라
산제이 비. 부하드와즈
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인스피릭스 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은 인터페론, 및 플루오로퀴놀론, 아미노글리코사이드 및 니트로이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 치료제를 포함하는 흡입가능한 의약 조성물에 의한 결핵 및/또는 다제내성 결핵의 치료에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 인터페론, 및 플루오로퀴놀론, 아미노글리코사이드 및 니트로이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 치료제를 포함하는 흡입가능한 의약 조성물에 관한 것이다.

Description

다제내성 결핵 치료를 위한 흡입 에어로졸 면역화학요법{INHALED AEROSOLIZED IMMUNO-CHEMOTHERAPY FOR THE TREATMENT OF MDR TB}
[0001] 본 출원은 2013년 10월 30일에 출원된 미국특허 가출원번호 제61/897,815호에 대하여 우선권을 주장하며; 상기 문헌의 내용은 본 명세서에 참조 통합된다.
[0002] 본 발명은 결핵("TB"), 다제내성 결핵("MDR TB"), 미코박테륨 아비움 컴플렉스(mycobacterium avium complex: "MAC"), 비결핵 미코박테리아("NTM") 폐 감염, 신속발육 미코박테리아("RGM")(예컨대, 미코박테륨 켈로나이(M. chelonae), 미코박테륨 아브세서스(M. abscessus), 미코박테륨 포르투이툼(M. fortuitum)), 미코박테륨 칸사시(M. kansasii), 및 병원내감염, 예컨대 인공호흡기-관련 폐렴을 포함하는 폐 감염 치료용 흡입 면역화학요법에 관한 것이다.
[0003] 1993년 세계보건기구(WHO)는 TB를 전 세계적인 보건 비상사태로 분류하였다. 거의 20년 후, 선언된 밀레니엄 개발 목표에 대하여 진전이 있음에도 불구하고, 이 질병과 관련된 통계는 놀랍게 유지되고 있다: 전 세계적으로 (세계 인구의 거의 3분의 1을 구성하는) 이십억 인구는 이 질병의 잠복 형태(LTBI-잠복 결핵 감염)에 감염되고, 이 인구의 약 10퍼센트는 활성 감염으로 발전할 것으로 예상된다.
[0004] 결핵균(Mycobacterium tuberculosis : Mtb) 약제내성이 발생하는 이유는 복잡하지만, 합리적인 약물요법 선택 및 감염 부위(폐 조직)에 도달하는 최적의 항생제 농도는 초기 살균 효능을 촉진하고 약제내성 Mtb 균주의 생존, 돌연변이 및 출현의 기회를 감소시킬 것이다. 즉, 단계적으로 올라가는 MDR TB 치료 프로토콜의 "중심(mainstay)" 약물 중 다수(예컨대, 주사용 아미노글리코사이드 항생제 및 경구투여용 플루오로퀴놀론)가 그들의 약물동태학적(pharmacokinetic) 분포 때문에 종종 표적 폐 조직에서 부족한 침투 및 차선의 농도 수준을 나타낸다. 또한, 더 높은 용량의 경우 전신 혈장 노출 농도와 관련된 상당한 독성이 있기 때문에, 만족스러운 살균 폐 농도를 달성하기 위한 단순 복용량 상승 전략은 배재된다.
[0005] WHO는 이러한 전세계적 질병 부담이, 2011년에만 진단된 새로운 TB 케이스가 870만인 정도로 엄청나게 많다고 설명하였다. MDR TB뿐만 아니라 잠재적으로 완전-약제 내성 TB의 발생은 인류에 실존적 위협이 될 때까지 신속하게 확대될 수 있다.
[0006] 감염 부위에서의 제한된 생체이용률 및 높은 경구 독성 프로파일을 제공하는 기존 약물 프로토콜을 직면하는 환자는 손상된 면역을 나타내기 때문에 TB 및 MDR TB의 치료는 종종 비효과적이다.
[0007] 폐로의 부족한 침투 및 결핵의 치료과 관련된 독성 문제를 완화시키는 하나의 잠재적 방법은 흡입 방법으로 의약 조성물을 전달하는 것이다.
[0008] 따라서, 감염된 폐 조직에서 높은 약물 효능을 달성하며, 순환 약물 농도를 낮춤으로써 잠재적으로 독성이 낮은 효과적인 흡입 MDR TB 치료가 특히 요구된다. 이를 달성하기 위하여, 경구 또는 비경구 방식으로부터, 안전성과 효율을 현저히 향상시키면서 관련 약물동태학적, 약역학적(pharmacodynamic), 독성 제약을 피할 수 있고 기존 치료법을 효과적으로 "용도변경"할 수 있는 흡입 전달(표적 폐로 직접)로의 투여 방식의 변화가 요구된다.
[0009] 본 발명은 약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable) 양의 인터페론, 및 그외에 플루오로퀴놀론, 아미노글리코사이드 및 니트로이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 치료제를 결핵 치료를 필요로 하는 환자에게 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하는 결핵 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 조성물은 조합하거나 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
[0010] 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 양의 인터페론, 및 그외에 플루오로퀴놀론, 아미노글리코사이드 및 니트로이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 치료제를 포함하는 흡입형(inhalable) 의약 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 pH가 약 2 내지 약 8이고, 긴장성(tonicity)이 약 200 내지 약 800 mOsm이다.
[0011] 본 발명은 플루오로퀴놀론, 아미노글리코사이드 및 니트로이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 치료제를 포함하는 흡입형 의약 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 pH가 약 2 내지 약 8이고, 긴장성이 약 200 내지 약 800 mOsm이다.
[0012] 본 발명의 목적은 TB, 특히 MDR TB, MAC, NTM 폐 감염, RGM, M. kansasii, 및 인공호흡기-관련 폐렴의 치료에 유용한 치료 제제의 흡입 전달을 제공하는 것이다.
[0013] 당업자에게 명백할 것인 이들 및 기타 목적은 에어로졸 형태로 치료제를 투여함으로써 달성되었다.
[0014] 치료제는 면역조절제(immunomodulator) 및 TB 및 다른 폐 감염에 대하여 활성이 있는 화학요법제를 포함한다. 치료제는 단독으로, 순차적으로, 또는 서로 조합하여 투여될 수 있다.
[0015] 하나의 순차적 투여 또는 조성물은 인터페론-감마 1b, 아미카신, 레보플록사신 및 메트로니다졸을 포함한다.
[0016] 에어로졸 전달에 의해 폐에 전달된 국소 약물 농도는 전신 투여에 의해 도달할 수 있는 것보다 상당히 높으며, TB 환자에 있어 에어로졸 경로는 동등하거나 더 낮은 용량의 경구 또는 주사 전달에 비하여 더 높은 폐 약물 농도를 달성함으로써 보다 효과적인 것으로 입증되었다. 더욱이, 활성 폐결핵을 갖는 환자에 있어, 흡입된 IFN-γ1b는 IFN-γ1b 특정 전사 인자의 세포내 신호를 유도하고, 항결핵 치료에 대한 임상 반응을 개선하는 것으로 나타났다.
[0020] 본 발명에 따른 "화합물(들)", "약제학적", 또는 "약물"이라는 용어는 호변 이성질체, 입체 이성질체 및 이들의 혼합물 및 이들의 염, 특히 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 호변 이성질체, 입체 이성질체 및 염의 용매화제 및 수화물을 비롯한, 이들 화합물의 용매화제 및 수화물을 포함한다.
[0021] "치료하다", "치료", 및 "치료하는"이라 함은 치료적(therapeutic), 즉 치유력이 있는(curative) 및/또는 완화적(palliative) 치료를 포괄한다. 따라서, "치료" 및 "치료하는"이라 함은 그 상태가, 특히 징후(menifest) 형태로, 이미 발전된 환자의 치료적 치료를 포함한다. 치료적 치료는 특정 적응증의 증상을 완화하기 위한 대증요법(symptomatic treatment) 또는 적응증의 상태를 역전 또는 부분적으로 역전시키거나 질병의 진행을 중지시키거나 늦추기 위한 원인요법(causal treatment)일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 예컨대 일정 기간 동안의 치료적 치료뿐만 아니라 만성 치료에 사용될 수 있다.
[0022] "예방하는(preventative)"이라 함은 예방적(prophylactic) 치료를 포함한다. "예방하는"이라 함은 아직 상태가 발전되지 않았거나 상태가 발전될 위험에 있는 환자의 치료를 포함하므로, 그러한 위험을 감소시킨다.
[0023] 본 발명에서 치료를 필요로 하는 환자를 가리킬 때, 이는 일차적으로 포유동물, 특히 사람의 치료에 관한 것이다.
[0024] "치료적 유효량(therapeutically effective amount)" 또는 "약제학적 유효량"이라 함은 본 발명에서 개시된 치료적 효과를 갖는 화합물 또는 화합물들을 의미한다. 치료에 유용한 본 발명의 화합물 용량은 치료적 유효량이다. 따라서, 본 명세서에서와 같이, 치료적 유효량은 임상 시험 결과 및/또는 동물 모델 감염 연구에 의해 판단된 바람직한 치료 효과를 발생시키는 화합물의 양을 의미한다. 특정 구현예에서, 이들 화합물은 미리 결정된 용량으로 투여되며, 따라서 치료적 유효량은 투여된 용량일 것이다. 이 양 및 화합물의 양은 통상적으로 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 여러 요인, 예컨대 관련된 특정 미생물 균주에 따라 달라질 것이다. 또한, 이 양은 환자의 키, 몸무게, 성별 및 병력에 따라 달라질 수 있다. 예방적 치료에 있어, 치료적 유효량은 미생물 감염을 방지하는데 효과적인 양이다.
[0025] "치료적 효과(therapeutic effect)"는 1가지 이상의 감염 증상을 어느 정도 경감시키며, 어느 정도 감염을 치유하는 것을 포함한다. "치유하는(curing)"이라 함은 활성 감염의 증상이 제거되는 것을 의미하며, 이는 감염에 관련된 과도한 생존 미생물 수를 전통적인 측정에 의한 검출 임계값 이하로 전체적으로 또는 실질적으로 제거하는 것을 포함한다. 그러나, 급성 또는 만성 감염의 특정 장기간 또는 영구적 효과는 치유를 받은 후에도 존재할 수 있다 (예컨대, 광범위한 조직 손상). 본 명세서에서, "치유적 효과"라 함은 인간 임상 결과 또는 동물 연구에 의해 측정된, 숙주에서 세균수의 통계학적으로 유의한 감소, 내성 출현, 폐기능, 또는 감염 증상 또는 기능 상태의 개선으로 정의된다.
[0026] 본 명세서에서 "매개된(mediated)" 또는 "매개하는" 또는 "매개하다"라는 용어는 달리 지시하지 않는 한, (i) 치료, 특정 질환 또는 상태의 예방, (ii) 특정 질환 또는 상태의 1가지 이상의 증상의 감쇠(attenuation), 개선(amelioration), 또는 제거, 또는 (iii) 본 명세서에 개시된 특정 질환 또는 상태의 1가지 이상의 증상의 발병의 예방 또는 지연을 의미한다.
[0027] 특별히 지시하지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에서 주어진 화학식 또는 화합물 명칭은 호변 이성질체, 모든 입체, 광학 및 기하 이성질체 (예컨대, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, E/Z 이성질체 등) 및 이들의 라세미 화합물, 및 각각의 거울상 이성질체의 다양한 비율의 혼합물, 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 이러한 이성질체 또는 거울상 이성질체가 존재하는 전술한 형태의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 용매화물, 예컨대 유리 화합물의 용매화물 또는 화합물 염의 용매화물을 포함하는 수화물을 포함하는 염을 포괄할 것이다.
[0028] "약제학적으로 허용가능한"이라는 문구는 여기서 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 화합물, 재료, 조성물, 및/또는 투여 형태를 가리킨다.
[0029] "약제학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고, 생물학적으로나 달리 바람직한 염을 의미한다. 많은 경우, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복시기 또는 이와 유사한 기의 존재 덕분에 산성 및/또는 염기성 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기산 및 유기산과 함께 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기산으로는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 들 수 있다. 염이 유래될 수 있는 유기산으로는 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 나프토산, 올레산, 팔미트산, 파모(엠보)산, 스테아르산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루코헵톤산, 글루쿠론산, 락트산, 락토바이오산, 타르타르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 들 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기산 및 유기산과 함께 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 염기로는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 들 수 있는데; 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 염이 유래될 수 있는 유기 염기로는 예를 들어, 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연적으로 치환이 일어난 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지, 특히 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 히스티딘, 아르기닌, 리신, 베네타민, N-메틸-글루카민, 및 에탄올아민 등을 들 수 있다. 그밖의 산으로는 도데실황산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 및 사카린을 들 수 있다.
[0030] "투여(administration)" 또는 "투여하는(administering)"이라 함은 포유동물에게 의약 조성물의 투여량을 예컨대 흡입에 의해 제공하는 방법을 가리킨다. 투여 방법은 다양한 요인, 예를 들어, 의약 조성물의 구성성분, 잠재적 또는 실제 세균 감염의 부위, 예컨대 폐, 관련된 미생물, 및 실제 미생물 감염의 심각성에 따라 달라질 수 있다.
[0031] "운반체(carrier)" 또는 "부형제(excipient)"는 화합물의 투여를 촉진, 예컨대 화합물의 용해도를 증가시키는데 사용되는 화합물 또는 물질이다. 공동-용매로는 예컨대, 물, 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 PEG 1000을 들 수 있다. 계면활성제/윤활제로는 예컨대, 소르비탄, 트리올리에이트, 대두 레시틴. 레시틴, 올레산, 마그네슘 스테아레이트 및 소디움 라우릴 설페이트를 들 수 있다. 운반체 입자로는 예컨대, 락토오스, 만니톨 및 덱스트로스를 들 수 있다. 보존제/항산화제로는 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 티몰(thymol), 아스코르브산, 소디움 바이설페이트, 소디움 메타바이설파이트, 소디움 바이설페이트 및 EDTA를 들 수 있다. 버퍼/등장화제(tonicity agents)로는 예컨대, NaOH, 트로메타민, 암모니아, HCl, H2SO4, HNO2, 시트르산, CaCl2 및 CaCO3을 들 수 있다. 의약 조성물에 다양한 성분을 첨가하기 위한 이들 및 기타 그와 같은 화합물들은 문헌, 예컨대 the Merck Index, Merck & Company, Rahway, N.J. Considerations; Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press에 기술되어 있으며, 그 전체가 본 명세서에 참조 통합된다. 흡입 제제의 약제학적 화합물로 허용가능한 운반체 및 부형제는 미국 국립 약전에 나열된 재료의 일부를 형성하며, 흡입 제제에 사용이 허용가능한 부형제에 대한 FDA 데이터베이스의 일부를 형성한다.
[0032] "미생물 감염"이라 함은 숙주 유기체에서 병원성 미생물의 원하지 않는 증식 또는 침입의 존재를 의미한다. 이는 포유동물 또는 다른 유기체의 몸 안 또는 몸에, 예컨대 폐에, 일반적으로 존재하는 미생물의 과도한 성장을 포함한다. 보다 일반적으로, 미생물 감염은 미생물 집단(들)의 존재가 숙주 포유동물에 손상을 주고 있는 상황일 수 있다. 따라서, 과도한 수의 미생물 집단이 포유동물의 몸 안 또는 몸에 존재하는 경우, 또는 미생물 집단(들) 존재의 효과가 포유동물의 세포 또는 기타 조직을 손상시키고 있는 경우, 미생물 감염이 존재한다.
[0033] "화학요법제(chemotherapeutic agent)"라 함은 어떤 질병, 예컨대 바이러스, 박테리아 또는 기타 미생물에 선택적으로 독성이 있으며 이를 치료하는데 사용될 수 있는 화합물을 의미한다.
[0034] "순차적으로(sequentially)"라 함은 서로 다른 시각에 1종 이상의 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 치료제는 어떤 순서대로 투여될 수 있다. 약물들이 함께 제형화되지 않는 한, 약물들은 순차적으로 투여되는 것으로 간주된다. 일 구현예에서, 2종 이상의 치료제는 순차적으로 투여되는 것으로 간주된다. 일 구현예에서, 2종 이상의 치료제가 24시간 이내에 각각 투여될 경우, 이들은 순차적으로 투여되는 것을 간주된다. 다른 일 구현예에서, 2종 이상의 치료제는 24시간 미만의 기간 동안 투여될 수 있다. 다른 일 구현예에서, 2종 이상의 치료제는 12시간 미만의 기간 동안 투여될 수 있다. 다른 일 구현예에서, 2종 이상의 치료제는 6시간 미만의 기간 동안 투여될 수 있다. 다른 일 구현예에서, 2종 이상의 치료제는 3시간 미만의 기간 동안 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 치료제는 즉시, 하나 직후 또다른 하나가 투여된다. 다른 일 구현예에서, 치료제는 각 치료제의 투여 사이에 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 2.5시간, 약 3시간, 약 3.5시간, 약 4시간, 약 4.5시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 15시간, 약 18시간, 약 21시간 또는 약 24시간의 시간을 두어 투여된다. 예를 들어, 일 구현예에서, 인터페론, 아미카신, 레보플록사신 및 메트로니다졸의 개별 제제들은 24시간의 기간 내에 모두 투여될 수 있으며, 이들은 순차적으로 투여된다고 간주된다.
[0035] 본 발명은 적어도 1종의 면역조절제와 TB에 대하여 활성을 갖는 적어도 1종의 화학요법제와의 에어로졸 약제학적 조합물에 관한 것이다. 면역조절제는 면역반응을 유도, 증진 또는 억제함으로써 질병을 치료할 수 있는 활성제이다.
[0036] 면역조절제는 이 기술분야에 알려져 있다. 면역조절제의 비제한적인 예로는 인터루킨, 예컨대 IL-2, IL-7 및 IL-12; 시토카인, 예컨대 인터페론("IFN"), IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ, IFN-ω, IFN-γ 및 IFN-γ1b; 케모카인, 예컨대 CCL3, CCL26 및 CXCL7; 및 시토신 인산-구아노신, 올리고핵산 및 글루칸을 들 수 있다. 일 구현예에서, 면역조절제는 IFN-γ이다. 또다른 구현예에서, 면역조절제는 IFN-γ1b이다.
[0037] TB에 활성이 있는 화학요법제의 비제한적인 예로는 아미노글리코사이드 항생제, 예컨대 카나마이신 A, 아미카신, 토브라마이신, 디베카신, 겐타마이신, 시소마이신, 네틸마이신, 네오마이신 B, 네오마이신 C, 파로모마이신 및 스트렙토마이신; 플루오로퀴놀론, 예컨대 목시플록사신, 레보플록사신, 스파르플록사신, 날리딕스산, 시프로플록사신, 시녹사신, 옥솔린산, 피로미드산, 피페미드산, 로속사신, 에녹사신, 플러록사신, 로메플록사신, 나디플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 퍼플록사신, 루플록사신, 발로플록사신, 그레파플록사신, 파주플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 클리나플록사신, 가틀리플록사신, 시타플록사신, 프룰리플록사신, 델라플록사신, JNJ-Q2, 니모플록사신, 다노플록사신, 디플록사신, 엔로플록사신, 이바플록사신, 마르보플록사신, 오르비플록사신, 사라플록사신 및 트로바플록사신; 및 니트로이미다졸 항생제, 예컨대 메트로니다졸, 티니다졸 및 니모라졸을 들 수 있다. 일 구현예에서, 아미노글리코사이드 항생제는 아미카신이다. 일 구현예에서, 플루오로퀴놀론은 레보플록사신 및 목시플록사신 중에서 선택된다. 일 구현예에서, 니트로이미다졸 항생제는 메트로니다졸이다.
[0038] 일 구현예에서, 약제학적 치료는 1종의 면역조절제 및 1종의 화학요법제를 순차적으로 또는 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 다른 일 구현예에서, 약제학적 치료는 1종의 면역조절제 및 2종의 화학요법제를 포함한다. 또다른 구현예에서, 약제학적 치료는 1종의 면역조절제 및 3종의 화학요법제를 포함한다. 또다른 구현예에서, 약제학적 치료는 1종의 면역조절제 및 4종 이상의 화학요법제를 포함한다. 일 구현예에서, 면역조절제는 IFN이다. 일 구현예에서, 화학요법제는 아미카신, 레보플록사신 또는 메트로니다졸일 수 있다.
[0039] 일 구현예에서, 약제학적 치료는 1종 이상의 화학요법제를 단독으로, 순차적으로 또는 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 다른 일 구현예에서, 약제학적 치료는 2종 이상의 화학요법제를 단독으로, 순차적으로 또는 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 다른 일 구현예에서, 약제학적 치료는 3종 이상의 화학요법제를 단독으로, 순차적으로 또는 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 다른 일 구현예에서, 약제학적 치료는 4종 이상의 화학요법제를 단독으로, 순차적으로 또는 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 화학요법제는 아미카신, 레보플록사신 또는 메트로니다졸일 수 있다.
[0040] 일 구현예에서, 약제학적 치료는 면역조절제, 예컨대 IFN, 및 아미노글리코사이드, 예컨대 아미카신을 포함한다. 다른 일 구현예에서, 약제학적 치료는 면역조절제, 예컨대 IFN을 포함한다. 다른 일 구현예에서, 약제학적 치료는 플루오로퀴놀론, 예컨대 레보플록사신을 포함한다. 다른 일 구현예에서, 약제학적 치료는 아미노글리코사이드, 예컨대 아미카신을 포함한다. 다른 일 구현예에서, 약제학적 치료는 니트로이미다졸, 예컨대 메트로니다졸을 포함한다. 다른 일 구현예에서, 약제학적 치료는 아미노글리코사이드, 예컨대 아미카신, 및 플루오로퀴놀론, 예컨대 레보플록사신을 포함한다. 다른 일 구현예에서, 약제학적 치료는 니트로이미다졸, 예컨대 메트로니다졸, 및 플루오로퀴놀론, 예컨대 레보플록사신을 포함한다. 다른 일 구현예에서, 약제학적 치료는 아미노글리코사이드, 예컨대 아미카신, 및 니트로이미다졸, 예컨대 메트로니다졸을 포함한다. 다른 일 구현예에서, 약제학적 치료는 아미노글리코사이드, 예컨대 아미카신, 니트로이미다졸, 예컨대 메트로니다졸, 및 플루오로퀴놀론, 예컨대 레보플록사신을 포함한다. 다른 일 구현예에서, 약제학적 치료는 면역조절제, 예컨대 IFN, 및 플루오로퀴놀론, 예컨대 레보플록사신을 포함한다. 다른 일 구현예에서, 약제학적 치료는 면역조절제, 예컨대 IFN, 및 니트로이미다졸, 예컨대 메트로니다졸을 포함한다. 다른 일 구현예에서, 약제학적 치료는 면역조절제, 예컨대 IFN, 아미카신 및 플루오로퀴놀론, 예컨대 레보플록사신을 포함한다. 다른 일 구현예에서, 약제학적 치료는 면역조절제, 예컨대 IFN, 아미카신 및 니트로이미다졸, 예컨대 메트로니다졸을 포함한다. 다른 일 구현예에서, 약제학적 치료는 면역조절제, 예컨대 IFN, 니트로이미다졸, 예컨대 메트로니다졸 및 플루오로퀴놀론, 예컨대 레보플록사신을 포함한다. 다른 일 구현예에서, 약제학적 치료는 면역조절제, 예컨대 IFN, 아미노글리코사이드, 예컨대 아미카신, 니트로이미다졸, 예컨대 메트로니다졸 및 플루오로퀴놀론, 예컨대 레보플록사신을 포함한다. 일 구현예에서, 전술한 조성의 화합물들은 함께 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
[0041] 일 구현예에서, 아미노글리코사이드에 대한 면역조절제의 비율은 약 XX 내지 약 XX이다. 일 구현예에서, 플루오로퀴놀론에 대한 면역조절제의 비율은 약 XX 내지 약 XX이다. 일 구현예에서, 니트로이미다졸에 대한 면역조절제의 비율은 약 XX 내지 약 XX이다. 일 구현예에서, 아미노글리코사이드에 대한 니트로이미다졸의 비율은 약 XX 내지 약 XX이다. 일 구현예에서, 아미노글리코사이드에 대한 플루오로퀴놀론의 비율은 약 XX 내지 약 XX이다. 일 구현예에서, 니트로이미다졸에 대한 플루오로퀴놀론의 비율은 약 XX 내지 약 XX이다.
[0042] 약제학적 치료의 일부는 흡입을 통해 투여될 수 있는 반면, 상기 조합의 일부는 다른 수단, 예컨대, 경구 또는 비경구로 투여될 수 있음이 본 발명에서 고려된다. 그러나, 일 구현예에서, 화학 제제의 구성성분은 면역조절제, 예컨대 IFN, 및 적어도 1종의 화학요법제, 예컨대 1종 이상의 아미카신, 레보플록사신, 메트로니다졸 등이 제제 전반에서 균일하게 분포되도록 서로 긴밀하게 혼합된다. 다른 일 구현예에서, 각 치료제는 개별적으로 제제화되고, 1종 이상의 치료제가 단독으로 또는 순차적으로 투여된다.
[0043] 일 구현예에서, 약제학적 치료는 IFN-γ1b, 아미카신, 레보플록사신 및 메트로니다졸을 포함한다.
[0044] 일부 구현예는 면역조절제, 예컨대 IFN 등과 플루오로퀴놀론으로 구성된 조성물을 포함하고, 여기서 플루오로퀴놀론은 개선된 폐 가용성(pulmonary availability)을 가지며, 증가된 폐 AUC는 경구 또는 비경구 투여를 통한 플루오로퀴놀론 전달에 비해 개선된 플루오로퀴놀론의 폐 가용성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 이러한 증가는 적어도 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 250% 이상, 약 300% 이상, 및 약 500% 이상일 수 있으며, 이러한 증가는, 예컨대 경구 또는 비경구로 전달된 조성물, 및/또는 특정 비율로 폐에 전달된 조성물, 및/또는 특정 흡입가능한(respirable) 전달된 용량에 대해 상대적일 수 있다. 일부 구현예에서, 약 400 mg/L, 약 500 mg/L, 약 600 mg/L, 약 700 mg/L, 약 800 mg/L, 약 900 mg/L, 약 1000 mg/L, 약 1100 mg/L, 약 1200 mg/L, 약 1300 mg/L, 약 1400 mg/L, 약 1500 mg/L, 약 1600 mg/L, 약 1700 mg/L, 약 1800 mg/L, 약 1900 mg/L, 약 2000 mg/L, 약 2100 mg/L, 약 2200 mg/L, 약 2300 mg/L, 약 2400 mg/L, 약 2500 mg/L, 약 2600 mg/L, 약 2700 mg/L, 약 2800 mg/L, 약 2900 mg/L, 약 3000 mg/L, 약 3100 mg/L, 약 3200 mg/L, 약 3300 mg/L, 약 3400 mg/L, 약 3500 mg/L, 약 3600 mg/L, 약 3700 mg/L, 약 3800 mg/L, 약 3900 mg/L, 약 4000 mg/L, 약 4100 mg/L, 약 4200 mg/L, 약 4300 mg/L, 약 4400 mg/L, 및 약 4500 mg/L를 초과하는 폐 AUC로 표시되는 플루오로퀴놀론의 개선된 폐 가용성을 실현하는 것을 포함하도록 하는 방법이 제공된다. 이러한 증가는, 예컨대 기관지 유체, 전체 폐 조직의 파쇄액(homogenate) 또는 객담(sputum)에서 측정될 수 있다.
[0045] 일부 구현예는 면역조절제, 예컨대 IFN 등과 아미노글리코사이드로 구성된 조성물을 포함하고, 여기서 아미노글리코사이드는 개선된 폐 가용성을 가지며, 증가된 폐 AUC는 경구 또는 비경구 투여를 통한 아미노글리코사이드 전달에 비해 개선된 아미노글리코사이드의 폐 가용성을 나타낸다. 이러한 증가는 적어도 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 250% 이상, 약 300% 이상, 및 약 500% 이상일 수 있으며, 이러한 증가는, 예컨대 경구 또는 비경구로 전달된 조성물, 및/또는 특정 비율로 폐에 전달된 조성물, 및/또는 특정 흡입가능한 전달된 용량에 대해 상대적일 수 있다. 일부 구현예에서, 약 400 mg/L, 약 500 mg/L, 약 600 mg/L, 약 700 mg/L, 약 800 mg/L, 약 900 mg/L, 약 1000 mg/L, 약 1100 mg/L, 약 1200 mg/L, 약 1300 mg/L, 약 1400 mg/L, 약 1500 mg/L, 약 1600 mg/L, 약 1700 mg/L, 약 1800 mg/L, 약 1900 mg/L, 약 2000 mg/L, 약 2100 mg/L, 약 2200 mg/L, 약 2300 mg/L, 약 2400 mg/L, 약 2500 mg/L, 약 2600 mg/L, 약 2700 mg/L, 약 2800 mg/L, 약 2900 mg/L, 약 3000 mg/L, 약 3100 mg/L, 약 3200 mg/L, 약 3300 mg/L, 약 3400 mg/L, 약 3500 mg/L, 약 3600 mg/L, 약 3700 mg/L, 약 3800 mg/L, 약 3900 mg/L, 약 4000 mg/L, 약 4100 mg/L, 약 4200 mg/L, 약 4300 mg/L, 약 4400 mg/L, 및 약 4500 mg/L를 초과하는 폐 AUC로 표시되는 아미노글리코사이드의 개선된 폐 가용성을 실현하는 것을 포함하도록 하는 방법이 제공된다. 이러한 증가는, 예컨대 기관지 유체, 전체 폐 조직의 파쇄액 또는 객담에서 측정될 수 있다.
[0046] 일부 구현예는 면역조절제, 예컨대 IFN 등과 니트로이미다졸로 구성된 조성물을 포함하고, 여기서 니트로이미다졸은 개선된 폐 가용성을 가지며, 증가된 폐 AUC는 경구 또는 비경구 투여를 통한 니트로이미다졸 전달에 비해 개선된 니트로이미다졸의 폐 가용성을 나타낸다. 이러한 증가는 적어도 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 250% 이상, 약 300% 이상, 및 약 500% 이상일 수 있으며, 이러한 증가는, 예컨대 경구 또는 비경구로 전달된 조성물, 및/또는 특정 비율로 폐에 전달된 조성물, 및/또는 특정 흡입가능한 전달된 용량에 대해 상대적일 수 있다. 일부 구현예에서, 약 400 mg/L, 약 500 mg/L, 약 600 mg/L, 약 700 mg/L, 약 800 mg/L, 약 900 mg/L, 약 1000 mg/L, 약 1100 mg/L, 약 1200 mg/L, 약 1300 mg/L, 약 1400 mg/L, 약 1500 mg/L, 약 1600 mg/L, 약 1700 mg/L, 약 1800 mg/L, 약 1900 mg/L, 약 2000 mg/L, 약 2100 mg/L, 약 2200 mg/L, 약 2300 mg/L, 약 2400 mg/L, 약 2500 mg/L, 약 2600 mg/L, 약 2700 mg/L, 약 2800 mg/L, 약 2900 mg/L, 약 3000 mg/L, 약 3100 mg/L, 약 3200 mg/L, 약 3300 mg/L, 약 3400 mg/L, 약 3500 mg/L, 약 3600 mg/L, 약 3700 mg/L, 약 3800 mg/L, 약 3900 mg/L, 약 4000 mg/L, 약 4100 mg/L, 약 4200 mg/L, 약 4300 mg/L, 약 4400 mg/L, 및 약 4500 mg/L를 초과하는 폐 AUC로 표시되는 니트로이미다졸의 개선된 폐 가용성을 실현하는 것을 포함하도록 하는 방법이 제공된다. 이러한 증가는, 예컨대 기관지 유체, 전체 폐 조직의 파쇄액 또는 객담에서 측정될 수 있다.
[0047] 폐 투여에 있어, 중간 및 하부 기도(airway)를 위하여 상부 기도는 피한다. 폐 약물 전달은 입 및 목을 통해 에어로졸을 흡입함으로써 수행될 수 있다. 질량중위 공기역학적 직경(MMAD)이 약 5 마이크론 보다 큰 입자는 일반적으로 폐에 도달하지 못한다; 대신에, 이들은 목 뒤쪽에 영향을 미치는 경향이 있어 삼켜지고 경구로 흡수될 가능성이 있다. 직경이 약 2 내지 약 5 마이크론인 입자는 상부 내지 중간 폐 영역(수행 기도)에 도달할 만큼 충분히 작지만, 폐포에 도달하기에는 너무 크다. 더 작은 입자, 즉 약 0.5 내지 약 2 마이크론은 폐포 영역에 도달할 수 있다. 비록 매우 작은 입자는 발산될(exhaled) 수 있지만, 직경이 약 0.5 마이크론 보다 작은 입자는 침강(sedimentation)에 의해 폐포 영역에 침착될 수도 있다.
[0048] 일 구현예에서, 네뷸라이저(nebulizer)는 주로 약 0.5 내지 5 마이크론의 MMAD를 갖는 본 명세서에 개시된 약제학적 조합의 에어로졸 형성의 허용을 기반으로 하여 선택된다. 일 구현예에서, 전달된 양의 약제학적 조합물은 호흡기 감염에 대하여 치료적 효과를 제공한다. 네뷸라이저는 약 0.5 마이크론 내지 약 5 마이크론의 질량 중위 공기역학적 직경, 약 1.0 마이크론 내지 약 3.0 마이크론의 질량 중위 공기역학적 직경, 또는 약 1.5 마이크론 내지 약 2.5 마이크론의 질량 중위 공기역학적 직경을 포함하는 에어로졸을 전달할 수 있다. 일부 구현예에서, MMAD는 약 0.5 마이크론, 약 1.0 마이크론, 약 1.5 마이크론, 약 2.0 마이크론, 약 2.5 마이크론, 약 3.0 마이크론, 약 3.5 마이크론, 약 4.0 마이크론, 약 4.5 마이크론 또는 약 5.0 마이크론일 수 있다. 일 구현예에서, MMAD는 약 2.5 내지 약 5.0 마이크론 범위이다. 다른 일 구현예에서, MMAD는 약 3.0 내지 약 4.5 마이크론 범위이다. 일부 구현예에서, 네뷸라이저는 호흡 작동성 네뷸라이저(breath actuated nebulizer: BAN)일 수 있다. 일부 구현예에서, 에어로졸은 진동 메쉬 네뷸라이저(vibrating mesh nebulizer)일 수 있다. 진동 메쉬 네뷸라이저의 예로는 PARI E-FLOW® 네뷸라이저 또는 PARI eFlow 기술을 이용하는 네뷸라이저를 들 수 있다. 본 명세서에 기술된 제제에 사용될 수 있는 상용 네뷸라이저의 추가적 예로는 Respirgard II®, Aeroneb®, Aeroneb Pro®, Aeroneb Go®, AERx®, AERx Essence®, Porta-Neb®, Freeway Freedom®, Sidestream®, Ventstream®, I-neb®, PARI LC-Plus®, 및 PARI LC-Start®를 들 수 있다. 일 구현예에서, 네뷸라이저는 호흡 작동성 네뷸라이저이다.
[0049] 에어로졸 용량, 예컨대 흡입가능 약물 용량(RDD)으로 폐로 투여될 수 있는 플루오로퀴놀론의 양은 약 0.01 mcg, 약 0.02 mcg, 약 0.03 mcg, 약 0.04 mcg, 약 0.05 mcg, 약 0.1 mcg, 약 0.2 mcg, 약 0.5 mcg, 약 1 mcg, 약 2 mcg, 약 5 mcg, 약 10 mcg, 약 20 mcg, 약 30 mcg, 약 40 mcg, 약 50 mcg, 약 60 mcg, 약 70 mcg, 약 80 mcg, 약 90 mcg, 약 100 mcg, 약 150 mcg, 약 200 mcg, 약 300 mcg, 약 400 mcg, 약 500 mcg, 약 600 mcg, 약 700 mcg, 약 800 mcg, 약 900 mcg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 또는 약 800 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 에어로졸 용량, 예컨대 흡입가능 약물 용량(RDD)으로 폐로 투여될 수 있는 플루오로퀴놀론의 양은 약 0.01 mcg, 약 0.02 mcg, 약 0.03 mcg, 약 0.04 mcg, 약 0.05 mcg, 약 0.1 mcg, 약 0.2 mcg, 약 0.5 mcg, 약 1 mcg, 약 2 mcg, 약 5 mcg, 약 10 mcg, 약 20 mcg, 약 30 mcg, 약 40 mcg, 약 50 mcg, 약 60 mcg, 약 70 mcg, 약 80 mcg, 약 90 mcg, 약 100 mcg, 약 150 mcg, 약 200 mcg, 약 300 mcg, 약 400 mcg, 약 500 mcg, 약 600 mcg, 약 700 mcg, 약 800 mcg, 약 900 mcg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 또는 약 1500 mg일 수 있다.
[0050] 에어로졸 용량, 예컨대 흡입가능 약물 용량(RDD)으로 폐로 투여될 수 있는 아미노글리코사이드의 양은 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 또는 약 800 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 에어로졸 용량, 예컨대 흡입가능 약물 용량(RDD)으로 폐로 투여될 수 있는 아미노글리코사이드의 양은 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 또는 약 1500 mg일 수 있다.
[0051] 에어로졸 용량, 예컨대 흡입가능 약물 용량(RDD)으로 폐로 투여될 수 있는 니트로이미다졸의 양은 약 1 mcg, 약 2 mcg, 약 5 mcg, 약 10 mcg, 약 20 mcg, 약 30 mcg, 약 40 mcg, 약 50 mcg, 약 60 mcg, 약 70 mcg, 약 80 mcg, 약 90 mcg, 약 100 mcg, 약 150 mcg, 약 200 mcg, 약 300 mcg, 약 400 mcg, 약 500 mcg, 약 600 mcg, 약 700 mcg, 약 800 mcg, 약 900 mcg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 또는 약 800 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 에어로졸 용량, 예컨대 흡입가능 약물 용량(RDD)으로 폐로 투여될 수 있는 니트로이미다졸의 양은 약 1 mcg, 약 2 mcg, 약 5 mcg, 약 10 mcg, 약 20 mcg, 약 30 mcg, 약 40 mcg, 약 50 mcg, 약 60 mcg, 약 70 mcg, 약 80 mcg, 약 90 mcg, 약 100 mcg, 약 150 mcg, 약 200 mcg, 약 300 mcg, 약 400 mcg, 약 500 mcg, 약 600 mcg, 약 700 mcg, 약 800 mcg, 약 900 mcg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, or 약 500 mg일 수 있다.
[0052] 에어로졸 용량, 예컨대 흡입가능 약물 용량(RDD)으로 폐로 투여될 수 있는 인터페론의 양은 약 0.01 mcg, 약 0.02 mcg, 약 0.03 mcg, 약 0.04 mcg, 약 0.05 mcg, 약 0.1 mcg, 약 0.2 mcg, 약 0.5 mcg, 약 1 mcg, 약 2 mcg, 약 5 mcg, 약 10 mcg, 약 20 mcg, 약 30 mcg, 약 40 mcg, 약 50 mcg, 약 60 mcg, 약 70 mcg, 약 80 mcg, 약 90 mcg, 약 100 mcg, 약 150 mcg, 약 200 mcg, 약 300 mcg, 약 400 mcg, 약 500 mcg, 약 600 mcg, 약 700 mcg, 약 800 mcg, 약 900 mcg, 또는 약 1 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 에어로졸 용량, 예컨대 흡입가능 약물 용량(RDD)으로 폐로 투여될 수 있는 인터페론의 양은 약 0.01 mcg, 약 0.02 mcg, 약 0.03 mcg, 약 0.04 mcg, 약 0.05 mcg, 약 0.1 mcg, 약 0.2 mcg, 약 0.5 mcg, 약 1 mcg, 약 2 mcg, 약 5 mcg, 약 10 mcg, 약 20 mcg, 약 30 mcg, 약 40 mcg, 약 50 mcg, 약 60 mcg, 약 70 mcg, 약 80 mcg, 약 90 mcg, 약 100 mcg, 약 150 mcg, 약 200 mcg, 약 300 mcg, 약 400 mcg, 약 500 mcg, 약 600 mcg, 약 700 mcg, 약 800 mcg, 약 900 mcg, 또는 약 1 mg일 수 있다.
[0053] 제제는 pH가 약 1.0 to 약 10.5, 또는 약 2.0 내지 약 8.0, 또는 약 1.5 내지 약 6.5, 또는 약 3.0 내지 약 7.0, 또는 약 5.0 내지 약 8.0, 또는 약 5.0 내지 약 7.0, 또는 약 5.0 내지 약 6.5, 또는 약 5.5 내지 약 6.5, 또는 약 6.0 내지 약 6.5일 수 있다. 일부 구현예에서, 제제는 pH가 약 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0 또는 10.5일 수 있다.
[0054] 1종 이상의 치료제를 함유하는 제제는 긴장성이 약 50 내지 약 1,000 mOsm, 또는 약 200 내지 약 800 mOsm, 또는 약 200 내지 약 600 mOsm일 수 있다. 일부 구현예에서, 제제는 긴장성이 약 50, 약 100 mOsm, 약 150 mOsm, 약 200 mOsm, 약 250 mOsm, 약 300 mOsm, 약 350 mOsm, 약 400 mOsm, 약 450 mOsm, 약 500 mOsm, 약 550 mOsm, 약 600 mOsm, 약 650 mOsm, 약 700 mOsm, 약 750 mOsm, 약 800 mOsm, 약 850 mOsm, 약 900 mOsm, 약 950 mOsm 또는 약 1,000 mOsm일 수 있다.
[0055] 제제는 미국 약전 및 미국 FDA 및 기타 규제 기관에 의해 관리되는 승인된 부형제 데이터베이스에 따라 흡입 제품에 첨가가 승인된 기존의 약제학적 운반체, 부형제 등을 포함할 수 있다. 운반체 및 부형제의 비제한적 예로는 물, 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비탄 트리올리에이트, 대두 레시틴. 레시틴, 올레산, 마그네슘 스테아레이트, 소디움 라우릴 설페이트, 락토오스, 만니톨, 덱스트로스, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 티몰, 아스코르브산, 소디움 바이설페이트, 소디움 메타바이설파이트, 소디움 바이설페이트, EDTA, NaOH, 트로메타민, 암모니아, HCl, H2SO4, HNO2, 시트르산, CaCl2 및 CaCO3을 들 수 있다.
[0056] 액체 약제학적으로 투여가능한 조성물은 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 활성 화합물 및 선택적 약제학적 보조제(adjuvant)를 운반체(예컨대, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등)에 용해, 분산시키는 등의 방법으로 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 에어로졸화될 용액은 액체 용액 또는 현탁액으로서, 에멀젼으로서, 기존의 형태로, 또는 에어로졸 생성 및 흡입 전에 액체에 용해 또는 현탁시키기 적합한 고체 형태로 제조될 수 있다. 이러한 에어로졸 조성물에 함유된 활성 화합물의 백분율은 그 특이적 성질, 및 화합물의 활성도 및 대상체의 필요에 따라 크게 달라진다. 그러나, 용액 중 약 0.01% 내지 약 90%의 활성 성분(들)의 백분율이 사용가능하며, 조성물이 고체인 경우, 추후 상기 백분율로 희석될 것이므로 백분율은 더 높을 것이다. 일부 구현예에서, 조성물은 용액 중 1.0%-50.0%의 활성제(active agent)를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 용액 중 활성제(들)을 약 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 35.0, 40.0, 45.0, 50.0, 55.0, 60.0, 65.0, 70.0, 75.0, 80.0, 85.0 또는 90.0% 포함한다.
[0057] 제제는 치료적 유효 투여량, 예컨대 전술한 질병 상태에 치료를 제공하기에 충분한 투여량으로 투여될 수 있다. 투여된 활성 화합물의 양은, 물론, 대상체 및 치료될 질병 상태, 통증 정도, 투여 방법 및 일정 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
[0058] 본 명세서에 개시된 제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여는 유사한 효용을 제공하는 약제에 대해 허용된 투여 방식, 비제한적 예로서, 분무(nebulized) 또는 에어로졸 흡입을 통해 이루어질 수 있다. 일 구현예에서, 제제의 투여는 호흡 작동성 분무(nebulization)에 의해 이루어진다. 약제학적 조합물은 건조분말 흡입기(dry powder inhaler: DPI), 예컨대 erolizer, Diskus, Flexhaler, Handihaler, Neohaler, Pressair, Rotahaler, Tubuhaler 및 Twisthaler; 정량 흡입기(metered-dose inhaler; MDI); 및 네뷸라이저, 예컨대 호흡 작동성 습식 네뷸라이저, 소프트 미스트 흡입기, 인간 전원 네뷸라이저(human powered nebulizer), 진동 메쉬 네뷸라이저, 제트 네뷸라이저 및 초음파 네뷸라이더에 의해 흡입함으로써 전달될 수 있다. 에어로졸은 정량 흡입기(pMDI's), 네뷸라이저 또는 건조분말 흡입기(DPI's)를 사용하여 전달될 수 있다. pMDI's 및 DPI's는 비싸며, 조합물 제품과 함께 사용할 경우 상당한 합병증을 가져올 수 있다. 습식 분무는, 특히 복수 약물이 수반될 경우, 단순하며 비용 효율적인 에어로졸 전달 방법을 제공할 수 있다. 현재 제트 네뷸라이저는 비용 효율적이긴 하지만 약물의 재현가능한 용량을 제공하지 않으므로 잔여 부피(즉, 약물 낭비)가 상당히 발생한다. 또한, 제트 네뷸라이저는 연속적으로 작동하기 때문에, 에어로졸을 함께 흡입할 수 있는 임상/간병인에게 안전하지 않을 수 있다. 약품은 할로겐화 탄화수소와 같은 적합한 분사제(propellant) 중에 약물 성분의 현탁액 또는 용액으로 제제화된다. 건조분말 흡입기에는 두가지 주요 디자인이 있다. 하나의 디자인은 약물 저장소가 장치 내에 배치되는 정량 장치로서, 환자는 흡입 챔버로 약물의 1회 용량을 주입한다. 두번째는 공장-정량 장치(factory-metered device)로서 각 개별 용량이 별도의 용기에 제조된 것이다.
[0059] 일부 구현예에서, 고체 약물 나노입자는 건조 에어로졸을 생성하거나, 액체 현탁액 중의 나노입자를 생성하는데 사용하게 위해 제공된다. 나노입상 약물을 포함하는 분말은 나노입상 약물과 표면 개질제와의 수성 분산액을 스프레이 건조하여 응집된 약물 나노입자로 구성된 건조 분말을 형성함으로써 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 응집체는 깊은 폐 전달에 적합한 약 0.5 내지 2.5 마이크론의 크기를 가질 수 있다. 다른 일 구현예에서, 응집체는 크기가 약 2.5 내지 약 5.0 마이크론일 수 있다. 응집 입자 크기는, 대안적 전달 부위, 예컨대 상부 기관지 영역 또는 비강 점막을 표적하기 위하여, 스프레이 건조 분산액에서 약물 농도를 증가시킴으로써 또는 스프레이 건조기에 의해 생성된 액적 크기를 증가시킴으로써 크게 만들 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 화합물은, 추후 흡입 전달을 위해 에어로졸화될 수 있는 리포좀 입자로 제제화될 수 있다. 본 발명에서 유용한 지방(lipid)은 중성 지방 및 하전 지방을 비롯한 다양한 지방일 수 있다. 바람직한 특성을 갖는 운반체 시스템은 지방, 표적 집단 및 순환 촉진제(circulation enhancers)의 적절한 조합을 사용하여 제조될 수 있다. 미소구체(microspheres)는 물에 용해될 약물 화합물의 적당량을 먼저 첨가함으로써 약제학적 화합물의 폐 전달을 위하여 사용될 수 있다.
[0060] 상용 제트 네뷸라이저와 달리, 호흡 작동성 네뷸라이저는 환자의 흡기 패턴에 대응하여 에어로졸을 발생시키도록 설계되었다. 이러한 환자 주문형 치료는 특히 높은 효능 약물에 있어서 적은 약물 낭비, 높은 약물 전달 효율 및 더욱 안전한 임상/간병인 근무 환경을 의미할 것이다. 임상/간병인-친화적 개선은 높은 흡입가능 용량을 전달하고 환자당 치료 회수를 감소시킬 수 있으면서, 에어로졸 산출량을 유지하고 호흡 작동을 향상시킨다.
[0061] 비제한적 예로서, 본 발명의 제제를 위한 맛-차폐제(taste-masking agents)의 종류로는 향료, 감미제의 첨가, 및 기타 각종 코팅 전략을 들 수 있다. 비제한적 예로서, 이들은 슈가(예컨대 수크로스, 덱트트로스, 및 락토오스), 카르복시산, 마그네슘 및 칼슘과 같은 염(비특이적 또는 킬레이트계(chelation-based) 플루오로퀴놀론 맛 차폐), 멘톨, 아미노산 또는 아미노산 유도체, 예컨대 아르기닌, 리신, 및 글루탐산 일나트륨, 및 합성 향료 오일 및 아로마 향료 및/또는 천연 오일, 식물, 잎, 꽃, 과일 등의 추출물 및 이들의 조합을 들 수 있다. 이들로는 시나몬 오일, 윈터그린 오일, 페퍼민트 오일, 클로버 오일, 베이 오일, 아니스 오일, 유칼립투스, 바닐라, 시트러스 오일, 예컨대 레몬 오일, 오렌지 오일, 포도 및 자몽 오일, 사과, 복숭아, 배, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등의 과일 에센스 등이 있다. 추가적 감미제로는 수크로스, 덱스트로스, 아스파탐, 아세설팜-K, 수크랄로스 및 사카린, 유기산(비제한적 예로는, 시트르산 및 아스파르트산)을 들 수 있다. 이러한 향료는 약 0.05 내지 약 4 퍼센트 존재할 수 있다. 흡입 약물의 불쾌한 맛을 개선하거나 차폐하기 위한 또다른 방법은 약물의 용해도를 감소시키는 것인데, 예를 들어 약물은 맛 수용체와 상호작용하려면 용해되어야 한다. 따라서, 약물을 고체형태로 전달하면 맛 반응을 피하고 바람직한 개선된 맛 영향을 얻을 수 있다. 약제학적 화합물 용해도를 감소시키는 비제한적인 방법은 이 문헌에 기술되는데, 예컨대 지나포산(xinafoic acid), 올레산, 스테아르산 및 파모산과의 화합물의 염 형태이다. 추가적 공침전제(co-precipitating agents)로는 디히드로피리딘 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 폴리머를 들 수 있다. 또한, 맛-차폐는 친유성 소포(lipopilic vesicles)의 생성에 의해 달성될 수 있다. 추가적 코팅 또는 캐핑(capping)제로는 덱스트레이트(비제한적 예로서, 시클로덱스트린으로는 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-감마-시클로덱스트린, 무작위 메틸화 베타-시클로덱스트린, 디메틸-알파-시클로덱스트린, 디메틸-베타-시클로덱스트린, 말토실-알파-시클로덱스트린, 글루코실-1-알파-시클로덱스트린, 글루코실-2-알파-시클로덱스트린, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 감마-시클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-베타-시클로덱스트린을 들 수 있음), 개질된 셀룰로오스, 예컨대 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록실 프로필 메틸 셀룰오로스, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥사이드, 슈가 및 슈가 알코올, 왁스, 쉘랙(shellacs), 아크릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 비제한적 예로서, 약제학적 화합물의 비용해 형태를 전달하는 다른 방법은 약물을 약물 단독으로 또는 결정성 미분, 건조 분말, 스프레이-건조, 및 나노현탁 제제로서 단순한 비용해성 영향 제제를 투여하는 것이다. 그러나, 대안적 방법은 맛-개질제(taste-modifying agents)를 첨가하는 것이다. 이는 약제학적 화합물과 혼합되거나, 그 위에 코팅되거나, 또는 조합되는 맛-차폐 성분을 포함한다. 그러나, 이러한 첨가는 선택된 다른 약품 첨가물, 예컨대 무코 다당류 가수분해제(mucolytic agent)의 맛을 개선하는 역할도 할 수 있다. 이러한 성분의 비제한적인 예로서 산 인지질, 리소 인지질, 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트, 및 엠본산(파모에이트)를 들 수 있다. 이들 작용제의 여러가지가 단독으로 또는 에어로졸 투여용 약제학적 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
[0062] 일 구현예에서, 1종 이상의 치료제를 갖는 제제는 약 60분, 약 55분, 약 50분, 약 45분, 약 40분, 약 35분, 약 30분, 약 25분, 약 20분, 약 15분, 약 10분, 약 5분, 약 4분, 약 3분, 약 2분, 및 약 1분 미만 동안 폐에 투여될 수 있다.
[0063] 본 명세서에 기술된 방법 및 조성물은 결핵 이외의 폐 감염 및 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예로는 낭포성 섬유증, 폐렴, 및 만성 기관지염을 비롯한 만성 폐쇄성 폐 질환, 일부 천식을 들 수 있다. 일부 구현예는 녹농균, 슈도모나스 플루오레센스, 슈도모나스 아시도보란, 슈도모나스 알칼리게네스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 아에로모나스 하이드로필리아, 대장균, 시트로박터 프레운디이, 살모넬라 티피뮤리움, 살모넬라 티피, 살모넬라 파라티피, 살모넬라 엔테리티디스, 시겔라 디센테리아에, 시겔라 플렉스네리, 시겔라 소네이, 엔테로박터 클로아카에, 엔테로박터 아에로게네스, 클레브시엘라 뉴모니아, 클레브시엘라 옥시토카, 세라티아 마르세센스, 모르가넬라 모르가니이, 프로테우스 미라빌리스, 프로테우스 불가리스, 프로비덴시아 알칼리파시엔스, 프로비덴시아 레트게리, 프로비덴시아 스투아르티이, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 아시네토박터 해몰리티쿠스, 여시니아 엔테로콜리티카, 여시니아 페스티스, 여시니아 슈도튜버큘로시스, 여시니아 인터미디아, 보르데텔라 백일해, 보르데텔라 파라퍼튜시스, 보르데텔라 브롱키셉티카, 해모필러스 인플루엔자, 해모필러스 파라인플루엔자, 해모필러스 해몰리티쿠스, 해모필러스 파라해몰리티쿠스, 해모필러스 듀크레이, 파스튜렐라 멀토시다, 파스튤레라 해몰리티카, 헬리코박터 파일로리, 캠필로박터 페투스, 캠필로박터 제주니, 캠필로박터 콜라이, 보렐리아 부르그도르페리, 비브리오 콜레라, 비브리오 파라해몰리티쿠스, 레지오넬라 뉴모필라, 리스테리아 모노사이토게네스, 임균, 나이세리아 뇌수막염균, 부르크홀데리아 세파시아, 프란시셀사 튤라렌시스, 킹겔라, 및 모락셀라로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 세균을 포함하는 감염 치료를 포함한다. 일부 구현예에서, 폐 감염은 그람-음성 혐기성 세균에 의해 유발된다. 추가적 구현예에서, 폐 감염은 박테로이드 프라질리스, 박테로이드 디스타소니스, 박테로이드 3452A 호몰로지군, 박테로이드 불가투스, 박테로이드 오발루스, 박테로이드 테타이오타오마이크론, 박테로이드 유니포미스, 박테로이드 에게르티이, 및 박테로이드 스플란치니쿠스로 이루어진 군으로부터 선탤된 1종 이상의 세균을 포함한다. 일부 구현예에서, 폐 감염은 그람-양성 세균에 의해 유발된다. 일부 구현예에서, 폐 감염은 코리네박테리움 디프테리아, 코리네박테리움 울서란스, 폐렴 구균, B군 연쇄상구균, 화농 연쇄상구균, 스트렙토코쿠스 밀레리; 연쇄상구균(G군); 연쇄상구균(C/F군); 엔테로코쿠스 패칼리스, 엔테로코쿠스 패시움, 황색포도상구균, 표피포도상구균, 비병원포도상구균, 스태필로코쿠스 인터미디우스, 스태필로코쿠스 하이쿠스, 스태필로코쿠스 해몰리티쿠스, 스태필로코쿠스 호미니스, 및 스태필로코쿠스 사카롤리티쿠스로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 세균을 포함한다. 일부 구현예에서, 폐 감염은 그람-양성 호기성 세균에 의해 유발된다. 일부 구현예에서, 폐 감염은 클로스트리듐 디피실, 클로스트리듐 퍼프린젠스, 클로스트리듐 테티니, 및 클로스트리듐 보툴리눔로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 세균에 의해 유발된다. 일부 구현예에서, 폐 감염은 항산균(acid-fast bacteria)에 의해 유발된다. 일부 구현예에서, 폐 감염은 미코박테륨 튜버큘로시스, 미코박테륨 아비움, 미코박테륨 인트라셀룰라레, 및 미코박테륨 레프라에로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 세균에 의해 유발된다. 일부 구현예에서, 폐 감염은 비정형균(atypical bacteria)에 의해 유발된다. 일부 구현예에서, 폐 감염은 클라미디아 뉴모니아 및 미코플라즈마 뉴모니아로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 세균에 의해 유발된다.
[0064] 본 발명의 약제학적 조합물을 위한 화합물들을 포함하는 용액은 한데 제조되거나 또는 개별 제조되고 나중에 조합될 수 있다.
[0065] 일 구현예에서, 제제 중 아미카신의 양은 약 200 내지 약 250 mg/mL 또는 환자에게 투여된 3 또는 5 mL 네뷸당 약 600 내지 약 1250 mg의 전체 분무 용량이다. 다른 일 구현예에서, 아미카신 용액의 pH는 약 3 내지 약 4 이다. 일 구현예에서, 아미카신 용액의 긴장성은 약 50 내지 약 1,000 mOsm이다. 다른 일 구현예에서, 아미카신 용액의 긴장성은 약 200 내지 약 500 mOsm이다.
[0066] 일 구현예에서, 제제 중 레보플록사신의 양은 약 100 내지 약 250 mg/mL 또는 환자에게 투여된 3 또는 5 mL 네뷸당 약 300 내지 약 1250 mg의 전체 분무 용량이다. 다른 일 구현예에서, 레보플록사신 용액의 pH는 약 6 내지 약 7 이다. 일 구현예에서, 레보플록사신 용액의 긴장성은 약 50 내지 약 500 mOsm이다. 다른 일 구현예에서, 레보플록사신 용액의 긴장성은 약 100 내지 약 250 mOsm이다.
[0067] 일 구현예에서, 제제 중 메트로니다졸의 양은 약 50 mg/mL 또는 환자에게 투여된 3 또는 5 mL 네뷸당 약 150 내지 약 250 mg의 전체 분무 용량이다. 다른 일 구현예에서, 메트로니다졸 용액의 pH는 약 1.5 내지 약 2.5 이다. 일 구현예에서, 메트로니다졸 용액의 긴장성은 약 50 내지 약 1,000 mOsm이다. 다른 일 구현예에서, 메트로니다졸 용액의 긴장성은 약 200 내지 약 400 mOsm이다.
[0068] 일 구현예에서, 제제 중 인터페론의 양은 약 0.01 내지 약 33 mcg/mL 또는 환자에게 투여된 3 또는 5 mL 네뷸당 약 0.03 내지 약 165 mcg의 전체 분무 용량이다. 다른 일 구현예에서, 인터페론 용액의 pH는 약 1 내지 약 8 이다. 일 구현예에서, 인터페론 용액의 긴장성은 약 100 내지 약 1,000 mOsm이다. 다른 일 구현예에서, 인터페론 용액의 긴장성은 약 200 내지 약 800 mOsm이다.
[0069] 일 구현예에서, 제제는 아미카신을 제제 중 200-250 mg/mL 또는 환자에게 투여된 3 또는 5 mL 네뷸당 600-1250 mg의 전체 분무 용량; 레보플폭사신을 제제 중 100-250 mg/mL 또는 환자에게 투여된 3 또는 5 mL 네뷸당 300-1250 mg의 전체 분무 용량; 메트로니다졸을 제제 중 50 mg/mL 또는 환자에게 투여된 3 또는 5 mL 네뷸당 150-250 mg의 전체 분무 용량; 인터페론을 제제 중 0.01-33 mcg/mL 또는 환자에게 투여된 3 또는 5 mL 네뷸당 0.03-165 mcg의 전체 분무 용량으로 포함하며; pH가 1-8이고 긴장성이 200-800 이다.
[0017] 도 1은 메트로니다졸 흡입액(8 mg/mL)에 대한 NGI 임팩터 시험을 나타내는 그래프이다.
[0018] 도 2는 아미카신 흡입액(200 mg/mL)에 대한 NGI 임팩터 시험을 나타내는 그래프이다.
[0019] 도 3은 레보플록사신 흡입액(250 mg/mL)에 대한 NGI 임팩터 시험을 나타내는 그래프이다.
실시예
실시예 1
[0070] 아미카신, 레보플록사신 및 메트로니다졸에 대하여 HPLC 방법을 개발하였다. 레보플록사신 및 메트로니다졸에 대하여, 표준 USP HPLC 어세이 방법을 시험하였고 적절한 것으로 밝혀졌다. 아미카신에 대한 분석 방법이 유도체화(derivatization)가 요구되므로, 문헌을 기반으로 방법을 개발하여 사용하였다. 표 1은 사용된 HPLC 방법의 개요를 나타낸다.
성분 아미카신 레보플록사신 메트로니다졸
펌핑 시스템 등용매 등용매 등용매
컬럼 길이 0.25m, 내경 4.6 mm의 스텐레스강 컬럼, 옥타데실실란으로 5㎛ 채움 (패킹 L1) 길이 0.25m, 내경 4.6 mm의 스텐레스강 컬럼, 옥타데실실란으로 5㎛ 채움 (패킹 L1) 길이 0.15m, 내경 4.6 mm의 스텐레스강 컬럼, 옥타데실실란으로 5㎛ 채움 (패킹 L7)
이동상 아세토니트릴:물 (1:9) 메탄올:버퍼 (3:7) 메탄올:물 (1:4)
버퍼- 물 중의 8.5 g/L의 암모늄 아세테이트, 1.25 g/L의 황산제이구리 5수화물 및 1.3 g/L의 이소류신
유속 1 ml/min 0.8 ml/min 1 ml/min
컬럼오븐온도/자동샘플러 온도 컬럼 오븐 온도 30℃, 자동샘플러 온도 25℃로 유지 컬럼 오븐 온도 45℃, 자동샘플러 온도 25℃로 유지 컬럼 오븐 온도 30℃, 자동샘플러 온도 25℃로 유지
검출기 파장 212 nm로 설정된 자외선 분광 광도계 파장 360 nm로 설정된 자외선 분광 광도계 파장 319 nm로 설정된 자외선 분광 광도계
주입 부피 20 ㎕ 25 ㎕ 30 ㎕
대표 크로마토그램
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
[0071] 표 2는 제조된 다양한 제형들 및 시험 범위를 요약한 것이다.
아미카신 레보플록사신 메트로니다졸
분무 용량 ㆍ버퍼용액으로서 200-250 mg/ml
ㆍ산성화 용액으로서 200-250 mg/ml		 ㆍ150-250 mg/ml
 ㆍpH 4.5의 버퍼용액으로서 5-10 mg/ml
ㆍ산성화 용액으로서 50-60 mg/ml
pH 3-4 6-7 4.5
1.5-2.5
오스몰농도 200-500 mOsm 100-250 mOsm 20 mOsm
200-400 mOsm
버퍼 강도 N/A N/A 10 mM
100 mM
분무 부피 3-5 mL 3-5 mL 3-5 mL
외관 투명 무색 용액 투명 황색 용액 투명 무색 용액
입자 크기 (@15 L/min) 200 mg/mL 용액
ㆍMMAD - 3.3 마이크론
ㆍGSD - 1.7		 250 mg/mL 용액
ㆍMMAD - 4.1 마이크론
ㆍGSD - 1.8 마이크론		 8 mg/mL 용액
ㆍMMAD - 3.9
ㆍGSD - 1.9
[0072] 표 3은 임상전 연구(pre-clinical study)에 사용된 제제의 개요를 나타낸 것이다.
아미카신 레보플록사신 메트로니다졸
분무 용량 240 mg/mL 150 mg/mL 50 mg/mL
외관 투명 무색 용액 투명 황색 용액 투명 무색 용액
pH 6.0 4.0 2.0
오스몰농도 250 mOsm 150 mOsm 375 mOsm
[0073] 표 4는 임상전 연구의 완료전 및 임상전 연구의 완료후 제제의 연구 결과를 나타낸다.
제조된 제제 관찰된 특성 초기 연구 완료 후
황산 매트릭스 중의 50mg/mL 메트로니다졸, pH=1.72 색, 냄새, 외관 투명 투명
pH 1.72 1.70
오스몰농도 397 mOsm/kg 399 mOsm/kg
어세이 50.00 mg/mL 49.5 mg/mL
240 mg/mL 아미카신 설페이트, pH=4.10 색, 냄새, 외관 투명 투명
pH 4.10 4.11
오스몰농도 576 mOsm/kg 582 mOsm/kg
어세이 243.855 mg/mL 271.0 mg/mL
황산 매트릭스 중의 150mg/mL 레보플록사신, pH=6.13 색, 냄새, 외관 투명 투명
pH 6.13 6.18
오스몰농도 145 mOsm/kg 145 mOsm/kg
어세이 155.489 mg/mL 148.8 mg/mL
[0074] 표 5는 아미카신, 레보플록사신, 메트로니다졸 및 인터페론 감마의 제제화에 사용된 부형제를 나타낸다.
아미카신 설페이트
분무 용액 		레보플록사신 반수화물
분무 용액 		메트로니다졸
분무 용액 		인터페론-감마 1b
분무 용액 *
ㆍ시트르산 나트륨 이수화물, USP
ㆍ황산, NF
ㆍ멸균 여과수		 ㆍ황산, NF
ㆍ멸균 여과수		 ㆍ황산, NF
ㆍ멸균 여과수		 ㆍ만니톨, USP
ㆍ숙신산 나트륨
ㆍ폴리소르베이트 20, NF
ㆍ멸균 여과수
실시예 2
[0075] 임상전 연구를 위하여 제조된 제제를 실온에서 10주의 기간 동안 관찰하였다. 그 결과를 표 6에 나타내었다. 비록 아미카신 제제는 어세이가 감소하였지만, 제제들는 안정성 평가에 기초하여 안정한 것으로 나타났다. 약간의 분해(degradation)는 항생제 용액 제제에서는 정상이며 일어날 수 있는 일이다.
제조된 제제 관찰된 특성 초기
2014-06-27 		5주
2014-08-05 		10주
2014-09-10
황산 매트릭스 중의 50mg/mL 메트로니다졸, pH=1.97 색, 냄새, 외관 투명 투명 투명
pH 1.97 1.79 NM*
오스몰농도 369 mOsm/kg 379 mOsm/kg NM*
어세이 50.00 mg/mL 50.3 mg/mL 50.1 mg/mL
240 mg/mL
아미카신 설페이트, pH=4.08		 색, 냄새, 외관 투명 옅은색 및 침전 시작 옅은색 및 침전 시작
pH 4.08 4.18 NM*
오스몰농도 577 mOsm/kg 574 mOsm/kg NM*
어세이 243.855 mg/mL 195.0 mg/mL 227.0 mg/mL
황산 매트릭스 중의
150mg/mL 레보플록사신, pH=5.96		 색, 냄새, 외관 투명한 진한 황색 투명한 진한 황색 투명한 진한 황색
pH 5.96 6.11 NM*
오스몰농도 142 mOsm/kg 143 mOsm/kg NM*
어세이 155.489 mg/mL 153.4 mg/mL 150.2 mg/mL
NM*: 샘플 크기가 불충분하여 측정하지 못함.
실시예 3
[0076] 분무 약물 제제는 분무되어 NGI 임팩터(Westech Corporation)를 통과한다. 이들 실험은 임팩터의 여러 단계에서 약물의 분획을 보여준다 (도 1-3). 폐에서 침착될 흡입가능한 분획에 해당하는 상당한 양의 약물 화합물이 서로 다른 단계에서 얻어졌음이 드러났다. 약물 분획을 HPLC에 의해 분석하였다. 메트로니다졸, 아미카신 및 레보플록사신이 분무되어 흡입가능 범위에서 액적을 생성할 수 있지만, 용액 점도 및 약물 로딩 농도가 영향을 끼치는 역할을 하므로 프로파일은 제제 특성에 영향을 받는다는 것이 드러났다.
실시예 4
[0077] 약물 분포, 효능 및 독성을 정량적으로 평가하기 위하여 마우스에 대하여 약물동태학적(PK) 시험을 수행하였다. 시험 약물에 대한 약물 용량의 폐 침착, 분포 반감기, 필수 최소 억제 농도(MIC) 대비 시간적 폐 농도 수준을 따르는 PK 특성 및 약물의 초기 흡입 독성 평가를 모두 관찰하였다. 관찰은 개별 동물의 폐 조직뿐 아니라 혈장 내에서 1시간 및 8시간 시점에서 수행되었다.
[0078] 교란 변수를 최소화하기 위하여 (분무 전달 대신) 마이크로스프레이 전달 장치를 선택하였다. 이를 사용하여, 네뷸라이저의 사용에 의해 도입된 실험 변수들을 제거하였다 (에어로졸 프로파일, 장치 변수, 동물 흡입 속도, 실제 전달된 용량 등의 추정의 오류 등).
[0079] 분무 약물 전달시 통상 경험하는 약물 전달 손실을 시뮬레이션하기 위하여, 마우스에게 전달된 실제 용량을 50%까지 감소시켜(분무 용액의 희석을 통해), 실세계의 약물 전달 "용량 소모"를 더 잘 시뮬레이션하였다. 일반적으로, 실제 폐에 전달하는 동안의 약물 로드 누적 손실에 기여하는 여러가지 요인들 때문에 네뷸라이저 장치에 로드된 명목상 용량의 대략 절반이 손실된다. 이러한 요인들로는 네뷸라이저의 "사강(dead space)" 내에 머무는 분무 부피, 인후(throat) 침착 및 추가적 교란 요인, 예컨대 에어로졸화 및 차선의 에어로졸 입경 분포에 기인한 폐 침착 손실과 같은 변수를 들 수 있다.
[0080] Provantis 응용 소프트웨어(Instem Life Sciences Systems, Ltd.; Staffordshire,영국)를 대부분의 인-라이프(in-life) 데이터의 직접 온라인 수집에 사용하였다. Edstrom 와치독 시스템(Edstrom Industries, Inc.; Waterford, WI)을 사용하여 동물실의 환경 모니터링(즉, 온도/습도 및 명/암 사이클)을 수행하였다. 나머지 데이터는 수동으로 수집하였다.
[0081] 이 연구에 사용하기로 지정된 암컷 C57BL/6 마우스 24마리는 찰스 리버 연구소 (Raleigh, NC)에서 얻은 28 마리의 마우스에서 선정되었다. 이들 마우스는 서던 리서치 인스티튜트(Southern Research)에 도착했을 때 생후 대략 13주였다. 마우스는 도착시 A/BSL-1 밀폐하에 보관되었고, Day 0 (0일) 이전에 일반적인 건강 및 이 연구에 대한 수용가능성을 관찰하였다. -3주(Week -3) 중에, 각 마우스는 귀 펀치에 의해 구별되었다. 연구의 Day 0에 마우스는 대략 16주였으며 무게는 20.0 - 25.0 kg이었다.
[0082] 인증 설치류 다이어트 #2016C (Harlan; Madison, WI)을 사전연구 및 연구 기간동안 무제한 공급하였다. 수돗물을 사전연구 및 연구 기간동안 무제한 공급하였다. 마우스는 온도가 대략 68 - 74℉이고 상대습도가 대략 48% - 53%로 유지되는 실내에서 집단별로 수용되었다 (최대 10/케이지/성별/균주). 케이지 바닥에는 베딩을 위하여 열처리된 하드우드 칩을 사용하였다. 음식, 물 또는 베딩에서 연구 결과를 방해하거나 영향을 미칠 수 있는 알려진 오염물질은 없었다. 실내 조명은 매일 12시간의 빛(0600부터 1800시까지, CST) 및 12시간의 어두움을 제공하도록 설정된 자동 타이머에 의해 제어되었다. 케이지 크기 및 동물 관리는 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 가이드, 동물 복지법(Public Law 99-198)을 통한 미국 농무부의 가이드라인, 및 서던 리서치의 적용가능한 표준 운영 절차(SOPs: Standard Operating Procedures)를 따랐다.
[0083] 시험 물질 A (아미카신), 시험 물질 B (레보플록사신), 및 시험 물질 C (메트로니다졸)을 Nostrum Technologies, LLC로부터 입수하였다. 시험 물질을 실온에서 받았고 25℃에 저장하였으며, 이렇게 저장할 경우 안정한 것으로 간주하였다. 시험 물질 D [액티뮨®(Actimmune®)(IFN-γ)]를 Nostrum Technologies, LLC로부터 입수하였다. 이 시험 물질을 아이스 팩 상에서 받았고 2-8℃에 저장하였으며, 이렇게 저장할 경우 안정한 것으로 간주하였다.
[0084] 액티뮨®을 위한 부형제(희석 용액 부형제)를 Nostrum Technologies, LLC로부터 입수하였다. 시험 물질을 실온에서 받았고 25℃에 저장하였으며, 이렇게 저장할 경우 안정한 것으로 간주하였다.
[0085] 액티뮨®(IFN-γ; Interferon gamma-1b)을 제조업체의 지시에 따라 희석 용액 부형제 중에 희석하였다. 바이알 1개의 내용물(100㎕/0.5mL)을 희석 용액 부형제를 사용하여 700 mL의 최종 부피로 조심스럽게 희석하였다. 이는 1:1400 희석을 의미한다. 시험 물질 A-C를 바로 이용할 수 있는 형태로 공급하였고 다른 추가적 제제는 필요하지 않았다. 모든 잔여 시험 물질은 실온 (15-30℃) 또
[0086] 체중으로 비교될 수 있는 집단을 얻기 위하여, 컴퓨터-생성 랜덤화 절차를 이용하여 모든 마우스를 각 치료 집단에 배정하였다. 랜덤화에 필요한 체중은 -1주(Week -1)에 결정되었다. 랜덤화 후, 마우스는 하기 표 7에 표시한 바와 같이 4개의 집단 중 하나로 배정되었다.
용량 집단 시험 물질 용량 농도 *
( mg /동물) 		용량 부피
(㎕/용량) 		마우스 수
서브집단 A 서브집단 B
1 아미카신
(시험물질 A)		 0.480 100 3 3
2 레보플록사신
(시험물질 B)		 0.300 100 3 3
3 메트라니다졸
(시험물질 C)		 0.100 100 3 3
4 액티뮨
(시험물질 D)		 0.00002 100 3 3
* 시험물질에 대한 실제 전달된 용량 (분무 약물 전달의 비효율성에 기인한 전달 중 대략 50%의 손실을 반영)은 다음과 같다 (mg/동물): 아미카신 0.240, 레보플록사신 0.150, 메트로니다졸 0.05 및 액티뮨 0.000014.
[0087] 기관내(endotracheal) 투여를 통한 마이크로스프레이(microsprayer) 투여를 위하여 케타민/자일라진(K/X) 진정제(50 mg/kg의 케타민 및 5 mg/kg의 자일라진)를 복강내(intraperitoneally: IP) 투여하여 마우스를 마취하였다. 케타민/자일라진 진정제가 원하는 수준의 마취를 제공하지 않을 경우 (동물이 시험 중 여전히 활동적인 경우), 이소플루란(Isoflurane)을 기화기를 통해 사용하여 마취하였다. K/X 마취로부터 회복되는 동안(즉, 투여 후) 동물들을 따뜻하게 유지하기 위하여 Bair Hugger 온공기 유닛을 사용하였다.
[0088] Day 0에, 마우스를 MicroSprayer®Aerosolizer (Penn-Century™, Inc.; Wyndmoor, PA)로 기관내 삽관하고, 100 ㎕/용량의 용량 부피의 시험 물질을 다양한 용량 농도로 기도를 통해 전달하였다.
[0089] 사전시험 및 시험 기간 동안 하루 적어도 2번 전체 마우스에 있어 이환율(moribundity) 및 사망률의 징후를 관찰하였다. 세부 관찰사항을 투여 전 및 안락사 전에 기록하였다.
[0090] 모든 동물의 체중은 -1주(랜덤화) 중에 얻은 다음, Day 0 투여 전에 얻었다.
[0091] 혈장 및 약물 농도 결정을 위하여 동물로부터 혈액 샘플 및 폐 전체를 수집하였다. 각 마우스를 CO2/O2 으로 마취하고 안와후방(retro-orbital)을 통해 말초 출혈하여 K2EDTA를 포함하는 튜브에 넣었다. 수집 후, 각 혈액 샘플을 조심스럽게 뒤집어서 혼합하고, 얼음에 둔 후, 혈장을 분리하기 위해 원심분리하였다. 혈장 샘플을 수집된 그 날 처리하거나, 또는 액체 질소로 스냅 냉동하고 분석할 때까지 냉동(-70℃ 이하에서) 보관하였다.
[0092] Day 0 투여 후 1시간 시점에서 혈장 약물 농도 결정을 위하여 서브집단 A의 동물로부터 혈액 샘플을 수집하였다; 표적 시간의 ±3% 이내에 샘플을 수집하였다. Day 0 투여 후 8시간 시점에서 혈장 약물 농도 결정을 위하여 서브집단 B의 동물로부터 혈액 샘플을 수집하였다; 표적 시간의 ±3% 이내에 샘플을 수집하였다(표 8).
용량 집단 시험 물질 제조된
제제		 연구를
위해
보내진
희석액		 용량 부피
(㎕/용량)		 Penn Century®장치를 통해 전달된 용량
( mg /동물) 		명목상 용량 농도2
(mg/동물)
[단지 참고용임: ~50% 분무 손실 반영 안함]		 마우스 수
서브
집단
A		 서브
집단
B
1 아미카신
(시험물질 A)		 240 mg/mL 2.41 mg/mL 100 0.240 0.480 3 3
2 레보플록사신
(시험물질 B)		 150 mg/mL 1.51 mg/mL 100 0.15 0.300 3 3
3 메트라니다졸
(시험물질 C)		 50 mg/mL 0.51
mg/mL		 100 0.05 0.100 3 3
4 액티뮨
(시험물질 D)		 100 mcg/0.5mL 0.000142
mg/mL		 100 0.000014 0.00002 3 3
1. 아미카신, 레보플록사신 및 메트로니다졸 1:100 희석됨.
2. 시험물질에 대한 실제 전달된 용량 (분무 약물 전달의 비효율성에 기인한 대략 50%의 전달중 손실을 반영)은 다음과 같다 (mg/동물): 아미카신 0.240, 레보플록사신 0.150, 메트로니다졸 0.05 및 액티뮨 0.000014.
3. 액티뮨 100 mcg/0.5 mL 바이알 700ml로 희석됨.
[0093] 각 서브집단의 혈액 수집 시점 직후, CO2를 이용하여 각 동물을 안락사시키고, 조직 약물 농도 결정을 위하여 폐 전체를 수집하였으며(혈액 샘플 후 15분 이내), 무게를 달고, 스냅 냉동하였다. 폐 샘플은 액체 질소를 사용하여 스냅 냉동시키고 분석할 때까지 냉동 보관(-70℃ 이하)하였다. 폐 수집 후, 사체는 더 ㅍ평가하지 않고 폐기하였다. 집단 1-3의 동물은 적절한 LC/MS/MS 방법을 이용하여 모약물에 대하여 에러로졸 함량(ng/mL), 혈장 함량(ng/mL) 및 폐 농도(ng/g)를 평가하였다. 집단 4의 동물은 상용 ELISA 방법을 이용하여 폐 조직 및 혈장을 분석하였다. 잔여 혈장 및 폐 샘플(폐 파쇄액 포함)을 적절히 폐기할 때까지 -70℃이하에서 냉동 보관하였다.
[0094] 임상 관찰 데이터를 표 9에 요약하였다. 모든 동물이 Day 0의 예정된 안락사 시점까지 생존하였다 (투여 후 1시간 또는 8시간 후). 모든 동물이 Day 0의 투여 전 및 투여 1시간 또는 8시간 후의 안락사 전에 정상이었다 (임상 이상 없음).
Day 0 Day 0 Day 0
집단 성별 임상 징후 투여 후 1시간 투여 후 8시간
1 F 생존 동물 6 6 3
정상 동물 6 3 3
예정된 안락사 . 3 3
2 F 생존 동물 6 6 3
정상 동물 6 3 3
예정된 안락사 . 3 3
3 F 생존 동물 6 6 3
정상 동물 6 3 3
예정된 안락사 . 3 3
4 F 생존 동물 6 6 3
정상 동물 6 3 3
예정된 안락사 . 3 3
[0095] 체중을 표 10에 요약하였다. 집단 1-4에 있어서 Day 0의 평균 체중은 각각 22.48 그램, 22.62 그램, 21.77 그램, 및 22.72 그램이었다. 집단 1-4에 있어서 각 동물의 개별 체중은 집단 1에서는 20.1 그램 내지 23.7 그램, 집단 2에서는 20.1 그램 내지 25.0 그램, 집단 3에서는 20.0 그램 내지 24.4 그램, 및 집단 4에서는 20.9 그램 내지 24.6 그램 범위이다.
집단 성별 Day -20 Day 0
1 F 평균 20.82 22.48
표준편차(S.D.) 0.76 1.30
수(N.) 6 6
2 F 평균 20.87 22.62
표준편차 0.86 1.56
수 6 6
3 F 평균 20.80 21.77
표준편차 0.84 1.44
수 6 6
4 F 평균 20.65 22.72
표준편차 0.90 1.56
수 6 6
[0096] 혈장 및 폐 조직에서 평가된 아미카신, 레보플록사신, 및 메트로니다졸 (집단 1-3) 농도를 표 11에 나타내었다; 혈장 및 폐 조직에서 평가된 액티뮨 (집단 4) 농도를 각각 표 12 및 13에 나타내었다. 입수되어 스폰서에 의해 제조된 투여 용액은 투여가 완료된 후 평가되었다. 이 결과는 용액의 약물 농도가 아미카신의 경우 1.11 mg/mL 내지 1.62 mg/mL, 레보플록사신의 경우 1.62 mg/mL 내지 1.65 mg/mL, 및 메트로니다졸의 경우 0.462 mg/mL 내지 0.463 mg/mL임을 나타낸다.
동물 ID 폐 조직
무게
(mg)		 명목상
시점
(hr)		 투여
경로		 용량
(mg/동물)		 혈장 농도
(ng/mL)		 폐 농도
(ng/g)		 조직 g당
폐 농도
(㎍/g)
1F1 146.0 1 IT 0.48 4820 9480 64.9
1F2 147.8 1 IT 0.48 2300 3990 27.0
1F3 143.8 1 IT 0.48 7140 4830 33.6
1F4 161.2 8 IT 0.48 406 3060 19.0
1F5 145.1 8 IT 0.48 156 443 3.05
1F6 176.2 8 IT 0.48 152 351 1.99
G1 투여 용액 n/a n/a n/a 2.4 mg/mL 1.11 mg/mL
G1 투여 용액 n/a n/a n/a 2.4 mg/mL 1.33 mg/mL
G1 투여 용액 n/a n/a n/a 2.4 mg/mL 1.62 mg/mL
2F7 155.6 1 IT 0.3 556 2140 13.8
2F8 134.2 1 IT 0.3 815 2270 16.9
2F9 154.5 1 IT 0.3 534 1610 10.4
2F10 165.4 8 IT 0.3 BQL BQL n/a
2F11 149.5 8 IT 0.3 BQL BQL n/a
2F12 158.8 8 IT 0.3 53.0 1200 7.56
G2 투여 용액 n/a n/a n/a 1.5 mg/mL 1.64 mg/mL
G2 투여 용액 n/a n/a n/a 1.5 mg/mL 1.62 mg/mL
G2 투여 용액 n/a n/a n/a 1.5 mg/mL 1.65 mg/mL
3F13 140.6 1 IT 0.1 2290 1640 11.7
3F14 164.5 1 IT 0.1 1670 1070 6.50
3F15 153.5 1 IT 0.1 1890 1270 8.27
3F16 161.5 8 IT 0.1 42.3 BQL n/a
3F17 160.8 8 IT 0.1 BQL BQL n/a
3F18 153.1 8 IT 0.1 BQL BQL n/a
G3 투여 용액 n/a n/a n/a 0.5 mg/mL .462 mg/mL
G3 투여 용액 n/a n/a n/a 0.5 mg/mL .463 mg/mL
G3 투여 용액 n/a n/a n/a 0.5 mg/mL .463 mg/mL
BQL = 정량 한계 미만
IT = 기관내 투여(intratracheal dosing)
집단 1 = 100-25,000 ng/mL (혈장) 또는 500-125,000 ng/mL (폐)
집단 2 & 3 = 25.0-10,000 ng/mL (혈장) 또는 125-50,000 ng/mL (폐)
에어로졸 전달 후 마우스 폐 내 인간 IFN-γ 농도
집단 치료 동물 ID 조직 무게
( mg ) 		IFN -g 농도
( pg / mL ) 		조직 * 의 gm 당 IFN-g의 ng
4
(서브집단 A)		 액티뮨
(시험물질 D)
투여 후 1시간		 4F19 148.4 1732.7 116.8
4F20 142.1 1247.4 87.9
4F21 147.2 1109.4 75.4
평균 93.3
표준편차( SD ) 21.2
4
(서브집단 B)		 액티뮨
(시험물질 D)
투여 후 8시간		 4F22 172.6 1006.2 58.3
4F23 218.6 1578.0 72.2
4F24 127.4 1307.7 102.6
평균 77.7
표준편차( SD ) 22.7
* 조직은 단백분해효소 억제제를 함유하는 버퍼 10mL에서 균질화되고 ELISA에 의해 인간 IFN-g 농도를 분석하였다.
에어로졸 전달 후 마우스 혈장 내 IFN-γ 농도
집단 치료 동물 ID IFN -g 농도 ( pg / mL )
4
(서브집단 A)		 액티뮨
(시험물질 D)
투여 후 1시간		 4F19 BDLa
4F20 BDL
4F21 BDL
평균 NA
표준편차( SD ) NA
4
(서브집단 B)		 액티뮨
(시험물질 D)
투여 후 8시간		 4F22 BDL
4F23 BDL
4F24 BDL
평균 NA
표준편차( SD ) NA
a 검출한계 미만(BDL). 마우스 혈장을 1:2로 희석하고 ELISA에 의해 IFN-g 농도를 분석하였다. 보고된 감도 < 2pg/mL.
[0097] 집단 1에서 혈장 농도는, 아미카신 투여 후 1시간에 안락사시킨 동물(서브집단 A)에 있어서, 2300 ng/mL 내지 7140 ng/mL 범위였고, 폐 농도는 3990 내지 9480 ng/조직 g 범위였다. 혈장 및 폐 농도는 8시간 시점(서브집단 B)에서 더 낮았는데, 혈장 샘플에서 아미카신 농도는 152 ng/mL 내지 406 ng/mL범위였고, 폐 샘플에서 아미카신 농도는 351 내지 3060 ng/g 범위였다.
[0098] 집단 2에서 혈장 농도는, 레보플록사신 투여 후 1시간에 안락사시킨 동물(서브집단 A)에 있어서, 534 ng/mL 내지 815 ng/mL 범위였고, 폐 농도는 1610 내지 2270 ng/조직 g 범위였다. 혈장 및 폐 농도는 8시간 시점(서브집단 B)에서 더 낮았는데, 혈장에서 레보플록사신 농도는 53 ng/mL였고, 폐에서 레보플록사신의 농도는 1200 ng/조직 g 범위였다. 집단 2에서 8시간 시점의 3마리 동물 중 2마리(2F10 및 2F11)는 혈장 농도 및 폐 농도가 검출되지 않아서, 8시간 시점에서 혈장 및 폐 샘플의 보고가능한 레보플록사신 농도는 1마리의 동물(2F12)에 대한 것이었다.
[0099] 집단 3에서 혈장 농도는, 메트로니다졸 투여 후 1시간에 안락사시킨 동물(서브집단 A)에 있어서, 1670 ng/mL 내지 2290 ng/mL 범위였고, 폐 농도는 1070 내지 1640 ng/조직 g 범위였다. 혈장 및 폐 농도는 8시간 시점(서브집단 B)에서 더 낮았는데, 혈장에서 42.3 ng/mL였고, 폐에서 메트로니다졸 농도는 검출되지 않았다. 폐에서 메트로니다졸 농도는 8시간 시점의 3마리 동물 모두에서 검출되지 않았다. 집단 3에서 8시간 시점의 3마리 동물 중 2마리(3F17 및 3F18)는 혈장 농도가 검출되지 않아서, 8시간 시점에서 혈장 샘플의 보고가능한 메트로니다졸 농도는 1마리의 동물(3F16)에 대한 것이었다.
[0100] 집단 4 (액티뮨 투여)에서 혈장 농도는, 투여 후 1시간에 안락사시킨 동물(서브집단 A) 및 투여 후 8시간에 안락사시킨 동물(서브집단 B)에 있어서, 검출되지 않았다. 액티뮨의 폐 농도는 투여 후 1시간에 조직 그램당 IFN-γ이 75.4 내지 116.8 ng 범위였고, 투여 후 8시간에 조직 그램당 IFN-γ이 58.3 내지 102.6 ng 범위였다.
[0101] 이 연구는 Penn-Century™MicroSprayer®aerosol(기관내) 전달 후 마우스에서 FDA 승인 항생제(아미카신, 레보플록사신, 및 메트로니다졸) 및 액티뮨®(IFN-γ; 인터페론 감마-1b)의 혈장 및 폐 농도를 평가하였다. Day 0에 마우스는 기도내로 아미카신(집단 1), 레보플록사신(집단 2), 메트로니다졸(집단 3) 및 액티뮨®(집단 4)를 투여하였다. 혈장 및 폐 농도를 평가하기 위하여, 각 집단에서 동물은 투여 후 1시간(집단 당 3마리 동물) 또는 투여 후 8시간(집단당 3마리 동물)을 안락사시켰다.
[0102] 전반적으로, 혈장 및 폐 중의 아미카신, 레보플록사신, 메트로니다졸, 및 액티뮨®(IFN-γ; 인터페론 감마-1b) 농도는 투여 후 1시간일 때의 농도에 비해 투여 후 8시간에서 감소하였다. 아미카신을 투여한 집단 1의 동물은 모두 혈장 및 폐 농도의 검출이 가능하였다. 아미카신 혈장 농도는 투여 후 1시간에서 2300 ng/mL 내지 7140 ng/mL 범위였고, 투여 후 8시간에서 152 ng/mL 내지 406 ng/mL 범위였다. 아미카신 폐 농도는 투여 후 1시간에서 3990 내지 9480 ng/조직 g 범위였고, 투여 후 8시간에서 351 내지 3060 ng/조직 g 범위였다. 두 시점 모두에서 폐 농도는 혈장 농도보다 높았다. Penn-Century™MicroSprayer®을 통한 아미카신의 기관내 투여는 투여 후 1시간 및 8시간에서 혈장 및 폐에서 검출가능한 농도의 결과를 얻는다는 것이 나타났다.
[0103] 또한, 레보플록사신(집단 2)도 투여 후 1시간에 혈장 및 폐 샘플에서 검출가능하였지만, 투여 후 8시간에는 단 1마리의 동물(3마리 중 1마리)에서만 검출가능하였다. 이는 투여 후 8시간에 샘플을 채취한 2마리 동물의 경우 투여 부위를 놓쳤다는 것을 의미할 수 있다. Penn-Century™MicroSprayer®방법에서 이러한 가능성이 있으며, 투여시 마이크로스프레이의 정확한 배치가 중요하였다. 또한, 모든 시험 물질의 농도는 투여 후 8시간에 감소하였으므로, 이는 놓친 용량 및/또는 투여 후 8시간에 감소된 농도의 부분 용량의 조합이었을 수 있다. 검출불가능한 농도에 대한 정확한 이유는 확인하기 어렵다. 레보플록사신 혈장 농도는 투여 후 1시간에서 534 ng/mL 내지 815 ng/mL 범위였고, 투여 후 8시간에서 53.0 ng/mL(해당 1마리 동물)이었다. 레보플록사신 폐 농도는 투여 후 1시간에서 1610 내지 2270 ng/조직 g 범위였고, 투여 후 8시간에서 1200 ng/조직 g(해당 1마리 동물)이었다. 혈장 및 폐 농도는 혈장 농도에 비해 폐농도가 높은, 아미카신 농도에서와 동일한 경향을 따랐다. 혈장 농도에 비해 폐 농도가 높은 이러한 경향은 메트로니다졸의 투여에서도 동일하게 관찰되었다.
[0104] 메트로니다졸(집단 3)은 투여 후 1시간에 혈장 및 폐 샘플에서 검출가능하였지만, 투여 후 8시간에는 단 1마리의 동물에서만 검출가능하였다. 이러한 결과는 또한 2마리 동물의 투여 부위를 놓쳤던지 및/또는 감소된 농도의 부분 용량의 조합을 나타내는 것이다. 이 또한, 검출불가능한 농도에 대한 이유는 확인하기 어렵다. 메트로니다졸 혈장 농도는 투여 후 1시간에서 1670 ng/mL 내지 2290 ng/mL범위였고, 투여 후 8시간에서 42.3 ng/mL(해당 1마리 동물)이었다. 메트로니다졸 폐 농도는 투여 후 1시간에서 1070 내지 1640 ng/조직 g 범위였고, 투여 후 8시간에서는 검출 불가하였다.
[0105] 액티뮨 폐 농도는 투여 후 1시간에 조직 그램당 IFN-γ가 75.4 내지 116.8 ng 범위였고, 투여 후 8시간에 조직 그램당 IFN-γ가 58.3 내지 102.6 ng 범위였다. 아미카신, 레보플록사신, 및 메트로니다졸 농도에서와 같이, 액티뮨 농도도 역시 투여 후 8시간에 감소하였다. 혈장 샘플에서 투여 후 1시간 및 8시간에 액티뮨 농도는 검출 한계 미만(below detectable levels: BDL)이었다.
[0106] 표 14에 요약된 이들 실험은 Penn-Century™MicroSprayer®를 통한 아미카신, 레보플록사신, 메트로니다졸, 및 액티뮨®(IFN-γ; 인터페론 감마-1b)의 기관내 투여가 투여 후 1시간에 검출가능한 농도를 발생시킬 수 있다는 것을 증명한다. 아미카신, 레보플록사신, 및 메트로니다졸 혈장 농도는 투여 후 1시간에 검출가능하였지만, 액티뮨®(IFN-γ; 인터페론 감마-1b) 농도는 1시간 또는 8시간의 혈장에서 검출 불가능하였다. 투여 후 8시간에 폐 및 혈장 농도는 투여 후 1시간에 비하여 감소하였고, 투여 후 8시간의 폐 및 혈장에서 모든 시험물질이 검출가능하지는 않았다. 비록 투여 후 8시간에 농도가 감소하였지만, 이 모델은 항결핵제가 기관을 통해 전달되고, 투여 후 1시간에 폐 및/또는 혈장에서 검출될 수 있음을 증명한다.
아미카신 레보플록사신 메트로니다졸 1 인터페론-감마
전달 장치
(기관-내)		 Penn Century®
MicroSprayer		 Penn Century®
MicroSprayer		 Penn Century® MicroSprayer Penn Century® MicroSprayer
동물당 전달된 용량 100㎕중 240㎍ 100㎕중 150㎍ 100㎕중 50㎍ 100㎕중 0.014㎍
분석적 회수율2 45% 109% 93% 적용불가
동물 수/시점 3 3 3 3
보고된 MIC3 0.5㎍/mL (500ng/mL) 0.03㎍/mL (30ng/mL) 250㎍/mL (250,000ng/mL) 적용불가
폐 농도: 1시간 (범위) 27,000 내지 64,900 ng /폐조직g 10,400 내지 16,900 ng /폐조직g 6500 내지 11,700 ng /폐조직g 75.4 내지 116.8 ng / 폐조직 g
폐 농도: 8시간 (범위) 1990 내지 19,000 ng /폐조직g 7560 ng /g
- 검출되지 않음 4 		검출되지 않음 58.3 내지 102.6 ng / 폐조직 g
혈장 농도: 1시간 (범위) 2300 ng/mL 내지 7140 ng/mL 534 ng/mL 내지 815 ng/mL 1670 ng/mL 내지 2290 ng/mL 검출불가
혈장 농도: 8시간 (범위) 152 ng/mL 내지 406 ng/mL 53 ng/mL - 검출되지 않음 42.3 ng/mL - 검출되지 않음 검출불가
1 메트로니다졸은 TB에 대한 혐기성 항생제로서 조사받고 있는 중이다. 그 안정성, 효능, 용량 및 MIC는 TB/MDR TB의 치료에 있어 아직 정해지지 않았다.
2 보고된 폐 및 혈장 데이터는 분석적 회수율을 고려하여 보정되지 않았다.
3 MIC 데이터는 참고용으로 보고된 것이며, 폐의 항TB 활성에 필요한 농도를 암시하는 것이 아니다.
4 동물에게 기관내 전달 실행시 기술적 오류는 특정 실험 동물에게 부분 용량 전달되거나 전혀 용량이 전달되지 않아서 그 결과 약물 농도가 감지되지 않는데 기여했을 수 있다. 이러한 거짓지시는 이전의 실험에서도 관찰되었다. 앞으로의 연구는 이 부족분을 피하도록 네뷸라이저 전달을 사용할 것이다.

Claims (23)

  1. 결핵 치료 방법으로서,
    약제학적으로 허용가능한 양의 인터페론, 및 그외에 플루오로퀴놀론, 아미노글리코사이드 및 니트로이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 치료제를 결핵 치료를 필요로 하는 환자에게 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하며,
    상기 조성물은 조합하거나 또는 순차적으로 투여될 수 있는 결핵 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 치료제는 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 인터페론은 인터페론 감마인 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 플루오로퀴놀론은 레보플록사신인 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 아미노글리코사이드는 아미카신인 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 니트로이미다졸은 메트로니다졸인 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 인터페론 감마, 레보플록사신, 아미카신 및 메트로니다졸을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 제제 중 아미카신을 3 또는 5 mL 네뷸(nebule)당 약 600 내지 약 1250 mg의 양으로; 제제 중 레보플록사신을 3 또는 5 mL 네뷸당 약 300 내지 약 1250 mg의 양으로; 제제 중 메트로니다졸을 3 또는 5 mL 네뷸당 약 150 내지 약 250 mg의 양으로; 제제 중 인터페론을 3 또는 5 mL 네뷸당 약 0.03 내지 약 165 mcg의 양으로 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 결핵은 다제내성 결핵(multi-drug resistant tuberculosis)인 것인 방법.
  10. 미코박테륨 아비움 컴플렉스(mycobacterium avium complex) 치료 방법으로서,
    약제학적으로 허용가능한 양의 인터페론, 및 그외에 플루오로퀴놀론, 아미노글리코사이드 및 니트로이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 치료제를 미코박테륨 아비움 컴플렉스 치료를 필요로 하는 환자에게 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하며,
    상기 조성물은 조합하거나 또는 순차적으로 투여될 수 있는 미코박테륨 아비움 컴플렉스 치료 방법.
  11. 인공호흡기-관련 폐렴(ventilator assisted pneumonia)의 치료 방법으로서,
    약제학적으로 허용가능한 양의 인터페론, 및 그외에 플루오로퀴놀론, 아미노글리코사이드 및 니트로이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 치료제를 인공호흡기-관련 폐렴 치료를 필요로 하는 환자에게 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하며,
    상기 조성물은 조합하거나 또는 순차적으로 투여될 수 있는 인공호흡기-관련 폐렴의 치료 방법.
  12. 인터페론, 및 그외에 플루오로퀴놀론, 아미노글리코사이드 및 니트로이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 치료제를 포함하는 흡입형(inhalable) 의약 조성물로서,
    상기 조성물은 pH가 약 2 내지 약 8이고, 긴장성(tonicity)이 약 200 내지 약 800 mOsm인 흡입형 의약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 인터페론은 인터페론 감마인 것인 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 플루오로퀴놀론은 레보플록사신인 것인 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 아미노글리코사이드는 아미카신인 것인 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 니트로이미다졸은 메트로니다졸인 것인 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 상기 조성물은 인터페론 감마, 레보플록사신, 아미카신 및 메트로니다졸을 포함하는 것인 조성물.
  18. 제12항에 있어서, 상기 조성물은 제제 중 아미카신을 3 또는 5 mL 네뷸(nebule)당 약 600 내지 약 1250 mg의 양으로; 제제 중 레보플록사신을 3 또는 5 mL 네뷸당 약 300 내지 약 1250 mg의 양으로; 제제 중 메트로니다졸을 3 또는 5 mL 네뷸당 약 150 내지 약 250 mg의 양으로; 제제 중 인터페론을 3 또는 5 mL 네뷸당 약 0.03 내지 약 165 mcg의 양으로 포함하는 것인 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 2 내지 6인 것인 조성물.
  20. 제12항에 있어서, 상기 조성물은 계면활성제에 의해 개선되는 것인 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 계면활성제는 소르비탄 트리올리에이트, 대두 레시틴, 레시틴, 올레산, 마그네슘 스테아레이트 및 소디움 라우릴 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  22. 플루오로퀴놀론, 아미노글리코사이드 및 니트로이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 치료제를 포함하는 흡입형 의약 조성물로서,
    상기 조성물은 pH가 약 2 내지 약 8이고, 긴장성이 약 200 내지 약 800 mOsm인 흡입형 의약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 플루오로퀴놀론은 레보플록사신이고, 아미노글리코사이드는 아미카신이며, 니트로이미다졸은 메트로니다졸인 것인 조성물.
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