KR20160058098A - 티에노피페리딘 유도체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일종의 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한다. 본 발명에 관한 티에노피페리딘 유도체는 하기 식 (I)로 표시되는 구조를 가진다.
[화학식1]
(식 (I) 중,
은 -O-R 또는 =O이고; X는 P 또는 S이며; m은 0 또는 1이고; n은 0 또는 1이며; R, R´는 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 H, 할로겐 치환 또는 미치환의 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐임)
본 발명은 또한 심혈관 및 뇌혈관 질환의 치료 또는 예방용, 및 혈소판 응집 방지용 약제를 제조하는 데 있어서의 상술한 티에노피페리딘 유도체의 용도에 관한다.
[화학식1]
(식 (I) 중,
본 발명은 또한 심혈관 및 뇌혈관 질환의 치료 또는 예방용, 및 혈소판 응집 방지용 약제를 제조하는 데 있어서의 상술한 티에노피페리딘 유도체의 용도에 관한다.
Description
본 발명은 유기 화학 분야 및 약제 화학 분야에 관한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 티에노피페리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염에 관하며, 본 발명은 또한 티에노피페리딘 유도체의 제조 방법 및 혈소판 응집 방지 및 심혈관 및 뇌혈관 질환을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 티에노피페리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염의 용도(사용)에 관한다.
클로피도그렐(clopidogrel)은 티에노피페리딘 유도체 약제의 일종으로, 혈소판 활성을 효과적으로 저해할 수 있으며, 경피적 관상동맥 중재술(percutaneous coronary intervention)의 처치를 받은 환자 및 급성 관상동맥 증후군에 널리 사용되는 항혈소판제의 일종으로, 하기 구조식을 갖는다
클로피도그렐은 활성을 가지지 않는 프로드러그의 일종으로, 간의 사이토크롬 P450(CYP450)에 의해 활성 대사(산)물로 변환될 필요가 있다. 그 대사 과정은 다음과 같다.
이 대사물은 혈소판막 표면상의 아데노신 디포스페이트(ADP) 수용체 P2Y12와 결합하여, ADP와 혈소판 수용체의 결합 및 2차 ADP 매개 당단백질 GPIIbPIIIa 복합체 활성화를 차단하여, 혈소판 응집을 저해하는 역할을 한다. 문헌[Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.，1999，19 (8): 2002-2011] 참조. 클로피도그렐은 아급성 스텐트 혈전증의 발병률을 유의하게 낮출 수 있고, 사망률, 재발성 심근경색 및 기타 심혈관 질환을 감소시킬 수 있다. 그러나, 최근의 연구에서 약 11% 내지 44%의 환자가 클로피도그렐에 대해 낮은 반응성, 심지어 아무런 반응도 나타내지 않는다는 것이 밝혀졌는데, 이는 클로피도그렐 저항성(clopidogrel resistance)이라 정의된다. 문헌[Am. Heart J.，2009，157(2): 375-382] 참조.
따라서, 신속한 작용, 고효능을 가지고, 임상에서의 클로피도그렐 저항성을 피할 수 있는 신규한 항혈전제를 개발할 필요성이 존재한다. 이와 함께, 생체이용률을 향상시키기 위해 제제화에 유리한 화합물을 찾는 것은 부작용을 줄이고, 용해, 흡수, 및 투여에 유리하다.
본 발명의 목적은, 클로피도그렐 대사물 2-옥소클로피도그렐의 프로드럭으로서 작용하는 신규한 티에노피페리딘 유도체를 제공하여, 신속한 작용과 높은 생체이용률을 가진 항혈소판제를 개발하는 것이다.
보다 상세하게, 본 발명의 하나의 목적은 광학 활성 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 활성 성분으로서 광학 활성 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가지는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은, 광학 활성 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 혈소판 응집을 방지하기 위한 약물을 제조하는 데 있어서의 광학 활성 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물의 용도(사용)를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 혈소판 응집을 방지하는 데 있어서, 광학 활성 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물의 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 심혈관 및 뇌혈관 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약물을 제조하는 데 있어서의 광학 활성 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물의 용도(사용)를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 심혈관 및 뇌혈관 질환을 치료 또는 예방하는 데 있어서, 광학 활성 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물을 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
이에, 본 발명은 이하를 포함한다.
1. 하기 일반식 (I)의 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
(상기 식 중, 
은 -O-R 또는 =O이고; X는 P 또는 S이며; m은 0 또는 1이고; R, R´는 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 H, 할로겐 치환 또는 미치환의 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐임)
2. 상기 1.에 있어서, 상기 티에노피페리딘 유도체가 하기 일반식(II) 또는 일반식(III)인 것인, 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
(상기 식 중, X는 P 또는 S이며; m은 0 또는 1이고; n은 0 또는 1이며; R, R´는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 H, 할로겐 치환 또는 미치환의 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐임)
3. 상기 1. 또는 2.에 있어서, X는 P이고; m은 0이며; n은 0이고; R, R´는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로H, CH3-, CH3CH2-, 프로필, CCl3CH2- 또는 페닐인, 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
4. 상기 3.에 있어서, 상기 프로필이 이소프로필인, 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
5. 상기 1. 또는 2.에 있어서, X는 P이고; m은1이며; n은 1이고; R, R´는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 H, CH3-, CH3CH2-, 프로필, CCl3CH2-, 부틸 또는 페닐인, 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
6. 상기 1. 또는 2.에 있어서, X는 S이고; m은 0이며; n은 0이고; R, R´는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 H, CH3-, CH3CH2-, 프로필, CCl3CH2-, 부틸, 또는 페닐인, 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
7. 상기 5. 또는 6.에 있어서, 상기 프로필이 이소프로필이고, 상기 부틸이 tert-부틸인, 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
8. 상기 1.에 있어서, 상기 티에노피페리딘 유도체가 하기 군으로부터 선택되는 것인, 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
9. 상기 1. 내지 8. 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 상기 티에노피페리딘 유도체를, 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 아세트산, 포름산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, 또는 숙신산과 반응시키는 것에 의해 제조되는 것인, 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
10. 상기 1. 내지 9. 중 어느 하나의 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 함유하는 약학 조성물.
11. 상기 10.에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체를 더 함유하는 것인, 약학 조성물.
12. 혈소판 응집을 방지하는 약제의 제조에 있어서의 상기 1. 내지 9. 중 어느 하나의 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 또는 상기 10. 또는 11.의 약학 조성물의 용도.
13. 심혈관 및 뇌혈관 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서의 상기 1. 내지 9. 중 어느 하나의 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 또는 상기 10. 또는 11.의 약학 조성물의 용도.
14. 상기 13.에 있어서, 상기 심혈관 및 뇌혈관 질환이 심부전, 뇌졸중, 불안정 협심증 중 하나 이상인, 용도.
15. 혈소판 응집을 방지하는 방법으로서, 상기 1. 내지 9. 중 어느 하나의 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 또는 상기 10. 또는 11.의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
16. 심혈관 및 뇌혈관 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 1. 내지 9. 중 어느 하나의 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 또는 상기 10. 또는 11.의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
본 발명에 있어서의 티에노피페리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 혈소판 응집 저해에 효과적으로 사용될 수 있어서, 심부전, 뇌졸중, 불안정 협심증 등과 같은 심혈관 및 뇌혈관 질환을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 혈소판 응집에 의해 유발되는 다양한 질환의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 다음의 기술적 특징을 채용한다.
본 발명은 식 (I)의 광학 활성 티에노피페리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 식 (I) 중, 
은 -O-R 또는 =O일 수 있으며, 다시 말해, 본 발명에 있어서 식 (I)의 화합물은 식(II) 또는 식(III)에 의해 표시될 수 있다.
식 (I) 내지 식 (III) 중, X는 P 또는 S이며; m은 0 또는 1이고; n은 0 또는 1이며; R, R´는 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 H, 할로겐 치환 또는 미치환의 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
바람직하게는, X는 P이고; m은 0이며; n은 0이고; R, R´는 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로H, CH3-, CH3CH2-, 프로필, CCl3CH2- 또는 페닐이고; 보다 바람직게는, 상기 프로필이 이소프로필이다.
또는, 바람직하게는, X는 P이고; m은1이며; n은 1이고; R, R´는 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 H, CH3-, CH3CH2-, 프로필, CCl3CH2-, 부틸 또는 페닐이고; 보다 바람직하게는, 상기 프로필이 이소프로필이고, 상기 부틸이 tert-부틸이다.
또는, 바람직하게는, X는 S이고; m은 0이며; n은 0이고; R은 H, CH3-, CH3CH2-, 프로필, CCl3CH2-, 부틸, 또는 페닐이고; 보다 바람직하게는, 상기 프로필이 이소프로필이고, 상기 부틸이 tert-부틸이다.
가장 바람직하게, 본 발명의 티에노피페리딘 유도체는 하기 화합물들로 표시된다.
다른 측면에서, 본 발명은 티에노피페리딘 유도체의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함한다. 여기서 허용가능한 산 부가염은 티에노피페리딘 유도체를 다음의 유기산 또는 무기산과 반응시키는 것에 의해 제조한다: 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 아세트산, 포름산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, 숙신산 등.
또 다른 측면에서, 본 발명은 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 제조 방법을 제공한다.
예를 들어, 본 발명의 티에노피페리딘 유도체 (II)의 제조 방법은 다음과 같다.
m=0, n=0인 경우,
m=1, n=1인 경우,
여기서, 치환체의 정의는 상술한 바와 같다.
본 발명의 티에노피페리딘 유도체 (III)의 제조 방법은 다음과 같다.
m=0, n=0인 경우
m=1, n=1인 경우
여기서, 치환체의 정의는 상술한 바와 같다. 그 외, 식 (VI)는 나트륨염으로 치환될 수도 있다.
보다 상세하게, 본 발명의 상세한 설명에 따르면, 화합물 TSC-9는 다음의 방법에 의해 제조될 수 있다.
여기서, R은 염소 또는 수산기(하이드록실)이다.
식 (IV)의 화합물의 제조 방법에 대해서는 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(7), 3342-3352]을 참고할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약학 조성물을 제공하는데, 이 약학 조성물은 티에노피페리딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 활성 성분으로 포함한다. 필요에 따라, 이 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 이 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 산제(예를 들어, 분산성 산제), 정제, 캡슐제, 좌제, 플라스타제, 겔라타(gelata) 등의 형태의 고체 또는 반고체 약학 조성물로 조제될 수 있는데, 이 때에는 통상 고체 담체가 사용된다. 고체 담체는 부형제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁농축액, 접착제, 증량제(expander), 코팅제(pharmacoat) 등으로부터 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하다. 산제 제조에 있어서, 담체는 미세화된(micronized) 활성 성분을 5 중량% 내지 70중량% 포함한다. 적합한 고체 담체의 예로, 탄산마그네슘, 스테아린산마그네슘, 탈크, 수크로스, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트검, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 저비점 왁스, 카카오 버터 등을 포함한다. 고체 또는 반고체 약제는 약물 투여가 용이하기 때문에 바람직한 제형이며, 특히 정제, 산제, 캡슐제로 대표되는 고체 제제는 주로 흡수에 유리한 경구 고체 제제이다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 액상 제제로 제조될 수 있다. 액상 제제는 용액, 주사액, 현탁 농축액 및 에멀젼을 포함한다. 예를 들어, 비경구외 투여용(non-parenteral administration) 주사액은 수용액, 프로필렌글리콜 수용액이나 폴리에틸렌글리콜 수용액의 형태로 제조될 수 있고, 주사액의 등장 농도, pH 등은 생체의 생리학적 조건에 적합하도록 조정된다. 다른 예를 들자면, 상기 활성 성분을 물에 용해한 후, 적당한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 경구용 용액으로 제조하거나, 미세화한 활성 성분을 천연 또는 합성 고무와 같은 구프(goop), 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 기타 주지의 현탁 매질 중에 분산시켜 경구용 현탁 농축액을 제조할 수 있다.
약물 투여의 용이성 및 균일한 투여를 위해, 상기 약학 제제를 투여 단위 제형으로 제조하는 것이 매우 유리하다. 투여 단위 제형은 단일 투여에 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각 단위는 소정의 치료 효과를 가져오는 소정량의 활성 성분을 포함한다. 투여 단위 제형은 정제, 캡슐제 또는 작은 세관 또는 보틀 속의 산제와 같은 포장 형태일 수 있거나, 또는 세관 또는 보틀 속의 연고, 겔라타 또는 크림의 형태일 수 있다.
각각의 단위 투여 제형 중 활성 성분의 양은 달라질 수 있지만, 선택된 활성 성분의 유효성(효능)에 따라 일반적으로 1-1000mg의 범위로 규제된다.
당업자는 일반적인 방법에 따라, 상황에 적합한 바람직한 투여량을 결정할 수 있다. 일반적으로 치료 개시시의 투여량은 활성 성분의 최적 투여량 미만이며, 그 후 최고의 치료 효과를 얻을 때까지 약물의 투여량은 서서히 증가된다. 편의를 위해, 총 일일 투여량은 약을 투여하기 위해 복수의 부분, 복수의 회수로 분할될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 심부전, 뇌졸중, 불안정 협심증 등을 포함하는 심혈관 및 뇌혈관 질환의 치료 또는 예방용 약물의 제조에 있어서의 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 용도(사용), 특히 혈소판 응집을 방지하기 위한 약물의 제조에 있어서의 용도(사용)에 관한다.
본 발명의 유익한 효과는, 본 발명이, 생체 내에서 CYP2C19 효소 없이 2-옥소클로피도그렐로 대사될 수 있는, 클로피도그렐 대사물 2-옥소클로피도그렐의 프로드럭인, 명백하게 혈소판 응집을 방지하고, 신속한 작용과 높은 효능을 갖는 신규한 화합물을 제공한다는 것이다. 또한, 본 발명에 의해, 다른 개체에서의 P450(사이토크롬 P450, CYP) 효소의 발현차에 기인한 클로피도그렐 저항성(resistance) 문제의 해결이 기대된다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명이 실시예로 제한되는 것은 아니다.
제조예 1
2-옥소클로피도그렐 중간체IV（200mg，0.6mmol）를 5ml의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해하고, -20℃로 냉각하여, 리튬 디이소프로필아미드（2.0M, 0.5 ml, 1mmol）를 첨가하고, 20분간 교반하여, 화합물 Va（104mg, 0.72mmol）를 상기 반응 용액에 첨가하고, 자연적으로 실온으로 상승시켜, 12시간동안 반응시키고, 4% 염산으로 급냉하여, 50ml 에틸아세테이트를 첨가하고, 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 각각 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축했다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트（PE:EA）= 4:1）를 사용하여 정제한 후, 화합물TSC-1（245mg，수율 92%）을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.67-7.65 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.25 (d, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 2H), MS: m/z 446 [M+1]+.
제조예 2
2-옥소클로피도그렐 중간체IV（500mg，1.5mmol）을10ml의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해하고, -20℃로 냉각하여, 리튬 디이소프로필아미드（2.0M, 1.25 ml, 2.5mmol）를 첨가하고, 30분간 교반하여, 화합물 Vb（311mg，1.8mmol）를 상기 반응 용액에 첨가하고, 자연적으로 실온으로 상승시켜, 12시간동안 반응시키고, 4% 염산으로 급냉하여, 100ml 에틸아세테이트를 첨가하고, 탄화수소나트륨 및 포화 염수로 각각 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축했다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=4:1）를 사용하여 정제한 후, 화합물TSC-2（660mg，수율 93%）을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.69-7.66 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.27 (d, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.27-4.18 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.76-2.74 (m, 2H), 1.39-1.36 (dt, 6H). MS: m/z 474 [M+1]+。
제조예 3
2-옥소클로피도그렐 중간체 IV（150mg，0.45mmol）을5ml의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해하고, -20℃로 냉각하여, 리튬 디이소프로필아미드（2.0M, 0.4ml, 0.8mmol）를 첨가하고, 20분간 교반하여, 화합물 Vc（108mg, 0.54mmol）를 상기 반응 용액에 첨가하고, 자연적으로 실온으로 상승시켜, 12시간동안 반응시키고, 4% 염산으로 급냉하여, 50ml 에틸아세테이트를 첨가하고, 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 각각 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축했다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1）를 사용하여 정제한 후, 화합물TSC-3（192mg，수율 85%）을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.68-7.67 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 6.28 (d, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.26-4.17 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H),1.28 (d, 12H). MS: m/z 502 [M+1]+.
제조예 4
2-옥소클로피도그렐 중간체 IV（100mg，0.3mmol）을5ml의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해하고, -20℃로 냉각하여, 리튬 디이소프로필아미드（2.0M, 0.25ml, 0.5mmol）를 첨가하고, 20분간 교반하여, 화합물 Vd（97mg, 0.36mmol）를 상기 반응 용액에 첨가하고, 자연적으로 실온으로 상승시켜, 12시간동안 반응시키고, 4% 염산으로 급냉하여, 50ml 에틸아세테이트를 첨가하고, 탄산수소산나트륨 및 포화 염수로 각각 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축했다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1）를 사용하여 정제한 후, 화합물TSC-4（162mg，수율 95%）을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.71-7.68 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 5H), 7.35-7.24 (m, 10H), 6.28 (d, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 2H), MS: m/z 570 [M+1]+.
제조예 5
2-옥소클로피도그렐 중간체 IV（300mg，0.9mmol）을15ml의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해하고, -20℃로 냉각하여, 리튬 디이소프로필아미드（2.0M, 0.75ml, 1.5mmol）를 첨가하고, 20분간 교반하여, 화합물 Ve（493mg，1.3mmol）를 상기 반응 용액에 첨가하고, 자연적으로 실온으로 상승시켜, 12시간동안 반응시키고, 4% 염산으로 급냉하여, 200ml 에틸아세테이트를 첨가하고, 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 각각 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축했다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1）를 사용하여 정제한 후, 화합물TSC-5（400mg，수율 65%）을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.68-7.67 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 6.28 (d, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.26-4.17 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.76-2.75 (m, 2H). MS: m/z 678 [M+1]+。
제조예 6
TSC-2（500 mg, 1.04 mmol）를 10ml의 건조(dry) 디클로로메탄에 용해하고, TMSBr（1.7ml, 13mmol）를 첨가하여, 실온에서 12시간 반응시켜, 반응을 정지시키고, 감압하에서 용매를 제거하여, 10ml의 메탄올을 첨가하고, 1시간동안 교반하였다. 반응 용액을 직접 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-부탄올:포름산:물=5:5:1)에 의해 정제하여, 화합물 TSC-6（390mg，수율 90%）을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 7.60 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41-7.40 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.85 (brs, 2H), 2.66 (brs, 2H), MS: m/z 418 [M+1]+.
제조예 7
2-옥소클로피도그렐 중간체 IV（500mg，1.5mmol）을5ml의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해하고, -20℃로 냉각하여, 리튬 디이소프로필아미드（2.0M, 1.25 ml, 2.5mmol）를 첨가하고, 20분간 교반하여, 화합물 Vf（466 mg, 1.8 mmol）를 상기 반응 용액에 첨가하고, 자연적으로 실온으로 상승시켜, 12시간동안 반응시키고, 4% 염산으로 급냉하여, 100ml 에틸아세테이트를 첨가하고, 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 각각 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축했다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 2:1）를 사용하여 정제한 후, 화합물TSC-7（269mg，yield 32%）을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.69-7.65 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 2H), 1.50 (s, 18H). MS: m/z 560 [M+1]+.
제조예 8
TSC-6（500mg, 0.89mmol）를 10ml의 디클로로메탄에 용해하고, 트리플루오로아세트산（2ml）를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하고, 감압하에서 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-부탄올:포름산:물=5:5:1)에 의해 정제하여, 화합물 TSC-8（140mg，수율 35%）을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 7.62-7.60 (m, 1H), 7.54-7.41 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.37-5.32 (d, 2H), 4.26-3.98 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), MS: m/z 448 [M+1]+.
제조예 9
2-옥소클로피도그렐 중간체 IV（500mg，1.5mmol）을5ml의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해하고, -20℃로 냉각하여, 리튬 디이소프로필아미드（LDA，2.0M, 1.25 ml, 2.5mmol）를 첨가하고, 20분간 교반하여, 화합물VI를 상기 반응 용액에 첨가하고, 자연적으로 실온으로 상승시켜, 12시간동안 반응시키고, 4% 염산으로 급냉하여, 100ml 에틸아세테이트를 첨가하고, 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 각각 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축했다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 2:1）를 사용하여 정제한 후, 화합물TSC-9（269mg，수율 32%）을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.27-7.26 (d, 2H), 6.50 (brs, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.68-3.58 (m, 5H), 2.90-2.73 (m, 4H); MS: m/z 418 [M+1]+.
실험예 1 본 발명의 화합물의 약력학 연구
방법
소(小) 용량(투여량)의 ADP（0.9μmol/l 미만의 농도를 가짐）을 혈소판 현탁액에 첨가하였다. 이로써, 신속하게 혈소판을 응집시킬 수 있으나, 이후 분해되었다(deaggregation). 중(中) 용량(투여량)의 ADP（약 1.0μmol/l）를 첨가한 경우, 제1의 농축상이 종료한 후 분해되자마자 제2의 비가역적 농축상이 나타났다. 비가역적 농축상의 최대 응집률(aggregation rate)을 이용하여 응고 작용(coagulation function)에 대한 대상(피시험) 제품의 효과를 평가할 수 있다. 이 시험에서는, 프리실사(precil company)의 NJ4형 세미-혈소판 응집 분석기(Semi-Platelet Aggregation Analyzer)를 사용하여, 혈소판 응집에 대한 대상 제품(타슬리 홀딩 그룹(Tasly Holding Group. Co. Ltd)에 의해 제공됨)의 저해 효과를 조사하였다.
재료
동물：수컷 위스타 래트, 체중230-250g，베이징 바이탈 리버 래보래토리 애니멀 테크놀로지사(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co. Ltd.)로부터 입수, 동물 인증 번호:SCXK（Jing）2007-0001.
시약: ADP，시그마사로부터 입수; 클로피도그렐(clopidogrel)은 문헌[Chinese Journal of Medicinal Chemistry 2007，17（3）163-165]에 기재된 방법을 참고하여 제조; 프라수그렐(prasugrel)은 문헌[Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012，43（8）647-649]에 기재된 방법을 참고하여 제조; 비카그렐(vicagrel)은 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(7), 3342-3352]에 기재된 방법을 참고하여 제조.
대상 제품: 7가지 대상 제품(subject product) 모두는 타슬리 홀딩 그룹으로부터 제공되었음.
투여량: 대상 제품을 CMC 중에 0.25중량%의 농도로 현탁하고, 3mg/kg(체중)의 투여량, 2ml의 투여 용적으로 투여하였음.
단계
동물군의 분류: 시험 래트를, 체중에 기초하여, 음성 대조군, 클로피도그렐군, 프라수그렐군, 비카그렐군, TSC-1군, TSC-2군, TSC-3군, TSC-4군, TSC-5군, TSC-6군, TSC-7군, TSC-8군 및 TSC-9군으로 랜덤하게 나누고, 각 군의 래트수를 표 1에서 나타내었다.
약물을 래트에 투여한 후 2시간이 경과한 시점에, 메부바르비탈(펜토바르비탈)로 마취하고, 대동맥으로부터 출혈시키고, 구연산나트륨 1:9로 항응고시켰다. 원심분리에 의해 혈소판이 풍부한 혈장과 혈소판이 빈약한 혈장을 얻었고, 이 둘의 용적비는 혈소판이 빈약한 혈장:혈소판이 풍부한 혈장=3:1이었다.
결과
ADP에 의해 유발된 혈소판 응집의 실험에서, 각 대상 제품은 혈소판 응집을 명백하게 저해하는 효과를 가지며, 혈소판 제2상 응집을 역전시켜, 분해를 유발할 수 있다. 따라서, 본 발명에 있어서의 티에노피페리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 혈소판 응집을 방지하기 위해 효과적으로 사용될 수 있다.
혈소판은 정상적인 응고 메커니즘의 중요한 구성성분이고, 병리학적 혈전을 형성하는 중요한 인자이다. 혈소판 응집은 동맥내 혈전을 형성하는 데 개시 인자로서, 심혈관 및 뇌혈관 질환(예를 들어, 심부전, 뇌졸중, 불안정 협심증 등)의 개시(발병)에 있어서 중요한 역할을 한다. 혈소판 응집을 저해함으로써, 혈전증이 감소하는 한편, 심혈관 및 뇌혈관 질환의 발병율도 감소한다. 따라서, 혈소판 응집의 저해는 심혈관 및 뇌혈관 질환의 치료 또는 예방과 밀접한 연관성을 가진다.
그러므로, 본 발명에 있어서의 티에노피페리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 혈소판 응집 저해에 효과적으로 사용될 수 있어서, 심부전, 뇌졸중, 불안정 협심증 등과 같은 심혈관 및 뇌혈관 질환을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 혈소판 응집에 의해 유발되는 다양한 질환의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있다.
Claims (16)
- 하기 일반식 (I)의 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
[화학식1]
(상기 식 중,은 -O-R 또는 =O이고; X는 P 또는 S이며; m은 0 또는 1이고; R, R´는 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 H, 할로겐 치환 또는 미치환의 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐임)
- 제1항에 있어서,
상기 티에노피페리딘 유도체가 하기 일반식 (II) 또는 일반식 (III)인 것인, 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
[화학식2]
[화학식3]
(상기 식 중, X는 P 또는 S이며; m은 0 또는 1이고; n은 0 또는 1이며; R, R´는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 H, 할로겐 치환 또는 미치환의 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐임) - 제1항 또는 제2항에 있어서,
X는 P이고; m은 0이며; n은 0이고; R, R´는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로H, CH3-, CH3CH2-, 프로필, CCl3CH2- 또는 페닐인, 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염. - 제3항에 있어서,
상기 프로필이 이소프로필인, 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
X는 P이고; m은1이며; n은 1이고; R, R´는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 H, CH3-, CH3CH2-, 프로필, CCl3CH2-, 부틸 또는 페닐인, 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
X는 S이고; m은 0이며; n은 0이고; R, R´는 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 H, CH3-, CH3CH2-, 프로필, CCl3CH2-, 부틸, 또는 페닐인, 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염. - 제5항 또는 제6항에 있어서,
상기 프로필이 이소프로필이고, 상기 부틸이 tert-부틸인, 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염. - 제1항에 있어서,
상기 티에노피페리딘 유도체가 하기 군으로부터 선택되는 것인, 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 상기 티에노피페리딘 유도체를, 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 아세트산, 포름산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, 또는 숙신산과 반응시키는 것에 의해 제조되는 것인, 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 함유하는 약학 조성물.
- 제10항에 있어서,
약학적으로 허용가능한 담체를 더 함유하는 것인, 약학 조성물. - 혈소판 응집을 방지하는 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 또는 제10항 또는 제11항의 약학 조성물의 용도.
- 심혈관 및 뇌혈관 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 또는 제10항 또는 제11항의 약학 조성물의 용도.
- 제13항에 있어서,
상기 심혈관 및 뇌혈관 질환이 심부전, 뇌졸중, 불안정 협심증 중 하나 이상인, 용도. - 혈소판 응집을 방지하는 방법으로서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 또는 제10항 또는 제11항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 심혈관 및 뇌혈관 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 티에노피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 또는 제10항 또는 제11항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
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