KR20160097202A

KR20160097202A - 경피 약물 전달용 이온성 액체

Info

Publication number: KR20160097202A
Application number: KR1020167014980A
Authority: KR
Inventors: 마이클 자크루스키; 사미르 미트라고트리; 데이비드 티. 폭스; 앤드류 코피쉬; 리코 델 세스토; 케서린 러브조이
Original assignee: 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아; 로스 알라모스 내셔널 씨큐어리티 엘엘씨
Priority date: 2013-11-03
Filing date: 2014-11-03
Publication date: 2016-08-17
Also published as: WO2015066647A9; EP3062819A2; US10449254B2; CA2929630A1; US20160263225A1; EP3062819B1; CA3100536A1; WO2015066647A2; JP2020097633A; EP3062819A4; JP2016535781A; WO2015066647A3; JP2019073561A; US20240156964A1; JP6674058B2; KR102286115B1; ES2908345T3; US20190388545A1; US11786597B2; CA2929630C

Abstract

조성물 및 방법은 무시할 수 없거나 전혀 없는 피부 자극으로 피부에 국소적으로 적용되고 피부를 통해 전송을 지향 또는 방지할 수 있다. 조성물은 전달될 약물과 선택적으로 조합된, 이온성 액체를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 조성물은 전달될 약물의 경피 수송을 증가시킨다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 세균 바이오 필름을 방해한다. 이는 항생제 내성 피부 감염의 치료에 특히 유용하다. 다른 실시예에서, 상기 조성물은 피부내 전달을 지시한다. 또 다른 실시예에서, 조성물은 각질층을 통한 물질의 이동을 방지한다. 개시된 조성물 및 방법은 치료 또는 다양한 다른 질환 및 다양한 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있도록 조정되고 변경될 수 있다.

Description

경피 약물 전달용 이온성 액체{ IONIC LIQUIDS FOR TRANSDERMAL DRUG DELIVERY}

본 출원은 2013.11.03에 출원된, 미국특허출원 제61/899,294호, 가출원의 우선권을 주장하고, 이들 미국특허출원은 본 명세서에서 원용된다.

본 발명의 기술분야는 경피 약물전달 제형이고, 감염치료와 같은 목적을 위하여, 국부적으로 투여되는 제형이고, 이러한 제형을 만드는 방법, 그리고 이들 제형을 사용하는 방법 및 장치에 관한 것이다.

국부적 및 경피적 약물 전달은 구강, 피하, 및 정맥과 같은 다른 통상의 전달 루트에 비하여 많은 장점을 제공한다. 이러한 장점은 위장관(GI tract)에 관련된 주요 격하된 경로의 회피, 시스템의 독성과 연관된 부작용 감소, 및 바늘 없는 약물 투여를 포함한다. (Brown, et al., "Dermal and transdermal drug delivery systems: current and future prospects", Drug Delivery, 13:175-87 (2006). 불행하게도, 피부의 최외각층, 즉 각질층(SC)은, 외부 물질에 대한 장벽으로 작용하고 많은 분자의 수동적 확산을 엄격하게 제한한다. 이러한 장벽을 극복하기 위하여, 화학적 침투 촉진제(CPEs)의 사용을 포함하여 여러가지 전략들이 적용되어 왔다. CPE는 이 SC에서의 지질 조성과 조직을 방해하여, 피부를 통한 다양한 분자의 수송을 향상시키는 것으로 나타났다. (Karande, et al., "Design principles of chemical penetration enhancers for transdermal drug delivery", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 102:4688-93 (2005). 그러나, 지질 방해의 정도는 종종 피부 자극과 밀접하게 연관되어 있다 (Karande 2005). CPE-기반 약물 제형이 상업화될 수 있기 전에 수송 향상 및 피부 자극 사이의 균형이 종종 요구된다.

동시에, 세균성 피부 감염의 치료를 위하여, 약물 전달에 대한 제2 이송 장벽(박테리아 바이오필름)이 존재한다. 바이오필름-보호 박테리아는 인간의 세균 감염의 65%를 차지하고, 보호되지 않은 박테리아보다 항생제에 대하여 50 ~ 500 배 더 큰 내성을 지닌다.( Palmer, et al., "Molecular techniques to detect biofilm bacteria in long bone nonunion: a case report", Clinical orthopaedics and related research, 469:3037-42 (2011).) 항생제 내성은 세포외 고분자 물질(EPS)-예를 들면, 다당류, 휴믹산,핵산-에 의해 제기된 수송 장벽 때문이다. 상기 각질층과 박테리아 바이오필름의 화학적 조성은 독특하지만, SC와 바이오필름에 의해 제기된 수송 장벽을 극복하는 것은 적합한 용매에 의해 장벽 구성부재의 유동화 또는 추출에 의하는 것과 같은 유사한 방법으로 달성될 수 있다.

경피 전달을 개선하지만 피부를 자극하지 않는 조성과 방법에 대한 필요성이 있다. 또한, 생화학적 그리고 합성 표면상의 세균 성장을 억제하기 위한 개선된 조성물에 대한 필요성도 있다.

본 발명의 목적은 치료, 예방, 또는 진단제의 경피 수송을 개선하기 위한 조성물을 제공함에 있다.

본 발명의 다른 목적은 질병의 치료, 및 피부내의 감염과 같은 장애의 치료를 위한 개선된 조성물을 제공함에 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 세균 성장을 억제하기 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 치료, 예방 도는 진단제를 경피적 수송을 개선하기 위한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 피부의 질병 및 장애를 치료하기 위한 개선된 방법을 제공하는 것이다.

이하 설명하는 조성물 및 방법은 무시할 수 있을 정도이거나 또는 전혀 없는 피부 자극(적열, 작열 및/또는 가려운 느낌에 의해 증명된다)으로 피부에 국부적으로 적용되고 그 피부를 통한 수송을 지시하거나 방지할 수 있다. 상기 조성물은 순수한 이온성 액체를, 선택적으로 전달될 약물과 조합으로, 함유한다. 바람직한 실시예에서, 상기 조성물은 피부 침투를 향상시킨다. 이 조성물은 피부 표면에 국부적으로 적용되고 전달될 약물의 경피적 수송을 증가시킨다.

일부 실시예에서, 상기 조성물은 세균의 바이오필름을 방해한다. 이는 항생제 내성 피부 감염의 치료에 특히 유용하다.

다른 실시예에서, 상기 조성물은 피부내 전달을 지시할 수 있는 IL을 함유한다. 또 다른 실시예에서, 상기 조성물은 각질층을 통한 물질의 이동을 방지 할 수 있다. 이러한 조성물은 피부의 보호 코팅으로서 유용할 수 있다.

상기 조성물은 다양한 다른 질병 및 질환을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있도록 조정되고 변경될 수 있다.

도 1은 피부 수송 실험 설정 및 분석의 개략도이다. 돼지 피부는 각질층 (SC)이 위를 향하도록 프란츠 확산 셀 (FDC)에 로드되었다. 피부는, 37ㅀC의 공여 용액(donor solution)에서 24시간 동안 용해되고 교반된, 3H-표식된 약물과 접촉시켜 배양시켰다. 24시간 후, 그 공여 용액은 제거되었고 피부는 완전히 세척되었다. 상기 SC는 테이프 박리에 의해 표피에서 분리되었다. 10개 테이프 스트립이 적용되었고, 각 테이프는 "SC"의 1층에 해당한다. 10개 테이프 스트립이 전체 SC를 제거하는 것으로 가정하였다. 표피는 면도날을 사용하여 진피로부터 분리되었다. 수용 용액은 수집되었고, 다양한 조직 층 안으로의 약물 수송이 섬광 계수기로 계량되었다.
도 2a 및 도 2b는 이온성 액체에 의한 돼지 피부안으로 수송 향상(PBS 컨트롤에 대하여 상대적으로)의 막대 그래프이다. 도 2a: 0.5μM의 3H-만니톨이 각 ILs(LANL-6, LANL-13, LANL-14, LANL-19, LANL-21)에 첨가되었고 돼지 피부에 적용되었다. 도 2b: 14.3μM의 3H-세파트록실(Cefadroxil)이 상기 IL(LANL-21)에 첨가되었고 돼지 피부에 적용되었다. 에러 막대는 n=3일 때 평균ㅁs.e.를 나타낸다.
도 3은 박테리아 바이오필름의 성장, IL 챌린지 및 분석처리단계를 도시한 개략도이다. MBEC™ HTP 분석 플레이트들이 바이오필름을 성장시키기 위하여 사용되었다. MBEC™ HTP 분석 프로토콜의 수정 버전이 사용되었다. (ㄹInnovotech, Inc., Edmonton, AB, Canada.)
도 4a-4c는 2시간 동안 IL의 첼린지, 초음파 분해 및 복구 후, 바이오 필름 크기 (CFU/㎖)의 막대 그래프이다. 시험 재료는 LANL-2, LANL-5, LANL-6, LANL-7, LANL-12, LANL-13, LANL-14, LB 배지 (양성 대조군), 10 % 표백제 (음성 대조군)이었다. 도 4A : N=6, 모든 데이터 포인트에서, 평균 CFU/㎖ 세포 수. 오류= n=6일 때의 표준 편차. 도 4b : 바이오 필름 수명 비교- 72시간의 녹농균 (검은색 막대), 24시간 녹농균 (오픈 바); 도 4C : 바이오 필름 종 비교- 24 시간 녹농균 (검은 색 막대), 24 시간 살모넬라 균 (오픈 바).
도 5는 IL첼린지, 초음파 분해, 및 복구 2시간 후, 생존 세포의 퍼센트의 막대 그래프이다. LB(양성 대조군)=100%. n=6일 때, 평균 생존 %. 시험재료는 LANL-2, LANL-5, LANL-6, LANL-7, LANL-12, LANL-13, LANL-14, LB 배지 (양성 대조군), 10 % 표백제 (음성 대조군). 도 5a: 모든 데이터 점. 도 5b: 녹동균에서 바이오필름 수명 비교(72시간(흑색 바) 대 24시간(오픈 바).
도 6은 시험된 재료의 월든 선도(로그(몰 전도도) (몰전도도: S/cm/M) 대 로그(1/점도)(점도:Poise)이다.

본 발명의 조성물은 표준 저장하에서 에멀젼 또는 마이크로 에멀젼 및 적용 조건(예. 실온 및 압력)을 형성하지도 않고 포함하지 않은, 순수한 이온성 액체를 포함한다. 이온성 액체는 통상적으로 적어도 하나의 양이온 성분 및 적어도 하나의 음이온성 성분을 함유한다. 바람직하게는, 이온성 액체의 구성 성분들 중 적어도 하나는 화학적 침투 촉진제며, 바람직하게는 양이온 및 음이온 성분 모두 화학적 침투 촉진제다. 상기 조성물은 또한 바람직하게는 전달할 약물을 포함한다. 선택적으로, 이온성 성분의 하나는 전달될 약물이다.

조성물은 경피 약물 전달을 증가시키는 유효량으로 개인의 피부에 국소적으로 적용된다. 개인의 피부에 적용하는 경우, 조성물은 적열, 작열 및/또는 가려운 느낌과 같은 과도한 자극을 유발하지 않는다.

일부 실시예에서, 피부를 통한 약물 수송의 비율 및/또는 양을 증가시키는 것 이외에, 상기 조성물은 세균 바이오 필름을 방해한다. 따라서, 이들 조성물은 세균 감염, 선택적으로 항생제 내성 피부 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 실시예에서, 조성물은 선택적으로 전달될 약물을 포함하지 하고, 상기 조성물은 감염을 치료하는 이온성 액체의 유효량을 포함할 수도 있다.

I. 표적 약물 전달용 약물-함유 조성물

조성물은 전달될 적어도 두 이온 성분을 함유한다. 상기 두 이온 성분은 적어도 두 이온 성분이거나, 적어도 하나의 이온 성분 및 전달될 약물 일 수 있다. 일부 실시예에서, 또한 상기 조성물은 경피적으로 전달될 약물을 함유한다. 상기 조성물은 광범위한 약물을 투여하기 위하여 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, IL은 피부 부위에서 세균 바이오필름을 제거하는 데 유효하다. 이들 실시예에서, 선택적으로, 상기 조성물은 추가로 전달될 약물을 전달하기 위해 포함되지 않는다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은, 세균의 성장을 억제할 수 있는 의료 장치의 표면과 같은, 합성 표면에 적용된다.

A. 이온 액체

여기서 사용되는 "이온성 액체(ILs)"는, 상온에서 액체 상태에 있는 유기염 또는 유기염 혼합물을 말한다. 이러한 급의 용매는 생산가공, 촉매, 약학 및 전자화학분야를 포함한 다양한 분야에서 유용한 것으로 알려져 왔다. 이온성 액체는 적어도 하나의 양이온 또는 적어도 하나의 음이온 성분을 포함한다. 선택적으로 IL은 추가적인 수소결합 공여자(즉, -OH 또는 -NH 기를 제공할 수 있는 임의의 분자), 예를 들면, 알코올, 지방산 및 아민을 포함한다(그러나 이에 한정되지 않는다).

일부 실시예에서, 상기 음이온 또는 양이온 성분은 또한 약물이다.

적어도 하나의 양이온 성분과 적어도 하나의 음이온 성분은 어떤 몰비로 존재할 수 있다. 몰비(음이온:양이온)의 예는 표 2에 제공된다. 예시적인 몰비(음이온:양이온)는 1:1, 1:2, 2:1, 1:3, 3:1, 2:3, 3:2이고, 이들 비율 사이의 범위이다.

여기에 개시된 조성물은 전형적으로 이온성 액체를 국소적을 포함한다. 음이온 또는 양이온을 개별적으로 조정하는 능력은 IL의 주 기능을 희생시키지 않고 2차및 3차 특성을 조정하기 위한 유리한 프레임워크을 제공한다. Hough, et al., "The third evolution of ionic liquids: active pharmaceutical ingredients", New Journal of Chemistry, 31:1429 (2007).

IL의 각 성분(즉, 양이온 및 음이온 성분) 또는 IL의 이온 성분 및 약물은 스스로 피부를 자극할 수 있다. 그러나 조성물에 사용된 이온 성분들(또는 이온 성분 및 약물)의 조합이 피부에 적용될 때 자극하지 않는다.

예시적인 이온성 액체들은 Grinstaff et al에 의한 PCT국제공개 WO 07/124397(본 명세서에 전부 참조되게 통합됨)에 개시되어 있다. 항세균 속성을 가진 이온성 액체의 예들은 Grinstaff et al에 의한 PCT국제공개 WO 2011/056545 (본 명세서에 전부 참조되게 통합됨)에 개시되어 있다.

이온성 액체는 각 경우 헤테로 고리를 독립적으로 함유하는 유기 양이온(cation)을 포함 할 수 있다. 상기 헤테로 고리는, 아자티오졸(azathiozoles), 피라졸(pyrazoles), 티아졸(thiazoles), 이소티아졸(isothiazoles), 옥소티아졸(oxothiazoles), 옥 사진(oxazines), 옥사조 라인(oxazo lines), 옥사조보로레스(oxazoboroles), 디티오아졸(dithioazoles), 트리아졸(triazoles), 셀레노졸(selenozoles), 옥사포폴레스(oxaphopholes), 피롤(pyrroles), 보로레스(boroles), 퓨란(furans), 티오펜(thiophenes), 포스포레스(phospholes), 펜타졸(pentazoles), 인돌(indoles), 인돌린(indolines), 옥사졸, 이소오자졸(isoozazoles), 이소트리아졸(isotriazoles), 테트라졸, 벤조퓨란, 디벤조푸란, 벤조티오펜(benzothiophenes), 디벤조티오펜(dibenzothiophenes), 티아디아졸, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피페 라진, 피피딘(pipidines), 모르포렌(morpholenes), 피란, 아놀린(annolines), 프탈진(phthalzines), 퀴나조린(quinazolines), 퀴녹스린(quinoxalines), 퀴놀린, 이소퀴놀린, 타진(thazines), 옥사진 및 아자아눌렌(azaannulenes)로 이루어진 그룹에서 선택된다. 이온성 액체는 아크릴 유기 양이온(cation), 예컨대 아미딘, 이민, 구아딘과 같은 아민, 포스핀이민(phosphinimines), 아르신, 스티빈(stibines), 에테르, 티오에테르 및 셀레노에테르(selenoethers)와 같은 포스핀을 포함할 수 있다.

이온성 액체는 각 경우에 카르복실산, 술폰산, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로포스페이트, 비스-트리플루오로메탄-술폰, 및 이들의 유도체를, 독립적으로 포함한 유기 또는 무기 음이온을 포함할 수 있다.

이온성 액체에 포함될 수 있는 추가적인 음이온 종(species)은, 지방산, 알콜, 붕산염, 인산염, 질산염, 황산염, 트리플레이트, 안티몬, 카보란, 폴리-옥소 메탈레이트(polyoxometalates) 및 메탈로보란(metalloboranes)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

일부 실시예에서, IL은 깊은 공정(eutectic) 용제 (DES)이다. DES는 개별 성분 중 어느 하나보다 더 낮은 융점 공정을 형성하는, 혼합물로 구성된 특별한 특성을 가진 이온성 용매이다. 예시적인 DES는, 콜린 올레이트, 콜린 헥사노에이트, 콜린 제라네이트, 콜린 말로네이트 (콜린 디소디움 말로네이트), 및 우레아-콜린을 포함한다. 그러나, 이에 한정되지 않는다. 이것들에서, 제형은 DES이고, 과도한 카르복실레이트는 1:1 이온쌍을 배제하므로 진정한 이온성 액체는 아니다.

상기 성분들 중 하나 또는 하나 이상은 화학적 침투 촉진제일 수 있다.

바람직하게는, 상기 이온성 액체는 음이온 성분과 조합된 [P(C₁₄H₂₉)(C₆H₁₃)³]⁺ ("PR₄")를 포함하고, 바람직하게는 상기 음이온 성분은 지방산 염이다. 예시적인 지방산은 미리스트올레산, 팔미트산, 사피에닉산, 올레산, 엘라이드산, 제라닉산 바세닌산, 리놀레산, 리놀레이드산, α-리놀렌산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산,에루크산, 도코사헥사엔산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 헥산산, 에난산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 논아데실산, 아라키드산, 헤네이코실산 , 베헨산, 트리코실산, 리그노세르산, 펜타코실산, 세로트산산, 헤파타코실산, 몬탄산, 논아코실산, 멜리산, 헤나트리아코틸산, 라세로산, 프실산, 게드산, 세로플라스틱산 또는 헥사트리아콘틸산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 지방산염은 올레산 나트륨, 탄산나트륨, 게르마늄, 소디움 헥사노에이트를 포함한다.

IL의 양이온과 음이온 성분의 물리적 특성

바람직하게는 경피 전달제로서 사용되는 물질은, Viscolab 3000 점도계와 같은 표준 점도계(Cambridge Viscosity, Medford, MA)를 사용하여 측정 할 때, 실온에서 약 1,500 cP 이하의 점도를 갖는다.

점도와 이온성 액체의 전도도 사이의 관계는 IL에서 이온의 이동도에 대한 통찰을 제공 할 수 있다, 예를 들어, 양이온과 음이온은 양이온-음이온 쌍으로 견고히 연관되거나 자유롭게 유동하게 되어 있다. Walden 규칙(몰 전도도와 점도의 산물은 일정한 값이다)은 순수한 이온성 액체에 대해 유지된다. Xu, et al., "Ionic Liquids: Ion Mobilities, Glass Temperatures, and Fragilities", Journal of Physical Chemistry B, 107(25): 6170-6178 (2003).

도 6은 완전히 해리된 KCl의 묽은 수용액의 이상적인 월든 선(Walden line)이 기울기 = 1을 가지는 월든 선도(Walden plot)를 나타낸다. 저 전도성은, 양이온-음이온 쌍이 매우 연관되고 경피 전달을 위해 유리함을 나타낸다. 또한 저 점도는 피부를 통해 수송에 도움이 된다.

일부 실시예에서, 경피 약물 제형을 위한 이온성 액체는 월든 선도의 우측 하단에서 실온 값을 가진다. 실시예들에서 보여지는 바와 같이, 최량의 피부 수송 특성을 나타내는 일부 재료는 PR4-올레산 및 콜린 게라네이트(choline geranate)와 같이, 선도의 우측 하부에 놓인다.

이온성 액체는, 상온에서의 그 전도도 및 점도가, 월든 선도에 그려질 때, 월든 선도의 우측 하단에 위치되도록 선택될 수 있다.

화학적 침투 촉진제(Chemical Permeation Enhancer)

본 명세서의 "화학적 침투 촉진제" 또는 "CPE"는 일반적으로 세포막의 구조(세포간 경로)를 변경 및/또는 각질층의 세포(세포사이의 경로) 사이의 긴밀한 접합을 변경하는 것에 의해, 피부의 상피(각질층)를 가로지르는 수송을 도와주는 화합물을 말한다.

예시적인 음이온의 CPEs는 양이온의 계면활성제, 양이온의 폴리머(예, 폴리리신,폴리에틸렌 이민, 폴리아르기닌), 패티 아민(fatty amines), 및 질소-함유 고리를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

예시적인 양이온의 CPEs는 양이온의 계면활성제(예, 소디움라우릴설페이트, 소디움도데실설페이트, 소디움옥틸설페이트), 및 패티 아민(fatty amines)의 염들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

아래 표1은 하전에 의해 특징지워진 다수의 예시적인 CPEs와 범주의 목록이다. 일부는 하전되지 않고 하전될 수 있거나 하전된 유도체를 가질 수 있다. 추가적인 CPEs는, 여기에서 참조되는 KARNADE 2005에 알려져 있고 개시되어 있다.

표적된 전달

조성물은 예컨대 각질층, 표피 및/또는 진피 내, 또는 피부의 모든 층을 넘어 관통하여, 특정 위치에 약물을 전달하도록 선택될 수도 있다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 상이한 IL은 다음에 적용된 IL에 따라 세 가지 다른 전송 체계를 보여 주었다: 1) 공여 용액에서 약물 고정. 2) SC내에, 표피 및 진피의 국지화 및 유지 강화. 3) 피부의 모든 층을 관통하여 그리고 수용 용액안으로 경피 침투를 강화. 모든 실시 예에서, 조성물은 그 자체로 구성 성분 중 하나 이상이 자극할 수 있지만, 피부를 자극하지 않는다.

일부 실시예에서, 조성물의 구성성분들 (예를 들어, 양이온 성분, 음이온 성분, 및/또는 약물)은 전달될 약물이 피부의 층내로 전달되도록 선택된다. 이는 감염, 베임, 화상, 또는 염증과 같은, 피부 질환 또는 장애의 치료에 특히 유용할 수 있다.

다른 실시예에서, 조성물의 성분들(예를 들어 양이온 성분, 음이온 성분, 및/또는 약물)은 전달될 약물을 피부를 통해 수송되도록 선택된다.

또 다른 실시예에서, 조성물의 성분들은 각질층을 통한 약물(또는 기타 물질)의 전달을 방지하도록 선택될 수 있다. 이 것은 도포가 피부를 보호하거나 크고 노출된 상처를 치료하기 위한 코팅제로서 유용할 수 있다.

B. 전달될 약물

경피적으로 전달될 약물은 생체 내에서 치료, 진단, 또는 예방 효과를 제공하는 화학적 또는 생물학적 분자 일 수 있다. 약물-함유 조성물은 임의의 적합한 약물을 포함 할 수 있다. 약물은 치료 또는 예방될 질병 또는 장애에 따라 선택된다. 약물은 단백질 또는 펩티드와 같은 작은 분자 또는 거대분자일 수 있다. 바람직한 실시예에서, 상기 약물은 단백질 또는 펩티드이다. 그러나, 광범위한 약물이 조성물에 포함될 수 있다. 여기서 설명되는 제형에 사용되기 위하여 고려된 약물은, 다음에 한정되는 것은 아니지만 다음의 약물 범주와 예 및 이들 약물의 대안적 형태, 즉 대안적인 염의 형태, 자유로운 산형태, 염기 형태 및 수화물을 포함한다:

진통제/해열제(예, 아스피린, 아세트 아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 나트륨, 부 프레놀핀, 프로폭시펜 하이드록시클로라이드, 프로폭시펜 나프실레이트, 메페리 딘 하이드로클로라이드, 하이드로모르폰 하이드로클로라이드, 모르핀, 옥시코돈, 코데인, 디하이드로코데인 비타르트레이트, 펜타조신, 하이드로코돈 비타르트레이트, 레보르판올, 디플루니살, 트롤아민 살리실레이트, 날부핀 염산염, 메페나믹산, 부토르파놀, 살리실산 콜린, 부타비탈, 페닐토로사민 시트르산, 디펜히드라민 시트르산, 메토트리메프라진, 시나메드린 염산염 및 메프로바메이트);

항천식제 (예를 들면, 케토티 펜 및 트락사녹스);

항생제 (예, 네오마이신, 스트렙토마이신, 클로람페니콜, 세팔로스포린, 암피실린, 페니실린, 테트라시클린 및 시프로플록사신);

항우울제 (예를 들어, 네포팜, 옥시페르틴, 독세핀, 아목사핀, 트라조돈, 아미트립 틸린, 마프로틸린, 페넬진, 데시프라민, 노르트립틸린, 트라닐사이프로민, 플루옥), 독세핀, 이미프라민, 이미프라민 파모에이트, 이소카르복사지드, 트리미프라민 및 프로트립틸린);

항당뇨병제 (예 : 비구아니드 및 설포닐우레아 유도체);

항진균제 (예, 그리세오풀빈, 케토코나졸, 이트라코니졸, 암포테리신 B, 니스타틴 및 칸디시딘);

항고혈압제 (예를 들면, 프로프라놀롤, 프로파페논, 옥시프레노롤, 니페디핀, 레 세르핀, 트리메타판, 페녹시벤자민, 파르길린 하이드로크로라이드, 데세르피딘,디아조사이드, 구아네티딘 모노술페이트, 미녹시딜, 레스신아민, 소디움 니트로프루시드, 라우울피아 세르펜티나, 알세록실론 및 펜톨 라민); 소염제 (예, (비-스테로이드 성) 인도메타신, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센, 이부프로펜, 라미페나존, 피록시캄, (스테로이드 성) 코르티손, 덱사메타손, 프루아자코르트, 셀레콕 시브,로페콕시브, 하이드로코르티손, 프레드니솔론 및 프레드니손);

항암제 (예, 시클로포스파미드, 악티노마이신, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 카르보플라틴, 카무스틴 (BCNU), 메틸-CCNU, 시스플라틴, 에토포사이드, 캄프토테신 및 이의 유도체, 멜팔란, 파클리탁셀 및 그의 유도체, 도세탁셀 및 그의 유도체, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 타목시펜 및 피포술판);

항불안제 (예를 들어, 로라제팜, 부스피론, 프라제팜, 클로르디아제폭사이드, 옥사 제팜, 하이드록시진 파모에이트, 하디록시진 하이드로클로라이드, 알프라졸람, 드로페리돌, 할라제팜, 클로메자논 및 트롤렌);

면역 억제제 (예, 시클로스포린, 아자티오프린, 미조리빈, 및 FK506 (타크롤리무스));

항편두통제 (예를 들면, 에르고타민, 프로프라놀롤, 이소메테프텐뮤케이트 및 디 클로);

진정제/수면제 (예를 들어, 펜토바르비탈, 펜토바르비탈 및 세코바르비탈과 같은 바르비탈, 예컨대 플루라제팜 클로라이드, 트리아졸람, 미다졸람과 같은 벤조디아자핀);

항 협심증제 (예, 베타-아드레날린 차단제, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 펜타에리트리톨 및 에리리톨 등의 질산염, 예컨대 니페디핀과 같은 칼슘 채널 차단제, 및 딜티아젬);

항 정신병제 (예, 할로페리돌, 록사핀 숙신산, 록사핀 염산, 티오리다진, 티오르다진 염산, 티오틱센, 플루페나진, 플루페나진 데카노에이트, 플루페나진 에난테이트, 트리플루오페라진, 클로르프로마진, 페르페나진, 리튬 시트레이트 및 클로르페라진);

조증제 (예, 탄산 리튬);

항 부정맥제 (예를 들면, 브레티리움 토실레이트, 에스모롤, 베라파밀, 아미오다론, 엔카이니드, 디곡신, 디지톡신, 멕실레틴, 디소피라미드 포스페이트, 프로카인아미드, 퀴니딘술페이트, 퀴니딘, 글루콘산 퀴니딘, 폴리갈락투로네이트, 플레카이미드 아세트산, 토카이니드 및 리도카인);

항관절염제(예컨대, 페닐부타존, 술린닥, 페니실라민, 살살레이트, 피록시캄, 아자 티오프린, 인도메타신, 메클로페나메이트, 금 소듐 티오말레이트, 케토프로펜, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 톨메틴 나트륨);

항통풍제제 (예를 들어, 콜히친, 알로푸리놀과);

항응고제 (예, 헤파린, 헤파린 나트륨, 와파린 나트륨);

혈전 용해제 (예, 유로키나제, 스트렙토 및 알테플라제 군);

항 섬유소 용해제 (예를 들면, 아미노카프로산);

혈액유동제 (예를 들어, 펜톡시필린);

항 혈소판제 (예, 아스피린);

항 경련제 (예를 들면, 발프로산, 디발프로엑스 나트륨, 페니토인, 페니토인 나트륨, 클로나제팜, 프리미돈, 페노바비탈, 카바마제핀, 아모바비탈 나트륨, 메스숙시미드, 메타르비탈, 메포바르비탈, 메페니토인, 펜숙시미드, 파라메타디온, 에토토인, 페나세미드, 소디움 세코바르비톨, 클로라제페이트 칼륨, 및 트리메타디온);

항 파킨슨제 (예, 에토숙시미드);

항 히스타민제/항소양제 (예 : 히드록시진, 디펜히드라민, 클로르페니라민, 브롬페니라민 말레인산, 시프로헵타딘 히드로클로라이드, 테르페나딘, 클레마스틴 푸마레이트, 트리프로리딘, 카르비녹사민, 디페닐피라린, 페닌다민, 아자타딘, 트리페렌아민, 덱스클로로페니라민 말레이트, 메트디라진 및);

칼슘 조절 (예를 들어, 칼시토닌 및 부갑상선 호르몬)에 유용제;

항균제 (예, 아미카신 설페이트, 아즈트레오남, 클로람페니콜, 클로람페니콜, 팔미트 산, 시프로플록사신, 클린다마이신, 클린다마이신 팔미테이트, 클린다마이신 포스페이트, 메트로니다졸, 메트로니다졸 하이드로클로라이드, 젠타마이신 설페이트, 린코 마이신 염산염, 토브라마이신 설페이트, 반코마이신 하이드로클로라이드, 폴리믹신 B 설페이트, 소디움 콜리스티메테이트 및 콜리스틴 설페이트);

항 바이러스제 (예컨대, 인터페론 알파, 베타 또는 감마, 지도부딘, 염산 아만타딘, 리바비린 및 아시클로비르);

항균제 (예, 세파졸린 소디움, 세파르딘, 세파클로르, 카나마이신 나트륨, ceftizoxime 나트륨, cefoperazone 나트륨, cefotetan 나트륨, 세푸 전자 azotil, 세포 탁심 나트륨, cefadroxil 수화물, 세팔 렉신, 세 팔로 나트륨, 세팔 렉신 염산염 수화물 cefamandole nafate, cefoxitin 나트륨과 같은 세 팔로 스포린 , 나트륨, ceforanide, 세프 트리 악손 나트륨, ceftazidime에, cefadroxil, cephradine 및 세푸 나트륨을 cefonicid 그러한 암피실린, 아목시실린, 페니실린 G의 벤 자틴, cyclacillin, 암피실린 나트륨, 페니실린 G 칼륨, 페니실린 V 칼륨, 피 페라 실린 나트륨, 옥사 실린 나트륨, bacampicillin으로 페니실린 염산염 cloxacillin 나트륨, 나트륨 ticarcillin, 나트륨, 카르 베니 실린을 인다 닐 나트륨, 페니실린 G의 프로 카인, 메티 실린 나트륨 및 나프 실린 나트륨 azlocillin, 예컨대 에리트로 푸말 에리트로 마이신, 에리트로 마이신 estolate, 에리트로 마이신 락토, 에리트로 마이신 스테아 레이트 및 에리트로 마이신 푸말로서 에리스로 마이신 및 테트라 사이클린 등을 테트라 사이클린 히드로 클로라이드, 독시사이클린의 hyclate과 미노사이클린 염산염, 아지트로 마이신, 클라리) 등;

항 감염제 (예, GM-CSF);

기관지 확장제 (예를 들어, 에피네프린, 염산 metaproterenol, 황산 테르 부 탈린 (terbutaline), 황산 isoetharine, isoetharine 메실, isoetharine 염산염, 알부 테롤, 황산 알부 테롤, bitolterolmesylate, 이소 클로라이드, 테르 부 탈린 (terbutaline), 황산 에피네프린 타르트, metaproterenol 설페이트, 에피네프린, 에피네프린 타르트 레이트와 같은 교감 신경, 항콜린 예컨대 이프 라트로 피움 브로마이드 화제, 예컨대 아미노필린, dyphylline, metaproterenol 황산 및 아미노필린과 같은 잔틴, 예컨대 크로 몰린 나트륨과 같은 비만 세포 안정 화제, 예컨대 베클로메타손 디프로피오네이트 (BDP), 및 베 클로 메타 손 디프로 피오 네이트 일 수화물로서 흡입 스테로이드, 살부타몰, 이프 라트로퓸 브로마이드, 부데소니드, 케토티펜 ; 살 메테 롤,지나 포 에이트, 테르부탈린 (terbutaline), 황산, 트리암시놀론, 테오필린, 네도 크로 밀 나트륨, metaproterenol 황산, 알부 테롤, 플루 니 솔리드, 플루 티카 손 프로 피오;

스테로이드 화합물, 호르몬 및 호르몬 유사체 (예를 들어, 인크 레틴 및 GLP-1과 엑 세네 티드 등의 인크 레틴 유사체 등 다나졸, 테스토스테론 피오 네이트, fluoxymesterone, ethyltestosterone, 테스토스테론 enathate, methyltestosterone, fluoxymesterone, 테스토스테론 피오 네이트 등의 안드로겐, 에스트로겐 등의 에스트라 디올 등, estropipate 및 공액 에스트로겐, 예컨대 methoxyprogesterone 아세테이트 및 노르 에틴 드론 아세테이트, 프로게스틴, 예컨대 트리암시놀론, 베타메타손, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손 아세테이트, 프레드 니존, 메틸 프레드니솔론 아세테이트 현탁액, 트리암시놀론 아세토 니드, 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론 인산 나트륨과 같은 코르티코 스테로이드 , 메틸 프레드니솔론 나트륨 숙시 네이트, 히드로 코르티손 나트륨 숙시 네이트, 트리암시놀론 hexacetonide, 하이드로 코르티손, 하이드로 코르티손 피오 네이트, 프레드니솔론, fludrocortisone 아세트산 paramethasone 아세테이트, 프레드니솔론 tebutate, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 인산 나트륨, 및 히드로 코르티손 나트륨 숙시 네이트; 이러한 레보 티록신 나트륨 등과 갑상선 호르몬);

혈당 강하제 (예를 들어, 인간 인슐린, 정제 소 인슐린, 정제 돼지 인슐린, 재조합 적으로 생산 된 인슐린, 인슐린 유사체, 글리 부 리드, 클로르, 글 리피 지드, 톨 부타 미드 및 tolazamide);

저지혈증제 (예를 들어, 클로 피 브레이트, 덱스 트로 나트륨, 프로 부콜, pravastitin, 아토르바스타틴, 로바스타틴 및 니아신);

펩타이드;

단백질 (예, DNase를, alginase, 슈퍼 옥사이드 디스 뮤 타제 및 리파제);

핵산 (예, 본원에 기재된 단백질의 어떠한 한 siRNA를 포함하는 임의의 치료 학적으로 유용한 단백질을 암호화하는 센스 또는 안티센스 핵산);

적혈구 자극 (예를 들어, 에리트로 포이 에틴)에 유용 제;

항 궤양제/항 역류제 (예, 파 모티 딘, 시메티딘 및 라니티딘 하이드로 클로라이드);

항 최토제/진토제 (예를 들면, meclizine 염산 nabilone, 클로르 페라 진, 디 멘히 드리 네이트, 프로 메타 진 하이드로 클로라이드, thiethylperazine 및 스코 폴라 민);

지용성 비타민 (예, 비타민 A, D, E, K 등);

뿐만 아니라, 미토탄, 할로니프로소우레아스, 안트로시클린 및 엘리프티신과 같은 다른 약물도 포함한다.

이들과 다른 유용한 약물과 각 클래스내의 종들 목록이 Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 30th Ed. (The Pharmaceutical Press, London 1993)에서 볼 수 있고, 그 개시내용은 본 명세서에서 참조된다.

C. 투여 형태 (Dosage forms)

피부에 전달하기에 적합한 임의의 투여 형태가 사용될 수 있다. 상기 조성물은 필름, 저장소, 패치 또는 스트레이트 액체, 크림, 로션의 형태일 수 있다.

일 실시예에서, IL은 IL을 보유하기 위한 저장소를 포함하는 약물 전달 장치에 의해 피부 표면에 전달된다. 바람직한 실시예에서, 저장조는 하나 이상의 약물(들)을 포함한다.

다른 실시예에서, IL는 약물 전달 장치 내에 포함될 수 있다. 다양한 형상 및 다양한 구조를 갖는 다양한 장비가 형성될 수 있다. 예를 들어, 상기 장치는 IL을 포함한 멀티 콤파트먼트 장치일 수 있다.

II. 조성물의 사용

본 명세서에 기재된 조성물은 경피적 약물 전달을 위해 사용될 수 있다.

상기 조성물은 아토피성 피부염, 여드름, 창상, 염증, 모낭염, 진균 감염, 감염성 기원의 기타 질환을 포함하는, 피부 질환 또는 장애를 치료하기 위해 피부 표면에 적용될 수 있다. 그러나 이에 한정되지 않는다.

일부 실시예에서, 조성물의 성분 (예를 들어 양이온 성분, 음이온 성분, 및/또는 약물)을 전달하기 위해 약물이 피부의 층 내에서 전달되도록 선택된다. 이것은 감염, 절단, 화상, 또는 발진의 치료로 질환 또는 피부 질환의 치료에 특히 유용하다.

다른 실시예에서, 조성물의 성분 (예를 들어 양이온 성분, 음이온 성분, 및/또는 약물)을 전달하기 위한 약물을 피부를 통해 전송되도록 선택된다.

또 다른 실시예에서, 조성물의 성분들은 각질층을 통한 약물의 전달 (또는 기타 물질)을 방지하도록 선택 될 수 있다. 이러한 실시예에서, 조성물은 피부를 보호하거나 크게 열린 상처를 치료하는 피막을 형성하는 피부의 표면에 적용될 수 있다.

일부 실시예에서, 상기 조성물은 세균 바이오 필름을 파괴하는 유효량의 IL을 함유한다. 이러한 실시예에서 상기 조성물은 전달될 약제를 포함하지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 하나의 양이온 성분과 음이온 성분 중 하나를 포함하고, 양이온과 음이온 성분 이외에 전달될 약제를 포함하지 않는 이온 성 액체를 함유 할 수 있다. 이 조성물은 표면 합성 또는 생물학적 표면 (예를 들어, 피부)에 적용될 수 있다.

일부 실시예에서, 상기 조성물은 합성 표면에 미생물 성장을 억제하는데 효과적인 양의 IL을 함유한다. 예를 들어, 표면은 이식 의료 장치와 같은 의료 장치의 표면일 수 있다.

실시예

일반적인 실험 재료

트리헥실테트라데실포스포니움(Trihexyltetradecylphosphonium) 클로라이드 또는 CYPHOS (101 CY101)는, Cytec Specialty Chemicals (Niagara Falls, Ontario)로부터 기증받은 것이었고, 1M 중탄산 나트륨과 물로 세척하고 300 nm 외의 UV-비스 흡수가 소멸될 때까지 헥산으로 추출하여 사용하기 전에 정제되었고, 2 mL의 물 pH는 이온성 액체의 2 mL를 함께 진탕될 때 변화하지 않았다. 그리고나서, CY101는 24 시간 동안 진공하에 80℃에서 건조시켰다.

제라산을 상업적으로 이용가능한 기술 등급(Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri)에서 -70℃에서 70 중량 % 제라산/30 중량% 아세톤의 용액으로부터 반복된(5-7x) 재결정화에 의해 정제되었다. 제품의 순도는 1H NMR 스펙트럼 및 전도도 측정에 의해 평가되었다.

친유성의 결정

n-옥타놀의 250 mL의 부피는 ddH2O 100㎖로 진탕하고 밤새 방치하였다. 포화된 옥타놀 5 mL의 메스 플라스크에 각각 IL 0.01 M 용액 뿐만 아니라 물, 0.01 M 용액을 제조하였다. 0.01M의 흡수 검출기 너무 높았다 때문에 콜린-올레이트와 BZBN 물질에서는 분석 농도는 각각 0.0005 M과 0.0001 M이었다. 낮은 농도에서의 흡수가 검출의 허용 한계 미만이므로, BMP-NTf2 IL은 0.2 M에서 분석되었다. 205와 215 nm의 사이에서 최대 흡수는 모든 경우에서 관찰되었다.

IL 용액의 4M 부분은 1분 동안 4 mL의 ddH2O로 진탕된 다음, 1분 간 부드러운 원심 분리 (1000 rpm, 129 x g, Thermo IEC Centra CL2 centrifuge, 4-hole fixed angle rotor 804SF, Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts)하여 두 층의 깨끗한 분리를 얻었다. 옥타놀 층과 물 층의 흡수를 측정하고, 스톡 용액의 흡수와 비교하였다. 측정은 3 회 반복하고, 분배 계수는 평균값으로 보고하였다. 옥타놀의 IL의 %는 추출 전에 옥타놀의 IL의 흡수도로 나눈 값을 추출 후 옥탄 층의 흡수도로 계산하였다. 물/옥타놀 분배 계수는 물에서 IL의 퍼센트로 나눈 옥타놀의 IL의 비율의 로그로 계산되었다.

점도 및 DSC

점도는 3,000 Viscolab 점도계(Cambridge Viscosity, Medford, MA)로써 측정되었다. 샘플은 90℃로 가열되었고 점도는 각각의 온도에서 8분의 평형과 50과 90℃ 사이에서 2도 단위로 기록되었다. 저온 시차 주사 열량계 (DSC)는 DSC882e 기기(Mettler-Toledo Inc., Columbus, Ohio)에서 알루미늄 도가니에 18-21 mg의 샘플 크기와 분당 10℃의 램프율로 -60 내지 120℃의 온도 범위를 두 번의 완전한 스캔으로 N2 분위기하에 수행하였다.

전도도 및 밀도

전도도의 결정은 점성 액체에 사용 (복사계 분석 CDC241-9)에 대한 설계의 KCl과 교정 2 극 전극과의 ION450 벤치 탑 미터 (복사계 분석)에 만들어졌다. 전도도는 25℃에서 깔끔한 IL의 교반 3 ML의 볼륨에 샘플을 3 회 측정 하였다. 밀도는 1 mL 부피 플라스크 분석 저울을 사용하여 IL 마다 3 회 측정하였다.

UV-VI와 NMR 분광학

흡수 스펙트럼은 휴렛 팩커드 8453 다이오드 어레이 분광계에(Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA) 1cm 경로 길이 석영 큐벳에서 수집하였다. NMR 데이터 세트는 CDCl3 중 50 mM의 농도의 시료를 이용하여 300 MHz Bruker 기기에 수집되었다.

[PR4] [카르복실레이트] ILs의 제조

PR ₄ -올레에이트의 제조.

[P(C14H29)(C6H13)3]+ 양이온을 포함하는 이온성 액체와 올레이트 음이온은 소금 치환 반응을 통해 제조하였다. 클로로포름 올레산 나트륨 50 ㎖의 용액에(10.0 g,0.035mol), 클로로포름 트리헥실테트라데실포스포니움 클로라이드 (trihexyltetradecylphosphonium chloride) (CY101, 18.39 g, 0.35 몰)의 용액 50 mL를 첨가하였다. 50ml의 물을 5 회에 나누어 교반된 용액에 첨가하고 제거하고, 그 후 질산은으로 제거된 물의 시험은 클로라이드의 존재 하에서 더 이상 긍정적이지 않았다. 용매는 클로로포름 층에서 제거되었고, 결과 IL은 48시간 동안 80℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다.

25℃에서 물리적 특성 : 물에 대한 용해도 = 추적; 밀도 = 0.882 g/㎖; 전도성 = 0.016 ms/cm; 점도 = 299 cP.

PR ₄ -헥사노에이트의 제조.

15ml의 메탄올에 1.46 g(0.011 mol)의 소디움 헥사노에이트의 용액에, CY101 5.48 g (0.011 mol)을 첨가하였다. 그 혼합물은 15분간 교반하고 메탄올은 회전식 증발기에서 제거되었으며, 질산은으로 물 시험에서 클로라이드가 전혀 존재하지 않음을 보여줄때까지, IL은 3x15 mL의 물로 분리깔때기에서 세척되었다. 그 결과 IL은 48시간 동안 80℃ 진공 오븐에서 건조시켰다

25℃에서 물리적 특성 : 물에 대한 용해도 = 추적; 밀도 = 0.912 g/㎖; 전도성 = 0.488 ms/cm; 점도 = 154 cP.

PR ₄ -제라네이트의 제조.

-70℃에서 70 % 제라닉 산/30 % 아세톤으로부터 5회 재결정화 후, 닐산 (16.2 g, 0.096 몰)이 500mL의 둥근 바닥 플라스크 안의 소디움 비카르보네이트(50㎖ ddH2O내 8.09g)에 첨가되었고 pH 8.5가 될 때까지 교반되었으며, 그 용액은 하나의 상으로 수렴되었다. 깔끔한 CY101 (50g, 0.96 몰)이 첨가되었고, 2상의 혼합물은 2시간동안 교반되었다. CY101 층은 ddH2O로 3 회 세척하고 회전 증발과 48 시간 동안 65 ℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다.

25℃에서 물리적 특성 : 물에 대한 용해도 = 추적; 밀도 = 0.931 g/㎖; 전도성 = 0.156 ms/cm; 점도 = 122 cP.

다른 IL의 제조

콜린-NTf2의 제조. 콜린-NTf2의 합성은 Nockemann 등에 의해 기술 된 바와 같고[1], 수행 하였다. 밀도 (1.5 g/㎖), NMR(1H 및 13C) 및 융점(30 ℃)가 공표된 값과 일치함을 알게 되었다. 25℃에서의 물리적 특성 : 물에 대한 용해도 = 1.7 M; 밀도 = 1.53 g/㎖; 전도성 = 1.46 mS / cm; 점도 = 125 cP.

BMP-NTf2의 제조. 1-부틸-메틸피롤리디니움(BMP)-비스프리플리미드(NTf2)(BMP-NTf2)의 합성은 MacFarlane, D.R., et al., "Pyrrolidinium imides: A new family of molten salts and conductive plastic crystal phases," Journal of Physical Chemistry B, 103(20):4164-4170 (1999)에 개시된 바와 같이 수행되었고, Baker, S.N., et al., "Fluorescence studies of protein thermostability in ionic liquids", Chemical Communications, (8): 940-1 (2004)에서 설명된 바와 같이 변경되었다.

25℃에서의 물리적 특성 : 물에 대한 용해도 = 0.2 M; 밀도 = 1.39 g/㎖; 전도성 = 1.99 mS / cm; 점도 = 72.7 cP.

Bze-ZnCl2-BMP-NTf2의 제조. 두 이온성 액체, BMP-NTf2와 벤제토늄-Cl-(ZnCl2)2 는 합성되고 난 후, 80ㅀC 에서 2시간 동안 교반하여 50/50 wt %의 혼합물로 결합되었다. BMP-NTf2와 벤제토늄-Cl-(ZnCl2)2의 합성은 벤제토늄 클로라이드와 무수 아연 클로라이드의 두 상당물의 혼합물로부터 Lovejoy, K.S., et al., "Utilization of Metal Halide Species Ambiguity to Develop Amorphous, Stabilized Pharmaceutical Agents As Ionic Liquids" Crystal Growth & Design, 12(11): p. 5357-5364 (2012)에 설명된 바와 같이 수행되었고, 그 후 BMP-NTf2와 결합하였다.

25℃에서의 물리적 특성 : 물에 대한 용해도 = 0.2 M; 밀도 = 1.40 g/㎖; 전도성 = 0.026 mS / cm; 점도 = 8176 cP.

1-헥실-3-메틸이미다졸리움 클로라이드 (HMIM-Cl)의 제조.

Wilkes, J.S., et al., "Dialkylimidazolium Chloroaluminate Melts - a New Class of Room-Temperature Ionic Liquids for Electrochemistry", Spectroscopy and Synthesis. Inorganic Chemistry, 21(3): 1263-1264 (1982)에서 부틸 유도체에 대하여 설명된 바와 같이, 1-메틸이미다졸(11.9 g, 0.122 몰)이 클로로헥산의 과도량(20.98 g, 0.146 몰)으로 3시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 환류되었고, 이는 반응 혼합물의 몇 방울을 Cu(SO4) 수용액에 첨가할 때 청색이 존재하지 않는 것으로 시험된 바와 같다. Carson, L., et al., "Antibiofilm activities of 1-alkyl-3-methylimidazolium chloride ionic liquids", Green Chemistry, 11(4): p. 492-497 (2009). 클로로헥산은 회전 증발에 의해 제거되었다.

25℃에서의 물리적 특성 : 물에 대한 용해도 = 0.7 M; 밀도 = 1.005 g/㎖; 전도성 = 0.340 mS / cm; 점도 = 680 cP.

[콜린][카르복실레이트]2 깊은 공융 용매의 제조

콜린/카복실산 비의 결정. 20 mL의 섬광 바이알의 깔끔한 헥산 산(2g, 0.007 몰)을 3, 2, 1, 0.5, 또는 콜린 중탄산염 0.33 당량 (80 중량% 용액)에 첨가하였다. 그 혼합물을 CO2 방출이 중단될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 20분 동안 60℃에서 회전 증발에 의해 제거하고, 각 생성물을 60℃에서 48시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다. 융점은 설명된 바와 같이 DSC에 의해 측정하였고, 바람직한 조성물은 최저 융점 의 것으로 측정되었다.

콜린 올레이트의 제조. 카르복실레이트 2 당량과 콜린 1당량을 함유한 깊은 공융 용매 (DESs)는 콜린 중탄산염을 중화하여 제조하였다. 콜린 바이카보네이트 (2.73 g, 0.0165 몰)의 80 중량 % 용액 3.41 g을 250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 깔끔한 올레산의 두 상당물(9.34 g, 0.033 mol)에 첨가하였다. 20 mL의 메탄올의 일부를 실온에서 교반 개선 혼합물에 첨가하고, CO2가 더 이상 발달하지 않을 때까지 교반을 계속하였다. 용매를 20 분 동안 60 ℃에서 회전 증발에 의해 제거하고, 생성물을 60℃에서 48 시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다.

25℃에서의 물리적 특성 : 물에 대한 용해도 = 0.2 M; 밀도 = 0.98 g/㎖; 전도성 = 0.087 mS / cm; 점도 = 880 cP.

콜린 헥사노에이트의 제조.

콜린 바이카보네이트 (11.38 g, 0.069 몰)의 80 중량 % 용액 14.22 g을 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 깔끔한 헥산 산 2 당량 (16g, 0.138 몰)에 첨가하였다. 더 CO2 진화되지 않을 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 용매를 20 분 동안 60 ℃에서 회전 증발에 의해 제거하고, 생성물을 60 ℃에서 48 시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다.

25℃에서의 물리적 특성 : 물에 대한 용해도 = 0.5 M; 밀도 = 1.01 g/㎖; 전도성 = 0.816 mS / cm; 점도 = 181 cP; 융점 = -94 ℃.

콜린 제라네이트의 제조.

콜린 중탄산염 (80 중량 % 용액, 6.06 g, 0.029 mol)을 1 당량의 70 % 제라 산 / 30 % 아세톤 -70 ℃에서 깔끔한 제라 산 2 당량 (9.88 g, 0.059 몰) 재결정 배를 첨가 , 500 mL의 둥근 바닥 플라스크한다. 더 CO2 진화되지 않을 때까지 혼합물을 실온에서 교반 하였다. 용매를 20 분 동안 60 ℃에서 회전 증발에 의해 제거하고, 생성물을 60 ℃에서 48 시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다.

25℃에서의 물리적 특성 : 물에 대한 용해도 = 0.5 M; 밀도 = 0.990 g / ㎖; 전도성 = 0.0431 MS / cm; 점도 = 1345 cP 인.

콜린 말로네이트의 제조.

말론산은 디카르복실산, 콜린 클로라이드 1 당량과 함께 사용된 1 당량이기 때문에, 염화콜린 (3.70 g, 0.027 mol)을 1 당량은 250 ㎖의 말 론산 1 당량 (2.76 g, 0.027 mol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 재료는 45 ℃에서 24 시간 동안 진공 오븐에서 5 ~ PSI의 N2를 사용하여 셀 라이트의 0.5 mL를 함유하는 파스퇴르 피펫을 통해 여과하고 건조시켰다. 가스는 약 80 ℃로 가열시 재료 빠르게 진화 관찰되었다.

25℃에서의 물리적 특성 : 물 = 혼합에 대한 용해도; 밀도 = 1.266 g / ㎖; 전도성 = 0.429 mS / cm; 점도 = 920 cP.

비-카르복실레이트 DESs의 제조

우레아-콜린의 제조.

Abbott, A.P., et al., "Novel solvent properties of choline chloride/urea mixtures", Chem. Commun. (Cambridge, U.K.), (1): 70-71 2003)에 설명된 바와 같이, 우레아 2 당량 (10g, 0.167 몰)을 아르곤 분위기 하에서 섬광 바이알에 염화 콜린 1 당량 (11.6 g, 0.083 몰)과 혼합하였다. 이 물질은 60℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켰다. DESs는 30℃를 사용하기 전에 가열하였다.

25℃에서의 물리적 특성 : 물에 대한 용해도 = 혼합가능; 밀도 = 1.21 g / ㎖; 전도성 = 0.580mS / cm; 점도 = 1390 cP.

표 2는 시험된 IL에 사용된 약어, 출발 양이온과 음이온 성분 및 몰비를 목록화한다.

생물학적 방법

세포 배양 및 노출. 정상적인 인간 기관지 상피 세포를 구매하고 50 μg/mL I형 쥐 꼬리 콜라겐으로 코팅된 100mm 조직 배양 처리된 접시에서 기관지 상피 세포 성장 배지를 사용하여 배양 하였다. 세포를 37 ℃의 분위기와 5 % CO₂ 가습된 인큐베이터에 저장하였다. 세포는 매주 두 번 공급하였고 트립신화을 통해 통과되었다. 실험은 유로 3 내지 7에서 수확한 세포에서 3중으로 수행하였다.

NHBE 세포는 200 μL 부피의, 1.5 ㅧ 10⁴ 세포/웰의 농도로 96-웰 조직 배양 플레이트에서 플레이트되었고, 하룻밤 적응시켰다. 실험 당일, 처리 플레이트들은 BEGM에서 희석된 스톡 이온성 액체를 사용하여 제조하고, 다음에 직렬 총 7 농도의 3 배 희석되었다. 세포를 함유하는 96 웰 플레이트를 흡입하고, 처리(150 μL/웰)을 세포 프렙 플레이트로부터 조심스럽게 옮겼다. 노출 시간의 종료 이전에 두 시간은 양성 대조군 셀 웰을 흡인하고, 1 % 트리톤-100 (150 μL / 웰)의 용액을 첨가하였다.

증식 및 세포 독성 분석.

노출 24 시간 후, 세포 배양 상층액 75 μL를 각 웰에서 촬영하고, 락트산 탈수소 효소 (LDH)의 활성 이후의 분석을 위한 새로운 평바닥 플레이트에 옮겼다. 플레이트를 덮고 분석이 수행 될 때까지 4 ℃에서 보관 하였다.

세포 증식을 분석하기 위하여, 수용성 테트라 졸륨(WST-1) 시약(Clontech, Mountain View, CA)이 세포에 나머지 배지 체적의 1:10 희석액으로, 직접 첨가 하였다 (7.5 ㅅL of WST-1 reagent was added per 75 ㅅL remaining cell culture media).

배지만에 그리고 BEGM 1 % 트리톤에 노출된 NHBE 세포는 대조군으로 하였다. 시험에서 가장 높은 농도에서 이온성 액체 대조군은 이온성 액체/분석 시약 간섭을 배제하기 위해 세포없이 웰(well)에 포함되었다. 흡수도를 600 nm의 기준 파장으로 440 nm에서 Biotek 플레이트 판독기에서 판독 하였다.

상청액 LDH의 양을 측정하여 세포막 투과성을 간접 측정으로 사용될 수있다. 따라서 NHBE 세포에 따라 이온 성 액체의 세포 독성 효과는 세포 독성 LDH의 키트(Clontech, Mountain View, CA)를 사용하여 LDH 활성을 측정함으로써 평가 하였다. 평가는 Martin, et al., "Impact of physicochemical properties of engineered fullerenes on key biological responses", Toxicology and Applied Pharmacology, 234(1): 58-67 (2009)에 개괄되어 있다.

배지에만 또는 또는 BEGM 1 % 트리톤-100에 노출된 NHBE 세포는 대조군으로 역할을 했다. 최고 높은 농도로 시험된 QD 대조군은 이온성 액체 자체가 LDH의 반응 혼합물을 방해하는 지를 결정하는 세포없이 웰에 포함되었다. 흡수도를 600 nm의 기준파장으로 490 nm에서 Biotek 플레이트 판독기에서 판독 하였다.

피부 수송의 측정

3H 표지의 만니톨 및 세파드록실을 American Radiolabeled Chemicals, Inc. 및Moravek으로부터 각각 얻었다. FDCs는 이전에 확립된 프로토콜을 사용하여 이온 성 액체의 수송 향상을 평가하기 위해 사용되었다. Karande, et al., "Discovery of transdermal penetration enhancers by high-throughput screening", Nat Biotechnol, 22(2): 192-7 (2004).

요약하면, 수용체 챔버는 탈기된 PBS로 충전되었고 작은 교반 막대가 추가되었다. 해동된 돼지의 피부는 SC면이 위를 향하도록 하여 수용체와 공여 챔버 사이의 위치에 고정되었다. 수용체 실에 잔류하는 공기 없도록 관리하였다. 이온성 액체 또는 PBS(대조군)은 10μCi/㎖의 최종 농도로 3H-표지의 약물(만니톨 및 세파드록실) 로 스파이크되었다. 300 μL의 공여 용액을, 공여 챔버에 첨가하고, 37 ℃에서 24 시간 동안 교반하면서, SC와 접촉 배양하였다.

24 시간 후, 공여 용액을 제거하고, 피부를 완전히 세척하고 건조시켰다.

SC를 테이프 스트리핑으로써 표피로부터 분리하였다. 10개의 테이프 스트립을 1 SC "층"에 대응하는 각 테이프로써 동일한 방식으로 수행하였다. 10개 스트립은 SC의 대부분을 제거하는 것으로 가정하였다. 상피는 진피로부터 면도날로 분리하고, 수용체 용액은 수용체 챔버로부터 수집하였다. 각 조직 층과 수용체 용액으로부터 샘플을 밤새 용액(Perkin Elmer, Waltham, MA)에 용해시키고, 방사성 표지 된 용질의 농도는 섬광 계수기(Packard Tri-Carb 2100 TR, Meriden, CT)를 사용하여 측정 하였다.

Innovotech MBEC 플레이트에서 박테리아 바이오필름 성장

린스, 도전, 세척 및 초음파 처리에 사용된 * 96 웰 플레이트는 뚜껑 # 3370. 96 웰 플레이트를 가진 코스타 평면 바닥 폴리스티렌이었다.

1일:

오후: 신선한 LB 한천 플레이트에 스트리크를하기 위해 글리세롤 스톡 부분 표본을 사용한다. 분리된 집단에 스트리크함. 37℃에서 하룻밤 배양하였다.

2일:

오전: 배양에서 성장 한천 플레이트를 제거하고 오염 검사한다. 나중에 날 때까지 실온 또는 4 ℃에서 한천 플레이트를 저장한다.

오후 : 5 ㎖ LB에게 배양액을 접종 성장 플레이트에서 하나의 식민지를 사용합니다. 37 ℃에서 (225-250 RPM)을 진탕 밤새 배양한다.

3 일 :

오전 : (100 희석 1) 하룻밤 액체 배양에서 50 ㎕로 신선한 5 ㎖ LB 액체 배양의 예방. 활발한 배양 로그 위상 성장 (~ 0.5 OD)에 도달할 때까지 진탕 37℃에서 배양. 이것은 대부분의 실험실 균주에 대한 3 시간이다.

필요한 웰 및/또는 플레이트의 수를 접종 적합한 총 부피를 사용하여 새로운 LB 배지에 배양 1:50 희석 생물막 성장판을 설정하여 로그 상 증식 배양을 사용한다. 각 웰에 200 ㎕ 희석 배양을 추가한다. 웰플레이트의 상단에 (못 포함) MBEC 판 덮개를 놓고 파라 필름으로 가장자리를 밀봉. 이 웰에서 증발을 방지하는 가장 좋은 방법이다. 37 ℃에서 24 시간 동안 플레이트를 225 RPM, 배양함.

4 일 :

24 시간 생물막 성장에서, 200 ㎕ / 웰의 신선한 LB 배지와 신선한 96 웰 플레이트 상에 MBEC 뚜껑을 배치하여 생물막에서 플랑크톤 세포 / 용지를 제거한다. 플랑크톤 세포 / 배지를 포함하는 웰 플레이트를 폐기한다.

이상 24 시간 동안 생물막 성장, 배양의 각 24 시간 후 플랑크톤 세포 / 미디어를 제거하고 신선한 미디어와 생물막 "공급"한다.

생물막 도전 또는 시각화 할 준비가 되면, 200 ㎕ 부드러운 LB 미디어는 "린스"느슨하게 바이오 필름과 관련된 세포를 제거하기 위해 (플랑크톤 세포 / 미디어 제거 후) 수행해야 한다. 이 200 ㎕ 신선한 (LB)로 96 웰 플레이트에 페그 부착된 생물막을 배치하여 수행된다.

이온성 액체로써 박테리아 바이오필름 챌린지. ㄹInnovotech MBEC HTP 분석의 수정

챌린지 플레이트 셋업

단계 내가 : MBEC 못 성장 바이오 필름은 플랑크톤을 제거하고, 실온에서 간단히 세척 느슨하게 박테리아 세포를 부착 하였다. MBEC 못 뚜껑은 200 ㎕ / 웰 (LB)와 96 웰 플레이트에 간단히 넣고, 플랑크톤 세포는 생물막 성장 판과 10 % 표백제와 오염 제거 양동이에 린스 판 (안 MBEC 못 뚜껑)에서 모두 폐기되었다.

단계 II 다음 MBEC 못 뚜껑이 다음 도전 판에 위치했다. 이온성 액체 및 제어 솔루션도 200 ㎕ /에서 교대 배열 삼중 웰에 첨가 하였다. 각각의 도전 판을 구성 일반적으로 3-4 이온성 액체, 각 구성 요소 컨트롤 및 (LB) 양극과 음극 (LB / 10 % 표백제) 컨트롤합니다. 점성 이온성 액체는 플레이트 설치에 도전하는 60 ℃ 이전에 가열 하였다. 판 / 뚜껑의 가장자리는 파라 필름으로 덮여 있었다.

단계 III : 바이오 필름은 37 ℃, 225 RPM에 도전했다.

분석 처리

단계 IV : 이온성 액체가 반칙 상기 생물막은 200 ㎕ / 웰 LB로 세척하고, 잠시 실온에서 희석 한 다음 방치.

단계 V : 바이오 필름은 200 ㎕ / 웰 (LB)와 다른 96 웰 플레이트에 넣고 200 ㎕ LB 관계없이 도전 플레이트 레이아웃 플레이트의 모든 웰에 첨가 하였다. 판 / 뚜껑의 가장자리는 파라 필름으로 덮여 있었다; 와 세탁 판은 희석 방치 하였다. 생물막은 마이크로 혼 장착 된 Misonixㄾ 3000을 사용하여 실온에서 초음파 처리 하였다. 수위가 상기 플레이트의 바닥에 닿을 수 있도록 DI 물 혼에 첨가된다. 0.5의 출력 레벨에서 1 시간 동안 초음파로 진행 3 초 오프 3 초. (참고 : 총 초음파 시간 때문에 30 분).

단계 VI는 : 초음파가 진행하는 동안 다음과 같이 도전과 세척 판에서 샘플 웰 (사전에 설정 한) 96 웰 희석 판의 "A"행에 전달했다 :

a. 도전 판 : 도전 웰 당 100 ㎕를 100 ㎕ 멸균 1XPBS을 포함 희석 판의 "A"를 행하기 위해 옮겨졌다.

행 B-H는 180uL 멸균 밀리 포아 물이 포함되어 있습니다. 도전 솔루션 / PBS는 아래로 적어도 10 배까지 피펫 팅에 의해 혼합 하였다.

b. 세척 플레이트 : 200 ㎕ (총 부피) 세척은 물론 당은 희석 판의 "A"를 행하기 위해 옮겨졌다. 행 B-H는 180uL 멸균 밀리 포아 물이 포함되어 있다.

단계 VII : 도전과 세척 샘플은 각각의 희석 판의 "A"를 행하기 위해 전송 된 후, 각 웰 직렬 수직, 1:10 희석시켰다. 20 ㎕ / 웰 멀티 채널 피펫을 사용하여 180uL로 옮기고, 10X를 혼합 하였다. 행 "H"는 행 "A"의 샘플의 10-7 희석했다.

단계 VIII : 초음파 처리 샘플 이송 및 세정 된 샘플과 동일한 방식으로 희석시켰다.

단계 IX : 액체 볼륨을 남은 도전에서 폐기 제대로 소독 및 배치되었다.

복구 플레이팅

단계 X : 모든 샘플이 희석 후 희석 큰 LB 한천 플레이트에 플레이트된 (플레이트는 실온에 있었다). 농축 (A), 10-2 (C), 10-4 (E), 및 하나의 열의 10-6 (G) 희석액을 사용하여 피펫 팁 (8 채널 피펫 피펫을 이용하여 혼합하고, 3 ~ 5 배 ) 다른 모든 위치에; 다음 15uL 점은 큰 한천 플레이트에 옮겼다. 이 10-1 (B), (10-3) (D), 10-5 (F) 및 (10-7) (H)에 대해 희석을 반복 하였다.

여섯 샘플까지, 10-7로 희석, 각각 (세중 2 샘플의 결과) 하나의 큰 한천 판에 도금했다.

단계 XI : 반점 전에 한천 플레이트 반전에, 그들이 함께 실행하지 않은 너무 건조시켰다. 플레이트를 파라 필름으로 커버이었고, 반전, 37 ℃에서 밤새 배양 하였다.

분석

단계 XII : 한천 플레이트 배양에서 제거되었습니다. 각각의 샘플 희석 세트의 경우, 식민지는 20 ~ 200 식민지를 포함하는 점에서 계산되었다. 콜로니 희석 계수의 수를 기록하였다.

단계 XIII는 다음과 같이 다음 CFU / mL로 계산 하였다 :

a. 도전 샘플 (부분집단의 수) ㅧ (희석 배수) / 0.015 mL의 ㅧ 2

b. 워시 / 초음파 샘플 (부분집단의 수) ㅧ (희석 배수) / 0.015 mL의

단계 XIV : 평균은 CFU / ㎖가 삼중 계산 하였다.

단계 XV : 인구의 표준 편차 (집단 = 삼중)은 (예를 들어 stdev.p Excel에서)을 계산 하였다.

반복

단계 XVI : 과제 분석이 생물막 성장으로 시작, 반복하였다. 중복 성장 / 도전 분석 평균 CFU / ㎖ 및 stdev.p 계산 한 후 중복 성장 / 도전 분석에서 얻어진 모든 6 샘플에 대한 평균 CFU / ㎖ 및 stdev.p 산출하였다.

결과 및 논의

친유성

표 3은 옥타놀/물 분배 계수면에서의 IL의 다양한 친유성 기간을 제공한다.

고려되는 물질의 지용성은 물 옥탄올 분배 계수의 관점에서 결정하였다. 올레산 / 콜린 DES와 BZE-의 ZnCl2-BMP-NTf2 IL 95 %와 DES는 교반의 1 분 후 옥탄 올 층으로 이동의 96 %로, 옥탄 올에 가장 효율적으로 분할되었다. BMP-NTf2 및 염화 아연의 2 당량 및 벤제 토늄 클로라이드 1 당량에서 만든 Bze- (ZnCl₂)이 IL의 1 중량 혼합물 : BZE-의 ZnCl₂-BMP-NTf2은 1:1이 포함되어 있다. Lovejoy, K.S., et al., "Utilization of Metal Halide Species Ambiguity to Develop Amorphous, Stabilized Pharmaceutical Agents As Ionic Liquids", Crystal Growth & Design, 12(11): 5357-5364 (2012).

큰 BMP-NTF (-0.4)의 w 로그 포 차이 및 / BZBN의 (1.34)에 대한 이유는 BMP-NTf2 물과 옥탄 올과 접촉할 때 제 상을 형성한다는 것이다. 옥탄 올 0.2 M의 출발 농도에서 수상의 BMP-NTf2의 비율은 51 %이었고 옥탄 올 또는 물에 포함되는 비율이 29 %이었다. 콜린 하이드 록 사이드에서 1 : 1 친 유성 구체적 사실 일 수 있다. 콜린 - 나프 텐계 "대한 IL"의 다른 계정에 참조 할 수 있다. Yu, Y., et al., "Biodegradable naphthenic acid ionic liquids: synthesis, characterization, and quantitative structure-biodegradation relationship", Chem.--Eur. J., 14(35): p. 11174-11182 (2008).

증식 및 세포독성

표 4는 24 시간 후 WST 결과를 제공한다. 하한이 제공되는 경우, 재료의 용해도는 적합한 IC50 값을 배제한다.

주요 인간세포에서의 독성

일차 인간 세포에서 물질의 독성은 정상 인간 기관지 상피 (NHBE) 세포에서 시험 하였다. 이 혈류로 흡수시 독성을 모델링하기위한 되었기 때문에 본 연구는, IL 및 DES 희석하지 깔끔한 대한 IL / DES로 하였다. 모든 재료는 2.0, 0.8, 0.3, 0.1, 0.05, 0.02 및 0.008 mm의 농도에서 시험 하였다. 이 때문에, 배지에 높은 용해성, HMIM-CL 콜린 헥사 노 에이트는 각각 500 mM 내지 30 mm의 최대 농도에서 시험 하였다. 가장 독성 물질은 콜린 올 레이트 (IC50 = 0.034 밀리미터) 및 BZBN (IC50 = 0.013 ㎜)이었고, 가장 독성 물질이 요소 - 콜린 (IC50> 10 밀리미터) 및 HMIM-CL (IC50 = 10 mM)을했다.

가용화 된 이온 성 액체의 독성은 각각 양이온 및 음이온 성분의 독성과 잘 대응 밝혀졌다. 즉, 독성 성분 (벤제 토늄 클로라이드 및 올레산)은 독성 및 DES 대한 IL 및 덜 독성 성분 (염화 콜린 우레아) 덜 독성 DES를 생성하도록 야기. 바이오 필름에 대한 깔끔한 사용하고, 배지에서 인간의 기본 세포에 독성이 낮은 경우 가장 큰 "치료 창을."NHBE 세포 독성뿐만 아니라 생물막 효능 결과, 콜린 - 헥사 노 에이트, 콜린 말로 네이트, 및 HMIM-CL을했던 고려 그들은 효과적 . 이 IL 용해가 빠르게 발생하는 위치 큰 열려있는 상처 치료에 중요 할 수있다. 선택적 용해 후 세포 독성의 IL 국소 또는 IL의 용해 속도가 느린 상황에서 사용될 수있다. 또한 잘 옥탄 올로 분할 콜린 올 레이트와 BZBN, 또한 독성 학적 문헌에서 설명하는 추세를 포함하는 솔루션에 기본 인간의 세포에 매우 독성했다 이온 성 액체.

깔끔한 응용, 이러한 결과에도 큰 열려있는 상처에 독성을 제한 매우 느려질 수 있습니다 독성 물질이 용해를 제안 할 수 있습니다. 우레아 콜린, 콜린 론산 및 BMP-NTf2 대해 발견 된 인간 세포에 낮은 독성을 가지고 물질은 또한 불완전 옥탄 올로 분할.

점도, 밀도, 전기 전도도 및 이온 강도

점도, 전도도, 다양한 IL에 대한 몰 농도 및 이온 강도의 계산은 표 5에 제공된다.

이온 성 액체는 모두 부모 IL, 테트라데실트리헥실포스포니움 클로라이드보다 높지만 크기의 순서대로 300, 154, 122, CP의 점도에 양이온이 결과로 생성 테트라데실트리헥실포스포니움. 이 큰 양이온이 음이온의 넓은 범위에서 만든 대한 IL의 점도를 결정한다. Del Sesto, R.E., et al., "Tetraalkylphosphonium-based ionic liquids", Journal of Organometallic Chemistry, 690(10): 2536-2542 (2005). 콜린 및 카르 복실 산 2 당량 만든 깊은 공융 용매 (DES)가 카르 복실 산 성분은 점도를 결정 콜린 성분보다 더 중요하다는 것을 시사 콜린 올레산 162 cP 인 발 우레아 콜린 1,390 cP 인 범위의 점도를 가졌다. 40 ㅀ C에서 우레아 콜린의 점도는 170 cP 인 였고 169Cp. Abbott, A.P., et al., "Design of improved deep eutectic solvents using hole theory", ChemPhysChem, 7(4): p. 803-806 (2006). 이 DEC의 전도도는 콜린 제라네이트에 대한 0.04 MS / cm에서 콜린 헥사 노 에이트에 대한 0.816 mS / cm였다.

카르 복실 레이트 2 당량 형성 콜린 계 DEC의 밀도는 0.98 g/㎖ 콜린 올레산 대 콜린 론산 대 1.27 g / ㎖였다. 이러한 밀도는 2/1 글루코스 / 콜린 1.27 g / ㎖ DES 측정 마찬가지이다. Hayyan, A., et al., "Glucose-based deep eutectic solvents: Physical properties", Journal of Molecular Liquids, 178: 137-141 (2013). 합성 방법 부분에 나타낸 바와 같이, 공지 된 이온 성 액체의 밀도, BMP-NTf2, 우레아 콜린, 콜린 - NTf2은 문헌 값과 일치.

피부 전송

표 2에 나와있는 이온 성 액체 (ILS)의 패널 반송 향상은 시험 하였다. 일리노이 패널은 처음 3H 만니톨을 사용하여 상영되었다. 그 결과를도 3에 도시되어있다. 2A.

세 가지 수송 체계는 IL에 따라서 등장하는 채용 : 도너 용액 1) 약 유지. 2) SC, 표피 및 진피 내 현지화 및 유지를 강화. 3) 피부의 모든 층을 통해 수용체 용액에 경피 침투를 강화. 는 SC에 특히 LANL-6과 LANL-13 억제 약물 투과합니다. 셉터 솔루션에 추가 손실을 보여주는 동안 LANL-14은 깊은 조직 층으로 5 배에 전송을 향상. LANL-19는 피부의 모든 층으로 전송을 5 ~ 10 배 향상. LANL-14와 유사하게, 수용체 용액에 용질의 추가적인 손실은 관찰되지 않았다. LANL-21은 피부 5-15 배의 모든 레이어를 통해 침투를 강화하고 또한 수용체 솔루션에 분할을 강화. 또한, 진피 및 수용체 용액에 모델 항생제, 세파드록실, 파티션으로 스파이크 때 대조군(PBS)에 비해 15 ~ 20 배 이상이었다. 도를 참조하십시오. (b). LANL-14, 19, 20 및 22뿐만 아니라 모든 시험 하였다 유사한 총 약물 향상을 보였다.

생물막 효능

녹농균과 살모넬라 균에 대한 대한 IL의 효능을 시험 하였다. 모든 시험의 IL은 비록 다양한 각도에서 반 생물막 활성을 보였다. 시간이 72 시간 필름 (IL2 제외) 대한 IL와 컨트롤에 의해 중단 / 살인에 대한 저항력했다. 도 4 및 5는 여러 IL을 10 % 표백제보다 바이오 필름에 대하여 더욱 효과적이다. 도 4b에서 특정 차동 IL 효능이 있을 수 있다. 이것은 살모넬라 대 슈도모나스의 플롯에서 볼 수있다. 도 4c에서 데이터는 이온 성 액체는 세균 바이오 필름의 EPS를 중단하고 병원성 세균을 죽일 수있는 가능성이 있음을 시사한다. (도 4 및 5참조)

다르게 정의되지 않는 한 일반적으로 개시된 본 발명이 속하는 당업자에 의해 이해되는, 본원에 사용 된 모든 기술적 및 과학적 용어는 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 인용된 간행물하고 특별히 참조로 통합된다 인용되는 재료.

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Claims

이온성 액체, 전달될 약물을 포함하는, 경피 약물 전달용 조성물이고, 상기 조성물은 피부의 표면에 적용될 때 비자극성인 조성물.
박테리아성 감염을 치료하기 위한 조성물로서, 이온성 액체를 포함하고, 상기 조성물은 피부의 표면에 적용될 때 비자극성인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 이온성 액체는 적어도 하나의 음이온 성분과 적어도 하나의 양이온 성분을 포함하는 조성물.
제2항에 있어서,
전달될 약물 또는 제1항의 조성물을 더 포함하고, 상기 약물은 이온성인 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 음이온 성분과 양이온 성분은 다른 성분 없이 적용될 때 피부에 자극적인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 에멀젼 또는 마이크로 에멀젼 형태로 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 액체인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
이온성 액체내의 상기 조성물은 [P(C₁₄H₂₉)(C₆H₁₃)₃]⁺ ("PR₄") 및 지방산 염, 바람직하게는 소디움 올레에이트 또는 소디움 헥사노에이트, 바람직하게는 1:1의 몰비인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
이온성 액체내의 상기 조성물은 양이온 성분 및 제라닉 산의 염이고, 바람직하게는 1:1 내지 1:2(음이온 성분에 대한 양이온 성분의 비)의 범위의 몰비인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
이온성 액체내의 상기 조성물은 PR4 및 제라닉 산의 염이고, 바람직하게는 1:1의 몰 비인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 및 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 전달될 약물은 이온성 액체의 부존재에서 보다 이온성 액체의 존재하에서 더 안정적인 것을 특징으로 하는 조성물.
제2항 내지 제11항 중 어느 하나의 항의 조성물을 표면에 적용하는 것을 포함하는 표면상의 세균 성장을 억제하기 위한 방법이고, 상기 조성물은 세균 성장을 방지 또는 감소하기 위한 유효량을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제12항에 있어서,
상기 표면은 식립가능한 의료기기 상에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 및 제3항 내지 제11항 중 어느 하나의 조성물을 피부 부위의 표면에 투여하는 것을 포함하는, 경피적으로 약물을 전달하는 방법.
제14항에 있어서,
상기 이온성 액체는 도데실디미틸 암모니오 프로판 술포네이트, N-라우릴 사르코시네이트 및 제라니올로 이루어진 군에서 선택된 음이온 성분인 것을 특징으로 하는 방법.
제14항에 있어서,
상기 이온성 액체는 벤질 피리디니움 클로라이드, 콜린 및 포스포니움으로 이루어진 군에서 선택된 양이온 성분인 것을 특징으로 하는 방법.
치료가 필요한 피부 부위의 표면에, 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 피부 감염 치료방법이고, 상기 조성물은 피부에서 바이오필름을 제거하기 위한 유효량을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 감염 치료방법.
제17항에 있어서,
상기 이온성 액체는 비스트리플리미드, 제라닉 산 염, 올레산 염, 및 헥산 산 염으로 이루어진 군에서 선택된 음이온 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 감염 치료방법.
제17항에 있어서,
상기 이온성 액체는 테트라알킬포스포니움, 벤제토니움, 및 아연으로 이루어진 군에서 선택된 양이온 성분을 포함하는 피부 감염 치료방법.
피부 질환 또는 장애를 치료하는 방법이고, 상기 치료 방법은 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 치료가 필요한 피부 부위의 표면에 투여하는 것을 포함하고, 상기 피부 질환 또는 장애는 아토피성 피부염, 여드름, 상처, 발진, 모낭염, 카르분쿨로시스 곰팡이 감염, 감염성 기원의 다른 질병으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치료방법.