KR20160068984A - 리소포스파티드산 수용체의 폴리시클릭 길항제 - Google Patents

리소포스파티드산 수용체의 폴리시클릭 길항제 Download PDF

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토마스 존 사이더스
보웨이 왕
지니 엠. 아루다
제프리 로저 로프
티모시 파르
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아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본원에는 리소포스파티드산 수용체(들)의 길항제인 화합물이 기재되어 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 의약 뿐만 아니라 LPA-의존적 또는 LPA-매개된 질환 또는 질병을 치료하기 위하여, 상기 길항제를 단독으로 사용하거나 또는 다른 화합물과 조합해서 사용하는 방법이 기재되어 있다.

Description

리소포스파티드산 수용체의 폴리시클릭 길항제 {Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors}
관련 출원
본 출원은 2009년 6월 3일에 "리소포스파티드산 수용체의 길항제"란 발명의 명칭으로 출원된 미국 가출원 제61/183,785호 (본원에 참고로 포함된다)의 이권을 청구하고 있다.
발명의 분야
본원에는 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 의약, 및 하나 이상의 리소포스파티드산 (LPA) 수용체와 연관된 질병, 장애 또는 질환을 치료, 예방 또는 진단하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법이 기재되어 있다.
리소인지질은 막-유래된 생물 활성 지질 매개인자이다. 리소인지질은 증식, 분화, 생존, 유주, 부착, 침입 및 형태발생을 포함한 기본적인 세포성 기능에 영향을 미친다. 이들 기능은 신경발생, 혈관형성, 상처 치유, 섬유증, 면역 및 발암현상을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 많은 생물학적 과정에 영향을 미친다.
리소포스파티드산 (LPA)은 자가분비 및 주변분비 방식으로 특이적 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR) 세트를 통하여 작용하는 것으로 밝혀진 리소인지질이다. 그의 동족 GPCR (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6)과 결합하는 LPA는 세포내 신호 전달 경로를 활성화시켜 각종 생물학적 반응을 생성시킨다. LPA 수용체의 길항제는 LPA가 일정 역할을 하는 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 데 사용된다.
<발명의 요약>
한 측면에서, 본원에는 리소포스파티드산 (LPA)의 생리학적 활성을 억제하므로, LPA의 생리학적 활성의 억제가 유용한 질병, 예컨대 LPA 수용체가 참여하거나, 질병의 병인 또는 병리 상태에 관여하거나 또는 질병의 한 가지 이상 증상과 연관되는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 작용제로서 유용한 화학식 I의 화합물이 제시된다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 기관 (간, 신장, 폐, 심장 등)의 섬유증, 간 질병 [급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간 경변, 문맥 고혈압, 재생 부전증, 비알콜성 지방성 간염 (NASH), 간 기능저하, 간 혈류 장애 등], 세포 증식성 질병 [암 (고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관 섬유종, 흑색종, 다발성 골수종, 카포시 (Kaposi) 육종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 등) 및 간 세포의 침습성 전이 등], 염증성 질병 (건선, 신병증, 폐렴 등), 위장관 질병 [과민성 대장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 비정상적인 췌장 분비 등], 신 질병, 요로 관련 질병 [양성 전립선 비대증 또는 신경병성 방광 질병과 연관된 증상, 척수 종양, 추간판 탈출, 척주관 협착증, 당뇨병으로부터 유래된 증상, 하부 요로 질병 (하부 요로 폐쇄증 등), 하부 요로의 염증성 질병, 배뇨곤란, 빈뇨증 등], 췌장 질병, 비정상적인 혈관형성 관련 질병 (동맥 폐쇄증 등), 피부 경화증, 뇌 관련 질병 (뇌경색, 뇌출혈 등), 신경병증성 통증, 말초 신경병증 등, 안과 질병 [연령 관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 (PVR), 흉터성 유사천포창, 녹내장 여과 수술 흉터형성 등]을 치료하는 데 유용하다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 섬유성 질병 또는 질환을 치료하는 데 사용한다.
한 측면에서, 본원에는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 프로드럭 (prodrug)이 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물은 LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5 및 LPA6으로부터 선택된 LPA 수용체 중의 하나 이상의 길항제이다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 LPA1의 길항제이다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 LPA1 및/또는 LPA3의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 LPA1 및/또는 LPA2의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다른 LPA 수용체와 비교해서 LPA 수용체 중의 하나에 대한 선택적 길항제이다. 일부 실시양태에서, 이러한 선택적 길항제는 LPA1 수용체에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, 상기 선택적 길항제는 LPA2 수용체에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, 상기 선택적 길항제는 LPA3 수용체에 대해 선택적이다.
화학식 I의 화합물은 LPA에 의한 하나 이상의 LPA 수용체의 활성화가 질병, 장애 또는 질환의 징후학 또는 진행에 기여하는 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 데 사용한다. 한 측면에서, 본원에 기재된 방법, 화합물, 제약 조성물 및 의약은 LPA 수용체(들)의 길항제를 포함한다. 한 측면에서, 본원에 기재된 방법, 화합물, 제약 조성물 및 의약은 LPA1, LPA2 또는 LPA3의 길항제, 또는 그의 조합물을 포함한다.
한 측면에서, 본원에는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 -CO2H, -CO2RD, -CN, -C(=O)N(R9)2, -C(=O)NHCH2CH2SO3H, 또는 -C(=O)NHSO2R10, 테트라졸릴, 또는 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이고; RD는 H 또는 C1-C4 알킬이며;
R3은 H, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
R4는 -NR7C(=O)OCH(R8)-CY이며;
R7은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R8은 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이며;
CY는 치환되거나 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 CY가 치환된 경우, CY는 1개 또는 2개의 RC에 의해 치환되고;
R9는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며;
R10은 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고;
각각의 RA, RB, 및 RC는 독립적으로, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 헤테로알킬로부터 선택되며;
m은 0, 1 또는 2이고; n은 1, 2, 3 또는 4이며; p는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10 또는 테트라졸릴이고; R3은 H 또는 C1-C4 알킬이며; R7은 H이고; R8은 H, -CH3 또는 -CF3이며; R10은 C1-C6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고; 각각의 RA는 독립적으로, F, Cl, Br, I, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3, 및 -OCH3으로부터 선택되며; 각각의 RB는 독립적으로, F, Cl, Br, I, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3, 및 -OCH3으로부터 선택되고; 각각의 RC는 독립적으로, F, Cl, Br, I, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3, 및 -OCH3으로부터 선택되며; m은 0 또는 1이고; n은 1, 2 또는 3이며; p는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CO2H 또는 -CO2RD이고; RD는 H, -CH3, 또는 -CH2CH3이며; R3은 H, -CH3 또는 -CH2CH3이고; R4는 -NHC(=O)OCH(R8)-CY이며; R8은 H, 또는 -CH3이고; CY는 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 CY가 치환된 페닐인 경우, 이러한 페닐은 1개 또는 2개의 RC에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pat00002
일부 실시양태에서, R4는
Figure pat00003
이고; CY는 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 CY가 치환된 페닐인 경우, 이러한 페닐은 1개 또는 2개의 RC에 의해 치환되며; RC는 F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3이고; n은 1이다.
일부 실시양태에서, R1은 -C(=O)NHSO2R10이고; R3은 -CH3 또는 -CH2CH3이며; R8은 H, 또는 -CH3이고; R10은 -CH3, 또는 -CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R4는 -NHC(=O)OCH(CH3)-(치환되거나 비치환된 페닐)이며, 여기서 페닐이 치환된 경우, 이러한 페닐은 RC에 의해 치환되며; RC는 F, Cl, -CH3, 또는 -CF3이고; n은 1이다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure pat00004
이고; R8은 -CH3이며; CY는 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 CY가 치환된 페닐인 경우, 이러한 페닐은 1개 또는 2개의 RC에 의해 치환되며; RC는 F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3이고; n은 1이다.
일부 실시양태에서, CY는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 또는 3-트리플루오로메틸페닐이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pat00005
일부 실시양태에서, R1은 -CO2H이고; CY는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 또는 3-트리플루오로메틸페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10, 테트라졸릴, 또는 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10, 또는 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD, 또는 -C(=O)NHSO2R10이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10, 테트라졸릴, 또는 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이고; R3은 H 또는 C1-C4 알킬이며; R7은 H이고; R8은 H, 또는 -CH3이며; R10은 C1-C6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고; CY는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜트-1-에닐, 2-클로로시클로펜트-1-에닐, 시클로헥실, 시클로헥스-1-에닐, 2-클로로시클로헥스-1-에닐, 페닐, 2-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 또는 4-시아노페닐이다.
일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로, F, Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3, 및 -OCH3으로부터 선택되며; 각각의 RB는 독립적으로, F, Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3, 및 -OCH3으로부터 선택되고; m은 0 또는 1이며; p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다.
각종 변수에 대해 상기 언급된 기의 모든 조합이 본원에 고려된다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 부분 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택된다.
한 측면에서, 표 1, 표 2, 도 1, 도 2, 도 3, 도 4 및 도 5에 제시된 화합물이 제공된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 LPA 수용체의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 LPA1의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 LPA2의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 LPA3의 길항제이다.
일부 실시양태에서, 본원에는 화학식 I의 화합물의 활성 대사물, 호변이성질체, 용매화물, 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭으로부터 선택된 화합물이 제시된다.
일부 실시양태에서는, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 또한, 하나 이상의 제약상 허용되는 불활성 성분을 함유한다.
일부 실시양태에서는, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 하나 이상의 제약상 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 측면에서, 제약 조성물은 정맥내 주사, 피하 주사, 경구 투여, 흡입, 비내 투여, 국소 투여, 안과 투여 또는 귀 (otic) 투여용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 액제, 흡입제, 비내 분무 용제, 좌제, 현탁제, 젤, 콜로이드, 분산제, 현탁제, 용제, 에멀젼, 연고, 로션, 점안약 또는 점이제이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물이 아닌 한 가지 이상의 부가 치료상 활성 작용제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물을, LPA-의존적 또는 LPA-매개된 질병 또는 질환이 있는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, 인간에게 화학식 I의 화합물이 아닌 한 가지 이상의 부가 치료상 활성 작용제를 이미 투여하였다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물이 아닌 한 가지 이상의 부가 치료상 활성 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 아닌 한 가지 이상의 부가 치료상 활성 작용제는 코르티코스테로이드, 면역억제제, 진통제, 항암제, 항염증제, 케모카인 수용체 길항제, 기관지확장제, 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 형성 억제제, 모노아실글리세롤 키나제 억제제, 포스포리파제 A1 억제제, 포스포리파제 A2 억제제 및 리소포스포리파제 D (리소PLD) 억제제, 오토탁신 (autotaxin) 억제제, 충혈제거제, 항히스타민제, 점액용해제, 항콜린작동제, 진해제, 거담제, 및 β-2 효능제로부터 선택된다.
또 다른 측면에서는, 하나 이상의 LPA 수용체의 활성이 질병 또는 질환의 병리 상태 및/또는 증상에 기여하는 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 데 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다. 이러한 측면의 한 실시양태에서, LPA 수용체는 LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5 및 LPA6으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, LPA 수용체는 LPA1, LPA2 또는 LPA3이다. 일부 실시양태에서, 상기 질병 또는 질환은 본원에 명시된 모든 질병 또는 질환이다.
또한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 LPA의 생리학적 활성을 억제시키는 방법이 제공된다.
한 측면에서는, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 LPA-의존적 또는 LPA-매개된 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, LPA-의존적 또는 LPA-매개된 질병 또는 질환에는 기관 또는 조직의 섬유증, 흉터형성, 간 질병, 피부과 질환, 암, 심혈관계 질병, 호흡기 질병 또는 질환, 염증성 질병, 위장관 질병, 신 질병, 요로 관련 질병, 하부 요로의 염증성 질병, 배뇨곤란, 빈뇨증, 췌장 질병, 동맥 폐쇄증, 뇌경색, 뇌출혈, 통증, 말초 신경병증 및 섬유근육통이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, LPA-의존적 또는 LPA-매개된 질병 또는 질환은 특발성 폐 섬유증; 의원성 약물-유도된 섬유증, 직업적 및/또는 환경적 유도된 섬유증, 육아종성 질병 [사르코이드증 (sarcoidosis), 과민성 폐렴], 콜라겐 혈관 질병, 폐포성 단백증, 랑게르한스 (langerhans) 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전성 질병 [헤르만스키-푸들라크 (Hermansky-Pudlak) 증후군, 결절 경화증, 신경섬유종증, 대사성 축적 장애, 가족성 간질성 폐 질병]을 포함한, 상이한 병인의 기타 확산성 실질 폐 질병; 방사선 유도된 섬유증; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 피부 경화증; 블레오마이신 (bleomycin) 유도된 폐 섬유증; 만성 천식; 규폐증; 석면 유도된 폐 섬유증; 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 신장 섬유증; 세관간질 섬유증; 사구체신염; 국소 분절성 사구체 경화증; IgA 신병증; 고혈압; 알포트 (Alport); 소화관 섬유증; 간 섬유증; 간경변; 알콜 유도된 간 섬유증; 독성/약물 유도된 간 섬유증; 혈색소증; 비알콜성 지방성 간염 (NASH); 담도 손상; 원발성 담즙성 간경변; 감염 유도된 간 섬유증; 바이러스 유도된 간 섬유증; 및 자가면역성 간염; 각막 흉터형성; 비대성 흉터형성; 뒤피트렌병 (Dupuytren disease), 켈로이드성, 피부 섬유증; 피부 경화증; 척수 손상/섬유증; 골수섬유증; 혈관 재발협착증; 아테롬성 경화증; 동맥경화증; 베게너 (Wegener) 육아종증; 페로니병 (Peyronie's disease), 만성 림프구성 백혈병, 종양 전이, 이식 기관 거부, 자궁내막증, 신생아 호흡 곤란 증후군 및 신경병성 통증으로부터 선택된다.
한 측면에서는, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
한 측면에서는, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
한 측면에서는, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 폐 섬유증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 신 섬유증, 급성 신장 손상, 만성 신장 질병, 간 섬유증, 피부 섬유증, 위장관의 섬유증, 유방암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 교모세포종, 골암, 결장암, 장암, 두경부암, 흑색종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 암 통증, 종앙 전이, 이식 기관 거부, 피부 경화증, 안구 섬유증, 연령 관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막병증, 콜라겐 혈관 질병, 아테롬성 경화증, 레이노이드 (Raynaud) 현상, 또는 신경병증성 통증을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
한 측면에서는, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 기관 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 기관 섬유증은 폐 섬유증, 신 섬유증 또는 간 섬유증을 포함한다.
한 측면에서는, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 폐 기능을 개선시키는 방법이 제공된다. 한 측면에서, 포유동물은 폐 섬유증이 있는 것으로 진단되었다.
한 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 특발성 페 섬유증 (통상의 간질성 폐렴)을 치료하기 위해 사용된다.
한 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 레이노이드 현상을 치료하기 위해 사용된다. 레이노이드 현상은 레이노이드병 (여기서는, 상기 현상이 특발성이다) 및 레이노이드 증후군 (여기서, 이는 일부 다른 선동 인자에 의해 유발된다) 둘 다를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 확산성 실질 간질성 폐 질병: 의원성 약물-유도된, 직업적 및/또는 환경적 (농부 폐), 육아종성 질병 (사르코이드증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질병 (피부 경화증 등), 폐포성 단백증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 헤르만스키-푸들라크 증후군, 결절 경화증, 신경섬유종증, 대사성 축적 장애, 가족성 간질성 폐 질병을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 만성 거부와 연관된 이식 후 섬유증: 폐 이식체에 대한 폐쇄성 세기관지염을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 피부 경화증: 피부 경화증, 뒤피트렌병, 켈로이드를 치료하기 위해 사용된다.
한 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 간경변을 수반하거나 수반하지 않는 간 섬유증: 독성/약물 유도된 (혈색소증), 알콜성 간 질병, 바이러스성 간염 (B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, HCV), 비알콜성 간 질병 (NASH), 대사성 및 자가면역증을 치료하기 위해 사용된다.
한 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 신 섬유증: 세관간질성 섬유증, 사구체 경화증을 치료하기 위해 사용된다.
LPA 의존적 질병 또는 질환의 치료를 포함한 전술된 모든 측면에서는, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 투여하는 것 이외에도, 한 가지 이상의 부가 작용제를 투여하는 것을 포함하는 추가 실시양태가 제공된다. 각종 실시양태에서, 각 작용제는 어떠한 순서로도 투여되는데, 이에는 동시 투여도 포함된다.
본원에 개시된 모든 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 인간에게 투여한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 인간에게 경구 투여한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 LPA 수용체의 길항제로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 LPA 수용체의 활성을 억제하거나, 또는 하나 이상의 LPA 수용체의 활성을 억제하는 것으로부터 이득일 수 있는 질병 또는 질환을 치료하기 위해 사용된다. 한 측면에서, LPA 수용체는 LPA1이다.
기타 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 LPA1 활성을 억제하기 위한 의약을 제제화하기 위해 사용된다.
본원에 기재된 화합물, 방법 및 조성물의 기타 목적, 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적 실시예가 구체적 실시양태를 나타내긴 하지만, 단지 예시적으로 제공된 것인데, 이는 본 개시내용의 요지 및 범위 내에서 각종 변화 및 변형이, 다음 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이기 때문이란 사실을 인지해야 한다.
도 1은 본원에 기재된 화합물의 예시적 예이다.
도 2는 본원에 기재된 화합물의 예시적 예이다.
도 3은 본원에 기재된 화합물의 예시적 예이다.
도 4는 본원에 기재된 화합물의 예시적 예이다.
도 5는 본원에 기재된 화합물의 예시적 예이다.
<발명의 상세한 설명>
리소인지질 [예: 리소포스파티드산 (LPA)]은 세포성 증식, 분화, 생존, 유주, 부착, 침입 및 형태발생을 포함한 기본적인 세포성 기능에 영향을 미친다. 이들 기능은 신경발생, 혈관형성, 상처 치유, 면역 및 발암현상을 포함한 많은 생물학적 과정에 영향을 미친다.
LPA는 자가분비 및 주변분비 방식으로 특이적 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR) 세트를 통하여 작용한다. 그의 동족 GPCR (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6)과 결합하는 LPA는 세포내 신호 전달 경로를 활성화시켜 각종 생물학적 반응을 생성시킨다.
LPA는 생물학적 효과기 분자로서 역할을 하고, 광범위한 생리학적 작용, 비제한적으로 예를 들어 혈압, 혈소판 활성화 및 평활근 수축에 대한 효과, 및 세포 성장, 세포 라운딩 (rounding), 신경돌기 후퇴, 및 액틴 (actin) 스트레스 섬유 형성 및 세포 유주를 포함하는 각종 세포성 효과를 갖고 있다. 이러한 LPA의 효과는 주로 수용체 매개된다.
LPA를 이용한 LPA 수용체의 활성화는 일정 범위의 하류 신호 전달 케스케이드를 매개한다. 실제적 경로 및 실현된 종말점은 수용체 활용, 세포 유형, 수용체 또는 신호 전달 단백질의 발현 수준, 및 LPA 농도를 포함하는 일정 범위의 변수에 좌우된다. 거의 모든 포유동물 세포, 조직 및 기관은 몇 가지 LPA-수용체 아유형과 공동-발현되는데, 이는 LPA 수용체가 협동 방식으로 신호를 전달한다는 것을 표시한다. LPA1, LPA2 및 LPA3은 고 아미노산 서열 유사성을 공유한다.
LPA는 증식, 유주, 분화 및 수축을 포함한, 상처 치유에 있어서 섬유아세포의 많은 중요한 기능을 조절한다. 개방된 상처를 메우기 위해서는 섬유아세포 증식이 상처 치유에 요구된다. 이와는 달리, 섬유증은 ECM 및 프로-염증성 사이토킨을 활동적으로 합성하는 근섬유아세포의 강렬한 증식과 축적을 특징으로 한다. LPA는 상처 치유에 있어서 중요한 세포 유형의 증식을 증가시키거나 저해할 수 있다.
조직 손상은 복잡한 일련의 숙주 상처-치유 반응을 개시하는데, 이것이 성공적일 경우에는, 이들 반응이 정상 조직 구조 및 기능을 복원시킨다. 그렇치 않을 경우에는, 이들 반응이 조직 섬유증과 기능 상실을 유발시킬 수 있다.
수많은 근육 퇴행위축은 근육계의 점진적인 쇠약 및 소모를 특징으로 하고, 광범위한 섬유증을 특징으로 한다. 배양된 근육모세포를 LPA로 처리하면 결합 조직 성장 인자 (CTGF)의 상당한 발현이 유도되는 것으로 밝혀졌다. CTGF는 연속해서, 콜라겐, 피브로넥틴 및 인테그린 (integrin) 발현을 유도시키고, 이들 근육모세포의 탈분화를 유도시킨다. 각종 세포 유형을 LPA로 처리하면, 재생 가능하고 고 수준의 CTGF가 유도된다. CTGF는 TGFβ와 병행해서 하류 신호 전달하는, 섬유증을 증진시키는 사이토킨이다.
LPA 및 LPA1은 폐 섬유증에 있어서 중요한 병원성 역할을 한다. 섬유아세포 화학유인물질 활성은 폐 섬유증 환자의 폐에서 중요한 역할을 한다. LPA1-수용체 자극의 섬유증 증진 효과는, 둘 다 섬유증 증진 사건인 LPA1-수용체-매개된 혈관 누출 및 증가된 섬유아세포 동원에 의해 설명된다. LPA-LPA1 경로는 IPF에서 섬유아세포 유주 및 혈관 누출을 매개하는 데 일정 역할을 한다. 최종 결과는 이러한 섬유성 질환을 명확히 규명하는 이상한 치유 과정이다.
LPA-LPA2 경로는 폐 섬유증에서 TGF-β 경로의 활성화에 기여한다. 일부 실시양태에서, LPA2를 억제하는 화합물은 폐 섬유증을 치료하는 데에 있어서 효능을 나타낸다. 일부 실시양태에서, LPA1과 LPA2 둘 다를 억제하는 화합물은 LPA1 또는 LPA2 만을 억제하는 화합물과 비교해서 폐 섬유증을 치료하는 데에 있어서 개선된 효능을 나타낸다.
LPA 및 LPA1은 신장 섬유증의 병인학에 관여한다. LPA1 수용체에 대한 효과가 없는 마우스 [LPA1 (-/-)]에서는, 신 섬유증의 발생이 상당히 약화되었다. LPA 수용체 길항제 Ki16425로 처치한 일측성 요도 폐쇄증 마우스 (UUO; 신 섬유증의 동물 모델)는 LPA1 (-/-) 마우스와 상당히 유사하였다.
LPA는 간 질병 및 섬유증에 밀접한 영향을 미친다. 혈장 LPA 수준 및 혈청 자가독소는 섬유증 증가와 상관하여 간 손상의 동물 모델 및 간염 환자에서 상승된다. LPA는 또한, 간 세포 기능을 조절한다. LPA1 및 LPA2 수용체는 마우스 간 성상 세포에 의해 발현되고, LPA는 간 근섬유아세포의 유주를 자극한다.
LPA는 안구에서의 상처 치유에 관여한다. LPA1 및 LPA3 수용체는 정상 토끼 각막 상피 세포, 각질 세포 및 내피 세포에서 탐지 가능하고, LPA1 및 LPA3 발현은 손상 후 각막 상피 세포에서 증가된다.
LPA는 토끼 안구의 눈물샘 및 안구 방수 (aqueous humor)에 존재하고, 이들 수준은 토끼 각막 손상 모델에서 증가된다.
LPA는 토끼 각막 내피 및 상피 세포에서 액틴 스트레스 섬유 형성을 유도시키고, 수축 각막 섬유아세포를 증진시킨다. LPA는 또한, 인간 망막 색소화 상피 세포의 증식을 자극한다.
LPA는 심근 경색 및 심장 섬유증에 밀접한 영향을 미친다. 혈청 LPA 수준은 심근 경색 (MI) 후 환자에서 증가되고, LPA는 래트 심장 섬유아세포에 의한 콜라겐 생성 (섬유증) 및 증식을 자극한다. LPA1 및 LPA3 수용체 둘 다는 인간 심장 조직에서 고도로 발현된다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 섬유증을 치료 또는 예방하기 위해 사용된다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 기관 또는 조직의 섬유증을 치료 또는 예방하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "섬유증" 또는 "섬유화 장애"는 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐의 비정상적인 축적 및/또는 증가된 섬유아세포 동원과 연관되는 질환을 지칭하고, 이에는 개별적 기관 또는 조직, 예컨대 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 흉막 조직, 복막 조직, 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관의 섬유증이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
섬유증과 관련이 있는 것으로 예시되는 질병, 장애 또는 질환에는 섬유증과 연관된 폐 질병, 예를 들어 특발성 폐 섬유증, 전신 염증 질병, 예컨대 류마티스성 관절염, 피부 경화증, 루푸스, 특발성 섬유화 폐포염에 부차적인 폐 섬유증, 방사선 유도된 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 피부 경화증, 만성 천식, 규폐증, 석면 유도된 폐 또는 흉막 섬유증, 급성 폐 손상 및 급성 호흡 곤란 (세균성 폐렴 유도형, 외상 유도형, 바이러스성 폐렴 유도형, 인공 호흡기 유도형, 비-폐 패혈증 유도형, 및 흡인 유도형 포함); 손상/섬유증 (신장 섬유증)과 연관된 만성 신병증, 예를 들어 전신 염증 질병, 예컨대 루푸스 및 피부 경화증에 부차적인 사구체신염, 당뇨병, 사구체 신염, 국소 분절성 사구체경화증, IgA 신병증, 고혈압, 동종이식편 및 알포트; 소화관 섬유증, 예를 들어 피부 경화증, 및 방사선 유도된 소화관 섬유증; 간 섬유증, 예를 들어 간경변, 알콜 유도된 간 섬유증, 비알콜성 지방성 간염 (NASH), 담관 손상, 원발성 담즙성 간경변, 감염 또는 바이러스 유도된 간 섬유증 (예: 만성 HCV 감염), 및 자가면역성 간염; 두경부 섬유증, 예를 들어 방사선 유도형; 각막 흉터형성, 예를 들어 LASIK (레이저에 의한 근시 수술), 각막 이식, 및 섬유주절제술; 비대성 흉터형성 및 켈로이드, 예를 들어 화상 유도형 또는 외과적; 및 기타 섬유성 질병, 예를 들어 사르코이드증, 피부 경화증, 척수 손상/섬유증, 골수섬유증, 혈관 재발협착증, 아테롬성 경화증, 동맥경화증, 베게너 육아종증, 혼합 결합 조직 질병, 및 페로니병이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
한 측면에서, 다음 비-제한적 예시 질병, 장애 또는 질환 중의 한 가지로 인해 고통받고 있는 포유동물은 화학식 I의 화합물을 이용한 요법으로부터 이득일 것이다: 아테롬성 경화증, 혈전증, 심장 질병, 혈관염, 흉터 조직의 형성, 재발협착증, 정맥염, COPD (만성 폐쇄성 폐 질환), 폐 고혈압, 폐 섬유증, 폐 염증, 장 부착, 방광 섬유증 및 방광염, 콧구멍의 섬유증, 부비동염, 호중구에 의해 매개된 염증, 및 섬유아세포에 의해 매개된 섬유증.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 피부과 장애를 치료하기 위해 사용된다. 피부과 장애에는 피부의 증식성 또는 염증성 장애, 예컨대 아토피성 피부염, 수포성 장애, 콜라겐증, 건선, 건선성 병변, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 두드러기, 딸기코, 상처 치유, 흉터형성, 비대성 흉터형성, 켈로이드, 가와사키병 (Kawasaki Disease), 딸기코, 쇼그렌-라르소 (Sjogren-Larsso) 증후군, 두드러기가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
LPA는 조직 손상 후 방출된다. LPA1은 신경병증성 통증의 개시에 일정 역할을 한다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 통증을 치료하는 데 사용된다. 한 측면에서, 통증은 급성 통증 또는 만성 통증이다. 또 다른 측면에서, 통증은 신경병증성 통증이다. 또 다른 측면에서, 통증은 암 통증이다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 섬유근육통을 치료하는 데 사용된다.
리소인지질 수용체 신호 전달은 암의 병인론에 일정 역할을 한다. 리소포스파티드산 (LPA) 및 그의 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR) LPA1, LPA2 및/또는 LPA3은 몇 가지 유형의 암 발생에 일정 역할을 한다.
LPA는 세포의 운동성 및 침습력을 증가시킴으로써 종양형성에 기여한다. LPA는 난소암의 개시 또는 진행에 밀접한 영향을 끼쳐 왔다. LPA는 난소암 환자의 복수에 상당한 농도 (2 내지 80 μM)로 존재한다. LPA 수용체 (LPA2 및 LPA3)는 또한, 정상 난소 표면 상피 세포와 비교해서 난소암 세포에서 과발현된다. LPA는 또한, 전립선암, 유방암, 흑색종, 두경부암, 장암 (결장직장암), 갑상선암, 교모세포종 및 기타 암의 개시 또는 진행에 밀접한 영향을 끼쳐 왔다.
LPA 수용체는 췌장암 세포주 Ki16425에 의한 유주 및 침습 둘 다를 매개하고, LPA1-특이적 siRNA는 췌장암 환자로부터의 복수 및 LPA에 반응하여 시험관내 유주를 효과적으로 차단시켰으며; 또한, Ki16425는 고도의 복막 전이성 췌장암 세포주의 LPA-유도형 및 복수-유도형 침습 활성을 차단시켰다 (문헌 [Yamada et al., J. Biol. Chem., 279, 6595-6605, 2004] 참조).
결장직장 암종 세포주는 혈관형성성 인자의 생성 및 세포 유주에 의해 LPA에 대한 반응 및 LPA1 mRNA의 상당한 발현을 나타낸다. LPA 수용체의 과발현은 갑상선암의 발병 기전에 일정 역할을 한다. LPA3은 전립선암 세포의 자가분비 증식을 유도시킬 수 있는 LPA의 능력에 따라서 전립선암 세포로부터 최초로 클로닝하였다.
LPA는 많은 유형의 암에서 암 진행에 있어 자극적 역할을 한다. LPA는 전립선암 세포주의 증식으로부터 생성되고 이러한 증식을 유도시킨다. LPA는 LPA1 신호 전달을 통하여 혈관형성성 인자의 분비, 인간 결장 암종 DLD1 세포 증식, 유주 및 부착을 유도시킨다. 다른 인간 결장 암종 세포주 (HT29 및 WiDR)에서, LPA는 혈관형성성 인자의 분비 및 세포 증식을 증강시킨다. 다른 결장암 세포주에서는 LPA2 및 LPA3 수용체 활성화로 인해, 세포가 증식된다. LPA1은 뼈 전이에 밀접한 영향을 미친다 (문헌 [Boucharaba et al., Proc . Natl . Acad . Sci USA, 103, 9643-9648, 2006] 참조).
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 암을 치료하는 데 사용된다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 악성 및 양성 증식성 질병을 치료하는 데 사용된다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 종양 세포의 증식, 암종의 침습 및 전이, 흉막 중피종 또는 복막 중피종, 암 통증, 뼈 전이를 예방 또는 저하시키기 위해 사용된다. 한 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 화합물 및 제2 치료제 (여기서, 제2 치료제는 항암제이다)를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방사선 요법이 또한 사용된다.
암의 유형에는 전이를 수반하거나 수반하지 않은 질병의 모든 병기에서의 고형 종양 [예: 방광, 장, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프계 조직 (림프종), 난소, 췌장 또는 다른 내분비계 기관 (갑상선), 전립선, 피부 (흑색종 또는 기저 세포 암)의 고형 종양], 또는 혈액 종양 (예: 백혈병)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
한 측면에서, LPA는 호흡기 질병의 발병 기전에 기여한다. LPA의 프로-염증성 효과에는 비만 세포의 탈과립화, 평활근 세포의 수축, 및 수지상 세포로부터의 사이토킨의 방출이 포함된다. LPA는 인간 기관지 상피 세포로부터의 IL-8의 분비를 유도시킨다. IL-8은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 사르코이드증 및 급성 호흡 곤란 증후군 환자로부터의 BAL 유체 내에 증가된 농도로 발견되고, IL-8은 천식 환자의 기도 염증 및 기도 재형성을 악화시키는 것으로 밝혀졌다. LPA1, LPA2 및 LPA3 수용체는 모두 LPA-유도된 IL-8 생성에 기여하는 것으로 밝혀졌다.
LPA를 생체내 투여하면 기도 과반응성, 가려움-할큄 반응, 호산구 및 호중구의 침윤 및 활성화, 혈관 재형성, 및 통각수용 굴근 반응이 유도된다. LPA는 또한, 마우스 및 래트 비만 세포로부터의 히스타민 방출을 유도시킨다. 한 측면에서, LPA의 효과는 LPA1 및/또는 LPA3을 통하여 매개된다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 각종 알레르기성 장애를 치료하는 데 사용된다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 호흡기 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 데 사용된다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 천식을 치료하는 데 사용된다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 만성 천식을 치료하는 데 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "호흡기 질병"은 호흡에 관여하는 기관, 예컨대 코, 인후, 후두, 유스타키오관 (eustachian tube), 기관, 기관지, 폐, 관련 근육 (예: 횡경막 및 늑간), 및 신경세포에 영향을 미치는 질병을 지칭한다. 호흡기 질병에는 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성 (외인성) 천식, 비-알레르기성 (내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르기 유발 항원-유도형 천식, 아스피린-민감성 천식, 운동-유도형 천식, 이소카프닉 호흡항진 (isocapnic hyperventilation), 어린이-발병 천식, 성인-발병 천식, 기침형 천식, 직업적 천식, 스테로이드-내성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 사계절 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (만성 기관지염 또는 폐기종, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증 포함), 및 저산소증이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
한 측면에서, 본원에는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 만성 폐쇄성 폐 질환을 치료 또는 예방하는 데에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제시된다. 또한, 만성 폐쇄성 폐 질환에는 만성 기관지염 또는 폐기종, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증, 및 낭성 섬유증이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
신경계는 LPA1 발현에 대한 주요 위치이다. 한 측면에서는, 포유동물에서 신경계 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 제공된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "신경계 장애"에는 알츠하이머병 (Alzheimer's Disease), 뇌 부종, 뇌 허혈증, 발작, 다발성 경화증, 신경병증, 파킨슨병 (Parkinson's Disease), 다발성 경화증, 망막 허혈증, 수술 후 인지 기능장애, 편두통, 말초 신경병증/신경병증성 통증, 척수 손상, 뇌 부종 및 두부 손상이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
기존의 혈관계로부터의 새로운 모세혈관 네트워크의 형성인 혈관형성은 정상적으로, 상처 치유, 조직 성장, 및 허혈성 손상 후 심근 혈관형성에서 유발된다. 펩티드 성장 인자 및 리소인지질은 혈관 내피 세포 (VEC) 및 주변 혈관 평활근 세포 (VSMC)의 협조된 증식, 유주, 부착, 분화 및 어셈블리를 제어한다. 한 측면에서, 혈관형성을 매개하는 과정의 조절이상은 아테롬성 경화증, 고혈압, 종양 성장, 류마티스성 관절염 및 당뇨병성 망막병증을 유발시킨다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 다음을 포함하지만, 그에 제한되지 않는 심혈관계 질병을 치료 또는 예방하기 위해 사용된다: 부정맥 (동맥성 또는 정맥성, 또는 둘 다); 아테롬성 경화증 및 그의 후유증; 협심증; 심장 율동 장애; 심근 허혈증; 심근 경색; 심장 또는 혈관 동맥류; 혈관염; 발작; 사지, 기관 또는 조직의 말초 폐쇄성 동맥증; 뇌, 심장, 신장, 또는 다른 기관 또는 조직의 허혈증 후 재관류 손상; 내독성, 수술 또는 외상성 쇼크; 고혈압, 판막성 심장병, 심부전증, 비정상적 혈압; 쇼크; 혈관수축 (편두통과 연관된 혈관수축 포함); 단일 기관 또는 조직에 국한된 혈관 비정상, 염증, 기능부전증.
한 측면에서, 본원에는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 의약을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 혈관수축, 아테롬성 경화증 및 그의 후유증 심근 허혈증, 심근 경색, 대동맥 동맥류, 혈관염 및 발작을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에는 레이노이드 현상을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 본원에는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 심근 허혈증 후 심장 재관류 손상 및/또는 내독성 쇼크를 저하시키는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 본원에는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 혈관 수축을 저하시키는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 본원에는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 혈압 상승을 저하 또는 예방하는 방법이 제공된다.
LPA는 각종 염증/면역 질병과 연관이 있다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 염증을 치료 또는 예방하기 위해 사용된다. 한 측면에서, LPA1 및/또는 LPA3의 길항제는 포유동물에서 염증/면역 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용된다.
염증/면역 장애의 예에는 건선, 류마티스성 관절염, 혈관염, 염증성 장 질환, 피부염, 골관절염, 천식, 염증성 근육 질병, 알레르기성 비염, 질염, 간질성 방광염, 피부 경화증, 습진, 동종 또는 이종 이식 (기관, 골수, 줄기 세포, 및 다른 세포 및 조직) 이식편 거부, 이식편 대 숙주 질병, 홍반성 루푸스, 염증성 질병, 유형 I 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염 [예: 하시모토 (Hashimoto) 및 자가면역성 갑상선염], 중증 근무력증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 낭성 섬유증, 만성 재발성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 알레르기성 결막염 및 아토피성 피부염이 포함된다.
한 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여함으로써, LPA-의존적 또는 LPA-매개된 질병 또는 질환이 일단 임상적으로 명백해지면, 이러한 질병 또는 질환을 치료, 예방 또는 역전시키거나 이러한 질병 또는 질환의 진행을 중지 또는 느리게하거나, 또는 LPA-의존적 또는 LPA-매개된 질병 또는 질환과 연관되거나 이와 관계된 증상을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 투여 시점에 LPA-의존적 또는 LPA-매개된 질병 또는 질환을 이미 갖고 있거나, 또는 LPA-의존적 또는 LPA-매개된 질병 또는 질환이 발생할 위험에 놓여있다.
특정 측면에서는, 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 호산구 및/또는 호염기구 및/또는 수지상 세포 및/또는 호중구 및/또는 단구 및/또는 T-세포 동원을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
특정 측면에서는, 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 방광염, 예를 들어 간질성 방광염을 치료하는 방법이 제공된다.
한 측면에 따라서, 본원에 기재된 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 환자가 LPA-의존적 또는 LPA-매개된 질병 또는 질환으로 인해 고통받고 있는지 아닌지를 진단 또는 결정하는 것과, 환자가 상기 치료에 대해 반응하는지의 여부를 결정하는 것이 포함된다.
한 측면에서, 본원에는 하나 이상의 LPA 수용체 (예: LPA1, LPA2, LPA3)의 길항제이고, 한 가지 이상의 LPA-의존적 또는 LPA-매개된 질환 또는 질병, 비제한적으로 예를 들어 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 흉터형성, 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성 장 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근 경색, 동맥류, 발작, 암, 통증, 증식성 장애 및 염증 질환으로 인해 고통받고 있는 환자를 치료하기 위해 사용되는 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 프로드럭 및 제약상 허용되는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, LPA-의존적 질환 또는 질병에는 절대적 또는 상대적 과량의 LPA가 존재하고/하거나 관찰되는 질환 또는 질병이 포함된다.
전술된 모든 측면에서, LPA-의존적 또는 LPA-매개된 질병 또는 질환에는 기관 섬유증, 천식, 알레르기성 장애, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 고혈압, 폐 또는 흉막 섬유증, 복막 섬유증, 관절염, 알레르기, 암, 심혈관계 질병, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근 경색, 동맥류, 발작 및 암이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 각막 수술, 예컨대 레이저에 의한 근시 수술 (LASIK) 또는 백내장 수술에 의해 유발된 각막 민감성 질병, 각막 변성에 의해 유발된 각막 민감성 질병, 및 이로 인해 유발된 건조 안구 증상을 개선시키기 위해 사용된다.
한 측면에서, 본원에는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 안과 염증 및 알레르기성 결막염, 춘계 각막결막염, 및 유두상 결막염을 치료 또는 예방하는 데에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제시된다.
한 측면에서, 본원에는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 쇼그렌병 또는 건조 안구를 수반한 염증 질병을 치료 또는 예방하는 데에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제시된다.
한 측면에서, LPA 및 LPA 수용체 (예: LPA1)는 골관절염의 발병 기전에 관여한다. 한 측면에서, 본원에는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 골관절염을 치료 또는 예방하는 데에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제시된다.
한 측면에서, LPA 수용체 (예: LPA1, LPA3)는 류마티스성 관절염의 발병 기전에 기여한다. 한 측면에서, 본원에는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 데에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제시된다.
한 측면에서, LPA 수용체 (예: LPA1)는 지방형성에 기여한다. 한 측면에서, 본원에는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 지방세포 조직 형성을 증진시키는 데에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제시된다.
화합물
한 측면에서, 본원에는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제시된다:
<화학식 I>
Figure pat00006
상기 식에서,
R1은 -CO2H, -CO2RD, -CN, -C(=O)N(R9)2, -C(=O)NHCH2CH2SO3H, 또는 -C(=O)NHSO2R10, 테트라졸릴, 또는 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이고; RD는 H 또는 C1-C4 알킬이며;
R3은 H, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
R4는 -NR7C(=O)OCH(R8)-CY이며;
R7은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R8은 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이며;
CY는 치환되거나 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 CY가 치환된 경우, CY는 1개 또는 2개의 RC에 의해 치환되고;
R9는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며;
R10은 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고;
각각의 RA, RB, 및 RC는 독립적으로, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 헤테로알킬로부터 선택되며;
m은 0, 1 또는 2이고; n은 1, 2, 3 또는 4이며; p는 0, 1 또는 2이다.
임의의 및 모든 실시양태에 대해, 치환기는 상기 열거된 대체물의 일부로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R1은 -CO2H 또는 -CO2(RD)이다. 일부 실시양태에서, RD는 H, -CH3, 또는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CO2H이다. 일부 실시양태에서, R1은 -C(=O)NHSO2R10이다. 일부 실시양태에서, R1은 카르복실산 생물학적 동배체 (bioisostere)이다.
일부 실시양태에서, R3은 H 또는 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 H, -CH3, 또는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R3은 -CH3, 또는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R3은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R3은 H이다.
일부 실시양태에서, R7은 H이다.
일부 실시양태에서, R8은 H, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R8은 H이다. 일부 실시양태에서, R8은 H 또는 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R8은 H, -CH3, 또는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R8은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R8은 -CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10 또는 테트라졸릴이고; R3은 C1-C4 알킬이며; R7은 H이고; R8은 H, -CH3 또는 -CF3이며; R10은 C1-C6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고; 각각의 RA는 독립적으로, F, Cl, Br, I, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3, 및 -OCH3으로부터 선택되며; 각각의 RB는 독립적으로, F, Cl, Br, I, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3, 및 -OCH3으로부터 선택되고; 각각의 RC는 독립적으로, F, Cl, Br, I, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3, 및 -OCH3으로부터 선택되며; m은 0 또는 1이고; n은 1, 2 또는 3이며; p는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CO2H 또는 -CO2RD이고; RD는 H, -CH3, 또는 -CH2CH3이며; R3은 -CH3 또는 -CH2CH3이고; R4는 -NHC(=O)OCH(R8)-CY이며; R8은 H, 또는 -CH3이고; CY는 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 CY가 치환된 페닐인 경우, 이러한 페닐은 1개 또는 2개의 RC에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pat00007
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pat00008
일부 실시양태에서, R1은 -C(=O)NHSO2R10이고; R3은 -CH3 또는 -CH2CH3이며; R8은 H, 또는 -CH3이고; R10은 -CH3, 또는 -CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R4는 -NHC(=O)OCH(CH3)-(치환되거나 비치환된 페닐)이며, 여기서 페닐이 치환된 경우, 이러한 페닐은 RC에 의해 치환되며; RC는 F, Cl, -CH3, 또는 -CF3이고; n은 1이다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure pat00009
이고; R8은 -CH3이며; CY는 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 CY가 치환된 페닐인 경우, 이러한 페닐은 1개 또는 2개의 RC에 의해 치환되며; RC는 F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3이고; n은 1이다. 일부 실시양태에서, CY는 비치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, CY는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 2-클로로시클로헥스-1-에닐, 페닐, 2-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 또는 4-시아노페닐이다.
일부 실시양태에서, CY는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜트-1-에닐, 2-클로로시클로펜트-1-에닐, 시클로헥실, 시클로헥스-1-에닐, 2-클로로시클로헥스-1-에닐, 페닐, 2-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 또는 4-시아노페닐이다.
일부 실시양태에서, CY는 페닐, 2-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 또는 4-메틸페닐이다.
일부 실시양태에서, CY는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 또는 3-트리플루오로메틸페닐이다. 일부 실시양태에서, CY는 페닐이다. 일부 실시양태에서, CY는 페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 또는 4-히드록시페닐이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pat00010
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조 중의 하나를 갖는다:
Figure pat00011
일부 실시양태에서, R1은 -CO2H이고; CY는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 또는 3-트리플루오로메틸페닐이다.
일부 실시양태에서, CY는 C3-C6 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐인데; CY가 치환되는 경우, CY는 RC에 의해 치환되며; RC는 F, Cl, -CH3, 또는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, CY는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 -NHC(=O)OCH(R8)-CY이다. 일부 실시양태에서, R4는 -NHC(=O)OCH2-(시클로프로필), -NHC(=O)OCH(CH3)-(시클로프로필), -NHC(=O)OCH2-(치환되거나 비치환된 페닐) 또는 -NHC(=O)OCH(CH3)-(치환되거나 비치환된 페닐)이고; CY가 치환되는 경우, CY는 RC에 의해 치환되며; RC는 F, Cl, -CH3, 또는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R4는 -NHC(=O)OCH(CH3)-(시클로프로필)이다. 일부 실시양태에서, R4는 -NHC(=O)OCH(CH3)-(페닐)이다.
일부 실시양태에서, CY는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 치환되거나 비치환된 펜테닐, 치환되거나 비치환된 시클로헥세닐, 또는 치환되거나 비치환된 페닐인데; CY가 치환되는 경우, CY는 RC에 의해 치환되며; RC는 F, Cl, -CH3, 또는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, CY는 치환되거나 비치환된 페닐인데; CY가 치환된 페닐인 경우, 이러한 치환된 페닐은 RC에 의해 치환되며; RC는 F, Cl, -CH3, 또는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, CY는 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, CY는 페닐이다.
일부 실시양태에서, CY는 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 CY가 치환되는 경우, CY 상의 각 치환기는 H 또는 RC이며; 각각의 RC는 독립적으로, H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 헤테로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로, H, F, Cl, -CH3, -CF3, -OCF3, 및 -OCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CY는 페닐, 2-플루오로페닐 또는 2-클로로-페닐이다. 일부 실시양태에서, CY는 페닐이다. 일부 실시양태에서, RC는 H, F, Cl, -CH3, 또는 -CF3이다.
일부 실시양태에서, CY는 비치환되거나 RC에 의해 일치환된다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure pat00012
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pat00013
이다.
일부 실시양태에서, R8은 -CH3, 또는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R8은 -CH3이다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure pat00014
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pat00015
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pat00016
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pat00017
이다.
일부 실시양태에서, R10은 C1-C6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R10은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R10은 -CH3 또는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R10은 치환되거나 비치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R10은 페닐이다. 일부 실시양태에서, R10은 C1-C4 알킬 또는 페닐이다.
일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로, F, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3, 및 -OCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로, F, Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3, 및 -OCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로, F, Cl, -CH3, -CF3, 및 -OH로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로, F, Cl, -CH3, 및 -OH로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 RB는 독립적으로, F, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3, 및 -OCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 RB는 독립적으로, F, Cl, -CH3, -CF3, 및 -OH로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 RB는 독립적으로, F, Cl, -CH3, 및 -OH로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로, F, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3, 및 -OCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로, F, Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3, 및 -OCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로, F, Cl, -CH3, -CF3, 및 -OH로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로, F, Cl, -CH3, 및 -CF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로, F, Cl, 및 -OH로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로, F, 및 Cl로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, m은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, m은 0이다. 일부 실시양태에서, m은 1이다. 일부 실시양태에서, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다.
일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 중의 하나를 갖는다:
Figure pat00018
일부 실시양태에서, R1은 -CO2H이고; m은 0이며; p는 0이고, n은 1이며; CY는 페닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 -CH3이고; n은 1이며; CY는 페닐이다.
일부 실시양태에서, CY는 표 1 및/또는 표 2에 기재된 바와 같다.
각종 변수에 대해 상기 언급된 기의 모든 조합이 본원에 고려된다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 부분 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에는 표 1, 표 2, 및 도 1 내지 5에 기재된 화합물이 포함되지만, 그에 제한되지 않는다.
Figure pat00019
Figure pat00020
화합물의 합성
본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 방법과 조합하여, 당해 분야에 공지된 방법을 이용하거나 또는 표준 합성 기술을 이용하여 합성한다. 또한, 본원에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 다양할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성에 사용된 출발 물질은 합성되거나 또는 시판용 공급원, 비제한적으로 예를 들어 시그마-알드리히 (Sigma-Aldrich), 플루카 (Fluka), 아크로스 오르가닉스 (Acros Organics), 알파 애사르 (Alfa Aesar) 등으로부터 수득된다. 화합물을 제조하기 위한 일반적 방법은 본원에 제공된 바와 같은 화학식 내에 발견된 각종 부분들을 도입하기에 적당한 시약 및 조건을 이용함으로써 변형될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음에 기재되는 바와 같이 제조한다.
<반응식 1>
Figure pat00021
한 측면에서, 화학식 I의 화합물의 합성은 알킬 아세토아세테이트를 메틸아민과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득함으로써 시작된다. 화학식 II의 화합물을 치환되거나 비치환된 4-할로-벤조일 클로라이드 (화학식 III)와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한다. 화학식 IV의 화합물을 히드록실 아민 및 아세트산으로 처리하여 화학식 V의 이속사졸을 수득한다. 화학식 V의 이속사졸의 에스테르 기를 가수분해시켜 화학식 VI의 카르복실산을 수득한다. 화학식 VI의 히드록시 화합물의 존재 하에 화학식 VI의 카르복실산을 쿠르티우스 전위 (Curtius rearrangement)시켜 화학식 VII의 카르바메이트 화합물을 수득한다.
<반응식 2>
Figure pat00022
일부 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물과 화학식 VIII의 화합물 간의 스즈키 (Suzuki) 반응을 이용하여 화학식 X의 화합물을 수득한다. 일부 실시양태에서, 스즈키 반응은 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4 또는 Pd(dppf)Cl2를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스즈키 반응은 염기, 예컨대 K2CO3를 사용하는 것을 포함한다. 기타 금속 매개된 커플링 반응이 화학식 X의 화합물을 제조하는 것으로 공지되어 있다.
<반응식 3>
Figure pat00023
일부 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물을, 전이 금속 매개된 반응 조건을 이용하여 보릴화제 (borylating agent)와 반응시켜 화학식 IX의 보로네이트 화합물을 형성한다. 일부 실시양태에서, IX를 형성하기 위한 보릴화 반응은 적합한 염기, 예컨대 칼륨 아세테이트의 존재 하에 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4 또는 Pd(dppf)Cl2를 사용하는 것을 포함한다. 화학식 IX의 보로네이트 화합물을, 팔라듐 매개된 커플링 조건 (스즈키 반응 조건) 하에 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 반응식 4에 기재된 바와 같이 제조한다.
<반응식 4>
Figure pat00024
일부 실시양태에서, 화학식 XIV의 비페닐 화합물을 반응식 4에 제시된 바와 같이 폴리시클릭 화합물이 되도록 합성한다. 화학식 XIV의 비페닐 화합물을 디할로 알킬 화합물, 예컨대 1,2-디브로모에탄으로 처리하여 시클로알킬 기를 형성한다. 시아노 기를 가수분해시켜 산을 수득하고, 이러한 산으로부터 에스테르를 형성하여 화학식 XV의 트리시클릭 화합물을 수득한다. 일부 실시양태에서, RD는 에틸이다. 일부 실시양태에서, RD는 이소프로필이다. 이어서, 화학식 XV의 트리시클릭 화합물을 적합한 루이스산의 존재 하에 아세틸 클로라이드로 처리한 다음, 아세틸 기를 카르복실산으로 전환시키고, 카르복실산을 티오닐 클로라이드로 처리하여 화학식 XVI의 산 클로라이드를 수득한다. 이어서, 화학식 XVI의 산 클로라이드를 사용하여, 반응식 1에 기재된 바와 같은 화학식 XVII의 이속사졸을 제조한다. 일부 실시양태에서, R은 알킬 기이다. 일부 실시양태에서, R은 메틸이고 R은 가수분해 조건 하에 화학식 XVII의 이속사졸로부터 제거된다. 일부 실시양태에서, R은 벤질이고 R은 수소화 조건 (예: H2, Pd/C) 하에 화학식 XVII의 이속사졸로부터 제거된다. 히드록시 화합물 CY-CH(R8)-OH의 존재 하에 화학식 XVIII의 카르복실산을 쿠르티우스 전위시켜 화학식 X의 카르바메이트 화합물을 수득한다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 본 실시예에 기재된 바와 같이 제조한다.
화합물의 추가 형태
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 보유하고 있고, 각 입체 중심은 R 또는 S 배위로 독립적으로 존재한다. 본원에 제시된 화합물에는 모든 부분입체이성체, 및 에난티오머성 형태가 포함된다. 입체이성체는 경우에 따라, 입체 선택적 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 칼럼에 의한 입체이성체의 분리와 같은 방법에 의해 수득된다.
본원에 기재된 방법 및 제제에는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 N-옥시드 (경우에 따라), 결정성 형태 (다형체로서 공지되기도 함), 무정형 상, 및/또는 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 지닌 이들 화합물의 대사물 및 활성 대사물을 사용하는 것이 포함된다. 일부 상황 하에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변체가 본원에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 제약상 허용되는 용매와의 용매화된 형태로 존재한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화되지 않은 형태로 존재한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 프로드럭으로서 제조된다. "프로드럭"은 생체 내에서 모 약물로 전환되는 작용제를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 생체내 투여시, 프로드럭은 상기 화합물의 생물학상, 제약상 또는 치료상 활성 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 실시양태에서, 프로드럭은 하나 이상의 단계 또는 공정에 의해 상기 화합물의 생물학상, 제약상 또는 치료상 활성 형태로 효소적으로 대사된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 방향족 환 부분 상의 부위는 각종 대사 반응에 대해 감수성이다. 적당한 치환기를 이러한 방향족 환 구조 상에 혼입하면, 이러한 대사 경로가 저하, 최소화 또는 없어질 것이다. 구체적 실시양태에서, 대사 반응에 대한 방향족 환의 감수성을 감소 또는 없애기에 적당한 치환기는, 단지 예를 들어 중수소, 할로겐, 또는 알킬 기이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 동위원소에 의해 표지되거나 또는 또 다른 기타 수단에 의해 표지되는데, 이에는 발색단 또는 형광성 부분, 생물발광성 표지, 또는 화학발광성 표지를 사용하는 것이 포함되지만, 그에 제한되지 않는다.
한 측면에서, 중수소와 같은 동위원소로 치환시키면, 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 요구되는 투여량 감소로부터 비롯되는 특정의 치료적 이점이 제공된다.
본원에 사용된 바와 같은 "제약상 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 폐기하지 않고 비교적 무독성인 물질, 예컨대 담체 또는 희석제를 지칭하는데, 즉 이러한 물질은 이것이 함유되어 있는 조성물의 모든 성분과 해로운 방식으로 상호 작용하지 않거나 바람직하지 못한 생물학적 효과를 유발시키지 않으면서 개체에게 투여할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 화학식 I의 화합물을 산과 반응시킴으로써 수득한다. 제약상 허용되는 염은 또한, 화학식 I의 화합물을 염기와 반응시켜 염을 형성함으로써 수득한다.
본원에 기재된 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 형성되고/되거나 이러한 염으로서 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 유형에는 (1) 화합물의 자유 염기 형태를 제약상 허용되는 무기 산 (예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등), 또는 유기 산 (예: 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 말델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산 등)과 반응시킴으로써 형성된 산 부가 염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자를 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온 (예: 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속 이온 (예: 마그네슘 또는 칼슘), 또는 알루미늄 이온으로 대체시킨 경우에 형성된 염이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에, 본원에 기재된 화합물은 유기 염기, 비제한적으로 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 연계될 수 있다. 다른 경우에, 본원에 기재된 화합물은 아미노산, 비제한적으로 예를 들어 아르기닌, 리신 등과 염을 형성할 수 있다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과 염을 형성하기 위해 사용된, 허용되는 무기 염기에는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 나트륨 염이 제조된다.
제약상 허용되는 염에 대한 기준에는 그의 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체가 포함된다는 것을 인지해야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하고, 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 결정화 공정 동안 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물인 경우에 형성되고, 알콜 화합물은 용매가 알콜인 경우에 형성된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적상, 용매화되지 않은 형태와 등가인 것으로 간주된다.
본원에 기재된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물은 각종 형태, 비제한적으로 예를 들어 무정형 형태, 제분된 형태 및 나노-미립자 형태일 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물에는 다형체로서 공지되기도 한 결정성 형태가 포함된다. 다형체에는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열이 포함된다.
특정 용어
달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 포함한 본 출원에서 사용된 다음 용어는 다음에 제시된 정의를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 바와 같은 단수 형태에는, 달리 명백하게 지시하지 않는 한은 복수 지시대상이 포함된다는 것을 인지해야만 한다. 달리 표시하지 않는 한, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 이용된다. 본 출원에서, "또는" 또는 "및"은 달리 언급하지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 더우기, 용어 "포함한" 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하는", 및 "포함되는"의 사용은 제한적이지 않다. 본원에서 사용된 섹션 표제는 단지 구성적 목적이며, 기재된 주제를 제한하는 것으로서 간주되지 않아야 한다.
"알킬"은 지방족 탄화수소를 지칭한다. 알킬은 포화 또는 불포화될 수 있다. 알킬은 포화되든지 아니면 불포화되든지 간에, 분지된 알킬 또는 직쇄 알킬이다. 전형적인 알킬 기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 3급 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 알릴, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
"알콕시" 기는 (알킬)O- 기를 지칭하는데, 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로프로페닐, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 또는 시클로헥세닐을 지칭한다.
용어 "할로", 또는 대안적으로, "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 1개 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소 (예: NH 또는 N알킬), 황 또는 그의 조합물로부터 선택되는 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태, 한 측면에서, 헤테로알킬은 알킬의 골격 원자 중의 하나가 산소인 알킬 기를 지칭한다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 기준이 되는 기가 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, -S-알킬, 또는 -S(=O)2알킬로부터 개별적 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 부가 기(들)에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 임의의 치환기는 할로겐 -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 치환된 기는 전술된 기 중의 1개 또는 2개에 의해 치환된다. 일부 실시양태에서, 치환된 기는 전술된 기 중의 1개에 의해 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은, 제제, 조성물 또는 성분에 관하여 용어 "허용되는"은 치료받는 대상체의 전반적인 건강 상태에 대해 영속적인 해로운 효과를 나타내지 않는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조정하는"은 표적의 활성을 변경시키도록, 비제한적으로 예를 들어 표적의 활성을 증강시키거나, 표적의 활성을 억제시키거나, 표적의 활성을 제한하거나 또는 표적의 활성을 연장시키도록 표적과 직접 또는 간접적으로 상호 작용하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조정제"는 표적과 직접 또는 간접적으로 상호 작용하는 분자를 지칭한다. 이러한 상호 작용에는 효능제, 부분 효능제, 역전 효능제 및 길항제의 상호 작용이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 조정제는 길항제이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "효능제"는 특이적 수용체와 결합하고 세포 내에서 반응을 촉발시키는 분자, 예컨대 화합물, 약물, 효소 활성화제 또는 호르몬 조정제를 지칭한다. 효능제는 동일한 수용체와 결합하는 내인성 리간드 (예: LPA, 프로스타글란딘, 호르몬 또는 신경전달물질)의 작용을 모방한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "길항제"는 또 다른 분자의 작용 또는 수용체 부위의 활성을 저하, 억제 또는 방지하는 분자, 예컨대 화합물을 지칭한다. 길항제에는 경쟁적 길항제, 비경쟁적 길항제, 경쟁력 없는 길항제, 부분 효능제 및 역전 효능제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "LPA-의존적"은 LPA의 부재 하에서는 발생되지 않거나 또는 동일한 정도로 발생되지 않는 질환 또는 장애를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "LPA-매개된"은 LPA의 부재 하에서 발생될 수도 있지만, LPA의 존재하에서 발생할 수 있는 질환 또는 장애를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "공동-투여" 등은 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포괄하고, 이에는 상기 치료제를 동일하거나 상이한 투여 경로 또는 동시에 또는 상이한 시간에 투여하는 치료 섭생이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료받는 질병 또는 질환의 한 가지 이상 증상을 동일한 정도로 경감시켜 줄, 투여되는 작용제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질병의 징후, 증상 또는 원인을 저하 및/또는 경감시키거나 또는 생물학적 시스템의 목적하는 기타 모든 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료용으로 사용하기 위한 "유효량"은 질병 증상을 임상적으로 상당히 저하시키는 데 요구되는, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 모든 개별적 증례에서 적당한 "유효"량은 단계적 상승 용량 연구와 같은 기술을 이용하여 결정할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약 조합물"은 한 가지 초과 활성 성분을 혼합하거나 조합함으로써 비롯되는 생성물을 의미하고, 이에는 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다가 포함된다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공-작용제 둘 다를, 단일 실재물 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공-작용제를 별개의 실재물로서 특이적 개재 시간 제한없이 동시에, 함께 또는 순차적으로 환자에게 투여하는데, 이러한 투여는 환자의 체내에 상기 두 화합물의 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한, 칵테일 요법, 예를 들어, 3가지 또는 그 초과의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예에는 인간, 침팬지, 유인원, 원숭이, 암소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 설치류, 래트, 마우스, 기니아 피그 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"에는 질병 또는 질환의 한 가지 이상 증상을 경감, 완화 또는 회복시키거나, 부가 증상을 예방하거나, 질병 또는 질환을 억제하거나, 예를 들어 질병 또는 질환의 발생을 저지하거나, 질병 또는 질환을 구제하거나, 질병 또는 질환의 퇴행을 유발시키거나, 질병 또는 질환에 의해 유발된 상태를 구제하거나, 또는 질병 또는 질환의 증상을 예방적 및/또는 치료적으로 중지시키는 것이 포함된다.
제약 조성물/제제 및 투여 경로
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제약 조성물이 되도록 제제화한다. 제약 조성물은 활성 화합물을, 제약상 이용될 수 있는 제제가 되도록 처리하는 것을 촉진시켜 주는 하나 이상의 제약상 허용되는 불활성 성분을 이용하여 통상적인 방식으로 제제화한다. 적당한 제제는 선택된 투여 경로에 좌우된다. 본원에 기재된 제약 조성물에 관한 요약이, 예를 들어 다음 문헌에 기재되어 있다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999)] (상기 문헌의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다) 참조).
본원에 사용된 바와 같은 제약 조성물은 화학식 I의 화합물과 다른 화학적 성분 (즉, 제약상 허용되는 불활성 성분), 예컨대 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투 증강제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 방부제, 또는 그의 하나 이상의 조합물의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 화합물을 유기체에 투여하는 것을 촉진시켜 준다.
본원에 기재된 제약 제제는 다중 투여 경로, 비제한적으로 예를 들어 경구, 비경구 (예: 정맥내, 피하, 근육내, 수질내 주사, 수막강내, 직접 심실내, 복강내, 림프계내, 비내 주사), 비내, 볼내, 국소 또는 경피 투여 경로에 의해 각종 방식으로 대상체에게 투여 가능하다. 본원에 기재된 제약 제제에는 수성 액상 분산제, 자가-유화성 분산제, 고형 용제, 리포솜성 분산제, 에어로솔, 고체 투여 형태, 산제, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 신속 용융 제제, 정제, 캡슐제, 환제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동성 방출 제제, 다미립형 제제, 및 혼합 즉시 및 제어 방출 제제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 경구 투여한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 국소 투여한다. 이러한 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물을 국소적으로 투여 가능한 각종 조성물, 예컨대 용제, 현탁제, 로션, 젤, 페이스트, 샴푸, 스크럽, 럽, 도말제, 약용 스틱, 약용 밴드, 밤, 크림 또는 연고가 되도록 제제화한다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 피부에 국소 투여한다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 흡입 투여한다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 비내 투여용으로 제제화한다. 이러한 제제에는 비내 분무제, 비내 미스트 등이 포함된다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 점안약으로서 제제화한다.
전술된 모든 측면에는, 유효량의 화학식 I의 화합물을 (a) 포유동물에게 전신 투여하고/하거나; (b) 포유동물에게 경구 투여하고/하거나; (c) 포유동물에게 정맥내 투여하고/하거나; (d) 포유동물에게 흡입 투여하고/하거나; (e) 포유동물에게 비내 투여하고/하거나; (f) 포유동물에게 주사에 의해 투여하고/하거나; (g) 포유동물에게 국소 투여하고/하거나; (h) 포유동물에게 안과 투여에 의해 투여하고/하거나; (i) 포유동물에게 직장 투여하고/하거나; (j) 포유동물에게 비-전신 또는 국부 투여하는 추가의 실시양태가 있다.
전술된 모든 측면에는, 유효량의 화합물을 단일 투여하는 것을 포함하는 추가 실시양태, 예를 들어 (i) 화합물을 1회 투여하거나; (ii) 화합물을 하루 동안 수회분으로 나누어 포유동물에게 투여하거나; (iii) 지속적으로 투여하거나; 또는 (iv) 연속해서 투여하는 추가 실시양태가 있다.
전술된 모든 측면에는, 유효량의 화합물을 수회 투여하는 것을 포함하는 추가 실시양태가 있는데, 이에는 (i) 화합물을 단일 용량으로서, 지속적 또는 간헐적으로 투여하는 추가 실시양태; (ii) 다수 투여 간의 시간이 6시간 마다인 추가 실시양태; (iii) 화합물을 포유동물에게 8시간 마다 투여하는 추가 실시양태; (iv) 화합물을 포유동물에게 12시간 마다 투여하는 추가 실시양태; (v) 화합물을 포유동물에게 24시간 마다 투여하는 추가 실시양태가 포함된다. 추가 또는 대체 실시양태에서, 방법은 약물 휴일을 포함하는데, 화합물의 투여가 일시적으로 중단되거나 또는 투여되는 화합물의 용량이 일시적으로 감소되고; 약물 휴일이 끝날 무렵에, 화합물의 투여를 재개한다. 한 실시양태에서, 약물 휴일 기간은 2일에서 1년으로 다양하다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 전신 방식이 아닌 국소적으로 투여한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소 투여한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전신 투여한다.
일부 실시양태에서, 제약 제제는 정제의 형태이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약 제제는 캡슐제의 형태이다.
한 측면에서, 경구 투여를 위한 액상 제제 투여 형태는 수성 경구 분산제, 에멀젼, 용제, 엘릭서제, 젤 및 시럽을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 군으로부터 선택된 수성 현탁제 또는 용제의 형태이다.
흡입에 의한 투여의 경우에는, 화학식 I의 화합물을 에어로솔, 미스트 또는 산제로서 사용하기 위해 제제화한다.
볼내 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 로젠지 또는 젤의 형태를 취할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 경피 투여 형태로서 제조된다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한 제약 조성물이 되도록 제제화한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소 투여할 수 있고, 국소적으로 투여 가능한 각종 조성물, 예컨대 용제, 현탁제, 로션, 젤, 페이스트, 약용 스틱, 밤, 크림 또는 연고가 되도록 제제화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 직장 조성물, 예컨대 관장제, 직장용 젤, 직장용 발포제, 직장용 에어로솔, 좌제, 젤리상 좌제, 또는 정체 관장제로 제제화된다.
투여 방법 및 치료 섭생
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 LPA-의존적 또는 LPA-매개된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하는 데 사용된다. 또한, 치료를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 모든 질병 또는 질환을 치료하는 방법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 활성 대사물, 프로드럭, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 치료 유효량으로 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 투여한다. 특정 치료적 적용의 경우, 상기 조성물은 질병 또는 질환의 한 가지 이상 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지시키기에 충분한 양으로, 질병 또는 질환으로 인해 이미 고통받고 있는 환자에게 투여한다. 이러한 용도에 유효한 양은 해당 질병 또는 질환의 중증도 및 과정, 기존의 병력, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 담당 의사의 판단에 좌우된다. 치료 유효량은 단계적 상승 용량 임상 시험을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 방법에 의해 임의로 결정한다.
예방적 적용에서는, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물을, 특별한 질병, 장애 또는 질환에 걸리기 쉽거나 이에 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여한다.
특정 실시양태에서, 투여되는 약물의 용량은 특정 기간 동안 일시적으로 감소시키거나 일시적으로 중단시킬 수 있다 (즉, "약물 휴일").
성인 인간 치료에 이용된 용량은 전형적으로, 1일 0.01 mg 내지 5,000 mg의 범위 또는 1일 약 1 mg 내지 약 1,000 mg의 범위이다. 한 실시양태에서, 목적하는 용량은 편리하게 단일 용량으로 제시되거나 여러 번 나눈 용량으로 제시된다.
환자 선별
LPA-매개된 질병 또는 질환의 예방 또는 치료를 포함한 전술된 모든 측면에는 LPA 수용체 유전자 SNP에 관하여 스크리닝함으로써 환자를 확인하는 것을 포함하는 추가 실시양태가 있다. 환자는 관심 있는 조직에서의 LPA 수용체 발현 증가를 기준으로 하여 추가로 선별할 수 있다. LPA 수용체 발현은 노던 블롯팅 (northern blotting), 웨스턴 (western) 블롯팅, 정량적 PCR (qPCR), 유동 세포계수법, 자가방사선 촬영술 (소분자 방사성 리간드 또는 PET 리간드를 이용한다)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 방법에 의해 결정한다. 일부 실시양태에서, 환자는 질량 분광측정법에 의해 측정된 혈청 또는 조직 LPA의 농도를 기준으로 하여 선별한다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 마커 (LPA 농도 증가 및 LPA 수용체 발현 증가)의 조합을 기준으로 하여 선별한다.
조합 치료
특정의 경우에, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 또 다른 치료제와 조합해서 투여하는 것이 적당하다.
하나의 구체적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 제2 치료제와 공동-투여하는데, 화학식 I의 화합물과 제2 치료제는 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환의 상이한 측면을 조정함으로써, 어느 하나의 치료제를 단독으로 투여하는 것 보다 더 큰 전반적 이득을 제공한다.
본원에 기재된 조합 요법의 경우, 공동-투여되는 화합물의 투여량은 이용된 공-약물(들)의 유형, 이용된 구체적 약물(들), 치료하고자 하는 질병 또는 질환 등에 따라서 다양하다. 부가 실시양태에서, 한 가지 이상의 기타 치료제와 공동-투여하는 경우, 본원에 제공된 화합물은 한 가지 이상의 다른 치료제와 동시에 투여하거나, 또는 순차적으로 투여한다.
투여가 동시에 이루어진 경우에는, 다수의 치료제가 단지 예로써, 단일, 단일화 형태, 또는 다중 형태로 제공된다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태에서, 암을 포함한 증식성 장애의 치료 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물을, 한 가지 이상의 항암제 및/또는 방사선 요법과 조합해서 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 섬유증을 치료 또는 저하시키기 위한 것이다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 한 가지 이상의 면역억제제와 조합해서 투여한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 코르티코스테로이드와 함께 투여한다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태에서, LPA-의존적 또는 LPA-매개된 질환 또는 질병, 예컨대 호흡기 장애 (예: 폐 섬유증, 천식, COPD, 비염)를 치료하는 방법은 환자에게 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 또는 의약을, 호흡기 질환의 치료에 사용되고 있는 한 가지 이상의 작용제와 조합해서 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 환자에게 항염증제와 조합해서 투여한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 환자에게 흡입용 코르티코스테로이드와 조합해서 투여한다.
<실시예>
이들 실시예는 단지 예시 목적으로 제공되고, 본원에 제공된 특허청구범위의 범위를 제한하지 않는다.
화합물의 합성
(R)-2'-클로로-알파-메틸벤질 알콜
문헌 ([Meier et al., Tetrahedron, 1996, 52, 589; Method 3] 참조)의 과정을 이용하여, 2'-클로로아세토페논 (공급처: Aldrich)을 환원시켜 (R)-2'-클로로-알파-메틸벤질알콜을 수득하였다. [% e.e.는 99:1 헥산:에탄올을 이용하여 용출시킨 키랄셀 (Chiralcel) OD을 이용하여 아세테이트 유도체 (벤질 알콜을 메틸렌 클로라이드 중의 트리에틸아민 및 아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 제조됨)를 HPLC 분석하여 결정하였다. R 이성체 체류 시간 4.3분].
(S)-2'-클로로-알파-메틸벤질 알콜
문헌 ([Meier et al., Tetrahedron, 1996, 52, 589; Method 3] 참조)의 과정을 이용하여, 2'-클로로아세토페논 (공급처: Aldrich)을 환원시켜 (S)-2'-클로로-알파-메틸벤질알콜을 수득하였다. [% e.e.는 99:1 헥산:에탄올을 이용하여 용출시킨 키랄셀 OD을 이용하여 아세테이트 유도체 (벤질 알콜을 메틸렌 클로라이드 중의 트리에틸아민 및 아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 제조됨)를 HPLC 분석하여 결정하였다. S 이성체 체류 시간 5.3분].
(R)-2'-플루오로-알파-메틸벤질 알콜
문헌 ([Meier et al., Tetrahedron, 1996, 52, 589; Method 3] 참조)의 과정을 이용하여, 2'-플루오로아세토페논 (공급처: Aldrich)을 환원시켜 (R)-2'-플루오로-알파-메틸벤질알콜을 수득하였다. [% e.e.는 99.8:0.2 헥산:에탄올을 이용하여 용출시킨 키랄셀 OD을 이용하여 아세테이트 유도체 (벤질 알콜을 메틸렌 클로라이드 중의 트리에틸아민 및 아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 제조됨)를 HPLC 분석하여 결정하였다. R 이성체 체류 시간 5.9분].
(S)-2'-플루오로-알파-메틸벤질 알콜
문헌 ([Meier et al., Tetrahedron, 1996, 52, 589; Method 3] 참조)의 과정을 이용하여, 2'-플루오로아세토페논 (공급처: Aldrich)을 환원시켜 (S)-2'-플루오로-알파-메틸벤질알콜을 수득하였다. [% e.e.는 99.8:0.2 헥산:에탄올을 이용하여 용출시킨 키랄셀 OD을 이용하여 아세테이트 유도체 (벤질 알콜을 메틸렌 클로라이드 중의 트리에틸아민 및 아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 제조됨)를 HPLC 분석하여 결정하였다. S 이성체 체류 시간 6.7분].
실시예 1: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1)의 합성
단계 1: 3 - 메틸아미노 - 부트 -2- 에노산 메틸 에스테르: MeOH (30 ml) 중의 메틸 아세토아세테이트 (29.4 g, 253 mmol)의 용액에 메틸아민 (EtOH 중의 33 wt%; 48 ml, 385 mmol)을 실온 하에 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 농축시키고 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2 -(4- 브로모 - 벤조일 )-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르: THF (70 ml) 중의 3-메틸아미노-부트-2-에노산 메틸 에스테르 (5.0 g, 39.1 mmol)에 피리딘 (3.7 ml)을 가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF (30 ml) 중의 4-브로모벤조일 클로라이드 (8.55 g, 39.1 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 다음, 실온 하에 밤새 교반시켰다. 수성 후처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 5 -(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르: 2-(4-브로모-벤조일)-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 (11 g, 39 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.66 g, 39 mmol)를 아세트산 (50 ml)에서 합하고, 반응물을 1시간 동안 115℃ 하에 교반시켰다. 냉각시킨 후, 수성 후처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 5 -(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4- 카르복실산 : 수산화리튬 (2 g, 47.7 mmol)을 MeOH (50 ml) 및 H2O (10 ml) 중의 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (7 g, 23.6 mmol)의 용액에 가하고, 반응물을 1시간 동안 60℃ 하에 교반시켰다. 산성 후처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5: [5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 (2.0 g, 7.09 mmol) 및 트리에틸아민 (0.99 ml, 7.09 mmol)을 톨루엔 (5O ml)에 용해시켰다. 디페닐포스포릴 아지드 (1.5 ml, 7.09 mmol)를 가한 다음, (R)-(+)-1-페닐에틸 알콜 (0.865 g, 7.09 mmol; 본원에 기재되거나 문헌 ([E.J. Corey et al. J. Am. Chem . 1987, 109, 5551-5553] 참조)에 기재된 과정을 이용하여 제조되거나 시판중임)을 가하고, 반응물을 4시간 동안 80℃ 하에 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 6: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (0.248 g, 0.62 mmol), 4-(1'-카르복실-시클로프로필)페닐보론산 (0.16O g, 0.62 mmol), 및 탄산나트륨 (0.155 g, 1.85 mmol)을 2:1 DME:H2O에서 합하였다. 용액을 N2로 10분 동안 퍼징한 다음, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.047 g, 0.06 mmol)를 가하였다. 반응물을 N2로 10분 더 퍼징한 다음, 2시간 동안 80℃ 하의 밀봉된 튜브에서 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc와 H2O로 분별시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상으로 건조시키고, 여과시키며, 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1a: 1-{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1)의 대체 합성
단계 1: 1 -(비페닐-4-일) 시클로프로판카르보니트릴 : 4-페닐-페닐아세토니트릴 (공급처: VWR scientific, 55.7 g, 289 mmol)을 실온 하에 수 (170 ml) 및 톨루엔 (550 ml) 중의 KOH (161.6 g, 2890 mmol)의 용액에 가하였다. 테트라부틸 브롬화암모늄 (9.2 g, 29 mmol)을 가한 다음, 1,2 디브로모에탄 (64.9 g, 347 mmol)을 가하고, 용액을 65℃로 밤새 가열하였다. 반응은 TLC (10% EtOAc/헥산)에 의해 완료된다. 유기 층을 묽은 염산으로 2회 추출하고, 건조시킨 다음 증발시켜 63 g의 1-(비페닐-4-일)시클로프로판카르보니트릴을 수득하였다.
단계 2: 1 -(비페닐-4-일) 시클로프로판카르복실산 : 1-(비페닐-4-일)시클로프로판카르보니트릴 (63 g, 288 mmol), KOH (1130 mmol) 및 에틸렌 글리콜 (350 ml)을 6시간 동안 160℃로 가열하였다 (반응은 LCMS에 의해 완료된다). 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (1.5 L)을 가하며, 용액을 산성화시켜 생성물을 침전시켰다. 생성물을 대형 부흐너 (Buchner) 상에서 밤새 여과시켰다 (생성물은 젤 유사 현탁액을 형성하였다). 이로써 생성된 습윤 고체를 CH2Cl2 (약 2 L) 및 물로 추출하고, 건조시키며 증발시켜 약 60 g의 1-(비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산을 수득하고, 이를 그 자체로서 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 1 -(비페닐-4-일) 시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 1-(비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산 (10 g, 42 mmol), 에탄올 (100 ml) 및 황산 (40 ml)을 4시간 동안 65℃로 가열하였다. 생성물을 CH2Cl2 및 물로 2회 추출하고, 건조시키며 증발시켜 9.5 g의 1-(비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 4: 1 -(4'- 아세틸비페닐 -4-일) 시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: CH2Cl2 (100 ml) 중의 1-(비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (9 g, 33.8 mmol)에 염화알루미늄 (9.4 g, 71 mmol)을 가한 다음, 아세틸 클로라이드 (5.5 g, 71 mmol)를 가하였다. 용액을 실온 하에 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 물에 서서히 따라 부었다. 유기 층을 분리시키고, 물로 2회 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 증발시켜 11.3 g의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5: 4 '-(1-( 에톡시카르보닐 ) 시클로프로필 )비페닐-4- 카르복실산 : 약 10℃ 하에 디옥산 (200 ml) 중의 1-(4'-아세틸비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (10.1 g, 33 mmol)에 수 (150 ml) 중의 브롬 (26.4 g, 165 mmol), 수산화나트륨 (22.4 g, 561 mmol) 용액을 가하였다. 용액을 실온 하에 30분 동안 교반시키고, 물 (500 ml)에 따라 부으며, 묽은 염산을 이용하여 산성화시켰다. 갈색 브롬 색상이 소산될 때까지 나트륨 메타비술파이트를 가하였다. 생성물을 여과시키고, 40℃진공 하에 밤새 건조시켜 1O g의 4'-(1-(에톡시카르보닐)시클로프로필)비페닐-4-카르복실산을 수득하였다.
단계 6: 3 - 메틸아미노 - 부트 -2- 에노산 벤질 에스테르: 에탄올 (30 ml) 중의 벤질 아세토아세테이트 (29 g, 151 mmol)에 메틸 아민 (에탄올 중의 33%, 7.02 g, 226 mmol)을 가하였다. 용액을 실온 하에 2시간 동안 교반시킨 다음, 증발시켜 황색 오일 (약 30 g)을 수득하였다.
단계 7: 에틸 1-(4'-(2-( 벤질옥시카르보닐 )-3-( 메틸아미노 ) 부트 -2- 에노일 )비페닐-4-일)시클로프로판카르복실레이트: 4'-(1-(에톡시카르보닐)시클로프로필)비페닐-4-카르복실산 (4.47 g, 14.4 mmol), 디클로로에탄 (50 ml), DMF (0.1 ml), 티오닐 클로라이드 (2.3 ml, 32 mmol)를 1시간 동안 80℃로 가열하였다. [산 클로라이드 형성은 소 분취량 (100 ㎕)을 아세토니트릴 중의 벤질 아민의 용액에 가하고, LCMS에 의해 벤질 아미드에 관하여 분석함으로써 모니터링하였는데, 출발 물질은 LCMS에 의해 관찰되지 않았다]. 용액을 로타뱁 (rotavap) 상에서 추출하고, THF (10 ml)를 가하였다. THF 중의 산 클로라이드 용액을 주사기를 통하여 THF (50 ml) 중의 3-메틸아미노-부트-2-에노산 벤질 에스테르 (3.23 g, 15.8 mmol) 및 피리딘 (2.4 ml, 30.2 mmol)의 용액에 가하였다. 용액을 2시간 동안 50℃ 하에 교반시킨 다음, 로타뱁을 이용하여 휘발성 물질을 증발시켜 조 생성물을 수득하였다.
단계 8: 벤질 5-(4'-(1-( 에톡시카르보닐 ) 시클로프로필 )비페닐-4-일)-3- 메틸이속사졸-4-카르복실레이트: 앞서 반응으로부터의 조 물질에 히드록실 아민 히드로클로라이드 (1.5 g, 21.6 mmol) 및 아세트산 (50 ml)을 가하였다. 용액을 30분 동안 95℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키며, CH2Cl2 및 물로 추출하였다 (4회, 두 번째와 세 번째는 중탄산나트륨을 이용하여 염기성으로 만들었다). 건조시키고, 증발시키며, 칼럼 0 내지 20% EtOAc/헥산 상에서 정제하여 3.3 g의 생성물을 수득하였다.
단계 9: 5 -(4'-(1-( 에톡시카르보닐 ) 시클로프로필 )비페닐-4-일)-3- 메틸이속사졸-4-카르복실산: 에틸 아세테이트 (10 ml) 중의 단계 8로부터의 벤질 에스테르 (1 g, 2.1 mmol)를 10분 동안 질소를 이용하여 탈기시켰다. 활성화 탄소상 10% 팔라듐 (0.2 g, 0.2 mmol)을 가하고, 발룬을 통하여 용액에 수소를 살포하였다. 수소 발룬을 공간 부분 상에 유지시키고, 용액을 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에탄올 및 아세톤으로 희석시키고 (생성물을 가용화시키기 위함), 셀라이트를 통하여 여과시키며 증발시켜 700 mg의 생성물을 수득하였다.
단계 10: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 톨루엔 (5 ml) 중의 단계 9로부터의 산 (0.5 g, 1.28 mmol)에 (R)-1-페닐 에탄올 (0.16 g, 1.34 mmol), 트리에틸 아민 (0.26 g, 2.56 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.39 g, 1.4 mmol)를 가하였다. 용액을 1시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키며, 물로 3회 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 증발시켜 0.61 g을 수득하였다. 생성물을 칼럼 0 내지 40% EtOAc/헥산에 의해 추가로 정제하여 0.42 g의 순수한 생성물 (65%)을, 진공 하에서의 건조시 거품을 내는 오일로서 수득하였다.
단계 11: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산: 메탄올 (300 ml) 중의 에틸 에스테르 (22.7 g, 44 mmol)에 수산화리튬 (9.1 g, 222 mmol)을 가하였다. 용액을 2시간 동안 65℃로 가열하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하며, 묽은 염산으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 증발시켜 20.8 그램의 생성물을 수득하였다.
실시예 1b: 1-{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1)의 대체 합성
단계 1: 1 -(비페닐-4-일) 시클로프로판카르복실산 이소프로필 에스테르: 1-(비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산 (10 g, 42 mmol), 이소프로판올 (100 ml), 티오닐 클로라이드 (6.8 ml, 92 mmol)를 4시간 동안 65℃로 가열하였다. 황산 (20 ml)을 가하고, 65℃ 하에 밤새 가열하였다. 생성물을 CH2Cl2 및 물로 추출하고 (2회), 건조시키며 증발시켜 10.8 g의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 1 -(4'- 아세틸비페닐 -4-일) 시클로프로판카르복실산 이소프로필 에스테르: CH2Cl2 (100 ml) 중의 1-(비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산 이소프로필 에스테르 (10.2 g, 36 mmol)에 염화알루미늄 (10.2 g, 76.5 mmol)을 가한 다음, 아세틸 클로라이드 (5.97 g, 76.5 mmol)를 가하였다. 용액을 1.5시간 동안 실온 하에 교반시킨 다음, 물에 서서히 따라 부었다. 유기 층을 분리하고, 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액 (250 ml 수중 20 g)으로 1회 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 12.6 g의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 4 '-(1-( 이소프로폭시카르보닐 ) 시클로프로필 )비페닐-4- 카르복실산 : 약 10℃ 하에 디옥산 (200 ml) 중의 1-(4'-아세틸비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산 이소프로필 에스테르 (11.6 g, 36 mmol)에 수 (150 ml) 중의 브롬 (28.8 g, 180 mmol), 수산화나트륨 (24.5 g, 612 mmol)의 용액을 가하였다. 용액을 30분 동안 실온 하에 교반시키고, 물 (500 ml)에 따라 부으며, 묽은 염산을 이용하여 산성화시켰다. 갈색 브롬 색상이 소산될 때까지 나트륨 메타비술파이드를 가하였다. 생성물을 여과시키고, 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 10 g의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 이소프로필 1-(4'-(2-( 벤질옥시카르보닐 )-3-( 메틸아미노 ) 부트 -2- 에노일)비페닐-4-일)시클로프로판카르복실레이트: 4'-(1-(이소프로폭시카르보닐)시클로프로필)비페닐-4-카르복실산 (9.2 g, 28 mmol), 디클로로에탄 (50 ml), DMF (0.1 ml), 티오닐 클로라이드 (5.5 ml, 62 mmol)를 1.5시간 동안 75℃로 가열하였다. [산 클로라이드 형성은 소 분취량 (100 ㎕)을 아세토니트릴 중의 벤질 아민의 용액에 가하고, LCMS에 의해 벤질 아미드에 관하여 분석함으로써 모니터링하였는데, 출발 물질은 LCMS에 의해 관찰되지 않았다]. 용액을 로타뱁 상에서 증발시키고, THF (10 ml)를 가하였다. THF 중의 산 클로라이드 용액을 주사기를 통하여 THF (50 ml) 중의 3-메틸아미노-부트-2-에노산 메틸 에스테르 (4.0 g, 31.2 mmol) 및 피리딘 (5.5 ml, 70 mmol)의 용액에 가하였다. 용액을 밤새 실온 하에 교반시켰다. 로타뱁 상에서 휘발성 물질을 증발시켜 조 생성물을 수득하였다.
단계 5: 메틸 5-(4'-(1-( 이소프로폭시카르보닐 ) 시클로프로필 )비페닐-4-일)-3-메틸이속사졸-4-카르복실레이트: 앞서 반응으로부터의 조 물질에 히드록실 아민 히드로클로라이드 (2.9 g, 42 mmol) 및 아세트산 (50 ml)을 가하였다. 용액을 30분 동안 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키며, CH2Cl2 및 물로 추출하였다 (4회, 두 번째와 세 번째는 중탄산나트륨을 이용하여 염기성으로 만들었다). 유기 상을 건조시키고, 증발시키며, 칼럼 (220 g 실리카; 0 내지 20% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 6 g의 생성물을 수득하였다.
단계 6: 5 -(4'-(1-( 프로폭시카르보닐 ) 시클로프로필 )비페닐-4-일)-3- 메틸이속사졸-4-카르복실산: THF (100 ml) 및 에탄올 (20 ml) 중의 단계 5로부터의 메틸 에스테르 (5.2 g, 12.4 mmol)에 수 (40 ml) 중의 수산화나트륨 (1.5 g, 37.2 mmol) 용액을 가하였다. 용액을 실온 하에 3시간 동안 교반시켰다. 약 50 ml 용매를 증발시키고, 200 ml 물을 가하였다. 묽은 염산을 이용하여 pH 2가 되도록 하여 용액으로부터 생성물을 침전시켰다. 생성물을 여과시킴으로써 단리하여 4.6 그램의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 7: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 이소프로필 에스테르: 톨루엔 (50 ml) 중의 단계 6으로부터의 산 (4.0 g, 10 mmol)에 R-1-페닐 에탄올 (1.33 g, 11 mmol), 트리에틸 아민 (2.02 g, 20 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (3.16 g, 11.5 mmol)를 가하였다. 용액을 1시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키며, 물로 3회 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 증발시켜 5.7 g의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 8: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산: THF (30 ml), MeOH (10 ml) 중의 단계 7로부터의 이소프로필 에스테르 (5.2 g, 10 mmol)에 수 (10 ml) 중의 NaOH (2 g, 50 mmol)를 가하였다. 용액을 5시간 동안 65℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 및 묽은 염산으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고, 증발시키며, 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (0 내지 60% EtOAc/헥산)함으로써 정제하여 약 3.5 그램의 생성물을 수득하였다.
실시예 2: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-o- 톨릴 - 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 3)의 합성
단계 1: 1 -(4- 브로모 -페닐)- 시클로프로판카르보니트릴 : 수산화칼륨 (14.3 g, 255 mmol)을 H2O (5 ml) 및 톨루엔 (4O ml)에 용해시켰다. 4-브로모페닐아세토니트릴 (5.0 g, 25.5 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.41 g, 1.3 mmol)를 가한 다음, 1,2-디브로모에탄 (3.25 ml, 38 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온 하에 2시간 동안 교반시킨 다음, 후처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 1 -(4- 브로모 -페닐)- 시클로프로판카르복실산 : 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르보니트릴 (5 g, 22.5 mmol) 및 수산화칼륨 (5 g, 89.3 mmol)을 에틸렌 글리콜 (7O ml)에서 합하고, 반응물을 4시간 동안 180℃ 하에 교반시켰다. 혼합물을 H2O에 따라 붓고, 산성화한 다음, 여과시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 1 -(4- 브로모 -페닐)- 시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: EtOH (5O ml) 중의 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산 (5 g, 20.7 mmol)을 황산 (2 ml)으로 처리하고, 반응물을 1시간 동안 75℃ 하에 교반시켰다. 혼합물을 후처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 1 -[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)-페닐]- 시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (3.6 g, 13.4 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (3.37 g, 16.1 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (2.8 g, 29 mmol)를 1,4-디옥산 (3O ml)에서 합하였다. 용액을 10분 동안 N2로 퍼징한 다음, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (0.5O g, 0.65 mmol)을 가하고, 반응물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 수성 후처리한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 30% EtOAc/헥산)하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5: (R)-1-o- 톨릴 -에탄올: (S)-(-)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (3.72 g, 13.4 mmol)을 THF (6O ml)에 용해시켰다. 보란 메틸 술피드 착물 (THF 중의 2 M; 36.6 ml, 73.3 mmol)을 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. THF (30 ml) 중의 2'-메틸아세토페논 (15 g, 111 mmol)을 1시간에 걸쳐 가한 다음, 혼합물을 후처리하여 액체를 백색 침전물과 함께 수득하였다. 헥산을 가하고, 현탁액을 여과시켜 침전물을 제거하며, 이로써 생성된 여액을 농축시켜 표제 화합물을 93% e.e.로 수득하였다.
단계 6: [5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 (R)-1-o- 톨릴 -에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-1-o-톨릴-에탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 7: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-o- 톨릴 - 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-o-톨릴-에틸 에스테르, 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 이용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 8: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-o- 톨릴 - 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산: 2:1 MeOH:H2O 중의 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-o-톨릴-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (0.36 mmol)에 수산화리튬 (1.1 mmol)을 가하고, 출발 물질이 분석적 LCMS에 의해 관찰되지 않을 때까지 반응물을 실온 하에 교반시켰다. 1 N 수성 HCl을 이용하여 혼합물을 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과시키며, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3a: (R)-1-{4'-[4-(1- 시클로프로필 - 에톡시카르보닐아미노 )-3- 메틸 - 이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 6)의 합성
단계 1: [5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 1- 시클로프로필-에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 알파-메틸시클로프로판메탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: 1 -{4'-[4-(1- 시클로프로필 - 에톡시카르보닐아미노 )-3- 메틸 - 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-시클로프로필-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 과정에 따라서 제조한 다음, 단리된 물질을 키라셀 OD 칼럼 (97:3 헥산:EtOH)을 이용하여 분취 (preparative) HPLC에 의해 정제하여 에난티오머 A 및 에난티오머 B를 수득하였다. 에난티오머 A는 체류 시간이 27분이고, 에난티오머 B는 체류 시간이 33분이었다.
단계 3: (R)-1-{4'-[4-(1- 시클로프로필 - 에톡시카르보닐아미노 )-3- 메틸 - 이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산: 실시예 3a, 단계 2로부터의 에난티오머 B (1-{4'-[4-(1-시클로프로필-에톡시카르보닐아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르)를 이용하여 실시예 2, 단계 8에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 3b: (R)-1-{4'-[4-(1- 시클로프로필 - 에톡시카르보닐아미노 )-3- 메틸 - 이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 6)의 대체 합성
단계 1: (R)-알파- 메틸시클로프로판메탄올 : 문헌 ([Meier et al., Tetrahedron, 1996, 52, 589; Method 3] 참조)의 유사한 과정을 이용하여, 시클로프로필 메틸 케톤 (공급처: Aldrich)을 환원시켜 (R)-알파-메틸시클로프로판메탄올을 수득하였다.
단계 2: 1 -(R)-[5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 1- 시클로프로필-에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-알파-메틸시클로프로판메탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: (R)-1-{4'-[4-(1- 시클로프로필 - 에톡시카르보닐아미노 )-3- 메틸 - 이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 1-(R)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-시클로프로필-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 과정에 따라서 제조하였고; 에난티오머성 과량의 단리된 물질은 키랄 HPLC에 의해 92%인 것으로 결정되었다 (키라셀 OD 칼럼 (97:3 헥산:EtOH), 1 ml/min, 소수 이량체 체류 시간 27분, 주요 이성체 체류 시간 32분).
단계 4: (R)-1-{4'-[4-(1- 시클로프로필 - 에톡시카르보닐아미노 )-3- 메틸 - 이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산: (R)-(1-{4'-[4-(1-시클로프로필-에톡시카르보닐아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르)를 이용하여 실시예 2, 단계 8에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 4: 1 -(4'-{4-[(R)-1-(2- 클로로 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 -이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 8)의 합성
단계 1: [5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 (R)-1-(2- 클로로-페닐)-에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-1-(2-클로로-페닐)-에탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: 1 -(4'-{4-[(R)-1-(2- 클로로 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르 및 4-(1'-카르복실-시클로프로필)페닐보론산을 이용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 5: 1 -(4'-{3- 메틸 -4-[(R)-1-(2- 트리플루오로메틸 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 9)의 합성
단계 1: (R)-1-(2- 트리플루오로메틸 -페닐)-에탄올: 2'-(트리플루오로메틸)아세토페논을 이용하여 실시예 2, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: [5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 (R)-1-(2- 트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르: (R)-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에탄올 및 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였고; 단리된 물질을, 키라셀 OD 칼럼 (98.6:1.4 헥산:EtOH)을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 1 -(4'-{3- 메틸 -4-[(R)-1-(2- 트리플루오로메틸 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 4: 1 -(4'-{3- 메틸 -4-[(R)-1-(2- 트리플루오로메틸 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산: 1-(4'-{3-메틸-4-[(R)-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 2, 단계 8에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 6: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로펜탄카르복실산 (화합물 11)의 합성
단계 1: 1 -(4- 브로모 -페닐)- 시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르: 0℃ 하에 DMF (20 ml) 중의 에틸 4-브로모페닐아세테이트 (2 g, 8.2 mmol) 용액에 수소화나트륨 (광물유 중의 60%; 0.72 g, 18.1 mmol)을 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 1,4-디브로모부탄 (1.07 ml, 9.0 mmol)을 가하고, 반응물을 실온 하에 30분 동안 교반시켰다. 일단 출발 물질이 분석적 tlc에 의해 관찰되지 않으면, 혼합물을 EtOAc 및 수성 10% HCl로 후처리하고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 1 -[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)-페닐]- 시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르: 1-(4-브로모-페닐)-시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르 및 비스(피나콜라토)디보론을 이용하여 실시예 2, 단계 4에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (0.077 g, 0.19 mmol), 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르 (0.079 g, 0.23 mmol), 및 탄산칼륨 (0.066 g, 0.48 mmol)을 2:1 DME:H2O (3 ml)에서 합하였다. 용액을 5분 동안 N2로 퍼징한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.022 g, 0.02 mmol)을 가하였다. 혼합물을 N2로 5분 더 퍼징한 다음, 반응물을 1.5시간 동안 밀봉된 튜브에서 90℃ 하에 교반시켰다. 수성 후처리한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로펜탄카르복실산: 1,4-디옥산 (2 ml) 중의 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르 (0.06O g, 0.11 mmol)를 1 N 수성 LiOH (1 ml)로 처리하고, 반응물을 60℃ 하에 밤새 교반시켰다. 산성 후처리한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 50% EtOAc/헥산)하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로부탄카르복실산 (화합물 10)의 합성
단계 1: 1 -(4- 브로모 -페닐)- 시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르: 에틸 4-브로모페닐아세테이트 및 1,3-디브로모프로판을 이용하여 실시예 6, 단계 1에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: 1 -[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)-페닐]- 시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르: 1-(4-브로모-페닐)-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르 및 비스(피나콜라토)디보론을 이용하여 실시예 2, 단계 4에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 3에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 4: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로부탄카르복실산: 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 4에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 8: 1 -{4'-[4-(1- 시클로헥실 - 에톡시카르보닐아미노 )-3- 메틸 - 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 2)의 합성
단계 1: [5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 1- 시클로헥실 -에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 1-시클로헥실에탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: 1 -{4'-[4-(1- 시클로헥실 - 에톡시카르보닐아미노 )-3- 메틸 - 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-시클로헥실-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: 1 -{4'-[4-(1- 시클로헥실 - 에톡시카르보닐아미노 )-3- 메틸 - 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산: 1-{4'-[4-(1-시클로헥실-에톡시카르보닐아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 2, 단계 8에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 9: 1 -[4'-(4- 벤질옥시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 이속사졸 -5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 4)의 합성
단계 1: [5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 벤질 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 벤질 알콜을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: 1 -[4'-(4- 벤질옥시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 이속사졸 -5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 벤질 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: 1 -[4'-(4- 벤질옥시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 이속사졸 -5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산: 1-[4'-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 2, 단계 8에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 10: (S)-1-{4'-[4-(1- 시클로프로필 - 에톡시카르보닐아미노 )-3- 메틸 - 이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 5)의 합성
실시예 3a, 단계 2로부터의 에난티오머 A (1-{4'-[4-(1-시클로프로필-에톡시카르보닐아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르)를 이용하여 실시예 2, 단계 8에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 11: 1 -[4'-(4- 시클로프로필메톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 이속사졸 -5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 7)의 합성
단계 1: [5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 시클로프로필메틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 시클로프로필 카르비놀을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: 1 -[4'-(4- 시클로프로필메톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 이속사졸 -5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 시클로프로필메틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: 1 -[4'-(4- 시클로프로필메톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 이속사졸 -5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산: 1-[4'-(4-시클로프로필메톡시카르보닐아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 2, 단계 8에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 12: 1 -(4'-{4-[1-(2- 메톡시 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 12)의 합성
단계 1: [5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 1-(2- 메톡시 -페닐)-에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 1-(2-메톡시페닐)에탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: 1 -(4'-{4-[1-(2- 메톡시 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-(2-메톡시-페닐)-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 3에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: 1 -(4'-{4-[1-(2- 메톡시 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산: 1-(4'-{4-[1-(2-메톡시-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 4에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 13: 1 -(4'-{3- 메틸 -4-[1-(4- 트리플루오로메틸 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 13)의 합성
단계 1: [5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 1-(4- 트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: 1 -(4'-{3- 메틸 -4-[1-(4- 트리플루오로메틸 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 3에 기재된 과정에 따라서 제조한 다음; 단리된 물질을 키랄 칼럼 (95:5 헥산:EtOAc)을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여 에난티오머 A 및 에난티오머 B를 수득하였다. 에난티오머 A는 체류 시간이 30분이고, 에난티오머 B는 체류 시간이 50분이었다.
단계 3: 1 -(4'-{3- 메틸 -4-[1-(4- 트리플루오로메틸 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산: 실시예 13, 단계 2로부터의 에난티오머 A (1-(4'-{3-메틸-4-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르)를 이용하여 실시예 6, 단계 4에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 14: 1 -(4'-{3- 메틸 -4-[1-(4- 트리플루오로메틸 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 14)의 합성
실시예 13, 단계 2로부터의 에난티오머 B (1-(4'-{3-메틸-4-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르)를 이용하여 실시예 6, 단계 4에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 15: 1 -(4'-{4-[1-(3- 시아노 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 15)의 합성
단계 1: 3 -(1-히드록시-에틸)-벤조니트릴: 실온 하에 메탄올 중의 3-아세틸벤조니트릴 (1 당량) 용액에 수화붕소나트륨 (대략 1.67 당량)을 가하고, 반응물을 대략 20분 동안 교반시켰다. 수성 후처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: [5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 1-(3- 시아노 -페닐)-에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 3-(1-히드록시-에틸)-벤조니트릴을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: 1 -(4'-{4-[1-(3- 시아노 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-(3-시아노-페닐)-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 3에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 4: 1 -(4'-{4-[1-(3- 시아노 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산: 1-(4'-{4-[1-(3-시아노-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 4에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 16: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-p- 톨릴 - 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 16)의 합성
단계 1: (R)-1-p- 톨릴 -에탄올: 4'-메틸아세토페논을 이용하여 실시예 2, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: [5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 (R)-1-p- 톨릴 -에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-1-p-톨릴-에탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-p- 톨릴 - 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-p-톨릴-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 3에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 4: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-p- 톨릴 - 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산: 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-p-톨릴-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 4에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 17: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-m- 톨릴 - 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 17)의 합성
단계 1: (R)-1-m- 톨릴 -에탄올: 3'-메틸아세토페논을 이용하여 실시예 2, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: [5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 (R)-1-m- 톨릴 -에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-1-m-톨릴-에탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-m- 톨릴 - 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-m-톨릴-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 3에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 4: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((R)-1-m- 톨릴 - 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산: 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-m-톨릴-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 4에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 18: 1 -(4'-{4-[(R)-1-(4- 시아노 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 18)의 합성
단계 1: 4 -((R)-1-히드록시-에틸)-벤조니트릴: 4-아세틸벤조니트릴을 이용하여 실시예 2, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: [5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 (R)-1-(4- 시아노-페닐)-에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 4-((R)-1-히드록시-에틸)-벤조니트릴을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: 1 -(4'-{4-[(R)-1-(4- 시아노 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-(4-시아노-페닐)-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 3에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 4: 1 -(4'-{4-[(R)-1-(4- 시아노 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산: 1-(4'-{4-[(R)-1-(4-시아노-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 4에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 19: 1 -(4'-{4-[(R)-1-(2- 시아노 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 19)의 합성
단계 1: 2 -((R)-1-히드록시-에틸)-벤조니트릴: 2-아세틸벤젠카르보니트릴을 이용하여 실시예 2, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: [5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 (R)-1-(2- 시아노-페닐)-에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 2-((R)-1-히드록시-에틸)-벤조니트릴을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: 1 -(4'-{4-[(R)-1-(2- 시아노 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-(2-시아노-페닐)-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 3에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 4: 1 -(4'-{4-[(R)-1-(2- 시아노 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산: 1-(4'-{4-[(R)-1-(2-시아노-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 4에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 20: 1 -{4'-[4-((R)-1- 시클로부틸 - 에톡시카르보닐아미노 )-3- 메틸 - 이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 20)의 합성
단계 1: (R)-1- 시클로부틸 -에탄올: 시클로부틸 메틸 케톤을 이용하여 실시예 2, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: [5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 (R)-1- 시클로부틸-에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-1-시클로부틸-에탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: 1 -{4'-[4-((R)-1- 시클로부틸 - 에톡시카르보닐아미노 )-3- 메틸 - 이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-시클로부틸-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 4: 1 -{4'-[4-((R)-1- 시클로부틸 - 에톡시카르보닐아미노 )-3- 메틸 - 이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산: 1-(4'-[4-((R)-1-시클로부틸-에톡시카르보닐아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 2, 단계 8에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 21: 1 -(4'-{4-[1-(2- 클로로 - 시클로헥스 -1-엔일)- 에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 21)의 합성
단계 1: 2 - 클로로 - 시클로헥스 -1- 엔카르브알데히드 : 실온 하에 톨루엔 중의 시클로헥산온 (1.34 g, 13.6 mmol) 용액에 DMF (1.58 ml, 20.5 mmol) 및 옥시염화인 (1.88 ml, 20.5 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온 하에 밤새 교반시킨 다음, H2O로 희석시키고, 30분 동안 교반시켰다. 4 N 수성 NaOH (1O ml)을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, MgSO4 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 1 -(2- 클로로 - 시클로헥스 -1-엔일)-에탄올: 0℃ 하에 THF 중의 2-클로로-시클로헥스-1-엔카르브알데히드 (13.6 mmol) 용액에 브롬화메틸 마그네슘 (THF 중의 3 M; 5.4 ml, 16.32 mmol)을 가하였다. 반응물을 1시간 동안 N2 하에 교반시킨 다음, iPrOH (2 ml)를 가하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 1 N 수성 HCl로 희석시키며, EtOAc로 추출시켰다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, MgSO4 상으로 건조시키며, 여과시키고, 농축시키며, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 5 -[4'-(1- 에톡시카르보닐 - 시클로프로필 )-비페닐-4-일]-3- 메틸 - 이속사졸-4-카르복실산: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 4: 1 -(4'-{4-[1-(2- 클로로 - 시클로헥스 -1-엔일)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 5-[4'-(1-에톡시카르보닐-시클로프로필)-비페닐-4-일]-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 1-(2-클로로-시클로헥스-1-엔일)-에탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 5: 1 -(4'-{4-[1-(2- 클로로 - 시클로헥스 -1-엔일)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산: 1-(4'-{4-[1-(2-클로로-시클로헥스-1-엔일)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 2, 단계 8에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 22: 1 -(4'-{3- 메틸 -4-[(R)-1-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 22)의 합성
단계 1: (R)-1-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-에탄올: 3'-(트리플루오로메틸)아세토페논을 이용하여 실시예 2, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: [5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 (R)-1-(3- 트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: 1 -(4'-{3- 메틸 -4-[(R)-1-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 3에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 4: 1 -(4'-{3- 메틸 -4-[(R)-1-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산: 1-(4'-{3-메틸-4-[(R)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 4에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 23: 1 -(4'-{4-[(R)-1-(3- 메톡시 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 23)의 합성
단계 1: (R)-1-(3- 메톡시 -페닐)-에탄올: 3'-메톡시아세토페논을 이용하여 실시예 2, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: [5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 (R)-1-(3- 메톡시-페닐)-에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-1-(3-메톡시-페닐)-에탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: 1 -(4'-{4-[(R)-1-(3- 메톡시 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-(3-메톡시-페닐)-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 3에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 4: 1 -(4'-{4-[(R)-1-(3- 메톡시 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산: 1-(4'-{4-[(R)-1-(3-메톡시-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 4에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 24: 1 -(4'-{4-[(R)-1-(4- 메톡시 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 24)의 합성
단계 1: (R)-1-(4- 메톡시 -페닐)-에탄올: 4'-메톡시아세토페논을 이용하여 실시예 2, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: [5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 (R)-1-(4- 메톡시-페닐)-에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-1-(4-메톡시-페닐)-에탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: 1 -(4'-{4-[(R)-1-(4- 메톡시 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 3에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 4: 1 -(4'-{4-[(R)-1-(4- 메톡시 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산: 1-(4'-{4-[(R)-1-(4-메톡시-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 6, 단계 4에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 25: 1 -(4'-{4-[1-(3- 브로모 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 25)의 합성
단계 1: 1 -(4'-{4-[1-(3- 브로모 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 5-[4'-(1-에톡시카르보닐-시클로프로필)-비페닐-4-일]-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 3-브로모-알파-메틸벤질 알콜을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: 1 -(4'-{4-[1-(3- 브로모 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산: 1-(4'-{4-[1-(3-브로모-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 2, 단계 8에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 26: 1 -(4'-{4-[1-(3- 클로로 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 26)의 합성
단계 1: 1 -(4'-{4-[1-(3- 클로로 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 5-[4'-(1-에톡시카르보닐-시클로프로필)-비페닐-4-일]-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 1-(3-클로로페닐)에탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: 1 -(4'-{4-[1-(3- 클로로 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산: 1-(4'-{4-[1-(3-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 2, 단계 8에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 27: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((S)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 27)의 합성
단계 1: (S)-[5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 1-페닐-에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (S)-1-페닐에탄올 (본원에 기재되거나 문헌 ([E,J. Corey et al. J. Am. Chem . 1987, 109, 5551-5553] 참조)에 기재된 과정을 이용하여 제조되거나 시판중임)을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((S)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: (S)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-페닐-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((S)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산: 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 2, 단계 8에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 28: 1 -(4'-{4-[1-(3-히드록시-페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 -이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 28)의 합성
단계 1: 1 -[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-페닐]- 에탄온 : CH2Cl2 (5 ml) 중의 3'-히드록시아세토페논 (0.50O g, 3.67 mmol) 및 이미다졸 (0.50O g, 7.34 mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.609 g, 4.04 mmol)를 가하고, 반응물을 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 CH2Cl2와 H2O로 분별시키고, 수성 층을 분리시키며 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상으로 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 1 -[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-페닐]-에탄올: MeOH (5 ml) 중의 1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-에탄온 (3.67 mmol)을 수소화붕소나트륨 (0.139 g, 3.67 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 20분 동안 교반시킨 다음, 표준 후처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: [5-(4- 브로모 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 1-[3-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-에탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 4: 1 -[4'-(4-{1-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-페닐]- 에톡시카르보닐아미노}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 5: 1 -(4'-{4-[1-(3-히드록시-페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸 - 이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산: 3:1 MeOH:H2O (1O ml) 중의 1-[4'-(4-{1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-에톡시카르보닐아미노}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (0.40O g, 0.63 mmol)를 과량의 수산화리튬으로 처리하였다. 반응물을 60℃ 하에 밤새 교반시킨 다음, 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29: 1 -{4'-[3-에틸-4-((R)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 29)의 합성
단계 1: 2 -(4- 브로모 - 벤조일 )-3-옥소- 펜타노산 메틸 에스테르: 4-브로모벤조일 클로라이드 및 메틸 3-옥소발레레이트를 이용하여 실시예 1, 단계 2에 기재된 과정에 따라서 제조하였는데; 피리딘 대신 나트륨 tert-부톡시드를 사용하였다.
단계 2: 5 -(4- 브로모 -페닐)-3-에틸- 이속사졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르: 2-(4-브로모-벤조일)-3-옥소-펜타노산 메틸 에스테르 및 히드록실아민 히드로클로라이드를 이용하여 실시예 1, 단계 3에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: 5 -(4- 브로모 -페닐)-3-에틸- 이속사졸 -4- 카르복실산 : 5-(4-브로모-페닐)-3-에틸-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 이용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 4: [5-(4- 브로모 -페닐)-3-에틸- 이속사졸 -4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르: 다음 출발 물질: 5-(4-브로모-페닐)-3-에틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-1-페닐-에탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 5: 1 -{4'-[3-에틸-4-((R)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-에틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 6: 1 -{4'-[3-에틸-4-((R)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산: 1-{4'-[3-에틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 2, 단계 8에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 30: 1 -(4'-{3-에틸-4-[(R)-1-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 30)의 합성
단계 1: [5-(4- 브로모 -페닐)-3-에틸- 이속사졸 -4-일]-카르밤산 (R)-1-(3- 트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-에틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: 1 -(4'-{3-에틸-4-[(R)-1-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-에틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: 1 -(4'-{3-에틸-4-[(R)-1-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산: 1-(4'-{3-에틸-4-[(R)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 2, 단계 8에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 31: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((1-페닐- 에톡시 -d9)- 카르보닐아미노 )- 이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산의 합성
단계 1: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-((1-페닐- 에톡시 -d9)- 카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 5-[4'-(1-에톡시카르보닐-시클로프로필)-비페닐-4-일]-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 1-페닐에탄올-d9 [카르보코어 (Carbocore)로부터 수득된 중수소화 1-페닐에탄올]을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: 1-{4'-[3-메틸-4-((1-페닐-에톡시-d9)-카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 2, 단계 8에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 32: 1 -(3'- 메톡시 -4'-{3- 메틸 -4-[(R)-1-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 31)의 합성
단계 1: 4 - 브로모 -2- 메톡시 - 벤조일 클로라이드: CHCl3 (2O ml) 중의 4-브로모-2-메톡시벤조산 (2.5 g, 11.04 mmol)의 현탁액에 DMF (촉매적) 및 티오닐 클로라이드 (1.6 ml, 22.08 mmol)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 55℃ 하에 교반시킨 다음, 건조 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2 -(4- 브로모 -2- 메톡시 - 벤조일 )-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르: 4-브로모-2-메톡시-벤조일 클로라이드 및 3-메틸아미노-부트-2-에노산 메틸 에스테르를 이용하여 실시예 1, 단계 2에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: 5 -(4- 브로모 -2- 메톡시 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르: 2-(4-브로모-2-메톡시-벤조일)-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 및 히드록실아민 히드로클로라이드를 이용하여 실시예 1, 단계 3에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 4: 5 -(4- 브로모 -2- 메톡시 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4- 카르복실산 : 5-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 이용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 5: [5-(4- 브로모 -2- 메톡시 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 (R)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르: 5-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 6: 1 -(3'- 메톡시 -4'-{3- 메틸 -4-[(R)-1-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 7: 1 -(3'- 메톡시 -4'-{3- 메틸 -4-[(R)-1-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산: 1-(3'-메톡시-4'-(3-메틸-4-[(R)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 2, 단계 8에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 33: 1 -(4'-{4-[(R)-1-(3,5- 디브로모 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 32)의 합성
단계 1: 1 -(3,5- 디브로모 -페닐)- 에탄온 : 0℃ 하에 Et2O (3O ml) 중의 3,5-디브로모벤조산 (2.5 g, 8.9 mmol) 용액에 메틸리튬 (Et2O 중의 1.6 M; 12.3 ml, 19.6 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃ 하에 2시간 동안 교반시킨 다음, EtOAc 및 10% 수성 HCl로 후처리하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: (R)-1-(3,5- 디브로모 -페닐)-에탄올: 1-(3,5-디브로모-페닐)-에탄온을 이용하여 실시예 2, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: 1 -(4'-{4-[(R)-1-(3,5- 디브로모 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 5-[4'-(1-에톡시카르보닐-시클로프로필)-비페닐-4-일]-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-1-(3,5-디브로모-페닐)-에탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 4: 1 -(4'-{4-[(R)-1-(3,5- 디브로모 -페닐)- 에톡시카르보닐아미노 ]-3- 메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산: 1-(4'-{4-[(R)-1-(3,5-디브로모-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 2, 단계 8에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 34: {5-[4'-(1- 메탄술포닐아미노카르보닐 - 시클로프로필 )-비페닐-4-일]-3-메틸-이속사졸-4-일}-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (화합물 35)의 합성
1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (O.1 g, 0.2 mmol), 메탄술폰아미드 (0.08 g, 0.8 mmol), 및 N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.15 g, O.6 mmol)을 THF (4 ml)에서 합하였다. 디이소프로필에틸아민 (0.5 ml)을 가하고, 반응물을 65℃ 하에 밤새 교반시켰다. 혼합물을 산성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 50% EtOAc/헥산)함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 35: {5-[4'-(1- 벤젠술포닐아미노카르보닐 - 시클로프로필 )-비페닐-4-일]-3-메틸-이속사졸-4-일}-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (화합물 36)의 합성
1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 및 벤젠술폰아미드를 이용하여 실시예 34, 단계 1에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 36: {5-[4'-(1- 시아노 - 시클로프로필 )-비페닐-4-일]-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일}-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (화합물 37)의 합성
단계 1: 1 -[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)-페닐]- 시클로프로판카르보니트릴: 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르보니트릴 및 비스(피나콜라토)디보론을 이용하여 실시예 2, 단계 4에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: {5-[4'-(1- 시아노 - 시클로프로필 )-비페닐-4-일]-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일}-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르보니트릴을 이용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 37: (3- 메틸 -5-{4'-[1-(5-옥소-2,5- 디히드로 -[1,2, 4]옥사디아졸 -3-일)-시클로프로필]-비페닐-4-일}-이속사졸-4-일)-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (화합물 38)의 합성
단계 1: (5-{4'-[1-(N- 히드록시카르바미미도일 )- 시클로프로필 ]-비페닐-4-일}-3-메틸-이속사졸-4-일)-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르: {5-[4'-(1-시아노-시클로프로필)-비페닐-4-일]-3-메틸-이속사졸-4-일}-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (0.307 g, 0.66 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.046 g, 0.67 mmol), 및 트리에틸아민 (0.097 ml, 0.67 mmol)을 EtOH (7 ml)에서 합하고, 반응물을 50℃ 하에 밤새 교반시켰다. 부가의 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.100 g, 1.45 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3O ml, 2.15 mmol)을 가하고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: (3- 메틸 -5-{4'-[1-(5-옥소-2,5- 디히드로 -[1,2, 4]옥사디아졸 -3-일)-시클로프로필]-비페닐-4-일}-이속사졸-4-일)-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르: CH2Cl2 (5 ml) 중의 (5-{4'-[1-(N-히드록시카르바미미도일)-시클로프로필]-비페닐-4-일}-3-메틸-이속사졸-4-일)-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (0.66 mmol)에 트리에틸아민 (0.19 ml, 1.32 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (0.127 ml, 1.32 mmol)를 가하고, 반응물을 실온 하에 밤새 교반시켰다. 부가의 트리에틸아민 (0.19 ml, 1.32 mmol)을 가하고, 반응물을 6시간 동안 교반시켰다. 부가의 트리에틸아민 (0.19 ml, 1.32 mmol)을 가하고, 반응물을 완료될 때까지 교반시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (2O ml)로 희석시키고, 10% 수성 시트리산으로 세척한 다음, MgSO4 상으로 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 톨루엔 (1O ml)에 용해시키고, 용액을 3일 동안 환류시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산)함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 38: (3- 메틸 -5-{4'-[1-(1H- 테트라졸 -5-일)- 시클로프로필 ]-비페닐-4-일}-이속사졸-4-일)-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (화합물 39)의 합성
{5-[4'-(1-시아노-시클로프로필)-비페닐-4-일]-3-메틸-이속사졸-4-일}-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (0.385 g, 0.83 mmol) 및 N,N-디메틸에탄올아민 (O.101 ml, 1.0 mmol)을 디글림 (디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 2 ml)에서 합하였다. 염산 (1,4-디옥산 중의 4 M; 4.2 ml)을 가하고, 반응물을 15분 동안 교반시켰다. 부가의 N,N-디메틸에탄올아민 (0.221 ml, 2.2 mmol)을 가한 다음, 나트륨 아지드 (0.098 g, 1.5 mmol)를 가하고, 반응물을 120℃ 하에 24시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2 (2O ml) 및 H2O (1O ml)로 희석하였다. 유기 층을 MgSO4 상으로 건조시키고, 여과시키며, 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 39: {5-[4'-(1- 메탄술포닐아미노카르보닐 - 시클로프로필 )-비페닐-4-일]-3-메틸-이속사졸-4-일}-카르밤산 (R)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르 (화합물 40)의 합성
단계 1: N-[1-(4- 브로모 -페닐)- 시클로프로판카르보닐 ]- 메탄술폰아미드 : 톨루엔 (3O ml) 중의 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산 (5.0 g, 20.7 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드 (17.7 ml, 243 mmol)를 서서히 가하고, 반응물을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 톨루엔 (5O ml)에 용해시켰다. 메탄술폰아미드 (11.41 g, 120 mmol)를 가한 다음, 트리에틸아민 (15 ml)을 가하고, 반응물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2 (20O ml)에 따라 붓고, H2O (15O ml)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상으로 건조시키고, 여과시키며, 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: N-{1-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)-페닐]- 시클로프로판카르보닐}-메탄술폰아미드: N-[1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르보닐]-메탄술폰아미드 및 비스(피나콜라토)디보론을 이용하여 실시예 2, 단계 4에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 3: {5-[4'-(1- 메탄술포닐아미노카르보닐 - 시클로프로필 )-비페닐-4-일]-3-메틸-이속사졸-4-일}-카르밤산 (R)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르 및 N-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르보닐}-메탄술폰아미드를 이용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 40: {5-[4'-(1- 메탄술포닐아미노카르보닐 - 시클로프로필 )-3- 메톡시 -비페닐-4-일]-3-메틸-이속사졸-4-일}-카르밤산 (R)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르 (화합물 41)의 합성
단계 1: [5-(4- 브로모 -2- 메톡시 -페닐)-3- 메틸 - 이속사졸 -4-일]-카르밤산 (R)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르: 5-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 2: {5-[4'-(1- 메탄술포닐아미노카르보닐 - 시클로프로필 )-3- 메톡시 -비페닐-4-일]-3-메틸-이속사졸-4-일}-카르밤산 (R)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르: [5-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르 및 N-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르보닐}-메탄술폰아미드를 이용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 41: 1 -{4'-[4-((R)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 33)의 합성
단계 1: 5 -(4- 브로모 -페닐)- 이속사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르: N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (1O ml) 중의 에틸 (4-브로모벤조일)아세테이트 (1.19 g, 4.39 mmol) 용액을 100℃ 하에 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOH (1O ml)에 용해시켰다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.454 g, 6.57 mmol)를 가하고, 반응물을 100℃ 하에 1시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc와 H2O로 분별시키고, 유기 층을 분리시키며, MgSO4 상으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 5 -(4- 브로모 -페닐)- 이속사졸 -4- 카르복실산 : 5-(4-브로모-페닐)-이속사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (0.50O g, 1.69 mmol)를 진한 염산 (2 ml), 아세트산 (5 ml), 및 H2O (5 ml)에 용해시키고, 반응물을 100℃ 하에 밤새 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc와 H2O로 분별시키고, 유기 층을 분리시키며, MgSO4 상으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: [5-(4- 브로모 -페닐)- 이속사졸 -4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-1-페닐-에탄올을 이용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 4: 1 -{4'-[4-((R)-1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산: [5-(4-브로모-페닐)-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 및 4-(1-카르복시시클로프로필)페닐보론산을 이용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 42: 1 -{4'-[3- 메틸 -4-(1-페닐- 에톡시카르보닐아미노 )- 이속사졸 -5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 34)의 합성
(R)-(+)-1-페닐에틸 알콜 대신 라세미체 1-페닐에틸 알콜을 이용하는 것을 제외하고는, 화합물 1에 대해 실시예 1에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
일부 실시양태에서, 쉬마드주 (Shimadzu) LCMS 2010A를 이용하여 질량 분광측정 데이터 (질량 분광 데이터)를 수득하였다.
실시예 43. 인간 LPA 1 을 안정적으로 발현하는 CHO 세포주의 확립
인간 LPA1 수용체를 암호화하는 1.1 kb cDNA를 인간 폐로부터 클로닝하였다. 인간 폐 RNA (공급처: Clontech Laboratories, Inc. USA)를, RETRO스크립트 키트 (공급처: Ambion, Inc.)를 이용하여 역전사시키고, 인간 LPA1에 대한 완전한 길이의 cDNA를 역전사 반응의 PCR에 의해 수득하였다. 클로닝된 인간 LPA1의 뉴클레오티드 서열을 서열 분석에 의해 결정하였는데, 이는 공개된 인간 LPA1 서열 (문헌 [An et al. Biochem . Biophys . Res. Commun . 231:619 (1997)] 참조)과 동일한 것으로 확증되었다. 이러한 cDNA를 pCDNA5/FRT 발현 플라스미드 내로 클로닝하고, 리포펙타민 (lipofectamine) 2000 (공급처: Invitrogen Corp., USA)을 이용하여 CHO 세포에서 형질감염시켰다. 인간 LPA1을 안정적으로 발현하는 클론을, 히그로마이신 (hygromycin)을 이용하여 선별하였고, 이는 LPA에 반응하여 Ca-유입을 나타내는 세포로서 확인되었다.
실시예 44. 인간 LPA 2 를 일시적으로 발현하는 세포의 생성
인간 LPA2 수용체 cDNA를 함유하는 벡터를 미조우리 에스앤티 cDNA 리소스 센터 [Missouri S&T cDNA Resource Center (www.cdna.org)]로부터 수득하였다. 인간 LPA2에 대한 완전한 길이의 cDNA 단편을 상기 벡터로부터 PCR에 의해 수득하였다. 클로닝된 인간 LPA2의 뉴클레오티드 서열을 서열 분석에 의해 결정하였는데, 이는 공개된 인간 LPA2 서열 (NCBI 승인 번호 NM_004720)과 동일한 것으로 확증되었다. 이러한 cDNA를 pCDNA3.1 발현 플라스미드 내로 클로닝하고, 0.2 ㎕ 리포펙타민 2000 및 0.2 ㎍의 LPA2 발현 벡터와 함께 웰당 30,000 내지 35,000개 세포로 96-웰 폴리-D-리신 피복된 판에 세포를 시딩함으로써 B103 세포 (공급처: Invitrogen Corp., USA) 내로 형질감염시켰다. 세포를 완전 배지에서 밤새 배양한 후, LPA-유도된 Ca-유입에 관하여 검정하였다.
실시예 45. 인간 LPA 3 을 안정적으로 발현하는 CHO 세포주의 확립
인간 LPA3 수용체 cDNA를 함유하는 벡터를 미조우리 에스앤티 cDNA 리소스 센터 (www.cdna.org)로부터 수득하였다. 인간 LPA3에 대한 완전한 길이의 cDNA 단편을 상기 벡터로부터 PCR에 의해 수득하였다. 클로닝된 인간 LPA3의 뉴클레오티드 서열을 서열 분석에 의해 결정하였는데, 이는 공개된 인간 LPA3 서열 (NCBI 승인 번호 NM_012152)과 동일한 것으로 확증되었다. 이러한 cDNA를 pCDNA5/FRT 발현 플라스미드 내로 클로닝하고, 리포펙타민 2000 (공급처: Invitrogen Corp., USA)을 이용하여 CHO 세포에서 형질감염시켰다. 인간 LPA3을 안정적으로 발현하는 클론을, 히그로마이신을 이용하여 선별하였고, 이는 LPA에 반응하여 Ca-유입을 나타내는 세포로서 확인되었다.
실시예 46. LPA1 및 LPA3 칼슘 유입 검정
인간 LPA1 또는 LPA3 발현성 CHO 세포를, 검정하기 1일 또는 2일 전에 96-웰 폴리-D-리신 피복된 판에 웰당 20,000 내지 45,000개 세포로 시딩하였다. 검정하기에 앞서, 세포를 PBS로 1회 세척한 다음, 혈청-무함유 배지에서 밤새 배양하였다. 검정 당일, 검정 완충제 [Ca2 + 및 Mg2 +를 수반하고, 20 mM 헤페스 (Hepes) 및 0.3% 지방산-무함유 인간 혈청 알부민을 함유하는 HBSS] 중의 칼슘 지표 염료 (칼슘 4; 공급처: Molecular Devices)를 각 웰에 가하고, 37℃ 하에 1시간 동안 지속적으로 항온 배양하였다. 2.5% DMSO 중의 10 ㎕의 시험 화합물을 상기 세포에 가하고, 실온 하에 30분 동안 지속적으로 항온 배양하였다. 10 nM LPA를 부가함으로써 세포를 자극하고, 플렉스스테이션 (Flexstation) 3 (공급처: Molecular Devices)을 이용하여 세포내 Ca2 +를 측정하였다. 약물 적정 곡선의 그래프패드 프리즘 (Graphpad prism) 분석을 이용하여 IC50을 결정하였다.
실시예 47. LPA2 칼슘 유입 검정
BT-20 인간 유방암 세포를 폴리-D-리신 피복된 블랙-벽 청정한-바닥 판 상의 150 ㎕ 완전 배지에서 웰당 25,000 내지 35,000개 세포로 시딩하였다. 밤새 배양한 후, 세포를 PBS로 1회 세척한 다음, 검정하기에 앞서 4 내지 6시간 동안 혈청 고갈시켰다. 검정 당일, 검정 완충제 (Ca2 + 및 Mg2 +를 수반하고, 20 mM 헤페스 및 0.3% 지방산-무함유 인간 혈청 알부민을 함유하는 HBSS) 중의 칼슘 지표 염료 (칼슘 5; 공급처: Molecular Devices)를 각 웰에 가하고, 37℃ 하에 15분 동안 지속적으로 항온 배양하였다. 2.5% DMSO 중의 25 ㎕의 시험 화합물을 상기 세포에 가하고, 37℃ 하에 15분 동안 지속적으로 항온 배양하였다. 100 nM LPA를 부가함으로써 세포를 자극하고, 플렉스스테이션 3 (공급처: Molecular Devices)을 이용하여 세포내 Ca2 +를 측정하였다. 약물 적정 곡선의 시믹스 어세이 익스플로러 (Symyx Assay Explorer) 분석을 이용하여 IC50을 결정하였다.
실시예 48. GTPγS 결합 검정
LPA1에 대한 GTP의 결합을 억제할 수 있는 화합물은 능력을, 막 GTPγS 검정을 통하여 평가하였다. 재조합 인간 LPA1 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를, 1 mM DTT를 함유하는 10 mM 헤페스, 7.4에 재현탁시키고, 용해시키며, 75,000 xg로 원심분리시켜 막을 펠릿화하였다. 이 막을 1 mM DTT 및 10% 글리세롤을 함유하는 10 mM 헤페스, 7.4에 재현탁시켰다. 막 (웰당 약 25 ㎍)을 검정 완충제 (50 mM 헤페스, pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 50 ㎍/ml 사포닌 및 0.2% 지방산 무함유 인간 혈청 알부민) 중의 0.1 nM [35S]-GTPγS, 900 nM LPA, 5 μM GDP, 및 시험 화합물과 함께 30℃ 하에 30분 동안 96-웰 판에서 항온 배양하였다. 홧맨 (Whatman) GF/B 유리 섬유 필터 판을 통하여 신속하게 여과시킴으로써 반응을 종결시켰다. 이러한 필터 판을 1 ml 찬 세척 완충제 (50 mM 헤페스, 7.5, 100 mM NaCl 및 10 mM MgCl2)로 3회 세척하고 건조시켰다. 이어서, 신틸런트 (Scintillant)를 판에 가하고, 필터 상에 유지된 방사능을 팩카드 탑카운트 (Packard TopCount; 공급처: Perkin Elmer) 상에서 결정하였다. 특이 결합도를 리간드 (900 nM LPA)의 부재 하에 총 방사성 결합도 마이너스 비특이적 결합도로서 결정하였다. 약물 적정 곡선의 그래프패드 프리즘 분석을 이용하여 IC50을 결정하였다.
대표적인 화학식 I의 화합물에 대한 예시적 시험관내 생물학적 데이터가 다음 표에 제시되어 있다.
Figure pat00025
실시예 49. LPA1 화학주성 검정
뉴로프로브 케모택스® (Neuroprobe ChemoTx®) 시스템 판 (8 ㎛ 공극 크기, 5.7 mm 직경 부위)을 이용하여, A2058 인간 흑색종 세포의 화학주성을 측정하였다. 필터 부위를 20 mM 헤페스, pH 7.4 중의 0.001% 피브로넥틴 (공급처: Sigma)으로 피복하고, 건조시켜 두었다. A2058 세포를 24시간 동안 혈청-고갈시킨 다음, 세포 스트립퍼를 이용하여 수거하며, 0.1% 지방산-무함유 소 혈청 알부민 (BSA)을 함유하는 DMEM에 재현탁시켜 1 x 106개/ml의 농도가 되도록 하였다. 세포를 0.1% 지방산-무함유 BSA를 함유하는 DMEM 중의 등 용적의 시험 화합물 (2X)과 혼합하고, 37℃ 하에 15분 동안 항온 배양하였다. LPA (0.1% 지방산-무함유 BSA를 함유하는 DMEM 중의 100 nM) 또는 비히클을 하부 챔버의 각 웰에 가하고, 50 ㎕의 세포 현탁액/시험 화합물 혼합물을 케모택스 판의 상부 부분에 적용하였다. 판을 37℃ 하에 3시간 동안 항온 배양한 다음, PBS로 세정하고 스크랩핑함으로써 상부 부분으로부터 세포를 제거하였다. 필터를 건조시킨 다음, HEMA 3 염색 시스템 (공급처: Fisher Scientific)으로 염색하였다. 필터의 흡광도를 590 nM 하에 판독하고, 시믹스 어세이 익스플로러를 이용하여 IC50을 결정하였다.
본 실험에서는, 화합물 1, 4, 8, 16, 17, 19, 21, 29, 35, 36, 38, 39가 인간 A2058 흑색종 세포의 LPA-구동된 화학주성을 억제하였다 (IC50 100 nM 미만).
실시예 50: 마우스에서 블레오마이신-유도된 폐 섬유증 모델
암컷 C57BL/6 마우스 [하를란 (Harlan), 25 내지 3O g]를 한 우리당 4마리씩 사육하고, 음식과 물에는 자유롭게 접근하도록 해주며, 시험을 개시하기 전 적어도 7일 동안은 새환경에 순응하게 두었다. 길들이는 기간이 지난 후, 마우스를 이소플루란 (100% O2 중의 5%)으로 약간 마취시키고, 기관내 점적주입을 통하여 마우스에게 블레오마이신 술페이트 (0.01 내지 5 U/kg, 공급처: Henry Schein)를 투여하였다 (문헌 [Cuzzocrea S et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol . 2007 May;292(5):L1095-104. Epub 2007 Jan 12.] 참조). 마우스를 그들의 우리로 돌려보내고, 실험 기간 동안 매일 모니터링하였다. 시험 화합물 또는 비히클을 매일 경구, 복강내 또는 피하 전달하였다. 투여 경로 및 투여 횟수는 기존에 결정된 약동학적 특성에 기초하였다. 블레오마이신을 점적주입한지 3, 7, 14, 21 또는 28일 후에 흡입용 이소플루란을 이용하여 모든 동물을 희생시켰다. 희생시킨 후, 1 ml 주사기가 부착된 20 게이지 안지오카테터 (angiocatheter)를 이용하여 마우스에게 관을 삽입하였다. 폐를 식염수로 세정하여 기관지폐포성 세정 유체 (BALF)를 수득한 다음, 제거하고, 후속 병리조직학적 분석을 위해 10% 중성 완충 포르말린에 고정시켰다. BALF를 800 x g으로 10분 동안 원심분리시켜 세포를 펠릿화하고, 세포 상등액을 제거하며, DC 단백질 검정 키트 (공급처: Biorad, Hercules, CA.)를 이용하여 후속 단백질 분석하고 시르콜 (Sircol; 공급처: Biocolor Ltd, UK)을 이용하여 가용성 콜라겐 분석하기 위하여 -80℃ 하에 동결시켰다. BALF를 대상으로 하여, 시판용 ELISA를 이용하여 염증성, 섬유증 증진성 및 조직 손상 바이오마커 (전환 성장 인자 β1, 히알루론산, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-7, 연결 조직 성장 인자 및 락테이트 데히드로게나제 활성 포함)의 농도에 관하여 분석하였다. 세포 펠릿을 PBS에 재현탁시켰다. 그 다음, 헤마베트 (Hemavet) 혈액학 시스템 (공급처: Drew Scientific, Wayne, PA.)을 이용하여 총 세포 계수치를 수득하고, 샨돈 시토스핀 (Shandon cytospin; 공급처: Thermo Scientific, Waltham, MA.)을 이용하여 분화 세포 계수치를 결정하였다. 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 및 트리크롬을 이용하여 폐 조직을 염색하고, 광 현미경 (10배 배율)을 이용하여 반정량적 병리조직학적 스코어링하고 (문헌 [Ashcroft T. et al. J. Clin . Path. 1988;41;4, 467-470] 참조) 광 현미경을 이용하여 폐 조직 절편 중의 콜라겐을 컴퓨터 이용한 정량적 밀도측정법에 의해 폐 섬유증을 결정하였다. 그래프패드 프리즘을 이용하여 데이터를 플롯하고, 군 간의 통계적 차이를 결정하였다.
급성 환경 하에서는 (3일), 화합물 1이 기관지폐포성 세정 유체 (BALF) 중의 총 단백질 및 콜라겐 농도를 상당히 감소시켰다. 7-일 블레오마이신 모델에서는, 화합물 1이 BALF 콜라겐, 단백질, TGFβ1, MMP-7, 히알루로난 및 염증성 세포 유입을 감소시켰다. 만성 환경 하에서는 (14일 블레오마이신 모델), 화합물 1이 예방적 (0일 내지 14일째) 또는 치료적 (3일 내지 14일째)으로 투여되는 경우에 총 폐 콜라겐을 감소시켰다.
실시예 51: 마우스 사염화탄소 (CCl 4 )-유도된 간 섬유증 모델
한 우리당 4마리씩 사육한 암컷 C57BL/6 마우스 (하를란, 20 내지 25 g)가 음식과 물에는 자유롭게 접근하도록 해주고, 시험을 개시하기 전 적어도 7일 동안은 새환경에 순응하게 두었다. 길들이는 기간이 지난 후, 마우스에게 옥수수 오일 비히클 (100 μL 부피)에 희석시킨 CCl4 (1.0 ml/kg 체중)를 8주 동안 매주 2회 복강내 주사함으로써 투여하였다 (문헌 [Higazi, A. A. et al., Clin Exp Immunol . 2008 Apr;152(1):163-73. Epub 2008 Feb 14.] 참조). 대조군 마우스에게는 등가 용적의 옥수수 오일 비히클 만을 투여하였다. 시험 화합물 또는 비히클을 매일 경구, 복강내 또는 피하 전달하였다. 연구가 끝날 무렵 (CCl4를 처음 복강내 주사한지 8주 후), 흡입용 이소플루란을 이용하여 마우스를 희생시키고, ALT/AST 수준을 후속 분석하기 위하여 심장 천자를 통하여 혈액을 채집하였다. 간을 수거하고, 이러한 간의 절반을 -80℃ 하에 동결시키고, 다른 절반은 광 현미경 (10배 배율)을 이용하여 간 섬유증의 조직학적 평가를 위해 10% 중성 완충 포르말린에 고정시켰다. 간 조직 균등질을 대상으로 하여, 시르콜 (공급처: Biocolor Ltd, UK)을 이용하여 콜라겐 수준에 관하여 분석하였다. 고정된 간 조직을 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 및 트리크롬을 이용하여 염색하고, 광 현미경을 이용하여 간 조직 절편 중의 콜라겐을 컴퓨터 이용한 정량적 밀도측정법에 의해 간 섬유증을 결정하였다. 혈장 및 간 조직 용해물을 대상으로 하여 또한, 시판용 ELISA를 이용하여 염증성, 섬유증 증진성 및 조직 손상 바이오마커 (전환 성장 인자 β1, 히알루론산, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-7, 연결 조직 성장 인자 및 락테이트 데히드로게나제 활성 포함)의 농도에 관하여 분석하였다. 이로써 생성된 데이터를 그래프패드 프리즘을 이용하여 플롯하고, 군 간의 통계적 차이를 결정하였다.
본 실험에서, 화합물 1은 처리되지 않은 군과 비교해서 간 중량 증가 및 간에서의 콜라겐 축적을 상당히 저하시켰다.
실시예 52: 마우스 정맥내 LPA-유도된 히스타민 방출
마우스 정맥내 LPA-유도된 히스타민 방출 모델을 활용하여 LPA1 및 LPA3 수용체 길항제의 생체내 효력을 결정하였다. 암컷 CD-1 마우스 (체중 25 내지 35 그램)에게, 정맥내 LPA 시험감염 (0.1% FAF BSA 중의 300 ㎍/마우스) 하기에 앞서 30분 내지 24시간에 화합물을 10 ml/kg의 용적으로 투여하였다 (복강내, 피하 또는 경구). LPA 시험감염 직후, 마우스를 봉입된 플렉시글라스 (Plexiglas) 챔버 내에 놓아두고, 2분 동안 이소플루란에 노출시켰다. 이들을 꺼내고, 목을 자른 다음, EDTA를 함유하는 튜브 내로 몸통 혈액을 수집하였다. 이어서, 혈액을 4℃ 하에 10,000 Xg로 10분 동안 원심분리시켰다. 혈장 중의 히스타민 농도를 EIA에 의해 결정하였다. 혈장 중의 약물 농도를 질량 분광측정법에 의해 결정하였다. 혈액 히스타민 방출의 50% 억제를 달성하기 위한 용량을 비선형 회귀 (그래프패드 프리즘)에 의해 계산하고, ED50으로서 플롯하였다. 이러한 용량과 연관된 혈장 농도를 EC50으로서 플롯하였다.
실시예 53: 마우스 피부 혈관 누출 검정
체중이 20 내지 25 그램인 암컷 BALB/c 마우스 (하를란)가 표준 마우스 음식과 물에는 자유롭게 접근하도록 해주고, 연구를 개시하기 전 2주 동안은 새환경에 순응하게 두었다. 화합물 1을 물 비히클 중에서 3 mg/ml의 농도로 준비하고, 10 ml/kg의 용적으로 경구 섭식시킴으로써 전달하여 30 mg/kg의 용량을 만들었다. 투여한지 3시간 후, 마우스를 제어 장치 내에 놓아두고, 에반스 블루 (Evan's blue)를 꼬리 정맥 주사에 의해 정맥내 투여하였다 (0.2 ml의 0.5% 용액). 이어서, 3% 이소플루란 마취제를 이용하여 마우스를 마취시켜 LPA를 피내 주사할 수 있었다 (20 ㎕ 0.1% 지방산 무함유 BSA 중의 30 ㎍). LPA 주사한지 30분 후, CO2를 흡입시킴으로써 마우스를 희생시키고, 시험감염 부위로부터 피부를 제거하고, 에반스 블루 염료를 밤새 추출하기 위하여 상기 피부를 2 ml 포름아미드에 놓아두었다.
추출한 후, 각 조직 샘플에 대한 150 ㎕ 분취량의 포름아미드를 96 웰 판에 놓아두고, 광분광계를 이용하여 610 nm 하에 판독하였다. 이로써 생성된 데이터 (OD 단위)는 그래프패드 프리즘을 이용하여 플롯하였다. 본 실험에서는, 화합물 1이 피부 내로의 LPA-유도된 에반스 블루 염료 누출을 저하시켰다.
실시예 54: 마우스 일측성 요도 폐쇄 신장 섬유증 모델
한 우리당 4마리씩 사육한 암컷 C57BL/6 마우스 (하를란, 20 내지 25g)가 음식과 물에는 자유롭게 접근하도록 해주고, 시험을 개시하기 전 적어도 7일 동안은 새환경에 순응하게 두었다. 길들이는 기간이 지난 후, 마우스에게 좌측 신장에 대한 일측성 요도 폐쇄증 (UUO) 수술 또는 모의 수술을 진행하였다. 간략하게 언급하면, 세로 방향의 상부 좌측 절개를 수행하여 좌측 신장을 노출시켰다. 신 동맥의 정확한 위치를 찾아내고, 6/0 실크 사를 상기 동맥과 수뇨관 사이 내로 통과시켰다. 상기 사를 수뇨관 주변에 고리 모양으로 이동하고 3회 매듭을 묶어 수뇨관이 완전히 결찰되도록 하였다. 신장을 복부로 돌려 보내고, 복부 근육을 봉합하며, 피부를 스테이플로 고정하여 밀봉시켰다. 마우스를 그들의 우리로 돌려 보내고, 실험 기간 동안 매일 모니터링하였다. 시험 화합물 또는 비히클을 매일 경구, 복강내 또는 피하 전달하였다. 투여 경로 및 투여 횟수는 기존에 결정된 약동학적 특성에 기초하였다. UUO 수술한지 4, 8 또는 14일 후에 흡입용 이소플루란을 이용하여 모든 동물을 희생시켰다. 희생시킨 후, 심장 천자를 통하여 혈액을 채집하고, 신장을 수거하며, 이러한 신장의 절반을 -80℃ 하에 동결시키고, 다른 절반은 광 현미경 (10배 배율)을 이용하여 신장 섬유증의 조직학적 평가를 위해 10% 중성 완충 포르말린에 고정시켰다. 신장 조직 균등질을 대상으로 하여, 시르콜 (공급처: Biocolor Ltd, UK)을 이용하여 콜라겐 수준에 관하여 분석하였다. 고정된 신장 조직을 또한, 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 및 트리크롬을 이용하여 염색하고, 광 현미경을 이용하여 간 조직 절편 중의 콜라겐 및 신장 용해물 중의 콜라겐 함량을 컴퓨터 이용한 정량적 밀도측정법에 의해 신장 섬유증을 결정하였다. 혈장 및 신장 조직 용해물을 대상으로 하여 또한, 시판용 ELISA를 이용하여 염증성, 섬유증 증진성 및 조직 손상 바이오마커 (전환 성장 인자 β1, 히알루론산, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 및 플라스미노겐 활성화제 억제제-1 포함)의 농도에 관하여 분석하였다. 이로써 생성된 데이터를 그래프패드 프리즘을 이용하여 플롯하고, 군 간의 통계적 차이를 결정하였다.
본 실험에서, 화합물 1은 처리되지 않은 군과 비교해서, 총 신장 콜라겐, 콜라겐 유형 1, 전환 성장 인자 β1, 히알루론산, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 및 플라스미노겐 활성화제 억제제-1을 감소시켰다.
실시예 55: 특발성 폐 섬유증 (IPF)이 있는 인간에서의 임상 시험
목적
본 연구의 목적은 특발성 폐 섬유증 (IPF)이 있는 환자에서 플라시보와 비교하여 화학식 I의 화합물을 이용한 치료의 효능을 평가하고, IPF 환자에서 플라시보와 비교하여 화학식 I의 화합물을 이용한 치료의 안전성을 평가하는 것이다.
주요 성과 변수는 기준선에서부터 72주까지의 예측된 강제 폐활량 (FVC) % 상의 절대적 변화이다.
부차적 성과 측정기준에는 중요한 IPF-관련 사건의 복합 성과; 질병 진행이 없는 생존율; 기준선에서부터 72주까지의 예측된 FVC % 상의 절대적 변화의 분류별 평가; 기준선에서부터 72주까지의 숨참 상의 변화; 기준선에서부터 72주까지의 폐의 예측된 헤모글로빈 (Hb)-교정된 일산화탄소 확산 능력 (DLco) % 상의 변화; 기준선에서부터 72주까지의 6분 걷기 시험 (6MWT) 동안 산소 포화도 상의 변화; 기준선에서부터 72주까지의 고-해상 컴퓨터 단층촬영술 (HRCT) 평가 상의 변화; 기준선에서부터 72주까지의 6MWT에서 걸은 거리 상의 변화가 포함된다.
기준
본 연구에 적격한 환자에는 다음 시험 대상 환자 기준을 충족시키는 환자가 포함된다: IPF가 있는 것으로 진단됨; 40세 내지 80세; FVC ≥ 50% 예측치; DLco ≥ 35% 예측치; FVC 또는 DLco ≤ 90% 예측치; 지난 1년에 비해 개선되지 않음; 6분 내에 150미터를 걸을 수 있고, 분당 6 L 이하의 산소를 보충하는 동안 ≥ 83% 포화도를 유지할 수 있다.
환자가 다음 기준 중의 어느 것을 충족시킨다면, 이들을 본 연구로부터 배제하였다: 폐 기능 시험을 진행할 수 없고; 상당한 폐쇄성 폐 질환 또는 기도 과반응성의 명백한 증거가 있으며; 연구가의 임상 견해에서, 환자가 무작위화의 72주 이내에 폐 이식을 필요로 하는 것으로 예상되고 이러한 이식에 적격하며; 활동성 감염이 있고; 간 질병이 있으며; 2년 내에 사망할 것으로 예상되는 암 또는 기타 의학적 질환이 있고; 당뇨병이 있으며; 임신하였거나 수유중이며; 약물 남용하고; 장 QT 증후군의 개인적 또는 가족 병력이 있으며; 다른 IPF 치료를 받고 있고; 연구용 약물을 취할 수 없으며; 다른 IPF 시험으로부터 탈퇴하였다.
환자에게 플라시보 또는 일정 량의 화학식 I의 화합물 (1 mg/일 내지 1,000 mg/일)을 경구 투여하였다. 일차 성과 변수는 기준선에서부터 72주까지의 예측된 FVC % 상의 절대적 변화일 것이다. 무작위화 시간부터 무작위로 고른 마지막 환자를 72주 동안 치료할 때까지 환자에게 블라인드 연구 치료를 진행할 것이다. 데이터 모니터링 위원회 (DMC)는 안전성 및 효능 데이터를 주기적으로 고찰하여 환자의 안전성을 보장할 것이다.
72주 후, 질병의 진행 (POD) 정의, 즉 예측된 FVC % 상의 ≥10% 절대 감소 또는 예측된 DLco % 상의 ≥15% 절대 감소를 충족시키는 환자가 그들의 블라인드 연구 약물 이외에도, 허용된 IPF 요법을 받을 자격이 있을 것이다. 허용된 IPF 요법에는 코르티코스테로이드, 아자티오프린, 시클로포스파미드 및 N-아세틸-시스테인이 포함된다.
실시예 56: 비경구 제약 조성물
주사 (피하, 정맥내 등)에 의한 투여에 적합한 비경구 제약 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I의 화합물의 수용성 염을 멸균수에 용해시킨 다음, 10 ml의 0.9% 멸균성 식염수와 혼합하였다. 이 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 투여 단위 형태 내로 혼입하였다.
또 다른 실시양태에서는, 다음 성분들을 혼합하여 주사용 제제를 형성하였다: 1.2 g의 화학식 I의 화합물, 2.0 ml의 나트륨 아세테이트 완충제 용액 (0.4 M), HCl (1 N) 또는 NaOH (1 M) (적합한 pH가 되도록 하기에 적당한 양), 물 (증류됨, 멸균성) (20 ml가 되도록 하기에 적당한 양). 물을 제외한 상기 성분 모두를 합하고, 교반시키며, 필요한 경우 약간 가열하면서 교반시켰다. 이어서, 충분한 양의 물을 가하였다.
실시예 57: 경구 제약 조성물
경구 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I의 화합물을 750 mg의 전분과 혼합하였다. 이 혼합물을 경구 투여에 적합한 경구 투여 단위, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 내로 혼입하였다.
실시예 58: 설하 (경질 로젠지) 제약 조성물
볼내 전달용 제약 조성물, 예컨대 경질 로젠지를 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I의 화합물을, 1.6 ml의 경질 옥수수 시럽, 2.4 ml 증류수 및 0.42 ml 민트 추출물과 혼합된 420 mg의 분말형 당과 혼합하였다. 이 혼합물을 온화하게 블렌딩하고, 주형 내로 따라 부어 볼내 투여에 적합한 로젠지를 형성하였다.
실시예 59: 신속-붕해성 설하 정제
신속-붕해성 설하 정제는 48.5 중량%의 화학식 I의 화합물, 44.5 중량%의 미세결정성 셀룰로스 (KG-802), 5 중량%의 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (50 ㎛) 및 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 혼합함으로써 제조하였다. 정제는 직접 압축시킴으로써 제조하였다 (문헌 [AAPS PharmSciTech. 2006;7(2):E41] 참조). 이와 같이 압축된 정제의 총 중량을 150 mg로 유지시켰다. 제제는 3차원적 수동 혼합기 (Inversina®, 공급처: Bioengineering AG, Switzerland)를 4.5분 동안 이용함으로써, 일정 량의 화학식 I의 화합물을 미세결정성 셀룰로스 (MCC)의 총량 및 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC) 양의 2/3와 혼합함으로써 제조하였다. 마그네슘 스테아레이트 (MS) 모두 및 L-HPC 양의 나머지 1/3을, 혼합을 종료하기 30초 전에 가하였다.
실시예 60: 흡입용 제약 조성물
흡입 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 20 mg의 화학식 I의 화합물을 50 mg의 무수 시트르산 및 100 ml의 0.9% 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 이 혼합물을 흡입 투여에 적합한 흡입 전달 단위, 예컨대 분무기 내로 혼입하였다.
실시예 61: 직장 젤 제약 조성물
직장 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I의 화합물을 2.5 g의 메틸셀룰로스 (1500 mPa), 100 mg의 메틸파라펜, 5 g의 글리세린 및 100 ml의 정제수와 혼합하였다. 이어서, 이로써 생성된 젤 혼합물을 직장 투여에 적합한 직장 전달 단위, 예컨대 주사기 내로 혼입하였다.
실시예 62: 국소 젤 제약 조성물
제약 국소 젤 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I의 화합물을 1.75 g의 히드록시프로필 셀룰로스, 10 ml의 프로필렌 글리콜, 10 ml의 이소프로필 미리스테이트 및 100 ml의 정제된 알콜 USP와 혼합하였다. 이어서, 이로써 생성된 젤 혼합물을 국소 투여에 적합한 용기, 예컨대 튜브 내로 혼입하였다.
실시예 63: 안과용 용제
제약 안과용 용제 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I의 화합물을 100 ml 정제수 중의 0.9 g의 NaCl과 혼합하고, 0.2 마이크로미터 필터를 이용하여 여과하였다. 이어서, 이로써 생성된 등장성 용액을 안과 투여에 적합한 안과 전달 단위, 예컨대 점안약 용기 내로 혼입하였다.
실시예 64: 비내 분무 용제
제약 비내 분무 용제를 제조하기 위해, 10 g의 화학식 I의 화합물을 30 ml의 0.05 M 인산염 완충 용액 (pH 4.4)과 혼합하였다. 이 용액을 각 적용시 100 ㎕의 분무제를 전달하도록 설계된 비내 투여기에 놓아두었다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적이고, 당업자에게 제안된 각종 변형 또는 변화가 본 출원의 요지 및 이해범위, 및 첨부된 특허청구범위의 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (1)

  1. 암을 치료하기 위한, 리소포스파티드산 수용체의 길항제의 용도.
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