KR20160100998A

KR20160100998A - 인돌 화합물

Info

Publication number: KR20160100998A
Application number: KR1020167017982A
Authority: KR
Inventors: 슌이치로 마츠모토; 이치로 마츠모토; 다카후미 시미즈; 도모유키 사이토; 다카토시 가나야마; 히로아키 다나카; 지하루 모리; 가즈히로 요코야마; 시게오 마츠이
Original assignee: 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2014-01-14
Filing date: 2015-01-13
Publication date: 2016-08-24
Also published as: US9637451B2; CA2934825A1; TW201617333A; RU2016133277A3; EP3095781B1; EP3095781A4; PT3095781T; AR099083A1; JP6428645B2; CN105916840B; TR201815422T4; PL3095781T3; EP3095781A1; ES2694049T3; JPWO2015108039A1; CN105916840A; MX2016009180A; US20160332966A1; WO2015108039A1; RU2016133277A

Abstract

(과제) MT₁ 및/또는 MT₂ 수용체 아고니스트로서 유용한 화합물을 제공한다.
(해결 수단) 본 발명자들은 MT₁ 및/또는 MT₂ 수용체 아고니스트에 대해 검토하여, 인돌 화합물이 작용을 갖는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명의 하기 식 (I) 의 화합물 또는 그 염은, MT₁ 및/또는 MT₂ 수용체 아고니스트 작용을 갖고, 또한 중추 이행성이 낮으므로, 말초성의 MT₁ 및/또는 MT₂ 수용체 아고니스트로서, 요실금, 특히, 복압성 요실금 및 혼합형 요실금의 치료 및/또는 예방제로서 사용할 수 있다.

Description

인돌 화합물{INDOLE COMPOUND}

본 발명은 의약 조성물, 예를 들어 요실금 치료 또는 예방용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 인돌 화합물에 관한 것이다.

요실금이란, 소변의 불수의적인 누출이 있어, 타각적으로 인정되어, 사회적 또는 위생적으로 이들이 문제가 되는 상태이다 (Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 25, 251-263 (2000)). 요실금의 대표적인 것으로는, 복압성 요실금, 절박성 요실금, 기능성 요실금, 반사성 요실금, 일류성 요실금, 및 복압성 요실금과 절박성 요실금이 혼재되어 있는 혼합형 요실금 등이 알려져 있다.

요실금의 가장 일반적인 타입은 복압성 요실금이며, 요실금을 발병하고 있는 여성의 50 ％ 가 복압성 요실금인 것이 보고되어 있다 (International Urogynecology Journal, 11(5), 301-319 (2000)). 복압성 요실금이란, 기침, 재채기, 운동 등의 복압 상승시에, 방광이 수축되지 않았음에도 불구하고, 불수의적으로 소변이 새어나오게 되는 질환을 말한다. 복압성 요실금의 원인은 크게 2 가지로 나눌 수 있다. 하나는, 방광경부·요도 과가동성으로, 골반 저근 이완에 기초하는 방광경부 하수 (下垂) 에 의해 복압의 요도로의 전도가 불량해져, 복압 상승시에 방광 내압만이 상승하여 소변이 누출되는 것이다. 다른 하나는, 내인성 괄약근 부전에 의한 괄약근 기능의 저하에 의해, 복압 상승시에 소변이 누출되는 것이다. 복압성 요실금의 발증에는, 가령이나 출산에 의한 골반 저근의 취약화나 요도 기능의 저하가 관여하고 있을 가능성이 높다. 특히, 임신이나 경질 출산에 의한 골반의 외상은 지속적인 복압성 요실금 발증의 위험 인자로서 알려지며, 초산 후 5 년간에서의 복압성 요실금 이환율은 약 30 ％ 로 보고되어 있다 (Neurourology and Urodynamics, 21(1), 2-29 (2002)).

절박성 요실금이란, 갑자기 일어나는 억제할 수 없을 것 같은 강한 요의로 참는 것이 곤란한 수소 (愁訴) (요의 절박감) 의 직후에 불수의적으로 소변이 누출된다는 질환이다. 혼합형 요실금이란, 복수의 요실금을 병발하고 있는 상태이며, 많게는 절박성 요실금과 복압성 요실금을 발병하고 있다.

요실금은, 생활의 질 (QOL : 퀄리티·오브·라이프) 에 큰 영향을 미친다. 그 증상을 신경쓰는 것에 의한 환자의 활동 범위를 제한하여, 사회적인 고립이나 고독감을 느끼게 된다.

복압성 요실금 치료약으로서, 세로토닌·노르에피네프린 재흡수 저해 작용을 갖는 듀록세틴 (SNRI) 이 보고되어 있다 (International Urogynecology Journal, 14, 367-372 (2003)).

듀록세틴은, 임상 시험에서 복압성 요실금에 대한 유효성이 보고되어 있지만, 구토, 불면 및 현기증 등의 부작용을 갖는 것도 보고되어 있다 (BJU International, 94, 31-37 (2004)).

축뇨시에 있어서의 방광의 신전 자극에 의한 자율 신경의 신경 반사에 있어서, 요도에 존재하는 α₁ 아드레날린 수용체는 요도 수축을 야기시킴으로써 금제를 유지하는 역할을 하고 있다. 지금까지 복수의 α₁ 아드레날린 수용체 아고니스트 작용을 갖는 약제가 강한 요도 수축 작용을 갖는 것이 보고되고, 또, 임상 시험에 있어서, α₁ 아드레날린 수용체 아고니스트 작용을 갖는 약제가 복압성 요실금에 유효한 것도 나타내어져 왔다 (Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 25, 251-263 (2000), International Urogynecology Journal, 14, 367-372 (2003), Urology, 62 (Sup 4A), 31-38 (2003), 및 BJU International, 93, 162-170 (2004)). 그러나, α₁ 아드레날린 수용체 아고니스트는, 혈압 상승 등의 심혈관 부작용을 갖는 것이 알려져 있다 (International Urogynecology Journal, 14, 367-372 (2003) 및 BJU International, 93, 162-170 (2004)).

이상과 같이, 복압성 요실금에 대한 약물 치료로서, 축뇨시에 방광 내압이 상승했을 때, 금제를 유지하기 위해서 요도 저항을 상승시키는 것이 유효한 것으로 생각되어, 몇 가지 작용기서에 기초하는 약제가 검토되어 왔다. 그러나, 더욱 부작용이 적은, 새로운 작용기서에 기초하는 복압성 요실금 치료제의 개발이 강하게 요망되고 있다.

한편, 하기 식으로 나타내는 멜라토닌 (Melatonin) 은, 생식선의 기능이나 발육에 대해 억제 효과를 나타내는 송과체로부터 분비되는 호르몬이다. 멜라토닌은, 동물의 서캐디언 리듬에 영향을 미치며, 생식 기능을 환경의 광주기에 동조시키는 역할을 하고 있다.

[화학식 1]

멜라토닌

멜라토닌의 수용체는, MT₁, MT₂, MT₃ 의 3 개의 서브 타입이 알려져 있다 (Cell and Tissue Research, 309, 151-162 (2002) 및 Journal of Biological Chemistry 275, 31311-31317 (2000)). MT₁ 및 MT₂ 는 G_i 및 G_q 에 공액하는 G 단백질 공액형 수용체 (GPCR) 이지만, MT₃ 은 퀴논 환원 효소 (QR2) 이며, 멜라토닌 결합 부위를 가지고 있는 것이다. 멜라토닌의 MT₁ 및 MT₂ 수용체에 대한 친화성은 높지만, MT₃ 수용체에 대한 친화성은 낮다 (Journal of Biological Chemistry 275, 31311-31317 (2000)).

그리고, MT₁ 및/또는 MT₂ 수용체 아고니스트는, 수면 장애나 우울증 등의 중추 신경계 질환의 치료에 유용하다는 것이 다수 보고되어 있다.

대표적인 MT₁ 및/또는 MT₂ 수용체 아고니스트로는, 이하의 것이 보고되어 있다.

하기 식 (A) 로 나타내는 화합물이 MT₁ 및 MT₂ 수용체 아고니스트 활성을 갖고, 수면-각성 리듬 장애, 시차병, 3 교대 근무 등에 의한 컨디션의 변조, 계절적 우울병, 생식 및 신경내분비 질환, 노인성 치매, 알츠하이머병, 노화에 수반하는 각종 장애, 뇌 순환 장애, 두부 외상, 척수 손상, 스트레스, 간질, 경련, 불안, 우울증, 파킨슨병, 고혈압, 녹내장, 암, 불면증, 당뇨병 등의 예방·치료에 사용할 수 있고, 또한 면역 조절, 향지능, 정신 안정 또는 배란 조정 특성을 갖는 것이 보고되어 있다 (특허문헌 1). 특히, 하기 식으로 나타내는 라멜테온 (Ramelteon) 은, 입면 장애를 특징으로 하는 불면증의 치료제로서 알려져 있다 (비특허문헌 1 및 2).

[화학식 2]

(A) 라멜테온

(식 중의 기호는 당해 공보를 참조할 것)

하기 식 (B) 로 나타내는 화합물이, 멜라토닌 리셉터에 대해 친화성을 갖고, 스트레스, 수면 장애, 불안, 계절성 정동 장애 또는 대우울증, 심혈관계 병태, 소화계 병태, 시차증에 의한 불면증 및 피로, 정신 분열증, 패닉 발작, 우울증, 식욕 장애, 비만증, 불면증, 정신 이상, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인성 인지증, 정상 또는 병적인 가령에 부수하는 여러 가지 장애, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병의 처치, 그리고 뇌 순환 장애에 유용한 것, 성기능 부전의 처치에 유용하고, 배란 억제 및 면역 조정 특성을 갖고, 그리고 암의 처치에 사용하는 데에도 유용하다는 것이 기재되어 있다 (특허문헌 2).

[화학식 3]

(식 중, R₁ 은 C_1-6 알킬기 등을, R₂ 및 R₃ 은 그것들을 담지하는 질소 원자와 하나로 되어, 5 ∼ 8 원자 고리의 복소 고리를 형성하고, 당해 복소 고리는 추가적인 헤테로 원자를 함유하지 않고, n 은 2 내지 6 의 정수를 나타낸다)

하기 (C) 및 (D) 의 식으로 나타내는 화합물을 함유하는 몇 가지 화합물이 MT₁ 및 MT₂ 수용체에 대해 친화성을 갖는 것이 기재되어 있다 (비특허문헌 3).

[화학식 4]

하기 (E) 및 (F) 의 식으로 나타내는 화합물을 함유하는 몇 가지 화합물이 MT₁ 및 MT₂ 수용체에 대해 친화성을 갖는 것이 기재되어 있다 (비특허문헌 4).

[화학식 5]

하기 식 (G) 로 나타내는 화합물이 MT₁ 및 MT₂ 수용체에 친화성을 갖고, 스트레스, 수면 장애, 불안, 계절적 정동 장애, 심장 혈관계 병리, 소화관계 병리, 시차증에 의한 불면과 피로, 정신 분열병, 패닉 발작, 울상태, 식욕 장애, 비만, 불면증, 동통, 정신 장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상 또는 병리적 가령에 관련하는 각종 장애, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병, 및 뇌 순환 장애의 처치에 있어서 유용하고, 또한 성적 기능 부전의 처치에 사용 가능하고, 배란 저지 특성 및 면역 조절 특성이 있고, 또 암의 처치에 사용 가능하다는 것이 기재되어 있다 (특허문헌 3).

[화학식 6]

(식 중, G₁ 은 -X'-(CH₂)_n-X-(CH₂)_m-X''- 이고, X 는 CH₂ 등을 나타내고, X' 및 X'' 는 각각 산소 원자 등이고, n, m 은 동일 또는 상이하고 0 ∼ 5 의 정수이고, Cy 는 인돌 등을 나타내고, 당해 인돌 2 위치에 수소 원자 또는 저급 알킬 등의 치환기를 갖고, 당해 인돌 3 위치로부터 G₂ 에 결합하고, G₂ 는 할로겐 등의 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 1 ∼ 6 개의 탄소 원자를 함유하는 사슬이고, A 는 NRCOR' 등을 나타내고, R 및 R' 는 각각 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기 등을 나타낸다. 상기 이외의 기호는 당해 공보를 참조할 것)

또, 말초성의 MT1 및/또는 MT2 아고니스트 활성을 나타내고, 비뇨기 질환, 특히 복압성 요실금에 유용한 하기 식 (H) 의 화합물이 보고되어 있다. (특허문헌 4)

[화학식 7]

(식 중, Y 는 N 또는 CR¹ 이고, R¹, R³ 및 R⁴ 는 동일 또는 상이하고, 각각 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, H 또는 할로겐이고, R² 는 할로겐 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬이고, 또한 R² 는 R¹ 과 일체가 되어 -(CH₂)_n- 을 형성해도 되고, 또는 R² 는 R³ 과 일체가 되어 -(CH₂)_n- 을 형성해도 되고, n 은 2 또는 3 이고, X 는, 결합, -NR¹¹- 또는 -NR¹¹-O- 이고, R⁶ 은 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 또는 치환되어 있어도 되는 시클로알킬 등을 나타낸다. 상기 이외의 기호는 당해 공보를 참조할 것.)

또, 멜라토닌 수용체 활성화 작용을 갖는 화합물인 멜라토닌, 라멜테온, 아고멜라틴, 타시멜테온 및 TIK-301 이 래트 적출 요도를 수축시켜, 래트의 요도 내압을 상승시키는 것이 기재되어 있다 (특허문헌 5).

국제 공개 제97/032871호 국제 공개 제2008/049997호 국제 공개 제2002/022555호 국제 공개 제2014/010602호 국제 공개 제2014/010603호

Neuropharmacology, 48, 301-310 (2005) Annals of Neurology, 54 (suppl 7), S46-48 (2003) Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 344, 666-674, (2011) ChemMedChem, 1, 1099-1105 (2006)

새로운 작용기서에 기초하는 요실금 치료 또는 예방용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.

본 발명자들은 신규한 작용기서를 갖는 요실금 치료약의 창제에 대해 예의 검토를 실시한 결과, 대표적인 MT₁ 및/또는 MT₂ 수용체 아고니스트인 전출 (前出) 한 라멜테온이 MT₁ 및/또는 MT₂ 수용체를 통하여 요도 수축 작용을 나타내는 것을 알아내어, MT₁ 및/또는 MT₂ 수용체 아고니스트가 요실금의 치료 또는 예방에 유용한 것을 지견하였다 (국제 공개 제2014/010602호 및 국제 공개 제2014/010603호). 공지된 MT₁ 및/또는 MT₂ 수용체 아고니스트는, 모두 수면 장애나 우울증 등의 중추 신경계 질환에 대한 작용을 가지고 있으며, 이들을 요실금의 치료 또는 예방에 사용하는 경우, 그 유효 투여량 투여시에 중추 신경계 질환에 대한 작용 (예를 들어 수면 작용을 들 수 있다) 이 발현되는 것은 바람직하지 않으므로, 요실금에 대한 작용과 중추 신경계 질환에 대한 작용을 분리하는 것이 바람직한 것으로 생각하였다. 그래서, 본 발명자들은 요실금에 대한 작용이 강한 화합물의 창제를 목표로 하여 더욱 예의 검토를 실시하였다.

그 결과, 본 발명자들은 식 (I) 의 인돌 화합물이 말초성이 우수한 MT₁ 및/또는 MT₂ 수용체 아고니스트 활성을 갖는 것을 알아내어, 요실금 치료 또는 예방약으로서 유용한 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염, 그리고 식 (I) 의 화합물 또는 그 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

[화학식 8]

(식 중,

R¹ 은 H 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬이고,

X 는 결합, -NH- 또는 -N(C_1-6 알킬)- 이고,

R² 는 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬이고,

Y 는 결합, -CH₂-, -NH- 또는 -O- 이고,

R³ 은 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고, 또, Y 가 결합일 때에는, R³ 은 또한 -NR³¹-CO-O-R³² 이어도 되고,

R³¹ 은 H 또는 C_1-6 알킬이고,

R³² 는 C_1-6 알킬이고,

R⁴ 는 H, 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬 또는 할로겐이고,

R⁵ 는 동일 또는 상이하고, H 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬이고, 및

R⁶ 은 동일 또는 상이하고, H 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬이다)

또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 어느 식 중의 기호가 다른 식에 있어서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.

본 발명은, 특히 이하의 정의에서 규정되는 상기 식 (I) 의 화합물 또는 그 염, 그리고 식 (I) 의 화합물 또는 그 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이기도 하다.

식 중,

R¹ 은 H 또는 C_1-6 알킬이고,

X 는 결합, -NH- 또는 -N(C_1-6 알킬)- 이고,

R² 는 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬이고,

Y 는 결합 또는 -O- 이고,

(i) Y 가 -O- 일 때에는, R³ 이 O, S 및 N 으로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 이상 갖는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고,

(ii) Y 가 결합일 때에는, R³ 이 O, S 및 N 으로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 2 이상 갖는 5 원자 헤테로아릴이고,

여기서, 상기 (i) 및 (ii) 에 나타내는 헤테로아릴은, -OH, -O-(C_1-6 알킬) 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬 ; -O-(C_1-6 알킬) ; C_3-8 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,

또, Y 가 결합일 때에는, R³ 은 또한 -NR³¹-CO-O-R³² 이어도 되고,

R³¹ 은 H 또는 C_1-6 알킬이고,

R³² 는 C_1-6 알킬이고,

R⁴ 는 H 또는 할로겐이고,

R⁵ 는 동일 또는 상이하고, H 또는 C_1-6 알킬이고, 및

R⁶ 은 동일 또는 상이하고, H 또는 C_1-6 알킬이다.

본 발명은, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물, 특히 요실금의 치료 또는 예방용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 당해 의약 조성물은, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물, 특히, 요실금의 치료 또는 예방용 의약 조성물, 및 식 (I) 의 화합물 또는 그 염을 함유하는 요실금 치료 또는 예방제를 포함한다.

본 발명은, 요실금 치료 또는 예방용 의약 조성물의 제조를 위한 식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 사용, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 요실금 치료 또는 예방을 위한 사용, 요실금 치료 또는 예방을 위한 식 (I) 의 화합물 또는 그 염, 및 식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는 요실금 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 또한, 「대상」 이란, 그 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 또는 그 밖의 동물이며, 어느 양태로는, 그 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간이다.

식 (I) 의 화합물 또는 그 염은, 말초성의 MT₁ 및/또는 MT₂ 수용체 아고니스트로서 작용하는 화합물이며, 요실금에 대한 작용과 중추 신경계 질환에 대한 작용을 분리하는 것이 가능해져, 요실금, 바람직하게는, 복압성 요실금 및 혼합형 요실금의 치료 또는 예방용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 명세서에 있어서, 「요실금」 이란, 불수의적으로 소변이 새어나오게 되는 질환이며, 복압성 요실금, 절박성 요실금, 혼합형 요실금, 기능성 요실금, 반사성 요실금 등을 들 수 있다.

「복압성 요실금」 이란, 기침, 재채기, 운동 등의 복압 상승시에, 방광이 수축되지 않았음에도 불구하고, 불수의적으로 소변이 새어나오게 되는 질환이며, 「절박성 요실금」 은, 갑자기 일어나는 억제할 수 없을 것 같은 강한 요의로 참는 것이 곤란한 수소 (요의 절박감) 의 직후에 불수의적으로 소변이 새어나오게 되는 질환이다. 「혼합형 요실금」 은, 상기 복압성 요실금과 절박성 요실금을 병발하고 있는 질환이다.

본 발명 의약 조성물의 용도로는, 요실금이며, 다른 양태로는, 복압성 요실금 또는 혼합형 요실금이며, 또 다른 양태로는, 복압성 요실금이며, 또한 또 다른 양태로는 혼합형 요실금이다.

본 명세서에 있어서 「MT₁ 및/또는 MT₂ 수용체」 는, 「MT₁ 수용체 및 MT₂ 수용체」 이거나, 「MT₁ 수용체」 를 의미한다.

「C_1-6 알킬」 이란, 직사슬 또는 분지형의 탄소수가 1 내지 6 (이후, C_1-6 이라고 약기한다) 인 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 다른 양태로는, C_1-3 알킬이고, 또 다른 양태로는, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고, 또한 또 다른 양태로는, 메틸 또는 에틸이고, 또한 또 다른 양태로는, 메틸이고, 또한 또 다른 양태로는, 에틸이다.

「할로겐」 은, F, Cl, Br 및 I 를 의미한다. 바람직하게는, F, Cl 및 Br 이고, 더욱 바람직하게는, F 및 Cl 이다. 또한 더욱 바람직하게는 F 이다.

「C_3-8 시클로알킬」 이란, C_3-8 의 포화 탄화수소 고리기이고, 구체적으로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이다. 다른 양태로는, C_3-6 시클로알킬이고, 또한 또 다른 양태로는, 시클로프로필이다.

「O, S 및 N 으로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 이상 갖는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴」 이란, 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 고리 원자로서 1 이상 갖는 5 원자 혹은 6 원자의 단고리형의 헤테로아릴이고, 여기에, 당해 6 원자 헤테로아릴로는, 예를 들어, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 등을 들 수 있고, 당해 5 원자 헤테로아릴로는, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴 등을 들 수 있다. 「O, S 및 N 으로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 이상 갖는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴」 의 어느 양태로는, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 피라졸릴 및 이소옥사졸릴이고, 다른 양태로는, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴 및 이소옥사졸릴이고, 또 다른 양태로는, 피리딜 및 피라졸릴이다. 또한 또 다른 양태로는, 피라졸릴이다.

또, 「O, S 및 N 으로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 2 이상 갖는 5 원자 헤테로아릴」 이란, 상기의 「O, S 및 N 으로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 이상 갖는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴」 의 5 원자 헤테로아릴 중, 그 헤테로 원자를 고리 원자로서 2 이상 갖는 고리기이다. 어느 양태로는, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴이고, 다른 양태로는, 티아졸릴, 피라졸릴 및 이소옥사졸릴이고, 또 다른 양태로는, 티아졸릴 및 피라졸릴이고, 또한 또 다른 양태로는, 피라졸릴이다.

본 명세서에 있어서, 「치환되어 있어도 되는」 이란, 무치환 또는 치환기를 1 개 이상 가지고 있는 것을 의미한다. 예를 들어, 「1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는」 이란, 무치환이거나, 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환되어 있는 것을 의미하고, 또, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 그들의 치환기는 동일해도 되고, 서로 상이해도 된다.

R¹, R², R⁴, R⁵ 및 R⁶ 에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬」 의 치환기의 어느 양태로는, -OH, -O-(C_1-6 알킬) 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬 ; -O-(C_1-6 알킬) ; C_3-8 시클로알킬 및 할로겐이다.

R³ 에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴」 의 치환기의 어느 양태로는, -OH, -O-(C_1-6 알킬) 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬 ; -O-(C_1-6 알킬) ; C_3-8 시클로알킬 및 할로겐이고, 다른 양태로는, 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, -O-(C_1-6 알킬), C_3-8 시클로알킬 및 할로겐이고, 다른 양태로는, 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, -O-(C_1-6 알킬) 및 할로겐이고, 또 다른 양태로는, 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬 및 할로겐이다. 또, 다른 양태로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, F, Cl 및 Br 이고, 또 다른 양태로는, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 Cl 이고, 또 다른 양태로는, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸이고, 또 다른 양태로는 메틸 및 메톡시이고, 또 다른 양태로는 메틸 및 트리플루오로메틸이고, 또한 또 다른 양태로는, 메틸이다.

본 발명의 식 (I) 의 화합물의 어느 양태를 이하에 나타낸다.

(1) R¹ 은 H 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬인 화합물 또는 그 염.

(1-1) R¹ 이 H 또는 C_1-6 알킬인 화합물 또는 그 염.

(1-2) R¹ 이 H 또는 메틸인 화합물 또는 그 염.

(1-3) R¹ 이 H 인 화합물 또는 그 염.

(1-4) R¹ 이 메틸인 화합물 또는 그 염.

(2) X 가 결합, -NH- 또는 -N(C_1-6 알킬)- 인 화합물 또는 그 염.

(2-1) X 가 결합 또는 -NH- 인 화합물 또는 그 염.

(2-2) X 가 결합인 화합물 또는 그 염.

(2-3) X 가 -NH- 인 화합물 또는 그 염.

(3) R² 는 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬인 화합물 또는 그 염.

(3-1) R² 가 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬인 화합물 또는 그 염.

(3-2) R² 가 1 ∼ 3 개의 F 로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬인 화합물 또는 그 염.

(3-3) R² 가 C_1-6 알킬인 화합물 또는 그 염.

(3-4) R² 가 메틸, 에틸, n-프로필 또는 디플루오로메틸인 화합물 또는 그 염.

(3-5) R² 가 메틸 또는 에틸인 화합물 또는 그 염.

(3-6) R² 가 에틸인 화합물 또는 그 염.

(3-7) R² 가 메틸인 화합물 또는 그 염.

(4) Y 는 결합, -CH₂-, -NH- 또는 -O- 인 화합물 또는 그 염.

(4-1) Y 가 결합 또는 -O- 인 화합물 또는 그 염.

(4-2) Y 가 결합인 화합물 또는 그 염.

(4-3) Y 가 -O- 인 화합물 또는 그 염.

(5) R³ 이 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고, 단, Y 가 결합일 때에는, R³ 은 또한 -NR³¹-CO-O-R³² 이어도 되고, R³¹ 은 H 또는 C_1-6 알킬이고, R³² 는 C_1-6 알킬인 화합물 또는 그 염.

(5-1)

(i) Y 가 -O- 일 때에는, R³ 이 O, S 및 N 으로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 이상 갖는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고, 또는

여기서, 그 헤테로아릴은, -OH, -O-(C_1-6 알킬) 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬 ; -O-(C_1-6 알킬) ; C_3-8 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,

R³¹ 은 H 또는 C_1-6 알킬이고, R³² 는 C_1-6 알킬인 화합물 또는 그 염.

(5-2)

(i) Y 가 -O- 일 때에는, R³ 이 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 피라졸릴 및 이소옥사졸릴로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로아릴이고, 또는

(ii) Y 가 결합일 때에는, R³ 이 티아졸릴, 피라졸릴 및 이소옥사졸릴로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로아릴이고,

여기서, 상기 (i) 및 (ii) 에 나타내는 헤테로아릴은, 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬 ; -O-(C_1-6 알킬) ; C_3-8 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,

또, Y 가 결합일 때, R³ 은 또한 -NH-CO-O-R³² 이어도 되고,

R³² 는 C_1-6 알킬인 화합물 또는 그 염.

(5-3)

(i) Y 가 -O- 일 때, R³ 이 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴 및 이소옥사졸릴로 이루어지는 군에서 선택되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고, 그 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴은, 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, -O-(C_1-6 알킬), C_3-8 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 또는

(ii) Y 가 결합일 때, R³ 이 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어지는 군에서 선택되는 5 원자 헤테로아릴이고, 그 5 원자 헤테로아릴은, 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,

또, Y 가 결합일 때, R³ 은 또한 -NH-CO-O-R³² 이어도 되고, R³² 는 C_1-3 알킬인 화합물 또는 그 염.

(5-4)

(i) Y 가 -O- 일 때, R³ 이 O, S 및 N 으로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 이상 갖는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고, 또는

여기서, 상기 (i) 및 (ii) 에 나타내는 헤테로아릴은, -OH, -O-(C_1-6 알킬) 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬 ; -O-(C_1-6 알킬) ; C_3-8 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 화합물 또는 그 염.

(5-5)

(i) Y 가 -O- 일 때, R³ 이 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 피라졸릴 및 이소옥사졸릴로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로아릴이고, 또는

(ii) Y 가 결합일 때, R³ 이 티아졸릴, 피라졸릴 및 이소옥사졸릴로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로아릴이고,

여기서, 그 헤테로아릴은, 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬 ; -O-(C_1-6 알킬) ; C_3-8 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 화합물 또는 그 염.

(5-6)

(ii) Y 가 결합일 때, R³ 이 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어지는 군에서 선택되는 5 원자 헤테로아릴이고, 그 5 원자 헤테로아릴은, 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 화합물 또는 그 염.

(5-7)

(i) Y 가 -O- 일 때, R³ 이 피리딜 혹은 피라졸릴이고, 또는

(ii) Y 가 결합일 때, R³ 이 피라졸릴이고,

여기서, 그 피리딜 및 피라졸릴은, 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬 및 -O-(C_1-6 알킬) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 화합물 또는 그 염.

(5-8)

(i) Y 가 -O- 일 때, R³ 이 메틸 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환된 피리딜, 혹은 1 개의 메틸로 치환된 피라졸릴이고, 또는

(ii) Y 가 결합일 때, R³ 이 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환된 피라졸릴인 화합물 또는 그 염.

(5-9) R³ 이 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환된 피라졸릴인 화합물 또는 그 염.

(5-10) R³ 이 1 개의 메틸로 치환된 피라졸릴인 화합물 또는 그 염.

(5-11) R³ 이 피라졸릴이고, 여기에, 그 피라졸릴은, 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬 및 -O-(C_1-6 알킬) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 화합물 또는 그 염.

(6) R⁴ 는 H, 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬 또는 할로겐이고,

(6-1) R⁴ 가 H 또는 할로겐인 화합물 또는 그 염.

(6-2) R⁴ 가 H, F 또는 Cl 인 화합물 또는 그 염.

(6-3) R⁴ 가 H 또는 F 인 화합물 또는 그 염.

(7) R⁵ 및 R⁶ 이 각각 동일 또는 상이하고, H 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬인 화합물 또는 그 염.

(7-1) R⁵ 및 R⁶ 이 각각 동일 또는 상이하고, H 또는 C_1-6 알킬인 화합물 또는 그 염.

(7-2) R⁵ 및 R⁶ 이 각각 동일 또는 상이하고, H 또는 메틸인 화합물 또는 그 염.

(7-3) R⁵ 가 동일 또는 상이하고, H 또는 메틸이고, R⁶ 이 H 인 화합물 또는 그 염.

(7-4) R⁵ 및 R⁶ 이 모두 H 인 화합물 또는 그 염.

(8) 상기 (1) ∼ (7-4) 에 기재된 양태 중, 임의의 2 이상의 모순되지 않는 조합인 화합물 또는 그 염.

본 발명에는 상기 (8) 에 기재한 바와 같은, 상기 (1) 내지 (7-4) 에 기재된 양태 중, 임의의 2 이상의 모순되지 않는 조합인 화합물 또는 그 염이 포함되지만, 그 구체예로서 이하의 양태도 들 수 있다.

(9) 상기 (1-2), (2-1), (3-2), (4-1), (5-2), (6-1) 및 (7-2) 의 조합인 이하의 양태.

R¹ 이 H 또는 메틸이고,

X 가 결합 또는 -NH- 이고,

R² 가 1 ∼ 3 개의 F 로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬이고,

Y 가 결합 또는 -O- 이고,

또, Y 가 결합일 때, R³ 은 또한 -NH-CO-O-R³² 이어도 되고,

R⁴ 가 H 또는 할로겐이고, 및

R⁵ 및 R⁶ 이 동일 또는 상이하고 H 또는 메틸인

식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(10) 상기 (1-2), (2-1), (3-5), (4-1), (5-7), (6-1) 및 (7-3) 의 조합인 이하의 양태.

R² 가 메틸 또는 에틸이고,

(i) Y 가 -O- 일 때, R³ 이 피리딜 혹은 피라졸릴이고, 또는

(ii) Y 가 결합일 때, R³ 이 피라졸릴이고,

여기서, 그 피리딜 및 피라졸릴은, 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬 및 -O-(C_1-6 알킬) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,

R⁵ 가 동일 또는 상이하고, H 또는 메틸이고, 및 R⁶ 이 H 인

상기 (9) 에 기재된 화합물 또는 그 염.

(11) 상기 (1-2), (2-1), (3-5), (4-1), (5-8), (6-1) 및 (7-3) 의 조합인 이하의 양태.

(ii) Y 가 결합일 때, R³ 이 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환된 피라졸릴인,

상기 (10) 에 기재된 화합물 또는 그 염.

(12) 상기 (1-2), (2-2), (3-5), (4-3), (5-10), (6-3) 및 (7-4) 의 조합인 이하의 양태.

X 가 결합이고,

Y 가 -O- 이고,

R³ 이 1 개의 메틸로 치환된 피라졸릴이고, R⁴ 가 H 또는 F 이고, 및

R⁵ 및 R⁶ 이 모두 H 인 상기 (11) 에 기재된 화합물 또는 그 염.

본 발명의 상이한 양태를 이하에 나타낸다.

어느 양태로는, 하기 군에서 선택되는 화합물 또는 그들의 염을 들 수 있다.

N-[2-(6-플루오로-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드,

N-[2-(2-메틸-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드 및

N-[2-(2-메틸-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]프로판아미드.

다른 양태로는, 하기 군에서 선택되는 화합물 또는 그들의 염을 들 수 있다.

1-[2-(5-{2-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]-3-메틸우레아,

N-[2-(5-{2-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드,

N-[2-(6-플루오로-2-메틸-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드,

N-(2-{2-메틸-5-[2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)에톡시]-1H-인돌-3-일}에틸)프로판아미드 및

1-[2-(5-{2-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]에톡시}-2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-3-메틸우레아.

또 다른 양태로는, 하기 군에서 선택되는 화합물 또는 그들의 염을 들 수 있다.

N-[2-(5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]프로판아미드,

1-메틸-3-[2-(2-메틸-5-{2-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]우레아,

1-메틸-3-[2-(2-메틸-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]우레아,

N-[(2R)-2-(6-플루오로-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)프로필]아세트아미드 및

N-[(2R)-2-(6-클로로-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)프로필]아세트아미드.

또한 또 다른 양태로는, 하기 군에서 선택되는 화합물 또는 그들의 염을 들 수 있다.

N-[2-(5-{2-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드,

N-[2-(5-{2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드 및

N-[2-(2-메틸-5-{2-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드.

식 (I) 의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 식 (I) 의 화합물이 이성체의 1 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은, 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체의 분리된 것, 혹은 그들의 혼합물도 포함한다.

또, 식 (I) 의 화합물에는, 부제 탄소 원자나 축 부제를 갖는 경우가 있으며, 이것에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은, 식 (I) 의 화합물의 광학 이성체의 분리된 것, 혹은 그들의 혼합물도 포함한다.

또한 본 발명은, 식 (I) 로 나타내는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로는, 예를 들어, Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) 나, 「의약품의 개발」 (히로카와 서점, 1990년) 제 7 권 분자 설계 163-198 에 기재된 기를 들 수 있다.

또, 식 (I) 의 화합물의 염이란, 식 (I) 의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이고, 치환기의 종류에 따라, 산부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파르트산, 글루탐산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.

식 (I) 의 화합물의 염은, 통상적인 방법의 조염 반응에 제공함으로써 제조할 수도 있다.

단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상적인 화학 조작을 적용하여 실시된다.

각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 혹은 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체는, 라세미체의 일반적인 광학 분할법 (예를 들어, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염에 유도하는 분별 결정화나, 키랄 칼럼 등을 사용한 크로마토그래피 등) 에 의해 얻어지고, 또, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.

또한 본 발명은, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 각종 수화물이나 용매화물, 결정 다형 및 공결정의 물질도 포함한다. 또, 본 발명은, 여러 가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.

(제조법)

식 (I) 의 화합물 또는 그 염은, 그 기본 구조 혹은 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 여러 가지 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기 (용이하게 당해 관능기로 전화 가능한 기) 로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이와 같은 보호기로는, 예를 들어, 우츠 (P. G. M. Wuts) 및 그린 (T. W. Greene) 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (제 4 판, 2006년)」 에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들 반응 조건에 따라 적절히 선택하여 사용하면 된다. 이와 같은 방법에서는, 당해 보호기를 도입하여 반응을 실시한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.

또, 식 (I) 의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 동일하게, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 혹은 얻어진 식 (I) 의 화합물을 사용하여 추가로 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 실시할 수 있다.

이하, 식 (I) 의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 당해 설명에 제공한 참고 문헌을 참조하여 실시할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.

(제 1 제법)

[화학식 9]

(식 중, P 는 보호기를 나타낸다. 이하 동일.)

본 제법은, 화합물 (a) 에 대해, 인돌 질소 원자의 탈보호를 실시함으로써, 본 발명 화합물인 식 (I) 의 화합물을 제조하는 방법이다. 여기서, 보호기 P 의 예로는, p-톨루엔술포닐기 등을 들 수 있다.

본 반응은, 전술한 그린 (Greene) 및 우츠 (Wuts) 저,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제 4 판, John Wiley & Sons Inc., 2006년을 참조하여 실시할 수 있다. 예를 들어, 메탄올 중, 소니케이션으로 활성화시킨 마그네슘을 사용한 반응을 들 수 있다.

(제 2 제법)

[화학식 10]

(식 중, L 은 탈리기를 나타낸다. 이하 동일.)

본 제법은, 본 발명 화합물인 식 (I) 의 화합물 중, Y 가 -O- 인 식 (Ia) 의 화합물을 제조하는 방법이다. 여기서, 탈리기 L 의 예로는, p-톨루엔술포닐옥시기, 브로모기 등을 들 수 있고, L 은 동일해도 되고 서로 상이해도 된다.

(제 1 공정)

본 공정은, 식 (b) 의 화합물과 식 (c) 의 화합물로부터, 식 (d) 의 화합물을 제조하는 공정이다.

이 반응에서는, 식 (b) 의 화합물과 식 (c) 의 화합물을 등량 혹은 식 (c) 의 화합물을 과잉량 사용하여, 이들 혼합물을, 염기의 존재하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하로부터 가열 환류하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 에 있어서, 통상적으로 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기의 예로는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, n-부틸리튬 등의 유기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 칼륨tert-부톡사이드 등의 무기 염기가 포함된다. 염화테트라-n-부틸암모늄 등의 상간 이동 촉매의 존재하에서 반응을 실시하는 것이 유리한 경우가 있다.

[문헌]

S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제 2 판, 제 1 권, Academic Press Inc., 1991년

일본 화학회 편 「실험 화학 강좌 (제 5 판)」 14 권 (2005년) (마루젠)

(제 2 공정)

본 공정은, 식 (d) 의 화합물과 식 (e) 의 화합물로부터, 식 (Ia) 의 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정의 반응 조건은 전술한 제 1 공정과 동일하다.

(원료 화합물의 제조)

상기 제조법에 있어서의 원료 화합물은, 예를 들어 하기 방법, 후술하는 제조예에 기재된 방법, 공지된 방법, 혹은 그들의 변법을 사용하여 제조할 수 있다.

(원료 합성 1)

[화학식 11]

(식 중, P 및 P¹ 은 보호기를 나타내고, L¹ 은 탈리기를 나타낸다)

본 제법은 식 (a) 의 화합물 중, X 가 결합인 식 (o) 의 화합물의 제조 방법이다. 여기서, 보호기 P 의 예로는, p-톨루엔술포닐기 등이, 보호기 P¹ 의 예로는, 벤질기, 메틸기 등을 각각 들 수 있다. 또, 탈리기 L¹ 의 예로는, 브로모기, 클로로기 등을 들 수 있다.

(제 1 공정)

본 공정은, 식 (f) 의 화합물과 식 (g) 의 화합물을 아미드화 반응에 제공함으로써, 식 (h) 의 화합물을 제조하는 공정이다.

이 반응에서는, 식 (f) 의 화합물과 식 (g) 의 화합물을 등량 혹은 일방을 과잉량 사용하여, 이들 혼합물을, 축합제의 존재하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하로부터 가열하, 바람직하게는 -20 ℃ ∼ 60 ℃ 에 있어서, 통상적으로 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔 혹은 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 혹은 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로는, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 디페닐인산아지드, 옥시염화인을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 첨가제 (예를 들어 1-하이드록시벤조트리아졸) 를 사용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에서 반응을 실시하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.

또, 식 (g) 의 화합물을 반응성 유도체로 변환한 후에 식 (f) 의 화합물과 반응시키는 방법도 사용할 수 있다. 카르복실산의 반응성 유도체의 예로는, 옥시염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산 할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합 산무수물, 1-하이드록시벤조트리아졸 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 화합물 (f) 의 반응은, 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 ∼ 가열하, 바람직하게는, -20 ℃ ∼ 60 ℃ 에서 실시할 수 있다.

또한 트리에틸아민 등의 염기 존재하, 식 (g) 의 화합물 대신에, 카르복실산 무수물과 식 (f) 의 화합물을 반응시키는 방법도 사용할 수 있다. 카르복실산 무수물의 예로는, 무수 아세트산, 프로피온산 무수물 등을 들 수 있다. 이들 카르복실산 무수물과 식 (f) 의 화합물의 반응은, 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 ∼ 가열하, 바람직하게는, -20 ℃ ∼ 60 ℃ 에서 실시할 수 있다.

[문헌]

일본 화학회 편 「실험 화학 강좌 (제 5 판)」 16 권 (2005년) (마루젠)

(제 2 공정)

본 공정은, 식 (h) 의 화합물의 인돌 1 위치를 보호하는 반응이다. 본 반응은 전술한 그린 (Greene) 및 우츠 (Wuts) 저,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제 4 판, John Wiley & Sons Inc., 2006년을 참조하여 실시할 수 있다.

(제 3 공정)

본 공정은, 식 (i) 의 화합물의 탈보호 반응에 의해, 식 (j) 의 화합물을 제조하는 공정이다.

본 공정은, 전술한 그린 (Greene) 및 우츠 (Wuts) 저,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제 4 판, John Wiley & Sons Inc, 2006년을 참조하여 실시할 수 있다.

(제 4 공정)

본 공정은, 식 (j) 의 화합물에 대해, 식 (k) 의 화합물 또는 식 (m) 의 화합물을 반응시킴으로써, 식 (o) 의 화합물을 제조하는 공정이다.

본 공정에서, 식 (k) 의 화합물을 사용하는 경우에 있어서는, 공지된 디아조카르복실산에스테르류 또는 디아조카르복실산아미드류를 공지된 포스핀류와 함께 사용하는 방법, 혹은 (트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴 (츠노다 시약) 등을 사용하는, 이른바 미츠노부 반응 또는 그 변법을 이용할 수 있고, 이들은 당업자에게 잘 알려진 반응이다.

본 반응에서는, 화합물 (j) 와 화합물 (k) 를 등량 혹은 일방을 과잉량 사용하고, 이들 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 내지 가열 환류하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃ 에 있어서, 통상적으로 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지는 않지만, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화탄화수소류, N,N'-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭사이드 (DMSO), 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

본 반응의 참고 문헌으로는, 예를 들어 이하를 참조할 수 있다.

Synthesis (1981), 1

Tetrahedron Letters (1995) 36, 2529 ; ibid, (1996) 37, 2463

또, 본 공정에서 식 (m) 의 화합물을 사용하는 경우의 반응 조건은, 전술한 제 2 제법의 제 1 공정과 동일하다.

(원료 합성 2)

[화학식 12]

(식 중, L² 는 탈리기를 나타낸다)

본 제법은 식 (f) 의 화합물로부터, 식 (p) 의 화합물을 거쳐, 식 (a) 의 화합물 중, X 가 NH 인 식 (s) 의 화합물을 제조하는 방법이다. 여기서, 탈리기 L² 의 예로는, 이미다졸릴, 4-니트로페녹시기 등을 들 수 있다.

(제 1 공정)

본 공정은, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 내지 가열하, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 80 ℃ 에서, 식 (f) 의 화합물을 등량 혹은 과잉량의 카르보닐화 시약과 통상적으로 0.1 시간 ∼ 1 일 정도 반응시킴으로써 실시된다. 카르보닐화 시약의 예로는, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 클로로포름산4-니트로페닐, 디포스겐, 트리포스겐, 클로로포름산페닐 등을 들 수 있다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 혹은 이들의 혼합물을 들 수 있다. 또한, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에서 반응을 실시하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.

(제 2 공정)

본 공정은, 식 (p) 의 화합물을 단리하지 않고, 반응 혼합물에 등량 혹은 과잉량의 식 (q) 의 화합물을 첨가하고, 이 혼합물을, 냉각하 내지 가열하, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 80 ℃ 에서 0.1 시간 ∼ 1 일 정도 반응시키는 것이다. 식 (p) 의 화합물이 안정적인 경우에는, 이것을 일단 단리한 후에 식 (q) 의 화합물과의 반응을 실시해도 된다.

[문헌]

S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제 2 판, 제 2 권, Academic Press Inc., 1991년

(제 3 ∼ 제 5 공정)

본 공정은, 전술한 원료 합성 1 의 제 2 ∼ 제 4 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.

(시험예)

식 (I) 의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.

시험예 1 인간 MT₁ 및 인간 MT₂ 수용체 발현 세포를 사용한 피검화합물의 인간 MT₁ 및 인간 MT₂ 수용체의 활성화를 평가하는 시험

실험 방법

(1) 인간 MT₁ 및 인간 MT₂ 수용체 및 G_q/i 키메라 G 단백질 발현 벡터의 구축

인간 MT₁ 수용체 유전자 (GenBank 등록 번호 : NM_005958.3) 및 인간 MT₂ 수용체 유전자 (GenBank 등록 번호 : NM_005959.3) 를, 각각 발현 벡터 pcDNA3.1/Zeo (Invitrogen 사) 에 도입하였다. 또, 인간 G_q 유전자 (GenBank 등록 번호 : NM_002072.4) 가 코드하는 단백질의 C 말단의 5 아미노산을 G_i 유전자 (GenBank 등록 번호 : NM_002069.5) 가 코드하는 단백질의 C 말단의 5 아미노산으로 치환한 G_q/i 키메라 G 단백을 발현하는 유전자 배열을 pcDNA3.1/Hyg (Invitrogen 사) 에 도입하였다.

(2) 인간 MT₁ 및 인간 MT₂ 수용체 안정 발현 세포의 구축

인간 MT₁ 수용체 발현 벡터 및 인간 G_q/i 키메라 G 단백 발현 벡터를 HEK293EBNA1 세포에, 인간 MT₂ 수용체 발현 벡터 및 인간 G_q/i 키메라 G 단백 발현 벡터를 HEK293 세포에 도입하였다. 도입에는, Lipofectamine (등록상표) 2000 시약 (Invitrogen 사) 을 사용하여, 첨부 설명서에 준하여 실시하였다. 도입한 세포를 37 ℃, 5 ％ CO₂ 환경하에서, 선발 약제로서 제오신 및 하이그로마이신을 각각 0.02 ㎎/㎖ 및 0.05 ㎎/㎖ 함유하는 10 ％ FBS 함유의 DMEM (Invitrogen 사) 배지에서 15 일간 세포를 배양하여, 약제 내성 클론을 취득하였다.

(3) FLIPR (등록상표) 에 의한 세포 내 Ca²⁺ 농도의 측정

각 안정 발현 세포를, 실험 전날에 40,000 세포/well 이 되도록, 96 well, 폴리-D-리신-코트 플레이트 (Falcon 사) 에 분주 (分注) 하고, 37 ℃, 5 ％ CO₂ 에서, 10 ％ FBS 를 함유하는 DMEM (Invitrogen 사) 배지에서 하룻밤 배양하였다. 배지를 로딩 버퍼 (Fluo-4AM (Dojindo 사) 2 μM 및 Pluronic F-127 (Life technologies 사) 0.04 ％ 를 함유하는 세정 용액 (최종 농도 20 mM HEPES-NaOH, 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 항크스 밸런스염 용액 (HBSS)) 으로 치환하고, 37 ℃, 5 ％ CO₂ 에서 1 시간 배양하였다. 그 후, 세정 용액을 세트한 플레이트 워셔 (ELx405, BIO-TEK Instrument 사) 로 세포를 세정하고, 세포 내 Ca²⁺ 농도 측정 시스템 (FLIPR (등록상표), Molecular Device 사) 에 세트하였다. 피검화합물을 디메틸술폭사이드 (DMSO) 에 용해 후, 세정 용액으로 최종 농도 -12 ∼ -5 logM 이 되도록 희석시키고, 세포와 함께, FLIPR (등록상표) 장치에 세트하고, 장치 내에서 세포에 첨가하고, 그 때의 세포 내 Ca²⁺ 농도 변화를 측정하였다.

아고니스트 활성은 라멜테온에 의한 최대 반응을 100 ％ 로 하고, 라멜테온의 최대 반응에 대한 피검화합물의 활성화 작용 (Emax (％)) 을 구하고, logistic 회귀법에 의해 효력 (EC₅₀ (nM)) 을 산출하였다.

멜라토닌 (Sigma 사로부터 구입), 라멜테온 (타케다 약품 공업 주식회사에서 판매되고 있는 로제렘 8 ㎎ 정으로부터 정제), 및 본 발명의 실시예 화합물의 EC₅₀ 값 그리고 Emax 값을 표 1 에 나타낸다. Ex 는 피검화합물의 실시예 번호를 나타낸다.

상기의 결과로부터, 상기의 본 발명의 실시예 화합물이 인간 MT₁ 및/또는 인간 MT₂ 수용체 아고니스트 활성을 갖는 것이 확인되었다.

시험예 2 피검화합물의 요도 내압에 미치는 영향을 평가하는 시험

요도 내압을 높이는 것이 요실금, 특히 복압성 요실금의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다 (예를 들어, Drugs, 64, 14, 1503-1516 (2004)). 본 발명의 화합물이 요도 내압을 높여, 요실금, 특히 복압성 요실금의 치료에 유용한지의 여부를 확인하기 위해서 이하의 시험을 실시하였다.

실험 방법

SD 계 자성 래트를 우레탄으로 마취하고, 개복 후, 방광 정부를 절개하여 방광 정부로부터 카테터를 삽입하고, 카테터 선단이 근위 요도부에 위치하도록 결찰 고정시켰다. 카테터를 압 (壓) 트랜스듀서 및 인퓨전 펌프에 접속하였다. 또, 대퇴 정맥에 화합물 투여를 위한 카테터를 장착하였다. 요도 내에 생리 식염수를 지속 주입하여, 요도 내의 관류압을 측정하였다. 요도 내압이 안정된 후에, 생리 식염수 또는 5 ％ 디메틸아세트아미드 및 0.5 ％ 크레모포르를 함유하는 생리 식염수에 용해시킨 피검화합물 0.01 ㎎/㎏ 또는 0.1 ㎎/㎏ 을 정맥 내 투여하고, 요도 내압의 변화를 측정하였다.

또한, α₁ 아드레날린 수용체 아고니스트이고, 복압성 요실금에 대한 임상적 효과가 확인되어 있는 미도드린 (J. Urology, 118, 980-982 (1977)) 의 활성 대사물 (ST-1059 : CHEMIZON 사로부터 구입) 을, 임상 용량에 상당한다고 추정되는 래트 투여량인 0.01 ㎎/㎏, 및 0.1 ㎎/㎏ 을 투여한 결과를 참고로 하여 하기 표 중에 나타냈다.

라멜테온 및 본 발명의 실시예 화합물을 투여시의 요도 내압 상승값을 표 3 에 예시한다. Ex 는 피검화합물의 실시예 번호를 나타내고, N. T. 는 미평가인 것을 나타낸다.

라멜테온 및 상기 본 발명의 실시예 화합물 투여군은, ST-1059 와 동등 혹은 그 이상의 요도 내압 상승값을 나타냈다. 이런 점에서, 라멜테온이나 본 발명의 실시예 화합물은 요도 내압 상승 작용을 갖는 것이 시사되었다.

시험예 3 중추 이행성 평가 시험

「중추 이행성」 이란, 뇌척수액 (cerebrospinal fluid, 이하, CSF 로 기재한다) 내의 피검화합물 농도 (이하, C_CSF 로 기재한다) 와 피검화합물의 혈장 중 비결합형 농도 (이하, C_plasma,u 로 기재한다) 의 비인 CSF-혈장 중 비결합형 농도비 (C_CSF/C_plasma,u 로 나타내는 값을 의미하고, 이하, K_p,uu,CSF 로 기재한다) 나, 피검화합물의 뇌내 총농도 (이하, C_brain 으로 기재한다) 와 피검화합물의 혈장 중 총농도 (이하, C_plasma,t 로 기재한다) 의 비인 뇌-혈장 중 농도비 (C_brain/C_plasma,t 로 나타내는 값을 의미하고, 이하, K_p,brain 으로 기재한다) 를 지표로서 나타낼 수 있는 것이 보고되어 있다 (Xenobiotica, 42, 11-27 (2012) 및 J. Pharmacol. Exp. Ther., 325, 349-356 (2008)). 예를 들어, 피검화합물을 정맥 내 투여하고 15 분 후에 채취한 샘플을 사용하여 CSF 내와 혈장 중의 약물 농도로부터 K_p,uu,CSF 를 산출하여, 중추 이행성을 평가하는 것이 기재되어 있다. 또한, 중추 이행성이 낮은 것이 알려져 있는 복수의 약제, Verapamil, Quinidine 및 Imatinib 에 대해, K_p,uu,CSF 값이 0.11 또는 그 이하의 값이었던 것이 기재되어 있다 (Xenobiotica, 42, 11-27 (2012)).

또한 중추 이행성을 피검화합물의 CSF 내의 시간 곡선 하면적 (AUC) 과 혈장 중 비결합형 농도의 AUC 의 비인 CSF-혈장 중 비결합형 농도-시간 곡선 하면적비 (K_p,uu,CSF,AUC) 및 뇌내 총농도의 AUC 와 혈장 중 총농도의 AUC 의 비인 뇌-혈장 중 농도-시간 곡선 하면적비 (K_p,brain,AUC) 를 지표로서 나타낼 수 있는 것도 보고되어 있다 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 22, 2932-2937, (2012)).

(1) 초원심법에 의한 래트 혈장 중 비결합형 분율 (fp) 측정

래트 혈장에 피검화합물 (100 μg/㎖, 50 ％ 아세토니트릴 용액) 을 혈장량의 1 ％ (v/v) 첨가하고, 상청용 샘플과 혈장 샘플에 분주하였다. 상청용 샘플은 436,000 × g, 37 ℃, 140 분간 초원심하고, 혈장용 샘플은 37 ℃ 140 분 인큐베이션을 실시하였다.

140 분 후, 초원심 후의 상청용 샘플 및 혈장용 샘플을 분취하고, 각각 블랭크 혈장 또는 블랭크 상청과 혼합하였다. 각 시료에 내부 표준 물질을 함유하는 아세토니트릴을 첨가하고 제단백을 실시하여, 2150 × g, 4 ℃, 10 분간 원심 분리 후의 상청을 LC-MS/MS 로 측정하였다.

혈장 중 비결합형 분율은 다음 식에 의해 산출하였다.

[화학식 13]

(식 중 fp ; 혈장 중 비결합형 분율, D ; 혈장 희석률,

fu, app = 상청 샘플 peak area ratio/혈장 샘플 peak area ratio,

peak area ratio = 피검화합물 peak area/내부 표준 물질 peak area

를 각각 나타낸다)

(2) 평형 투석법에 의한 래트 혈장 중 비결합형 분율 (fp) 측정

평형 투석법에 의한 혈장 중 비결합형 분율은, Rapid Equilibrium Dialysis Device (RED deivice : Thermo Scientific 사 제조) 를 사용하여 이하와 같이 측정하였다.

래트 혈장에 피검화합물 (0.2 mM, 50 ％ 아세토니트릴 용액) 을 혈장량의 1 ％ (v/v) 에 상당하는 양을 첨가하고, 얻어진 혈장 샘플 200 ㎕ 를 RED device 인서트의 플라즈마 챔버에 충전하였다. 버퍼 챔버에는 350 ㎕ 의 PBS 를 충전하고, CO₂ 인큐베이터 중에서 37 ℃, 16 시간 교반하여 평형 투석을 실시하였다. 평형 투석 종료 후의 샘플을 회수하여, 혈장 샘플의 체적을 측정하였다. 평형 투석 종료 후의 혈장 샘플에 PBS, 20 mM 포름산암모늄 완충액 및 내부 표준 물질을 함유하는 아세토니트릴을 첨가하였다. 동일하게, 평형 투석 종료 후의 PBS 샘플에는 블랭크 혈장, 20 mM 포름산암모늄 완충액 및 내부 표준 물질을 함유하는 아세토니트릴을 첨가하였다. 이 샘플을 4 ℃, 30 분 가만히 정지시킨 후, 1500 × g, 10 분간 원심하여, 상청을 LC-MS/MS 로 측정하였다. 혈장 중 비결합형 분율은, 이하의 식으로 산출하였다.

fp : 혈장 중 비결합형 분율

Cf : 투석 후의 완충액측 약물 농도

Cp : 투석 후의 혈장측 약물 농도

V : 투석 후의 혈장 체적

V0 : 투석 전의 혈장 체적

(3) 래트 CSF-혈장 중 비결합형 농도비

래트에 피검화합물을 정맥 내 투여하고, 15 분 후에 혈장 및 CSF 를 채취하였다. 채취한 혈장 또는 CSF 에 50 ％ 아세토니트릴 용액 및 내부 표준 물질을 함유하는 아세토니트릴을 첨가하였다. 이 샘플을 4 ℃, 2150 × g, 10 분간 원심하고, 상청을 LC-MS/MS 로 측정하여, 피검화합물의 혈장 중 총농도 (C_plasma,t) 와, 피검화합물의 CSF 내 농도 (C_CSF) 를 얻었다. 피검화합물의 혈장 중 비결합형 농도 (C_plasma,u) 및 CSF-혈장 중 비결합형 농도비 (K_p,uu,CSF) 는 이하의 식으로 산출하였다.

[화학식 14]

(4) 래트 뇌-혈장 중 농도비

래트에 피검화합물을 정맥 내 투여하고, 15 분 후에 혈장 및 뇌를 채취하였다. 채취한 혈장에는 50 ％ 아세토니트릴 용액 및 내부 표준 물질을 함유하는 아세토니트릴을 첨가하였다. 채취한 뇌는 2 배 용량의 PBS 를 첨가하여 호모게나이즈하고, 뇌 호모게네이트에 50 ％ 아세토니트릴 용액 및 내부 표준 물질을 함유하는 아세토니트릴을 첨가하였다. 이 샘플을 4 ℃, 2150 × g, 10 분간 원심하고, 상청을 LC-MS/MS 로 측정하고, 피검화합물의 뇌내 총농도 (C_brain) 및 피검화합물의 혈장 중 총농도 (C_plasma,t) 를 얻었다. 뇌-혈장 중 농도비 (K_p,brain) 는, 이하의 식으로 산출하였다.

[화학식 15]

라멜테온, 및 몇 가지의 본 발명의 실시예 화합물의 K_p,uu,CSF 값 및 K_p,brain 값을 표 4 에 나타낸다. Ex 는 피검화합물의 실시예 번호를 나타낸다. 또한, 특별히 기재가 없는 것에 대해서는, K_p,uu,CSF 는 초원심법에 의해 구한 fp 값을 사용하여 산출하였다. 또, N. T. 는 미평가인 것을 나타낸다.

(또한, 라멜테온은 정맥 내 투여한 10 분 후의 K_p,uu,CSF 의 값을 나타냈다. 또, 실시예 37 및 38 의 K_p,uu,CSF 는 평형 투석법에 의해 구한 fp 값을 사용하여 산출하였다. 또한 N. D. 는 피검화합물의 CSF 내 농도가 검출 한계 이하인 것을 나타낸다.)

(5) 래트 CSF-혈장 중 비결합형 농도-시간 곡선 하면적비 및 래트 뇌-혈장 중 농도-시간 곡선 하면적비

래트에 피검화합물을 경구 투여하고, 15 분 후, 30 분 후, 1 시간 후, 2 시간 후, 4 시간 후의 혈장 및 CSF 를 채취하고, 정맥 내 투여시와 동일한 방법으로 측정하여, 래트 CSF-혈장 중 비결합형 농도-시간 곡선 하면적비 K_p,uu,CSF,AUC 및 래트 뇌-혈장 중 농도-시간 곡선 하면적비 K_p,brain,AUC 를 이하의 식으로 산출하였다. AUC_0-t 는 사다리꼴법으로 산출하였다.

K_p,uu,CSF,AUC= AUC_0-t,CSF/AUC_0-t,plasma,u

K_p,brain,AUC= AUC_0-t,brain/AUC_0-t,plasma,t

AUC_0-t,plasma,u= fp × AUC_0-t,plasma,t

AUC_{0-t, CSF} ; CSF 중 약물 AUC_0-t

AUC_0-t,plasma,u ; 혈장 중 비결합형 약물 AUC_0-t

AUC_0-t,plasma,t ; 혈장 중 약물 AUC_0-t

AUC_0-t,brain ; 뇌 내 약물 AUC_0-t

(또한, K_p,uu,CSF,AUC 는 평형 투석법에 의한 fp 값을 사용하여 산출하였다)

라멜테온, 및 몇 가지의 본 발명의 실시예 화합물의 K_p,uu,CSF,AUC 값 및 K_p,brain,AUC 값을 표 5 에 나타낸다. Ex 는 피검화합물의 실시예 번호를 나타낸다.

상기의 결과로부터, 라멜테온은 K_p,uu,CSF 값이 1 을 초과하고 있고, 혈장 중 농도보다 CSF 내 농도가 높아 중추 이행성이 높은 데에 반해, 본 발명의 실시예 화합물은, 상기 결과에 나타내는 바와 같이 K_p,uu,CSF 값이 0.2 이하로 라멜테온에 비해 중추 이행성이 낮고, 몇 가지의 실시예 화합물에서는 0.1 미만으로 중추 이행성이 매우 낮은 것이 나타났다. 또, 본 발명의 실시예 화합물의 K_p,brain, K_p,uu,CSF,AUC 및 K_p,brain,AUC 의 값은, 라멜테온에 비해 작고, 몇 가지의 실시예 화합물에서는 0.1 미만으로 중추 이행성이 매우 낮은 것이 나타났다.

시험예 4 래트 뇌파 측정 시험

(1) 핸들링

동물을 실험시의 조작에 길들이기 위해, 동물 입수의 다음날부터 투여 전날까지 1 일 1 회 1 예에 대해 약 1 분간의 핸들링을 실시하였다.

(2) 뇌파 전극의 식입 표본 제조 방법

검역 기간 종료 후, 건강 상태에 이상이 관찰되지 않는 동물에 대해 Pellegrino (Plenum Press, New York (1979)) 들의 뇌도보를 참고로 뇌파 전극 만성 식입 수술을 실시하였다. 펜토바르비탈나트륨 마취하에서 뇌정위 고정 장치에 래트를 보정 (保定) 시켰다. 피질 전두엽에는, 선단의 직경이 약 1 ㎜ 인 단극 은구 전극을 뇌경막 상에 설치하였다. 해마에는 스테인리스제 쌍극형 첩합 (貼合) 전극을 자입 (刺入) 하였다. 기준 전극은, 후뇌 부근에 비스 고정시켰다. 또한 근전도 측정용으로서 리드선을 경부에 극간 약 1 ㎝ 로 쌍극에 식입하고, 타단은 피하를 통해 두부에 노출시켰다. 이들 전극 및 리드선은, 커넥터 소켓과 납땜을 실시하여, 치과용 수지 등으로 두개 (頭蓋) 에 고정시켰다.

(3) 동물의 선별 및 군 나누기

뇌파 전극 만성 식입 수술을 실시한 래트는 수술의 침습으로부터 회복하여, 안정적인 뇌파가 얻어지는 것을 확인하였다. 동물은 수술 후 6 일간 이상 경과하고, 최초의 투여 전날에 전자 천칭을 사용하여 체중을 측정하고, 체중의 역순으로 투여를 실시하도록 할당하였다. 피검물질의 투여 순서는 표 계산 소프트웨어 Excel (Microsoft Corporation) 의 난수 기능을 사용하여 층별 무작위 할당법으로 정하였다.

(4) 측정 방법

투여일 아침에 측정 케이지에 급이 (給餌), 급수하에서 래트를 수용하여, 측정 환경에 길들였다. 전자 윗접시 천칭을 사용하여 체중을 측정 후, 뇌파 측정 개시의 30 분 이상 전에 커넥터 소켓과 리드선을 연결하여, 무마취 및 무구속하에서의 측정 상태에 래트를 길들였다. 피검화합물을 래트에 복강 내 투여, 혹은 경구 투여하고, 투여 6 시간 후까지 연속적으로 뇌파의 측정을 실시하였다.

화합물의 투여량 및 투여 경로를 이하에 나타낸다

라멜테온 : 용매, 0.1 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 및 10 ㎎/㎏ ; 복강 내 투여

실시예 1 : 용매, 3 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏, 및 300 ㎎/㎏ ; 경구 투여

실시예 6 : 용매, 10 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏, 및 300 ㎎/㎏ ; 경구 투여

뇌파 및 근전도의 전기 신호는 슬립 링을 중계하여 뇌파계에 입력하고, 뇌파계로부터 퍼스널 컴퓨터의 뇌파 주파수 해석 프로그램을 사용하여 뇌파의 파형을 취득하였다. 또, 뇌파 파형의 화상 신호를 EEG 비디오 시스템에 입력하고, DVD 레코더를 사용하여 DVD-R 에 기록하였다. 뇌파 측정과 동시에 비디오 카메라를 통하여 행동 관찰을 실시하고, 그 화상에 대해서도 DVD 레코더를 사용하여 DVD-R 에 녹화하였다.

(5) 해석 방법

(i) 자발 뇌파

각 동물의 투여 직후부터 투여 후 6 시간까지에 있어서의 뇌파 파형의 이상의 유무를 관찰하였다.

(ii) 수면-각성 주기

수면-각성 주기의 해석은 뇌파 주파수 해석 프로그램으로 취득한 뇌파의 파형을 기초로 수면 스테이지 표시 지원 프로그램 (MTS50061B, 닛폰 산텍 (주)) 을 사용하여 실시하였다. 뇌파, 근전도 및 행동을 지표로 하여, 수면 단계를 각성기 (awake), 안정기 (rest), 서파 경수면기 (slow wave light sleep : S. W. L. S.), 서파 심수면기 (slow wave deep sleep :S. W. D. S.) 및 속파 수면기 (fast wave sleep : F. W. S., REM sleep) 로 분류하였다. 또한 안정기, 서파 경수면기 및 서파 심수면기를 합계하여 서파 수면기 (slow wave sleep : S. W. S., Non-REM sleep) 를 구하였다. 투여 종료 후부터 투여 후 6 시간까지의 20 초 단위로 분류한 각 수면 단계 (각성기, 안정기, 서파 경수면기, 서파 심수면기 및 속파 수면기) 는 히스토그램 표시하고, 각 수면 단계의 점유율을 구하였다. 각 수면 단계의 판정 기준은, 일본 약리학 잡지 84, 25-89 (1984) 에 기재된 기준을 사용하였다.

(6) 결과

라멜테온을 사용하여, 상기 뇌파 측정 시험을 실시한 결과, 0.1 ㎎/㎏ 의 투여량으로부터 뇌파의 수면 단계의 점유율이 증가 경향을 나타내고, 1 ㎎/㎏ 에서는 각 수면 단계의 점유율이 유의하게 증가하여, 수면 작용을 갖는 것이 확인되었다. 한편, 본 발명의 실시예 1 의 화합물을 사용하여 상기 시험을 실시한 결과, 어느 투여량에 있어서도 뇌파의 각 수면 단계의 점유율에 변동은 보이지 않고, 수면 작용을 갖지 않는 것이 확인되었다.

또, 실시예 6 의 화합물을 사용하여 상기의 시험을 실시한 결과, 10 ㎎/㎏ 및 30 ㎎/㎏ 의 투여량에 있어서는 뇌파의 각 수면 단계의 점유율에 변동은 보이지 않고, 수면 작용을 갖지 않는 것이 확인되었다. 한편, 300 ㎎/㎏ 의 투여량에 있어서는 뇌파의 변동이 관찰되었다.

이 점은, 뇌 내에 있어서의 본 발명 화합물의 농도가, 실시예 1 의 화합물에 대해서는 300 ㎎/㎏ 의 투여량에 있어서, 실시예 6 의 화합물에 대해서는 30 ㎎/㎏ 에 있어서, 수면 작용이 발현되는 농도까지 달하지 않는 것을 나타내고 있다. 한편, 시험예 2 에서 나타내는 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 및 실시예 6 의 화합물은, 0.01 ㎎/㎏ 의 투여량으로 양호한 요도 내압 상승 작용을 나타내므로, 실시예 1 및 실시예 6 의 화합물은 수면 작용을 나타내지 않는 투여량에 있어서 요도 내압 상승 작용을 나타내는 것이 확인되었다. 이러한 결과는 K_p,uu,CSF 값, K_p,brain 값, K_p,uu,CSF,_AUC 값 및 K_p,brain,_AUC 값이 중추 이행성의 지표인 것, K_p,uu,CSF 값, K_p,brain 값, K_p,uu,CSF,AUC 값 및 K_p,brain,AUC 값이 각각 0.1 혹은 그 이하의 값인 본 발명 화합물은, 요실금에 대한 작용을 갖는 투여량에 있어서 중추 신경계 질환에 대한 작용을 나타내지 않는 것, 또한 실시예 1 및 6 의 화합물은, 요실금의 치료 용도에 있어서의 유효 투여량 투여시에 수면 작용 등을 나타내지 않는 것을 증명하는 것이다.

상기 시험예 1 의 결과로부터, 본 발명 화합물의 MT₁ 및/또는 MT₂ 수용체 아고니스트 작용이 확인되었다. 또, 몇 가지 화합물에 대해 요도 내압 상승 작용을 확인한 결과, 시험예 2 에 나타내는 바와 같은 상승 작용을 나타내었다. 또한 몇 가지 화합물에 대해 중추 이행성을 확인한 결과, 시험예 3 및 4 에 나타내는 바와 같이, 중추 이행성이 낮고, 요실금에 대한 작용을 갖는 투여량에 있어서는 수면 작용과 같은 중추 신경계 질환에 대한 작용을 나타내지 않는 것이 확인되었다. 따라서, 식 (I) 의 화합물은, 요실금, 바람직하게는 복압성 요실금 및 혼합형 요실금의 치료 또는 예방에 사용할 수 있는 것이 기대된다.

식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 1 종 또는 2 종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당 분야에 있어서 통상적으로 사용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여, 통상적으로 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.

투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제 (貼付劑), 경점막액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태이어도 된다.

경구 투여를 위한 고체 조성물로는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이와 같은 고체 조성물에 있어서는, 1 종 또는 2 종 이상의 유효 성분을, 적어도 1 종의 불활성인 부형제와 혼합된다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라, 불활성인 첨가제, 예를 들어 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 된다. 정제 또는 환제는 필요에 의해 당의 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막해도 된다.

경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 에리키실제 등을 함유하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 함유한다. 당해 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.

비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 함유된다. 비수성의 용제로는, 예를 들어 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이와 같은 조성물은, 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 함유해도 된다. 이들은 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또, 이들 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.

통상적으로 경구 투여의 경우, 1 일 투여량은, 체중당 약 0.001 ∼ 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 ∼ 30 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 10 ㎎/㎏ 이 적당하고, 이것을 1 회로 혹은 2 회 ∼ 4 회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우에는, 1 일 투여량은, 체중당 약 0.0001 ∼ 10 ㎎/㎏ 이 적당하고, 1 일 1 회 ∼ 복수회로 나누어 투여한다. 또, 경점막제로는, 체중당 약 0.001 ∼ 100 ㎎/㎏ 을 1 일 1 회 ∼ 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.

투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 상이하지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 ∼ 100 중량％, 어느 양태로는 0.01 ∼ 50 중량％ 의 유효 성분인 1 종 또는 그 이상의 식 (I) 의 화합물 또는 그 염을 함유한다.

식 (I) 의 화합물은, 전술한 식 (I) 의 화합물이 유효성을 나타내는 것으로 생각되는 질환의 여러 가지 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은, 동시 투여, 혹은 별개로 연속해서, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는, 배합제이어도 되고 별개로 제제화되어 있어도 된다.

실시예

이하, 실시예에 기초하여 식 (I) 의 화합물의 제조법을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은, 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또, 원료 화합물의 제법을 제조예에 나타낸다. 또, 식 (I) 의 화합물의 제조법은, 이하에 나타내는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되는 것은 아니며, 식 (I) 의 화합물은 이들 제조법의 조합, 혹은 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.

또, 실시예, 제조예 및 이후에 기재하는 표 중에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.

PEx : 제조예 번호, Ex : 실시예 번호, PSyn : 동일한 방법으로 제조한 제조예 번호 (예를 들어, Psyn 이 「PEx3」 인 경우에는, 제조예 3 에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조한 것을 나타낸다), Syn : 동일한 방법으로 제조한 실시예 번호 (예를 들어, Syn 이 「Ex1」 인 경우에는, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조한 것을 나타낸다), Str : 화학 구조식 (Me : 메틸, Et : 에틸, nPr : 노르말프로필, cPr : 시클로프로필, Boc : tert-부틸옥시카르보닐, Ts : p-톨루엔술포닐, TMS : 트리메틸실릴, TBDPS : tert-부틸디페닐실릴을 나타낸다), DAT : 물리 화학적 데이터, ESI+ : 질량 분석에 있어서의 m/z 값 (이온화법 ESI, 언급하지 않는 경우 [M+H]⁺), ESI- : 질량 분석에 있어서의 m/z 값 (이온화법 ESI, 언급하지 않는 경우 [M-H]^-), APCI/ESI+ : APCI/ESI-MS[M+H]⁺ (대기압 화학 이온화법 APCI, APCI/ESI 는 APCI 와 ESI 의 동시 측정을 의미한다. 언급하지 않는 경우 [M+H]⁺), APCI/ESI- : APCI/ESI-MS[M-H]^- (대기압 화학 이온화법 APCI, APCI/ESI 는 APCI 와 ESI 의 동시 측정을 의미한다. 언급하지 않는 경우 [M-H]^-), 1H-NMR (DMSO-d6) : DMSO-d₆ 중의 ¹H-NMR 에 있어서의 시그널의 δ (ppm), 1H-NMR (CDCl3) : CDCl₃ 중의 ¹H-NMR 에 있어서의 시그널의 δ (ppm), s : 1 중선, d : 2 중선, t : 3 중선, q : 4 중선, br : 폭이 넓은 선 (예 : brs), m : 다중선을 나타낸다. 또, 1 개의 제조예 화합물에 대해 2 개의 구조식으로 나타내는 화합물을 병기하고 있는 경우에 있어서, 구조식에 더하여 and 로 기재하고 있는 것은, 그들의 구조식으로 나타내는 화합물의 혼합물로서 얻어진 것을 나타낸다. 또한 구조식 중의 HCL 은, 그 화합물이 1 염산염인 것을 나타낸다.

또한, 본 명세서에 있어서, 화합물의 명명에 ACD/Name (등록상표, Advanced Chemistry Development, Inc.) 등의 명명 소프트를 사용하고 있는 경우가 있다.

분말 X 선 회절의 측정은, RINT-TTRII 를 사용하여, 관구 : Cu, 관 전류 : 300 ㎃, 관 전압 : 50 ㎸, 샘플링폭 : 0.020°, 주사 속도 : 4°／min, 파장 : 1.54056 Å, 측정 회절각 범위 (2θ) : 2.5 ∼ 40°의 조건으로 측정하였다. 또한, 데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 순서에 따랐다.

각종 패턴으로부터 얻어지는 수치는, 그 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건 등에 따라 다소의 오차가 생기는 경우가 있다. 따라서 이들 오차를 고려하여, 본 명세서 중, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서의 회절각 (2θ (°)) 의 기재에 포함되는 「부근」 은, 당해 데이터 측정법에 있어서 통상적으로 허용되는 오차 범위를 포함하는 것을 의미하고, 대체로 그 회절각인 것을 의미한다. 분말 X 선 회절에 있어서의 회절각 (2θ (°)) 의 오차 범위는, 어느 양태로는 ± 0.2°이다. 또한, 분말 X 선 회절 패턴은 데이터의 성질상, 결정의 동일성 인정에 있어서는, 결정 격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하고, 회절각 및 회절 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 바뀔 수 있는 것이기 때문에, 엄밀하게 해석되어서는 안 된다.

또, 편의상, 농도 ㏖/ℓ 를 M 으로서 나타낸다. 예를 들어, 1 M 수산화나트륨 수용액은 1 ㏖/ℓ 의 수산화나트륨 수용액인 것을 의미한다.

제조예 1

메탄술폰산 50.0 ㎖ 에 메티오닌 9.10 g 을 실온에서 첨가하고, 교반 후, 7-플루오로-6-메톡시-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카르볼린-1-온 4.70 g 을 첨가하고 65 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 조금씩 첨가하여 교반하고, 석출한 고체를 여과 채취하며, 얻어진 고체를 물로 세정하고, 감압하 건조시킴으로써, 7-플루오로-6-하이드록시-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카르볼린-1-온 4.53 g 을 고체로서 얻었다.

제조예 2

5-하이드록시-2-메톡시피리딘 1.00 g, 1,2-디브로모에탄 7.06 ㎖, 탄산칼륨 11.0 g, 아세토니트릴 20.0 ㎖ 의 혼합물을 60 ℃ 로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 ∼ 50 : 50) 에 의해 정제하여, 5-(2-브로모에톡시)-2-메톡시피리딘 1.63 g 을 유상물로서 얻었다.

제조예 3

N-[2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드 3.20 g, 1,2-디브로모에탄 12.6 ㎖, 탄산세슘 57.3 g, 디메틸포름아미드 64.0 ㎖ 의 혼합물을 70 ℃ 로 가열하고 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 20 : 1) 에 의해 정제하여, N-{2-[5-(2-브로모에톡시)-1H-인돌-3-일]에틸}아세트아미드 301 ㎎ 을 유상물로서 얻었다.

제조예 4

4-(벤질옥시)아닐린염산염 14.0 g 을 디메틸포름아미드 84 ㎖ 및 4.5 M 염산 90 ㎖ 의 혼합물에 현탁하고, 얻어진 혼합물에 빙랭하, 아질산나트륨 4.51 g 의 수용액 22.9 ㎖ 를 천천히 첨가하고, 빙랭하에서 2.5 시간 교반하였다 (용액 A). 2-옥소피페리딘-3-카르복실산에틸 11.0 g 에 1 M 수산화칼륨 수용액 72.5 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다 (용액 B). 먼저 얻어진 용액 A 에 빙랭하, 용액 B 를 첨가하고, 포화 아세트산나트륨 수용액을 첨가하고, pH 를 4.6 으로 조정하고, 빙랭하 4 시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과 채취함으로써, 3-{[4-(벤질옥시)페닐]하이드라조노}피페리딘-2-온 (E 체 및 Z 체의 혼합물) 5.94 g 을 고체로서 얻었다.

제조예 5

3-{[4-(벤질옥시)페닐]하이드라조노}피페리딘-2-온 (E 체 및 Z 체의 혼합물) 5.57 g 을 80 ％ 포름산 수용액 45 ㎖ 에 용해시키고, 100 ℃ 에서 1 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 빙랭하고, 물을 첨가하며, 석출한 고체를 여과 채취함으로써, 6-(벤질옥시)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카르볼린-1-온 3.44 g 을 고체로서 얻었다.

제조예 6

6-(벤질옥시)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카르볼린-1-온 5.79 g 을 에탄올 30 ㎖, 물 30 ㎖ 의 혼합물에 현탁하고, 수산화칼륨 10.3 g 을 첨가하고, 105 ℃ 에서 7 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 빙랭하고 아세트산 9.06 ㎖ 를 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취함으로써, 3-(2-아미노에틸)-5-(벤질옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 5.67 g 을 고체로서 얻었다.

제조예 7

3-(2-아미노에틸)-5-(벤질옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 5.67 g 을 테트라하이드로푸란 18 ㎖, 물 18 ㎖ 의 혼합물에 현탁하고, 탄산수소나트륨 4.61 g, 2 탄산디-tert-부틸 5.19 g 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축한 후, 1 M 염산을 첨가하여 약산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 로 세정하여, 5-(벤질옥시)-3-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-인돌-2-카르복실산 7.04 g 을 고체로서 얻었다.

제조예 8

5-(벤질옥시)-3-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-인돌-2-카르복실산 7.00 g, N,N-디이소프로필에틸아민 8.75 ㎖, 메틸아민염산염 2.50 g 을 디메틸포름아미드 98.9 ㎖ 에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N',-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 7.13 g 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취함으로써, tert-부틸{2-[5-(벤질옥시)-2-(메틸카르바모일)-1H-인돌-3-일]에틸}카르바메이트 6.87 g 을 고체로서 얻었다.

제조예 9

tert-부틸{2-[5-(벤질옥시)-2-(메틸카르바모일)-1H-인돌-3-일]에틸}카르바메이트 6.87 g 을 디옥산 30 ㎖ 에 현탁하고, 염화수소 (4 M 디옥산 용액) 30 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거함으로써, 3-(2-아미노에틸)-5-(벤질옥시)-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드염산염 6.10 g 을 고체로서 얻었다.

제조예 10

아르곤 분위기하, 2-클로로피라진 4.00 g, 에틸렌글리콜 27.3 ㎖, 디옥산 60.0 ㎖ 의 혼합물에, 빙랭하, 칼륨tert-부톡사이드 4.70 g 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압하 농축하고, 얻어진 잔사에 염화암모늄 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하며, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 유기층을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 30 : 70 ∼ 0 : 100) 로 정제하여, 2-(피라진-2-일옥시)에탄올 2.77 g 을 유상물로서 얻었다.

제조예 11

3-(2-아미노에틸)-5-(벤질옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 12.0 g 을 디옥산 60.0 ㎖ 와 물 60.0 ㎖ 의 혼합물에 현탁하고, 트리에틸아민 18.9 ㎖, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]숙신이미드 12.0 g 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 체적이 약 반이 될 때까지 반응 혼합물을 감압하 농축하였다. 반응 혼합물에 1 M 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 석출한 고체를 여과 분리하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 1 로 세정함으로써, 5-(벤질옥시)-3-[2-({[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}아미노)에틸]-1H-인돌-2-카르복실산 13.8 g 을 고체로서 얻었다.

제조예 12

1-메틸-1H-피라졸-3-올 4.90 g, 2-브로모에탄올 17.6 ㎖, 탄산칼륨 34.5 g, 아세토니트릴 73.5 ㎖ 의 혼합물을, 가열 환류하, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과 분리하고 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 60 : 40 ∼ 10 : 90) 로 정제하여, 2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에탄올 3.33 g 을 유상물로서 얻었다.

제조예 13

N-(2-{5-(2-브로모에톡시)-6-플루오로-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌-3-일}에틸)아세트아미드 400 ㎎, 5-플루오로-6-메톡시-3-피리디놀 220 ㎎, 탄산세슘 800 ㎎ 을 디메틸포름아미드 12.0 ㎖ 에 첨가하고, 70 ℃ 로 가열하고 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 90 : 10) 에 의해 정제하여, N-[2-(6-플루오로-5-{2-[(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)옥시]에톡시}-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드 348 ㎎ 을 고체로서 얻었다.

제조예 14

N-[(2R)-2-{6-플루오로-5-하이드록시-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌-3-일}프로필]아세트아미드 300 ㎎, 탄산세슘 726 ㎎, 1-(2-클로로에틸)-3-메틸-1H-피라졸 215 ㎎, 테트라부틸암모늄요오디드 28.0 ㎎, 디메틸포름아미드 6.00 ㎖ 의 혼합물을 50 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 6 ㎖ 를 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하며, 물 : 디메틸포름아미드 = 1 : 1 로 세정하여, N-[(2R)-2-{6-플루오로-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-[2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)에톡시]-1H-인돌-3-일}프로필]아세트아미드 245 ㎎ 을 고체로서 얻었다.

제조예 15

2-[(2R)-2-(6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 2.49 g, 하이드라진 1 수화물 17.7 g, 메탄올 75.0 ㎖ 의 혼합물을, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액 100 ㎖ 를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 용매를 감압하 농축 후, 얻어진 잔사를 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 50 : 1 ∼ 30 : 1) 에 의해 정제하여, (2R)-2-(6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로판-1-아민 1.28 g 을 유상물로서 얻었다.

제조예 16

1-{2-[5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]에틸}-3-메틸우레아 7.59 g 을 에탄올 380 ㎖, 테트라하이드로푸란 76.0 ㎖ 의 혼합물에 첨가하고, 아르곤 기류 중에서, 10 ％ 팔라듐 담지 탄소 (54 ％ 함수) 1.24 g 을 첨가한 후, 수소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다. 촉매를 여과 분리하고, 용매를 감압하 증류 제거하여, 1-[2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸]-3-메틸우레아 5.93 g 을 고체로서 얻었다.

제조예 17

(3R)-4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-3-메틸부타날 5.65 g, (3-플루오로-4-메톡시페닐)하이드라진염산염 4.70 g, 아세트산 141 ㎖ 의 혼합물을 2 시간 환류하 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사에 클로로포름 500 ㎖ 를 첨가하고, 1 M 수산화나트륨 수용액 400 ㎖ 로 세정하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 ∼ 4 : 1 ∼ 2 : 1) 에 의해 정제하여, 2-[(2R)-2-(6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 2.49 g 을 고체로서 얻었다.

제조예 18

아르곤 분위기하, 2-[(2R)-4-하이드록시-2-메틸부틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 8.41 g, 트리에틸아민 15.1 ㎖ 를 디클로로메탄디클로로메탄 123 ㎖, 디메틸술폭사이드 123 ㎖ 의 혼합물에 첨가하고, 빙랭한 후, 삼산화황피리딘 착물 17.2 g 을 디메틸술폭사이드 123 ㎖ 에 용해시킨 것을 10 분간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 실온으로 승온시키고 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 ∼ 4 : 1) 에 의해 정제하여, (3R)-4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-3-메틸부타날 5.65 g 을 유상물로서 얻었다.

제조예 19

아르곤 분위기하, (2R)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-메틸부탄-1-올 28.8 g, 프탈이미드 16,1 g, 트리페닐포스핀 28.6 g, 테트라하이드로푸란 500 ㎖ 의 혼합물에, 빙랭하, 아조디카르복실산디이소프로필 23.8 g 과 톨루엔 50.0 ㎖ 의 혼합물을 30 분에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 실온으로 승온시키고 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 ∼ 90 : 1 ∼ 84 : 16) 에 의해 정제하여, 2-[(2R)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-메틸부틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 39.7 g 을 고체로서 얻었다.

제조예 20

(2R)-2-(6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로판-1-아민 1.28 g 을 테트라하이드로푸란 11.8 ㎖ 에 용해시키고, 1 M 수산화나트륨 수용액 11.8 ㎖, 무수 아세트산 1.09 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 감압하 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1 ∼ 30 : 1) 에 의해 정제하여, N-[(2R)-2-(6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아세트아미드 1.57 g 을 유상물로서 얻었다.

제조예 21

아르곤 분위기하, N-(2-{5-메톡시-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌-3-일}에틸)프로판아미드 1.95 g 을 디클로로메탄 60.0 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하, 3 브롬화붕소 (1.0 M 디클로로메탄 용액) 10.0 ㎖ 를 적하하고, 빙랭하 45 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 97 : 3 ∼ 92 : 8) 에 의해 정제하여, N-(2-{5-하이드록시-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌-3-일}에틸)프로판아미드 1.51 g 을 고체로서 얻었다.

제조예 22

7-플루오로-6-하이드록시-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카르볼린-1-온 3.00 g, 탄산칼륨 2.82 g, 3-(2-브로모에톡시)-1-메틸-1H-피라졸 4.19 g, 디메틸포름아미드 60.0 ㎖ 의 혼합물을, 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하며, 물로 세정하였다. 얻어진 고체와 에탄올 6.94 ㎖, 물 6.94 ㎖ 의 혼합물에 수산화칼륨 1.98 g 을 첨가하고, 105 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 빙랭하고, 농염산 2.53 ㎖ 를 첨가하고, 반응 혼합물을 감압하 농축하였다. 잔사에 4 M 염산 18.8 ㎖ 를 첨가하고 90 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 탄산칼륨을 첨가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1 ∼ 92 : 8) 에 의해 정제하여, 2-(6-플루오로-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에탄아민 536 ㎎ 을 고체로서 얻었다.

제조예 23

2-({3-(2-아세트아미드에틸)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌-5-일}옥시)에틸4-메틸벤젠술포네이트 600 ㎎, 3-플루오로-5-하이드록시-2-메톡시피리딘 230 ㎎, 탄산칼륨 700 ㎎ 을 디메틸포름아미드 12.0 ㎖ 에 첨가하고, 70 ℃ 로 가열하고 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 90 : 10) 에 의해 정제하였다. 다시 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 아세트산에틸 = 100 : 0 ∼ 0 : 100) 에 의해 정제하여, N-[2-(5-{2-[(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)옥시]에톡시}-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드 515 ㎎ 을 고체로서 얻었다.

제조예 24

N-(2-{5-하이드록시-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌-3-일}에틸)아세트아미드 200 ㎎, 탄산세슘 505 ㎎, 2-클로로에틸카르밤산에틸 158 ㎎, 요오드화칼륨 9.00 ㎎, 디메틸포름아미드 4.00 ㎖ 의 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1 ∼ 93 : 7) 에 의해 정제하여, 에틸[2-({3-(2-아세트아미드에틸)-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌-5-일}옥시)에틸]카르바메이트 182 ㎎ 을 고체로서 얻었다.

제조예 25

N-[2-(6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드 3.20 g, 50 ％ 수산화나트륨 수용액 1.20 ㎖, 황산수소테트라부틸암모늄 480 ㎎, 테트라하이드로푸란 51.0 ㎖ 의 혼합물을, 실온에서 10 분간 교반하였다. p-톨루엔술포닐클로라이드 3.20 g 을 첨가하고, 1 시간 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 희석시키고, 석출한 고체를 여과 채취하며, 물 및 디에틸에테르로 세정함으로써, N-(2-{6-플루오로-5-메톡시-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌-3-일}에틸)아세트아미드 4.42 g 을 고체로서 얻었다.

제조예 26

N-(2-{5-하이드록시-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌-3-일}에틸)프로판아미드 400 ㎎, 탄산세슘 650 ㎎ 을 디메틸포름아미드 8.00 ㎖ 에 현탁하고, 혼합물에 3-(2-브로모에톡시)-1-메틸-1H-피라졸 300 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 감압하 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1 ∼ 92 : 8) 에 의해 정제하여, N-[2-(2-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]프로판아미드 596 ㎎ 을 얻었다.

제조예 27

N-(2-{6-플루오로-5-하이드록시-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌-3-일}에틸)아세트아미드 700 ㎎, 1,2-디브로모에탄 1.50 ㎖, 탄산세슘 1.40 g, 디메틸포름아미드 14.0 ㎖ 의 혼합물을, 실온에서 5 시간 교반하였다. 1,2-디브로모에탄 1.50 ㎖, 탄산세슘 1.50 g 을 첨가하고, 실온에서 추가로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하며, 디에틸에테르로 세정하여, N-(2-{5-(2-브로모에톡시)-6-플루오로-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌-3-일}에틸)아세트아미드 918 ㎎ 을 고체로서 얻었다.

제조예 28

2-[5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]에탄아민 13.8 g 을 테트라하이드로푸란 140 ㎖ 에 혼합하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 12.7 g 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 메틸아민 (9.8 M 메탄올 용액) 55.0 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축한 후, 얻어진 잔사를 클로로포름으로 희석시키고, 유기층을 물로 세정한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르를 첨가한 후, 혼합물을 감압하 농축하였다. 얻어진 고체를 여과 채취하고, 디이소프로필에테르로 세정하여, 1-{2-[5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]에틸}-3-메틸우레아 13.0 g 을 고체로서 얻었다.

제조예 29

2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)에탄아민 2.71 g, 트리에틸아민 5.00 ㎖ 를 디클로로메탄 65.0 ㎖ 에 용해시키고, 프로피온산 무수물 2.50 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 97 : 3 ∼ 92 : 8) 에 의해 정제하여, N-[2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]프로판아미드 2.73 g 을 얻었다.

제조예 30

2-[(2R)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-메틸부틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 39.7 g 을 테트라하이드로푸란 160 ㎖ 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1 M 테트라하이드로푸란 용액) 124 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 90 : 10 ∼ 30 : 1) 에 의해 정제하여, 2-[(2R)-4-하이드록시-2-메틸부틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 8.43 g 을 유상물로서 얻었다.

제조예 31

N-(2-{5-(2-브로모에톡시)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌-3-일}프로필)아세트아미드 400 ㎎, 1-메틸-1H-피라졸-3-올 160 ㎎, 탄산세슘 870 ㎎ 을 아세토니트릴 10.0 ㎖ 에 첨가하고, 70 ℃ 로 가열하고 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 90 : 10) 에 의해 정제하여, N-[2-(1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)프로필]아세트아미드 268 ㎎ 을 고체로서 얻었다.

제조예 32

아르곤 분위기하, 2-(트리메틸실릴)에틸[2-(5-하이드록시-2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]카르바메이트 215 ㎎, 2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에탄올 137 ㎎, 시아노메틸렌트리부틸포스포란 355 ㎕, 톨루엔 4.30 ㎖ 의 혼합물을 가열 환류하에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 ∼ 55 : 45) 에 의해 정제하여, 2-(트리메틸실릴)에틸[2-(2-메틸-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]카르바메이트 260 ㎎ 을 유상물로서 얻었다.

제조예 33

2-(트리메틸실릴)에틸[2-(2-메틸-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]카르바메이트 260 ㎎ 을 디클로로메탄 2.00 ㎖ 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.50 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하며, 수층을 탄산칼륨으로 포화시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층에 무수 황산나트륨을 첨가하고, 고체를 여과 분리 후, 아미노실리카 겔을 첨가하여 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 95 : 5) 에 의해 정제하여, 2-(2-메틸-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에탄아민 176 ㎎ 을 유상물로서 얻었다.

제조예 34

아르곤 기류하, 2-(트리메틸실릴)에틸{2-[5-(벤질옥시)-2-(하이드록시메틸)-1H-인돌-3-일]에틸}카르바메이트 584 ㎎, 염화팔라듐 (II) 409 ㎎, 테트라하이드로푸란 12.0 ㎖, 메탄올 1.20 ㎖ 의 혼합물에, 수소화붕소나트륨 175 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 불용물을 셀라이트 여과에 의해 여과 분리하였다. 얻어진 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 아르곤 기류하, 염화팔라듐 (II) 940 ㎎, 테트라하이드로푸란 30.0 ㎖, 메탄올 3.00 ㎖ 와 혼합하고, 수소화붕소나트륨 401 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 불용물을 셀라이트 여과에 의해 여과 분리하였다. 얻어진 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 ∼ 40 : 60) 에 의해 정제하여, 2-(트리메틸실릴)에틸[2-(5-하이드록시-2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]카르바메이트 327 ㎎ 을 유상물로서 얻었다.

제조예 35

5-(벤질옥시)-3-[2-({[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}아미노)에틸]-1H-인돌-2-카르복실산 1.02 g 을 테트라하이드로푸란 20.3 ㎖ 에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 725 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭한 후, 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨 (254 ㎎) 수용액 2.54 ㎖ 를 적하하고, 빙랭인 채로 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 10 분간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 ∼ 60 : 40) 에 의해 정제하여, 2-(트리메틸실릴)에틸{2-[5-(벤질옥시)-2-(하이드록시메틸)-1H-인돌-3-일]에틸}카르바메이트 797 ㎎ 을 고체로서 얻었다.

제조예 36

N-[2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]프로판아미드 2.73 g, 50 ％ 수산화나트륨 수용액 27.0 ㎖, 벤질트리에틸암모늄클로라이드 480 ㎎, 테트라하이드로푸란 54.0 ㎖ 의 혼합물에, p-톨루엔술포닐클로라이드 3.00 g 을 첨가하고, 1 시간 격렬하게 교반하였다. p-톨루엔술포닐클로라이드 3.00 g 을 첨가하고, 추가로 1 시간 격렬하게 교반하였다. p-톨루엔술포닐클로라이드 3.00 g 을 첨가하고, 추가로 1 시간 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1 ∼ 93 : 7) 에 의해 정제하여, N-(2-{5-메톡시-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌-3-일}에틸)프로판아미드 2.29 g 을 아모르퍼스로서 얻었다.

제조예 37

질소 분위기하, (3-플루오로-4-메톡시페닐)하이드라진염산염 500 ㎎, 5-클로로-2-펜타논 358 ㎕, 에탄올 20.0 ㎖, 물 4.00 ㎖ 의 혼합물을, 밤새 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사에 물을 첨가한 후, 1 M 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로서, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 98 : 2 ∼ 93 : 7) 에 의해 정제하여, 2-(6-플루오로-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)에탄아민 및 2-(4-플루오로-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)에탄아민의 혼합물 569 ㎎ 을 유상물로서 얻었다.

제조예 38

N-[2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드 2.00 g, 1,2-비스(4-메틸벤젠술포닐옥시)에탄 10.0 g, 탄산세슘 12.0 g, 디메틸포름아미드 60.0 ㎖ 의 혼합물을 80 ℃ 로 가열하고, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 95 : 5 ∼ 10 : 1) 에 의해 정제하여, 2-{[3-(2-아세트아미드에틸)-1H-인돌-5-일]옥시}에틸4-메틸벤젠술포네이트 2.40 g 을 유상물로서 얻었다.

제조예 39

N-(2-{5-하이드록시-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌-3-일}에틸)프로판아미드 200 ㎎, 트리페닐포스핀 263 ㎎, 2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)에탄올 95.0 ㎎, 테트라하이드로푸란 2.10 ㎖ 의 혼합물에, 빙랭하, 아조디카르복실산비스(2-메톡시에틸) 234 ㎎ 의 테트라하이드로푸란 1.05 ㎖ 용액을 적하하였다. 적하 종료 후, 실온으로 승온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 물로 세정한 후, 유기층을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 98 : 2 ∼ 93 : 7) 에 의해 정제하여, N-(2-{2-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-[2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)에톡시]-1H-인돌-3-일}에틸) 프로판아미드 155 ㎎ 을 얻었다.

제조예 41

1-메틸-1H-피라졸-3-올 20.0 g, 1,2-디브로모에탄 180 ㎖, 탄산칼륨 114 g, 아세토니트릴 500 ㎖ 의 혼합물을 50 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 유기층을 감압하 농축함으로써, 3-(2-브로모에톡시)-1-메틸-1H-피라졸 31.0 g 을 유상물로서 얻었다.

제조예 43

N-[2-(5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드 1.38 g 을 에탄올 8 ㎖, 물 8 ㎖ 의 혼합물에 첨가하고, 수산화칼륨 2.2 g 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축 후, 얻어진 잔사를 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1 ∼ 93 : 7) 에 의해 정제하여, 2-(5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에탄아민 932 ㎎ 을 유상물로서 얻었다.

상기 제조예에 기재된 방법과 동일하게 하여, 이후에 기재하는 표에 나타내는 제조예 40, 42, 44 ∼ 96 의 화합물을 제조하였다.

제조예 화합물의 구조를 표 6 ∼ 표 24 에, 물리 화학적 데이터 및 제조법을 표 25 ∼ 27 에 각각 나타낸다.

실시예 1

질소 기류하, 활성화시킨 마그네슘 현탁액 (메탄올 2.00 ㎖ 중, 마그네슘 50 ㎎ 을 초음파 처리하여 조정하였다) 을, N-[2-(2-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]프로판아미드 590 ㎎, 마그네슘 160 ㎎, 메탄올 20.0 ㎖ 의 혼합물에 첨가하고, 질소 기류하, 수욕에서 냉각시키면서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 마그네슘 160 ㎎ 을 첨가하고, 추가로 3 시간 교반하고, 마그네슘 160 ㎎ 을 첨가하고, 추가로 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 98 : 2 ∼ 92 : 8) 에 의해 정제하여, N-[2-(2-메틸-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]프로판아미드 270 ㎎ 을 고체로서 얻었다.

실시예 2

N-{2-[5-(2-브로모에톡시)-1H-인돌-3-일]에틸}아세트아미드 112 ㎎, 1-메틸-1H-피라졸-3-올 67.6 ㎎, 탄산세슘 393 ㎎ 을 아세토니트릴 3.92 ㎖ 에 첨가하고, 60 ℃ 에서 10 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해 정제하여, N-[2-(5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드 100 ㎎ 을 유상물로서 얻었다.

실시예 3

N-[2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드 200 ㎎, 2-(피라진-2-일옥시)에탄올 160 ㎎, 시아노메틸렌트리부틸포스포란 508 ㎕, 톨루엔 4.00 ㎖ 의 혼합물을, 90 ℃ 에서 1.5 시간, 110 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 95 : 5) 에 의해 정제하였다. 또한 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 95 : 5) 에 의해 2 회 정제하여, N-(2-{5-[2-(피라진-2-일옥시)에톡시]-1H-인돌-3-일}에틸)아세트아미드 250 ㎎ 을 고체로서 얻었다.

실시예 4

N-[2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드 200 ㎎, 2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]에탄올 261 ㎎, 트리페닐포스핀 361 ㎎, 테트라하이드로푸란 2.00 ㎖ 의 혼합물에, 빙랭하 아조디카르복실산디에틸 (2.2 M 톨루엔 용액) 625 ㎕ 를 적하하였다. 적하 종료 후, 실온으로 승온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 10 : 1) 에 의해 정제하여, N-[2-(5-{2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드 65.0 ㎎ 을 유상물로서 얻었다.

실시예 5

N-{2-[5-(2-브로모에톡시)-1H-인돌-3-일]에틸}아세트아미드 100 ㎎, 5-하이드록시-2-메톡시피리딘 77.0 ㎎, 탄산세슘 301 ㎎, 디메틸포름아미드 3.00 ㎖ 의 혼합물을 70 ℃ 에서 48 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 20 : 1) 에 의해 정제하였다. 다시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 ∼ 50 : 50 ∼ 0 : 100) 에 의해 정제하여, N-[2-(5-{2-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드 40.0 ㎎ 을 유상물로서 얻었다.

실시예 6

N-[2-(6-플루오로-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드 385 ㎎ 을 메탄올 3.10 ㎖ 와 테트라하이드로푸란 6.20 ㎖ 의 혼합물에 용해시키고, 탄산세슘 732 ㎎ 을 첨가하고, 65 ℃ 로 가열하고 3 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 97 : 3 ∼ 92 : 8) 에 의해 정제하여, N-[2-(6-플루오로-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드 191 ㎎ 을 고체로서 얻었다.

실시예 7

2-(2-메틸-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에탄아민 84.0 ㎎, 트리에틸아민 112 ㎕ 를 테트라하이드로푸란 3.00 ㎖ 에 용해시키고, 반응 혼합물에 무수 아세트산 27.8 ㎕ 를 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하여 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1 ∼ 95 : 5) 에 의해 정제하여, N-[2-(2-메틸-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드 89.0 ㎎ 을 얻었다.

실시예 8

2-(5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에탄아민 150 ㎎, 트리에틸아민 200 ㎕, 디클로로메탄 3.50 ㎖ 의 혼합물에, 프로피온산 무수물 96.0 ㎕ 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 97 : 3 ∼ 92 : 8) 에 의해 정제하여, N-[2-(5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]프로판아미드 187 ㎎ 을 얻었다.

실시예 9

2-(2-메틸-5-{2-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에탄아민 34.0 ㎎ 과 테트라하이드로푸란 1.50 ㎖ 의 혼합물에, 빙랭하 1,1'-카르보닐디이미다졸 23.0 ㎎ 을 첨가하고, 실온까지 승온시키고 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸아민 (9.8 M 메탄올 용액) 56.9 ㎕ 를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하며, 유기층을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 97 : 3 ∼ 92 : 8) 에 의해 정제하여, 1-메틸-3-[2-(2-메틸-5-{2-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]우레아 26.0 ㎎ 을 고체로서 얻었다.

실시예 10

2-(2-메틸-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에탄아민 89.0 ㎎, 4-니트로페닐메틸카르바메이트 61.1 ㎎, 트리에틸아민 50.0 ㎕, 테트라하이드로푸란 2.00 ㎖ 의 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하여 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1 ∼ 95 : 5) 에 의해 정제하였다. 다시 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1 ∼ 95 : 5) 에 의해 정제하여, 1-메틸-3-[2-(2-메틸-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]우레아 87.0 ㎎ 을 고체로서 얻었다.

실시예 11

2-{[3-(2-아세트아미드에틸)-1H-인돌-5-일]옥시}에틸4-메틸벤젠술포네이트 200 ㎎, 6-메틸피리딘-2-올 110 ㎎, 탄산칼륨 200 ㎎, 디메틸포름아미드 4.00 ㎖ 의 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물에 클로로포름과 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 95 : 5) 에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 분취 박층 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해 정제하여, N-[2-(5-{2-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드 86.0 ㎎ 을 얻었다.

상기 실시예에 기재된 방법과 동일하게 하여, 이후에 기재하는 표에 나타내는 실시예 12 ∼ 64 의 화합물을 제조하였다.

실시예 65

N-[2-(6-플루오로-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드 19.0 g 을 메탄올 150 ㎖ 와 테트라하이드로푸란 300 ㎖ 의 혼합물에 용해시키고, 탄산세슘 37.0 g 을 첨가하고, 65 ℃ 로 가열하고 4 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 고체를 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 97 : 3 ∼ 92 : 8) 에 의해 정제하였다. 이것을 디이소프로필에테르 30 ㎖ 와 아세트산에틸 90 ㎖ 에 현탁 교반하고, 얻어진 고체를 여과 채취하여, N-[2-(6-플루오로-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드 10.4 g 을 백색의 결정으로서 얻었다.

본 실시예에서 얻어진 결정은, 분말 X 선 회절로 2θ (°) 5.0, 9.9, 10.1, 17.0, 17.7, 18.1, 18.6, 19.8, 21.5 및 24.8 부근에 피크를 갖는 것이다.

실시예 66

N-[2-(2-메틸-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]프로판아미드 100 ㎎ 을 2-프로판올 1.00 ㎖ 에 현탁하고, 10 분간 가열 환류한 후, 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 석출한 고체를 여과 채취하고, 감압하, 45 ℃ 에서 밤새 건조시켜, N-[2-(2-메틸-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]프로판아미드를 43.0 ㎎ 을 백색의 결정으로서 얻었다.

본 실시예에서 얻어진 결정은, 분말 X 선 회절로 2θ (°) 8.1, 8.5, 10.8, 12.5, 15.4, 16.3, 17.0, 17.8, 21.1 및 21.8 부근에 피크를 갖는 것이다.

실시예 화합물의 구조를 표 28 ∼ 표 41 에, 물리 화학적 데이터 및 제조법을 표 42 ∼ 47 에 각각 나타낸다.

산업상 이용가능성

식 (I) 의 화합물 또는 그 염은, 말초성의 MT₁ 및/또는 MT₂ 수용체 아고니스트로서 작용하는 화합물이며, 요실금의 치료 또는 예방 용도에 있어서의 유효 투여량 투여시에 수면 작용을 나타내지 않으므로, 요실금에 대한 작용과 중추 신경계 질환에 대한 작용을 분리하는 것이 가능하고, 요실금, 바람직하게는, 복압성 요실금 및 혼합형 요실금의 치료 또는 예방용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

Claims

식 (I) 의 화합물 또는 그 염.
[화학식 16]

(식 중,
R¹ 은 H 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬이고,
X 는 결합, -NH- 또는 -N(C_1-6 알킬)- 이고,
R² 는 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬이고,
Y 는 결합, -CH₂-, -NH- 또는 -O- 이고,
R³ 은 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고, 또, Y 가 결합일 때에는, R³ 은 또한 -NR³¹-CO-O-R³² 이어도 되고,
R³¹ 은 H 또는 C_1-6 알킬이고,
R³² 는 C_1-6 알킬이고,
R⁴ 는 H, 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬 또는 할로겐이고,
R⁵ 는 동일 또는 상이하고, H 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬이고, 및
R⁶ 은 동일 또는 상이하고, H 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬이다)
제 1 항에 있어서,
R¹ 은 H 또는 C_1-6 알킬이고,
R² 는 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬이고,
Y 는 결합 또는 -O- 이고,
(i) Y 가 -O- 일 때에는, R³ 이 O, S 및 N 으로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 이상 갖는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고, 또는
(ii) Y 가 결합일 때에는, R³ 이 O, S 및 N 으로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 2 이상 갖는 5 원자 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 (i) 및 (ii) 에 나타내는 헤테로아릴은, -OH, -O-(C_1-6 알킬) 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬 ; -O-(C_1-6 알킬) ; C_3-8 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
또, Y 가 결합일 때에는, R³ 은 또한 -NR³¹-CO-O-R³² 이어도 되고,
R⁴ 는 H 또는 할로겐이고,
R⁵ 는 동일 또는 상이하고, H 또는 C_1-6 알킬이고, 및
R⁶ 은 동일 또는 상이하고, H 또는 C_1-6 알킬인 화합물 또는 그 염.
제 2 항에 있어서,
R¹ 이 H 또는 메틸이고,
X 가 결합 또는 -NH- 이고,
R² 가 1 ∼ 3 개의 F 로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬이고,
Y 가 결합 또는 -O- 이고,
(i) Y 가 -O- 일 때에는, R³ 이 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 피라졸릴 및 이소옥사졸릴로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로아릴이고, 또는
(ii) Y 가 결합일 때에는, R³ 이 티아졸릴, 피라졸릴 및 이소옥사졸릴로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 (i) 및 (ii) 에 나타내는 헤테로아릴은, 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬 ; -O-(C_1-6 알킬) ; C_3-8 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
또, Y 가 결합일 때, R³ 은 또한 -NH-CO-O-R³² 이어도 되고,
R³² 는 C_1-6 알킬이고,
R⁴ 가 H 또는 할로겐이고, 및
R⁵ 및 R⁶ 이 각각 동일 또는 상이하고 H 또는 메틸인 화합물 또는 그 염.
제 3 항에 있어서,
R² 가 메틸 또는 에틸이고,
(i) Y 가 -O- 일 때, R³ 이 피리딜 혹은 피라졸릴이고, 또는
(ii) Y 가 결합일 때, R³ 이 피라졸릴이고,
여기서, 그 피리딜 및 피라졸릴은, 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬 및 -O-(C_1-6 알킬) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
R⁵ 가 동일 또는 상이하고, H 또는 메틸이고, 및 R⁶ 이 H 인 화합물 또는 그 염.
제 4 항에 있어서,
(i) Y 가 -O- 일 때, R³ 이 메틸 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환된 피리딜, 혹은 1 개의 메틸로 치환된 피라졸릴이고, 또는
(ii) Y 가 결합일 때, R³ 이 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환된 피라졸릴인 화합물 또는 그 염.
제 5 항에 있어서,
X 가 결합이고,
Y 가 -O- 이고,
R³ 이 1 개의 메틸로 치환된 피라졸릴이고,
R⁴ 가 H 또는 F 이고, 및
R⁵ 및 R⁶ 이 모두 H 인 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서,
화합물이 하기 군에서 선택되는 화합물인 화합물 또는 그들의 염.
N-[2-(6-플루오로-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]프로판아미드,
1-[2-(5-{2-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]-3-메틸우레아,
N-[2-(5-{2-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(6-플루오로-2-메틸-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드,
N-(2-{2-메틸-5-[2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)에톡시]-1H-인돌-3-일}에틸)프로판아미드, 및
1-[2-(5-{2-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]에톡시}-2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]
-3-메틸우레아.
제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
제 8 항에 있어서,
요실금의 예방 또는 치료용 의약 조성물인 의약 조성물.
제 9 항에 있어서,
화합물이 말초성의 MT1 및/또는 MT2 수용체 아고니스트로서 작용을 갖는 화합물인 의약 조성물.
제 7 항에 기재된 화합물 또는 그 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 요실금의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
요실금의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
제 1 항에 있어서,
요실금의 예방 또는 치료를 위한 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는 요실금의 예방 혹은 치료 방법.