KR20160041855A - Proton-binding polymers for oral administration - Google Patents

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Abstract

인간을 비롯한 동물을 치료하기 위한 제약 조성물 및 치료 방법, 및 이러한 조성물을 제조하는 방법. 제약 조성물은 가교 아민 중합체를 함유하고, 이는 예를 들어 위장관으로부터의 양성자 및/또는 클로라이드 이온의 제거가 인간을 비롯한 동물에서 생리학적 이익, 예컨대 혈청 비카르보네이트 농도 및 혈액 pH의 정상화를 제공할 질환 또는 다른 대사 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.Pharmaceutical compositions and methods of treatment for treating animals, including humans, and methods of making such compositions. The pharmaceutical composition contains a crosslinked amine polymer, for example, wherein removal of the proton and / or chloride ions from the gastrointestinal tract provides normalization of physiological benefits such as serum bicarbonate concentration and blood pH in animals including humans Diseases or other metabolic conditions.

Description

경구 투여를 위한 양성자-결합 중합체 {PROTON-BINDING POLYMERS FOR ORAL ADMINISTRATION}[0001] PROTON-BINDING POLYMERS FOR ORAL ADMINISTRATION FOR ORAL ADMINISTRATION [0002]

본원은 2013년 6월 5일에 출원된 미국 가출원 번호 61/831,445의 이익을 주장하며, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.This application claims the benefit of U.S. Provisional Application No. 61 / 831,445 filed on June 5, 2013, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

본 발명은 일반적으로 대사성 산증의 치료에 사용될 수 있는 경구 투여를 위한 양성자-결합 중합체에 관한 것이다.The present invention relates generally to proton-binding polymers for oral administration which can be used in the treatment of metabolic acidosis.

대사성 산증은 다양한 질환 상태에서 비-휘발성 산이 체내 축적되는 조건을 생성하여 양성자 (H+)의 순 첨가 또는 비카르보네이트 (HCO3 -)의 손실을 유발하는 대사 및 식이 과정의 결과이다. 대사성 산증은 신체가 대사 및 식이 과정으로부터 산을 축적하고 과량의 산이 신장에 의해 신체로부터 완전히 제거되지 않을 때 발생한다. 만성 신장 질환은 여과된 비카르보네이트 (HCO3 -)의 재활용, 암모니아 합성 (암모니아생성), 적정가능한 산의 배설 불능에 대해 속발성인, 수소 이온을 배설하는 신장의 감소된 능력으로 인해 종종 대사성 산증에 동반된다. 임상적 실시 가이드라인은 비-투석-의존성 만성 신장 질환 (CKD)을 갖는 환자에서 혈청 비카르보네이트 수준이 <22 mEq/L인 경우에 대사성 산증의 합병증을 예방하거나 치료하기 위해 알칼리 요법의 개시를 권고한다. (Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure, K/DOQI, National Kidney Foundation, Am. J. Kidney Dis. 2000; 35:S1-140; Raphael, KL, Zhang, Y, Wei, G, et al. 2013, Serum bicarbonate and mortality in adults in NHANES III, Nephrol. Dial. Transplant 28: 1207-1213). 이들 합병증은 소아에서의 영양실조 및 성장 지연, 골 질환의 악화, 증가된 근육 분해, 감소된 알부민 합성, 및 증가된 염증을 포함한다. (Leman, J, Litzow, JR, Lennon, EJ. 1966. The effects of chronic acid loads in normal man: further evidence for the participation of bone mineral in the defense against chronic metabolic acidosis, J. Clin. Invest. 45: 1608-1614; Franch HA, Mitch WE, 1998, Catabolism in uremia: the impact of metabolic acidosis, J. Am. Soc. Nephrol. 9: S78-81; Ballmer, PE, McNurlan, MA, Hulter, HN, et al., 1995, Chronic metabolic acidosis decreases albumin synthesis and induces negative nitrogen balance in humans, J. Clin. Invest. 95: 39-45; Farwell, WR, Taylor, EN, 2010, Serum anion gap, bicarbonate and biomarkers of inflammation in healthy individuals in a national survey, CMAJ 182:137-141). 현성 대사성 산증은 추정 사구체 여과율이 30 ml/min/1.73m2 미만인 경우에 환자의 큰 비율에서 존재한다. (KDOQI bone guidelines: American Journal of Kidney Diseases (2003) 42:S1-S201. (suppl); Widmer B, Gerhardt RE, Harrington JT, Cohen JJ, Serum electrolyte and acid base composition: The influence of graded degrees of chronic renal failure, Arch Intern Med139:1099-1102, 1979; Dobre M, Yang, W, Chen J, et al., Association of serum bicarbonate with risk of renal and cardiovascular outcomes in CKD: a report from the chronic renal insufficiency cohort (CRIC) study. Am. J. Kidney Dis. 62: 670-678, 2013; Yaqoob, MM. Acidosis and progression of chronic kidney disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 19: 489-492, 2010).Metabolic acidosis is the result of metabolic and dietary processes that result in the accumulation of non-volatile acids in the body in various disease states, resulting in net addition of protons (H +) or loss of bicarbonate (HCO 3 - ). Metabolic acidosis occurs when the body accumulates acids from metabolic and dietary processes and the excess acid is not completely removed from the body by the kidneys. Chronic kidney disease is often caused by the reduced ability of kidneys to excrete hydrogen ions, which are secondary to the recycling of filtered bicarbonate (HCO 3 - ), ammonia synthesis (ammonia production) It is accompanied by acidosis. Clinical practice guidelines include the initiation of alkaline therapy to prevent or treat metabolic acidosis complications when serum bicarbonate levels are <22 mEq / L in patients with non-dialysis-dependent chronic kidney disease (CKD) Is recommended. (Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure, K / DOQI, National Kidney Foundation, Am. J. Kidney Dis. 2000; 35: S1-140; Raphael, KL, Zhang, Y, Wei, G. et al. , Serum bicarbonate and mortality in adults in NHANES III, Nephrol Dial. Transplant 28: 1207-1213). These complications include malnutrition and growth retardation in children, aggravation of bone disease, increased muscle breakdown, reduced albumin synthesis, and increased inflammation. (Leman, J, Litzow, JR, Lennon, EJ 1966. The effects of chronic acid loads on normal men: further evidence for the participation of bone mineral in the defense against chronic metabolic acidosis, J. Clin. Invest. 9, S78-81; Ballmer, PE, McNurlan, MA, Hulter, HN, et al., 1998. Catabolism in uremia: the impact of metabolic acidosis, J. Am. Soc. Nephrol. , 1995, Chronic metabolic acidosis decrease albumin synthesis and inducing negative nitrogen balance in humans, J. Clin. Invest. 95: 39-45; Farwell, WR, Taylor, EN, 2010, Serum anion gap, bicarbonate and biomarkers of inflammation in healthy individuals in a national survey, CMAJ 182: 137-141). Overt metabolic acidosis is present in a large proportion of patients in the estimation, if glomerular filtration rate is 30 ml / min / 1.73m 2 below. (KDOQI bone guidelines: American Journal of Kidney Diseases (2003) 42: S1-S201. (Suppl); Widmer B, Gerhardt RE, Harrington JT, Cohen JJ, Serum electrolyte and acid base composition: CKD: a report of the chronic renal insufficiency cohort (CRIC), and the risk of renal and cardiovascular outcomes in patients with chronic renal insufficiency (CKD), Arch Intern Med 139: 1099-1102, 1979; Dobre M, Yang, W, Chen J, et al. ) study.A.J.Kidney Dis. 62: 670-678, 2013, Yaqoob, MM.Acidosis and progression of chronic kidney disease.Curr. Opin.Nephrol.Hypertens. 19: 489-492, 2010).

대사성 산증은, 병인에 관계없이, 세포외액 비카르보네이트를 낮추고, 따라서 세포외 pH를 감소시킨다. 혈청 pH와 혈청 비카르보네이트 사이의 관계는 핸더슨-하셀바흐 방정식에 의해 기재된다:Metabolic acidosis, regardless of etiology, lowers extracellular fluid bicarbonate and thus reduces extracellular pH. The relationship between serum pH and serum bicarbonate is described by the Henderson-Hasselbach equation:

pH = pK' + log [HCO3-]/[(0.03X Paco2)]pH = pK '+ log [HCO3 -] / [(0.03X Paco2)]

여기서 0.03은 CO2에 대한 물리적 용해도 계수이고, [HCO3 -] 및 PaCO2는 각각 비카르보네이트의 농도 및 이산화탄소의 분압이다.Where 0.03 is the physical solubility coefficient for CO 2 , [HCO 3 - ] and PaCO 2 are the concentration of bicarbonate and the partial pressure of carbon dioxide, respectively.

대사성 산증을 정의하는데 사용될 수 있는 여러 실험실 시험이 존재한다. 시험은 근본적으로 정맥 또는 동맥 혈액을 비롯한 다양한 생물학적 샘플에서 비카르보네이트 (HCO3 -) 또는 양성자 (H+) 농도를 측정한다.There are several laboratory tests that can be used to define metabolic acidosis. Tests basically measure bicarbonate (HCO 3 - ) or proton (H + ) concentrations in various biological samples, including veins or arterial blood.

산증의 결정을 위한 가장 유용한 측정은 정맥 혈장 비카르보네이트 (또는 총 이산화탄소 [tCO2]), 혈청 전해질 Cl-, K+, 및 Na+의 측정, 및 음이온 갭의 결정에 의존한다. 임상 실험실에서, 정맥 혈장 또는 혈청 전해질의 측정은 tCO2의 추정을 포함한다. 이러한 측정은 순환 CO2의 합계 [즉, 비카르보네이트 (HCO3 -), 탄산 (H2CO3) 및 용존 CO2 (0.03 X Pco2)로 나타내어지는 총 CO2]를 반영한다. tCO2는 또한 단순화되고 표준화된 헨더슨-하셀바흐 방정식 형태: tCO2 = HCO3 - + 0.03 PCO2를 사용하는 것에 의해 HCO3 -와 관련될 수 있으며, 여기서 PCO2는 CO2의 측정된 분압이다. HCO3 - 농도는 tCO2의 90% 초과이고, 소량의 H2CO3이 존재하기 때문에, 정맥 tCO2는 종종 혈액 중 정맥 HCO3 - 농도의 합리적인 근사치로서 사용된다. 특히 만성 신장 질환 동안, 비정상적 혈장 HCO3 - 값 <24-26 mEq/L은 일반적으로 대사성 산증을 나타낸다.The most useful measure for determining acidosis depends on the determination of venous plasma bicarbonate (or total carbon dioxide [tCO 2 ]), the measurement of the serum electrolytes Cl - , K + , and Na + , and the determination of the anion gap. In clinical laboratories, measurements of venous plasma or serum electrolytes include estimates of tCO2. This measurement is the sum of circulating CO 2 - reflects i.e., bicarbonate (HCO 3), carbonic acid (H 2 CO 3) and the total CO 2 represented by dissolved CO 2 (0.03 X Pco 2) ]. tCO2 can also be related to HCO 3 - by using a simplified and standardized Henderson-Hasselbach equation: tCO 2 = HCO 3 - + 0.03 PCO 2 , where PCO 2 is the measured partial pressure of CO 2 . Since HCO 3 - concentration is greater than 90% of tCO 2 and there is a small amount of H 2 CO 3 , venous tCO 2 is often used as a reasonable approximation of intravenous HCO 3 - concentration in the blood. Especially for chronic kidney disease, abnormal plasma HCO 3 - value <24-26 mEq / L generally indicates the metabolic acidosis.

혈청 Cl- 농도에서의 변화는, 특히 이것이 혈청 Na+ 농도에서의 변화와 불균등한 경우에 가능한 산-염기 장애에 대한 추가의 통찰을 제공할 수 있다. 이것이 발생한 경우에, 혈청 Cl- 농도에서의 변화는 전형적으로 혈청 비카르보네이트에서의 상호 변화와 연관된다. 따라서, 정상 음이온 갭을 갖는 대사성 산증에서, 혈청 비카르보네이트가 <24-26 mEq/L로 감소됨에 따라 혈청 Cl-는 >105 mEq/L로 증가된다.Changes in serum Cl - concentrations can provide additional insight into possible acid - base disorders, especially when this is in disagreement with changes in serum Na + concentration. When this occurs, changes in serum Cl - levels are typically associated with mutual changes in serum bicarbonate. Thus, in metabolic acidosis with a normal anion gap, serum Cl - is increased to> 105 mEq / L as serum bicarbonate is reduced to <24-26 mEq / L.

음이온 갭의 계산 [혈청 Na+ - (Cl- + HCO3 -)로 정의됨]은 대사성 산증의 진단의 중요한 측면이다. 대사성 산증은 정상 또는 상승된 음이온 갭으로 존재할 수 있다. 그러나, 상승된 음이온 갭은 통상적으로 혈청 HCO3 -에서의 변화와 관계없이 대사성 산증의 존재를 의미한다. 20 mEq/L 초과의 음이온 갭 (정상 음이온 갭은 8 내지 12 mEq/L임)은 대사성 산증의 전형적 특징이다.Calculation of the anion gap [defined as serum Na + - (Cl - + HCO 3 - )] is an important aspect of the diagnosis of metabolic acidosis. Metabolic acidosis can be in the normal or elevated anion gap. However, the elevated anion gap usually refers to the presence of metabolic acidosis regardless of changes in serum HCO 3 - . An anion gap of 20 mEq / L or greater (with a normal anion gap of 8-12 mEq / L) is a typical feature of metabolic acidosis.

동맥 혈액 기체는 산-염기 장애의 유형을 식별하고 혼합 교란이 존재하는지 여부를 결정하는데 사용된다. 일반적으로, 동맥 혈액 기체 측정의 결과는 병력, 신체 검사 및 상기 열거된 상용 실험실 데이터와 조화되어야 한다. 동맥 혈액 기체는 동맥 이산화탄소압 (PaCO2), 산도 (pH), 및 산소압 (PaO2)을 측정한다. HCO3 - 농도는 pH 및 Paco2로부터 계산된다. 대사성 산증의 특징은 pH <7.35, PaCO2 <35 mm Hg 및 HCO3 - <22 mEq/L이다. PaO2의 값 (정상 80-95 mmHg)은 대사성 산증을 진단내리는데 사용되지 않지만, 원인을 결정하는데 도움이 될 수 있다. 산-염기 교란은 먼저 호흡성 또는 대사성으로 분류된다. 호흡 교란은 CO2의 비정상적 폐 제거에 의해 유발되는 것으로, 세포외액 중에서 CO2 (이산화탄소)의 과다 (산증) 또는 결핍 (알칼리증)을 생성한다. 호흡 산-염기 장애에서, 혈청 비카르보네이트 (HCO3 -)에서의 변화는 처음에 Pco2에서의 변화의 직접 결과로, Pco2에서의 더 큰 증가는 HCO3 -에서의 증가를 야기한다. (Adrogue HJ, Madias NE, 2003, Respiratory acidosis, respiratory alkalosis, and mixed disorders, in Johnson RJ, Feehally J (eds): Comprehensive Clinical Nephrology. London, CV Mosby, pp. 167-182). 대사 교란은 세포외액 중에서 비휘발성 산 또는 염기의 과다 섭취, 또는 그의 대사적 생산 또는 손실에 의해 유발된 것이다. 이들 변화는 혈액 중 비카르보네이트 음이온 (HCO3 -)의 농도에서의 변화에 의해 반영되고; 이러한 경우에 적응은 완충 (즉시), 호흡 (수일 내지 수시간) 및 신장 (수일) 대사 둘 다를 수반한다. (DuBose TD, MacDonald GA: renal tubular acidosis, 2002, in DuBose TD, Hamm LL (eds): Acid-base and electrolyte disorders: A companion to Brenners and Rector's the Kidney, Philadelphia, WB Saunders, pp. 189-206).Arterial blood gases are used to identify the type of acid-base disorder and determine whether mixed disturbances are present. In general, the results of arterial blood gas measurements should be consistent with history, physical examination, and commercial laboratory data listed above. And arterial blood gases are measured arterial carbon dioxide pressure (P a CO 2), acidity (pH), and the oxygen pressure (P a O 2). The HCO 3 - concentration is calculated from the pH and Paco 2 . Characteristics of metabolic acidosis are pH <7.35, P a CO 2 <35 mm Hg and HCO 3 - <22 mEq / L. The value of P a O 2 (normal 80-95 mmHg) is not used to diagnose metabolic acidosis, but may be helpful in determining the cause. Acid-base disturbances are first classified as respiratory or metabolic. Respiratory disturbance generates excessive (acidosis) or absence (alkalosis) of CO 2 (carbon dioxide) from to, extracellular fluid caused by abnormal lung removal of CO 2. In the base disorders, serum bicarbonate (HCO 3 - -) breathing acid to change is a direct result of changes in the Pco 2 to the first in, a larger increase in the Pco 2 is HCO 3 - results in an increase in the . (Adrogue HJ, Madias NE, 2003, Respiratory acidosis, respiratory alkalosis, and mixed disorders, in Johnson RJ, Feehally J (eds): Comprehensive Clinical Nephrology. London, CV Mosby, pp. 167-182). Metabolic disturbances are those caused by excessive consumption of non-volatile acids or bases in the extracellular fluid, or by their metabolic production or loss. These changes are reflected by changes in the concentration of bicarbonate anions (HCO 3 - ) in the blood; In this case, adaptation involves both buffering (immediate), respiration (days to hours) and kidney (days) metabolism. (DuBose TD, MacDonald GA: renal tubular acidosis, 2002, in DuBose TD, Hamm LL (eds): Acid-base and electrolyte disorders: A companion to Brenners and Rector's Kidney, Philadelphia, WB Saunders, pp. 189-206) .

혈액 중 전체적인 수소 이온 농도는 2종의 양, 혈청 HCO3 - 함량 (신장에 의해 조절됨) 및 PCO2 함량 (폐에 의해 조절됨)의 비에 의해 정의되고, 하기와 같이 표현된다:The overall hydrogen ion concentration in the blood is defined by the ratio of the two amounts, the serum HCO 3 - content (controlled by the kidney) and the P 2 CO 2 content (controlled by the lung) and is expressed as:

Figure pct00001
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전체적인 수소 이온 농도에서의 증가의 결과는 주요 세포외 완충제, 비카르보네이트에서의 저하이다. 정상 혈액 pH는, 42 내지 38 nmol/L의 수소 이온 (H+) 농도에 상응하는 7.38 내지 7.42이다 (Goldberg M: Approach to Acid-Base Disorders. 2005. In Greenberg A, Cheung AK (eds) Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, pp. 104-109.). 비카르보네이트 (HCO3 -)는 체내 pH 교란에 대해 완충시키는 작용을 하는 음이온이고, 혈장 비카르보네이트의 정상 수준은 22-26 mEq/L 범위이다 (Szerlip HM: Metabolic Acidosis, 2005, in Greenberg A, Cheung AK (eds) Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, pp. 74-89.). 산증은 혈액 pH의 감소를 유발하는 과정이고 (산혈증), 수소 이온 (H+)의 축적 및 비카르보네이트 이온 (HCO3 -)에 의한 그의 결과적 완충을 반영하며, 이는 혈청 비카르보네이트의 감소를 야기한다. 대사성 산증은 하기와 같이 나타내어질 수 있다:The result of the increase in overall hydrogen ion concentration is a reduction in the major extracellular buffers, bicarbonate. The normal blood pH is 7.38 to 7.42, which corresponds to a hydrogen ion (H + ) concentration of 42 to 38 nmol / L (Goldberg M: Approach to Acid-Base Disorders 2005. In Greenberg A, Cheung AK Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, pp. 104-109.). Bicarbonate (HCO 3 -) is an anion which serves to buffer against pH disturbing body, plasma bicarbonate normal level of carbonate is 22-26 mEq / L range (HM Szerlip: Metabolic Acidosis, 2005, in Greenberg A, Cheung AK (eds) Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, pp. 74-89.). Acidosis is a process that causes a decrease in blood pH (acidosis), accumulation of hydrogen ions (H + ) and its consequential buffering by bicarbonate ions (HCO 3 - ), . Metabolic acidosis can be represented as:

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(Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure. K/DOQI, National Kidney Foundation. Am. J. Kidney Dis. 2000; 35:S1-140). 이러한 균형 방정식을 사용하면, 1개의 HCO3 -의 손실은 1개의 H+의 첨가에 해당하고, 반대로 1개의 HCO3 -의 획득은 1개의 H+의 손실에 해당한다. 따라서, 혈액 pH에서의 변화, 특히 H+의 증가 (더 낮은 pH, 산증)는 혈청 HCO3 -를 증가시킴으로써, 또는 동등하게, 혈청 H+를 감소시킴으로써 교정될 수 있다.(Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure, K / DOQI, National Kidney Foundation, Am. Using this equilibrium equation, the loss of one HCO 3 - corresponds to the addition of one H + , and conversely the acquisition of one HCO 3 - corresponds to the loss of one H + . Thus, changes in blood pH, especially increase in H + (lower pH, acidosis) can be corrected by increasing serum HCO 3 - , or equivalently, by decreasing serum H + .

세포외 pH를 정상 범위 내로 유지시키기 위해, 매일 생산된 산은 신체로부터 배설되어야 한다. 신체에서의 산 생산은 식이 탄수화물, 지방 및 아미노산의 대사로 인한 것이다. 이들 대사 기질의 완전한 산화는 물 및 CO2를 생산한다. 이러한 산화에 의해 생성된 이산화탄소 (~20,000 mmol/일)는 폐에 의해 효율적으로 호기되고, 산-염기 균형의 휘발성 산 성분을 대표한다.To keep the extracellular pH within the normal range, the daily produced acid must be excreted from the body. Acid production in the body is due to the metabolism of dietary carbohydrates, fats and amino acids. Complete oxidation of these metabolic substrates produces water and CO 2 . Carbon dioxide (~ 20,000 mmol / day) produced by this oxidation is efficiently aerated by the lungs and represents the volatile acid component of the acid-base balance.

대조적으로, 비휘발성 산 (~50-100 mEq/일)이 술페이트- 및 포스페이트-함유 아미노산 및 핵산의 대사에 의해 생산된다. 추가의 비휘발성 산 (락트산, 부티르산, 아세트산, 다른 유기 산)이 지방 및 탄수화물의 불완전 산화로부터, 및 결장에서의 탄수화물 대사로부터 발생하고, 여기서 결장 내강에 상주하는 박테리아는 기질을 소형 유기 산으로 전환시키고, 이는 이어서 혈류 내로 흡수된다. 산증에 대한 단쇄 지방산의 영향은 예를 들어 장쇄 지방산으로의 동화작용, 또는 물 및 CO2로의 이화작용에 의해 어느 정도 최소화된다.In contrast, nonvolatile acids (~ 50-100 mEq / day) are produced by metabolism of sulfate- and phosphate-containing amino acids and nucleic acids. The additional non-volatile acids (lactic acid, butyric acid, acetic acid, other organic acids) arise from incomplete oxidation of fats and carbohydrates and from carbohydrate metabolism in the colon where bacteria resident in the colon lumen convert the substrate to small organic acids , Which is then absorbed into the blood stream. The effect of short chain fatty acids on acidosis is minimized to some extent, for example by assimilating into long chain fatty acids, or by catabolizing with water and CO 2 .

신장은 2가지 메카니즘: 여과된 HCO3 -을 재활용하여 전체적인 비카르보네이트 고갈을 예방하고, 소변 내 비휘발성 산의 제거를 통해 혈액 중 pH 균형을 유지시킨다. 둘 다의 메카니즘은 비카르보네이트 고갈 및 산증을 예방하는데 필요하다.The kidney has two mechanisms: it recycles the filtered HCO 3 - to prevent overall bicarbonate exhaustion, and maintains pH balance in the blood by removing non-volatile acids in the urine. Both mechanisms are necessary to prevent bicarbonate depletion and acidosis.

제1 메카니즘에서, 신장은 사구체에 의해 여과된 HCO3 -를 재활용한다. 이러한 재활용은 근위 세관에서 발생하고, 재활용된 HCO3 -는 ~4500 mEq/일에 달한다. 이러한 메카니즘은 HCO3 -가 소변 내에서 손실되는 것을 예방하여, 대사성 산증을 예방한다. 제2 메카니즘에서, 신장은 단백질, 지방 및 탄수화물의 대사 및 산화를 통한 매일의 비휘발성 산 생산과 동등한 정도로 충분한 H+를 제거한다. 이러한 산 부하의 제거는 H+ 이온의 능동 분비 및 암모니아생성을 포함하는, 신장에서의 2개의 별개의 경로에 의해 달성된다. 이들 2가지 상호연결된 과정의 순 결과는 정상 대사에 의해 생성된 비휘발성 산의 50-100 mEq/일의 제거이다.In the first mechanism, the kidney recycles HCO 3 - filtered by the glomerulus. This recycling occurs in proximal tubules and recycled HCO 3 - reaches ~ 4500 mEq / day. This mechanism prevents the loss of HCO 3 - in the urine and prevents metabolic acidosis. In the second mechanism, kidneys eliminate enough H + to the extent of daily non-volatile acid production through metabolism and oxidation of proteins, fats and carbohydrates. This removal of the acid load is accomplished by two distinct routes in the kidney, including active secretion of H + ions and ammonia production. The net result of these two interconnected processes is the elimination of 50-100 mEq / day of nonvolatile acid produced by normal metabolism.

따라서, 정상 신기능은 산-염기 균형을 유지하기 위해 필요하다. 만성 신장 질환 동안, HCO3 -의 여과 및 재활용은 암모니아의 생성 및 분비에 따라 손상된다. 이들 결핍은 만성 대사성 산증으로 신속하게 이어지고, 이는 그 자체가 말기 신질환의 강력한 선행징후이다. 대사로부터의 계속적인 산 생산으로, 산 제거의 감소는 H+/HCO3 - 균형을 교란시켜 혈액 pH가 정상 값 pH = 7.38-7.42 미만으로 하락되게 할 것이다.Thus, normal renal function is necessary to maintain acid-base balance. During chronic kidney disease, the filtration and recycling of HCO 3 - is impaired by the production and secretion of ammonia. These deficiencies rapidly lead to chronic metabolic acidosis, which in itself is a strong pre-symptom of end stage renal disease. With continuous acid production from the metabolism, a reduction in acid removal will disturb the H + / HCO 3 - balance causing the blood pH to drop below the normal pH = 7.38-7.42.

알칼리 요법에 의한 대사성 산증의 치료는 통상적으로 혈장 pH를 7.20 초과로 상승 및 유지시키는 것으로 나타난다. 중탄산나트륨 (NaHCO3)은 대사성 산증을 교정하기 위해 가장 통상적으로 사용되는 작용제이다. NaHCO3은 혈청 HCO3 - 수준을 충분히 상승시켜 pH를 7.20 초과로 증가시키기 위해 정맥내 투여될 수 있다. 추가의 교정은 개개의 상황에 의존하고, 기저 과정이 치료가능한지 또는 환자가 무증상인지 여부가 나타내어지지 않을 수 있다. 이는 특히 특정 형태의 대사성 산증에서 그러하다. 예를 들어, 유기 산, 락트산 및 케톤의 축적에 속발성인 높은-음이온 갭 (AG) 산증에서, 동족 음이온은 결국 HCO3 -로 대사된다. 기저 장애가 치료되는 경우에 혈청 pH는 교정되고; 따라서, 이들 환자에서 알칼리를 제공하여 pH가 7.20을 훨씬 초과하여 상승된 경우에, 정상 범위 (> 26 mEq/L)를 초과하는 비카르보네이트에서의 증가를 예방하기 위해 주의를 기울여야 한다.Treatment of metabolic acidosis by alkalization usually appears to raise and maintain plasma pH above 7.20. Sodium bicarbonate (NaHCO 3 ) is the most commonly used agonist to correct metabolic acidosis. NaHCO 3 can be administered intravenously to increase the serum HCO 3 - level sufficiently to increase the pH to above 7.20. The additional calibration may depend on the individual circumstances and may not indicate whether the underlying process is treatable or whether the patient is asymptomatic. This is especially true for certain forms of metabolic acidosis. For example, in high-anion gap (AG) acidosis secondary to the accumulation of organic acids, lactic acids and ketones, analogous anions are eventually metabolized to HCO 3 - . The serum pH is corrected when the underlying disorder is treated; Therefore, care must be taken to prevent an increase in the bicarbonate exceeding the normal range (> 26 mEq / L) when the pH is raised by much more than 7.20 by providing an alkali in these patients.

시트레이트는 간에 의해 대사되고 시트레이트의 각각의 몰에 대해 3몰의 비카르보네이트의 형성이 유발되기 때문에, 칼륨 또는 나트륨 염으로서 경구 또는 IV로 제공되기에 적절한 알칼리 요법이다. IV 투여되는 시트르산칼륨은 신장애의 존재 하에 조심스럽게 사용되어야 하고, 고칼륨혈증을 피하기 위해 엄밀하게 모니터링되어야 한다.Citrate is an alkaline regimen suitable for oral or IV administration as a potassium or sodium salt, since it is metabolized by the liver and causes the formation of 3 moles of bicarbonate for each mole of citrate. IV Potassium citrate administered should be used with caution in the presence of renal insufficiency and strictly monitored to avoid hyperkalemia.

정맥내 중탄산나트륨 (NaHCO3) 용액은 대사성 산증이 중증인 경우에 또는 외인성 알칼리 투여없이는 교정이 일어날 가능성이 없는 경우에 투여될 수 있다. 경구 알칼리 투여는 만성 대사성 산증을 갖는 인간에서 바람직한 요법상 경로이다. 경구 요법을 위한 가장 흔한 알칼리 형태는 NaHCO3 정제를 포함하고, 여기서 NaHCO3 1 g은 HCO3 - 11.9 mEq와 동등하다. 그러나, NaHCO3의 경구 형태는 의학적 용도로 승인되지 않았고, 정맥내 중탄산나트륨 용액의 포장 삽입물은 하기 금기, 경고 및 예방조치를 포함한다 (NDC 0409-3486-16에 대한 호스피라(Hospira) 라벨):Intravenous sodium bicarbonate (NaHCO 3 ) solutions can be administered when metabolic acidosis is severe or when correction is unlikely to occur without the administration of an exogenous alkali. Oral alkali administration is the preferred therapeutic route in humans with chronic metabolic acidosis. The most common alkali form for oral therapy involves a NaHCO 3 tablet, where 1 g of NaHCO 3 is equivalent to HCO 3 - 11.9 mEq. However, the oral form of NaHCO 3 has not been approved for medical use, and the package insert of intravenous sodium bicarbonate solution contains the following contraindications, warnings and precautions (Hospira label for NDC 0409-3486-16) :

금기: 중탄산나트륨 주사, USP는 구토에 의해 또는 연속 위장 흡인으로부터 클로라이드 손실 중인 환자에서, 및 저염소혈증성 알칼리증을 생성하는 것으로 공지된 이뇨제를 제공받은 환자에서 금기된다.CONTRAINDICATIONS: Sodium bicarbonate injection, USP is contraindicated in patients undergoing vomiting or chloride loss from continuous gastrointestinal aspiration, and in patients receiving diuretics known to produce hypochloremic alkalosis.

경고: 나트륨 이온을 함유하는 용액은, 조금이라도, 울혈성 심부전, 중증 신기능부전을 갖는 환자에서, 및 나트륨 저류에 의한 부종이 존재하는 임상 상태에서 매우 조심하여 사용해야 한다. 신기능이 감소된 환자에서, 나트륨 이온을 함유하는 용액의 투여는 나트륨 저류를 야기할 수 있다. 이들 용액의 정맥내 투여는 유체 및/또는 용질 과부하를 유발하여 혈청 전해질 농도의 희석, 과수화, 울혈 상태 또는 폐 부종을 야기할 수 있다.WARNING: Solutions containing sodium ions should be used with extreme caution in patients with congestive heart failure, severe renal impairment, and clinical conditions with edema due to sodium retention. In patients with reduced renal function, administration of solutions containing sodium ions may cause sodium retention. Intravenous administration of these solutions may result in fluid and / or solute overload resulting in dilution, hyperhydration, congestion, or pulmonary edema of serum electrolyte concentrations.

예방조치: [...] 비카르보네이트에 의해 제공되는 잠재적으로 많은 나트륨 부하는 울혈성 심부전 또는 다른 부종성 또는 나트륨-저류 상태를 갖는 환자, 뿐만 아니라 핍뇨 또는 무뇨를 갖는 환자에서의 중탄산나트륨의 사용에서 주의를 기울일 필요가 있다.Precautions: [...] Potentially high sodium loads provided by bicarbonate may be due to the presence of sodium bicarbonate in patients with congestive heart failure or other edema or sodium-retention conditions, as well as patients with oliguria or anuria You need to pay attention to your use.

산-염기 장애는 만성 신장 질환 및 심부전 환자에서 흔하다. 만성 신장 질환 (CKD)은 건강한 성인에서 생성된 수소 이온의 대략 1 mmol/kg 체중의 신장 배설을 점진적으로 손상시킨다 (Yaqoob, MM. 2010, Acidosis and progression of chronic kidney disease, Curr. Opin. Nephrol. Hyperten. 19:489-492.). 체내 산 (H+)의 축적 또는 염기 (HCO3 -)의 고갈로부터 야기되는 대사성 산증은, 특히 사구체 여과율 (GFR, 신기능의 척도)이 30 ml/min/1.73m2 미만으로 하락한 CKD를 갖는 환자의 흔한 합병증이다. 대사성 산증은 단백질 및 근육 대사, 골 전환 및 신장 골이영양증의 발생에 매우 장기간의 효과를 갖는다. 또한, 대사성 산증은 다양한 주변분비 및 내분비 기능에 영향을 미쳐, 다시 증가된 염증 매개체, 감소된 렙틴, 인슐린 저항성, 및 증가된 코르티코스테로이드 및 부갑상선 호르몬 생산과 같은 장기간의 결과를 가져온다 (Mitch WE, 1997, Influence of metabolic acidosis on nutrition, Am. J. Kidney Dis. 29:46-48.). CKD 환자에서 지속적 대사성 산증의 순 효과는 골 및 근육 질량의 손실, 음의 질소 균형, 및 호르몬 및 세포 이상으로 인한 만성 신부전의 가속이다 (De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, et al., 2009, Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol. 20: 2075-2084). 반대로, CKD 환자에서 알칼리 요법과 관련한 잠재적 관심사는 나트륨 섭취와 연관된 세포외액 부피의 팽창을 포함하며, 이는 고혈압의 발생 또는 악화, 혈관 석회화의 촉진, 및 기존 심부전의 대상부전을 야기한다. 중간 정도의 CKD 환자 (정상의 20-25%의 GFR)는 먼저 여과된 비카르보네이트의 재활용 및 양성자 및 암모늄 양이온의 배설 불능으로 인한, 정상 음이온 갭을 갖는 과염소혈증 산증이 발생한다. 이들이 CKD의 진행 병기로 진전됨에 따라, 배설되지 않은 양성자와 연관된 음이온을 배설하는 신장 능력의 계속적 열화를 반영하여 음이온 갭이 증가된다. 이들 환자에서 혈청 비카르보네이트는, 대략 20 mmol/L의 최대 상승 음이온 갭을 가지며 드물게는 15 mmol/L 미만으로 내려간다. CKD에서 축적된 비-대사가능한 음이온은 골로부터의 알칼리 염에 의해 완충된다 (Lemann J Jr, Bushinsky DA, Hamm LL Bone buffering of acid and base in humans. Am. J. Physiol Renal Physiol. 2003 Nov, 285(5):F811-32).Acid-base disorders are common in patients with chronic kidney disease and heart failure. Chronic kidney disease (CKD) progressively destroys kidney excretion of approximately 1 mmol / kg body weight of hydrogen ions produced in healthy adults (Yaqoob, MM, 2010, Acidosis and progression of chronic kidney disease, Curr. Opin. Nephrol. Hyperten. 19: 489-492.). Metabolic acidosis resulting from accumulation of acid (H + ) or depletion of bases (HCO 3 - ) in the body leads to a reduction in the incidence of CKD in patients with CKD, especially those with a fall in glomerular filtration rate (GFR, a measure of renal function) of less than 30 ml / min / 1.73 m 2 Is a common complication of Metabolic acidosis has a very long-term effect on the development of protein and muscle metabolism, bone turnover and renal bone dystrophy. In addition, metabolic acidosis affects various peripheral secretion and endocrine functions, resulting in long-term consequences such as increased inflammatory mediators, decreased leptin, insulin resistance, and increased corticosteroid and parathyroid hormone production (Mitch WE, 1997 , Influence of metabolic acidosis on nutrition, Am. J. Kidney Dis. 29: 46-48.). The net effect of persistent metabolic acidosis in CKD patients is loss of bone and muscle mass, negative nitrogen balance, and accelerated chronic renal failure due to hormonal and cellular abnormalities (De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, et al. , 2009, Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol 20: 2075-2084). Conversely, a potential concern with alkaline therapy in CKD patients is the expansion of the extracellular fluid volume associated with sodium uptake, which results in the development or worsening of hypertension, the promotion of vascular calcification, and the failure of existing heart failure. Moderate CKD patients (GFR of 20-25% of normal) develop perinatopoietic acidosis with a normal anion gap due to the recycling of the previously filtered bicarbonate and the inability to excrete the proton and ammonium cations. As they progress to the advanced stage of CKD, the anion gap increases, reflecting the continued deterioration of the renal ability to excrete anions associated with unexcited proton. In these patients, the serum bicarbonate has a maximum ascending anion gap of approximately 20 mmol / L and rarely falls below 15 mmol / L. The non-metabolizable anions accumulated in CKD are buffered by alkaline salts from the bone (Lemann J Jr, Bushinsky DA, Hamm LL Bone buffering of acid and base in humans, Am. J. Physiol Renal Physiol. 2003 Nov, 285 (5): F811-32).

만성 신장 질환을 갖는 환자의 대부분은 기저 당뇨병 (당뇨병성 신병증) 및 고혈압을 가지며, 이는 신기능의 열화로 이어진다. 고혈압을 갖는 거의 모든 환자에서 높은 나트륨 섭취는 고혈압을 악화시킬 것이다. 따라서, 신장, 심부전, 당뇨병 및 고혈압 가이드라인은 이들 환자에서 나트륨 섭취를 1일에 1.5 g 또는 65 mEq 미만으로 엄격하게 제한한다 (HFSA 2010 guidelines, Lindenfeld 2010, J Cardiac Failure V16 No 6 P475). 만성 항고혈압 요법은 종종 나트륨 배설을 유도하거나 (이뇨제) 또는 나트륨 및 물을 배설하도록 신장 기능을 변형시킨다 (예컨대, 예를 들어, 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템 억제 "RAASi" 약물). 그러나, 신장 기능이 열화됨에 따라, 세관의 반응 불능으로 인해 이뇨제는 덜 효과적이게 된다. RAASi 약물은 신장 칼륨 배설을 억제하기 때문에 생명을 위협하는 고칼륨혈증을 유발한다. 추가의 나트륨 부하를 고려하면, 총 1일 권고 나트륨 섭취를 종종 초과하는 나트륨-함유 염기의 양으로 대사성 산증 환자를 만성 치료하는 것은 합리적인 실시가 아니다. 따라서, 경구 중탄산나트륨은 이들 당뇨병성 신병증 환자에서 통상적으로 만성 처방되지 않는다. 중탄산칼륨은 또한, CKD를 갖는 환자가 용이하게 칼륨을 배설하지 못하여 중증 고칼륨혈증으로 이어지기 때문에 허용되지 않는다.Most patients with chronic kidney disease have basal diabetes (diabetic nephropathy) and hypertension, leading to deterioration of renal function. In almost all patients with hypertension, high sodium intake will exacerbate hypertension. Thus, the guidelines for kidney, heart failure, diabetes, and hypertension severely limit sodium intake to less than 1.5 g or 65 mEq / day in these patients (HFSA 2010 guidelines, Lindenfeld 2010, J Cardiac Failure V16 No 6 P475). Chronic antihypertensive therapy often modifies renal function to induce sodium excretion (diuretics) or to excrete sodium and water (e.g., for example, the renin angiotensin aldosterone system inhibition "RAASi" drug). However, as renal function deteriorates, diuretics become less effective due to the inability of the tubules to react. RAASi drugs inhibit renal potassium excretion, thus causing life-threatening hyperkalemia. Given the additional sodium load, chronic treatment of patients with metabolic acidosis with the amount of sodium-containing base often exceeding the total recommended daily sodium intake is not a reasonable practice. Thus, oral sodium bicarbonate is not routinely prescribed chronicly in patients with diabetic nephropathy. Potassium bicarbonate is also not allowed because patients with CKD can not easily excrete potassium and lead to severe hyperkalemia.

이들 결점에도 불구하고, 경구 중탄산나트륨의 역할은 비-고혈압 CKD 환자의 소규모 하위집단에서 연구되어 왔다. 신장 연구 국민 대화의 일부로서, 알칼리 요법은 CKD의 진행을 느리게 할 뿐만 아니라, 대사성 산증을 교정하는 잠재력을 갖는 것으로서 확인되었다. 40세 이후 사구체 여과율 (GFR)에서의 매년 연령-관련 저하는 정상 개체에서 0.75-1.0 ml/min/1.73m2이다. 신속한 진행을 갖는 CKD 환자에서, 매년 >4 ml/min/1.73m2의 보다 가파른 저하를 관찰할 수 있다.Despite these drawbacks, the role of oral sodium bicarbonate has been studied in a small subset of patients with non-hypertensive CKD. As part of the kidney research national dialogue, alkaline therapy has been identified as not only slowing the progression of CKD, but also having the potential to correct metabolic acidosis. The annual age-related decline in GFR after age 40 is 0.75-1.0 ml / min / 1.73m 2 in normal individuals. In CKD patients with rapid progression, a steeper decline of> 4 ml / min / 1.73 m 2 per year can be observed.

한 결과 연구에서, 드 브리토-아슈르스트(De Brito-Ashurst) 등은 비카르보네이트 보충이 CKD에서 신기능을 보존한다는 것을 제시하였다 (De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, et al., 2009, Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol. 20: 2075-2084). 상기 연구는 CKD를 갖고 (1.73 m2당 크레아티닌 클리어런스 [CrCl] 15 내지 30 ml/min) 혈청 비카르보네이트가 16 내지 20 mmol/L인 134명의 성인 환자를 2년 동안의 경구 중탄산나트륨 보충 또는 표준 치료로 무작위 할당하였다. 이 연구에서 비카르보네이트의 평균 용량은 1.82 g/일로, 이는 1일에 22 mEq의 비카르보네이트를 제공한다. 1차 종점은 CrCl 저하 속도, CrCl의 신속한 저하 (1.73 m2/yr당 >3ml/min) 및 말기 신질환 ("ESRD") (CrCl <10 ml/min)을 갖는 환자의 비율이었다. 대조군과 비교하여, CrCl의 저하는 비카르보네이트 보충에 의해 더 느려졌다 (비카르보네이트를 제공받은 환자의 경우에 1.73 m2당 1.88 ml/min의 감소 대 대조군의 경우에 1.73 m2당 5.93 ml/min의 감소; P<0.0001). 비카르보네이트로 보충된 환자는 신속한 진행을 유의하게 덜 겪을 가능성이 있었다 (9% 대 45%; 상대 위험 0.15; 95% 신뢰 구간 0.06 내지 0.40; P < 0.0001). 유사하게, 비카르보네이트로 보충된 더 적은 환자에서 ESRD가 발생하였다 (6.5% 대 33%; 상대 위험 0.13; 95% 신뢰 구간 0.04 내지 0.40; P < 0.001).In one outcome study, De Brito-Ashurst et al. Suggested that bicarbonate supplements preserve renal function in CKD (De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, et al. 2009, Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol 20: 2075-2084). The study described 134 adult patients with CKD (creatinine clearance [CrCl] 15 to 30 ml / min per 1.73 m 2 ) and serum bicarbonate between 16 and 20 mmol / L for two years of oral sodium bicarbonate supplementation Standard treatment was randomly assigned. The average capacity of the bicarbonate in this study is 1.82 g / day, which provides 22 mEq of bicarbonate per day. The primary endpoint was the rate of patients with CrCl degradation rate, rapid decline of CrCl (> 3 ml / min per 1.73 m 2 / yr) and end-stage renal disease ("ESRD") (CrCl <10 ml / min). Compared to the control, decrease in CrCl is bicarbonate was slower by a supplement (non-carbonate In the case of patients that receive a carbonate in 1.73 m reduction of 2 1.88 ml / min per vs control to 1.73 m 2 per 5.93 ml / min; P < 0.0001). Patients supplemented with bicarbonate were likely to undergo significantly less rapid progression (9% vs. 45%, relative risk 0.15; 95% confidence interval 0.06 to 0.40; P <0.0001). Similarly, ESRD occurred in fewer patients supplemented with bicarbonate (6.5% vs. 33%, relative risk 0.13; 95% confidence interval 0.04 to 0.40; P <0.001).

고인산혈증은 CKD를 갖는 환자, 특히 진행성 또는 말기 신질환을 갖는 환자에서 흔한 동반질환이다. 세벨라머 히드로클로라이드는 혈청 포스페이트 농도를 감소시키는 통상적으로 사용되는 이온-교환 수지이다. 그러나, 이러한 작용제의 보고된 결점은 소장에서 포스페이트 결합 과정에서 HCl의 순 흡수로 인한 대사성 산증을 분명하게 포함한다. 혈액투석 또는 복막 투석을 받은 CKD 및 고인산혈증을 갖는 환자에서의 여러 연구는 세벨라머 히드로클로라이드의 사용에 의한 혈청 비카르보네이트 농도에서의 감소를 발견하였다 (Brezina, 2004 Kidney Int. V66 S90 (2004) S39-S45; Fan, 2009 Nephrol Dial Transplant (2009) 24:3794).Hyperphosphatemia is a common comorbid condition in patients with CKD, especially in patients with advanced or terminal renal disease. Sevelamer hydrochloride is a commonly used ion-exchange resin that reduces serum phosphate levels. However, the reported drawbacks of these agents clearly include metabolic acidosis due to net uptake of HCl in the phosphate binding process in the small intestine. Several studies in patients with CKD and hyperphosphatemia following hemodialysis or peritoneal dialysis have found a decrease in serum bicarbonate concentrations by the use of cevamer hydrochloride (Brezina, 2004 Kidney Int. V66 S90 2004) S39-S45; Fan, 2009 Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 3794).

따라서, 본 발명의 다양한 측면 중에서, 인간을 비롯한 동물을 치료하기 위한 조성물 및 치료 방법, 및 이러한 조성물을 제조하는 방법이 주목될 수 있다. 조성물은 가교 아민 중합체를 포함하고, 예를 들어, 위장관으로부터 양성자 및/또는 클로라이드 이온의 제거가 생리학적 이익을 제공하는 질환 또는 다른 대사 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 중합체는 인간을 비롯한 동물에서 산-염기 관련 질환을 조절하는데 사용될 수 있다. 한 이러한 실시양태에서, 본원에 기재된 중합체는 인간을 비롯한 동물에서 혈청 비카르보네이트 농도 및 혈액 pH를 정상화하는데 사용될 수 있다. 추가의 예로서, 본원에 기재된 중합체는 산증의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 불균형을 기재하고 있는 여러 별개의 생리학적 상태가 존재하고, 그 각각은 HCl에 결합하고 이를 제거하는 중합체에 의해 치료될 수 있다.Thus, among the various aspects of the present invention, compositions and methods for treating animals, including humans, and methods of making such compositions, may be noted. The composition comprises a crosslinked amine polymer and can be used, for example, to treat diseases or other metabolic conditions in which the removal of proton and / or chloride ions from the gastrointestinal tract provides a physiological benefit. For example, the polymers described herein can be used to modulate acid-base related diseases in animals, including humans. In one such embodiment, the polymers described herein can be used to normalize serum bicarbonate concentration and blood pH in an animal, including a human. As a further example, the polymers described herein may be used in the treatment of acidosis. There are several distinct physiological conditions describing this imbalance, each of which can be treated with a polymer that binds to and removes HCl.

산의 순 획득으로 인한 대사성 산증은 내인성 수소 이온 생산을 증가시키는 과정, 예컨대 케톤산증, L-락트산증, D-락트산증 및 살리실레이트 중독을 포함한다. 메탄올, 에틸렌 글리콜 및 파라알데히드와 같은 섭취된 독소의 대사도 또한 수소 이온 농도를 증가시킬 수 있다. 요독성 산증 및 원위 (제I형) 신세관성 산증에서와 같은 수소 이온의 감소된 신장 배설은 대사성 산증을 야기하는 체내 산의 순 획득의 또 다른 원인이다. 비카르보네이트의 손실로 인한 대사성 산증은 근위 (제II형) 신세관성 산증의 특징이다. 또한, 급성 또는 만성 설사에서 비카르보네이트의 위장 손실도 또한 대사성 산증을 야기한다. 원발성 또는 속발성 저알도스테론증은 고칼륨혈증 및 대사성 산증을 유발하는 공통 장애이고, 제IV형 신세관성 산증 분류의 기저를 이룬다. 저레닌성 저알도스테론증은 이러한 장애의 가장 빈번하게 직면하는 종류이다.Metabolic acidosis due to net acid uptake includes processes that increase endogenous hydrogen ion production, such as ketonic acidosis, L-lactic acidosis, D-lactic acidosis and salicylate poisoning. Metabolism of ingested toxins such as methanol, ethylene glycol and paraldehyde can also increase the hydrogen ion concentration. Reduced renal excretion of hydrogen ions, such as in urinary toxic acidosis and distal (Type I) renal tubular acidosis, is another cause of net acid accumulation in the body causing metabolic acidosis. Metabolic acidosis due to loss of bicarbonate is characteristic of proximal (Type II) renal tubular acidosis. In addition, gastric loss of bicarbonate in acute or chronic diarrhea also causes metabolic acidosis. Primary or secondary hypoaldosteronism is a common disorder causing hyperkalemia and metabolic acidosis, and forms the basis of type IV nephrotic acidosis class. Low renin hypoaldosteronism is the most frequently encountered type of this disorder.

대사성 산증을 기재하는 또 다른 방식은 음이온 갭의 관점이다. 높은 음이온 갭 산증의 원인은 당뇨병성 케톤산증, L-락트산증, D-락트산증, 알콜성 케톤산증, 고갈성 케톤산증, 진행성 신부전 (CKD 병기 4 - 5) 연관 요독성 산증, 살리실레이트 중독, 및 메탄올, 에틸렌, 프로필렌 글리콜 및 파라알데히드를 포함한 섭취로 인한 선택된 독소 노출을 포함한다. 정상 음이온 갭 산증의 원인은 초기 신부전 (CKD 병기 1 - 3), 급성 또는 만성 설사로 인한 비카르보네이트의 위장 손실, 원위 (제I형) 신세관성 산증, 근위 (제II형) 신세관성 산증, 제IV형 신세관성 산증, 대용량 정맥내 유체 투여와 연관된 희석성 산증, 및 소변에서 손실된 케톤으로 인한 당뇨병성 케톤산증의 치료를 포함한다.Another way of describing metabolic acidosis is from an anion gap perspective. Causes of high anion gap acidosis include diabetic ketoacidosis, L-lactic acidosis, D-lactic acidosis, alcoholic ketoacidosis, depleted ketoacidosis, progressive renal failure (CKD stage 4-5) , And selected toxin exposures due to ingestion including methanol, ethylene, propylene glycol, and paraldehyde. Causes of normal anion gap acidosis include early renal failure (CKD stage 1-3), gastric loss of bicarbonate due to acute or chronic diarrhea, distal (type I) renal tubular acidosis, proximal (type II) renal tubular acidosis , Type IV renal tubular acidosis, dilute acidosis associated with high-dose intravenous fluid administration, and diabetic ketoacidosis due to ketones lost in the urine.

락트산 산증과 관련하여, 저산소 락트산 산증은 산소 균형 및 산소 공급 사이의 불균형으로 인한 것으로, 조직 허혈, 발작, 극한 운동, 쇼크, 심장 정지, 낮은 심장 박출량 및 울혈성 심부전, 중증 빈혈, 중증 저산소혈증 및 일산화탄소 중독, 비타민 결핍 및 패혈증과 연관된다. 다른 유형의 락트산 산증에서, 산소 전달은 정상이지만 종종 세포 미토콘드리아 결핍의 결과로 산화성 인산화가 손상된다. 이는 선천성 대사 이상에서 또는 약물 또는 독소의 섭취로부터 흔히 관찰된다. 튜브 섭식을 위해 또는 수술 동안 관개제로서 사용되는 환원당 (예를 들어, 프룩토스, 소르비톨)은 또한 락트산 산증을 촉발시키는 대사를 야기할 수 있다.With respect to lactic acidosis, hypoxic lactic acidosis is due to imbalance between oxygen balance and oxygen supply and is associated with tissue ischemia, seizures, extreme exercise, shock, cardiac arrest, low cardiac output and congestive heart failure, severe anemia, Carbon monoxide poisoning, vitamin deficiency and sepsis. In other types of lactic acidosis, oxygen transport is normal, but often oxidative phosphorylation is impaired as a result of cell mitochondrial deficiency. This is frequently observed in congenital metabolic abnormalities or ingestion of drugs or toxins. Reducing sugars (e. G., Fructose, sorbitol) used as an irrigation agent for tube feeding or during surgery can also cause metabolism that triggers lactic acidosis.

3가지 주요 분류의 신세관성 산증이 존재하며, 각각은 별개의 병인을 갖고 여러 하위-유형을 갖는다. 원위 (제I형) 신세관성 산증은 유전 및 게놈 변화, 특히 HCO3 -/Cl- 교환체 (AE1) 또는 H+/ATPase에서의 돌연변이에 의해 유발될 수 있다. 후천성 원위 (제I형) 신세관성 산증의 예는 부갑상선기능항진증, 쇼그렌 증후군, 수질성 해면 신장, 한랭글로불린혈증, 전신 홍반성 루푸스, 신장 이식 거부, 만성 세관간질성 질환, 및 암포테리신 B, 리튬, 이포스파미드, 포스카르넷, 톨루엔 및 바나듐을 비롯한 다양한 약물에의 노출을 포함한다. 고칼륨혈증 동반 원위 (제IV형) 신세관성 산증의 특별한 분류가 루푸스 신염, 폐쇄성 신병증, 겸상 적혈구성 빈혈 및 전압 결함에서 발견된다. 유전의 예는 제I형 가성저알도스테론증 및 제II형 가성저알도스테론증 (고르돈병)을 포함하고, 특정 약물 (아밀로리드, 트리암테렌, 트리메토프림 및 펜타미딘)에 대한 노출은 또한 고칼륨혈증 동반 원위 (제IV형) 신세관성 산증을 야기할 수 있다. 근위 (제II형) 신세관성 산증은 유전 또는 후천성 원인에 의해 유발될 수 있다. 유전 원인은 윌슨병 및 로웨 증후군을 포함한다. 후천성 원인은 시스틴축적증, 갈락토스혈증, 다발성 골수종, 경쇄 질환, 아밀로이드증, 비타민 D 결핍, 납 및 수은 섭취, 및 이포스파미드, 시도포비르, 아미노글리코시드 및 아세타졸아미드를 비롯한 특정 약물에 대한 노출을 포함한다. 비카르보네이트 재흡수에서 단리된 결함은 근위 (제II형) 신세관성 산증의 원인일 수 있고; 이러한 결함의 예는 탄산 안히드라제 억제제, 아세타졸아미드, 토피라메이트, 술파밀론에 대한 노출 및 탄산 안히드라제 결핍을 포함한다. 조합 근위 및 원위 신세관성 산증 (제III형)은 흔치 않고, 근위 비카르보네이트 재흡수 및 원위 양성자 분비 둘 다에서의 결함에서 기인한다. 시토졸 탄산 안히드라제에 대한 유전자에서의 돌연변이는 결함 뿐만 아니라 이포스파미드를 비롯한 특정 약물을 유발할 수 있다. 고칼륨혈증 동반 제IV형 신세관성 산증은 대사성 산증의 원인이다. 이러한 유형의 산증의 배후 주요 병인은 알도스테론 결핍이고; 저알도스테론증은 원발성 부신 부전, 고령 개체에서 흔히 관찰되는 저레닌성 저알도스테론증 증후군 (제IV형 RTA), 애디슨병, 및 미네랄로코르티코이드 저항성으로 인한 제I형 가성저알도스테론증에서 기인한다. 진통제성 신병증, 만성 신우신염, 폐쇄성 신병증 및 겸상 적혈구 질환으로 인한 만성 간질성 신염도 또한 고칼륨혈증 동반 산증을 생성할 수 있다. 마지막으로, 약물, 예컨대 아밀로리드, 스피로노락톤, 트리암테렌, 트리메토프림, 헤파린 요법, NSAID, 안지오텐신 수용체 차단제 및 안지오텐신-전환 효소 억제제가 고칼륨혈증을 동반하는 대사성 산증을 유발할 수 있다.There are three major classes of nephrotic acidosis, each with different etiologies and multiple subtypes. Distal (type I) renal tubular acidosis can be caused by genetic and genomic changes, particularly mutations in the HCO 3 - / Cl - exchanger (AE1) or H + / ATPase. Examples of acquired distal (Type I) renal tubular acidosis include hyperparathyroidism, Sjogren's syndrome, watery spongiform encephalopathy, cold globulinemia, systemic lupus erythematosus, kidney transplant rejection, chronic tubular interstitial disease, and amphotericin B, Lithium, &lt; RTI ID = 0.0 &gt; isospamide, &lt; / RTI &gt; phoscarnets, toluene and vanadium. A special classification of hyperkalemia-associated distal (type IV) renal tubular acidosis is found in lupus nephritis, obstructive nephropathy, sickle cell anemia and voltage defects. Exemplary heredities include Type I hypersensitivity hypersondensis and Type II hypersensitivity hypersensitivity (Gordon's disease), and exposure to certain drugs (amiloride, triamterene, trimethoprim, and pentamidine) (Type IV) renal tubular acidosis. Proximal (Type II) renal tubular acidosis can be caused by genetic or acquired causes. Genetic causes include Wilson's disease and Loewe's syndrome. Acquired causes include exposure to certain drugs, including cystine accumulation, galactosemia, multiple myeloma, light chain disease, amyloidosis, vitamin D deficiency, lead and mercury intakes, and ipsporamid, cidofovir, aminoglycoside and acetazolamide . Defects isolated in bicarbonate reabsorption may be the cause of proximal (Type II) renal tubular acidosis; Examples of such deficiencies include exposure to carbonic anhydrase inhibitors, acetazolamides, topiramates, sulfamylon, and carbonate anhydrase deficiency. Combination proximal and distal renal tubular acidosis (Type III) is uncommon and results from defects in both proximal bicarbonate reabsorption and distal proton secretion. Mutations in the gene for cytosolic carbonic anhydrase can cause certain drugs, including iospasmid, as well as defects. Hyperkalemia Associated type IV nephrotic acidosis is the cause of metabolic acidosis. The main etiologic factor behind this type of acidosis is the aldosteron deficiency; Low aldosteronism is caused by primary adrenal insufficiency, low renal hypoalgesia syndrome (type IV RTA) commonly seen in older individuals, Addison's disease, and Type I hypersensitivity hypersensitivity due to mineralocorticoid resistance. Chronic interstitial nephritis due to analgesic nephropathy, chronic pyelonephritis, obstructive nephropathy and sickle cell disease may also produce hyperkalemia accompanied by acidosis. Finally, drugs such as amiloride, spironolactone, triamterene, trimethoprim, heparin therapy, NSAID, angiotensin receptor blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors can cause metabolic acidosis with hyperkalemia.

대사성 산증의 모든 상기 원인 및 병인은 위장관에서 HCl에 결합하고 이를 제거하도록 설계된 중합체에 의해 치료될 수 있다.All these causes and etiologies of metabolic acidosis can be treated by polymers designed to bind to and remove HCl from the gastrointestinal tract.

치료 방법은 일반적으로 동물, 예컨대 인간의 위장관으로부터 양성자 및 클로라이드 이온 제거 능력을 갖는 가교 아민 중합체의 치료 유효량을 투여하는 것을 수반한다. 일반적으로, 이러한 가교 아민 중합체는 비교적 낮은 팽윤, 비교적 높은 양성자 및 클로라이드 이온 결합, 및/또는 비교적 낮은 간섭 음이온, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 단쇄 지방산 및 담즙산 결합 중 2개 이상의 특징을 갖는다. 하기 실시예 및 실시양태에서, 달리 나타내지 않는 한, 가교 아민 중합체는 유리 아민 형태로 사용되고, 음이온 결합을 위해 아민의 양성자화를 필요로 한다. 이에 따라 많은 검정은 음이온 결합을 보고하고, 낮은 정도의 아민 4급화의 필요 조건으로 인해, 음이온 결합은 양성자 결합의 양을 대략화하는데 추정된다. 예를 들어, 한 실시양태에서 가교 아민 중합체는 하기 특징 중 적어도 2개를 보유한다: (i) 인공 위액 ("SGF") 중에서 적어도 약 5 mmol/g의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력; (ii) 약 5 미만의 팽윤 비; (iii) 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 중에서 각각 적어도 약 0.35:1의 클로라이드 대 포스페이트 이온 결합 비, (iv) 인공 소장 유기 및 무기 완충제 ("SOB") 중에서 다른 음이온에 우선한 클로라이드에 대한 선택성, (v) 약 80-120 마이크로미터의 평균 입자 크기, (vi) 클로라이드 저류 검정 ("CRA", 하기 정의됨) 적용 시 결합된 HCl의 약 50% 초과의 저류, (vii) 중합체의 주요 치료 작용을 구성하는 양성자 결합을 확실하게 하기 위해 인간을 비롯한 동물에게 투여 후 4급화 아민 검정 ("QAA")에서 측정 시, 약 40% 이하의 4급화 아민 기, (viii) "SOB" 중에서 각각 적어도 약 0.35:1의 클로라이드 대 간섭 음이온 결합 비, (ix) 50 내지 170 달톤의 질소당 분자량, 및/또는 (x) 25 내지 90%의 가교제 중량 퍼센트 범위. 예를 들어, 한 이러한 실시양태에서 가교 아민 중합체는 본 단락에서 확인되는 특징 "(i)" 내지 "(x)" 중 2종의 특징을 보유한다. 추가 예로서, 한 이러한 실시양태에서 가교 아민 중합체는 본 단락에서 확인되는 특징 "(i)" 내지 "(x)" 중 적어도 3종의 특징을 보유한다. 추가 예로서, 한 이러한 실시양태에서 가교 아민 중합체는 본 단락에서 확인되는 특징 "(i)" 내지 "(x)" 중 적어도 4종의 특징을 보유한다. 추가 예로서, 한 이러한 실시양태에서 가교 아민 중합체는 본 단락에서 확인되는 특징 "(i)" 내지 "(x)" 중 적어도 5종의 특징을 보유한다. 추가 예로서, 한 이러한 실시양태에서 가교 아민 중합체는 본 단락에서 확인되는 특징 "(i)" 내지 "(x)" 중 적어도 6종의 특징을 보유한다. 추가 예로서, 한 이러한 실시양태에서 가교 아민 중합체는 본 단락에서 확인되는 특징 "(i)" 내지 "(x)" 중 적어도 7종의 특징을 보유한다. 추가 예로서, 한 이러한 실시양태에서 가교 아민 중합체는 본 단락에서 확인되는 특징 "(i)" 내지 "(x)" 중 적어도 8종의 특징을 보유한다.Methods of treatment generally involve administering a therapeutically effective amount of a crosslinked amine polymer having the ability to remove protons and chloride ions from an animal, such as a human gastrointestinal tract. Generally, such bridged amine polymers have two or more of the following characteristics: relatively low swelling, relatively high proton and chloride ion binding, and / or relatively low interference anion such as phosphate, citrate, short chain fatty acid and bile acid binding. In the following examples and embodiments, unless otherwise indicated, the crosslinked amine polymer is used in the free amine form and requires protonation of the amine for anionic bonding. Thus, many assays report anionic bonding and, due to the requirement for a low degree of amine quatification, anionic bonding is presumed to approximate the amount of proton bonding. For example, in one embodiment, the crosslinked amine polymer has at least two of the following characteristics: (i) a proton-binding capacity and chloride binding capacity of at least about 5 mmol / g in the artificial gastric juice ("SGF"); (ii) a swelling ratio of less than about 5; (iii) a chloride to phosphate ion binding ratio of at least about 0.35: 1, respectively, in artificial small inorganic buffer ("SIB"), (iv) (V) an average particle size of about 80-120 micrometers; (vi) a retention of greater than about 50% of the combined HCl when applying a chloride retention assay ("CRA", defined below); (vii) Up to about 40% of the quaternized amine groups when measured in a quadrivalamine assay ("QAA") after administration to animals including humans to ensure proton binding to the therapeutic effect, (viii) (Ix) a molecular weight of nitrogen of from 50 to 170 daltons, and / or (x) a crosslinker weight percent range of from 25 to 90%. For example, in one such embodiment, the crosslinked amine polymer possesses two characteristics of the features "(i)" to "(x)" identified in this paragraph. As a further example, in one such embodiment, the crosslinked amine polymer retains at least three of the characteristics "(i)" to "(x)" identified in this paragraph. As a further example, in one such embodiment, the crosslinked amine polymer retains at least four of the characteristics "(i)" to "(x)" identified in this paragraph. As a further example, in one such embodiment, the crosslinked amine polymer possesses at least five features of the features "(i)" to "(x)" identified in this paragraph. As a further example, in one such embodiment, the crosslinked amine polymer possesses at least six features of the features "(i)" to "(x)" identified in this paragraph. As a further example, in one such embodiment, the crosslinked amine polymer retains at least seven of the features "(i)" to "(x)" identified in this paragraph. As a further example, in one embodiment, the crosslinked amine polymer possesses at least eight of the features "(i)" to "(x)" identified in this paragraph.

한 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 가교 아민 중합체 및, 임의로 생체내에서 가교 아민 중합체의 양성자 및/또는 클로라이드 결합 특징을 유의하게 방해하지 않는 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 그의 조합을 포함하는 제약 조성물로서 투여된다. 임의로, 제약 조성물은 또한 추가의 치료제를 포함할 수 있다.In one embodiment, the crosslinked amine polymer comprises a crosslinked amine polymer and, optionally, a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient, or combination thereof, which does not significantly interfere with the proton and / or chloride binding characteristics of the crosslinked amine polymer in vivo &Lt; / RTI &gt; Optionally, the pharmaceutical composition may also comprise additional therapeutic agents.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 (i) 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 중에서 각각 적어도 0.35:1의 클로라이드 대 포스페이트 이온 결합 비, 및 (ii) 약 5를 초과하지 않는 팽윤 비를 갖는 가교 아민 중합체를 포함한다.In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises (i) a crosslinked amine having a chloride to phosphate ion binding ratio of at least 0.35: 1, and (ii) a swelling ratio of no more than about 5, in the artificial small bowel inorganic buffer Polymer.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 (i) 인공 소장 유기 및 무기 완충제 ("SOB") 중에서 다른 음이온에 우선한 클로라이드에 대한 선택성, 및 (ii) 약 5를 초과하지 않는 팽윤 비를 갖는 가교 아민 중합체를 포함한다.In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a crosslinked amine polymer having (i) selectivity for chloride prior to other anions among artificial small organic and inorganic buffers ("SOBs "), and (ii) .

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 (i) 인공 위액 중에서 적어도 5 mmol/g의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력; 및 (ii) 약 2를 초과하지 않는 팽윤 비를 갖는 가교 아민 중합체를 포함한다.In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises (i) a proton-binding ability and a chloride binding ability of at least 5 mmol / g in the gastric juice; And (ii) a swelling ratio that does not exceed about 2.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 (i) 인공 위액 중에서 적어도 5 mmol/g의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력; (ii) 5 미만의 팽윤 비, 및 (iii) 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 중에서 각각 적어도 0.35:1의 클로라이드 대 포스페이트 이온 결합 비를 갖는 가교 아민 중합체를 포함한다.In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises (i) a proton-binding ability and a chloride binding ability of at least 5 mmol / g in the gastric juice; (ii) a swell ratio of less than 5, and (iii) an artificial small inorganic buffer ("SIB") with a chloride to phosphate ion binding ratio of at least 0.35: 1, respectively.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 (i) 인공 위액 중에서 적어도 5 mmol/g의 양성자-결합 능력 및 클로라이드 결합 능력; (ii) 5 미만의 팽윤 비, 및 (iii) 인공 소장 유기 및 무기 완충제 ("SOB") 중에서 다른 음이온에 우선한 클로라이드에 대한 선택성을 갖는 가교 아민 중합체를 포함한다.In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises (i) a proton-binding ability and a chloride binding ability of at least 5 mmol / g in the gastric juice; (ii) a swelling ratio of less than 5, and (iii) a selectivity for chloride in preference to other anions in artificial small organic and inorganic buffer ("SOB").

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 i) 인공 유기/무기 완충제 (SOB) 중에서 >2mmol/g의 클로라이드 결합 능력 및 ii) 클로라이드 저류 검정 (CRA)에서 평가 시 결합된 클로라이드의 >50% 저류를 갖는 가교 아민 중합체를 포함한다.In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises i) a crosslinking ability of> 2 mmol / g in an artificial organic / inorganic buffer (SOB) and ii) a crosslinking with> 50% retention of chloride bound at the time of evaluation in a chloride retention assay (CRA) Amine polymers.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 i) 인공 위액 (SGF) 중에서 >5mmol/g의 클로라이드 결합 능력 및 ii) 4급화 아민 검정 (QAA)에서 측정 시 40% 이하의 4급화 아민 기를 갖는 가교 아민 중합체를 포함한다.In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises: i) a chloride binding ability of> 5 mmol / g in the artificial gastric juice (SGF) and ii) a crosslinked amine polymer having up to 40% quaternized amine groups, as measured in a Quaternary Amine Assay (QAA) .

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 가교 아민 중합체를 포함한다.In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a crosslinked amine polymer comprising a moiety of an amine corresponding to the formula:

<화학식 1>&Lt; Formula 1 >

Figure pct00003
Figure pct00003

여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이지만, 단 R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고, 가교 아민 중합체는 (i) pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 5 mmol/g의 평형 양성자 결합 능력 및 적어도 5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합 능력 및 (ii) 약 2 이하의 탈이온수 중 평형 팽윤 비를 갖는다.Wherein R 1 , R 2 and R 3 are independently hydrogen, hydrocarbyl, or substituted hydrocarbyl with the proviso that at least one of R 1 , R 2, and R 3 is other than hydrogen and the crosslinked amine polymer is i) an equilibrium proton-binding ability of at least 5 mmol / g and a chloride ion binding capacity of at least 5 mmol / g in aqueous artificial gastric buffer ("SGF") containing 35 mM NaCl and 63 mM HCl at pH 1.2 and 37 ° C and (ii) an equilibrium swelling ratio of about 2 or less in deionized water.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 가교 아민 중합체를 포함한다.In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a crosslinked amine polymer comprising a moiety of an amine corresponding to the formula:

<화학식 1>&Lt; Formula 1 >

Figure pct00004
Figure pct00004

여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌이지만, 단 R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고, 가교 아민 중합체는 약 5 이하의 탈이온수 중 평형 팽윤 비를 갖고, 가교 아민 중합체는 간섭 이온 완충제 중에서 37℃에서 각각 적어도 0.35:1의 클로라이드 이온 대 간섭 이온의 몰비로 결합하고, 여기서 (i) 간섭 이온은 포스페이트 이온이고, 간섭 이온 완충제는 36mM 클로라이드 및 20mM 포스페이트의 pH 5.5의 완충 용액이거나, 또는 (ii) 간섭 이온은 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트 이온이고, 간섭 이온 완충제는 36mM 클로라이드, 7mM 포스페이트, 1.5mM 시트레이트, 및 5mM 타우로콜레이트를 포함하는 pH 6.2의 완충 용액이다. 달리 말하면, 간섭 이온 완충제가 36mM 클로라이드 및 20mM 포스페이트의 pH 5.5의 완충 용액인 실시양태에서 클로라이드 대 간섭 이온의 비는 클로라이드 대 포스페이트 이온의 비이고, 간섭 이온 완충제가 36mM 클로라이드, 7mM 포스페이트, 1.5mM 시트레이트, 및 5mM 타우로콜레이트를 포함하는 pH 6.2의 완충 용액인 실시양태에서 클로라이드 대 간섭 이온의 비는 클로라이드 이온 대 합한 (총) 양의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트 이온의 비이다.Wherein R 1, R 2 and R 3 are independently hydrogen, hydrocarbyl, but substituted hydrocarbyl, provided that R 1, R 2 and R at least one of the three will other than hydrogen, crosslinked amine polymer is about 5 The crosslinked amine polymer being bonded at a molar ratio of chloride ion to interfering ion of at least 0.35: 1 each at 37 DEG C in an interfering ion buffer, wherein (i) the interfering ion is a phosphate ion, The interfering ionic buffer is a buffer solution at pH 5.5 of 36 mM chloride and 20 mM phosphate or (ii) the interfering ion is phosphate, citrate and taurocholate ion and the interfering ion buffer is 36 mM chloride, 7 mM phosphate, 1.5 mM citrate, And 5mM taurocholate. In other words, in embodiments where the interference ion buffer is a buffer solution at pH 5.5 of 36 mM chloride and 20 mM phosphate, the ratio of chloride to interfering ions is the ratio of chloride to phosphate ions and the interfering ion buffer is 36 mM chloride, 7 mM phosphate, The ratio of chloride to interfering ions in an embodiment wherein the buffer is a buffer solution at pH 6.2 comprising 5 mM Taurocholate is the ratio of chloride ion to combined (total) amount of phosphate, citrate, and taurocholate ions.

일부 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 하기 화학식 2에 상응하는 아민의 중합으로부터 유래된다.In some embodiments, the crosslinked amine polymer is derived from the polymerization of an amine corresponding to the following formula (2).

<화학식 2>(2)

Figure pct00005
Figure pct00005

여기서here

m 및 n은 독립적으로 음이 아닌 정수이고;m and n are independently non-negative integers;

R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고,R 10 , R 20 , R 30 , and R 40 are independently hydrogen, hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl,

X1은

Figure pct00006
이고,X 1 is
Figure pct00006
ego,

X2는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고;X 2 is hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl;

각각의 X11은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드록실, 아미노, 보론산 또는 할로이고; Each X 11 is independently hydrogen, hydrocarbyl, substituted hydrocarbyl, hydroxyl, amino, boronic acid or halo;

z는 음이 아닌 수이다.z is a nonnegative number.

본 개시내용의 추가 측면은 비교적 낮은 팽윤, 비교적 높은 양성자 및 클로라이드 이온 결합, 및/또는 비교적 낮은 간섭 이온으로부터의 방해의 특징 중 1종 이상을 제공하기 위해 양성자-결합 중간체를 다관능성 가교제와 가교시키는 방법이다. 양성자-결합 중간체는 예를 들어 (i) 치환 중합, (ii) 첨가 중합 또는 (iii) 중간체의 후-중합 가교에 의해 제조되는 아민 모이어티를 함유하는 올리고머 또는 중합체일 수 있다.A further aspect of the disclosure provides a method of crosslinking a proton-binding intermediate with a polyfunctional crosslinking agent to provide at least one of the characteristics of relatively low swelling, relatively high proton and chloride ion binding, and / or interference from relatively low interfering ions Method. Proton-binding intermediates may be, for example, oligomers or polymers containing an amine moiety prepared by (i) displacement polymerization, (ii) addition polymerization or (iii) post-polymerisation of the intermediate.

다른 측면 및 특징은 부분적으로 분명해질 것이고, 부분적으로 이하에서 지적될 것이다.Other aspects and features will be in part apparent and in part pointed out hereinafter.

도 1a-1c는 경구 섭취/위로부터 (도 1a) 상부 GI 관 (도 1b)까지, 하부 GI 관/결장 (도 1c)까지 개체의 위장관을 통과할 때 중합체의 작용 메카니즘을 개략적으로 도시한 흐름도이다.
도 2는 SIB 중 본 개시내용의 중합체의 팽윤 비 대 클로라이드:포스페이트 결합 비 사이의 관계 그래프이다.Figures 1a-1c are flow charts schematically illustrating the mechanism of action of the polymer as it passes through the gastrointestinal tract of an individual up to the lower GI tract / colon (Figure 1c) from the uptake / upper (Figure 1a) to the upper GI tract to be.
Figure 2 is a graph of the relationship between the swell ratio versus chloride: phosphate binding ratio of the polymers of this disclosure in SIB.

약어 및 정의Abbreviations and definitions

하기 정의 및 방법은 본 발명을 보다 잘 정의하고 본 발명의 실시에 있어서 통상의 기술자에게 지침이 되도록 제공된다. 달리 나타내지 않는 한, 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상의 용법에 따라 이해되어야 한다.The following definitions and methods are provided to better define the invention and to provide guidance to those of ordinary skill in the practice of the invention. Unless otherwise indicated, the terms should be understood by one of ordinary skill in the relevant arts in accordance with common usage.

용어 "아크릴아미드"는 구조 화학식 H2C=CH-C(O)NR-*를 갖는 모이어티를 나타내며, 여기서 *는 분자의 나머지에 대한 모이어티의 부착 지점을 나타내고, R은 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이다.The term "acrylamide" refers to a moiety having the structural formula H 2 C = CH-C (O) NR- *, wherein * represents the point of attachment of the moiety to the remainder of the molecule and R is hydrogen, Or substituted hydrocarbyl.

용어 "아크릴"은 구조 화학식 H2C=CH-C(O)O-*를 갖는 모이어티를 나타내며, 여기서 *는 분자의 나머지에 대한 모이어티의 부착 지점을 나타낸다.The term "acrylic" refers to a moiety having the structural formula H 2 C = CH-C (O) O- *, where * represents the attachment point of the moiety to the remainder of the molecule.

용어 "지환족", "알리시클로" 또는 "알리시클릴"은 3 내지 8개의 탄소 원자의 포화 모노시클릭 기를 의미하고, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다.The term "alicyclic "," alicyclo "or" alicyclic "means a saturated monocyclic group of 3 to 8 carbon atoms and includes cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.

용어 "지방족"은 예를 들어 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 구체적 실시양태에서 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 1 내지 약 10개의 탄소 원자, 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 또는 심지어 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 포화 및 비-방향족 불포화 히드로카르빌 모이어티를 나타낸다. 지방족 기는, 예를 들어 알킬 모이어티, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등 및 비슷한 쇄 길이의 알케닐 모이어티를 포함한다.The term "aliphatic" includes, for example, from 1 to about 20 carbon atoms, or in certain embodiments, from 1 to about 12 carbon atoms, from 1 to about 10 carbon atoms, from 1 to about 8 carbon atoms, Quot; refers to saturated and non-aromatic unsaturated hydrocarbyl moieties having four carbon atoms. The aliphatic group can be, for example, an alkyl moiety such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- butyl, pentyl, iso-amyl, And an alkenyl moiety.

용어 "알칸올"은 적어도 1개의 히드록실 기로 치환되어 있는 알킬 모이어티를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 알칸올 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 그 중 1개가 산소 원자에 부착된 "저급 알칸올" 기이다. 다른 실시양태에서, 저급 알칸올 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다.The term "alkanol" refers to an alkyl moiety that is substituted with at least one hydroxyl group. In some embodiments, the alkanol group is a "lower alkanol" group containing from 1 to 6 carbon atoms and one of which is attached to an oxygen atom. In another embodiment, the lower alkanol group comprises 1 to 3 carbon atoms.

용어 "알케닐 기"는 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄소 라디칼을 포괄한다. 용어 "알케닐 기"는 접합 및 비-접합 탄소-탄소 이중 결합 또는 그의 조합을 포괄할 수 있다. 알케닐 기는, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니지만, 2 내지 약 20개의 탄소 원자 또는, 특정한 실시양태에서 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 포괄할 수 있다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알케닐" 기이다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 비닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "알케닐 기" 및 "저급 알케닐 기"는 "시스" 또는 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로 "E" 또는 "Z" 배향을 갖는 기를 포괄한다.The term "alkenyl group" encompasses a linear or branched carbon radical having at least one carbon-carbon double bond. The term "alkenyl group" can encompass both conjugated and non-conjugated carbon-carbon double bonds or combinations thereof. The alkenyl group may include, for example and without limitation, from 2 to about 20 carbon atoms, or, in certain embodiments, from 2 to about 12 carbon atoms. In certain embodiments, the alkenyl group is a "lower alkenyl" group having from 2 to about 4 carbon atoms. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, propenyl, allyl, vinyl, butenyl and 4-methylbutenyl. The term "alkenyl group" and "lower alkenyl group" encompass a group having a "cis" or "trans" orientation, or alternatively an "E" or "Z" orientation.

단독으로 또는 "할로알킬 기", "아미노알킬 기" 및 "알킬아미노 기"와 같은 다른 용어 내에서 사용된 용어 "알킬 기"는, 예를 들어 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 구체적 실시양태에서 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 또는 분지형 탄소 라디칼을 포괄한다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬" 기이다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보다 구체적인 실시양태에서, 저급 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.The term "alkyl group" used alone or in another term such as "aminoalkyl group" and "alkylamino group" refers to, for example, from 1 to about 20 carbon atoms, Quot; encompasses saturated linear or branched carbon radicals having from 1 to about 12 carbon atoms. In another embodiment, the alkyl group is a "lower alkyl" group having from 1 to about 6 carbon atoms. Examples of such groups include but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, iso-amyl, hexyl and the like. In a more specific embodiment, the lower alkyl group has from 1 to 4 carbon atoms.

용어 "알킬아미노 기"는 아미노 기의 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 직접적으로 부착된 아미노 기를 지칭하며, 여기서 알킬아미노 기의 질소 원자는 1 또는 2개의 알킬 기에 의해 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬아미노 기는 질소 원자에 부착된, 1 내지 6개의 탄소 원자의 1 또는 2개의 알킬 기를 갖는 "저급 알킬아미노" 기이다. 다른 실시양태에서, 저급 알킬아미노 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 적합한 "알킬아미노" 기는 모노 또는 디알킬아미노, 예컨대 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, 펜타메틸렌아민 등일 수 있다.The term "alkylamino group" refers to an amino group attached directly to the remainder of the molecule through the nitrogen atom of the amino group, wherein the nitrogen atom of the alkylamino group is substituted by one or two alkyl groups. In some embodiments, the alkylamino group is a "lower alkylamino" group having one or two alkyl groups of one to six carbon atoms attached to the nitrogen atom. In another embodiment, the lower alkylamino group has from 1 to 3 carbon atoms. Suitable "alkylamino" groups may be mono or dialkylamino such as N-methylamino, N-ethylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, pentamethylenamine,

용어 "알릴"은 구조 화학식 H2C=CH-CH2-*를 갖는 모이어티를 나타내며, 여기서 *는 분자의 나머지에 대한 모이어티의 부착 지점을 나타내고, 부착 지점은 헤테로원자 또는 방향족 모이어티이다.The term "allyl" denotes a moiety having the structural formula H 2 C = CH-CH 2 - *, wherein * denotes the point of attachment of the moiety to the remainder of the molecule and the point of attachment is a heteroatom or aromatic moiety .

용어 "알릴아민"은 구조 화학식 H2C=CH-CH2N(X8)(X9)를 갖는 모이어티를 나타내며, 여기서 X8 및 X9는 독립적으로 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이거나, 또는 X8 및 X9는 함께, 각각 이러한 용어와 관련하여 정의된 바와 같이 전형적으로 고리 내에 3 내지 8개의 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 지환족, 아릴 또는 헤테로시클릭 모이어티를 형성한다.The term "allylamine" refers to a moiety having the structural formula H 2 C═CH-CH 2 N (X 8 ) (X 9 ), wherein X 8 and X 9 are independently hydrogen, hydrocarbyl or substituted hydro Or X 8 and X 9 together form a substituted or unsubstituted alicyclic, aryl or heterocyclic moiety, typically having from 3 to 8 atoms in the ring, as defined in connection with these terms, .

단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아민" 또는 "아미노"는 화학식 -N(X8)(X9)의 기를 나타내며, 여기서 X8 및 X9는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로이거나, X8 및 X9는 함께, 각각 이러한 용어와 관련하여 정의된 바와 같이 전형적으로 고리 내에 3 내지 8개의 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 지환족, 아릴 또는 헤테로시클릭 모이어티를 형성한다.The term "amine" or "amino", used alone or as part of another group, refers to a group of the formula -N (X 8 ) (X 9 ) wherein X 8 and X 9 are independently hydrogen, Or X 8 and X 9 together are a substituted or unsubstituted alicyclic group, typically having from 3 to 8 atoms in the ring, as defined in connection with these terms, respectively, or a substituted hydrocarbyl, heteroaryl or heterocyclo , Aryl or heterocyclic moiety.

용어 "아미노알킬 기"는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖고 그 중 어느 하나가 1개 이상의 아미노 기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 알킬 기를 포괄하며, 이는 아민 기(들)의 질소 원자 이외의 원자를 통해 분자의 나머지에 직접적으로 부착된다. 일부 실시양태에서, 아미노알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 아미노 기를 갖는 "저급 아미노알킬" 기이다. 이러한 기의 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 및 아미노헥실을 포함한다.The term "aminoalkyl group" encompasses a linear or branched alkyl group having from 1 to about 10 carbon atoms, of which one may be substituted with one or more amino groups, Are attached directly to the rest of the molecule through the atom. In some embodiments, the aminoalkyl group is a "lower aminoalkyl" group having from one to six carbon atoms and one or more amino groups. Examples of such groups include aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl and aminohexyl.

용어 "방향족 기" 또는 "아릴 기"는 1개 이상의 고리를 갖는 방향족 기를 의미하며, 여기서 이러한 고리는 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나 또는 융합될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 방향족 기는 1, 2 또는 3개의 고리이다. 모노시클릭 방향족 기는 고리 내에 5 내지 10개의 탄소 원자, 전형적으로 5 내지 7개의 탄소 원자, 및 보다 전형적으로 5 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 전형적인 폴리시클릭 방향족 기는 2 또는 3개의 고리를 갖는다. 2개의 고리를 갖는 폴리시클릭 방향족 기는 고리 내에 전형적으로 8 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 8 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 방향족 기의 예는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 비페닐, 페난트릴, 안트릴 또는 아세나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.The term "aromatic group" or "aryl group" means an aromatic group having one or more rings, wherein such rings may be attached together or fused together in a pendent fashion. In certain embodiments, the aromatic group is one, two, or three rings. The monocyclic aromatic group may contain 5 to 10 carbon atoms, typically 5 to 7 carbon atoms, and more typically 5 to 6 carbon atoms in the ring. Typical polycyclic aromatic groups have 2 or 3 rings. Polycyclic aromatic groups with two rings typically have from 8 to 12 carbon atoms, preferably from 8 to 10 carbon atoms in the ring. Examples of aromatic groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, biphenyl, phenanthryl, anthryl or acenaphthyl.

용어 "비드"은 형상이 실질적으로 구형인 가교 중합체를 기재하는데 사용된다.The term "bead" is used to describe a crosslinked polymer having a substantially spherical shape.

중합체 및 1종 이상의 이온, 즉 양이온 (예를 들어, "양성자-결합" 중합체) 및 음이온과 관련하여 본원에 사용된 용어 "결합하다"는, 일반적으로 반드시 비-공유적 방식일 필요는 없지만, 적어도 이온 부분이 중합체가 사용되는 시험관내 또는 생체내 조건 하에서 용액으로부터 또는 신체로부터 이온의 제거를 달성하기에 충분한 시간 동안 결합된 채로 유지되게 하는 충분한 회합 강도를 갖는 "이온-결합" 중합체 및/또는 이온과 회합된 경우이다.The term "bonding ", as used herein with respect to a polymer and one or more ions, i.e., cations (e.g.," proton-binding "polymers) and anions, generally does not necessarily need to be non- Quot; ion-binding "polymers and / or " ion-binding &quot; polymers having sufficient association strength to allow at least the ionic moiety to remain bound for a period of time sufficient to achieve removal of ions from or from the solution under in vitro or in vivo conditions in which the polymer is used and / Ion. &Lt; / RTI &gt;

용어 "클로라이드 저류 검정" 또는 "CRA"는 유리 아민 시험 중합체에 의한 클로라이드 및 다른 양이온의 저류, 뿐만 아니라 유리 아민 세벨라머 및 빅살로머 대조군 중합체에 의한 저류를, 그것을 결장 내강의 전형적인 경쟁 음이온 농도에 노출시키는 것에 의해 평가하는 검정을 나타낸다. 이들 조건 하에서 중합체로부터 방출된 음이온 및 중합체에 의해 저류된 음이온이 측정된다. 저류 검정에서 제1 단계는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 특정한 유기/무기 완충제 검정 (SOB 스크린)을 수행하는 것이다. 어떠한 중합체도 함유하지 않는 블랭크 튜브를 포함시키고, 저류 스크린 동안 동일한 방식으로 처리한다. 검정 튜브로부터 중합체 및 SOB 매트릭스를 폐기하는 대신에, 내용물을 20 마이크로미터 세공-크기 프릿이 피팅된 고체 상 추출 (SPE) 튜브로 옮긴다. 과량의 SOB 매트릭스는 SPE 튜브의 하부에 음압을 적용하거나, 또는 상부에 양압을 적용하여 제거한다. SOB 검정 튜브를 탈이온수로 2회 세정하고, 가능한 한 많은 중합체가 회수되는 것이 보장되도록 내용물을 SPE 튜브로 옮긴다. 이어서 저류 검정 매트릭스를 SPE 튜브에 첨가한다. 저류 검정 매트릭스는 pH 6.2로 조정된 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES), 100 mM 아세트산나트륨, 5mM 인산나트륨, 15mM 술페이트를 포함한다. 잠재적 경쟁 음이온의 농도는 전형적인 결장-하부 내강 농도를 반영한다 (Wrong, O et al. [1965] Clinical Science 28, 357-375). 목적이 클로라이드 저류를 측정하는 것이기 때문에 클로라이드는 생략되고, 비카르보네이트는 물 및 CO2로의 전환으로 인해 불안정하기 때문에 생략된다. 2.5 mg/ml의 최종 중합체 농도를 달성하기 위해 저류 완충제가 첨가된다 (SOB 검정 튜브 내로의 원래 칭량 이래 어떠한 중합체의 손실도 없는 것으로 가정함). SPE 튜브를 캡핑하고, 밀봉하고, 37℃에서 대략 40시간 동안 인큐베이션한다. 600 마이크로리터 샘플을 제거하고, 여과하고, 필요한 경우에 희석하고, SOB에 대해 상기 기재된 바와 같이 음이온 함량을 검정한다. 각각의 시험된 중합체에 대해, 저류 매트릭스 내의 중합체로부터 방출된 클로라이드, 시트레이트 및 타우로콜레이트는 하기 계산을 사용하여 계산한다:The term "chloride retention assay" or "CRA" refers to the retention of chloride and other cations by the free amine test polymer, as well as retention by free amine cevamer and the big salameric control polymer, Lt; RTI ID = 0.0 &gt; of &lt; / RTI &gt; Under these conditions, the anions released from the polymer and the anions retained by the polymer are measured. The first step in the retention assay is to perform a specific organic / inorganic buffer assay (SOB screen) as described elsewhere herein. A blank tube containing no polymer is included and processed in the same manner during the retention screen. Instead of discarding the polymer and SOB matrix from the black tube, the contents are transferred to a solid phase extraction (SPE) tube fitted with a 20 micrometer pore-size frit. The excess SOB matrix is removed by applying a negative pressure to the bottom of the SPE tube, or by applying a positive pressure to the top. The SOB assay tube is rinsed twice with deionized water and the contents are transferred to an SPE tube to ensure that as much polymer as possible is recovered. The retention assay matrix is then added to the SPE tube. The retention assay matrix comprises 50 mM 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (MES), 100 mM sodium acetate, 5 mM sodium phosphate, 15 mM sulfate adjusted to pH 6.2. The concentration of potential competitive anions reflects typical colon-lower luminal concentrations (Wrong, O et al. [1965] Clinical Science 28, 357-375). Since the objective is to measure the chloride retention, the chloride is omitted and the bicarbonate is omitted because it is unstable due to the conversion to water and CO 2 . A retention buffer is added to achieve a final polymer concentration of 2.5 mg / ml (assuming no loss of polymer since the original weigh into the SOB assay tube). The SPE tube is capped, sealed, and incubated at 37 [deg.] C for approximately 40 hours. The 600 microliter sample is removed, filtered, diluted if necessary, and the anion content is assayed as described above for SOB. For each tested polymer, the chloride, citrate and taurocholate released from the polymer in the retention matrix are calculated using the following calculation:

Figure pct00007
Figure pct00007

여기서 [이온]저류는 48시간 인큐베이션 말미의 저류 매트릭스 내의 이온의 농도에 상응하고, [이온]저류블랭크는 블랭크 SPE 튜브로부터의 저류 매트릭스 내의 특정한 이온의 값에 상응하고, 희석 배율은 필요한 경우의 희석 배율이고, 2.5는 mg/ml 단위의 중합체 농도이다. 과량의 저류 매트릭스는 SPE 튜브의 하부에 음압을 적용하거나, 또는 상부에 양압을 적용하여 제거한다. SPE 칼럼을 10ml의 탈이온수로 간단히 세척하고, 과량의 물을 제거한다. 중합체에 결합된 채로 있는 이온은, 2.5 mg/ml의 최종 중합체 농도를 달성하기 위해 0.2M NaOH를 SPE 튜브에 첨가하고 (SOB 검정 튜브 내로의 원래 칭량 이래 어떠한 중합체의 손실도 없는 것으로 가정함) 37℃에서 16-20시간 동안 인큐베이션함으로써 용리시킨다. 600 마이크로리터 샘플을 제거하고, 여과하고, 필요한 경우에 희석하고, SOB에 대해 상기 기재된 바와 같이 음이온 함량을 검정한다. 각각의 시험된 중합체에 대해, 저류 매트릭스 내의 중합체로부터 방출된 클로라이드, 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트는 하기 계산을 사용하여 계산한다:Wherein the [ion] retention corresponds to the concentration of ions in the retention matrix at the end of the 48 hour incubation, the [ion] retention blank corresponds to the value of a particular ion in the retention matrix from the blank SPE tube, Magnification, and 2.5 is the polymer concentration in mg / ml. An excess reservoir matrix is removed by applying a negative pressure to the bottom of the SPE tube, or by applying a positive pressure to the top. The SPE column is simply washed with 10 ml of deionized water and excess water is removed. The ions remaining bound to the polymer were added to the SPE tube (assuming no loss of polymer since the original weigh into the SOB assay tube) to achieve a final polymer concentration of 2.5 mg / ml. 37 Lt; 0 &gt; C for 16-20 hours. The 600 microliter sample is removed, filtered, diluted if necessary, and the anion content is assayed as described above for SOB. For each tested polymer, the chloride, phosphate, citrate, and taurocholate released from the polymer in the retention matrix are calculated using the following calculation:

Figure pct00008
Figure pct00008

여기서 [이온]용리는 16-20시간 인큐베이션 말미의 0.2M NaOH 용리 매트릭스 내의 이온의 농도에 상응하고, [이온]용리블랭크는 블랭크 SPE 튜브로부터의 용리 매트릭스 내의 특정한 이온의 값에 상응하고, 희석 배율은 필요한 경우의 희석 배율이고, 2.5는 mg/ml 단위의 중합체 농도이다.Wherein the [ion] elution corresponds to the concentration of ions in the 0.2M NaOH elution matrix at the end of the 16-20 hour incubation, the [ion] elution blank corresponds to the value of a particular ion in the elution matrix from the blank SPE tube, Is the dilution factor when necessary, and 2.5 is the polymer concentration in mg / ml.

용어 "가교 밀도"는 중합체의 나머지에 대한 아민 함유 반복 유닛의 연결의 평균 개수를 나타낸다. 연결의 개수는 2, 3, 4개 및 그 초과일 수 있다. 선형, 비 가교 중합체 내의 반복 유닛은 2개의 연결을 통해 혼입된다. 불용성 겔을 형성하기 위해, 연결의 개수는 2개를 초과해야 한다. 낮은 가교 밀도 물질, 예컨대 세벨라머는 반복 유닛 사이에 평균 약 2.1개의 연결을 갖는다. 보다 가교된 시스템, 예컨대 빅살로머는 아민-함유 반복 유닛 사이에 평균 약 4.6개의 연결을 갖는다. "가교 밀도"는 사용된 출발 물질의 비를 기반으로 한 반-정량적 척도를 나타낸다. 한계는 그것이 상이한 가교 및 중합 방법은 고려하지 않는다는 사실을 포함한다. 예를 들어, 소분자 아민 시스템은 가교제가 중합체 백본을 형성하기 위한 단량체로서의 역할을 또한 하기 때문에 보다 많은 양의 가교제를 필요로 하는 반면에, 라디칼 중합의 경우에 중합체 쇄는 가교 반응과 독립적으로 형성된다. 이는 라디칼 중합 가교 물질과 비교하여 치환 중합/소분자 아민에 대한 이러한 정의 하에서 내재적으로 보다 높은 가교 밀도로 이어질 수 있다.The term "crosslink density" refers to the average number of linkages of amine containing repeating units to the remainder of the polymer. The number of connections may be two, three, four, and more. The repeating units in the linear, non-crosslinked polymer are incorporated via two connections. In order to form an insoluble gel, the number of connections must exceed two. A low cross-link density material, such as Selblamer, has an average of about 2.1 connections between repeating units. More bridged systems, such as Big Salamar, have an average of about 4.6 connections between amine-containing repeating units. "Crosslink density" represents an anti-quantitative measure based on the ratio of starting materials used. The limitation includes the fact that it does not consider the different crosslinking and polymerization methods. For example, a small molecule amine system requires a larger amount of crosslinking agent because the crosslinking agent also serves as a monomer for forming the polymer backbone, whereas in the case of radical polymerization, the polymer chain is formed independently of the crosslinking reaction . This can lead to intrinsically higher crosslinking density under this definition of substitution polymerisation / small molecule amine compared to radical polymerization crosslinking materials.

단독으로 또는 다른 용어 내에서 사용된 용어 "가교제"는 화학식 1에 기재된 바와 같은 임의의 기재된 단량체 또는 무한 중합체 네트워크와 1회를 초과하여 반응할 수 있는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌, 선형 또는 분지형 분자를 포괄한다. 가교제 내의 반응성 기는 알킬 할라이드, 에폭시드, 포스겐, 무수물, 카르바메이트, 카르보네이트, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트, 에스테르, 활성화 에스테르, 카르복실산 및 유도체, 술포네이트 및 유도체, 아실 할라이드, 아지리딘, 알파,베타-불포화 카르보닐, 케톤, 알데히드, 펜타플루오로아릴 기, 비닐, 알릴, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 스티렌, 아크릴로니트릴 및 그의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 한 예시적 실시양태에서, 가교제의 반응성 기는 알킬 할라이드, 에폭시드, 무수물, 이소시아네이트, 알릴, 비닐, 아크릴아미드 및 그의 조합을 포함할 것이다. 한 이러한 실시양태에서, 가교제의 반응성 기는 알킬 할라이드, 에폭시드 또는 알릴일 것이다.The term "crosslinking agent" used alone or in different terminology means any hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl capable of reacting more than once with any of the described monomers or endless polymer networks as described in Formula 1, Encompasses branched molecules. The reactive groups in the crosslinking agent may be selected from the group consisting of alkyl halides, epoxides, phosgene, anhydrides, carbamates, carbonates, isocyanates, thioisocyanates, esters, activated esters, carboxylic acids and derivatives, sulfonates and derivatives, acyl halides, aziridines, , Beta-unsaturated carbonyl, ketone, aldehyde, pentafluoroaryl group, vinyl, allyl, acrylate, methacrylate, acrylamide, methacrylamide, styrene, acrylonitrile and combinations thereof But is not limited to. In one exemplary embodiment, the reactive groups of the crosslinking agent will comprise an alkyl halide, an epoxide, an anhydride, an isocyanate, an allyl, a vinyl, an acrylamide and combinations thereof. In one such embodiment, the reactive group of the crosslinking agent will be an alkyl halide, an epoxide, or an allyl.

용어 "디알릴아민"은 2개의 알릴 기를 갖는 아미노 모이어티를 나타낸다.The term "diallylamine" refers to an amino moiety having two allyl groups.

용어 "에테르계"는 구조 화학식 *-HxC-O-CHx-*에 도시된 바와 같이 2개의 개별 탄소 원자에 결합된 산소를 갖는 모이어티를 나타내며, 여기서 *는 모이어티의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내고, x는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.The term "ether system" refers to a moiety having oxygen bonded to two separate carbon atoms as shown in the structural formula * -H x CO-CH x - *, where * is the attachment point to the remainder of the moiety And x is independently 0, 1, 2 or 3.

용어 "겔"은 불규칙한 형상을 갖는 가교 중합체를 기재하는데 사용된다.The term "gel" is used to describe a cross-linked polymer having an irregular shape.

용어 "할로"는 할로겐, 예컨대 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 의미한다.The term "halo " means a halogen, such as a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.

용어 "할로알킬 기"는 알킬 탄소 원자 중 어느 하나 이상이 상기 정의된 바와 같은 할로로 치환된 기를 포괄한다. 구체적으로 모노할로알킬, 디할로알킬, 및 퍼할로알킬을 비롯한 폴리할로알킬 기가 포괄된다. 모노할로알킬 기는, 예를 들어 기 내에 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 기는 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. "저급 할로알킬 기"는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 기를 포괄한다. 일부 실시양태에서, 저급 할로알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다.The term "haloalkyl group" encompasses groups in which at least one of the alkyl carbon atoms is replaced by halo as defined above. Specifically encompassed are polyhaloalkyl groups including monohaloalkyl, dihaloalkyl, and perhaloalkyl. The monohaloalkyl group may have, for example, an iodo, bromo, chloro or fluoro atom in the group. The dihalo and polyhaloalkyl groups may have a combination of two or more identical halo atoms or different halo groups. A "lower haloalkyl group" encompasses groups having 1-6 carbon atoms. In some embodiments, the lower haloalkyl group has from 1 to 3 carbon atoms. Examples of haloalkyl groups are fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, difluorochloromethyl, dichlorofluoromethyl , Difluoroethyl, difluoropropyl, dichloroethyl and dichloropropyl.

용어 "헤테로지방족"은 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 할로겐, 산소, 질소, 황, 인 또는 붕소를 함유하는, 포화 또는 불포화 (그러나 방향족은 아님)일 수 있는 1 내지 25개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 12개의 탄소 원자, 보다 전형적으로 1 내지 10개의 탄소 원자, 가장 전형적으로 1 내지 8개의 탄소 원자, 및 일부 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자의 쇄를 기재한다. 헤테로원자는 원자의 쇄에 부착된 펜던트 (또는 측) 기의 일부일 수 있거나 (예를 들어, -CH(OH)- -CH(NH2)-, 여기서 탄소 원자는 원자의 쇄의 구성원임), 또는 쇄 원자 중 하나일 수 있다 (예를 들어, -ROR- 또는 -RNHR-, 여기서 각각의 R은 지방족임). 헤테로지방족은 헤테로알킬 및 헤테로시클로를 포괄하지만, 헤테로아릴을 포괄하지 않는다.The term "heteroaliphatic" refers to a saturated or unsaturated (but not aromatic), containing 1 to 25 carbon atoms, typically containing 1, 2 or 3 carbon atoms, containing one or more heteroatoms such as halogen, oxygen, nitrogen, Describes a chain of from 1 to 12 carbon atoms, more typically 1 to 10 carbon atoms, most typically 1 to 8 carbon atoms, and in some embodiments 1 to 4 carbon atoms. The heteroatom may be part of a pendant group (or side) attached to the chain of atoms (e.g., -CH (OH) - -CH ( NH 2) -, where the carbon atom being a member of the chain of atoms), Or a chain atom (e.g., -ROR- or -RNHR-, wherein each R is aliphatic). Heteroaliphatic includes heteroalkyl and heterocyclo, but does not encompass heteroaryl.

용어 "헤테로알킬"은 완전 포화 헤테로지방족 모이어티를 기재한다.The term "heteroalkyl" describes a fully saturated heteroaliphatic moiety.

용어 "헤테로아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 1개 이상 (한 실시양태에서, 1, 2, 또는 3개)의 고리 원자가 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소인, 5 내지 10개의 고리 원자의 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 라디칼을 의미한다. 대표적인 예는 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 정의된 용어 "헤테로아릴" 및 "아릴"은 상호 배타적이다. "헤테로아릴렌"은 2가 헤테로아릴 라디칼을 의미한다.The term "heteroaryl ", unless otherwise stated, means that at least one (in one embodiment, one, two or three) ring atoms is a heteroatom selected from N, O, or S and the remaining ring atoms are carbon , Monocyclic or bicyclic aromatic radical of 5 to 10 ring atoms. Representative examples are pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, furanyl, indolyl, isoindolyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, But are not limited to, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl, tetrazolyl and the like. The terms "heteroaryl" and "aryl ", as defined herein, are mutually exclusive. "Heteroarylene" means a divalent heteroaryl radical.

용어 "헤테로원자"는 탄소 및 수소 이외의 원자를 의미한다. 전형적으로 헤테로원자는 할로겐, 황, 인, 질소, 붕소 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되지만 전적으로 그러한 것은 아니다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다.The term "heteroatom" means an atom other than carbon and hydrogen. Typically, the heteroatom is selected from the group consisting of halogen, sulfur, phosphorus, nitrogen, boron and oxygen atoms, but is not entirely such. Groups containing more than one heteroatom may contain different heteroatoms.

용어 "헤테로시클로", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 1 또는 2개의 고리 원자가 헤테로원자, 예컨대 N, O, B, P 및 S(O)n이고, 여기서 n은 0 내지 2의 정수이고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 4 내지 8개의 고리 원자의 포화 또는 불포화 기를 의미한다. 추가로 헤테로시클릴 고리 내의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 임의로 -C(O)- 기에 의해 대체될 수 있다. 보다 구체적으로 용어 헤테로시클릴은 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지노, 테트라히드로-피라닐, 티오모르폴리노 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릴 고리가 불포화인 경우에, 이는 1 또는 2개의 고리 이중 결합을 함유할 수 있고, 단 고리는 방향족이 아니다. 헤테로시클릴 기가 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 경우에, 이는 또한 헤테로시클로아미노로서 본원에서 언급되고, 헤테로시클릴 기의 하위세트이다.The term "heterocyclo &quot;," heterocyclic "or" heterocyclyl "means a heterocyclic ring in which one or two ring atoms are heteroatoms such as N, O, B, P and S (O) n , Quot; means a saturated or unsaturated group of 4 to 8 ring atoms, with the remaining ring atoms being carbon. Additionally, one or two ring carbon atoms in the heterocyclyl ring may optionally be replaced by a -C (O) - group. More specifically, the term heterocyclyl includes pyrrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxopiperidinyl, morpholino, piperazino, tetrahydro-pyranyl, Morpholino, and the like, but are not limited thereto. When the heterocyclyl ring is unsaturated, it may contain one or two ring double bonds, with the proviso that the ring is not aromatic. When the heterocyclyl group contains at least one nitrogen atom, it is also referred to herein as heterocycloamino and is a subset of the heterocyclyl groups.

용어 "탄화수소 기" 또는 "히드로카르빌 기"는 1 내지 25개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 12개의 탄소 원자, 보다 전형적으로 1 내지 10개의 탄소 원자, 가장 전형적으로 1 내지 8개의 탄소 원자의 쇄를 의미한다. 탄화수소 기는 선형 또는 분지형 쇄 구조를 가질 수 있다. 전형적인 탄화수소 기는 1 또는 2개의 분지, 전형적으로 1개의 분지를 갖는다. 전형적으로, 탄화수소 기는 포화된다. 불포화 탄화수소 기는 1개 이상의 이중 결합, 1개 이상의 삼중 결합, 또는 그의 조합을 가질 수 있다. 전형적인 불포화 탄화수소 기는 1 또는 2개의 이중 결합 또는 1개의 삼중 결합을 갖고; 보다 전형적으로 불포화 탄화수소 기는 1개의 이중 결합을 갖는다.The term "hydrocarbon group" or "hydrocarbyl group" refers to an alkyl group having from 1 to 25 carbon atoms, typically 1 to 12 carbon atoms, more typically 1 to 10 carbon atoms, most typically 1 to 8 carbon atoms . The hydrocarbon group may have a linear or branched chain structure. Typical hydrocarbon groups have one or two branches, typically one branch. Typically, the hydrocarbon group is saturated. Unsaturated hydrocarbon groups may have one or more double bonds, one or more triple bonds, or combinations thereof. Typical unsaturated hydrocarbon groups have one or two double bonds or one triple bond; More typically, the unsaturated hydrocarbon group has one double bond.

"개시제"는 중합을 개시시키는 시약을 기재하는데 사용되는 용어이다."Initiator" is a term used to describe a reagent that initiates polymerization.

용어 "질소당 분자량" 또는 "MW/N"은 질소 원자당 계산된 중합체 내의 분자량을 나타낸다. 이는 가교 중합체 내의 존재하는 1개의 아민 관능기에 대한 평균 분자량을 나타낸다. 이는 중합체 샘플의 질량을 샘플 내에 존재하는 질소의 몰로 나눔으로써 계산된다. "MW/N"은 이론적 능력의 역수이고, 계산은 공급 비를 기초로 가교제 및 단량체의 완전한 반응을 가정하여 행한다. 질소당 분자량이 더 낮을 수록 가교 중합체의 이론적 능력은 더 높다.The term " molecular weight per nitrogen "or" MW / N "refers to the molecular weight in the polymer calculated per nitrogen atom. This represents the average molecular weight for one amine function present in the crosslinked polymer. This is calculated by dividing the mass of the polymer sample by the mole of nitrogen present in the sample. "MW / N" is the reciprocal of the theoretical capacity, and calculation assumes the complete reaction of the crosslinking agent and the monomer based on the feed ratio. The lower the molecular weight of the nitrogen sugar, the higher the theoretical capacity of the crosslinked polymer.

"임의적인" 또는 "임의로"는 후속 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 필수적인 것은 아니고, 기재내용이 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴 기"는 알킬이 존재할 수 있지만 필수적인 것은 아니고, 기재내용은 헤테로시클릴 기가 알킬 기로 치환된 실시양태 및 헤테로시클릴 기가 알킬 기로 치환되지 않은 실시양태를 포함한다는 것을 의미한다."Optional" or "optionally" means that the subsequently described event or circumstance may but is not required to be contemplated, and that the description includes instances where the event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, "a heterocyclyl group optionally substituted by an alkyl group" means that an alkyl may be present, but is not essential, and that the description includes embodiments in which the heterocyclyl group is substituted with an alkyl group and embodiments in which the heterocyclyl group is not substituted with an alkyl group &Lt; / RTI &gt;

담체, 희석제 또는 부형제와 관련하여 사용된 "제약상 허용되는"은 일반적으로 수의학적 용도 및/또는 인간 제약 용도로 안전하고, 비-독성이고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 제약 조성물을 제조하는데 유용한 담체, 희석제 또는 부형제를 각각 의미한다."Pharmaceutically acceptable ", as used in connection with carriers, diluents or excipients, refers to those pharmaceutical compositions which are safe, non-toxic, biologically or otherwise undesirable for veterinary use and / Diluent or excipient, respectively, which are useful in the manufacture.

용어 "후 중합 가교"는 이미 형성된 비드 또는 겔에 가교를 더 도입하여 증가된 양의 가교를 갖는 비드 또는 겔을 생성하는, 이미 형성된 비드 또는 겔에 대한 반응을 기재하는 용어이다.The term "post polymerization crosslinking" is a term describing a reaction to an already formed bead or gel, which further introduces crosslinking into the already formed bead or gel to produce a bead or gel with an increased amount of crosslinking.

용어 "후 중합 변형"은 반응 또는 처리가 추가의 관능기를 도입하는 것인, 이미 형성된 비드 또는 겔에 대한 변형을 기재하는 용어이다. 이러한 관능기는 이미 형성된 비드에 공유적으로 또는 비-공유적으로 연결될 수 있다.The term " post-polymerisation modification "is a term describing a modification to an already formed bead or gel, in which the reaction or treatment introduces additional functional groups. These functional groups can be covalently or non-covalently linked to the already formed beads.

용어 "4급화 아민 검정" ("QAA")은 주어진 가교 중합체 샘플 내에 존재하는 4급 아민의 양을 추정하는 방법을 기재한다. 이러한 검정은 pH 11.5에서 가교 아민 중합체의 클로라이드 결합을 측정한다. 이러한 pH에서, 1급, 2급 및 3급 아민은 실질적으로 양성자화되지 않고, 클로라이드 결합에 실질적으로 기여하지 않는다. 따라서, 이들 조건 하에 관찰된 임의의 결합은 영구적으로 하전된 4급 아민의 존재로 인한 것일 수 있다. QAA 검정에 사용되는 시험 용액은 pH 11.5의 100 mM 염화나트륨이다. 클로라이드 이온의 농도는 가교 아민 중합체의 총 결합 능력을 평가하는데 사용되는 SGF 검정에서의 농도와 유사하다. 존재하는 총 아민의 백분율로서 4급 아민 함량은 하기와 같이 계산된다:The term " quaternized amine assay "(" QAA ") describes a method for estimating the amount of quaternary amine present in a given cross-linked polymer sample. This assay measures the chloride binding of the crosslinked amine polymer at pH 11.5. At such pH, the primary, secondary and tertiary amines are not substantially protonated and do not contribute substantially to chloride bonding. Thus, any bond observed under these conditions may be due to the presence of a permanently charged quaternary amine. The test solution used for the QAA assay is 100 mM sodium chloride at pH 11.5. The concentration of the chloride ion is similar to the concentration in the SGF assay used to evaluate the total binding capacity of the crosslinked amine polymer. The quaternary amine content as a percentage of the total amine present is calculated as follows:

Figure pct00009
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QAA 검정을 수행하기 위해, 시험할 유리-아민 중합체를 10 mL의 QAA 완충제 중에서 2.5 mg/ml의 농도로 제조한다 (예를 들어 25 mg 건조 질량). 혼합물을 로티세리 혼합기 상에서 교반하면서 37℃에서 ~16시간 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 및 혼합 후에, 600 마이크로리터의 상청액을 제거하고, 800 마이크로리터, 0.45 마이크로미터 세공 크기, 96-웰 폴리 프로필렌 필터 플레이트를 사용하여 여과한다. 필터 플레이트 내에 어레이된 샘플 및 하부에 피팅된 수집 플레이트를 사용하여, 유닛을 1000Xg에서 1분 동안 원심분리하여 샘플을 여과한다. 수집 플레이트 내로의 여과 후에, 각각의 여과물을 적절하게 희석한 후 클로라이드 함량을 측정한다. 여과물 내의 클로라이드 함량의 분석을 위해 사용되는 IC 방법 (예를 들어 ICS-2100 이온 크로마토그래피, 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))은 15 mM KOH 이동상, 주입 부피 5 마이크로리터, 구동 시간 3분, 세척/세정 부피 1000 마이크로리터, 및 유량 1.25 mL/min으로 이루어진다. 중합체에 결합된 클로라이드를 결정하기 위해, 하기 계산을 완성한다:To perform the QAA assay, the free-amine polymer to be tested is prepared at a concentration of 2.5 mg / ml in 10 mL of QAA buffer (for example, 25 mg dry mass). The mixture is incubated at 37 [deg.] C for ~ 16 hours with stirring in a rotisserie mixer. After incubation and mixing, 600 microliters of supernatant is removed and filtered using a 800 microliter, 0.45 micrometer pore size, 96-well polypropylene filter plate. Using the sample arrayed in the filter plate and the collection plate fitted to the bottom, the sample is filtered by centrifuging the unit at 1000 xg for 1 minute. After filtration into the collection plate, the respective filtrate is suitably diluted and the chloride content is determined. The IC method used for the analysis of the chloride content in the filtrate (ICS-2100 ion chromatography, Thermo Fisher Scientific) was carried out in a 15 mM KOH mobile phase, 5 microliters injection volume, 1000 microns cleaning / cleaning volume, and 1.25 mL / min flow rate. To determine the chloride bound to the polymer, the following calculation is completed:

Figure pct00010
Figure pct00010

여기서 Cl출발은 QAA 중합체 중 클로라이드의 출발 농도에 상응하고, Cl평형은 시험 중합체에 노출시킨 후의 측정된 여과물 중 클로라이드의 평형 값에 상응하고, 2.5는 mg/ml 단위의 중합체 농도이다.Wherein the Cl starting corresponds to the starting concentration of chloride in the QAA polymer and the Cl equilibrium corresponds to the equilibrium value of chloride in the measured filtrate after exposure to the test polymer and 2.5 is the polymer concentration in mg /

"인공 위액" 또는 "SGF" 검정은 하기와 같이 위액의 내용물을 모의한 정의된 완충제를 사용하여 시험 중합체에 대해 총 클로라이드 결합 능력을 결정하는 시험을 기재하며: 인공 위액 (SGF)은 35 mM NaCl, 63 mM HCl, pH 1.2로 이루어진다. 상기 검정을 수행하기 위해, 시험할 유리-아민 중합체를 10 mL의 SGF 완충제 중에서 2.5 mg/ml의 농도로 제조한다 (25 mg 건조 질량). 혼합물을 로티세리 혼합기 상에서 교반하면서 37℃에서 밤새 ~12-16시간 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 및 혼합 후에, 중합체를 함유하는 튜브를 500-1000Xg에서 2분 동안 원심분리하여 시험 샘플을 펠릿화한다. 대략 750 마이크로리터의 상청액을 제거하고, 적절한 필터, 예를 들어 0.45 마이크로미터 세공-크기 시린지 필터 또는 96-웰 2 mL 수집 플레이트 상에 피팅된 800 마이크로리터, 1 마이크로미터 세공-크기, 96-웰, 유리 필터 플레이트를 사용하여 여과한다. 후자의 배열을 사용하여, SGF 완충제 중에서 시험되는 다중 샘플을, 표준 대조군 유리 아민 세벨라머, 유리 아민 빅살로머 및 모든 검정 단계 전반에서 처리되는 블랭크 완충제를 함유하는 대조군 튜브를 포함시켜, 분석을 위해 제조할 수 있다. 필터 플레이트 내에 어레이된 샘플 및 하부에 피팅된 수집 플레이트를 사용하여, 유닛을 1000Xg에서 1분 동안 원심분리하여 샘플을 여과한다. 소형 샘플 세트의 경우에, 필터 플레이트 대신 시린지 필터를 사용하여 ~2-4 mL의 여과물을 15 mL 용기 내로 회수할 수 있다. 여과 후에, 각각의 여과물을 물로 4X 희석하고, 이온 크로마토그래피 (IC)를 통해 여과물의 클로라이드 함량을 측정한다. IC 방법 (예를 들어 디오넥스(Dionex) ICS-2100, 써모 사이언티픽)은 AS11 칼럼 및 15 mM KOH 이동상, 주입 부피 5 마이크로리터, 구동 시간 3분, 세척/세정 부피 1000 마이크로리터, 및 유량 1.25 mL/min으로 이루어진다. 중합체에 결합된 클로라이드를 결정하기 위해, 하기 계산을 완성한다:The "artificial gastric juice" or "SGF" test describes a test to determine total chloride binding capacity for a test polymer using a defined buffer simulating the contents of the gastric juice as follows: Artificial gastric juice (SGF) is 35 mM NaCl , 63 mM HCl, pH 1.2. To carry out the assay, the free-amine polymer to be tested is prepared in a concentration of 2.5 mg / ml (25 mg dry mass) in 10 mL of SGF buffer. The mixture is incubated in a rotisserie mixer at 37 [deg.] C overnight with stirring for ~ 12-16 hours. After incubation and mixing, the tube containing the polymer is centrifuged at 500-1000 xg for 2 minutes to pellet the test sample. Approximately 750 microliters of the supernatant is removed and transferred to a suitable filter, for example, a 0.45 micrometer pore-size syringe filter or a 800 microliter, 1 micrometer pore-size, 96 well , And filter using a glass filter plate. Using the latter arrangement, multiple samples to be tested in SGF buffer were analyzed by including a control tube containing the standard control free amine ceviramer, the free amine big salamer and the blank buffer treated throughout all the assay steps, For example. Using the sample arrayed in the filter plate and the collection plate fitted to the bottom, the sample is filtered by centrifuging the unit at 1000 xg for 1 minute. For small sample sets, ~ 2-4 mL of filtrate can be recovered into a 15 mL vessel using a syringe filter instead of a filter plate. After filtration, each filtrate is diluted 4X with water and the chloride content of the filtrate is determined via ion chromatography (IC). The IC method (for example Dionex ICS-2100, Thermosynthetic) was performed on an AS11 column and a 15 mM KOH mobile phase, 5 microliters injection volume, 3 minute drive time, 1000 microliters wash / mL / min. To determine the chloride bound to the polymer, the following calculation is completed:

Figure pct00011
Figure pct00011

결합 능력은 mmol 클로라이드/g 중합체로 표현되며: 여기서 Cl출발은 SGF 완충제 중 클로라이드의 출발 농도에 상응하고, Cl평형은 시험 중합체에 노출시킨 후의 희석된 측정된 여과물 중 클로라이드의 평형 값에 상응하고, 4는 희석 배율이고, 2.5는 mg/ml 단위의 중합체 농도이다.The binding capacity is expressed as a mmol chloride / g polymer: wherein the Cl start corresponds to the starting concentration of chloride in the SGF buffer and the Cl equilibrium corresponds to the equilibrium value of the chloride in the diluted measured filtrate after exposure to the test polymer , 4 is the dilution factor, and 2.5 is the polymer concentration in mg / ml.

"인공 소장 무기 완충제" 또는 "SIB"는 선택적 특정 간섭 완충제 검정 (SIB)에서 유리 아민 시험 중합체의 클로라이드 및 포스페이트 결합 능력을 결정하기 위한 시험이다. 유리 아민 시험 중합체의 클로라이드 및 포스페이트 결합 능력은, 유리 아민 세벨라머 및 빅살로머 대조군 중합체의 클로라이드 및 포스페이트 결합 능력과 함께, 하기와 같이 선택적 특정 간섭 완충제 검정 (SIB)을 사용하여 결정하였으며: SIB 검정에 사용된 완충제는 pH 5.5로 완충된 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES)을 포함한다. SIB 완충제는 인간 십이지장 및 상부 위장관에 존재하는 클로라이드, 포스페이트 및 pH의 농도를 함유하고 (Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G, Van Lente F, Khandwala F, Purich E, et al. Electrolyte composition of endoscopically collected duodenal drainage fluid after synthetic porcine secretin stimulation in healthy subjects. Gastrointestinal endoscopy. 2004;60(3):351-5, Fordtran J, Locklear T. Ionic constituents and osmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating. Digest Dis Sci. 1966;11(7):503-21), 중합체에 의한 포스페이트 결합과 비교한 클로라이드 결합의 선택성의 유효 척도이다. 검정을 수행하기 위해, 시험할 유리 아민 중합체를 10 mL의 SIB 완충제 중에서 2.5 mg/ml의 농도로 제조한다 (25 mg 건조 질량). 혼합물을 로티세리 혼합기 상에서 교반하면서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 및 혼합 후에, 중합체를 함유하는 튜브를 1000Xg에서 2분 동안 원심분리하여 시험 샘플을 펠릿화한다. 750 마이크로리터의 상청액을 제거하고, 96-웰 2 mL 수집 플레이트 상에 피팅된 800 마이크로리터, 1 마이크로미터 세공-크기, 96-웰, 유리 필터 플레이트를 사용하여 여과하고; 이러한 배열을 사용하여, SIB 완충제 중에서 시험되는 다중 샘플을, 표준 대조군 유리 아민 세벨라머, 유리 아민 빅살로머 및 모든 검정 단계 전반에서 처리되는 블랭크 완충제를 함유하는 대조군 튜브를 포함시켜, 분석을 위해 제조할 수 있다. 필터 플레이트 내에 어레이된 샘플 및 하부에 피팅된 수집 플레이트를 사용하여, 유닛을 1000Xg에서 1분 동안 원심분리하여 샘플을 여과한다. 소형 샘플 세트의 경우에, 필터 플레이트 대신 시린지 필터 (0.45 마이크로미터)를 사용하여 ~2-4 mL의 여과물을 15 mL 바이알 내로 회수할 수 있다. 수집 플레이트 내로의 여과 후에, 각각의 여과물을 희석한 후 클로라이드 또는 포스페이트 함량을 측정한다. 클로라이드 및 포스페이트의 측정을 위해, 분석 하의 여과물을 물로 4X 희석한다. 여과물의 클로라이드 및 포스페이트 함량은 이온 크로마토그래피 (IC)를 통해 측정한다. IC 방법 (예를 들어 디오넥스 ICS-2100, 써모 사이언티픽)은 AS24A 칼럼, 45 mM KOH 이동상, 주입 부피 5 마이크로리터, 구동 시간 약 10분, 세척/세정 부피 1000 마이크로리터, 및 유량 0.3 mL/min으로 이루어진다. 중합체에 결합된 클로라이드를 결정하기 위해, 하기 계산을 완성한다:"Artificial small inorganic buffer" or "SIB" is a test for determining the chloride and phosphate binding capacity of a free amine test polymer in an optional specific interference buffer assay (SIB). The chloride and phosphate binding capacity of the free amine test polymer was determined using an optional specific interference buffer assay (SIB) with the chloride and phosphate binding capacity of the free amine celomer and the big salameric control polymer as follows: SIB the buffer used for black include ethane sulfonic acid (MES), 36 mM NaCl buffered with pH 5.5, 20 mM NaH 2 PO 4, 50 mM 2- (N- morpholino). SIB buffers contain concentrations of chloride, phosphate and pH present in the human duodenum and upper gastrointestinal tract (Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G, Van Lente F, Khandwala F, Purich E, et al. Electrolyte composition of endoscopically collected duodenal Gastrointestinal endoscopy 2004: 60 (3): 351-5, Fordtran J, Locklear T. Ionic constituents and osmolality of gastric and small intestinal fluids after eating. ; 11 (7): 503-21), which is an effective measure of the selectivity of the chloride bond compared to the phosphate bond by the polymer. To perform the assay, the free amine polymer to be tested is prepared at a concentration of 2.5 mg / ml in 10 mL of SIB buffer (25 mg dry mass). The mixture is incubated for 1 hour at 37 DEG C with stirring in a rotisserie mixer. After incubation and mixing, the tube containing the polymer is centrifuged at 1000 xg for 2 minutes to pellet the test sample. 750 microliters of supernatant was removed and filtered using 800 microliters, 1 micrometer pore-size, 96-well, glass filter plate fitted onto a 96-well 2 mL collection plate; Using this arrangement, multiple samples to be tested in SIB buffer were prepared for analysis by including a control tube containing standard buffer free amine ceviramer, free amine big salamer and blank buffer treated throughout all assay steps Can be manufactured. Using the sample arrayed in the filter plate and the collection plate fitted to the bottom, the sample is filtered by centrifuging the unit at 1000 xg for 1 minute. In the case of a small sample set, ~ 2-4 mL of filtrate can be recovered into a 15 mL vial using a syringe filter (0.45 micrometer) instead of a filter plate. After filtration into the collection plate, the respective filtrate is diluted and the chloride or phosphate content is determined. For the determination of chloride and phosphate, the filtrate under analysis is diluted 4X with water. The chloride and phosphate contents of the filtrate are determined by ion chromatography (IC). The IC method (e.g. Dionex ICS-2100, Thermosynthetic) was performed on an AS24A column, 45 mM KOH mobile phase, 5 microliters injection volume, 10 min drive time, 1000 microliters wash / min. To determine the chloride bound to the polymer, the following calculation is completed:

Figure pct00012
Figure pct00012

여기서 Cl출발은 SIB 완충제 중 클로라이드의 출발 농도에 상응하고, Cl최종은 시험 중합체에 노출시킨 후의 측정된 희석된 여과물 중에서 클로라이드의 최종 값에 상응하고, 4는 희석 배율이고, 2.5는 mg/ml 단위의 중합체 농도이다. 중합체에 결합된 포스페이트를 결정하기 위해, 하기 계산을 완성한다:Wherein the Cl starting corresponds to the starting concentration of chloride in the SIB buffer and the Cl end corresponds to the final value of chloride in the measured diluted filtrate after exposure to the test polymer, 4 is the dilution factor, 2.5 is mg / ml Lt; / RTI &gt; To determine the phosphate bound to the polymer, the following calculation is accomplished:

Figure pct00013
Figure pct00013

여기서 P출발은 SIB 완충제 중 포스페이트의 출발 농도에 상응하고, P최종은 시험 중합체에 노출시킨 후의 측정된 희석된 여과물 중 포스페이트의 최종 값에 상응하고, 4는 희석 배율이고, 2.5는 mg/ml 단위의 중합체 농도이다.Wherein P start corresponds to the starting concentration of the phosphate in the SIB buffer and P final corresponds to the final value of the phosphate in the measured diluted filtrate after exposure to the test polymer, 4 is the dilution factor, 2.5 is mg / ml Lt; / RTI &gt;

"인공 소장 유기 및 무기 완충제" 또는 "SOB"는 위장관에서 흔히 발견되는 특정 유기 및 무기 간섭제의 존재 하에 측정되는, 클로라이드 결합 능력을 결정하기 위한 시험이다. 유리 아민 시험 중합체 및 유리 아민 세벨라머 및 빅살로머 대조군 중합체의 클로라이드 결합 능력, 뿐만 아니라 다른 음이온에 대한 결합 능력은 하기와 같이 위장관에서 흔히 발견되는 특정 유기 간섭제의 존재 하에 측정하였으며: GI 내강의 조건을 모방하기 위해, SOB 스크린을 사용하여 다른 잠재적 경쟁 음이온, 예컨대 담즙산, 지방산, 포스페이트, 아세테이트 및 시트레이트의 존재 하에 클로라이드에 노출시켰을 때 유리 아민 중합체의 클로라이드 결합 능력을 결정한다. SOB 검정을 위해 사용된 시험 완충제는 pH 6.2로 완충된 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES), 50 mM 아세트산나트륨, 36 mM 염화나트륨, 7mM 인산나트륨, 1.5 mM 시트르산나트륨, 30 mM 올레산 및 5 mM 타우로콜산나트륨을 포함한다. 잠재적 경쟁 음이온의 농도는 GI 관의 다양한 지점에서 발견되는 전형적인 위장 내강 농도를 반영하고, pH는 십이지장 및 대장 둘 다에서 직면하는 대표적인 pH 값의 평균 값이다. 사용되는 클로라이드 농도는 SIB 스크린에서 사용되는 것과 동일하다. 검정을 수행하기 위해, 시험할 유리 아민 중합체를 액체-밀봉 스크류 캡을 갖는 16x100 mm 유리 튜브 내에 정확하게 칭량한다. 적절한 양의 SOB 완충제를 시험 튜브에 첨가하여 2.5 mg/ml의 최종 중합체 농도를 달성한다. 혼합물을 로티세리 혼합기 상에서 교반하면서 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 및 혼합 후에, 600 마이크로리터의 상청액을 제거하고, 96-웰 유리 필터 플레이트를 사용하여 여과한다. 필터 플레이트 내에 어레이된 샘플 및 하부에 피팅된 수집 플레이트를 사용하여, 유닛을 1000Xg에서 1분 동안 원심분리하여 샘플을 여과한다. 소형 샘플 세트의 경우에, 필터 플레이트 대신 시린지 필터를 사용하여 ~2-4 mL의 여과물을 15 mL 바이알 내로 회수할 수 있다. 수집 플레이트 내로의 여과 후에, 각각의 여과물을 적절하게 희석한 후 음이온 함량을 측정한다. IC 방법 (예를 들어 디오넥스 ICS-2100, 써모 사이언티픽)은 AS24A 칼럼, 20mM에서 100mM까지의 KOH 구배, 주입 부피 5 마이크로리터, 구동 시간 약 30분, 세척/세정 부피 1000 마이크로리터, 및 유량 0.3 mL/min으로 이루어진다. 이 방법은 클로라이드, 포스페이트, 및 타우로콜레이트를 측량하는데 적합하다. 다른 적절한 방법으로 치환될 수 있다. 중합체에 결합된 이온을 결정하기 위해, 하기 계산을 완성한다:"Artificial small intestine organic and inorganic buffer" or "SOB" is a test for determining the ability of chloride binding, measured in the presence of certain organic and inorganic interferents commonly found in the gastrointestinal tract. The chloride binding ability of the free amine test polymer and the free amine celomer and the big saler control polymer as well as the binding ability to other anions were measured in the presence of certain organic interferents commonly found in the gastrointestinal tract as follows: To determine the chloride binding ability of the free amine polymer when exposed to chloride in the presence of other potential competitive anions such as bile acids, fatty acids, phosphates, acetates and citrates using an SOB screen. Test buffer used for SOB assay was 50 mM 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (MES) buffered to pH 6.2, 50 mM sodium acetate, 36 mM sodium chloride, 7 mM sodium phosphate, 1.5 mM sodium citrate, mM oleic acid and 5 mM sodium taurocholate. The concentration of potential competitive anions reflects typical gastrointestinal concentrations found at various sites in the GI tract, and pH is the average value of typical pH values encountered in both duodenum and colon. The chloride concentration used is the same as that used in the SIB screen. To perform the assay, the free amine polymer to be tested is precisely weighed into a 16 x 100 mm glass tube with a liquid-tight screw cap. An appropriate amount of SOB buffer is added to the test tube to achieve a final polymer concentration of 2.5 mg / ml. The mixture is incubated for 2 hours at 37 DEG C with stirring in a rotisserie mixer. After incubation and mixing, 600 microliters of supernatant is removed and filtered using a 96-well glass filter plate. Using the sample arrayed in the filter plate and the collection plate fitted to the bottom, the sample is filtered by centrifuging the unit at 1000 xg for 1 minute. In the case of a small sample set, ~ 2-4 mL of filtrate can be recovered into a 15 mL vial using a syringe filter instead of a filter plate. After filtration into the collection plate, the respective filtrate is appropriately diluted and the anion content is measured. The IC method (for example Dionex ICS-2100, Thermocyantigic) was performed on a AS24A column, a KOH gradient from 20 mM to 100 mM, an injection volume of 5 microliters, a drive time of about 30 minutes, a washing / washing volume of 1000 microliters, 0.3 mL / min. This method is suitable for the measurement of chloride, phosphate, and taurocholate. May be substituted by other suitable methods. To determine the ion bound to the polymer, the following calculation is accomplished:

Figure pct00014
Figure pct00014

여기서 [Ion]출발은 SOB 완충제 중 이온의 출발 농도에 상응하고, [이온]최종은 시험 중합체에 노출시킨 후의 측정된 여과물 중 특정한 이온의 최종 값에 상응하고, 희석 배율은 희석 배율이고, 2.5는 mg/ml 단위의 중합체 농도이다.Wherein the [Ion] start corresponds to the starting concentration of the ions in the SOB buffer, the [ion] end corresponds to the final value of the specific ion in the measured filtrate after exposure to the test polymer, the dilution factor is the dilution factor, and 2.5 Is the polymer concentration in mg / ml.

본원에 사용된 용어 "치환된 히드로카르빌", "치환된 알킬", "치환된 알케닐", "치환된 아릴", "치환된 헤테로시클로" 또는 "치환된 헤테로아릴"은 탄소 쇄 원자가 헤테로 원자, 예컨대 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황 또는 할로겐 원자로 치환된 모이어티를 비롯하여, 탄소 및 수소 이외의 적어도 1개의 원자로 치환된 히드로카르빌, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 모이어티를 나타낸다. 이들 치환기는 할로겐, 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 케토, 아실, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 니트로, 시아노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르를 포함한다.The term "substituted hydrocarbyl", "substituted alkyl", "substituted alkenyl", "substituted aryl", "substituted heterocyclo" or "substituted heteroaryl" as used herein means that the carbon- Alkyl, alkenyl, aryl, heterocyclo or heterocycle substituted with at least one atom other than carbon and hydrogen, as well as moieties that are substituted with an atom such as nitrogen, oxygen, silicon, phosphorus, boron, Aryl moiety. These substituents are independently selected from the group consisting of halogen, heterocyclo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, keto, acyl, acyloxy, nitro, amino, amido, nitro, cyano, thiol, ketal, acetal, .

"팽윤 비" 또는 간단히 "팽윤"은 중합체 분취물의 중량으로 나눈 주어진 양의 중합체에 의해 흡수된 물의 양을 기재한다. 팽윤 비는: 팽윤 = (g 팽윤 중합체 - g 건조 중합체)/g 건조 중합체로 표현된다. 임의의 주어진 중합체에 대해 팽윤 비를 결정하는데 사용되는 방법은 하기를 포함한다:The "swell ratio" or simply "swell" describes the amount of water absorbed by a given amount of polymer divided by the weight of the polymer fraction. The swell ratio is expressed as: swell = (g swell polymer-g dry polymer) / g dry polymer. Methods used to determine the swelling ratio for any given polymer include:

a. 50-100 mg의 건조 (물 함량 5 중량% 미만) 중합체를 공지된 중량 (튜브의 중량 = 중량 A)의 11 mL 밀봉가능한 시험 튜브 (스크류 캡 있음)에 넣는다.a. 50-100 mg of dry (less than 5 wt% water) polymer is placed in an 11 mL sealable test tube (with screw cap) of known weight (weight of tube = weight A).

b. 탈이온수 (10mL)를 중합체를 함유하는 튜브에 첨가한다. 튜브를 밀봉하고, 실온에서 16시간 동안 (밤새) 텀블링한다. 인큐베이션 후에, 튜브를 3000xg에서 3분 동안 원심분리하고, 진공 흡인에 의해 상청액을 조심스럽게 제거한다. 매우 느슨한 침강물을 형성하는 중합체의 경우에, 또 다른 단계의 원심분리를 수행한다.b. Deionized water (10 mL) is added to the tube containing the polymer. The tube is sealed and tumbled at room temperature for 16 hours (overnight). After incubation, the tubes are centrifuged at 3000 xg for 3 minutes and the supernatant is carefully removed by vacuum suction. In the case of polymers which form very loose sediments, another step of centrifugation is carried out.

c. 단계 (b) 후에, 팽윤 중합체 플러스 튜브의 중량 (중량 B)을 기록한다.c. After step (b), the weight of the swollen polymer plus tube (weight B) is recorded.

d. -40℃에서 30분 동안 동결시킨다. 48시간 동안 동결건조시킨다. 건조된 중합체 및 시험 튜브를 칭량한다 (중량 C로 기록함).d. Freeze at -40 ° C for 30 minutes. And lyophilized for 48 hours. The dried polymer and the test tube are weighed (recorded in weight C).

e. 하기: [(중량 B-중량 A)-(중량 C- 중량 A)]/(중량 C- 중량 A)와 같이 정의되는, 중합체 g당 흡수된 물 g을 계산한다.e. Calculate the absorbed water g per gram of polymer, defined as: [(weight B-weight A) - (weight C-weight A)] / (weight C-weight A)

"표적 이온"은 중합체가 결합하는 이온이고, 통상적으로 중합체에 의해 결합되는 주요 이온, 또는 중합체에의 결합이 중합체의 치료 효과를 생성하는 것으로 생각되는 이온을 지칭한다 (예를 들어 HCl의 순 제거를 생성하는 양성자 및 클로라이드 결합).A "target ion" refers to an ion to which a polymer binds, and typically refers to a major ion that is bound by a polymer, or an ion whose binding to the polymer is thought to produce a therapeutic effect of the polymer (e.g., Lt; / RTI &gt; and chloride bonds).

용어 "이론적 능력"은 mmol/g 단위로 표현되는, "SGF" 검정에서 염산의 계산된, 예상 결합을 나타낸다. 이론적 능력은 단량체(들) 및 가교제(들)로부터의 아민 100%가 그의 각각의 공급 비에 기초하여 가교 중합체 내에 혼입된다는 가정을 기초로 한다. 따라서 이론적 능력은 중합체 내의 아민 관능기의 농도 (mmol/g)와 동등하다. 이론적 능력은 각각의 아민이 각각의 음이온 및 양이온에 결합하는데 이용가능하고, 형성된 아민의 유형에 대해 조정되지 않는 것으로 가정된다 (예를 들어 양성자 결합에 이용가능하지 않은 4급 아민의 능력을 차감하지 않음).The term "theoretical capacity" refers to the calculated, expected binding of hydrochloric acid in the "SGF" assay, expressed in mmol / g. The theoretical capacity is based on the assumption that 100% of the amine from the monomer (s) and cross-linking agent (s) are incorporated into the cross-linking polymer based on their respective feed ratios. Thus the theoretical capacity is equivalent to the concentration of amine functional groups in the polymer (mmol / g). Theoretical capabilities are assumed to be available for binding each amine to its respective anion and cation and not for the type of amine formed (e.g., by subtracting the ability of a quaternary amine not available for proton coupling Not).

"치료 유효량"은 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여한 경우에 질환에 대해 이러한 치료를 달성하는데 충분한 양성자-결합 가교 아민 중합체의 양을 의미한다. "치료 유효량"을 구성하는 양은 중합체, 질환의 중증도 및 치료할 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다."Therapeutically effective amount" means the amount of proton-linked crosslinked amine polymer sufficient to achieve such treatment for a disease when administered to a patient to treat the disease. The amount constituting "therapeutically effective amount" will vary depending on the polymer, the severity of the disease and the age, weight, etc. of the mammal to be treated.

질환을 "치료하는 것" 또는 "치료"는 (i) 질환을 억제하는 것, 즉 질환 또는 그의 임상 증상의 발생을 정지 또는 감소시키는 것; 또는 (ii) 질환을 완화시키는 것, 즉 질환 또는 그의 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 질환을 억제하는 것은 예를 들어 예방을 포함할 것이다.&Quot; Treating "or" treating "a disease means (i) inhibiting the disease, i.e., arresting or reducing the occurrence of the disease or its clinical symptoms; Or (ii) relieving the disease, i. E., Causing regression of the disease or its clinical symptoms. Suppressing the disease will include, for example, prevention.

용어 "트리알릴아민"은 3개의 알릴 기를 갖는 아미노 모이어티를 나타낸다.The term "triallylamine" refers to an amino moiety having three allyl groups.

용어 "비닐"은 구조 화학식 RxHyC=CH-*를 갖는 모이어티를 나타내며, 여기서 *는 분자의 나머지에 대한 모이어티의 부착 지점을 나타내고, 여기서 부착 지점은 헤테로원자 또는 아릴이고, X 및 Y는 독립적으로 0, 1 또는 2로 X+Y=2이고, R은 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이다.The term "vinyl" denotes a moiety having the structural formula R x H y C = CH- *, where * denotes the attachment point of the moiety to the remainder of the molecule, where the attachment point is a heteroatom or aryl, X And Y is independently 0, 1 or 2 and X + Y = 2 and R is hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl.

용어 "중량 퍼센트 가교제"는 가교제로부터 유도된, 중합체 샘플의 질량을 기준으로 계산된 백분율을 나타낸다. 중량 퍼센트 가교제는 중합의 공급 비를 사용하여 계산되고, 단량체 및 가교제(들)의 완전 전환을 가정한다. 가교제로 인한 질량은 반응 후의 무한 중합체 네트워크에서 분자량의 예상되는 증가와 동등하다 (예를 들어 1,3,-디클로로프로판은 113 amu이지만, 염소 원자가 이탈기로서 중합체 네트워크 내로 혼입되지 않기 때문에 DCP와의 가교 후에 중합체 네트워크에 단지 42 amu만이 첨가됨).The term "weight percent crosslinking agent" refers to the percentage calculated based on the mass of the polymer sample, derived from the crosslinker. The weight percent cross-linking agent is calculated using the feed ratio of polymerization and assumes complete conversion of the monomer and cross-linking agent (s). The mass due to the crosslinking agent is equivalent to the expected increase in molecular weight in the endless polymer network after reaction (e.g., 1,3-dichloropropane is 113 amu, but since the chlorine atom is not incorporated into the polymer network as a leaving group, Only 42 amu was added to the polymer network afterwards).

본 발명의 요소 또는 그의 바람직한 실시양태(들)를 소개하는 경우에, 단수 표현 및 "상기"는 하나 이상의 요소가 존재함을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는", "비롯한" 및 "갖는"은 포괄적이고 배타적이지 않은 것으로 의도된다 (즉, 언급된 요소에 더하여 다른 요소가 존재할 수 있음).In the context of introducing elements of the invention or its preferred embodiment (s), the singular expressions and "above" are intended to mean that there is more than one element. The terms "comprising", "including" and "having" are intended to be inclusive and not exclusive (ie, there may be other elements in addition to the elements mentioned).

실시양태Embodiment

이전에 주목된 바와 같이, 본 개시내용의 다양한 측면 중에서 유리 아민 모이어티를 함유하는 비흡수, 가교 중합체를 포함하는 조성물을 사용한 치료 방법이 주목될 것이다. 한 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 치료 유효량 (즉, 유효 용량)의 가교 아민 중합체의 투여 시, 예를 들어 인간을 비롯한 동물의 위장관으로부터 임상적으로 유의한 양의 양성자 및 클로라이드 이온을 제거하여 치료 또는 예방적 이익을 달성하는 능력을 갖는다.As noted above, among the various aspects of the present disclosure, a method of treatment using a composition comprising a non-absorbing, crosslinked polymer containing a free amine moiety will be noted. In one embodiment, the crosslinked amine polymer is administered to a subject in need thereof by administering a therapeutically effective amount (i.e., an effective dose) of a crosslinked amine polymer, for example, by removing clinically significant amounts of proton and chloride ions from the gastrointestinal tract of an animal, Or the ability to achieve prophylactic benefits.

본원에 개시된 치료 유효 용량의 가교 아민 중합체는, 적어도 부분적으로는, 치료할 질환, 가교 유리 아민 중합체의 능력, 및 의도되는 효과에 의존할 것이다. 한 실시양태에서, 가교 유리 아민 중합체의 1일 용량은 장기간에 걸쳐 혈청 비카르보네이트 수준의 감소 속도를 지연시키는데 충분하다. 또 다른 실시양태에서, 가교 유리 아민 중합체의 1일 용량은 장기간에 걸쳐 혈청 비카르보네이트 수준을 유지시키는데 충분하다. 또 다른 실시양태에서, 가교 유리 아민 중합체의 1일 용량은 장기간에 걸쳐 혈청 비카르보네이트 수준을 증가시키는데 충분하다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 1일 용량은 장기간에 걸쳐 적어도 약 20 mEq/L의 혈청 비카르보네이트 수준을 달성하거나 이를 유지시키는데 충분하다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서, 1일 용량은 장기간에 걸쳐 적어도 약 21 mEq/L의 혈청 비카르보네이트 수준을 달성하거나 이를 유지시키는데 충분하다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서, 1일 용량은 장기간에 걸쳐 적어도 약 22 mEq/L의 혈청 비카르보네이트 수준을 달성하거나 이를 유지시키는데 충분하다. 또 다른 실시양태에서, 1일 용량은 장기간에 걸쳐 적어도 약 24 mEq/L의 혈청 비카르보네이트 수준을 달성하거나 이를 유지시키는데 충분하다. 각각의 상기 실시양태에서, 장기간은 적어도 1개월; 예를 들어, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 또는 심지어 적어도 수개월의 기간이다.The therapeutically effective dose of the crosslinked amine polymer disclosed herein will depend, at least in part, upon the disease to be treated, the ability of the crosslinked free amine polymer, and the effect intended. In one embodiment, the daily dose of crosslinked free amine polymer is sufficient to retard the rate of decrease in serum bicarbonate levels over time. In another embodiment, the daily dose of crosslinked free amine polymer is sufficient to maintain serum bicarbonate levels over a prolonged period of time. In another embodiment, the daily dose of crosslinked free amine polymer is sufficient to increase serum bicarbonate levels over an extended period of time. For example, in one embodiment, the daily dose is sufficient to achieve or maintain a serum bicarbonate level of at least about 20 mEq / L over an extended period of time. As a further example, in one such embodiment, the daily dose is sufficient to achieve or maintain a serum bicarbonate level of at least about 21 mEq / L over an extended period of time. As a further example, in one such embodiment, the daily dose is sufficient to achieve or maintain a serum bicarbonate level of at least about 22 mEq / L over an extended period of time. In another embodiment, the daily dose is sufficient to achieve or maintain a serum bicarbonate level of at least about 24 mEq / L over an extended period of time. In each such embodiment, the long term is at least 1 month; For example, at least 2 months, at least 3 months, or even at least several months.

일반적으로, 치료 및/또는 예방적 사용을 위한 가교 아민 중합체의 투여량 수준은 약 0.5 g/일 내지 약 20 g/일의 범위일 수 있다. 환자 순응도를 용이하게 하기 위해, 일반적으로 용량은 약 1 g/일 내지 약 10 g/일 범위인 것이 바람직하다. 예를 들어, 한 이러한 실시양태에서, 용량은 약 2 g/일 내지 약 7 g/일일 것이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서, 용량은 약 3 g/일 내지 약 6 g/일일 것이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서, 용량은 약 4 g/일 내지 약 5 g/일일 것이다. 임의로, 1일 용량은 단일 용량으로서 투여될 수 있거나 (즉, 1일 1회), 또는 1일 기간에 걸쳐 다중 용량으로 나뉠 수 있다 (예를 들어, 2, 3 또는 그 초과 용량). 일반적으로 치료 및/또는 예방적 사용을 위한 가교 아민 중합체는 고정된 1일 용량으로서 투여될 수 있거나, 또는 치료를 필요로 하는 환자의 혈청 비카르보네이트 값 또는 다른 산증 지표에 기초하여 적정될 수 있다. 적정은 치료 개시 시 또는 필요에 따라 내내 일어날 수 있고, 출발 및 유지 투여량 수준은 기저 질환의 중증도에 기초하여 환자마다 상이할 수 있다.Generally, the dosage level of the crosslinked amine polymer for therapeutic and / or prophylactic use may range from about 0.5 g / day to about 20 g / day. To facilitate patient compliance, it is generally preferred that the dosage is in the range of about 1 g / day to about 10 g / day. For example, in one such embodiment, the dose will be from about 2 g / day to about 7 g / day. As a further example, in one such embodiment, the dose will be from about 3 g / day to about 6 g / day. As a further example, in one such embodiment, the dose will be from about 4 g / day to about 5 g / day. Optionally, the daily dose can be administered as a single dose (i. E., Once daily), or divided into multiple doses over a period of one day (e. G., Two, three or more doses). In general, the crosslinked amine polymer for therapeutic and / or prophylactic use may be administered as a fixed daily dose, or may be titrated based on the serum bicarbonate value or other acidity index of the patient in need of treatment have. Titration can occur throughout the treatment initiation or as needed, and the starting and maintenance dose levels can vary from patient to patient based on the severity of the underlying disease.

도 1a-1c에 개략적으로 도시한 바와 같이 한 실시양태에 따르면, 본 개시내용의 비-흡수 유리-아민 중합체는 경구로 섭취되고, 위장 ("GI") 관에서 HCl에 결합하고 분변을 통해 HCl을 제거함으로써 포유동물에서 대사성 산증을 치료하는데 (혈청 비카르보네이트를 증가시키고 혈액 pH를 정상화하는 것에 의하는 것을 포함) 사용된다. 유리-아민 중합체는 3 mEq/L의 임상적으로 의미있는 혈청 비카르보네이트에서의 증가를 가능하게 하는데 충분한 양의 HCl에 장기간 결합하도록 표적화된 용량을 증진시키는 순응도로 경구로 섭취된다 (도 1a). 위에서 (도 1b), 유리 아민은 H+에 결합함으로써 양성자화된다. 중합체 상의 양전하는 이어서 Cl-에 결합하는데 이용가능하며; 가교 및 친수성/소수성 특성을 통해 결합 부위의 접근을 제어함으로써, 다른 보다 큰 유기 음이온 (예를 들어, X- 및 Y-로 도시된 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등)은 조금이라도 더 낮은 정도로 결합된다. 따라서 순 효과는 HCl의 결합이다. 하부 GI 관/결장에서 (도 1c) Cl-는 방출되지 않고, 규칙적 장 운동 및 분변 배설을 통해 HCl이 신체로부터 제거되어, 혈청에서 순 알칼리화가 생성된다. 이러한 방식으로 결합된 Cl-는 Cl-/HCO3 - 역수송체 시스템을 통한 교환에 이용가능하지 않다.1A-1C, non-absorbable free-amine polymers of the present disclosure are orally ingested, bound to HCl in gastrointestinal ("GI") tubes, To treat metabolic acidosis in mammals (including by increasing serum bicarbonate and normalizing blood pH). Free-amine polymers are orally ingested with compliance to promote targeted capacity to prolong long-term binding to a sufficient amount of HCl to enable an increase in clinically significant serum bicarbonate of 3 mEq / L ). Above (Figure 1b), free amines are protonated by binding to H + . Positive charge on the polymer is then available for bonding to Cl - ; Other larger organic anions (e.g., acetate, propionate, butyrate, etc., depicted as X - and Y - ) can be coupled to even a lesser extent by controlling access of the binding site through cross- linking and hydrophilic / hydrophobic properties do. Thus the net effect is the binding of HCl. In the lower GI tract / colon (Fig. 1c) Cl - is not released, HCl is removed from the body through regular bowel movements and fecal excretion, resulting in net alkalinization in the serum. Cl - coupled in this manner is not available for exchange via the Cl - / HCO 3 - reversal system.

한 실시양태에서, 중합체는 동시에 효능을 최대화하고 (순 HCl 결합 및 배설) GI 부작용을 최소화하도록 (낮은 팽윤 입자 설계 및 입자 크기 분포를 통함) 설계된다. 최적화된 HCl 결합은 능력 (아민 결합 부위의 개수), 선택성 (클로라이드 대 다른 음이온, 특히 결장 내의 유기 음이온의 바람직한 결합) 및 저류 (결장 및 장에서 Cl-/HCO3 - 교환체 [역수송체]의 활성을 피하기 위해 하부 GI 관에서 유의한 양의 클로라이드를 방출하지 않음; 클로라이드가 중합체에 치밀하게 결합되지 않은 경우에, Cl-/HCO3 - 교환체는 장 내강으로부터 클로라이드 이온의 흡수 및 혈청으로부터 비카르보네이트와의 상호 교환을 매개하여 혈청 비카르보네이트를 효과적으로 감소시킬 수 있음)의 철저한 균형을 통해 달성될 수 있다.In one embodiment, the polymer is designed to simultaneously maximize efficacy (net HCl binding and excretion) and minimize GI side effects (through low swollen particle design and particle size distribution). Optimized HCl binding is a function of the capacity (number of amine binding sites), selectivity (chloride versus other anions, particularly desirable binding of organic anions in the colon) and retention (Cl - / HCO 3 - exchanger [ The Cl - / HCO 3 - exchanger is capable of absorbing chloride ions from the intestinal lumen and releasing the chloride from the serum, if the chloride is not tightly bound to the polymer, Which can effectively reduce the serum bicarbonate by mediating the exchange with the carbonate) can be achieved through a thorough balance of.

클로라이드를 대체하는 경쟁 음이온은 하기 메카니즘을 통해 순 비카르보네이트에서의 감소를 야기한다. 먼저, GI 내강, 특히 결장 내강에서 중합체로부터 클로라이드의 대체는 혈청 내 비카르보네이트와의 수월한 교환을 제공한다. 결장은 분비된 비카르보네이트와 교환하여 내강 측으로부터 클로라이드를 이동시키는 음이온 교환체 (클로라이드/비카르보네이트 역수송체)를 갖는다. 유리 클로라이드가 GI 관에서 중합체로부터 방출되는 경우에 이는 비카르보네이트와 교환될 것이고, 이어서 이는 대변으로 소실되어 총 세포외 비카르보네이트의 감소를 유발할 것이다 (Davis, 1983; D'Agostino, 1953). 중합체 상의 결합된 클로라이드와 교환된 단쇄 지방산 (SCFA)의 결합은, 세포외 HCO3- 저장의 고갈을 야기할 것이다. 단쇄 지방산은 정상 소화 과정에 의해서는 이화되지 않는 복합 탄수화물의 박테리아 대사 산물이다 (Chemlarova, 2007). 결장에 도달한 단쇄 지방산은 흡수되고, 다양한 조직으로 분포되며, 흔한 대사 운명은 H2O 및 CO2의 생성으로 이는 비카르보네이트 등가물로 전환된다. 따라서, 양성자 전하를 중성화시키기 위한 SCFA의 중합체에 대한 결합은 전체적인 비카르보네이트 저장 및 완충 능력에 유해할 것이고, SCFA 교환을 제한하는 중합체 내 화학적 및 물리적 특성의 설계가 필요하다. 마지막으로, 중합체에 대한 포스페이트 결합은, 만성 신질환에서 암모니아생성 및/또는 수소 이온 분비가 손상된 상황에 포스페이트는 완충 능력의 추가 공급원을 나타내기 때문에, 역시 제한되어야 한다.Competitive anion replacing chloride causes a decrease in pure bicarbonate through the following mechanism. First, the replacement of chloride from the polymer in the GI lumen, particularly in the colon lumen, provides for easy exchange with the bicarbonate in the serum. The colon has an anion exchanger (chloride / bicarbonate reverse conveyor) that transfers chloride from the lumenal side in exchange for the secreted bicarbonate. When the free chloride is released from the polymer in the GI tract it will be exchanged with a bicarbonate which will then be lost in the feces and will cause a decrease in total extracellular bicarbonate (Davis, 1983; D'Agostino, 1953 ). Binding of the conjugated chloride on the polymer phase to the exchanged short chain fatty acid (SCFA) will result in depletion of extracellular HCO3- storage. Short-chain fatty acids are bacterial metabolites of complex carbohydrates that are not catabolized by normal digestion processes (Chemlarova, 2007). The short chain fatty acids that reach the colon are absorbed, distributed in various tissues, and the common metabolic fate is converted to bicarbonate equivalents by the production of H2O and CO2. Thus, the binding of SCFA to polymers to neutralize proton charges would be detrimental to the overall bcc carbonate storage and buffering capacity, and the need for the design of chemical and physical properties in the polymer to limit SCFA exchange. Finally, the phosphate linkage to the polymer should also be limited, since in situations where ammonia production and / or hydrogen ion secretion in the chronic kidney disease is impaired, the phosphate indicates an additional source of buffering capacity.

양성자의 각각의 결합에 대해, 양전하가 중성 중합체로서 인체로부터 이탈하고자 함에 따라 음이온이 바람직하게 결합된다. 이온의 "결합"은 최소 결합 초과, 즉 적어도 약 0.2 mmol 이온/gm 중합체, 일부 실시양태에서 적어도 약 1 mmol 이온/gm 중합체, 일부 실시양태에서 적어도 약 1.5 mmol 이온/gm 중합체, 및 일부 실시양태에서 적어도 약 3 mmol 이온/gm 중합체이다. 한 실시양태에서, 중합체는 음이온에 대한 선택성을 제공하는 것과 동시에 높은 양성자 결합 능력을 특징으로 하며; 클로라이드에 대한 선택성은 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 담즙산 및 지방산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 간섭 음이온의 결합을 감소시키는 것에 의해 달성된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 중합체는 포스페이트에 약 5 mmol/gm 미만, 약 4 mmol/gm 미만, 약 3 mmol/gm 미만, 약 2 mmol/gm 미만 또는 심지어 약 1 mmol/gm 미만의 결합 능력으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 중합체는 담즙 및 지방산에 약 5 mmol/g 미만, 약 4 mmol/g 미만, 약 3 mmol/g 미만, 약 2 mmol/gm 미만, 일부 실시양태에서 약 1 mmol/gm 미만, 일부 실시양태에서 약 0.5 mmol/gm 미만, 일부 실시양태에서 약 0.3 mmol/gm 미만, 및 일부 실시양태에서 약 0.1 mmol/gm 미만의 결합 능력으로 결합한다.For each bond of the proton, the anion is preferably bonded as the positive charge tends to leave the body as a neutral polymer. G., In some embodiments, at least about 1 mmol ion / gm polymer, in some embodiments at least about 1.5 mmol ion / gm polymer, and in some embodiments at least about 1 mmol ion / gm polymer, At least about 3 mmol ion / gm polymer. In one embodiment, the polymer is characterized by high proton-binding ability while providing selectivity for anions; Selectivity for chloride is achieved by reducing the binding of interfering anions including but not limited to phosphates, citrates, acetates, bile acids and fatty acids. For example, in some embodiments, the polymers of the present disclosure contain less than about 5 mmol / gm, less than about 4 mmol / gm, less than about 3 mmol / gm, less than about 2 mmol / gm, gm &lt; / RTI &gt; In some embodiments, the polymer of the present invention has less than about 5 mmol / g, less than about 4 mmol / g, less than about 3 mmol / g, less than about 2 mmol / gm, in some embodiments less than about 1 mmol / gm in some embodiments, less than about 0.5 mmol / gm in some embodiments, less than about 0.3 mmol / gm in some embodiments, and less than about 0.1 mmol / gm in some embodiments.

중합체의 유효성은 동물 모델, 또는 인간 지원자 및 환자에서 확립될 수 있다. 또한, HCl 결합을 확립하는데 시험관내, 생체외 및 생체내 접근법이 유용하다. 시험관내 결합 용액을 사용하여 상이한 pH에서 양성자, 클로라이드 및 다른 이온에 대한 결합 능력을 측정할 수 있다. 생체외 추출물, 예컨대 인간 지원자 또는 모델 동물로부터의 위장 내강 내용물이 유사한 목적으로 사용될 수 있다. 특정 이온에 대한 다른 것보다 우선적인 결합 및/또는 저류의 선택성이 또한 이러한 시험관내 및 생체외 용액에서 입증될 수 있다. 대사성 산증의 생체내 모델은 산/염기 균형을 정상화하는데 있어서 중합체의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다 - 예를 들어 카세인-함유 사료를 공급한 5/6마리의 신장적출 래트 (문헌 [Phisitkul S, Hacker C, Simoni J, Tran RM, Wesson DE. Dietary protein causes a decline in the glomerular filtration rate of the remnant kidney mediated by metabolic acidosis and endothelin receptors. Kidney international. 2008;73(2):192-9]에 기재된 바와 같음).The effectiveness of the polymer can be established in animal models, or in human volunteers and patients. In vitro, in vitro and in vivo approaches are also useful for establishing HCl binding. In vitro binding solutions can be used to measure the binding ability to protons, chloride and other ions at different pHs. Gastric intestinal contents from in vitro extracts, such as human volunteers or model animals, may be used for similar purposes. The preferential binding and / or retention selectivity over others for a particular ion can also be demonstrated in these in vitro and in vitro solutions. An in vivo model of metabolic acidosis can be used to test the efficacy of polymers in normalizing acid / base balance - 5/6 kidney-eluting rats, for example, fed with casein-containing feed (Phisitkul S, Hacker C, Simoni J, Tran RM, Wesson DE. Dietary protein causes a decline in the glomerular filtration rate of the remnant kidney mediated by metabolic acidosis and endothelin receptors. Kidney international. 2008; 73 (2): 192-9 equivalence).

한 실시양태에서, 본 개시내용에 기재된 중합체는 인간을 비롯한 동물에게 가장 바람직하게는 1일에 5 g 이하의 1일 용량을 초과하지 않는 용량으로 1일 1회, 2회 또는 3회 제공되어 이들 1일 용량에서 대사성 산증을 치료하고 대략 3 mEq/L의 혈청 비카르보네이트의 임상적으로 유의하고 지속적인 증가를 달성한다. 중합체의 경구 투여에 의해 달성되는 HCl 결합의 양은 중합체 결합 능력에 의해 결정되며, 이는 일반적으로 중합체 1 g당 HCl 5 - 25 mEq의 범위 내이다. 추가로, 중합체는 양성자 결합을 균형잡히게 하기 위해 결합되는 음이온과 관련하여 바람직하게 선택되며, 클로라이드가 바람직한 음이온이다. 양성자 양전하를 중성화시키기 위해 결합되는 클로라이드 이외의 음이온은 포스페이트, 단쇄 지방산, 장쇄 지방산, 담즙산 또는 다른 유기 또는 무기 음이온을 포함한다. 클로라이드 이외의 이들 음이온의 결합은 세포내 및 세포외 구획에서 전체적인 비카르보네이트 저장에 영향을 미친다.In one embodiment, the polymers described in this disclosure are provided once, twice or three times a day, most preferably in a dose not exceeding a daily dose of 5 g or less per day for animals including humans, Metabolic acidosis is treated at a daily dose and a clinically significant and sustained increase in serum bicarbonate of approximately 3 mEq / L is achieved. The amount of HCl binding achieved by oral administration of the polymer is determined by the polymer binding ability, which is generally in the range of 5 to 25 mEq of HCl per gram of polymer. In addition, the polymer is preferably selected with respect to the anion to be bound to balance the proton bond, and chloride is the preferred anion. Anions other than chloride, which are combined to neutralize the proton positive charge, include phosphate, short chain fatty acids, long chain fatty acids, bile acids or other organic or inorganic anions. Binding of these anions other than chloride affects overall bicarbonate storage in intracellular and extracellular compartments.

한 실시양태에서, HCl 중합체성 결합체에 대한 작용 메카니즘은 하기를 포함한다. 위 또는 GI 관 내 다른 곳에서, 유리 아민 중합체는 양성자 (H+) 결합에 의해 양성자화된다. 이러한 결합의 결과로서 형성된 양전하는 이어서 클로라이드 음이온 결합에 이용가능하다. 위를 빠져나간 후에, 중합체는 순차적으로 각각 별개의 유기 및 무기 음이온이 보완된 십이지장, 공장, 회장 및 결장 순서의 상이한 GI 관 환경과 직면한다. 중합체의 물리적 및 화학적 특성은 이러한 음이온의 수집에 대한 양성자화된 결합 부위의 접근을 제어하기 위해 설계된다. 물리적 장벽은 가교 (음이온 결합을 방지하기 위한 크기 배제) 및 화학적 모이어티 (보다 큰 유기 이온, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 또는 결장 내에 흔히 존재하는 다른 단쇄 지방산을 밀어내기 위함), 및 포스페이트, 담즙산 및 지방산 결합을 제한하기 위한 2가지 특성의 조합을 포함한다. 비드 가교 및 아민 결합 부위의 화학적 속성을 조정함으로써, 클로라이드는 하부 GI 관에서 다른 음이온과의 교환 및 방출이 감소되거나 제거되도록 치밀하게 결합될 수 있다. 이론에 얽매이지는 않지만, 클로라이드보다 큰 이온 및/또는 수화 반경을 갖는 음이온은 배제될 수 있거나, 또는 이들 특성을 HCl 결합 중합체 내에 혼입함으로써 그의 결합이 감소될 수 있다. 예를 들어, 수화 또는 비수화 형태의 클로라이드의 이온 반경은 GI 관 내강에서 흔히 직면하는 포스페이트 및 다른 음이온에 대한 상응하는 값보다 작다 (Supramolecular Chemistry, Steed, JW (2009) John Wiley and Sons, page 226; Kielland, J (1937), J. Am. Chem. Soc. 59:1675-1678). 보다 작은 이온의 선택적 결합을 위해, 중합체는 전형적으로 높은 가교 밀도를 나타내어 중합체 결합 부위에 대한 우선적 접근을 생성한다. 높은 가교 밀도 물질은, 그러나 전형적으로 낮은 팽윤 비를 특징으로 한다. 팽윤 비는 하기 조성물 및 공정 변수에 의해 영향을 받을 수 있다: 1) 아민 단량체 (또는 중합체) 및 가교제의 몰비, 2) 가교 반응에서 단량체+가교제 대 용매 비, 3) 중합체의 순 전하 (그것이 사용될 환경의 생리학적 pH 및 장성에서), 4) 백본 중합체의 친수성/소수성 균형 및/또는 5) 기존 물질의 후-가교.In one embodiment, the mechanism of action for the HCl polymeric conjugate comprises: Above or elsewhere in the GI tract, the free amine polymer is protonated by proton (H + ) bonding. Positive charges formed as a result of this coupling are then available for chloride anion bonding. After exiting the stoma, the polymer sequentially faces different GI tract environments in the duodenum, the plant, the ileum and the colon sequence, each of which is supplemented with separate organic and inorganic anions. The physical and chemical properties of the polymer are designed to control the access of the protonated binding site to the collection of such anions. The physical barriers include crosslinks (size exclusion to prevent anion binding) and chemical moieties (to push out larger organic ions such as acetate, propionate, butyrate, or other short chain fatty acids commonly found in the colon), and phosphate, And a combination of two properties to limit the binding of bile acids and fatty acids. By adjusting the chemical properties of the bead bridging and amine bonding sites, the chloride can be tightly bonded such that exchange and release with other anions in the lower GI tract is reduced or eliminated. Although not wishing to be bound by theory, anions having an ion and / or hydration radius greater than chloride can be excluded, or their incorporation can be reduced by incorporating these properties into the HCl binding polymer. For example, the ionic radius of chloride in the hydrated or dehydrated form is smaller than the corresponding value for phosphate and other anions commonly encountered in the GI tract lumen (Supramolecular Chemistry, Steed, JW (2009) John Wiley and Sons, page 226 ; Kielland, J (1937), J. Am. Chem. Soc. 59: 1675-1678). For selective binding of smaller ions, the polymer typically exhibits a high cross-link density to create a preferential approach to the polymer binding site. Highly crosslinked density materials, however, are typically characterized by a low swell ratio. The swell ratio can be influenced by the following composition and process parameters: 1) the molar ratio of amine monomer (or polymer) and crosslinker, 2) monomer + crosslinker to solvent ratio in the crosslinking reaction, 3) 4) the hydrophilic / hydrophobic balance of the backbone polymer and / or 5) post-crosslinking of the existing material.

일반적으로, 본 개시내용의 가교 아민 중합체는 전형적으로 낮은 팽윤 비를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, SIB 중 상대적 클로라이드 결합 대 포스페이트 결합 비는 클로라이드 대 보다 큰 음이온에 대한 본 개시내용의 가교 중합체의 선택성의 지표이다. 본 개시내용의 특정 중합체에 대한 팽윤 비 대 SIB 중 클로라이드:포스페이트 결합 비 사이의 관계 그래프를 도 2에 제시한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 개시내용의 중합체는 SIB 중 ≥ 0.35의 클로라이드 대 포스페이트 결합 비 및 건조 중합체 g당 ≤ 2g 물의 팽윤 비를 갖는다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 본 개시내용의 중합체는 SIB 중 ≥ 0.5의 클로라이드 대 포스페이트 결합 비 및 건조 중합체 g당 ≤ 2g 물의 팽윤 비를 갖는다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 본 개시내용의 중합체는 SIB 중 ≥ 1의 클로라이드 대 포스페이트 결합 비 및 건조 중합체 g당 ≤ 2g 물의 팽윤 비를 갖는다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 본 개시내용의 중합체는 SIB 중 ≥ 2의 클로라이드 대 포스페이트 결합 비 및 건조 중합체 g당 ≤ 2g 물의 팽윤 비를 갖는다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 본 개시내용의 중합체는 SIB 중 ≥ 0.35의 클로라이드 대 포스페이트 결합 비 및 건조 중합체 g당 ≤ 1g 물의 팽윤 비를 갖는다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 본 개시내용의 중합체는 SIB 중 ≥ 0.5의 클로라이드 대 포스페이트 결합 비 및 건조 중합체 g당 ≤ 1g 물의 팽윤 비를 갖는다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 본 개시내용의 중합체는 SIB 중 ≥ 1의 클로라이드 대 포스페이트 결합 비 및 건조 중합체 g당 ≤ 1g 물의 팽윤 비를 갖는다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 본 개시내용의 중합체는 SIB 중 ≥ 2의 클로라이드 대 포스페이트 결합 비 및 건조 중합체 g당 ≤ 1g 물의 팽윤 비를 갖는다. Generally, the crosslinked amine polymers of the present disclosure are typically characterized by a low swell ratio. In one embodiment, the relative chloride bond to phosphate bond ratio in SIB is an indicator of the selectivity of the crosslinked polymer of this disclosure to chloride versus larger anion. A graph of the relationship between the swelling ratio for a particular polymer of this disclosure versus the chloride: phosphate bond ratio in SIB is presented in FIG. For example, in one embodiment, the polymer of the present disclosure has a chloride to phosphate binding ratio of &gt; 0.35 in SIB and a swelling ratio of &lt; 2 g water per gram of dry polymer. As a further example, in one embodiment, the polymers of this disclosure have a chloride to phosphate bond ratio of &gt; 0.5 in SIB and a swell ratio of &lt; 2 g water per gram of dry polymer. As a further example, in one embodiment, the polymers of this disclosure have a chloride to phosphate bond ratio of &gt; = 1 in SIB and a swell ratio of &lt; = 2 g water per gram of dry polymer. As a further example, in one embodiment, the polymers of this disclosure have a chloride to phosphate binding ratio of &gt; = 2 in SIB and a swelling ratio of &lt; = 2 g water per gram of dry polymer. As a further example, in one embodiment, the polymers of this disclosure have a chloride to phosphate binding ratio of &gt; 0.35 in SIB and a swelling ratio of &lt; = 1 g water per gram of dry polymer. As a further example, in one embodiment, the polymers of this disclosure have a chloride to phosphate binding ratio of &gt; 0.5 in SIB and a swelling ratio of &lt; = 1 g water per gram of dry polymer. As a further example, in one embodiment, the polymers of this disclosure have a chloride to phosphate binding ratio of &gt; 1 in SIB and a swelling ratio of &lt; = 1 g water per gram of dry polymer. As a further example, in one embodiment, the polymers of this disclosure have a chloride to phosphate binding ratio of &gt; = 2 in SIB and a swelling ratio of &lt; = 1 g water per gram of dry polymer.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 가교 아민 중합체 대 SIB 중 클로라이드:포스페이트 결합 비가 도 2에 제시된다. 예를 들어, 한 실시양태에서 본 개시내용의 중합체는 SGF 중 ≥ 10 mmol/g의 클로라이드 결합 능력 및 건조 중합체 g당 ≤ 2g 물의 팽윤 비를 갖는다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 본 개시내용의 중합체는 SGF 중 ≥ 12 mmol/g의 클로라이드 결합 능력 및 건조 중합체 g당 ≤ 2g 물의 팽윤 비를 갖는다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 본 개시내용의 중합체는 SGF 중 ≥ 14 mmol/g의 클로라이드 결합 능력 및 건조 중합체 g당 ≤ 2g 물의 팽윤 비를 갖는다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 본 개시내용의 중합체는 SGF 중 ≥ 10 mmol/g의 클로라이드 결합 능력 및 건조 중합체 g당 ≤ 1.5g 물의 팽윤 비를 갖는다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 본 개시내용의 중합체는 SGF 중 ≥ 12 mmol/g의 클로라이드 결합 능력 및 건조 중합체 g당 ≤ 1.5g 물의 팽윤 비를 갖는다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 본 개시내용의 중합체는 SGF 중 ≥ 14 mmol/g의 클로라이드 결합 능력 및 건조 중합체 g당 ≤ 1.5g 물의 팽윤 비를 갖는다.In some embodiments, the ratio of chloride: phosphate bond in the crosslinked amine polymer of this disclosure to SIB is shown in FIG. For example, in one embodiment, the polymers of the present disclosure have a chloride binding capacity of &gt; = 10 mmol / g in SGF and a swelling ratio of &lt; = 2 g water per gram of dry polymer. As a further example, in one embodiment, the polymers of the present disclosure have a chloride binding capacity of ≥ 12 mmol / g in SGF and a swelling ratio of ≤ 2 g water per gram of dry polymer. As a further example, in one embodiment, the polymers of this disclosure have a chloride binding capacity of &gt; = 14 mmol / g in SGF and a swelling ratio of &lt; = 2 g water per gram of dry polymer. As a further example, in one embodiment, the polymers of the present disclosure have a chloride binding capacity of &gt; 10 mmol / g in SGF and a swelling ratio of &lt; = 1.5 g water per gram of dry polymer. As a further example, in one embodiment, the polymers of the present disclosure have a chloride binding capacity of &gt; 12 mmol / g in SGF and a swelling ratio of &lt; = 1.5 g water per gram of dry polymer. As a further example, in one embodiment the polymer of the present disclosure has a chloride binding capacity of &gt; 14 mmol / g in SGF and a swelling ratio of &lt; = 1.5 g water per gram of dry polymer.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 중합체의 이론적 클로라이드 결합 능력은 약 1 mmol/g 내지 약 25 mmol/g 범위일 수 있다. 한 실시양태에서, 중합체의 이론적 클로라이드 결합 능력은 약 3 mmol/g 내지 약 25 mmol/g이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체의 이론적 클로라이드 결합 능력은 약 6 mmol/g 내지 약 20 mmol/g이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체의 이론적 클로라이드 결합 능력은 약 9 mmol/g 내지 약 17 mmol/g이다.In some embodiments, the theoretical chloride binding capacity of the polymers of the present disclosure can range from about 1 mmol / g to about 25 mmol / g. In one embodiment, the theoretical chloride binding capacity of the polymer is from about 3 mmol / g to about 25 mmol / g. In another embodiment, the theoretical chloride binding capacity of the polymer is from about 6 mmol / g to about 20 mmol / g. In another embodiment, the theoretical chloride binding capacity of the polymer is from about 9 mmol / g to about 17 mmol / g.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 중합체의 질소당 분자량은 약 40 내지 약 1000 달톤의 범위일 수 있다. 한 실시양태에서, 중합체의 질소당 분자량은 약 40 내지 약 500 달톤이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체의 질소당 분자량은 약 50 내지 약 170 달톤이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체의 질소당 분자량은 약 60 내지 약 110 달톤이다.In some embodiments, the molecular weight per nitrogen of the polymer of the present disclosure can range from about 40 to about 1000 daltons. In one embodiment, the molecular weight of the polymer per nitrogen is from about 40 to about 500 daltons. In another embodiment, the molecular weight of the polymer per nitrogen is from about 50 to about 170 daltons. In another embodiment, the polymer has a molecular weight per nitrogen of from about 60 to about 110 daltons.

일부 실시양태에서, 가교제 중량 % 범위는 가교 아민 중합체의 약 10 내지 90 중량%일 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 가교제 중량 % 범위는 가교 아민 중합체의 약 15 내지 90 중량% 또는 심지어 가교 아민 중합체의 약 25 내지 90 중량%일 것이다.In some embodiments, the crosslinker weight percent range will be from about 10 to 90 weight percent of the crosslinked amine polymer. For example, in some embodiments, the range of weight percent crosslinking agent will be from about 15 to 90 percent by weight of the crosslinked amine polymer or even from about 25 to 90 percent by weight of the crosslinked amine polymer.

가교 아민 중합체는 예를 들어 (i) 다관능성 시약 중 적어도 1종이 아민 모이어티를 포함하는 것인 다관능성 시약의 치환 중합, (2) 적어도 1개의 아민 모이어티 또는 질소 함유 모이어티를 포함하는 단량체의 라디칼 중합, 및 (3) 아민-함유 중간체와, 임의로 아민 모이어티를 함유하는 다관능성 가교제의 가교를 포함하는 화학 범위를 사용하여 제조할 수 있다. 생성된 가교 중합체는 따라서, 예를 들어 가교 단독중합체 또는 가교 공중합체일 수 있다. 추가의 예로서, 생성된 가교 중합체는 전형적으로, 동일하거나 다양한 길이의 반복 링커 (또는 개재) 유닛에 의해 분리된, 유리 아민 모이어티를 포함하는 반복 유닛을 보유할 것이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 아민 모이어티 및 개재 링커 유닛을 포함하는 반복 유닛을 포함한다. 다른 실시양태에서, 다중 아민-함유 반복 유닛은 1개 이상의 링커 유닛에 의해 분리된다. 추가로, 다관능성 가교제는 HCl 결합 관능기, 예를 들어 아민을 포함할 수 있거나 ("능동 가교제"), 또는 HCl 결합 관능기, 예컨대 아민이 결여되어 있을 수 있다 ("수동 가교제").The crosslinked amine polymer may be, for example, (i) a substitution polymerization of a polyfunctional reagent wherein at least one of the polyfunctional reagents comprises an amine moiety, (2) a monomer containing at least one amine moiety or a nitrogen containing moiety , And (3) cross-linking of an amine-containing intermediate with a polyfunctional cross-linking agent optionally containing an amine moiety. The resultant crosslinked polymer may thus be, for example, a crosslinked homopolymer or a crosslinked copolymer. As a further example, the resulting crosslinked polymer will typically have repeating units comprising free amine moieties separated by the same or varying length of repeating linker (or intervening) units. In some embodiments, the polymer comprises repeating units comprising amine moieties and intervening linker units. In another embodiment, the multiple amine-containing repeat unit is separated by one or more linker units. In addition, the multifunctional crosslinking agent may comprise an HCl-binding functional group such as an amine ("active cross-linker") or may lack an HCl -bonding functional group such as an amine ("passive crosslinking agent").

일부 실시양태에서, 아민-함유 단량체는 중합되고, 중합체는 치환 중합 반응에서 공동으로 가교된다. 공동 중합 및 가교 반응에서 아민 반응물 (단량체)은 치환 중합에 대해 1회를 초과하여 반응할 수 있다. 한 이러한 실시양태에서, 아민 단량체는 치환 중합 반응에 참여하는 적어도 2개의 반응성 아민 모이어티를 보유하는 선형 아민이다. 또 다른 실시양태에서, 아민 단량체는 치환 중합 반응에 참여하는 적어도 2개의 반응성 아민 모이어티를 보유하는 분지형 아민이다. 공동 치환 중합 및 가교를 위한 가교제는 전형적으로 적어도 2개의 아민-반응성 모이어티, 예컨대 알킬-클로라이드 및 알킬-에폭시드를 갖는다. 중합체 내로 혼입되기 위해 1급 아민은 가교제와 적어도 1회 반응하고, 잠재적으로 최대 3회 반응할 수 있고, 2급 아민은 가교제와 최대 2회 반응할 수 있고, 3급 아민은 가교제와 단지 1회만 반응할 수 있다. 그러나 일반적으로, 본 개시내용의 한 측면에 따르면, 4급 아민은 양성자와 결합할 수 없기 때문에 유의한 개수의 4급 질소/아민의 형성은 일반적으로 바람직하지 않다.In some embodiments, the amine-containing monomer is polymerized and the polymer is cross-linked in the substitution polymerization reaction. The amine reactants (monomers) in the copolymerization and cross-linking reactions can react more than once for the substitution polymerization. In one such embodiment, the amine monomer is a linear amine having at least two reactive amine moieties participating in the displacement polymerization reaction. In another embodiment, the amine monomer is a branched amine having at least two reactive amine moieties participating in the displacement polymerization reaction. Cross-linking agents for joint displacement polymerization and crosslinking typically have at least two amine-reactive moieties such as alkyl-chloride and alkyl-epoxide. To be incorporated into the polymer, the primary amine reacts with the crosslinking agent at least once, potentially up to three times, the secondary amine can react up to two times with the crosslinking agent, the tertiary amine reacts only once with the crosslinking agent Can react. However, in general, according to one aspect of the present disclosure, the formation of a significant number of quaternary nitrogen / amines is generally undesirable since quaternary amines can not bind protons.

본원에 기재된 치환 중합 반응에 사용될 수 있는 예시적인 아민은 1,3-비스[비스(2-아미노에틸)아미노]프로판, 3-아미노-1-{[2-(비스{2-[비스(3-아미노프로필)아미노]에틸}아미노)에틸](3-아미노프로필)아미노}프로판, 2-[비스(2-아미노에틸)아미노]에탄아민, 트리스(3-아미노프로필)아민, 1,4-비스[비스(3-아미노프로필)아미노]부탄, 1,2-에탄디아민, 2-아미노-1-(2-아미노에틸아미노)에탄, 1,2-비스(2-아미노에틸아미노)에탄, 1,3-프로판디아민, 3,3'-디아미노디프로필아민, 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민, 2-메틸-1,3-프로판디아민, N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민, N-메틸-1,3-디아미노프로판, 3,3'-디아미노-N-메틸디프로필아민, 1,3-디아미노펜탄, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 2-메틸-1,5-디아미노펜탄, 1,2-디아미노프로판, 1,10-디아미노데칸, 1,8-디아미노옥탄, 1,9-디아미노옥탄, 1,7-디아미노헵탄, 1,6-디아미노헥산, 1,5-디아미노펜탄, 3-브로모프로필아민 히드로브로마이드, N,2-디메틸-1,3-프로판디아민, N-이소프로필-1,3-디아미노프로판, N,N'-비스(2-아미노에틸)-1,3-프로판디아민, N,N'-비스(3-아미노프로필)에틸렌디아민, N,N'-비스(3-아미노프로필)-1,4-부탄디아민 테트라히드로클로라이드, 1,3-디아미노-2-프로판올, N-에틸에틸렌디아민, 2,2'-디아미노-N-메틸디에틸아민, N,N'-디에틸에틸렌디아민, N-이소프로필에틸렌디아민, N-메틸에틸렌디아민, N,N'-디-tert-부틸에틸렌디아민, N,N'-디이소프로필에틸렌디아민, N,N'-디메틸에틸렌디아민, N-부틸에틸렌디아민, 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올, 1,4,7,10,13,16-헥사아자시클로옥타데칸, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 1,4,7-트리아자시클로노난, N,N'-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민, 피페라진, 비스(헥사메틸렌)트리아민, N-(3-히드록시프로필)에틸렌디아민, N-(2-아미노에틸)피페라진, 2-메틸피페라진, 호모피페라진, 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸, 1,4,8,12-테트라아자시클로펜타데칸, 2-(아미노메틸)피페리딘, 3-(메틸아미노)피롤리딘을 포함한다.Exemplary amines that may be used in the displacement polymerization reactions described herein are 1,3-bis [bis (2-aminoethyl) amino] propane, 3-amino- (2-aminoethyl) amino] ethane amine, tris (3-aminopropyl) amine, 1,4- Bis (3-aminopropyl) amino] butane, 1,2-ethanediamine, 2-amino-1- (2-aminoethylamino) , 3-propanediamine, 3,3'-diaminodipropylamine, 2,2-dimethyl-1,3-propanediamine, 2-methyl- 1,3-diaminopropane, 3,3'-diamino-N-methyldipropylamine, 1,3-diaminopentane, 1,2-diamino-2-methyl Propane, 2-methyl-1,5-diaminopentane, 1,2-diaminopropane, 1,10-diaminodecane, 1,8-diaminooctane, 1,9- Dia 1,3-propanediamine, N-isopropyl-1,3-propanediamine, N-isopropyl-1,3-propanediamine, (3-aminopropyl) ethylenediamine, N, N'-bis (3-aminopropyl) propane diamine, N, N'- ) -1,4-butanediamine tetrahydrochloride, 1,3-diamino-2-propanol, N-ethylethylenediamine, 2,2'-diamino-N-methyldiethylamine, N, N, N'-diethylethylenediamine, N, N'-dimethylethylenediamine, N, N'-dimethylethylenediamine, N, N-butylethylenediamine, 2- (2-aminoethylamino) ethanol, 1,4,7,10,13,16-hexaazacyclooctadecane, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 1 , 4,7-triazacyclononane, N, N'-bis (2-hydroxyethyl) ethylenediamine, piperazine, bis ) Triamine, N- (3-hydroxypropyl) ethylenediamine, N- (2-aminoethyl) piperazine, 2-methylpiperazine, homopiperazine, 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane , 1,4,8,12-tetraazacyclopentadecane, 2- (aminomethyl) piperidine, 3- (methylamino) pyrrolidine.

치환 중합 반응 및 후-중합 가교 반응에 사용될 수 있는 예시적인 가교제는 1종 이상의 다관능성 가교제, 예컨대: 디할로알칸, 할로알킬옥시란, 알킬옥시란 술포네이트, 디(할로알킬)아민, 트리(할로알킬) 아민, 디에폭시드, 트리에폭시드, 테트라에폭시드, 비스(할로메틸)벤젠, 트리(할로메틸)벤젠, 테트라(할로메틸)벤젠, 에피할로히드린, 예컨대 에피클로로히드린 및 에피브로모히드린 폴리(에피클로로히드린), (아이오도메틸)옥시란, 글리시딜 토실레이트, 글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트, 4-토실옥시-1,2-에폭시부탄, 브로모-1,2-에폭시부탄, 1,2-디브로모에탄, 1,3-디클로로프로판, 1,2-디클로로에탄, 1-브로모-2-클로로에탄, 1,3-디브로모프로판, 비스(2-클로로에틸)아민, 트리스(2-클로로에틸)아민, 및 비스(2-클로로에틸)메틸아민, 1,3-부타디엔 디에폭시드, 1,5-헥사디엔 디에폭시드, 디글리시딜 에테르, 1,2,7,8-디에폭시옥탄, 1,2,9,10-디에폭시데칸, 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르, 1,2 에탄디올디글리시딜 에테르, 글리세롤 디글리시딜 에테르, 1,3-디글리시딜 글리세릴 에테르, N,N-디글리시딜아닐린, 네오펜틸 글리콜 디글리시딜 에테르, 디에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 1,4-비스(글리시딜옥시)벤젠, 레조르시놀 디글리시딜 에테르, 1,6-헥산디올 디글리시딜 에테르, 트리메틸올프로판 디글리시딜 에테르, 1,4-시클로헥산디메탄올 디글리시딜 에테르, 1,3-비스-(2,3-에폭시프로필옥시)-2-(2,3-디히드록시프로필옥시)프로판, 1,2-시클로헥산디카르복실산 디글리시딜 에스테르, 2,2'-비스(글리시딜옥시)디페닐메탄, 비스페놀 F 디글리시딜 에테르, 1,4-비스(2',3'에폭시프로필)퍼플루오로-n-부탄, 2,6-디(옥시란-2-일메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로피롤로[3,4-f]이소인돌-1,3,5,7-테트라온, 비스페놀 A 디글리시딜 에테르, 에틸 5-히드록시-6,8-디(옥시란-2-일메틸)-4-옥소-4-h-크로멘-2-카르복실레이트, 비스[4-(2,3-에폭시-프로필티오)페닐]-술피드, 1,3-비스(3-글리시독시프로필)테트라메틸디실록산, 9,9-비스[4-(글리시딜옥시)페닐]플루오린, 트리에폭시이소시아누레이트, 글리세롤 트리글리시딜 에테르, N,N-디글리시딜-4-글리시딜옥시아닐린, 이소시아누르산 (S,S,S)-트리글리시딜 에스테르, 이소시아누르산 (R,R,R)-트리글리시딜 에스테르, 트리글리시딜 이소시아누레이트, 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르, 글리세롤 프로폭실레이트 트리글리시딜 에테르, 트리페닐롤메탄 트리글리시딜 에테르, 3,7,14-트리스[[3-(에폭시프로폭시)프로필]디메틸실릴옥시]-1,3,5,7,9,11,14-헵타시클로펜틸트리시클로[7,3,3,15,11]헵타실록산, 4,4'메틸렌비스(N,N-디글리시딜아닐린), 비스(할로메틸)벤젠, 비스(할로메틸)비페닐 및 비스(할로메틸)나프탈렌, 톨루엔 디이소시아네이트, 아크릴롤 클로라이드, 메틸 아크릴레이트, 에틸렌 비스아크릴아미드, 피로메탈릭 이무수물, 숙시닐 디클로라이드, 디메틸숙시네이트, 3-클로로-1-(3-클로로프로필아미노-2-프로판올, 1,2-비스(3-클로로프로필아미노)에탄, 비스(3-클로로프로필)아민, 1,3-디클로로-2-프로판올, 1,3-디클로로프로판, 1-클로로-2,3-에폭시프로판, 트리스[(2-옥시라닐)메틸]아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.Exemplary crosslinking agents that may be used in the displacement polymerization and post-polymerisation reactions include one or more polyfunctional crosslinking agents such as: dihaloalkanes, haloalkyloxylanes, alkyloxiranesulfonates, di (haloalkyl) amines, tri (Halomethyl) benzene, tetra (halomethyl) benzene, epihalohydrin, such as epichlorohydrin, and the like. But are not limited to, epichlorohydrin, epibromohydrin poly (epichlorohydrin), (iodomethyl) oxirane, glycidyl tosylate, glycidyl 3-nitrobenzenesulfonate, 4-tosyloxy- 1,2-dibromoethane, 1,3-dichloropropane, 1,2-dichloroethane, 1-bromo-2-chloroethane, 1,3-dibromopropane, (2-chloroethyl) amine, tris (2-chloroethyl) amine and bis (2-chloroethyl) methylamine, 1,3-butadiene diepoxide, , 5-hexadiene diepoxide, diglycidyl ether, 1,2,7,8-diepoxy octane, 1,2,9,10-diepoxy decane, ethylene glycol diglycidyl ether, propylene glycol di Glycidyl ether, 1,4-butanediol diglycidyl ether, 1,2-ethanediol diglycidyl ether, glycerol diglycidyl ether, 1,3-diglycidyl glyceryl ether, N, N- (Glycidyloxy) benzene, resorcinol diglycidyl ether, 1,6-hexanediol diglycidyl ether, 1,6-hexanediol diglycidyl ether, 1,6-hexanediol diglycidyl ether, Hexanediol diglycidyl ether, trimethylolpropane diglycidyl ether, 1,4-cyclohexanedimethanol diglycidyl ether, 1,3-bis- (2,3-epoxypropyloxy) -2- ( (2,3-dihydroxypropyloxy) propane, 1,2-cyclohexanedicarboxylic acid diglycidyl ester, 2,2'-bis (glycidyloxy) diphenylmethane, bisphenol F diglycidyl Ether, (2 ', 3' epoxypropyl) perfluoro-n-butane, 2,6-di (oxiran- Dihydroxypyrrolo [3,4-f] isoindole-1,3,5,7-tetraone, bisphenol A diglycidyl ether, ethyl 5-hydroxy-6,8- Methyl-4-oxo-4-h-chromene-2-carboxylate, bis [4- (2,3- (Glycidyloxy) phenyl] fluorine, triepoxyisocyanurate, glycerol triglycidyl ether, N, N-diglycidyl-4- (S, S, S) -triglycidyl ester, isocyanuric acid (R, R, R) -triglycidyl ester, triglycidyl isocyanurate, trimethylol Propane triglycidyl ether, glycerol propoxylate triglycidyl ether, triphenylolmethane triglycidyl ether, 3,7,14-tris [3- (epoxide Propoxy] propyl] dimethylsilyloxy] -1,3,5,7,9,11,14-heptacyclopentyltricyclo [7,3,3,15,11] heptosiloxane, 4,4'methylenebis (N, N-diglycidyl aniline), bis (halomethyl) benzene, bis (halomethyl) biphenyl and bis (halomethyl) naphthalene, toluene diisocyanate, acrylol chloride, methyl acrylate, ethylene bisacrylamide (3-chloropropylamino) -2-propanol, 1,2-bis (3-chloropropylamino) ethane, bis (3- 1,3-dichloropropane, 1-chloro-2,3-epoxypropane, tris [(2-oxiranyl) methyl] amine, It does not.

라디칼 중합을 위해, 아민 단량체는 전형적으로 일관능성 비닐, 알릴 또는 아크릴아미드일 것이고 (예를 들어, 알릴아민), 가교제는 2개 이상의 비닐, 알릴 또는 아크릴아미드 관능기를 가질 것이다 (예를 들어, 디알릴아민). 공동 중합 및 가교는 일- 및 다관능성 알릴아민의 혼합물의 라디칼 개시된 중합을 통해 일어난다. 생성된 중합체 네트워크는 따라서 탄소 백본을 통해 가교된다. 각각의 가교 반응은 탄소-탄소 결합을 형성한다 (가교 동안 탄소-헤테로원자 결합이 형성되는 치환 반응과 대조됨). 공동 중합 및 가교 동안, 단량체의 아민 관능기는 가교 반응을 거치지 않고, 최종 중합체 내에 보존된다 (즉, 1급 아민은 1급으로 남고, 2급 아민은 2급으로 남고, 3급 아민은 3급으로 남음).For radical polymerization, the amine monomer will typically be a monofunctional vinyl, allyl or acrylamide (e.g., allylamine) and the cross-linker will have at least two vinyl, allyl, or acrylamide functionalities (e. Allylamine). The copolymerization and cross-linking occurs via radical-initiated polymerization of a mixture of mono- and polyfunctional allylamines. The resulting polymer network is thus crosslinked through the carbon backbone. Each crosslinking reaction forms a carbon-carbon bond (contrasted with a substitution reaction in which a carbon-heteroatom bond is formed during crosslinking). During the copolymerization and crosslinking, the amine functionalities of the monomers are not retained in the final polymer without cross-linking (i.e., the primary amine remains in the primary, the secondary amine remains in the secondary, the tertiary amine in the tertiary Left).

중합체의 제조가 라디칼 중합을 포함하는 그러한 실시양태에서, 양이온성 및 라디칼 개시제를 비롯한 넓은 범위의 개시제가 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 개시제의 일부 예는 자유 라디칼 퍼옥시 및 아조 유형 화합물, 예컨대 아조디이소부티로니트릴, 아조디이소발레로니트릴, 디메틸아조디이소부티레이트, 2,2'아조비스(이소부티로니트릴), 2,2'-아조비스(N,N'-디메틸렌이소부티르아미딘)디히드로클로라이드, 2,2'-아조비스(2-아미디노프로판)디히드로클로라이드, 2,2'-아조비스(N,N'-디메틸렌이소부티르아미딘), 1,1'-아조비스(1-시클로헥산카르보니트릴), 4,4'-아조비스(4-시아노펜탄산), 2,2'-아조비스(이소부티르아미드)2수화물, 2,2'-아조비스(2-메틸프로판), 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴), 바조 67(VAZO 67), 시아노펜탄산, 퍼옥시피발레이트, 도데실벤젠 퍼옥시드, 벤조일 퍼옥시드, 디-t-부틸 히드로퍼옥시드, t-부틸 퍼아세테이트, 아세틸 퍼옥시드, 디쿠밀 퍼옥시드, 쿠밀히드로퍼옥시드, 디메틸 비스(부틸퍼옥시)헥산을 포함한다.In those embodiments wherein the preparation of the polymer comprises radical polymerization, a wide range of initiators including cationic and radical initiators may be used. Some examples of suitable initiators that may be used include free radical peroxy and azo type compounds such as azodiisobutyronitrile, azodiisobalonitrile, dimethyl azodiisobutyrate, 2,2 'azobis (isobutyronitrile ), 2,2'-azobis (N, N'-dimethyleneisobutyramidine) dihydrochloride, 2,2'-azobis (2-amidinopropane) dihydrochloride, 2,2'-azo Azo compounds such as bis (N, N'-dimethylene isobutyrylamidine), 1,1'-azobis (1-cyclohexanecarbonitrile), 4,4'- Azobis (isobutyramide) dihydrate, 2,2'-azobis (2-methylpropane), 2,2'-azobis (2-methylbutyronitrile), VAZO 67 (VAZO 67), cyanophene But are not limited to, carbonic acid, peroxypivalate, dodecylbenzene peroxide, benzoyl peroxide, di-t-butyl hydroperoxide, t-butyl peracetate, acetyl peroxide, dicumyl peroxide, cumyl hydroperoxide, Dimethyl bis (butylperoxy) hexane.

일부 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 하기 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함한다.In some embodiments, the crosslinked amine polymer comprises a moiety of an amine corresponding to formula (1).

<화학식 1>&Lt; Formula 1 >

Figure pct00015
Figure pct00015

여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌이지만, 단 R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이다. 달리 말하면, R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, R1, R2 및 R3 중 다른 것은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이다. 한 실시양태에서, 예를 들어 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 아릴, 지방족, 헤테로아릴 또는 헤테로지방족이지만, 단 각각의 R1, R2 및 R3은 수소가 아니다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 포화 탄화수소, 불포화 지방족, 불포화 헤테로지방족, 헤테로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴이지만, 단 각각의 R1, R2 및 R3은 수소가 아니다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르계, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이지만, 단 각각의 R1, R2 및 R3은 수소가 아니다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬, 알칸올, 아릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르계, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이지만, 단 각각의 R1, R2 및 R3은 수소가 아니다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R1 및 R2는 (이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어) 함께 고리 구조의 일부를 구성하여, 화학식 1로 기재된 바와 같은 단량체는 질소-함유 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘)이 되고, R3은 수소 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이지만, 단 R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알릴 또는 아미노알킬이다.Wherein R 1 , R 2 and R 3 are independently hydrogen, hydrocarbyl, substituted hydrocarbyl, with the proviso that at least one of R 1 , R 2 and R 3 is other than hydrogen. In other words, at least one of R 1 , R 2 and R 3 is a hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl, and the other of R 1 , R 2 and R 3 is independently hydrogen, hydrocarbyl, or substituted hydrocarbyl It is Carville. In one embodiment, for example, R 1 , R 2 and R 3 are independently hydrogen, aryl, aliphatic, heteroaryl or heteroaliphatic, with the proviso that each R 1 , R 2 and R 3 is not hydrogen. As a further example, in one such embodiment, R 1 , R 2 and R 3 are independently hydrogen, saturated hydrocarbon, unsaturated aliphatic, unsaturated heteroaliphatic, heteroalkyl, heterocyclic, 1 , R 2 and R 3 are not hydrogen. As a further example, in one such embodiment, R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, allyl, vinyl, aryl, aminoalkyl, alkanol, haloalkyl, hydroxyalkyl, Heteroaryl or heterocyclic, with the proviso that each R 1 , R 2 and R 3 is not hydrogen. As a further example, in one such embodiment, R 1 , R 2 and R 3 are independently hydrogen, alkyl, aminoalkyl, alkanol, aryl, haloalkyl, hydroxyalkyl, ether, heteroaryl or heterocyclic , Provided that each of R 1 , R 2 and R 3 is not hydrogen. As a further example, in one such embodiment, R 1 and R 2 (together with the nitrogen atom to which they are attached) together constitute part of the ring structure, such that the monomer as depicted in Formula 1 is a nitrogen-containing heterocycle For example, piperidine), and R &lt; 3 &gt; is hydrogen or a heteroaliphatic. As a further example, in one embodiment, R 1 , R 2, and R 3 are independently hydrogen, aliphatic, or heteroaliphatic, provided that at least one of R 1 , R 2, and R 3 is other than hydrogen. As a further example, in one embodiment, R 1 , R 2, and R 3 are independently hydrogen, allyl, or aminoalkyl.

한 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 R1, R2, 및 R3이 독립적으로 수소, 헤테로아릴, 아릴, 지방족 또는 헤테로지방족이지만, 단 R1, R2, 및 R3 중 적어도 1개가 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함한다. 예를 들어, 이러한 실시양태에서 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 추가의 예로서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어 피롤리디노, 피롤, 피라졸리딘, 피라졸, 이미다졸리딘, 이미다졸, 피페리딘, 피리딘, 피페라진, 디아진 또는 트리아진 고리 구조의 일부를 구성할 수 있다. 추가의 예로서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어 피페리딘 고리 구조의 일부를 구성할 수 있다.In one embodiment, the crosslinked amine polymer is R 1, R 2, and R 3 are independently selected from hydrogen, heteroaryl, aryl, but aliphatic or hetero aliphatic, provided that R 1, R 2, and R 3, at least one is the aryl group or of the Lt; RTI ID = 0.0 &gt; (1) &lt; / RTI &gt; For example, in these embodiments, R 1 and R 2 can be combined with the nitrogen atom to which they are attached to form a saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic ring. As a further example, R 1 and R 2 may be combined with the nitrogen atom to which they are attached to form a pyrrolidino, pyrrole, pyrazolidine, pyrazole, imidazolidine, imidazole, piperidine, pyridine, Can form part of a diazine or triazine ring structure. As a further example, R 1 and R 2 may be combined with the nitrogen atom to which they are attached to form part of the piperidine ring structure.

한 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 R1, R2, 및 R3이 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이지만, 단 R1, R2, 및 R3 중 적어도 1개가 수소 이외의 것인 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함한다. 예를 들어, 이러한 실시양태에서 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르계 또는 헤테로시클릭일 수 있지만, 단 R1, R2, 및 R3 중 적어도 1개가 수소 이외의 것이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어 피롤리디노, 피롤, 피라졸리딘, 피라졸, 이미다졸리딘, 이미다졸, 피페리딘, 피페라진 또는 디아진 고리 구조의 일부를 구성할 수 있다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어 피페리딘 고리 구조의 일부를 구성할 수 있다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 화학식 1에 상응하는 아민은 비-시클릭이고, R1, R2, 및 R3 중 적어도 1개는 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알릴, 비닐, 지환족, 아미노알킬, 알칸올 또는 헤테로시클릭이고, 단 R1, R2, 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이다.In one embodiment, the crosslinked amine polymer is a compound of formula (1) wherein R 1 , R 2 , and R 3 are independently hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic, provided that at least one of R 1 , R 2 , and R 3 is other than hydrogen. &Lt; / RTI &gt; For example, in this embodiment, R 1 , R 2 , and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, allyl, vinyl, aminoalkyl, alkanol, haloalkyl, hydroxyalkyl, ether or heterocyclic Provided that at least one of R 1 , R 2 , and R 3 is other than hydrogen. As a further example, in one such embodiment, R 1 and R 2 may be combined with the nitrogen atom to which they are attached to form a saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic ring. As a further example, in one such embodiment, R 1 and R 2, in combination with the nitrogen atom to which they are attached, form a pyrrolidino, pyrrole, pyrazolidine, pyrazole, imidazolidine, imidazole, piperidine, A piperazine or a diazine ring structure. As a further example, in one such embodiment, R 1 and R 2 can be combined with the nitrogen atom to which they are attached to form part of the piperidine ring structure. As a further example, in one such embodiment, the amine corresponding to formula (1) is non-cyclic and at least one of R 1 , R 2 , and R 3 is aliphatic or heteroaliphatic. As a further example, and one such embodiments in R 1, R 2, and R 3 are independently hydrogen, alkyl, allyl, vinyl, alicyclic, aminoalkyl, an alkanol or a heterocyclic group, provided that R 1, R 2 , And R &lt; 3 &gt; are other than hydrogen.

한 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교 아민 중합체는 화학식 1에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합에 의해 제조되며, 여기서 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬 또는 알칸올이고, 단 R1, R2, 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이다.In one embodiment, the crosslinked amine polymer comprises a residue of the amine corresponding to formula (1), and the crosslinked amine polymer is obtained by the displacement polymerization of an amine corresponding to formula (1) and a multifunctional crosslinking agent (optionally also including an amine moiety) Wherein R 1 , R 2 , and R 3 are independently hydrogen, alkyl, aminoalkyl, or alkanol, with the proviso that at least one of R 1 , R 2 , and R 3 is other than hydrogen.

일부 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 하기 화학식 1a에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교 아민 중합체는 하기 화학식 1a에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조된다.In some embodiments, the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to formula (I) wherein the crosslinked amine polymer is prepared by radical polymerization of an amine corresponding to formula (I)

<화학식 1a><Formula 1a>

Figure pct00016
Figure pct00016

여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이다. 한 실시양태에서, 예를 들어 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 포화 탄화수소, 불포화 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 불포화 헤테로지방족, 헤테로시클릭 또는 헤테로알킬이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르계, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 알릴, 아미노알킬, 알칸올, 아릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르계 또는 헤테로시클릭이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R4 및 R5는 (이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어) 함께 고리 구조의 일부를 구성하여, 화학식 1a로 기재된 바와 같은 단량체는 질소-함유 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘)이 된다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알릴 또는 아미노알킬이다.Wherein R 4 and R 5 are independently hydrogen, hydrocarbyl, or substituted hydrocarbyl. In one embodiment, for example, R 4 and R 5 are independently hydrogen, a saturated hydrocarbon, an unsaturated aliphatic, an aryl, a heteroaryl, an unsaturated heteroaliphatic, a heterocyclic or a heteroalkyl. As a further example, in one such embodiment, R 4 and R 5 are independently hydrogen, aliphatic, heteroaliphatic, aryl, or heteroaryl. As a further example, in one such embodiment, R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, allyl, vinyl, aryl, aminoalkyl, alkanol, haloalkyl, hydroxyalkyl, ether, Lt; / RTI &gt; As a further example, in one such embodiment, R 4 and R 5 are independently hydrogen, alkyl, allyl, aminoalkyl, alkanol, aryl, haloalkyl, hydroxyalkyl, ether or heterocyclic. As a further example, in one such embodiment, R 4 and R 5 (together with the nitrogen atom to which they are attached) together constitute part of the ring structure, such that the monomer as depicted in Formula Ia contains a nitrogen-containing heterocycle For example, piperidine). As a further example, in one embodiment R 4 and R 5 are independently hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic. As a further example, in one embodiment R 4 and R 5 are independently hydrogen, allyl, or aminoalkyl.

일부 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 하기 화학식 1b에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교 아민 중합체는 하기 화학식 1b에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합에 의해 제조된다.In some embodiments, the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to the formula (1b), wherein the crosslinked amine polymer comprises an amine corresponding to formula (1b) and a substitution polymerization of a polyfunctional crosslinking agent (optionally also including an amine moiety) .

<화학식 1b>&Lt; EMI ID =

Figure pct00017
Figure pct00017

여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, R6은 지방족이고, R61 및 R62는 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 한 실시양태에서, 예를 들어 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 포화 탄화수소, 불포화 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬 또는 불포화 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르계, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아미노알킬, 알칸올, 아릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르계, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R4 및 R5는 (이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어) 함께 고리 구조의 일부를 구성하여, 화학식 1a로 기재된 바와 같은 단량체는 질소-함유 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘)이 된다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 실시양태에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알릴 또는 아미노알킬이다. 추가의 예로서, 본 단락에서 언급된 각각의 실시양태에서, R6은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌일 수 있고, R61 및 R62는 독립적으로 수소, 알릴 또는 아미노알킬일 수 있다.Wherein R 4 and R 5 are independently hydrogen, hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl, R 6 is aliphatic, and R 61 and R 62 are independently hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic. In one embodiment, for example, R 4 and R 5 are independently hydrogen, saturated hydrocarbon, unsaturated aliphatic, aryl, heteroaryl, heteroalkyl or unsaturated heteroaliphatic. As a further example, in one such embodiment, R 4 and R 5 are independently hydrogen, aliphatic, heteroaliphatic, aryl, or heteroaryl. As a further example, in one such embodiment, R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, allyl, vinyl, aryl, aminoalkyl, alkanol, haloalkyl, hydroxyalkyl, ether, Lt; / RTI &gt; As a further example, in one such embodiment, R 4 and R 5 are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, aminoalkyl, alkanol, aryl, haloalkyl, hydroxyalkyl, ether, heteroaryl or heterocyclic . As a further example, in one such embodiment, R 4 and R 5 (together with the nitrogen atom to which they are attached) together constitute part of the ring structure, such that the monomer as depicted in Formula Ia contains a nitrogen-containing heterocycle For example, piperidine). As a further example, in one embodiment R 4 and R 5 are independently hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic. As a further example, in one embodiment R 4 and R 5 are independently hydrogen, allyl, or aminoalkyl. As a further example, in each embodiment mentioned in this paragraph, R 6 can be methylene, ethylene or propylene, and R 61 and R 62 can independently be hydrogen, allyl or aminoalkyl.

일부 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 하기 화학식 1c에 상응하는 아민의 잔기를 포함한다.In some embodiments, the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to formula (1c)

<화학식 1c>&Lt; Formula 1c >

Figure pct00018
Figure pct00018

여기서 R7은 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이고, R8은 지방족 또는 헤테로지방족이다. 예를 들어, 한 이러한 실시양태에서 예를 들어 R7은 수소이고, R8은 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R7 및 R8은 독립적으로 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R7 및 R8 중 적어도 1개는 알릴 모이어티를 포함한다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R7 및 R8 중 적어도 1개는 아미노알킬 모이어티를 포함한다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R7 및 R8은 각각 알릴 모이어티를 포함한다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R7 및 R8은 각각 아미노알킬 모이어티를 포함한다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R7은 알릴 모이어티를 포함하고, R8은 아미노알킬 모이어티를 포함한다.Wherein R 7 is hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic and R 8 is aliphatic or heteroaliphatic. For example, in one such embodiment, for example, R 7 is hydrogen and R 8 is an aliphatic or heteroaliphatic. As a further example, in one such embodiment, R 7 and R 8 are independently aliphatic or heteroaliphatic. As a further example, in one such embodiment at least one of R 7 and R 8 comprises an allyl moiety. As a further example, in one such embodiment at least one of R 7 and R 8 comprises an aminoalkyl moiety. As a further example, in one such embodiment, R 7 and R 8 each comprise an allyl moiety. As a further example, in one such embodiment, R 7 and R 8 each comprise an aminoalkyl moiety. As a further example, in one such embodiment, R 7 comprises an allyl moiety and R 8 comprises an aminoalkyl moiety.

일부 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 하기 화학식 2에 상응하는 아민의 잔기를 포함한다.In some embodiments, the crosslinked amine polymer comprises a moiety of an amine corresponding to Formula 2 below.

<화학식 2>(2)

Figure pct00019
Figure pct00019

여기서here

m 및 n은 독립적으로 음이 아닌 정수이고;m and n are independently non-negative integers;

R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고;R 10 , R 20 , R 30 , and R 40 are independently hydrogen, hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl;

X1은

Figure pct00020
이고;X 1 is
Figure pct00020
ego;

X2는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고;X 2 is hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl;

각각의 X11은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드록실, 아미노, 보론산 또는 할로이고; Each X 11 is independently hydrogen, hydrocarbyl, substituted hydrocarbyl, hydroxyl, amino, boronic acid or halo;

z는 음이 아닌 수이다.z is a nonnegative number.

한 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 화학식 2에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교 아민 중합체는 (i) 화학식 2에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합 또는 (2) 화학식 2에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, n은 0 또는 1이다.In one embodiment, the crosslinked amine polymer comprises a moiety of the amine corresponding to formula (2), wherein the crosslinked amine polymer comprises (i) an amine corresponding to formula (2) and a substituent Or (2) radical polymerization of an amine corresponding to formula (2), m and n are independently 0, 1, 2 or 3 and n is 0 or 1.

한 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 화학식 2에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교 아민 중합체는 (i) 화학식 2에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합 또는 (2) 화학식 2에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 알킬, 알릴, 비닐 또는 아미노알킬이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 알킬, 알릴, 비닐, -(CH2)dNH2, -(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2이며, 여기서 d 및 e는 독립적으로 2-4이다. 본 단락의 각각의 상기 예시적 실시양태에서, m 및 z는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3일 수 있고, n은 0 또는 1이다.In one embodiment, the crosslinked amine polymer comprises a moiety of the amine corresponding to formula (2), wherein the crosslinked amine polymer comprises (i) an amine corresponding to formula (2) and a substituent Or (2) radical polymerization of an amine corresponding to formula (2), wherein R 10 , R 20 , R 30 , and R 40 are independently hydrogen, aliphatic, aryl, heteroaliphatic or heteroaryl. As a further example, in one such embodiment, R 10 , R 20 , R 30 , and R 40 are independently hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic. As a further example, in one such embodiment, R 10 , R 20 , R 30 , and R 40 are independently hydrogen, alkyl, allyl, vinyl, or aminoalkyl. As a further example, the one in this embodiment R 10, R 20, R 30, and R 40 are independently hydrogen, alkyl, allyl, vinyl, - (CH 2) d NH 2, - (CH 2) d N [ (CH 2) e NH 2) ] 2 , where d and e is independently 2-4. In each of the above exemplary embodiments of this paragraph, m and z can be independently 0, 1, 2, or 3, and n is 0 or 1.

한 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 화학식 2에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교 아민 중합체는 (i) 화학식 2에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합 또는 (2) 화학식 2에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, X2는 지방족 또는 헤테로지방족이다. 예를 들어, 한 이러한 실시양태에서 X2는 지방족 또는 헤테로지방족이고, R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 지방족, 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 X2는 알킬 또는 아미노알킬이고, R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 X2는 알킬 또는 아미노알킬이고, R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 알킬, 알릴, 비닐 또는 아미노알킬이다. 본 단락의 각각의 상기 예시적 실시양태에서, m 및 z는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3일 수 있고, n은 0 또는 1이다.In one embodiment, the crosslinked amine polymer comprises a moiety of the amine corresponding to formula (2), wherein the crosslinked amine polymer comprises (i) an amine corresponding to formula (2) and a substituent polymerization, or (2) is manufactured by radical polymerization of an amine corresponding to the formula 2, X 2 is an aliphatic or hetero-aliphatic. For example, in one such embodiment, X 2 is an aliphatic or heteroaliphatic, and R 10 , R 20 , R 30 , and R 40 are independently hydrogen, aliphatic, or heteroaliphatic. As a further example, in one such embodiment, X 2 is alkyl or aminoalkyl, and R 10 , R 20 , R 30 , and R 40 are independently hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic. As a further example, in one such embodiment, X 2 is alkyl or aminoalkyl, and R 10 , R 20 , R 30 , and R 40 are independently hydrogen, alkyl, allyl, vinyl or aminoalkyl. In each of the above exemplary embodiments of this paragraph, m and z can be independently 0, 1, 2, or 3, and n is 0 or 1.

한 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 화학식 2에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교 아민 중합체는 (i) 화학식 2에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합 또는 (2) 화학식 2에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, m은 양의 정수이다. 예를 들어, 한 이러한 실시양태에서 m은 양의 정수이고, z는 0이고, R20은 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 m은 양의 정수 (예를 들어, 1 내지 3)이고, z는 양의 정수 (예를 들어, 1 내지 2)이고, X11은 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이고, R20은 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 m은 양의 정수이고, z는 0, 1 또는 2이고, X11은 수소 알킬, 알케닐 또는 아미노알킬이고, R20은 수소, 알킬, 알케닐 또는 아미노알킬이다.In one embodiment, the crosslinked amine polymer comprises a moiety of the amine corresponding to formula (2), wherein the crosslinked amine polymer comprises (i) an amine corresponding to formula (2) and a substituent Or (2) by radical polymerization of an amine corresponding to formula (2), wherein m is a positive integer. For example, in one such embodiment, m is a positive integer, z is 0, and R 20 is hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic. As a further example, in one such embodiment, m is a positive integer (e.g., 1 to 3), z is a positive integer (e.g., 1 to 2), X 11 is hydrogen, aliphatic or hetero And R &lt; 20 &gt; is hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic. As a further example, in one such embodiment, m is a positive integer, z is 0, 1 or 2, X 11 is hydrogen alkyl, alkenyl or aminoalkyl and R 20 is hydrogen, alkyl, alkenyl or amino Alkyl.

한 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 화학식 2에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교 아민 중합체는 (i) 화학식 2에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합 또는 (2) 화학식 2에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, n은 양의 정수이고, R30은 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 n은 0 또는 1이고, R30은 수소, 알킬, 알케닐 또는 아미노알킬이다.In one embodiment, the crosslinked amine polymer comprises a moiety of the amine corresponding to formula (2), wherein the crosslinked amine polymer comprises (i) an amine corresponding to formula (2) and a substituent (2) radical polymerization of amines corresponding to formula (2), wherein n is a positive integer and R &lt; 30 &gt; is hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic. As a further example, in one such embodiment, n is 0 or 1 and R 30 is hydrogen, alkyl, alkenyl or aminoalkyl.

한 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 화학식 2에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교 아민 중합체는 (i) 화학식 2에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합 또는 (2) 화학식 2에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, m 및 n은 독립적으로 음이 아닌 정수이고, X2는 지방족 또는 헤테로지방족이다. 예를 들어, 한 이러한 실시양태에서 m은 0 내지 2이고, n은 0 또는 1이고, X2는 지방족 또는 헤테로지방족이고, R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 m은 0 내지 2이고, n은 0 또는 1이고, X2는 알킬 또는 아미노알킬이고, R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 m은 0 내지 2이고, n은 0 또는 1이고, X2는 알킬 또는 아미노알킬이고, R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 아미노알킬이다.In one embodiment, the crosslinked amine polymer comprises a moiety of the amine corresponding to formula (2), wherein the crosslinked amine polymer comprises (i) an amine corresponding to formula (2) and a substituent Or (2) radical polymerization of an amine corresponding to formula (2), m and n are independently not an integer and X 2 is an aliphatic or heteroaliphatic. For example, in one such embodiment, m is 0 to 2, n is 0 or 1, X 2 is an aliphatic or heteroaliphatic and R 10 , R 20 , R 30 , and R 40 are independently hydrogen, aliphatic Or heteroaliphatic. As a further example, in one such embodiment, m is 0 to 2, n is 0 or 1, X 2 is alkyl or aminoalkyl, and R 10 , R 20 , R 30 , and R 40 are independently hydrogen, Aliphatic or heteroaliphatic. As a further example, in one such embodiment, m is 0 to 2, n is 0 or 1, X 2 is alkyl or aminoalkyl, and R 10 , R 20 , R 30 , and R 40 are independently hydrogen, Alkyl, alkenyl or aminoalkyl.

일부 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 하기 화학식 2a에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교 아민 중합체는 하기 화학식 2a에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합에 의해 제조된다.In some embodiments, the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to the following formula (2a), wherein the crosslinked amine polymer is a copolymer of an amine corresponding to formula (2a) and a polyfunctional crosslinking agent (optionally also including an amine moiety) .

<화학식 2a>&Lt; EMI ID =

Figure pct00021
Figure pct00021

여기서here

m 및 n은 독립적으로 음이 아닌 정수이고;m and n are independently non-negative integers;

각각의 R11은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴이고;Each R &lt; 11 &gt; is independently hydrogen, hydrocarbyl, heteroaliphatic or heteroaryl;

R21 및 R31은 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이고;R 21 and R 31 are independently hydrogen or heteroaliphatic;

R41은 수소, 치환된 히드로카르빌 또는 히드로카르빌이고;R 41 is hydrogen, substituted hydrocarbyl or hydrocarbyl;

X1은

Figure pct00022
이고;X 1 is
Figure pct00022
ego;

X2는 알킬 또는 치환된 히드로카르빌이고;X 2 is alkyl or substituted hydrocarbyl;

각각의 X12는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 아미노알킬, 보론산 또는 할로이고; Each X 12 is independently hydrogen, hydroxy, amino, aminoalkyl, boronic acid or halo;

z는 음이 아닌 수이다.z is a nonnegative number.

한 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 화학식 2a에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교 아민 중합체는 화학식 2a에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합에 의해 제조된다. 예를 들어, 한 이러한 실시양태에서, m 및 z는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, n은 0 또는 1이다.In one embodiment, the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to formula (2a), and the crosslinked amine polymer is obtained by substitution polymerization of an amine corresponding to formula (2a) and a polyfunctional crosslinking agent (optionally also including an amine moiety) . For example, in one such embodiment, m and z are independently 0, 1, 2, or 3, and n is 0 or 1.

한 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 화학식 2a에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교 아민 중합체는 화학식 2a에 상응하는 아민과 다관능성 가교제 (임의로 또한 아민 모이어티를 포함함)의 치환 중합에 의해 제조되고, 각각의 R11은 독립적으로 수소, 지방족, 아미노알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴이고, R21 및 R31은 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이고, R41은 수소, 지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴이다. 예를 들어, 한 이러한 실시양태에서 각각의 R11은 수소, 지방족, 아미노알킬 또는 할로알킬이고, R21 및 R31은 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이고, R41은 수소, 알킬아미노, 아미노알킬, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 각각의 R11은 수소, 지방족, 아미노알킬 또는 할로알킬이고, R21 및 R31은 수소 또는 아미노알킬이고, R41은 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 각각의 R11 및 R41은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아미노알킬이고, R21 및 R31은 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 각각의 R11 및 R41은 독립적으로 수소, 알킬, -(CH2)dNH2, -(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2이고, 여기서 d 및 e는 독립적으로 2-4이고, R21 및 R31은 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이다. 본 단락의 각각의 상기 예시적 실시양태에서, m 및 z는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3일 수 있고, n은 0 또는 1이다.In one embodiment, the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to formula (2a), and the crosslinked amine polymer is obtained by substitution polymerization of an amine corresponding to formula (2a) and a polyfunctional crosslinking agent (optionally also including an amine moiety) And each R 11 is independently hydrogen, aliphatic, aminoalkyl, haloalkyl or heteroaryl, R 21 and R 31 are independently hydrogen or heteroaliphatic and R 41 is hydrogen, aliphatic, aryl, heteroaliphatic or Lt; / RTI &gt; For example, in one such embodiment, each R 11 is hydrogen, aliphatic, aminoalkyl or haloalkyl, R 21 and R 31 are independently hydrogen or heteroaliphatic and R 41 is hydrogen, alkylamino, aminoalkyl, Aliphatic or heteroaliphatic. As a further example, in one such embodiment, each R 11 is hydrogen, aliphatic, aminoalkyl or haloalkyl, R 21 and R 31 are hydrogen or aminoalkyl, and R 41 is hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic. As a further example, in one such embodiment, each of R 11 and R 41 is independently hydrogen, alkyl, or aminoalkyl, and R 21 and R 31 are independently hydrogen or heteroaliphatic. As a further example, the one in this embodiment, each of R 11 and R 41 are independently selected from hydrogen, alkyl, - (CH 2) d NH 2, - (CH 2) d N [(CH 2) e NH 2)] 2 , wherein d and e are independently 2-4, and R 21 and R 31 are independently hydrogen or heteroaliphatic. In each of the above exemplary embodiments of this paragraph, m and z can be independently 0, 1, 2, or 3, and n is 0 or 1.

화학식 2a에 상응하는 반복 유닛을 포함하는 중합체의 합성을 위한 예시적인 아민은 하기 표 1에 제시된 아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.Exemplary amines for the synthesis of polymers comprising repeating units corresponding to formula (2a) include, but are not limited to, the amines set forth in Table 1 below.

<표 1><Table 1>

Figure pct00023
Figure pct00023

Figure pct00024
Figure pct00024

화학식 2a에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 중합체의 합성을 위한 예시적인 가교제는 하기 표 2에 제시된 가교제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.Exemplary crosslinking agents for the synthesis of polymers comprising residues of amines corresponding to Formula (2a) include, but are not limited to, the crosslinking agents set forth in Table 2 below.

<표 2><Table 2>

Figure pct00025
Figure pct00025

일부 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 하기 화학식 2b에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교 아민 중합체는 하기 화학식 2b에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조된다.In some embodiments, the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to the following formula (2b), and the crosslinked amine polymer is prepared by radical polymerization of an amine corresponding to the following formula (2b).

<화학식 2b>(2b)

Figure pct00026
Figure pct00026

여기서here

m 및 n은 독립적으로 음이 아닌 정수이고;m and n are independently non-negative integers;

각각의 R12는 독립적으로 수소, 치환된 히드로카르빌 또는 히드로카르빌이고;Each R &lt; 12 &gt; is independently hydrogen, substituted hydrocarbyl or hydrocarbyl;

R22 및 R32는 독립적으로 수소, 치환된 히드로카르빌 또는 히드로카르빌이고;R 22 and R 32 are independently hydrogen, substituted hydrocarbyl or hydrocarbyl;

R42는 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고;R 42 is hydrogen, hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl;

X1은

Figure pct00027
이고;X 1 is
Figure pct00027
ego;

X2는 알킬, 아미노알킬 또는 알칸올이고;X 2 is alkyl, aminoalkyl or alkanol;

각각의 X13은 독립적으로 수소, 히드록시, 지환족, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 알킬, 헤테로아릴, 보론산 또는 아릴이고;Each X 13 is independently hydrogen, hydroxy, alicyclic, amino, aminoalkyl, halogen, alkyl, heteroaryl, boronic acid, or aryl;

z는 음이 아닌 수이고,z is a nonnegative number,

화학식 2b에 상응하는 아민은 적어도 1개의 알릴 기를 포함한다.The amine corresponding to formula (2b) comprises at least one allyl group.

한 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 화학식 2b에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교 아민 중합체는 화학식 2b에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, m 및 z는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, n은 0 또는 1이다.In one embodiment, the crosslinked amine polymer comprises a residue of the amine corresponding to Formula 2b, and the crosslinked amine polymer is prepared by radical polymerization of the amine corresponding to Formula 2b, wherein m and z are independently 0, 1, 2 Or 3, and n is 0 or 1.

한 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 화학식 2b에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교 아민 중합체는 화학식 1에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, (i) R12 또는 R42는 독립적으로 적어도 1개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함하고/거나, (ii) m은 양의 정수이고, R22는 적어도 1개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함하고/거나, (iii) n은 양의 정수이고, R32는 적어도 1개의 알릴 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 한 이러한 실시양태에서, m 및 z는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, n은 0 또는 1이다. 예를 위해, 한 이러한 실시양태에서 R12 또는 R42는 조합되어 적어도 2개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함한다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서, m은 양의 정수이고, R12, R22 및 R42는 조합되어 적어도 2개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함한다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서, n은 양의 정수이고, R12, R32 및 R42는 조합되어 적어도 2개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함한다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서, m은 양의 정수이고, n은 양의 정수이고, R12, R22, R32 및 R42는 조합되어 적어도 2개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함한다.In one embodiment, the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to formula (2b), and the crosslinked amine polymer is prepared by radical polymerization of an amine corresponding to formula (1), wherein (i) R 12 or R 42 are independently (Ii) m is a positive integer, R 22 comprises at least one allyl or vinyl moiety, and / or (iii) n is a positive integer, and / or , And R 32 includes at least one allyl moiety. For example, in one such embodiment, m and z are independently 0, 1, 2, or 3, and n is 0 or 1. For example, in one such embodiment, R 12 or R 42, in combination, comprises at least two allyl or vinyl moieties. As a further example, in one such embodiment, m is a positive integer and R 12 , R 22 and R 42 in combination comprise at least two allyl or vinyl moieties. As a further example, in one such embodiment, n is a positive integer and R 12 , R 32 and R 42 in combination comprise at least two allyl or vinyl moieties. As a further example, in one such embodiment, m is a positive integer, n is a positive integer, and R 12 , R 22 , R 32 and R 42 in combination comprise at least two allyl or vinyl moieties .

한 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 화학식 2b에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교 아민 중합체는 화학식 2b에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, 각각의 R12는 독립적으로 수소, 아미노알킬, 알릴 또는 비닐이고, R22 및 R32는 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 알케닐, 알칸올, 헤테로아릴, 지환족 헤테로시클릭 또는 아릴이고, R42는 수소 또는 치환된 히드로카르빌이다. 예를 들어, 한 이러한 실시양태에서 각각의 R12는 아미노알킬, 알릴 또는 비닐이고, R22 및 R32는 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 알케닐 또는 알칸올이고, R42는 수소 또는 치환된 히드로카르빌이다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 각각의 R12 및 R42는 독립적으로 수소, 알킬, 알릴, 비닐, -(CH2)dNH2 또는 -(CH2)dN[(CH2)eNH2]2이고, 여기서 d 및 e는 독립적으로 2-4이고, R22 및 R32는 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이다.In one embodiment, the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to Formula 2b, and the crosslinked amine polymer is prepared by radical polymerization of an amine corresponding to Formula 2b, wherein each R 12 is independently hydrogen, aminoalkyl , R 22 and R 32 are independently hydrogen, alkyl, aminoalkyl, haloalkyl, alkenyl, alkanol, heteroaryl, alicyclic heterocyclic or aryl, and R 42 is hydrogen or substituted hydro It is Carville. For example, the respective R 12 in this embodiment is amino-alkyl, allyl or vinyl, R 22 and R 32 are independently hydrogen, alkyl, amino, haloalkyl, alkenyl, or an alkanol, R 42 is Hydrogen or substituted hydrocarbyl. As a further example, the one in this embodiment, each of R 12 and R 42 are independently hydrogen, alkyl, allyl, vinyl, - (CH 2) d NH 2 or - (CH 2) d N [ (CH 2) e NH 2 ] 2 , wherein d and e are independently 2-4, and R 22 and R 32 are independently hydrogen or heteroaliphatic.

화학식 2b로 기재된 중합체의 합성을 위한 예시적인 아민 및 가교제 (또는 그의 염, 예를 들어 그의 염산, 인산, 황산 또는 브로민화수소산 염)는 하기 표 3의 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.Exemplary amines and crosslinkers (or salts thereof, such as hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid or hydrobromic acid salts thereof) for the synthesis of polymers described by formula (2b) include, but are not limited to, those listed in Table 3 below.

<표 3><Table 3>

Figure pct00028
Figure pct00028

일부 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 임의의 화학식 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a 및 2b에 기재된 단량체를 사용하여 생성된 중합체 또는 하기 화학식 3으로 기재된 반복 유닛으로 구성된 선형 중합체와, 외부 가교제 또는 가교 부위로서 역할을 할 수 있는 이미-존재하는 중합체 관능기의 반응으로부터 유래된다. 화학식 3은 X15가 랜덤, 교호, 또는 블록 공중합체인 공중합체 또는 삼원공중합체의 반복 유닛일 수 있다. 화학식 3의 반복 유닛은 또한 분지형 또는 과분지형인 중합체의 반복 유닛을 나타낼 수 있으며, 여기서 1차 분지 지점은 중합체의 주쇄 내의 임의의 원자로부터일 수 있다.In some embodiments, the crosslinked amine polymer comprises a linear polymer comprised of a polymer produced using any of the monomers described in Formulas 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a and 2b or a repeating unit described by Formula 3, Or a reaction of an already-existing polymeric functional group capable of acting as a crosslinking site. Formula (3) may be a repeating unit of a copolymer or a terpolymer in which X 15 is a random, alternating, or block copolymer. The repeating unit of formula (3) may also represent repeating units of a polymer that is branched or hyperbranched, wherein the first branch point may be from any atom in the backbone of the polymer.

<화학식 3>(3)

Figure pct00029
Figure pct00029

여기서here

R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드록실, 아미노, 보론산 또는 할로이고;R 15 , R 16 and R 17 are independently hydrogen, hydrocarbyl, substituted hydrocarbyl, hydroxyl, amino, boronic acid or halo;

X15는

Figure pct00030
이고,X 15 is
Figure pct00030
ego,

X5는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 옥소 (-O-) 또는 아미노이고,X &lt; 5 &gt; is hydrocarbyl, substituted hydrocarbyl, oxo (-O-)

z는 음이 아닌 수이다.z is a nonnegative number.

한 실시양태에서, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 아릴 또는 헤테로아릴이고, X5는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 옥소 또는 아미노이고, m 및 z는 음이 아닌 정수이다. 또 다른 실시양태에서, R15, R16 및 R17은 독립적으로 지방족 또는 헤테로지방족이고, X5는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 옥소 (-O-) 또는 아미노이고, m 및 z는 음이 아닌 정수이다. 또 다른 실시양태에서, R15, R16 및 R17은 독립적으로 불포화 지방족 또는 불포화 헤테로지방족이고, X5는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 옥소 또는 아미노이고, z는 음이 아닌 정수이다. 또 다른 실시양태에서, R15, R16 및 R17은 독립적으로 알킬 또는 헤테로알킬이고, X5는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 옥소 또는 아미노이고, z는 음이 아닌 정수이다. 또 다른 실시양태에서, R15, R16 및 R17은 독립적으로 알킬아미노, 아미노알킬, 히드록실, 아미노, 보론산, 할로, 할로알킬, 알칸올 또는 에테르계이고, X5는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 옥소 또는 아미노이고, z는 음이 아닌 정수이다. 또 다른 실시양태에서, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드록실, 아미노, 보론산 또는 할로이고, X5는 옥소, 아미노, 알킬아미노, 에테르계, 알칸올 또는 할로알킬이고, z는 음이 아닌 정수이다.In one embodiment, R 15 , R 16 and R 17 are independently hydrogen, aryl or heteroaryl, X 5 is hydrocarbyl, substituted hydrocarbyl, oxo or amino, m and z are non- to be. In another embodiment, R 15 , R 16 and R 17 are independently aliphatic or heteroaliphatic, X 5 is hydrocarbyl, substituted hydrocarbyl, oxo (-O-) or amino, m and z are It is a non-negative integer. In another embodiment, R 15 , R 16 and R 17 are independently an unsaturated aliphatic or unsaturated heteroaliphatic, X 5 is hydrocarbyl, substituted hydrocarbyl, oxo or amino, and z is a nonnegative integer . In another embodiment, R 15 , R 16 and R 17 are independently alkyl or heteroalkyl, X 5 is hydrocarbyl, substituted hydrocarbyl, oxo or amino, and z is a nonnegative integer. In another embodiment, R 15 , R 16 and R 17 are independently alkylamino, aminoalkyl, hydroxyl, amino, boronic acid, halo, haloalkyl, alkanol or ether system, X 5 is hydrocarbyl, Substituted hydrocarbyl, oxo or amino, and z is a non-negative integer. In another embodiment, R 15 , R 16 and R 17 are independently hydrogen, hydrocarbyl, substituted hydrocarbyl, hydroxyl, amino, boronic acid or halo and X 5 is oxo, amino, Ether, alkanol or haloalkyl, and z is a non-negative integer.

라디칼 중합 반응에 사용될 수 있는 예시적인 가교제는 1종 이상의 다관능성 가교제, 예컨대: 1,4-비스(알릴아미노)부탄, 1,2-비스(알릴아미노)에탄, 2-(알릴아미노)-1-[2-(알릴아미노)에틸아미노]에탄, 1,3-비스(알릴아미노)프로판, 1,3-비스(알릴아미노)-2-프로판올, 트리알릴아민, 디알릴아민, 디비닐벤젠, 1,7-옥타디엔, 1,6-헵타디엔, 1,8-노나디엔, 1,9-데카디엔, 1,4-디비닐옥시부탄, 1,6-헥사메틸렌비스아크릴아미드, 에틸렌 비스아크릴아미드, N,N'-비스(비닐술포닐아세틸)에틸렌 디아민, 1,3-비스(비닐술포닐) 2-프로판올, 비닐술폰, N,N'-메틸렌비스아크릴아미드 폴리비닐 에테르, 폴리알릴에테르, 디비닐벤젠, 1,4-디비닐옥시부탄, 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.Exemplary crosslinking agents that may be used in the radical polymerization reaction include one or more polyfunctional crosslinking agents such as: 1,4-bis (allylamino) butane, 1,2-bis (allylamino) ethane, 2- (Allylamino) propane, triallylamine, diallylamine, divinylbenzene, divinylbenzene, and the like. 1,6-heptadiene, 1,8-nonadiene, 1,9-decadiene, 1,4-divinyloxybutane, 1,6-hexamethylenebisacrylamide, ethylenebisacryl Amide, N, N'-bis (vinylsulfonylacetyl) ethylenediamine, 1,3-bis (vinylsulfonyl) 2-propanol, vinylsulfone, N, N'- methylenebisacrylamide polyvinyl ether, , Divinylbenzene, 1,4-divinyloxybutane, and combinations thereof, but are not limited thereto.

화학식 1 내지 3의 단량체 및 중합체로부터 유래된 가교 중합체는 용액 또는 벌크 중에서, 또는 분산 매질 중에서 합성될 수 있다. 본 개시내용의 중합체의 합성에 적합한 용매의 예는 물, 저비점 알콜 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올), 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헵탄, 클로로벤젠, 톨루엔을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.The crosslinked polymers derived from the monomers and polymers of formulas (1) to (3) can be synthesized in solution or in bulk, or in a dispersion medium. Examples of solvents suitable for the synthesis of the polymers of this disclosure include, but are not limited to, water, low boiling alcohols (methanol, ethanol, propanol, butanol), dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, heptane, chlorobenzene, toluene .

대안적 중합체 공정은 고립 중합 반응, 일련의 반응을 통한 개별 출발 물질 단량체의 단계적 첨가, 단량체 블록의 단계적 첨가, 조합 또는 임의의 다른 중합 방법, 예컨대 리빙 중합, 직접 중합, 간접 중합, 축합, 라디칼, 에멀젼, 침전 접근법, 스프레이 건조 중합 또는 일부 벌크 가교 반응 방법 및 크기 감소 공정, 예컨대 분쇄, 압축, 압출을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 공정은 회분식, 반-연속식 및 연속식 공정으로 수행될 수 있다. 분산 매질에서의 공정의 경우에, 연속 상은 비-극성 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 탄화수소, 할로겐화 용매, 초임계 이산화탄소일 수 있다. 직접 현탁액 반응에 의하면, 물이 사용될 수 있고, 염은 현탁액의 특성을 조정하기 위해 사용될 수 있다.Alternative polymer processes include isolated polymerization, stepwise addition of individual starting material monomers through a series of reactions, stepwise addition of monomer blocks, combination or any other polymerization method such as living polymerization, direct polymerization, indirect polymerization, condensation, Emulsion, precipitation approaches, spray drying polymerization or some bulk crosslinking reaction methods and size reduction processes such as milling, compression, extrusion. The process can be carried out in batch, semi-continuous and continuous processes. In the case of a process in a dispersion medium, the continuous phase may be a non-polar solvent such as toluene, benzene, hydrocarbons, halogenated solvents, supercritical carbon dioxide. According to the direct suspension reaction, water can be used and the salt can be used to adjust the properties of the suspension.

화학식 1 내지 3에 기재된 출발 분자는 본 발명의 1종 이상의 다른 단량체, 올리고머 또는 다른 중합성 기와 공중합될 수 있다. 이러한 공중합체 아키텍처는 블록 또는 블록-유사 중합체, 그라프트 공중합체, 및 랜덤 공중합체를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 화학식 1 내지 3으로 기재된 단량체의 혼입은 1% 내지 99%의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 공단량체의 혼입은 20% 내지 80%이다.The starting molecules described in formulas (1) to (3) can be copolymerized with one or more other monomers, oligomers or other polymerizable groups of the present invention. Such copolymer architectures can include, but are not limited to, block or block-like polymers, graft copolymers, and random copolymers. The incorporation of the monomers represented by formulas (1) to (3) may range from 1% to 99%. In some embodiments, incorporation of comonomers is 20% to 80%.

단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있는 공단량체의 비제한적 예는 스티렌, 알릴아민 히드로클로라이드, 치환된 알릴아민 히드로클로라이드, 치환된 스티렌, 알킬 아크릴레이트, 치환된 알킬 아크릴레이트, 알킬 메타크릴레이트, 치환된 알킬 메타크릴레이트, 아크릴로니트릴, 메타크릴로니트릴, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, N-알킬아크릴아미드, N-알킬메타크릴아미드, N,N-디알킬아크릴아미드, N,N-디알킬메타크릴아미드, 이소프렌, 부타디엔, 에틸렌, 비닐 아세테이트, N-비닐 아미드, 말레산 유도체, 비닐 에테르, 알릴, 메트알릴 단량체 및 그의 조합을 포함한다. 이들 단량체의 관능화 버전이 또한 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 추가의 구체적인 단량체 또는 공단량체는 2-프로펜-1-일아민, 1-(알릴아미노)-2-아미노에탄, 1-[N-알릴(2-아미노에틸)아미노]-2-아미노에탄, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 프로필 메타크릴레이트 (모든 이성질체), 부틸 메타크릴레이트 (모든 이성질체), 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 이소보르닐 메타크릴레이트, 메타크릴산, 벤질 메타크릴레이트, 페닐 메타크릴레이트, 메타크릴로니트릴, a-메틸스티렌, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트 (모든 이성질체), 부틸 아크릴레이트 (모든 이성질체), 2-에틸헥실 아크릴레이트, 이소보르닐 아크릴레이트, 아크릴산, 벤질 아크릴레이트, 페닐 아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 스티렌, 글리시딜 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트 (모든 이성질체), 히드록시부틸 메타크릴레이트 (모든 이성질체), N,N-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, N,N-디에틸아미노에틸 메타크릴레이트, 트리에틸렌글리콜 메타크릴레이트, 이타콘산 무수물, 이타콘산, 글리시딜 아크릴레이트, 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 히드록시프로필 아크릴레이트 (모든 이성질체), 히드록시부틸 아크릴레이트 (모든 이성질체), N,N-디메틸아미노에틸 아크릴레이트, N,N-디에틸아미노에틸 아크릴레이트, 트리에틸렌글리콜 아크릴레이트, 메타크릴아미드, N-메틸아크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드, N-tert-부틸메타크릴아미드, N-N-부틸메타크릴아미드, N-메틸올메타크릴아미드, N-에틸올메타크릴아미드, N-tert-부틸아크릴 아미드, N-N부틸아크릴아미드, N-메틸올아크릴아미드, N-에틸올아크릴아미드, 4-아크릴로일모르폴린, 비닐 벤조산 (모든 이성질체), 디에틸아미노스티렌 (모든 이성질체), a-메틸비닐 벤조산 (모든 이성질체), 디에틸아미노 a-메틸스티렌 (모든 이성질체), p-비닐벤젠 술폰산, p-비닐벤젠 술폰산 나트륨 염, 트리메톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 트리에톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 트리부톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 디메톡시메틸실릴프로필 메타크릴레이트, 디에톡시메틸실릴프로필 메타크릴레이트, 디부톡시메틸실릴프로필 메타크릴레이트, 디이소프로폭시메틸실릴프로필 메타크릴레이트, 디메톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 디에톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 디부톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 디이소프로폭시실릴프로필 메타크릴레이트, 트리메톡시실릴프로필 아크릴레이트, 트리에톡시실릴프로필 아크릴레이트, 트리부톡시실릴프로필 아크릴레이트, 디메톡시메틸실릴프로필 아크릴레이트, 디에톡시메틸실릴프로필 아크릴레이트, 디부톡시메틸실릴프로필 아크릴레이트, 디이소프로폭시메틸실릴프로필 아크릴레이트, 디메톡시실릴프로필 아크릴레이트, 디에톡시실릴프로필 아크릴레이트, 디부톡시실릴프로필 아크릴레이트, 디이소프로폭시실릴프로필 아크릴레이트, 말레산 무수물, N-페닐말레이미드, N-부틸말레이미드, N-비닐포름아미드, N-비닐 아세트아미드, 알릴아민, 메트알릴아민, 알릴알콜, 메틸-비닐에테르, 에틸비닐에테르, 부틸비닐에테르, 부타디엔, 이소프렌, 클로로프렌, 에틸렌, 비닐 아세테이트, 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.Non-limiting examples of comonomers that may be used alone or in combination include, but are not limited to, styrene, allylamine hydrochloride, substituted allylamine hydrochloride, substituted styrenes, alkyl acrylates, substituted alkyl acrylates, alkyl methacrylates, Alkyl methacrylate, N, N-dialkyl acrylamide, N, N-dialkyl methacrylate, N, N-dialkyl acrylamide, Acrylamide, acrylamide, isoprene, butadiene, ethylene, vinyl acetate, N-vinylamide, maleic acid derivatives, vinyl ether, allyl, methallyl monomers and combinations thereof. Functionalized versions of these monomers may also be used. Additional specific monomers or comonomers that may be used in the present invention include 2-propen-1-ylamine, 1- (allylamino) -2-aminoethane, 1- [N- Methyl methacrylate, ethyl methacrylate, propyl methacrylate (all isomers), butyl methacrylate (all isomers), 2-ethylhexyl methacrylate, isobornyl methacrylate, meta (All isomers), butyl acrylate (all isomers), 2-ethyl (meth) acrylate, Hexyl acrylate, isobornyl acrylate, acrylic acid, benzyl acrylate, phenyl acrylate, acrylonitrile, styrene, glycidyl methacrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate, (All isomers), hydroxybutyl methacrylate (all isomers), N, N-dimethylaminoethyl methacrylate, N, N-diethylaminoethyl methacrylate, triethylene glycol methacrylate (All isomers), hydroxybutyl acrylate (all isomers), N, N-dimethylaminoethylacrylate (all isomers), glycidyl methacrylate, glycidyl acrylate, 2-hydroxyethyl acrylate, Acrylate, N, N-diethylaminoethyl acrylate, triethylene glycol acrylate, methacrylamide, N-methylacrylamide, N, N-dimethylacrylamide, N-tert- Acrylamide, N-methylol methacrylamide, N-ethylol methacrylamide, N-tert-butyl acrylamide, NN butyl acrylamide, N-methylol acrylamide, 4-acryloylmorpholine, vinylbenzoic acid (all isomers), diethylaminostyrene (all isomers), a-methyl vinyl benzoic acid (all isomers), diethylamino a-methyl styrene (all isomers), p- Sulfonic acid, p-vinylbenzenesulfonic acid sodium salt, trimethoxysilylpropyl methacrylate, triethoxysilylpropyl methacrylate, tributoxysilylpropyl methacrylate, dimethoxymethylsilylpropyl methacrylate, diethoxymethylsilyl There may be mentioned methyl methacrylate, ethyl methacrylate, propyl methacrylate, dibutoxymethylsilylpropyl methacrylate, diisopropoxymethylsilylpropyl methacrylate, dimethoxysilylpropyl methacrylate, diethoxysilylpropyl methacrylate, dibutoxysilylpropyl methacrylate, di Isopropoxysilylpropyl methacrylate, trimethoxysilylpropyl acrylate, triethoxysilylpropyl acrylate But are not limited to, acrylate, methacryloxypropyl acrylate, methacryloxypropyl acrylate, ethyl methacrylate, ethyl methacrylate, ethyl methacrylate, ethyl methacrylate, ethyl methacrylate, , Diethoxysilylpropyl acrylate, dibutoxysilylpropyl acrylate, diisopropoxysilylpropyl acrylate, maleic anhydride, N-phenylmaleimide, N-butyl maleimide, N-vinyl formamide, N- But are not limited to, amides, allyl amines, methallyl amines, allyl alcohols, methyl-vinyl ethers, ethyl vinyl ethers, butyl vinyl ethers, butadiene, isoprene, chloroprene, ethylene, vinyl acetate and combinations thereof.

사전형성된 가교 중합체에 대한 추가의 변형은 아민 단량체, 추가의 가교제 및 중합체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 개질제의 첨가를 통해 달성될 수 있다. 변형은 공유적 또는 비-공유적 방법을 통해 달성될 수 있다. 이들 변형은, 사전형성된 가교 중합체의 표면에 편재된 변형을 비롯하여 사전형성된 중합체 물질 전반에 균등하게 또는 불균등하게 분산될 수 있다. 또한, 사전형성된 중합체 내의 나머지 반응성 기, 예컨대 할로알킬 기 및 알릴 기와 일어나는 반응을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 사전형성된 가교 중합체의 물리적 특성을 변화시키기 위한 변형이 이루어질 수 있다. 사전형성된 가교 중합체에 대한 반응 및 변형은 산-염기 반응, 친핵성 치환 반응, 마이클 반응, 비-공유적 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용, 물리적 상호작용 (가교) 및 라디칼 반응을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.Further modifications to the preformed crosslinked polymer can be accomplished through the addition of modifiers including, but not limited to, amine monomers, additional crosslinking agents and polymers. Deformation can be achieved through a shared or non-shared method. These modifications can be evenly or unevenly dispersed throughout the preformed polymeric material, including localized variations on the surface of the pre-formed cross-linked polymer. Variations may also be made to alter the physical properties of the preformed cross-linked polymer, including, but not limited to, reactions with the remainder of the reactive groups in the preformed polymer, such as haloalkyl groups and allyl groups. The reaction and modification to the preformed crosslinked polymer may include an acid-base reaction, a nucleophilic substitution reaction, a Michael reaction, a non-covalent electrostatic interaction, a hydrophobic interaction, a physical interaction (bridging) and a radical reaction But is not limited thereto.

실시예에 보다 상세하게 기재되어 있는 바와 같이, 가교 및/또는 얽힘이 증가된 중합체는 보다 낮은 가교 및/또는 얽힘을 갖는 것보다 낮은 팽윤을 갖는 것으로 발견되었지만, 또한 보다 낮은 가교 및/또는 얽힘 중합체만큼 크거나 그보다 더 큰 표적 이온 (예를 들어, 클로라이드)에 대한 결합 능력을 갖는 한편 포스페이트와 같은 간섭 이온의 결합은 유의하게 감소되었다. 선택성 효과는 2가지 상이한 방식으로 도입하였다: 1) 클로라이드 선택성을 위해 전체적 능력을 희생시켰다. 클로라이드 결합 부위를 포함하지 않는 가교제 (예를 들어 에피클로로히드린)는 증가된 가교를 가능하게 하는 한편 중합체 내로 혼입되는 가교제의 양에 비례하여 전체적 능력은 감소된다. 2) 클로라이드 선택성을 위해 전체적 능력을 보존시킨다: 클로라이드 결합 부위를 포함하는 가교제 (예를 들어 디알릴아민)는 증가된 가교를 가능하게 하는 한편 전체적 능력은 동일하게 유지되거나 단지 소량 감소된다.As described in more detail in the examples, polymers with increased crosslinking and / or entanglement were found to have lower swelling than those with lower crosslinking and / or entanglement, but also lower crosslinking and / or entangling polymers (E.g., chloride), while the binding of interfering ions such as phosphate is significantly reduced. The selectivity effect was introduced in two different ways: 1) Sacrificed overall capacity for chloride selectivity. Cross-linking agents that do not include a chloride linkage moiety (e. G., Epichlorohydrin) allow for increased cross-linking while reducing overall capacity in proportion to the amount of cross-linking agent incorporated into the polymer. 2) Preserve overall capacity for chloride selectivity: Crosslinking agents containing chloride binding sites (eg, diallylamine) allow increased cross-linking while overall capacity remains the same or only a small amount decreases.

본원에 기재된 중합체는 이온 결합 특성, 일반적으로 양전하를 형성하는 양성자 결합에 이어 음이온-결합을 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, 중합체는 클로라이드 결합 특성을 나타낸다. 이온 (예를 들어, 클로라이드) 결합 능력은 이온 결합체가 주어진 용액 중에서 결합할 수 있는 특정한 이온의 양의 척도이다. 예를 들어, 이온-결합 중합체의 결합 능력은 시험관내에서, 예를 들어 물 또는 염수 용액 중, 또는 위장 내강 조건을 대표하는 양이온 및 음이온을 함유하는 용액/매트릭스 중에서, 또는 생체내에서, 예를 들어 이온 (예를 들어, 비카르보네이트 또는 시트레이트) 요 배설물로부터, 또는 생체외에서, 예를 들어 흡인 액체, 예를 들어 실험실 동물, 환자 또는 지원자로부터 수득한 미즙/위장 내강 내용물을 사용하여 측정될 수 있다. 측정은 표적 이온만을 함유하거나, 또는 적어도 중합체에의 결합에 대해 표적 이온과 경쟁하는 다른 경쟁 용질이 없는 용액 중에서 이루어질 수 있다. 이들 경우에, 비-간섭 완충제가 사용될 것이다 (예를 들어 추가의 염화나트륨의 존재 또는 부재 하의 염산 용액). 대안적으로, 측정은 다른 경쟁 용질, 예를 들어 수지에의 결합에 대해 표적 이온과 경쟁하는 다른 이온 또는 대사물을 함유하는 간섭 완충제 중에서 이루어질 수 있다.The polymers described herein exhibit ion-binding properties, typically anion-bonding followed by proton bonding to form a positive charge. In a preferred embodiment, the polymer exhibits chloride bonding properties. The ion (e.g., chloride) binding ability is a measure of the amount of a particular ion an ionic conjugate can bind in a given solution. For example, the binding capacity of the ion-binding polymer can be determined in vitro, for example, in water or a saline solution, or in a solution / matrix containing cation and anion, representative of gastric luminal conditions, or in vivo, (For example, from a bicarbonate or citrate) urinary excretion, or from the exudate / stomach lumen contents obtained in vitro, for example from an aspirating liquid, for example a laboratory animal, patient or volunteer . The measurement may be in a solution containing only the target ion, or at least other competitive solute-free solution that competes with the target ion for binding to the polymer. In these cases, a non-interference buffer will be used (e. G. Hydrochloric acid solution in the presence or absence of additional sodium chloride). Alternatively, the measurement may be made in an interference buffer containing other competing solutes, for example other ions or metabolites competing with the target ion for binding to the resin.

일부 실시양태에서 중합체는 염산에 결합한다. 생체내 사용을 위해, 예를 들어 대사성 산증을 치료하는데 있어서, 중합체는 높은 양성자 및 클로라이드 결합 능력을 갖는 것이 바람직하다. 결합 능력의 시험관내 측정은 반드시 생체내 결합 능력으로 해석되지 않는다. 따라서, 시험관내 및 생체내 능력 둘 다의 면에서 결합 능력을 정의하는 것이 유용하다.In some embodiments, the polymer binds to hydrochloric acid. For in vivo use, for example in the treatment of metabolic acidosis, it is preferred that the polymer has a high proton and chloride binding capacity. In vitro measurements of binding capacity are not necessarily interpreted as binding capacity in vivo. Thus, it is useful to define binding capacity in terms of both in vitro and in vivo capabilities.

HCl 중 본 발명의 중합체의 시험관내 클로라이드 결합 능력은 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15 mmol/g 초과일 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적 이온에 대한 본 발명의 중합체의 시험관내 클로라이드 결합 능력은 약 5.0 mmol/g 초과, 바람직하게는 약 7.0 mmol/g 초과, 보다 바람직하게는 약 9.0 mmol/g 초과, 보다 더 바람직하게는 약 10.0 mmol/g 초과이다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 결합 능력은 약 5.0 mmol/g 내지 약 25 mmol/g, 바람직하게는 약 7.5 mmol/g 내지 약 20 mmol/g, 보다 바람직하게는 약 10 mmol/g 내지 약 15 mmol/g의 범위일 수 있다. 클로라이드 결합 능력을 결정하기 위한 여러 기술이 관련 기술분야에 공지되어 있다.The in vitro chloride binding capacity of the polymers of the invention in HCl may be greater than about 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 mmol / g. In some embodiments, the in vitro chloride binding capacity of the polymers of the invention to the target ion is greater than about 5.0 mmol / g, preferably greater than about 7.0 mmol / g, more preferably greater than about 9.0 mmol / g, Preferably greater than about 10.0 mmol / g. In some embodiments, the chloride binding capacity is from about 5.0 mmol / g to about 25 mmol / g, preferably from about 7.5 mmol / g to about 20 mmol / g, more preferably from about 10 mmol / g to about 15 mmol / g. &lt; / RTI &gt; Several techniques for determining chloride binding ability are known in the art.

생체내 최대 결합 능력 (즉 인간의 GI 관에서 직면할 수 있는 조건에서 결합된 [양성자 및] 클로라이드의 최대 양)은 인공 위액 검정 ("SGF")에서 12-16시간 클로라이드 결합에 의해 평가될 수 있고, 이는 단량체 및 가교제가 얼마나 잘 혼입되었는지의 구조적 척도이다. SGF 값은 중합체의 이론적 최대 결합 능력의 실험적 확인을 나타내고, 출발 물질의 화학량론을 기반으로 계산된 능력과 동일한 범위 내에 속한다.The maximum in vivo binding capacity (i.e., the maximum amount of [proton and] chloride bound in conditions confronting the human GI tract) can be assessed by 12-16 hour chloride binding in an artificial gastric juice assay ("SGF") , Which is a structural measure of how well monomers and crosslinkers are incorporated. The SGF value represents an experimental confirmation of the theoretical maximum binding capacity of the polymer and is within the same range as the calculated ability based on the stoichiometry of the starting material.

양성자 결합과 균형잡히게 하기 위해, 클로라이드는 그의 제거가 혈청 비카르보네이트에 어떠한 부정적 영향도 미치지 않기 때문에 결합을 위해 선택되는 음이온이다. 양성자 양전하를 중성화하기 위해 결합되는 클로라이드 이외의 음이온은 포스페이트, 단쇄 지방산, 장쇄 지방산, 담즙산 또는 다른 유기 또는 무기 음이온을 포함한다. 이들 음이온의 결합은, 클로라이드를 제외하고, 세포내 및 세포외 구획에서 전체적 비카르보네이트 저장에 영향을 미친다.To proton bond and balance, the chloride is an anion chosen for binding because its removal does not have any negative effect on the serum bicarbonate. Anions other than chloride, which are combined to neutralize the proton positive charge, include phosphate, short chain fatty acids, long chain fatty acids, bile acids or other organic or inorganic anions. The binding of these anions affects overall bicarbonate storage in intracellular and extracellular compartments, with the exception of chloride.

클로라이드 결합에 대한 중합체의 선택성은 GI 내강에서 직면하는 다양한 조건, 음이온 및 음이온 농도를 모방한 조건을 사용하여 시험관내에서 평가될 수 있다. 클로라이드 결합은 포스페이트 단독과 대비하여 (예를 들어 SIB [인공 장 완충제]; 또는 GI 관에서 발견되는 음이온의 범위와 대비하여 (예를 들어, SOB) 비교될 수 있다.The selectivity of the polymer for the chloride linkage can be assessed in vitro using conditions that mimic the various conditions, anion and anion concentrations encountered in the GI lumen. Chloride bonds can be compared against phosphate alone (e.g., SIB [artificial intestinal buffer]] or against a range of anions found in the GI tract (e.g., SOB).

일부 실시양태에서, 중합체를 37℃에서 시험 완충제에 1시간 노출시킨 후의 SIB 검정에서의 클로라이드 결합은 중합체 그램당 약 2.0 mmol 초과, 바람직하게는 약 2.5 mmol/g 중합체 초과, 보다 바람직하게는 약 3.0 mmol/g 중합체 초과, 보다 더 바람직하게는 약 3.5 mmol/g 중합체 초과, 가장 바람직하게는 약 4.0 mmol/g 중합체 초과이다.In some embodiments, the chloride bond in the SIB assay after 1 hour exposure of the polymer to the test buffer at 37 DEG C is greater than about 2.0 mmol, preferably greater than about 2.5 mmol / g polymer, more preferably about 3.0 more preferably greater than about 3.5 mmol / g polymer, and most preferably greater than about 4.0 mmol / g polymer.

일부 실시양태에서, 중합체를 37℃에서 시험 완충제에 2시간 노출시킨 후의 SOB 검정에서의 클로라이드 결합은 중합체 그램당 약 1.0 mmol 초과, 바람직하게는 약 2.0 mmol/g 중합체 초과, 보다 바람직하게는 약 3.0 mmol/g 중합체 초과, 보다 더 바람직하게는 약 3.5 mmol/g 중합체 초과, 가장 바람직하게는 약 4.0 mmol/g 중합체 초과이다.In some embodiments, the chloride bond in the SOB assay after 2 hours exposure of the polymer to the test buffer at 37 DEG C is greater than about 1.0 mmol per gram of polymer, preferably greater than about 2.0 mmol / g polymer, more preferably about 3.0 more preferably greater than about 3.5 mmol / g polymer, and most preferably greater than about 4.0 mmol / g polymer.

일부 실시양태에서, 중합체를 37℃에서 시험 완충제에 48시간 노출시킨 후의 SOB 검정에서의 클로라이드 결합은 중합체 그램당 약 0.5 mmol 초과, 바람직하게는 약 1 mmol/g 중합체 초과, 보다 바람직하게는 약 2.0 mmol/g 중합체 초과, 보다 더 바람직하게는 약 3.0 mmol/g 중합체 초과, 가장 바람직하게는 약 4.0 mmol/g 중합체 초과이다. 37℃에서 48시간 노출 후의 SOB 중에서의 클로라이드 결합은 중합체가 GI 관을 통과할 때 클로라이드를 저류시키는 중합체의 능력의 한 척도이다.In some embodiments, the chloride bond in the SOB assay after 48 hours exposure of the polymer to the test buffer at 37 DEG C is greater than about 0.5 mmol per gram of polymer, preferably greater than about 1 mmol / g polymer, more preferably about 2.0 more preferably greater than about 3.0 mmol / g polymer, and most preferably greater than about 4.0 mmol / g polymer. The chloride binding in SOB after 48 hours exposure at 37 占 폚 is a measure of the ability of the polymer to retain the chloride as it passes through the GI tract.

(양성자 및) 클로라이드 저류를 측정하는 또 다른 방식은 중합체를 SOB에 먼저 노출시켜 중합체를 단리한 다음, 예를 들어 "클로라이드 저류 검정" (CRA) 완충제를 사용하여 결장 내강의 전형적인 조건에 중합체를 노출시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 37℃에서 SOB에의 2시간 노출에 이어 37℃에서 CRA에의 48시간 노출 후에 중합체에 결합된 채로 남아있는 클로라이드의 양은 중합체의 그램당 약 0.2 mmol 초과, 바람직하게는 약 0.5 mmol/g 중합체 초과, 보다 바람직하게는 약 1.0 mmol/g 중합체 초과, 보다 더 바람직하게는 약 2.0 mmol/g 중합체 초과, 가장 바람직하게는 약 3.0 mmol/g 중합체 초과이다.Another method of measuring (proton and) chloride retention is to expose the polymer to the typical conditions of the colon lumen using, for example, "chloride retention assay" (CRA) I will. In some embodiments, the amount of chloride remaining bound to the polymer after 48 hours exposure to CRA at 37 DEG C followed by a 2 hour exposure to SOB at 37 DEG C is greater than about 0.2 mmol, preferably greater than about 0.5 mmol / g polymer, more preferably greater than about 1.0 mmol / g polymer, even more preferably greater than about 2.0 mmol / g polymer, and most preferably greater than about 3.0 mmol / g polymer.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 중합체의 생체내 결합 성능은 정상 신기능을 갖는 인간을 비롯한 동물에게 투여한 후에 소변 산 수준에서의 변화를 측정함으로써 평가될 수 있다. 대사 평형에 이르기에 충분한 시간으로 주어진 투여된 중합체의 작용에 의한 신체로부터의 추가의 HCl의 제거 (또는 HCl 평형)는 소변 비카르보네이트, 적정가능한 산, 시트레이트 또는 요 산 배설의 다른 지표에서의 변화에 반영된다.In some embodiments, the in vivo binding performance of the polymers of this disclosure can be assessed by measuring changes in urinary acid levels after administration to an animal, including humans, with normal renal function. The removal of additional HCl from the body (or HCl equilibrium) by action of a given administered polymer for a sufficient time to reach the metabolic equilibrium can be measured in the urine bicarbonate, other measurable acid, citrate or other indicator of uric acid excretion .

양성자를 결합시키기 위해, 중합체의 아민 구성성분은 1급, 2급 또는 3급 아민일 수 있지만, 4급 아민은 아니다. 4급 아민은 모든 생리학적 조건에서 실질적으로 하전된 채로 남아있고, 따라서 음이온이 결합되기 전에 양성자에 결합하지 않는다. 4급 아민의 백분율은 적정 및 역 적정 접근법을 비롯한 다수의 방식으로 측정될 수 있다. 또 다른 간단하지만 정확한 방법은 저 및 고 pH에서의 음이온 (예를 들어 클로라이드) 결합을 비교하는 것이다. 저 pH (예를 들어 SGF 완충제 조건; pH 1.2)에서의 클로라이드 결합은 4급 아민과 다른 아민을 구별하지 않는 반면에, 고 pH (예를 들어 QAA 완충제 조건; pH 11.5)에서의 클로라이드 결합 검정은 구별한다. 이러한 고 pH에서, 1급, 2급 및 3급 아민은 실질적으로 양성자화되지 않고, 클로라이드 결합에 기여하지 않는다. 따라서, 이들 조건 하에 관찰되는 임의의 결합은 영구적으로 하전된 4급 아민의 존재로 인한 것일 수 있다. 저 pH (예를 들어 SGF 조건) 대 고 pH (예를 들어 QAA 조건)에서의 클로라이드 결합의 비교는 4급화 정도의 척도이고, 나아가 클로라이드와 함께 결합된 양성자의 양의 척도이다. 본 개시내용의 중합체는 40%, 30%, 20%, 10%, 가장 바람직하게는 5% 이하의 4급 아민을 함유한다.To combine the protons, the amine component of the polymer may be a primary, secondary or tertiary amine, but not a quaternary amine. Quaternary amines remain substantially charged at all physiological conditions and therefore do not bind to protons before the anion is bound. Percentages of quaternary amines can be measured in a number of ways, including titration and counterproductive approaches. Another simple but accurate method is to compare the anion (e.g., chloride) binding at low and high pH. The chloride binding at low pH (e.g., SGF buffer conditions; pH 1.2) does not distinguish quaternary amines from other amines, while chloride binding assays at high pH (e.g., QAA buffer conditions; pH 11.5) Distinguish. At such high pH, the primary, secondary and tertiary amines are not substantially protonated and do not contribute to chloride bonding. Thus, any bond observed under these conditions may be due to the presence of a permanently charged quaternary amine. A comparison of chloride binding at low pH (for example SGF conditions) and at high pH (for example QAA conditions) is a measure of quaternization degree and furthermore a measure of the amount of protons bound with chloride. The polymers of this disclosure contain 40%, 30%, 20%, 10%, and most preferably 5% or less of a quaternary amine.

본 개시내용의 중합체의 팽윤 비는 가교 정도, 나아가 중합체의 상대적 세공 크기 및 클로라이드보다 큰 (또는 클로라이드보다 큰 수화 비를 갖는) 음이온에 대한 접근성의 실험적 확인을 나타낸다. 일부 실시양태에서 팽윤은 탈이온수 중에서 측정되고, 건조 중합체의 그램당 물의 그램으로 표현된다. 본 개시내용의 중합체는 ≤5g/g, ≤4g/g, ≤3g/g, ≤2g/g 또는 ≤1g/g의 탈이온수 중 팽윤 비를 갖는다.The swell ratio of the polymers of the present disclosure represents an experimental confirmation of the degree of crosslinking, furthermore the relative pore size of the polymer and accessibility to anions greater than chloride (or with a greater hydration ratio than chloride). In some embodiments, the swell is measured in deionized water and expressed in grams of water per gram of dry polymer. The polymer of the present disclosure has a swelling ratio in deionized water of? 5 g / g,? 4 g / g,? 3 g / g,? 2 g / g or? 1 g / g.

중합체가 GI 내강 내에서 거치는 상이한 조건을 통과할 때 클로라이드를 저류시키는 (및 이를 방출하지 않아 다른 음이온과 교환되도록 함) 중합체의 능력은 상대적인 생체내 효능의 예측인자일 수 있는 중요한 특징이다. 클로라이드 저류 검정 (CRA)은 클로라이드 저류를 평가하는데 사용될 수 있다. SOB (인공 장 유기/무기 완충제) 스크린은 클로라이드 및 다른 음이온이 중합체에 결합되도록 하기 위해 먼저 수행되고, 중합체는 단리되고, 결장 내강을 모방한 조건 (예를 들어 저류 검정 매트릭스)에 40시간 동안 노출된다. 중합체가 다시 단리되고, 중합체에 결합된 채로 남아있는 음이온은 수산화나트륨 중으로 용리되고 측정된다. 본 개시내용의 중합체는 기재된 바와 같은 클로라이드 저류 검정에 적용된 후에 50%, 60%, 70%, 80% 초과 또는 가장 바람직하게는 90% 초과의 결합된 클로라이드를 저류시킨다.The ability of a polymer to retain (and allow it to exchange with other anions for not releasing it) as the polymer passes through different conditions throughout the GI lumen is an important feature that may be a predictor of relative in vivo efficacy. A chloride retention assay (CRA) can be used to evaluate chloride retention. The SOB (artificial intestinal organic / inorganic buffer) screen is first performed to allow chloride and other anions to bind to the polymer, and the polymer is isolated and exposed to conditions that mimic the colon lumen (e.g., retention black matrix) for 40 hours do. The polymer is again isolated and the anion remaining bound to the polymer is eluted and measured in sodium hydroxide. The polymers of the present disclosure retain more than 50%, 60%, 70%, 80% or most preferably more than 90% bound chloride after being subjected to the chloride retention assay as described.

불균질 중합 공정을 사용하면, 중합체 입자는 직경이 5 내지 1000 마이크로미터 범위 내, 바람직하게는 10 내지 500 마이크로미터, 가장 바람직하게는 40 - 180 마이크로미터로 제어된 구형 비드로서 수득된다.Using a heterogeneous polymerization process, the polymer particles are obtained as spherical beads whose diameters are controlled in the range of 5 to 1000 micrometers, preferably 10 to 500 micrometers, and most preferably 40 to 180 micrometers.

일반적으로, 본 개시내용의 제약 조성물은 본원에 기재된 양성자-결합, 가교 아민 중합체를 포함한다. 바람직하게는, 가교 아민 중합체를 포함하는 제약 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 중합체가 투여되는 제약의 형태는 분말, 정제, 환제, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 가교 아민 중합체만을 포함한다. 대안적으로, 제약 조성물은 가교 아민 중합체에 더하여 담체, 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이들 제제에 사용될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제 뿐만 아니라 기타의 예는 식품, 음료, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트 및 활석을 포함한다. 제약 조성물에 유용한 제약 부형제는 추가로 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 실리카 및 그의 조합 (프로솔브(Prosolv) 90), 카르보폴, 프로비돈 및 크산탄 검; 향미제, 예컨대 수크로스, 만니톨, 크실리톨, 말토덱스트린, 프룩토스 또는 소르비톨; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 식물성 지방산; 및 임의로 붕해제, 예컨대 크로스카르멜로스 소듐, 겔란 검, 셀룰로스의 저치환 히드록시프로필 에테르, 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함한다. 다른 첨가제는 가소제, 안료, 활석 등을 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 다른 적합한 성분은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고; 예를 들어, 문헌 [Gennaro A R (ed), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition]을 참조한다.Generally, the pharmaceutical compositions of this disclosure include the proton-linked, crosslinked amine polymers described herein. Preferably, a pharmaceutical composition comprising a crosslinked amine polymer is formulated for oral administration. Forms of the pharmaceutical to which the polymer is administered include powders, tablets, pills, lozenges, sachets, cachets, elixirs, suspensions, syrups, soft or hard gelatine capsules and the like. In one embodiment, the pharmaceutical composition comprises only a crosslinked amine polymer. Alternatively, the pharmaceutical composition may comprise a carrier, diluent or excipient in addition to the crosslinked amine polymer. Examples of carriers, excipients and diluents that can be used in these preparations as well as other examples include foods, beverages, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia gum, alginate, tragacanth, gelatin, calcium silicate, Microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, methylcellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, and talc. Pharmaceutical excipients useful in pharmaceutical compositions may additionally include binders such as microcrystalline cellulose, colloidal silica and combinations thereof (Prosolv 90), carbopol, probavidone and xanthan gum; Flavoring agents such as sucrose, mannitol, xylitol, maltodextrin, fructose or sorbitol; Lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, sodium stearyl fumarate and vegetable fatty acids; And optionally disintegrants such as croscarmellose sodium, gellan gum, low substituted hydroxypropyl ethers of cellulose, sodium starch glycolate. Other additives may include plasticizers, pigments, talc, and the like. Such additives and other suitable components are well known in the art; See, for example, Gennaro A R (ed), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 가교 아민 중합체를 포함하는 제약 조성물은 상대적으로 낮은 양의 나트륨을 함유한다. 예를 들어, 한 이러한 실시양태에서 제약 조성물은 용량당 1g 미만의 나트륨을 포함한다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 제약 조성물은 용량당 0.5 g 미만의 나트륨을 포함한다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 제약 조성물은 용량당 0.1 g 미만의 나트륨을 포함한다. 추가의 예로서, 한 이러한 실시양태에서 제약 조성물은 나트륨-무함유이다.In one embodiment, a pharmaceutical composition comprising a crosslinked amine polymer of the present disclosure contains a relatively low amount of sodium. For example, in one such embodiment, the pharmaceutical composition comprises less than 1 g of sodium per dose. As a further example, in one such embodiment, the pharmaceutical composition comprises less than 0.5 grams of sodium per dose. As a further example, in one such embodiment, the pharmaceutical composition comprises less than 0.1 g sodium per dose. As a further example, in one such embodiment, the pharmaceutical composition is sodium-free.

한 실시양태에서, 신규 만성 대사성 산증 치료의 1일 용량은 순응도를 증진시키는 것이고 (대략 1일에 5 g 이하), 이들 1일 용량에서 대략 3 mEq/L의 혈청 비카르보네이트의 임상적으로 유의하고 지속적인 증가가 달성된다. 중합체의 비-흡수 속성 및 이러한 경구 약물에 대한 나트륨 부하 및/또는 다른 유해 이온의 도입의 부재는 혈압 악화 / 고혈압 없이 및/또는 증가된 체액 저류 및 체액 과부하를 유발함이 없이 대사성 산증의 안전한, 만성 치료를 처음으로 가능하게 한다. 또 다른 이익은 신장 질환의 진행 및 평생 신장 대체 요법의 개시까지의 시간 (1주에 3회 투석을 포함하는 말기 신질환 "ESRD") 또는 신장 이식에 대한 필요성을 추가로 늦추는 것이다. 둘 다는 유의한 사망률, 낮은 삶의 질 및 세계적으로 건강관리 시스템에 대한 유의한 부담과 연관된다. 미국에서만, 매년 400,000명의 ESRD 환자 중 대략 20%가 사망하고, 100,000명의 신규 환자가 투석을 시작한다.In one embodiment, the daily dose of the novel chronic metabolic acidosis treatment is to improve compliance (less than 5 g per day) and a clinical indication of approximately 3 mEq / L of serum bicarbonate at these daily doses A significant and sustained increase is achieved. The non-absorbing properties of the polymer and the absence of sodium loading and / or the introduction of other harmful ions to such oral medicaments can be used to provide a safe, safe, and effective way of preventing metabolic acidosis without blood pressure worsening / hypertension and / or causing increased fluid retention and body fluid overload. It makes chronic treatment possible for the first time. Another benefit is to further delay the need for the time to progression of kidney disease and the onset of lifelong kidney replacement therapy (end-stage renal disease "ESRD" involving dialysis three times a week) or kidney transplantation. Both are associated with significant mortality, low quality of life, and a significant burden on the global health care system. In the United States alone, approximately 20% of the 400,000 ESRD patients die annually and 100,000 new patients begin dialysis.

한 실시양태에서, 제약 조성물은 HCl에 결합함으로써 포유동물에서 혈청 비카르보네이트를 증가시키고 혈액 pH를 정상화하는, 대사성 산증의 치료를 위한 나트륨-무함유, 비-흡수, 가교, 아민 중합체를 포함한다. 한 바람직한 실시양태는 위/상부 GI 관에서 H+에 결합한 다음, 적어도 1.6 mEq/L, 보다 바람직하게는 적어도 2 mEq/L, 가장 바람직하게는 3 mEq/L 이상의 혈청 비카르보네이트의 임상적으로 의미있는 증가를 유발하는데 충분한 양으로 Cl-에 결합하는 중합체를 포함한다. HCl 결합의 양은 중합체의 능력 (중합체 1 g당 HCl 5 - 20 mEq의 표적화된 HCl 결합 능력 범위) 및 선택성에 의해 결정된다. 위에서, 유리 아민은 H+ 결합에 의해 양성자화된다. 중합체 상에서 계내 형성된 양전하는 이어서 Cl- 결합에 이용가능하고; 가교 (크기 배제, 메쉬 크기) 및 화학적 모이어티 (조정된 친수성/ 소수성을 통해 보다 큰, 유기 이온 (예컨대 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트 또는 결장에 흔히 존재하는 다른 단쇄 지방산), 포스페이트, 담즙 및 지방산을 밀어내기 위함)를 통해 결합 부위의 접근을 제어함으로써, 클로라이드 이외의 음이온은 조금이라도 더 낮은 정도로 결합된다. 비드 가교 및 아민 결합 부위의 화학적 속성을 조정함으로써, 클로라이드는 하부 GI 관에서 그것이 방출되지 않는 것이 보장되도록 치밀하게 결합될 수 있다. HCl은 규칙적 장 운동/분변을 통해 신체로부터 제거되어, 순 HCl 결합을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 중합체는 일부 4급화/양성자화 아민 기를 갖는 것으로 사전-형성되고, 클로라이드 결합은 시트레이트 또는 카르보네이트와의 이온 교환을 통해 달성되며, 여기서 중합체 상 양이온 결합 부위의 최대 90%는 반대-이온으로서 시트레이트 및/또는 카르보네이트로 사전-부하된다.In one embodiment, the pharmaceutical composition comprises a sodium-free, non-absorbing, crosslinked, amine polymer for the treatment of metabolic acidosis, which increases serum bicarbonate and normalizes blood pH in the mammal by binding to HCl do. One preferred embodiment is the use of a composition according to the invention for binding to H + in the gastrointestinal GI tract and then administering to the patient a clinical test for serum bicarbonate of at least 1.6 mEq / L, more preferably at least 2 mEq / L, most preferably at least 3 mEq / in an amount sufficient to induce an increase in mean as Cl - and a polymer that binds to. The amount of HCl binding is determined by the ability of the polymer (the targeted HCl binding ability range of HCl 5 - 20 mEq / g of polymer) and selectivity. Above, free amines are protonated by H + bonding. Positive charges formed in the polymer phase on the polymer are then available for Cl &lt; - &gt; bonds; (Such as acetate, propionate and butyrate or other short chain fatty acids that are commonly present in the colon), phosphate, bile and fatty acids (such as, for example, acetates, propionates and butyrates or larger chains via coordinated hydrophilic / hydrophobic) By controlling the access of the bonding site through the membrane, the anions other than chloride are bonded to a lesser degree. By adjusting the chemical properties of the bead bridging and amine bonding sites, the chloride can be tightly bonded such that it is not released in the lower GI tract. HCl is removed from the body through regular bowel movements / feces, resulting in net HCl binding. In another embodiment, the polymer is pre-formed with some quaternized / protonated amine group, and the chloride bond is achieved through ion exchange with citrate or carbonate, wherein up to 90 of the cationic bond sites on the polymer % Is pre-loaded with citrate and / or carbonate as the counter-ions.

한 실시양태에서, 포유동물에서 혈청 비카르보네이트를 증가시키고 혈액 pH를 정상화하는 대사성 산증의 치료를 위한 나트륨-무함유, 비-흡수, 아민 중합체의 주요 특성은, 이것이 당뇨병성 신장 질환 환자에서 특히 우려되는 혈압을 증가시키지 않거나 고혈압을 악화시키지 않는다는 것이다. 나트륨 비 도입의 추가의 이익은 심부전 환자에서 특히 우려되는 체액 과부하를 유발하는 체액 저류에서의 관련 증가의 부재이다. 유해 반대-이온의 도입 없이 대사성 산증을 안전하고 효과적으로 치료하는 중합체의 능력은 아직 투석을 진행하지 않은 만성 신장 질환 환자에서 특히 우려되는 신장 질환의 진행을 늦추는 것을 가능하게 한다. 투석의 개시는 적어도 3, 6, 9 또는 12개월 지연될 수 있다.In one embodiment, the main characteristic of a sodium-free, non-absorbing, amine polymer for the treatment of metabolic acidosis that increases serum bicarbonate and normalizes blood pH in mammals is that it can be used in patients with diabetic kidney disease In particular, does not increase the blood pressure of concern or exacerbate hypertension. An additional benefit of sodium non-introduction is the absence of an associated increase in body fluid retention, which is particularly of concern in heart failure patients, which leads to body fluid overload. The ability of the polymer to safely and effectively treat metabolic acidosis without the introduction of noxious counter-ions makes it possible to slow the progression of renal disease, which is of particular concern in patients with chronic kidney disease that have not yet undergone dialysis. The onset of dialysis may be delayed by at least 3, 6, 9, or 12 months.

대사성 산증의 치료를 위한 나트륨-무함유, 비-흡수, 아민 중합체의 또 다른 실시양태에서, 중합체는 (i) GI 관을 통한 수동 또는 능동 흡수를 피하도록 충분히 크고 (ii) 40 - 180 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는 분말, 사쉐 및/또는 츄어블 정제/투여 형태로서 섭취된 경우에 껄끄럽거나 불쾌한 구강 촉감을 유발하지 않도록 충분히 작은 바람직한 입자 크기 범위를 갖는 가교 비드이다. 바람직하게는, 목적하는 입자 크기 형태는 불균질 중합 반응, 예컨대 현탁액 또는 유화 중합을 통해 달성된다. GI 관을 통해 움직이는 대형 부피 중합체 겔과 종종 관련된 환자에서의 GI 부작용을 최소화하기 위해, 낮은 팽윤 비의 중합체가 바람직하다 (물 중 그 자체의 중량의 0.5 - 5배). 또 다른 실시양태에서, 중합체는 결장 및 장에서 Cl-/HCO3 - 교환체 (역수송체)를 차단하는 분자 엔티티를 중합체에 영구적으로/공유적으로 및/또는 일시적으로 부착된 채로 또는 그 자체로 운반한다. 역수송체를 차단하는 것의 순 효과는 장 내강으로부터 Cl-의 흡수 및 혈청으로부터 비카르보네이트의 관련 교환을 감소시켜 혈청 비카르보네이트를 효과적으로 증가시키는 것이다.In another embodiment of the sodium-free, non-absorbing, amine polymer for the treatment of metabolic acidosis, the polymer is (i) sufficiently large to avoid passive or active absorption through the GI tract and (ii) Of the average particle size of the tablet, a sachet, and / or a chewable bead having a desirable particle size range that is sufficiently small so as not to cause nasty or unpleasant mouth feel when ingested as a chewable tablet / dosage form. Preferably, the desired particle size form is achieved through heterogeneous polymerization reactions, such as suspension or emulsion polymerization. In order to minimize GI side effects in patients often associated with large volume polymer gels moving through the GI tract, polymers with low swelling ratios are preferred (0.5 to 5 times their own weight in water). In another embodiment, the polymer in the colon and Chapter Cl - / HCO 3 - exchanger (yeoksusong form) to a molecular entity that blocks remain permanently / covalently and / or temporarily attached to the polymers or by itself Carry. The net effect of blocking the reverse conveyor is to reduce the uptake of Cl - from the intestinal lumen and the associated exchange of bicarbonate from the serum to effectively increase serum bicarbonate.

한 실시양태에서, 가교 아민 중합체는 치료할 상태에 의존하여 다른 활성 제약 작용제와 공-투여될 수 있다. 이러한 공-투여는 2종의 작용제의 동일한 투여 형태로의 동시 투여, 개별 투여 형태로의 동시 투여, 및 개별 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 대사성 산증의 치료를 위해, 가교 아민 중합체는 고혈압, 당뇨병, 비만, 심부전 및 만성 신장 질환의 합병증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 기저 공-이환상태를 치료하는데 요구되는 통상의 치료와 공-투여될 수 있다. 이들 의약 및 가교 아민 중합체는 이들이 임의의 임상적으로 유의한 약물-약물-상호작용을 나타내지 않는 한 동일한 투여 형태 내에 함께 제제화될 수 있고 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 치료 및 가교 아민 중합체는 하나의 투여에 이어 다른 것이 투여되는, 개별적으로 및 순차적으로 투여될 수 있다.In one embodiment, the crosslinked amine polymer can be co-administered with other active pharmaceutical agents depending on the condition being treated. Such co-administration may include simultaneous administration of the two agents to the same dosage form, simultaneous administration into separate dosage forms, and individual administration. For example, for the treatment of metabolic acidosis, the crosslinked amine polymer may be used in combination with conventional treatments, such as, but not limited to, complications of hypertension, diabetes, obesity, heart failure and chronic kidney disease, Co-administered. These pharmaceutical and cross-linked amine polymers may be formulated together and administered simultaneously in the same dosage form, as long as they do not exhibit any clinically significant drug-drug-interaction. Alternatively, these therapeutic and crosslinking amine polymers may be administered separately and sequentially, with one administration followed by another.

추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 1 - 104로 넘버링된 것을 포함한다:In a further embodiment, the invention includes those numbered 1 to 104 below:

실시양태 1. 하기 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 양성자-결합, 가교 아민 중합체를 포함하는 제약 조성물.Embodiment 1. A pharmaceutical composition comprising a proton-binding, crosslinked amine polymer comprising a residue of an amine corresponding to Formula 1:

<화학식 1>&Lt; Formula 1 >

Figure pct00031
Figure pct00031

여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이지만, 단 R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고, 가교 아민 중합체는 (i) pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 5 mmol/g의 평형 양성자 결합 능력 및 적어도 5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합 능력 및 (ii) 약 2 이하의 탈이온수 중 평형 팽윤 비를 갖는다.Wherein R 1 , R 2 and R 3 are independently hydrogen, hydrocarbyl, or substituted hydrocarbyl with the proviso that at least one of R 1 , R 2, and R 3 is other than hydrogen and the crosslinked amine polymer is i) an equilibrium proton-binding ability of at least 5 mmol / g and a chloride ion binding capacity of at least 5 mmol / g in aqueous artificial gastric buffer ("SGF") containing 35 mM NaCl and 63 mM HCl at pH 1.2 and 37 ° C and (ii) an equilibrium swelling ratio of about 2 or less in deionized water.

실시양태 2. 하기 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 양성자-결합, 가교 아민 중합체를 포함하는 제약 조성물.Embodiment 2. A pharmaceutical composition comprising a proton-binding, crosslinked amine polymer comprising a residue of an amine corresponding to Formula 1:

<화학식 1>&Lt; Formula 1 >

Figure pct00032
Figure pct00032

여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌이지만, 단 R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고, 가교 아민 중합체는 약 5 이하의 탈이온수 중 평형 팽윤 비를 갖고, 가교 아민 중합체는 37℃에서 간섭 이온 완충제 중에서 각각 적어도 0.35:1의 클로라이드 이온 대 간섭 이온의 몰비로 결합하고, 여기서 (i) 간섭 이온은 포스페이트 이온이고, 간섭 이온 완충제는 36mM 클로라이드 및 20mM 포스페이트의 pH 5.5의 완충 용액이거나, 또는 (ii) 간섭 이온은 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트 이온 (합한 양)이고, 간섭 이온 완충제는 36mM 클로라이드, 7mM 포스페이트, 1.5mM 시트레이트, 및 5mM 타우로콜레이트를 포함하는 pH 6.2의 완충 용액이다.Wherein R 1, R 2 and R 3 are independently hydrogen, hydrocarbyl, but substituted hydrocarbyl, provided that R 1, R 2 and R at least one of the three will other than hydrogen, crosslinked amine polymer is about 5 And wherein the crosslinked amine polymer binds at a molar ratio of chloride ion to interfering ion of at least 0.35: 1, respectively, in the interfering ion buffer at 37 DEG C, wherein (i) the interfering ion is a phosphate ion, (Ii) the interfering ions are phosphate, citrate, and taurocholate ions (the combined amount), and the interfering ion buffer is 36 mM chloride, 7 mM phosphate, 1.5 &lt; RTI ID = 0.0 &gt; mM citrate, and 5 mM taurocholate.

실시양태 3. 실시양태 1에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 7.5 mmol/g의 평형 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 3. The method of embodiment 1 wherein the crosslinked amine polymer has a equilibrium chloride binding capacity of at least 7.5 mmol / g in aqueous artificial gastric buffer ("SGF") containing 35 mM NaCl and 63 mM HCl at pH 1.2 and 37 ° C. &Lt; / RTI &gt;

실시양태 4. 실시양태 1에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 10 mmol/g의 평형 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 4. The method of embodiment 1 wherein the crosslinked amine polymer has a equilibrium chloride binding capacity of at least 10 mmol / g in aqueous artificial gastric buffer ("SGF") containing 35 mM NaCl and 63 mM HCl at pH 1.2 and 37 ° C. &Lt; / RTI &gt;

실시양태 5. 실시양태 2에 있어서, 가교 아민 중합체가 간섭 이온 완충제 중에서 간섭 음이온 중 어느 하나보다 클로라이드에 더 결합하고, 간섭 이온이 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트 이온이고, 간섭 이온 완충제가 36mM 클로라이드, 7mM 포스페이트, 1.5mM 시트레이트, 및 5mM 타우로콜레이트를 포함하는 pH 6.2의 완충 용액인 제약 조성물.Embodiment 5. The method of embodiment 2 wherein the crosslinked amine polymer is further bonded to chloride more than any of the interfering anions in the interfering ionic buffer, the interfering ions are phosphate, citrate, and taurocholate ions, and the interfering ionic buffer comprises 36 mM chloride , 7 mM phosphate, 1.5 mM citrate, and 5 mM taurocholate.

실시양태 6. 실시양태 2에 있어서, 간섭 이온 완충제 중에서 가교 아민 중합체에 의해 결합된 클로라이드 및 간섭 이온의 합한 양의 적어도 66%가 클로라이드 음이온이고, 간섭 이온이 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트이고, 간섭 이온 완충제가 36mM 클로라이드, 7mM 포스페이트, 1.5mM 시트레이트, 및 5mM 타우로콜레이트를 포함하는 pH 6.2의 완충 용액인 제약 조성물.Embodiment 6. The method of embodiment 2 wherein at least 66% of the combined amount of chloride and interfering ions bound by the crosslinking amine polymer in the interfering ionic buffer is a chloride anion and the interfering ions are phosphate, citrate and taurocholate, Wherein the interference ion buffer is a buffer solution at pH 6.2 comprising 36 mM chloride, 7 mM phosphate, 1.5 mM citrate, and 5 mM taurocholate.

실시양태 7. 실시양태 2에 있어서, 간섭 이온 완충제 중에서 가교 아민 중합체에 의해 결합된 클로라이드 및 간섭 이온의 합한 양의 90% 이상이 클로라이드 음이온이고, 간섭 이온이 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트이고, 간섭 이온 완충제가 36mM 클로라이드, 7mM 포스페이트, 1.5mM 시트레이트, 및 5mM 타우로콜레이트를 포함하는 pH 6.2의 완충 용액인 제약 조성물.Embodiment 7. The method of embodiment 2 wherein at least 90% of the combined amount of chloride and interfering ions bound by the crosslinking amine polymer in the interfering ionic buffer is a chloride anion and the interfering ions are phosphate, citrate and taurocholate, Wherein the interference ion buffer is a buffer solution at pH 6.2 comprising 36 mM chloride, 7 mM phosphate, 1.5 mM citrate, and 5 mM taurocholate.

실시양태 8. 실시양태 2에 있어서, 가교 아민 중합체가 약 4 이하의 탈이온수 중 평형 팽윤 비를 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 8. The pharmaceutical composition of Embodiment 2 wherein the crosslinked amine polymer has an equilibrium swell ratio in deionized water of about 4 or less.

실시양태 9. 실시양태 2에 있어서, 가교 아민 중합체가 약 3 이하의 탈이온수 중 평형 팽윤 비를 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 9. The pharmaceutical composition of embodiment 2 wherein the crosslinked amine polymer has an equilibrium swell ratio in deionized water of about 3 or less.

실시양태 10. 실시양태 2에 있어서, 가교 아민 중합체가 약 2 이하의 탈이온수 중 평형 팽윤 비를 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 10. The pharmaceutical composition of embodiment 2 wherein the crosslinked amine polymer has an equilibrium swell ratio in deionized water of about 2 or less.

실시양태 11. 실시양태 1 내지 실시양태 10 중 어느 한 실시양태에 있어서 R1, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르계, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이지만, 단 각각의 R1, R2 및 R3이 수소가 아닌 것인 제약 조성물.11. The method of any one of embodiments 1 to 10 wherein R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, allyl, vinyl, aryl, aminoalkyl, alkanol, haloalkyl , Hydroxyalkyl, ether, heteroaryl or heterocyclic, with the proviso that each of R 1 , R 2 and R 3 is not hydrogen.

실시양태 12. 실시양태 1 내지 실시양태 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이지만, 단 R1, R2 및 R3 중 적어도 1개가 수소 이외의 것인 제약 조성물.12. The method of any one of embodiments 1 to 11 wherein R 1 , R 2 and R 3 are independently hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic, provided that at least one of R 1 , R 2 and R 3 Wherein the moieties are other than hydrogen.

실시양태 13. 실시양태 1 내지 실시양태 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 아민과, 임의로 또한 아민 모이어티를 포함하는 다관능성 가교제의 치환 중합에 의해 제조된 것인 제약 조성물.Embodiment 13. A pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 12 wherein the crosslinked amine polymer is prepared by substitution polymerization of a multifunctional crosslinking agent comprising an amine and optionally also an amine moiety.

실시양태 14. 실시양태 1 내지 실시양태 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 하기 화학식 1a에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교 아민 중합체가 하기 화학식 1a에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조된 것인 제약 조성물.Embodiment 14. The method of any one of embodiments 1-12, wherein the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to formula (I) wherein the crosslinked amine polymer is a radical polymerization of an amine corresponding to formula &Lt; / RTI &gt;

<화학식 1a><Formula 1a>

Figure pct00033
Figure pct00033

여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이다.Wherein R &lt; 4 &gt; and R &lt; 5 &gt; are independently hydrogen, hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl.

실시양태 15. 실시양태 14에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르계, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭인 제약 조성물.15. The method of embodiment 14 wherein: R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, allyl, vinyl, aryl, aminoalkyl, alkanol, haloalkyl, hydroxyalkyl, ether, Lt; / RTI &gt;

실시양태 16. 실시양태 14에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족인 제약 조성물.Embodiment 16. The pharmaceutical composition of embodiment 14 wherein R 4 and R 5 are independently hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic.

실시양태 17. 실시양태 1 내지 실시양태 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 하기 화학식 1b에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교 아민 중합체가 하기 화학식 1b에 상응하는 아민과 다관능성 가교제의 치환 중합에 의해 제조된 것인 제약 조성물.Embodiment 17. The method of any one of embodiments 1-12, wherein the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to formula (Ib), the crosslinked amine polymer comprises an amine corresponding to formula Lt; RTI ID = 0.0 &gt; crosslinker. &Lt; / RTI &gt;

<화학식 1b>&Lt; EMI ID =

Figure pct00034
Figure pct00034

여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, R6은 지방족이고, R61 및 R62는 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다.Wherein R 4 and R 5 are independently hydrogen, hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl, R 6 is aliphatic, and R 61 and R 62 are independently hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic.

실시양태 18. 실시양태 17에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 포화 탄화수소, 불포화 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬 또는 불포화 헤테로지방족인 제약 조성물.Embodiment 18. The pharmaceutical composition of embodiment 17 wherein R 4 and R 5 are independently hydrogen, saturated hydrocarbon, unsaturated aliphatic, aryl, heteroaryl, heteroalkyl or unsaturated heteroaliphatic.

실시양태 19. 실시양태 17에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르계, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭인 제약 조성물.19. The method of embodiment 17 wherein R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, allyl, vinyl, aryl, aminoalkyl, alkanol, haloalkyl, hydroxyalkyl, ether, Lt; / RTI &gt;

실시양태 20. 실시양태 17에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알릴 또는 아미노알킬인 제약 조성물.Embodiment 20. The pharmaceutical composition of embodiment 17 wherein R 4 and R 5 are independently hydrogen, allyl or aminoalkyl.

실시양태 21. 실시양태 1 내지 실시양태 20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 하기 화학식 1c에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 것인 제약 조성물.Embodiment 21: A pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 20 wherein the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to formula (1c):

<화학식 1c>&Lt; Formula 1c >

Figure pct00035
Figure pct00035

여기서 R7은 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이고, R8은 지방족 또는 헤테로지방족이다.Wherein R 7 is hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic and R 8 is aliphatic or heteroaliphatic.

실시양태 22. 실시양태 1 내지 실시양태 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 하기 화학식 2에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 것인 제약 조성물.Embodiment 22. The pharmaceutical composition of any of embodiments 1 to 12 wherein the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to the formula:

<화학식 2>(2)

Figure pct00036
Figure pct00036

여기서here

m 및 n은 독립적으로 음이 아닌 정수이고;m and n are independently non-negative integers;

R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고;R 10 , R 20 , R 30 , and R 40 are independently hydrogen, hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl;

X1은

Figure pct00037
이고;X 1 is
Figure pct00037
ego;

X2는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고;X 2 is hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl;

각각의 X11은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드록시 또는 아미노이고; Each X 11 is independently hydrogen, hydrocarbyl, substituted hydrocarbyl, hydroxy or amino;

z는 음이 아닌 수이다.z is a nonnegative number.

실시양태 23. 실시양태 22에 있어서, R10, R20, R30, 및 R40이 독립적으로 수소, 지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴이고, m 및 z가 독립적으로 0-3이고, n이 0 또는 1인 제약 조성물.23. The method of embodiment 22 wherein: R 10 , R 20 , R 30 and R 40 are independently hydrogen, aliphatic, aryl, heteroaliphatic or heteroaryl, m and z are independently 0-3 and n 0.0 &gt; 0 &lt; / RTI &gt;

실시양태 24. 실시양태 22 또는 실시양태 23에 있어서, X2가 지방족 또는 헤테로지방족인 제약 조성물.Embodiment 24. The pharmaceutical composition of embodiment 22 or embodiment 23, wherein X 2 is an aliphatic or heteroaliphatic.

실시양태 25. 실시양태 22 내지 실시양태 24 중 어느 한 실시양태에 있어서, m이 1-3이고, X11이 수소, 지방족 또는 헤테로지방족인 제약 조성물.Embodiment 25. The pharmaceutical composition of any of embodiments 22 to 24, wherein m is 1-3 and X &lt; 11 &gt; is hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic.

실시양태 26. 실시양태 1 내지 실시양태 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 하기 화학식 2a에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 것인 제약 조성물. Embodiment 26. A pharmaceutical composition according to any one of Embodiments 1 to 12 wherein the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to Formula 2a.

<화학식 2a>&Lt; EMI ID =

Figure pct00038
Figure pct00038

여기서here

m 및 n은 독립적으로 음이 아닌 정수이고;m and n are independently non-negative integers;

각각의 R11은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴이고;Each R &lt; 11 &gt; is independently hydrogen, hydrocarbyl, heteroaliphatic or heteroaryl;

R21 및 R31은 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이고;R 21 and R 31 are independently hydrogen or heteroaliphatic;

R41은 수소, 치환된 히드로카르빌 또는 히드로카르빌이고;R 41 is hydrogen, substituted hydrocarbyl or hydrocarbyl;

X1은

Figure pct00039
이고;X 1 is
Figure pct00039
ego;

X2는 알킬 또는 치환된 히드로카르빌이고;X 2 is alkyl or substituted hydrocarbyl;

각각의 X12는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 아미노알킬, 보론산 또는 할로이고; Each X 12 is independently hydrogen, hydroxy, amino, aminoalkyl, boronic acid or halo;

z는 음이 아닌 수이다.z is a nonnegative number.

실시양태 27. 실시양태 26에 있어서, m 및 z가 독립적으로 0-3이고, n이 0 또는 1인 제약 조성물.Embodiment 27. The pharmaceutical composition according to Embodiment 26, wherein m and z are independently 0-3 and n is 0 or 1.

실시양태 28. 실시양태 26 또는 실시양태 27에 있어서, R11이 독립적으로 수소, 지방족, 아미노알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴이고, R21 및 R31이 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이고, R41이 수소, 지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴인 제약 조성물.28. A compound according to embodiment 26 or embodiment 27, wherein R 11 is independently hydrogen, aliphatic, aminoalkyl, haloalkyl or heteroaryl, R 21 and R 31 are independently hydrogen or heteroaliphatic and R 41 is Hydrogen, aliphatic, aryl, heteroaliphatic or heteroaryl.

실시양태 29. 실시양태 26 또는 실시양태 27에 있어서, 각각의 R11이 수소, 지방족, 아미노알킬 또는 할로알킬이고, R21 및 R31이 수소 또는 아미노알킬이고, R41이 수소, 지방족 또는 헤테로지방족인 제약 조성물.Embodiment 29. A compound of Embodiment 26 or Embodiment 27, wherein each R 11 is hydrogen, aliphatic, aminoalkyl or haloalkyl, R 21 and R 31 are hydrogen or aminoalkyl, R 41 is hydrogen, aliphatic or hetero Aliphatic &lt; / RTI &gt;

실시양태 30. 실시양태 1 내지 실시양태 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 하기 화학식 2b에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 것인 제약 조성물.Embodiment 30. The pharmaceutical composition of any one of embodiments 1-12, wherein the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to formula (2b).

<화학식 2b>(2b)

Figure pct00040
Figure pct00040

여기서here

m 및 n은 독립적으로 음이 아닌 정수이고;m and n are independently non-negative integers;

각각의 R12는 독립적으로 수소, 치환된 히드로카르빌 또는 히드로카르빌이고;Each R &lt; 12 &gt; is independently hydrogen, substituted hydrocarbyl or hydrocarbyl;

R22 및 R32는 독립적으로 수소 치환된 히드로카르빌 또는 히드로카르빌이고;R 22 and R 32 are independently hydrogen-substituted hydrocarbyl or hydrocarbyl;

R42는 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고;R 42 is hydrogen, hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl;

X1은

Figure pct00041
이고;X 1 is
Figure pct00041
ego;

X2는 알킬, 아미노알킬 또는 알칸올이고;X 2 is alkyl, aminoalkyl or alkanol;

각각의 X13은 독립적으로 수소, 히드록시, 지환족, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 알킬, 헤테로아릴, 보론산 또는 아릴이고;Each X 13 is independently hydrogen, hydroxy, alicyclic, amino, aminoalkyl, halogen, alkyl, heteroaryl, boronic acid, or aryl;

z는 음이 아닌 수이고; z is a nonnegative number;

화학식 2b에 상응하는 아민은 적어도 1개의 알릴 기를 포함한다.The amine corresponding to formula (2b) comprises at least one allyl group.

실시양태 31. 실시양태 30에 있어서, m 및 z가 독립적으로 0-3이고, n이 0 또는 1인 제약 조성물.Embodiment 31. A pharmaceutical composition according to Embodiment 30, wherein m and z are independently 0-3 and n is 0 or 1.

실시양태 32. 실시양태 30 또는 실시양태 31에 있어서, R12 또는 R42가 독립적으로 적어도 1개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함하는 것인 제약 조성물.Embodiment 32. A pharmaceutical composition according to Embodiment 30 or Embodiment 31, wherein R 12 or R 42 independently comprise at least one allyl or vinyl moiety.

실시양태 33. 실시양태 30 또는 실시양태 31에 있어서, (i) m이 양의 정수이고, R12, R22 및 R42가 조합되어 적어도 2개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함하거나, 또는 (ii) n이 양의 정수이고, R12, R32 및 R42가 조합되어 적어도 2개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함하는 것인 제약 조성물.Embodiment 33. A compound according to Embodiment 30 or Embodiment 31, wherein (i) m is a positive integer and R 12 , R 22 and R 42 are combined to comprise at least two allyl or vinyl moieties, or (ii) ) n is a positive integer and R 12 , R 32 and R 42 are combined to comprise at least two allyl or vinyl moieties.

실시양태 34. 실시양태 30 또는 실시양태 31에 있어서, 가교 아민 중합체가 표 1에 제시된 아민 잔기를 포함하는 것인 제약 조성물.Embodiment 34. A pharmaceutical composition according to Embodiment 30 or Embodiment 31, wherein the crosslinked amine polymer comprises an amine residue as shown in Table 1. [

실시양태 35. 실시양태 30, 실시양태 31 및 실시양태 34 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 표 2에 제시된 가교제와 가교된 것인 제약 조성물.Embodiment 35. A pharmaceutical composition according to Embodiment 30, Embodiment 31, and Embodiment 34 wherein the crosslinked amine polymer is crosslinked with a crosslinking agent as set forth in Table 2.

실시양태 36. 실시양태 1 내지 실시양태 35 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 하기 화학식 3에 상응하는 반복 유닛을 포함하는 것인 제약 조성물.Embodiment 36. A pharmaceutical composition according to any one of Embodiment &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 1 &lt; / RTI &gt; through 35, wherein the crosslinked amine polymer comprises a repeating unit corresponding to Formula 3 below.

<화학식 3>(3)

Figure pct00042
Figure pct00042

여기서here

R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드록실, 아미노, 보론산 또는 할로이고;R 15 , R 16 and R 17 are independently hydrogen, hydrocarbyl, substituted hydrocarbyl, hydroxyl, amino, boronic acid or halo;

X15는

Figure pct00043
이고;X 15 is
Figure pct00043
ego;

X5는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 옥소 (-O-) 또는 아미노이고; X 5 is hydrocarbyl, substituted hydrocarbyl, oxo (-O-) or amino;

z는 음이 아닌 수이다.z is a nonnegative number.

실시양태 37. 실시양태 36에 있어서, R15, R16 및 R17이 독립적으로 지방족 또는 헤테로지방족인 제약 조성물.Embodiment 37. A pharmaceutical composition according to Embodiment 36, wherein R 15 , R 16 and R 17 are independently aliphatic or heteroaliphatic.

실시양태 38. 실시양태 36 또는 실시양태 37에 있어서, X5가 옥소, 아미노, 알킬아미노, 에테르계, 알칸올 또는 할로알킬인 제약 조성물.Embodiment 38 embodiment 36 or the embodiment according to aspect 37, X 5 is oxo, amino, alkylamino, ether, alkanol or haloalkyl of pharmaceutical compositions.

실시양태 39. 실시양태 1 내지 실시양태 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 (i) 다관능성 시약 중 적어도 1종이 아민 모이어티를 포함하는 것인 다관능성 시약의 치환 중합, (2) 적어도 1개의 아민 모이어티 또는 질소 함유 모이어티를 포함하는 단량체의 라디칼 중합, 또는 (3) 아민-함유 중간체와, 임의로 아민 모이어티를 함유하는 가교제의 가교에 의해 제조된 것인 제약 조성물.Embodiment 39. The process of Embodiments 1 to 12 wherein the crosslinked amine polymer is selected from the group consisting of (i) a substitution polymerization of a polyfunctional reagent wherein at least one of the polyfunctional reagents comprises an amine moiety, (2) ) Radical polymerization of monomers comprising at least one amine moiety or nitrogen containing moiety, or (3) Crosslinking of a cross-linking agent containing an amine-containing intermediate and optionally an amine moiety.

실시양태 40. 실시양태 39에 있어서, 가교 아민 중합체가 가교 단독중합체 또는 가교 공중합체인 제약 조성물.Embodiment 40. The pharmaceutical composition of embodiment 39 wherein the crosslinked amine polymer is a crosslinked homopolymer or a crosslinked copolymer.

실시양태 41. 실시양태 39에 있어서, 가교 아민 중합체가 동일하거나 다양한 길이의 반복 링커 유닛에 의해 분리된 유리 아민 모이어티를 포함하는 것인 제약 조성물.Embodiment 41. A pharmaceutical composition according to Embodiment 39 wherein the crosslinked amine polymer comprises a free amine moiety separated by a repeating linker unit of the same or varying length.

실시양태 42. 실시양태 39에 있어서, 가교 아민 중합체가 치환 중합 반응에서 아민-함유 단량체와 가교제의 중합에 의해 제조된 것인 제약 조성물.Embodiment 42. A pharmaceutical composition according to Embodiment 39, wherein the crosslinked amine polymer is prepared by polymerization of an amine-containing monomer and a crosslinking agent in a substitution polymerization reaction.

실시양태 43. 실시양태 42에 있어서, 아민-함유 단량체가 치환 중합 반응에 참여하는 적어도 2개의 반응성 아민 모이어티를 보유하는 선형 아민인 제약 조성물.Embodiment 43. A pharmaceutical composition according to Embodiment 42, wherein the amine-containing monomer is a linear amine having at least two reactive amine moieties participating in a displacement polymerization reaction.

실시양태 44. 실시양태 42 또는 실시양태 43에 있어서, 아민-함유 단량체가 1,3-비스[비스(2-아미노에틸)아미노]프로판, 3-아미노-1-{[2-(비스{2-[비스(3-아미노프로필)아미노]에틸}아미노)에틸](3-아미노프로필)아미노}프로판, 2-[비스(2-아미노에틸)아미노]에탄아민, 트리스(3-아미노프로필)아민, 1,4-비스[비스(3-아미노프로필)아미노]부탄, 1,2-에탄디아민, 2-아미노-1-(2-아미노에틸아미노)에탄, 1,2-비스(2-아미노에틸아미노)에탄, 1,3-프로판디아민, 3,3'-디아미노디프로필아민, 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민, 2-메틸-1,3-프로판디아민, N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민, N-메틸-1,3-디아미노프로판, 3,3'-디아미노-N-메틸디프로필아민, 1,3-디아미노펜탄, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 2-메틸-1,5-디아미노펜탄, 1,2-디아미노프로판, 1,10-디아미노데칸, 1,8-디아미노옥탄, 1,9-디아미노옥탄, 1,7-디아미노헵탄, 1,6-디아미노헥산, 1,5-디아미노펜탄, 3-브로모프로필아민 히드로브로마이드, N,2-디메틸-1,3-프로판디아민, N-이소프로필-1,3-디아미노프로판, N,N'-비스(2-아미노에틸)-1,3-프로판디아민, N,N'-비스(3-아미노프로필)에틸렌디아민, N,N'-비스(3-아미노프로필)-1,4-부탄디아민 테트라히드로클로라이드, 1,3-디아미노-2-프로판올, N-에틸에틸렌디아민, 2,2'-디아미노-N-메틸디에틸아민, N,N'-디에틸에틸렌디아민, N-이소프로필에틸렌디아민, N-메틸에틸렌디아민, N,N'-디-tert-부틸에틸렌디아민, N,N'-디이소프로필에틸렌디아민, N,N'-디메틸에틸렌디아민, N-부틸에틸렌디아민, 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올, 1,4,7,10,13,16-헥사아자시클로옥타데칸, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 1,4,7-트리아자시클로노난, N,N'-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민, 피페라진, 비스(헥사메틸렌)트리아민, N-(3-히드록시프로필)에틸렌디아민, N-(2-아미노에틸)피페라진, 2-메틸피페라진, 호모피페라진, 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸, 1,4,8,12-테트라아자시클로펜타데칸, 2-(아미노메틸)피페리딘, 또는 3-(메틸아미노)피롤리디노인 제약 조성물.44. The process of embodiment 42 or embodiment 43 wherein the amine-containing monomer is selected from the group consisting of 1,3-bis [bis (2-aminoethyl) amino] propane, (3-aminopropyl) amino] ethyl} amino) ethyl] (3-aminopropyl) amino} propane, 2- [bis (2-aminopropyl) amino] butane, 1,2-ethanediamine, 2-amino- 1,3-propanediamine, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine, 2-methyl- -Dimethyl-1,3-propanediamine, N-methyl-1,3-diaminopropane, 3,3'-diamino-N-methyldipropylamine, Methyl-1,5-diaminopentane, 1,2-diaminopropane, 1,10-diaminodecane, 1,8-diaminooctane, 1,9-diaminooctane , One , 7-diaminoheptane, 1,6-diaminohexane, 1,5-diaminopentane, 3-bromopropylamine hydrobromide, N, 1,3-diaminopropane, N, N'-bis (2-aminoethyl) -1,3-propanediamine, N, N'- 1,3-diamino-2-propanol, N-ethylethylenediamine, 2,2'-diamino-N-methyldiethylamine, N, N, N'-diethylethylenediamine, N, N'-diisopropylethylenediamine, N, N'-diethylethylenediamine, N-isopropylethylenediamine, N-methylethylenediamine, Dimethylethylenediamine, N-butylethylenediamine, 2- (2-aminoethylamino) ethanol, 1,4,7,10,13,16-hexaazacyclooctadecane, 1,4,7,10-tetraazacyclo Dodecane, 1,4,7-triazacyclononane, N, N'-bis (2-hydroxyethyl) ethylenediamine, piperazine, bis Methylene) triamine, N- (3-hydroxypropyl) ethylenediamine, N- (2-aminoethyl) piperazine, 2-methylpiperazine, homopiperazine, 1,4,8,11-tetraazacyclotetra Decane, 1,4,8,12-tetraazacyclopentadecane, 2- (aminomethyl) piperidine, or 3- (methylamino) pyrrolidino.

실시양태 45. 실시양태 39, 실시양태 41, 실시양태 43 및 실시양태 44 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교제가 디할로알칸, 할로알킬옥시란, 알킬옥시란 술포네이트, 디(할로알킬)아민, 트리(할로알킬) 아민, 디에폭시드, 트리에폭시드, 테트라에폭시드, 비스(할로메틸)벤젠, 트리(할로메틸)벤젠, 테트라(할로메틸)벤젠, 에피할로히드린, 예컨대 에피클로로히드린 및 에피브로모히드린 폴리(에피클로로히드린), (아이오도메틸)옥시란, 글리시딜 토실레이트, 글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트, 4-토실옥시-1,2-에폭시부탄, 브로모-1,2-에폭시부탄, 1,2-디브로모에탄, 1,3-디클로로프로판, 1,2-디클로로에탄, 1-브로모-2-클로로에탄, 1,3-디브로모프로판, 비스(2-클로로에틸)아민, 트리스(2-클로로에틸)아민, 및 비스(2-클로로에틸)메틸아민, 1,3-부타디엔 디에폭시드, 1,5-헥사디엔 디에폭시드, 디글리시딜 에테르, 1,2,7,8-디에폭시옥탄, 1,2,9,10-디에폭시데칸, 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르, 1,2 에탄디올디글리시딜 에테르, 글리세롤 디글리시딜 에테르, 1,3-디글리시딜 글리세릴 에테르, N,N-디글리시딜아닐린, 네오펜틸 글리콜 디글리시딜 에테르, 디에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 1,4-비스(글리시딜옥시)벤젠, 레조르시놀 디글리시딜 에테르, 1,6-헥산디올 디글리시딜 에테르, 트리메틸올프로판 디글리시딜 에테르, 1,4-시클로헥산디메탄올 디글리시딜 에테르, 1,3-비스-(2,3-에폭시프로필옥시)-2-(2,3-디히드록시프로필옥시)프로판, 1,2-시클로헥산디카르복실산 디글리시딜 에스테르, 2,2'-비스(글리시딜옥시)디페닐메탄, 비스페놀 F 디글리시딜 에테르, 1,4-비스(2',3'에폭시프로필)퍼플루오로-n-부탄, 2,6-디(옥시란-2-일메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로피롤로[3,4-f]이소인돌-1,3,5,7-테트라온, 비스페놀 A 디글리시딜 에테르, 에틸 5-히드록시-6,8-디(옥시란-2-일메틸)-4-옥소-4-h-크로멘-2-카르복실레이트, 비스[4-(2,3-에폭시-프로필티오)페닐]-술피드, 1,3-비스(3-글리시독시프로필)테트라메틸디실록산, 9,9-비스[4-(글리시딜옥시)페닐]플루오린, 트리에폭시이소시아누레이트, 글리세롤 트리글리시딜 에테르, N,N-디글리시딜-4-글리시딜옥시아닐린, 이소시아누르산 (S,S,S)-트리글리시딜 에스테르, 이소시아누르산 (R,R,R)-트리글리시딜 에스테르, 트리글리시딜 이소시아누레이트, 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르, 글리세롤 프로폭실레이트 트리글리시딜 에테르, 트리페닐롤메탄 트리글리시딜 에테르, 3,7,14-트리스[[3-(에폭시프로폭시)프로필]디메틸실릴옥시]-1,3,5,7,9,11,14-헵타시클로펜틸트리시클로[7,3,3,15,11]헵타실록산, 4,4'메틸렌비스(N,N-디글리시딜아닐린), 비스(할로메틸)벤젠, 비스(할로메틸)비페닐 및 비스(할로메틸)나프탈렌, 톨루엔 디이소시아네이트, 아크릴롤 클로라이드, 메틸 아크릴레이트, 에틸렌 비스아크릴아미드, 피로멜리트산 이무수물, 숙시닐 디클로라이드, 디메틸숙시네이트, 3-클로로-1-(3-클로로프로필아미노-2-프로판올, 1,2-비스(3-클로로프로필아미노)에탄, 비스(3-클로로프로필)아민, 1,3-디클로로-2-프로판올, 1,3-디클로로프로판, 1-클로로-2,3-에폭시프로판, 트리스[(2-옥시라닐)메틸]아민, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.Embodiment 45. The method of Embodiment 39, Embodiment 41, Embodiment 43, and Embodiment 44 wherein the crosslinking agent is a dihaloalkane, haloalkyloxirane, alkyloxirane sulfonate, di (haloalkyl) amine , Tri (haloalkyl) amine, diepoxide, triepoxide, tetraepoxide, bis (halomethyl) benzene, tri (halomethyl) benzene, tetra (halomethyl) benzene, epihalohydrin such as epichlorohydrin Hydrin and epibromohydrin poly (epichlorohydrin), (iodomethyl) oxirane, glycidyl tosylate, glycidyl 3-nitrobenzenesulfonate, 4-tosyloxy-1,2-epoxybutane , Bromo-1,2-epoxybutane, 1,2-dibromoethane, 1,3-dichloropropane, 1,2-dichloroethane, 1-bromo-2-chloroethane, (2-chloroethyl) amine, tris (2-chloroethyl) amine and bis (2-chloroethyl) methylamine, 1,3-butadiene diepoxide, 1,5-hex Dienepoxide, diglycidyl ether, 1,2,7,8-diepoxy octane, 1,2,9,10-diepoxydecane, ethylene glycol diglycidyl ether, propylene glycol diglycidyl ether , 1,4-butanediol diglycidyl ether, 1,2 ethanediol diglycidyl ether, glycerol diglycidyl ether, 1,3-diglycidyl glyceryl ether, N, N-diglycidyl Aniline, neopentyl glycol diglycidyl ether, diethylene glycol diglycidyl ether, 1,4-bis (glycidyloxy) benzene, resorcinol diglycidyl ether, 1,6-hexanediol diglyme Cyclohexanedimethanol diglycidyl ether, 1,3-bis- (2,3-epoxypropyloxy) -2- (2,3-dihydroxypropyl) glycidyl ether, Bis (glycidyloxy) diphenylmethane, bisphenol F diglycidyl ether, 1, 2-cyclohexanedicarboxylic acid diglycidyl ester, 2,2'-bis 4-Rain (2 ', 3' epoxypropyl) perfluoro-n-butane, 2,6-di (oxiran-2-ylmethyl) -1,2,3,5,6,7- hexahydropyrrolo [3 , 4-f] isoindole-1,3,5,7-tetraene, bisphenol A diglycidyl ether, ethyl 5-hydroxy-6,8-di (oxiran- (1,3-bis (3-glycidoxypropyl) tetramethyl-1,3-bis (4-hydroxyphenyl) Diisocyanates such as disiloxane, 9,9-bis [4- (glycidyloxy) phenyl] fluorine, triepoxyisocyanurate, glycerol triglycidyl ether, N, N-diglycidyl- (R, R, R) -triglycidyl ester, triglycidyl isocyanurate, trimethylolpropane triglycidyl ether (R, R, , Glycerol propoxylate triglycidyl ether, triphenylolmethane triglycidyl ether, 3,7,14-tris [[3- (epoxide Heptacyclopentyltricyclo [7,3,3,15,11] hepta-siloxane, 4,4'-methylenebis (triphenylphosphine) N, N-diglycidyl aniline), bis (halomethyl) benzene, bis (halomethyl) biphenyl and bis (halomethyl) naphthalene, toluene diisocyanate, acrylol chloride, methyl acrylate, ethylene bisacrylamide, (3-chloropropylamino-2-propanol, 1,2-bis (3-chloropropylamino) ethane, bis (3- Dichloropropane, 1,3-dichloropropane, 1-chloro-2,3-epoxypropane, tris [(2-oxiranyl) methyl] amine, and combinations thereof &Lt; / RTI &gt;

실시양태 46. 실시양태 39에 있어서, 가교 아민 중합체의 제조가 적어도 1개의 아민 모이어티 또는 질소 함유 모이어티를 포함하는 아민 단량체의 라디칼 중합을 포함하는 것인 제약 조성물.Embodiment 46. A pharmaceutical composition according to Embodiment 39 wherein the preparation of the crosslinked amine polymer comprises a radical polymerization of an amine monomer comprising at least one amine moiety or a nitrogen containing moiety.

실시양태 47. 실시양태 1 내지 실시양태 46 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 약 1.5 이하의 탈이온수 중 평형 팽윤 비를 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 47. A pharmaceutical composition according to any one of Embodiment &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 1 &lt; / RTI &gt; to 46 wherein the crosslinked amine polymer has an equilibrium swell ratio in deionized water of about 1.5 or less.

실시양태 48. 실시양태 1 내지 실시양태 47 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 약 1 이하의 탈이온수 중 평형 팽윤 비를 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 48. A pharmaceutical composition according to any one of embodiments &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 1 &lt; / RTI &gt; to 47 wherein the crosslinked amine polymer has an equilibrium swell ratio in deionized water of about 1 or less.

실시양태 49. 실시양태 1 내지 실시양태 48 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 5.5로 완충된 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, 및 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES)을 함유하는 수성 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 중에서 37℃에서 각각 적어도 0.5:1의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 몰비를 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 49. Embodiment 1 to embodiment 48 according to any one of the embodiments, the amine crosslinked polymer is a pH 5.5 with 36 mM NaCl, 20 mM NaH 2 PO 4, and 50 mM 2- (N- morpholino buffered to a furnace ("SIB") containing ethane sulfonic acid (MES) at 37 [deg.] C at a chloride ion to phosphate ion conjugation molar ratio of at least 0.5: 1, respectively.

실시양태 50. 실시양태 1 내지 실시양태 49 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 5.5로 완충된 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, 및 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES)을 함유하는 수성 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 중에서 37℃에서 각각 적어도 1:1의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 몰비를 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 50. Embodiments 1 to 49 according to any one of embodiments embodiment, the amine crosslinked polymer is a charged in pH 5.5 36 mM NaCl, 20 mM NaH 2 PO 4, and 50 mM 2- (N- morpholino ) Ethane sulfonic acid (MES) at 37 &lt; 0 &gt; C in aqueous artificial small intestinal inorganic buffer ("SIB") containing at least 1: 1 chloride ion to phosphate ion binding molar ratio, respectively.

실시양태 51. 실시양태 1 내지 실시양태 50 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 5.5로 완충된 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, 및 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES)을 함유하는 수성 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 중에서 37℃에서 각각 적어도 2:1의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 몰비를 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 51. Embodiments 1 to 50 according to any one of embodiments embodiment, the amine crosslinked polymer is a charged in pH 5.5 36 mM NaCl, 20 mM NaH 2 PO 4, and 50 mM 2- (N- morpholino ) Ethane sulfonic acid (MES) at 37 [deg.] C in an aqueous artificial intestinal inorganic buffer ("SIB") containing at least 2: 1 chloride ion to phosphate ion binding molar ratio.

실시양태 52. 실시양태 1 내지 실시양태 51 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 10 mmol/g의 양성자 결합 능력 및 적어도 10 mmol/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 52. A pharmaceutical composition according to Embodiment &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 51-51, &lt; / RTI &gt; wherein the crosslinked amine polymer is at least one of aqueous artificial gastric buffer ("SGF") containing 35 mM NaCl and 63 mM HCl at pH 1.2 and 37 ° C. A proton binding ability of 10 mmol / g and a chloride ion binding capacity of at least 10 mmol / g.

실시양태 53. 실시양태 1 내지 실시양태 52 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 12 mmol/g의 평형 양성자 결합 능력 및 적어도 12 mmol/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 53. The method of Embodiment &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 53 &lt; / RTI &gt; 52 wherein at least one of the crosslinked amine polymers comprises at least two of the aqueous artificial gastric buffer ("SGF") containing 35 mM NaCl and 63 mM HCl at pH 1.2 and 37 ° C. 12 mmol / g equilibrium proton binding ability and at least 12 mmol / g chloride ion binding capacity.

실시양태 54. 실시양태 1 내지 실시양태 53 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 14 mmol/g의 평형 양성자 결합 능력 및 적어도 14 mmol/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 54. The method of embodiment 53 wherein the crosslinked amine polymer is at least one of waterborne artificial gastric buffer ("SGF") containing 35 mM NaCl and 63 mM HCl at pH 1.2 and 37 ° C. 14 mmol / g equilibrium proton binding ability and at least 14 mmol / g chloride ion binding capacity.

실시양태 55. 실시양태 1 내지 실시양태 54 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 6.2로 완충된 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES), 50 mM 아세트산나트륨, 36 mM 염화나트륨, 7mM 인산나트륨, 1.5 mM 시트르산나트륨, 30 mM 올레산 및 5 mM 타우로콜산나트륨을 함유하는 수성 인공 소장 유기 및 무기 완충제 ("SOB") 중에서 37℃에서 적어도 1 mmol/g의 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 55. The process of Embodiment &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 1 &lt; / RTI &gt; 54 wherein the crosslinked amine polymer comprises 50 mM 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (MES) buffered to pH 6.2, 50 mM sodium acetate, ("SOB") containing 36 mM sodium chloride, 7 mM sodium phosphate, 1.5 mM sodium citrate, 30 mM oleic acid and 5 mM sodium taurocholate at 37 & &Lt; / RTI &gt;

실시양태 56. 실시양태 1 내지 실시양태 55 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 6.2로 완충된 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES), 50 mM 아세트산나트륨, 36 mM 염화나트륨, 7mM 인산나트륨, 1.5 mM 시트르산나트륨, 30 mM 올레산 및 5 mM 타우로콜산나트륨을 함유하는 수성 인공 소장 유기 및 무기 완충제 ("SOB") 중에서 37℃에서 적어도 2 mmol/g의 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 56. The method of Embodiment &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 1 &lt; / RTI &gt; 55, wherein the crosslinked amine polymer comprises 50 mM 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (MES) buffered to pH 6.2, 50 mM sodium acetate, At 37 ° C in aqueous artificial small organic and inorganic buffer ("SOB") containing 36 mM sodium chloride, 7 mM sodium phosphate, 1.5 mM sodium citrate, 30 mM oleic acid and 5 mM sodium taurocholate at a concentration of at least 2 mmol / &Lt; / RTI &gt;

실시양태 57. 실시양태 1 내지 실시양태 56 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 6.2로 완충된 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES), 50 mM 아세트산나트륨, 36 mM 염화나트륨, 7mM 인산나트륨, 1.5 mM 시트르산나트륨, 30 mM 올레산 및 5 mM 타우로콜산나트륨을 함유하는 수성 인공 소장 유기 및 무기 완충제 ("SOB") 중에서 37℃에서 적어도 3 mmol/g의 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 57. The method of Embodiment &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 57 &lt; / RTI &gt; wherein the crosslinked amine polymer comprises 50 mM 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (MES) buffered to pH 6.2, 50 mM sodium acetate, At 37 ° C in aqueous artificial small organic and inorganic buffer ("SOB") containing 36 mM sodium chloride, 7 mM sodium phosphate, 1.5 mM sodium citrate, 30 mM oleic acid and 5 mM sodium taurocholate at a concentration of at least 3 mmol / &Lt; / RTI &gt;

실시양태 58. 실시양태 1 내지 실시양태 57 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 6.2로 완충된 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES), 50 mM 아세트산나트륨, 36 mM 염화나트륨, 7mM 인산나트륨, 1.5 mM 시트르산나트륨, 30 mM 올레산 및 5 mM 타우로콜산나트륨을 함유하는 수성 인공 소장 유기 및 무기 완충제 ("SOB") 중에서 37℃에서 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 58. The combination of Embodiment &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 58 &lt; / RTI &gt; wherein the crosslinked amine polymer comprises 50 mM 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (MES) buffered to pH 6.2, 50 mM sodium acetate, ("SOB") containing 36 mM sodium chloride, 7 mM sodium phosphate, 1.5 mM sodium citrate, 30 mM oleic acid and 5 mM sodium taurocholate at 37 ° C. in a solution containing at least 4 mmol / g of chloride bond &Lt; / RTI &gt;

실시양태 59. 실시양태 1 내지 실시양태 58 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 6.2로 완충된 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES), 50 mM 아세트산나트륨, 36 mM 염화나트륨, 7mM 인산나트륨, 1.5 mM 시트르산나트륨, 30 mM 올레산 및 5 mM 타우로콜산나트륨을 함유하는 수성 인공 소장 유기 및 무기 완충제 ("SOB") 중에서 37℃에서 적어도 5 mmol/g의 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 59. A method according to Embodiment 59 wherein the crosslinked amine polymer comprises 50 mM 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (MES) buffered to pH 6.2, 50 mM sodium acetate, ("SOB") containing 36 mM sodium chloride, 7 mM sodium phosphate, 1.5 mM sodium citrate, 30 mM oleic acid and 5 mM sodium taurocholate at 37 & &Lt; / RTI &gt;

실시양태 60. 실시양태 1 내지 실시양태 59 중 어느 한 실시양태에 있어서, 4급화 아민의 백분율이 40% 미만인 제약 조성물.Embodiment 60. A pharmaceutical composition according to any of embodiments &lt; RTI ID = 0.0 &gt; I &lt; / RTI &gt; to 59, wherein the percentage of quaternized amine is less than 40%.

실시양태 61. 실시양태 1 내지 실시양태 60 중 어느 한 실시양태에 있어서, 4급화 아민의 백분율이 30% 미만인 제약 조성물.Embodiment 61: A pharmaceutical composition according to any one of embodiments &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 1 &lt; / RTI &gt;

실시양태 62. 실시양태 1 내지 실시양태 61 중 어느 한 실시양태에 있어서, 4급화 아민의 백분율이 20% 미만인 제약 조성물.Embodiment 62. A pharmaceutical composition according to any of embodiments &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 1 &lt; / RTI &gt;

실시양태 63. 실시양태 1 내지 실시양태 62 중 어느 한 실시양태에 있어서, 4급화 아민의 백분율이 10% 미만인 제약 조성물.Embodiment 63. A pharmaceutical composition as in any of embodiments &lt; RTI ID = 0.0 &gt; I &lt; / RTI &gt; through 62 wherein the percentage of quaternized amine is less than 10%.

실시양태 64. 실시양태 1 내지 실시양태 63 중 어느 한 실시양태에 있어서, 4급화 아민의 백분율이 5% 미만인 제약 조성물.Embodiment 64. A pharmaceutical composition as in any of embodiments &lt; RTI ID = 0.0 &gt; I-63, &lt; / RTI &gt; wherein the percentage of quaternized amine is less than 5%.

실시양태 65. 실시양태 1 내지 실시양태 64 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 40 내지 180 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는 겔 또는 비드인 제약 조성물.Embodiment 65. A pharmaceutical composition as in any of embodiments &lt; RTI ID = 0.0 &gt; I &lt; / RTI &gt; through 64, wherein the crosslinked amine polymer is a gel or bead having an average particle size of from 40 to 180 micrometers.

실시양태 66. 실시양태 1 내지 실시양태 65 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 60 내지 160 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는 겔 또는 비드인 제약 조성물.Embodiment 66. A pharmaceutical composition as in any of embodiments &lt; RTI ID = 0.0 &gt; I &lt; / RTI &gt; through 65 wherein the crosslinked amine polymer is a gel or bead having an average particle size of 60 to 160 micrometers.

실시양태 67. 실시양태 1 내지 실시양태 66 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 80 내지 140 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는 겔 또는 비드인 제약 조성물.Embodiment 67. A pharmaceutical composition as in any of embodiments &lt; RTI ID = 0.0 &gt; I &lt; / RTI &gt; through 66, wherein the crosslinked amine polymer is a gel or bead having an average particle size of 80 to 140 micrometers.

실시양태 68. 실시양태 65 내지 실시양태 67 중 어느 한 실시양태에 있어서, 입자의 약 0.5 부피 퍼센트 미만이 약 10 마이크로미터 미만의 직경을 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 68. A pharmaceutical composition according to any of embodiments &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 65- &lt; / RTI &gt;

실시양태 69. 실시양태 65 내지 실시양태 67 중 어느 한 실시양태에 있어서, 입자의 약 5 부피 퍼센트 미만이 약 20 마이크로미터 미만의 직경을 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 69. A pharmaceutical composition according to any of embodiments &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 65- &lt; / RTI &gt;

실시양태 70. 실시양태 65 내지 실시양태 67 중 어느 한 실시양태에 있어서, 입자의 약 0.5 부피 퍼센트 미만이 약 20 마이크로미터 미만의 직경을 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 70. A pharmaceutical composition according to any of embodiments &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 65- &lt; / RTI &gt;

실시양태 71. 실시양태 65 내지 실시양태 67 중 어느 한 실시양태에 있어서, 입자의 약 5 부피 퍼센트 미만이 약 30 마이크로미터 미만의 직경을 갖는 것인 제약 조성물.Embodiment 71. A pharmaceutical composition according to any of embodiments &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 65- &lt; / RTI &gt;

실시양태 72. 실시양태 1 내지 실시양태 71 중 어느 한 실시양태에 있어서, 투여 단위 형태인 제약 조성물.Embodiment 72. A pharmaceutical composition according to any one of embodiments &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 1 &lt; / RTI &

실시양태 73. 실시양태 72에 있어서, 투여 단위 형태가 캡슐, 정제 또는 사쉐 투여 형태인 제약 조성물.Embodiment 73. The pharmaceutical composition according to Embodiment 72, wherein the dosage unit form is in the form of a capsule, tablet or sachet.

실시양태 74. 실시양태 1 내지 실시양태 73 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.Embodiment 74. A pharmaceutical composition according to Embodiment &lt; RTI ID = 0.0 &gt; I-73, &lt; / RTI &gt; comprising a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.

실시양태 75. 실시양태 1 내지 실시양태 74 중 어느 한 실시양태의 제약 조성물의 경구 투여를 통해 HCl을 제거함으로써 인간을 비롯한 동물에서 산/염기 장애를 치료하는 방법.Embodiment 75. A method of treating an acid / base disorder in an animal, including a human, by removing HCl via oral administration of a pharmaceutical composition of any of embodiments &lt; RTI ID = 0.0 &gt;

실시양태 76. 실시양태 75에 있어서, 산/염기 장애가 대사성 산증인 치료 방법.Embodiment 76. The method of Embodiment 75 wherein the acid / base disorder is metabolic acidosis.

실시양태 77. 실시양태 75에 있어서, pH가 제어되거나 정상화되는 것인 치료 방법.Embodiment 77. The method of practice 75 wherein the pH is controlled or normalized.

실시양태 78. 실시양태 75에 있어서, 혈청 비카르보네이트가 제어되거나 정상화되는 것인 치료 방법.Embodiment 78. The method of embodiment 75 wherein the serum bicarbonate is controlled or normalized.

실시양태 79. 실시양태 75에 있어서, 1g 미만의 나트륨 또는 칼륨이 1일에 투여되는 것인 치료 방법.Embodiment 79. A method of treatment according to Embodiment 75 wherein less than 1 g of sodium or potassium is administered per day.

실시양태 80. 실시양태 75에 있어서, 0.5g 미만의 나트륨 또는 칼륨이 1일에 투여되는 것인 치료 방법.Embodiment 80. The method of embodiment 75 wherein less than 0.5 g of sodium or potassium is administered per day.

실시양태 81. 실시양태 75에 있어서, 0.1g 미만의 나트륨 또는 칼륨이 1일에 투여되는 것인 치료 방법.Embodiment 81. The method of practice 75 wherein less than 0.1 g of sodium or potassium is administered per day.

실시양태 82. 실시양태 75에 있어서, 나트륨 또는 칼륨이 전혀 투여되지 않는 것인 치료 방법.Embodiment 82. The method of embodiment 75 wherein no sodium or potassium is administered.

실시양태 83. 실시양태 75에 있어서, 투여되는 1일 용량이 20g 미만인 치료 방법.Embodiment 83. The method of Embodiment 75 wherein the daily dose administered is less than 20 grams Treatment method.

실시양태 84. 실시양태 75에 있어서, 투여되는 1일 용량이 15g 미만인 치료 방법.Embodiment 84. The method of embodiment 75 wherein the daily dose administered is less than 15 grams Treatment method.

실시양태 85. 실시양태 75에 있어서, 투여되는 1일 용량이 10g 미만인 치료 방법.Embodiment 85. The method of embodiment 75 wherein the daily dose to be administered is less than 10 grams Treatment method.

실시양태 86. 실시양태 75에 있어서, 투여되는 1일 용량이 5g 미만인 치료 방법.Embodiment 86. The method of embodiment 75 wherein the daily dose to be administered is less than 5 g.

실시양태 87. 실시양태 75에 있어서, 투여된 1일 용량이 4g 미만인 치료 방법.Embodiment 87. The method of embodiment 75 wherein the daily dose administered is less than 4 grams.

실시양태 88. 실시양태 75에 있어서, 투여되는 1일 용량이 3g 미만인 치료 방법.Embodiment 88. The method of practice 75 wherein the daily dose to be administered is less than 3 g.

실시양태 89. 실시양태 75에 있어서, 1일 용량이 1일 1회 투여되는 것인 치료 방법.Embodiment 89. The method of practice 75 wherein the daily dose is administered once daily.

실시양태 90. 실시양태 75에 있어서, 1일 용량이 1일 2회 투여되는 것인 치료 방법.Embodiment 90. The method of embodiment 75 wherein the daily dose is administered twice daily.

실시양태 91. 실시양태 75에 있어서, 1일 용량이 1일 3회 투여되는 것인 치료 방법.Embodiment 91. The method of practice 75 wherein the daily dose is administered three times per day.

실시양태 92. 실시양태 75에 있어서, 대사성 산증이 급성 대사성 산증인 치료 방법.Embodiment 92. The method of embodiment 75 wherein the metabolic acidosis is acute metabolic acidosis.

실시양태 93. 실시양태 75에 있어서, 투여가 만성인 치료 방법.Embodiment 93. The method of practice 75 wherein the administration is chronic.

실시양태 94. 실시양태 75에 있어서, 1일 용량이 ≥1.6 mEq/L의 지속적인 혈청 비카르보네이트 증가를 생성하는 것인 치료 방법.Embodiment 94. A method of treatment according to Embodiment 75 wherein the daily dose produces a sustained serum bicarbonate increase of &gt; 1.6 mEq / L.

실시양태 95. 실시양태 75에 있어서, 1일 용량이 ≥2 mEq/L의 지속적인 혈청 비카르보네이트 증가를 생성하는 것인 치료 방법.Embodiment 95. The method of embodiment 75 wherein the daily dose produces a sustained serum bicarbonate increase of? 2 mEq / L.

실시양태 96. 실시양태 75에 있어서, 1일 용량이 ≥3 mEq/L의 지속적인 혈청 비카르보네이트 증가를 생성하는 것인 치료 방법.Embodiment 96. A method of treatment according to Embodiment 75 wherein the daily dose produces a sustained serum bicarbonate increase of &gt; 3 mEq / L.

실시양태 97. 실시양태 75에 있어서, 1일 용량이 ≥5 mEq/L의 지속적인 혈청 비카르보네이트 증가를 생성하는 것인 치료 방법.Embodiment 97. The method of embodiment 75 wherein the daily dose produces a sustained serum bicarbonate increase of &gt; = 5 mEq / L.

실시양태 98. 실시양태 75에 있어서, 1일 용량이 ≥10 mEq/L의 지속적인 혈청 비카르보네이트 증가를 생성하는 것인 치료 방법.Embodiment 98. A method of treatment according to Embodiment 75 wherein the daily dose produces a sustained serum bicarbonate increase of? 10 mEq / L.

실시양태 99. 실시양태 75에 있어서, 1일에 10g 이하의 1일 용량이 ≥3 mEq/L의 혈청 비카르보네이트에서의 증가를 생성하는 것인 치료 방법.Embodiment 99. The method of embodiment 75 wherein a daily dose of 10 g or less per day produces an increase in serum bicarbonate of? 3 mEq / L.

실시양태 100. 실시양태 75에 있어서, 1일에 5g 이하의 1일 용량이 ≥3 mEq/L의 혈청 비카르보네이트에서의 증가를 생성하는 것인 치료 방법.Embodiment 100. The method of embodiment 75 wherein a daily dose of 5 g or less per day produces an increase in serum bicarbonate of? 3 mEq / L.

실시양태 101. 실시양태 83 내지 실시양태 99 중 어느 한 실시양태에 있어서, 용량이 산증의 치료를 필요로 하는 환자의 혈청 비카르보네이트 값 또는 다른 지표를 기초로 하여 적정되는 것인 치료 방법.Embodiment &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 101. &lt; / RTI &gt; The method of any one of embodiments 83 to 99, wherein the dose is titrated based on serum bicarbonate values or other indicators of a patient in need of treatment for acidosis.

실시양태 102. 실시양태 1 내지 실시양태 74 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 GI 관을 통해 ≥ 1 mmol/g 클로라이드를 저류시키는 것인 제약 조성물.Embodiment 102. A pharmaceutical composition according to any one of embodiments &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 1 &lt; / RTI &gt; to 74 wherein the crosslinked amine polymer stores &gt; 1 mmol / g chloride through a GI tract.

실시양태 103. 실시양태 1 내지 실시양태 74 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 GI 관을 통해 ≥ 2 mmol/g 클로라이드를 저류시키는 것인 제약 조성물.Embodiment 103. A pharmaceutical composition according to any one of embodiments &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 1 &lt; / RTI &gt; to 74 wherein the crosslinked amine polymer stores &gt; 2 mmol / g chloride through the GI tract.

실시양태 104. 실시양태 1 내지 실시양태 74 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 GI 관을 통해 ≥ 4 mmol/g 클로라이드를 저류시키는 것인 제약 조성물.Embodiment 104. A pharmaceutical composition according to Embodiment &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 1-74, &lt; / RTI &gt; wherein the crosslinked amine polymer reserves ≥4 mmol / g chloride through the GI tract.

실시양태 105. 실시양태 1 내지 실시양태 74 중 어느 한 실시양태에 있어서, 가교 아민 중합체가 GI 관을 통해 ≥ 8 mmol/g 클로라이드를 저류시키는 것인 제약 조성물.Embodiment 105. A pharmaceutical composition according to any one of embodiments &lt; RTI ID = 0.0 &gt; I &lt; / RTI &gt; through 74, wherein the crosslinked amine polymer reserves? 8 mmol / g chloride through the GI tract.

실시양태 106. 실시양태 1 내지 실시양태 74 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제약 조성물의 용량이 산증의 치료를 필요로 하는 환자의 혈청 비카르보네이트 값 또는 다른 지표를 기초로 하여 적정되는 것인 제약 조성물.Embodiment 106. The method of Embodiment &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 105, &lt; / RTI &gt; wherein any of the embodiments of Embodiments 1 through 74 wherein the dose of the pharmaceutical composition is titrated based on serum bicarbonate values or other indicators of a patient in need of treatment of acidosis A pharmaceutical composition.

실시양태 107. 실시양태 1 내지 실시양태 101 중 어느 한 실시양태에 있어서, 지방족 모이어티가 알킬 또는 알케닐인 제약 조성물 또는 방법.Embodiment &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 107. &lt; / RTI &gt; The pharmaceutical composition or method of any one of Embodiments 1 to 101 wherein the aliphatic moiety is alkyl or alkenyl.

실시양태 108. 실시양태 1 내지 실시양태 101 중 어느 한 실시양태에 있어서, 헤테로지방족 모이어티가 헤테로알킬 또는 헤테로알케닐 모이어티인 제약 조성물 또는 방법.Embodiment 108. The use of a pharmaceutical composition or method according to Embodiment &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 101 &lt; / RTI &gt; wherein the heteroaliphatic moiety is a heteroalkyl or heteroalkenyl moiety.

본 발명을 상세하게 기재하였지만, 첨부된 청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 변형 및 변경이 가능하다는 것은 분명할 것이다. 또한, 본 개시내용에서 모든 실시예는 비제한적 실시예로서 제공되는 것임을 인식하여야 한다.While the invention has been described in detail, it will be apparent that modifications and variations are possible without departing from the scope of the invention as defined in the appended claims. It is also to be understood that all embodiments in the present disclosure are provided as non-limiting examples.

실시예Example

본 발명을 추가로 예시하기 위해 하기 비제한적 실시예를 제공한다. 통상의 기술자는, 하기 실시예에 개시된 기술이 본 발명자들이 본 발명의 실시에서 잘 기능하는 것으로 발견한 접근법을 대표하며, 따라서 실시예는 그의 실시를 위한 방식을 구성하는 것으로서 간주될 수 있다는 것을 인식하여야 한다. 그러나, 통상의 기술자는 본 개시내용에 비추어, 개시된 구체적 실시양태에서 많은 변화가 이루어질 수 있으며, 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나지 않으면서 비슷하거나 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있음을 인식하여야 한다.The following non-limiting examples are provided to further illustrate the present invention. Those of ordinary skill in the art will recognize that the techniques disclosed in the following examples represent approaches that the inventors have found to function well in the practice of the present invention and thus the embodiments may be regarded as constituting a manner for its practice shall. However, it should be appreciated by those of ordinary skill in the art in light of the present disclosure that many changes can be made in the specific embodiments disclosed and still obtain a like or similar result without departing from the spirit and scope of the invention.

I. 대조군 중합체의 제조 및 합성I. Preparation and Synthesis of Control Polymers

A. 유리 아민 세벨라머A. Yuri Amin Sevelamer

렌벨라(Renvela)는 상업적 공급원으로부터 수득하였다. 렌벨라 (세벨라머 카르보네이트)의 84개의 사쉐 (즉 201.4 gm)를 5 L 플라스틱 비커에 부었다. 밀리-큐(Milli-Q) 물 4 리터를 비커에 첨가하고, 자기 교반 플레이트 및 교반 막대를 사용하여 내용물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 내용물을 P8 와트만 여과지로 피팅된 여과 프릿으로 옮기고, 음의 진공을 적용하여 과량의 상청액을 제거하였다. 물 첨가, 교반, 여과 및 상청액 제거 단계를 총 3회 동안 반복하였다. 최종 물 세척 후에, 3리터의 1M 수산화나트륨을 비커에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서 진공 여과하여 과량의 수산화나트륨을 제거하였다. 수산화나트륨 첨가, 교반 및 진공 여과 단계를 총 2회의 수산화나트륨 세척 동안 반복하였다. 이어서 중합체를 밀리-큐 물로 세척하여 과량의 수산화나트륨을 제거하였다. 여과물의 pH를 pH 스트립을 사용하여 측정하고, 여과물의 pH가 7 이하일 때까지 중합체를 물로 세척하였다. 젖은 중합체를 유리 트레이로 옮기고, -40℃에서 1시간 동안 동결시킨 다음, 3-5일 동안 동결건조시켜 중합체를 건조시켰다. 건조 중 중합체의 손실은 A&D MX-50 수분 분석기 (표준 모드, 130℃로 램프 및 유지)를 사용하여 측정하였다.Renvela was obtained from commercial sources. 84 sachets (ie 201.4 gm) of Lenbela (Sevelamer carbonates) were poured into 5 L plastic beakers. Four liters of Milli-Q water were added to the beaker and the contents were stirred for 30 minutes using a magnetic stir plate and stir bar. The contents were then transferred to a filtration frit that was fitted with P8 watt filter paper and an excess vacuum was applied to remove excess supernatant. Water addition, stirring, filtration and supernatant removal steps were repeated three times in total. After the final water wash, 3 liters of 1M sodium hydroxide was added to the beaker and stirred for 30 minutes. Followed by vacuum filtration to remove excess sodium hydroxide. The sodium hydroxide addition, stirring and vacuum filtration steps were repeated during a total of 2 sodium hydroxide washes. The polymer was then washed with milli-quart water to remove excess sodium hydroxide. The pH of the filtrate was measured using a pH strip and the polymer was washed with water until the pH of the filtrate was 7 or less. The wet polymer was transferred to a glass tray, frozen at -40 DEG C for 1 hour and then lyophilized for 3-5 days to dry the polymer. The loss of polymer during drying was measured using an A & D MX-50 moisture analyzer (standard mode, lamp and hold at 130 DEG C).

B. 빅살로머B. Big Salomar

키클린(Kiklin) (빅살로머) 캡슐은 상업적 공급원으로부터 수득하였고, 유리 아민 중합체를 캡슐로부터 추가의 정제없이 직접 단리하였다. 추가의 빅살로머 참조 물질을 키클린 제품 삽입물 내 정보 (처방 정보) 및 US 7,459,502에서의 절차에 따라 제조하였다. 하기 여러 실시예에서 비교물로서 사용되는 빅살로머 참조 물질은, 키클린 제품 삽입물에 기재된 허용가능한 2.4:1 내지 2:1의 범위에 속하는, 2.35 대 1의 에피클로로히드린 ("ECH") 대 1,4-비스[비스(3-아미노프로필)아미노]부탄 ("C4A3BTA") 몰비를 사용하여 제조하였고, 상기 기재된 팽윤 및 SGF 검정에서 측정 시 키클린과 동등한 성능을 갖는 중합체를 수득하였다. 수성 원액은 C4A3BTA (25.06 g), HCl (15.58 g 진한 HCl), 및 칼리물스(Calimulse) EM-99 (분지형 도데실벤젠 술포네이트, 1.39 g)를 물 (17.99 g) 중에 용해시켜 제조하였다. 오버헤드 교반기, 딘 스타크 장치 및 응축기, 및 질소 유입구가 구비된 4개의 측면 배플을 갖는 3구 둥근 바닥 플라스크에 수성 원액 및 톨루엔을 채웠다. 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 교반하고 80℃로 가열하였다. ECH (17.47 g)를 톨루엔 중 40 중량% 용액으로서 도입하였고, 이는 시린지 펌프를 통해 1시간의 기간에 걸쳐 반-연속식으로 첨가되었다. 반응 혼합물을 80℃에서 30-45분 동안 교반한 후에, 최종 탈수 단계 동안 조 온도를 110℃로 증가시켰다. 물 24 mL가 수집되면, 플라스크를 실온으로 냉각시키고, 여과에 의해 톨루엔을 제거하였다. 생성된 중합체 비드를 톨루엔 (100 mL, 3회), 27 wt% HCl (50 mL, 3회), 물 (100 mL, 3회), 10:9:1 물:메탄올:NaOH의 용액 (100 mL, 2회), 물 (100 mL, 5회), 메탄올 (50 mL, 3회), 20 wt% NaOH (300 mL, 2회), 및 세척 후 용액의 pH가 7일 때까지 물로 세척하여 정제하였다. 이어서 비드를 동결건조기 내에서 48시간 동안 건조시켰다. 팽윤 및 SGF 검정을 사용하여, 합성된 중합체의 성능에 대한 참조로서 캡슐로부터 "있는 그대로" 사용된 상업적 키클린과 비교하여, 합성된 빅살로머 중합체의 동등한 성능을 결정하였다.Kiklin (Big Salomar) capsules were obtained from commercial sources and free amine polymers were directly isolated from the capsules without further purification. Additional big salamer reference materials were prepared according to the information in the Klinik product insert (prescription information) and US 7,459,502. The Big Salomar reference material used as a comparator in the following examples is a 2.35 to 1 epichlorohydrin ("ECH"), which falls within the permissible range of 2.4: 1 to 2: ("3-aminopropyl) amino] butane (" C4A3BTA ") molar ratio and obtained a polymer having performance equivalent to kikulin in the swelling and SGF assay described above. The aqueous stock solution was prepared by dissolving C4A3BTA (25.06 g), HCl (15.58 g concentrated HCl), and Calimulse EM-99 (branched dodecylbenzenesulfonate, 1.39 g) in water (17.99 g). A three-neck round bottom flask with four side baffles equipped with an overhead stirrer, Dean Stark apparatus and a condenser, and a nitrogen inlet was charged with aqueous stock solution and toluene. The reaction mixture was stirred under an inert atmosphere and heated to 80 &lt; 0 &gt; C. ECH (17.47 g) was introduced as a 40 wt% solution in toluene, which was added in a semi-continuous manner over a period of 1 hour via a syringe pump. After stirring the reaction mixture at 80 ° C for 30-45 minutes, the bath temperature was increased to 110 ° C during the final dehydration step. When 24 mL of water is collected, the flask is cooled to room temperature and toluene is removed by filtration. The resulting polymer beads were washed with a solution of toluene (100 mL, 3 times), 27 wt% HCl (50 mL, 3 times), water (100 mL, 3 times), 10: , Washed twice with water (100 mL, 5 times), methanol (50 mL, 3 times), 20 wt% NaOH (300 mL, twice) Respectively. The beads were then dried in a freeze dryer for 48 hours. The swell and SGF assays were used to determine the equivalent performance of the synthesized big salomeric polymer as compared to the commercial keychlin used "as is" from the capsule as a reference to the performance of the synthesized polymer.

II. 화학 실시예II. Chemical embodiment

하기 화학 실시예는 사용된 중합 메카니즘에 기초하여 5개의 카테고리로 제시된다: The following chemical examples are presented in five categories based on the polymerization mechanism used:

(a) 치환 중합 (축합/단계 성장) 겔(a) Substitution polymerization (condensation / step growth) gel

(b) 치환 중합 (축합/단계 성장) 비드(b) substitution polymerization (condensation / step growth) beads

(c) 라디칼 중합 (첨가/쇄 성장) 겔(c) radical polymerization (addition / chain growth) gel

(d) 라디칼 중합 (첨가/쇄 성장) 비드(d) radical polymerization (addition / chain growth) beads

(e) 후-중합 가교(e) Post-polymerization crosslinking

각각의 경우에, 일반적 중합 절차가 기재되고, 구체적 실시예는 일반적 절차 내에서 변경된 합성 파라미터의 표를 참조하여 도출된다. 생성된 중합체의 물리화학적 성능 특징 (SGF 및 팽윤)의 표가 또한 제공된다.In each case, general polymerization procedures are described, and specific examples are derived with reference to tables of the synthetic parameters that have changed within the general procedure. A table of physicochemical performance characteristics (SGF and swelling) of the resulting polymer is also provided.

A. 소분자 아민의 치환 중합A. Substitution polymerization of small molecule amine

교반 하에, 아민 단량체, 가교제, 용매, 및 염기 또는 산을 반응 용기에 첨가하였다. 혼합되면, 용액을 가열하고 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응이 냉각되도록 하였다. 겔을 미세 분말로 기계적으로 분쇄하고, 정제하고, 일정 중량으로 건조시켰다. 본 실시예에 기재된 중합체의 합성에 적합한 아민 및 가교제의 예는 표 4에 제시된 아민 및 가교제의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 표 5는 표 4에 제시된 중합체 예의 주요 물리화학적 특성 (즉 SGF 결합 및 팽윤 비)을 기재한다.Under stirring, an amine monomer, a crosslinking agent, a solvent, and a base or an acid were added to the reaction vessel. Once mixed, the solution was heated and stirred. After the reaction was complete, the reaction was allowed to cool. The gel was mechanically pulverized to fine powder, purified, and dried to constant weight. Examples of amines and crosslinking agents suitable for the synthesis of the polymers described in this example include, but are not limited to, combinations of amines and crosslinking agents set forth in Table 4. Table 5 lists the major physicochemical properties (i.e., SGF binding and swelling ratios) of the polymer examples set forth in Table 4.

1. C2PW + DCP 겔에 대한 구체적 절차1. Specific procedures for C2PW + DCP gel

2-[비스(2-아미노에틸)아미노]에탄아민 ("C2PW") (1.00 g), 물 (1.00 g), 및 수산화나트륨 (1.64 g)을 교반 막대가 구비된 20 mL 섬광 바이알에 첨가하였다. 격렬한 교반 하에, 1,3-디클로로프로판 ("DCP")의 단일 분취물 (2.32 g)을 첨가하였다. 혼합되면, 용액을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응물을 25℃로 냉각되도록 하고, 물 10 mL를 응고된 겔에 첨가하였다. 겔을 미세 분말로 기계적으로 분쇄하였다. 생성된 용액을 원심분리하고, 수성 상을 경사분리하였다. 생성된 분쇄된 중합체 겔을 메탄올 (100 mL, 2회), 물 (100 mL), 1M HCl (100 mL, 2회), 물 (100 mL), 1M NaOH (100 mL, 3회), 및 최종적으로 세척 후 용액의 pH가 7일 때까지 물로 세척하여 정제하였다. 이 중합체를 중합체# 37로서 표 4 및 표 5에 제시한다.(1.00 g), water (1.00 g), and sodium hydroxide (1.64 g) were added to a 20 mL scintillation vial equipped with a stir bar and a solution of 2- [bis (2- aminoethyl) amino] ethanamine . Under vigorous stirring, a single aliquot (2.32 g) of 1,3-dichloropropane ("DCP") was added. Once mixed, the solution was heated to 80 DEG C and vigorously stirred for 16 hours. The reaction was allowed to cool to 25 ° C and 10 mL of water was added to the coagulated gel. The gel was mechanically pulverized into fine powder. The resulting solution was centrifuged and the aqueous phase was decanted. The resulting pulverized polymer gel was washed with methanol (100 mL, twice), water (100 mL), 1M HCl (100 mL, twice), water (100 mL), 1M NaOH (100 mL, And then the solution was washed with water until the pH of the solution was 7 to purify the solution. This polymer is shown in Table 4 and Table 5 as polymer # 37.

2. EDA3 + BCPA 겔에 대한 구체적 절차2. Specific procedure for EDA3 + BCPA gel

1,2-비스(2-아미노에틸아미노)에탄 ("EDA3") (0.11 g), 물 (0.50 g), 비스(3-클로로프로필)아민 ("BCPA") (0.50 g), 및 수산화나트륨 (0.19 g)을 교반 막대가 구비된 20 mL 섬광 바이알에 첨가하였다. 혼합되면, 용액을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응물을 25℃로 냉각되도록 하고, 물 10 mL를 응고된 겔에 첨가하였다. 겔을 미세 분말로 기계적으로 분쇄하였다. 생성된 용액을 원심분리하고, 수성 상을 경사분리하였다. 생성된 분쇄된 중합체 겔을 메탄올 (100 mL, 2회), 물 (100 mL), 1M HCl (100 mL, 2회), 물 (100 mL), 1M NaOH (100 mL, 3회), 및 최종적으로 세척 후 용액의 pH가 7일 때까지 물로 세척하여 정제하였다. 이 중합체를 중합체# 54로서 표 4 및 표 5에 제시한다.(0.50 g), bis (3-chloropropyl) amine (" BCPA ") (0.50 g), and sodium hydroxide (0.19 g) was added to a 20 mL scintillation vial equipped with a stir bar. Once mixed, the solution was heated to 80 DEG C and vigorously stirred for 16 hours. The reaction was allowed to cool to 25 ° C and 10 mL of water was added to the coagulated gel. The gel was mechanically pulverized into fine powder. The resulting solution was centrifuged and the aqueous phase was decanted. The resulting pulverized polymer gel was washed with methanol (100 mL, twice), water (100 mL), 1M HCl (100 mL, twice), water (100 mL), 1M NaOH (100 mL, And then the solution was washed with water until the pH of the solution was 7 to purify the solution. This polymer is shown in Table 4 and Table 5 as polymer # 54.

3. C2PW + TGA 겔에 대한 구체적 절차3. Specific procedure for C2PW + TGA gel

C2PW (0.50 g) 및 물 (0.75 g)을 교반 막대가 구비된 20 mL 섬광 바이알에 첨가하였다. 격렬한 교반 하에, 트리스[(2-옥시라닐)메틸]아민 ("TGA")의 단일 분취물 (0.79 g)을 첨가하였다. 혼합되면, 용액을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응물을 25℃로 냉각되도록 하고, 물 10 mL를 응고된 겔에 첨가하였다. 겔을 미세 분말로 기계적으로 분쇄하였다. 생성된 용액을 원심분리하고, 수성 상을 경사분리하였다. 생성된 분쇄된 중합체 겔을 메탄올 (100 mL, 2회), 물 (100 mL), 1M HCl (100 mL, 2회), 물 (100 mL), 1M NaOH (100 mL, 3회), 및 최종적으로 세척 후 용액의 pH가 7일 때까지 물로 세척하여 정제하였다. 이 중합체를 중합체# 71로서 표 4 및 표 5에 제시한다.C2PW (0.50 g) and water (0.75 g) were added to a 20 mL flash vial equipped with a stir bar. Under vigorous stirring, a single aliquot (0.79 g) of tris [(2-oxiranyl) methyl] amine ("TGA") was added. Once mixed, the solution was heated to 80 DEG C and vigorously stirred for 16 hours. The reaction was allowed to cool to 25 ° C and 10 mL of water was added to the coagulated gel. The gel was mechanically pulverized into fine powder. The resulting solution was centrifuged and the aqueous phase was decanted. The resulting pulverized polymer gel was washed with methanol (100 mL, twice), water (100 mL), 1M HCl (100 mL, twice), water (100 mL), 1M NaOH (100 mL, And then the solution was washed with water until the pH of the solution was 7 to purify the solution. This polymer is shown in Table 4 and Table 5 as Polymer # 71.

<표 4> 치환 중합 (축합/단계 성장) 겔의 합성<Table 4> Synthesis of substitution polymerization (condensation / step growth) gel

Figure pct00044
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Figure pct00045
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<표 5> 치환 중합 (축합/단계 성장) 겔의 특성<Table 5> Properties of displacement polymerization (condensation / step growth) gel

Figure pct00047
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Figure pct00048
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Figure pct00049
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B. 소분자 아민의 치환 중합에 의해 형성되는 비드에 대한 일반적 중합 절차B. General polymerization procedures for beads formed by displacement polymerization of small molecule amines

아민 단량체 및 계면활성제를 물 중에 용해시켜 수성 원액을 제조하였다. 일부 경우에, HCl을 수성 원액에 첨가하였다. 오버헤드 교반기가 구비된 반응기에 수성 원액 및 유기 용매를 채웠다. 가교제를 2가지 방법 중 하나로 도입하였다. 제1 방법에서는, 가교제를 수용액의 일부로서 도입한 후에 유기 용매와 혼합하였다. 제2 방법에서는, 수성 원액 및 유기 용매로 채워진 반응기의 가열을 시작한 후에, 가교제를 시린지 펌프를 통해 수시간의 기간에 걸쳐 반-연속식으로 도입하였다. 반응이 완료된 후에 유기 용매를 제거하고, 비드를 상이한 용매로 세척하여 비드를 정제하였다. 이어서, 비드를 동결건조기 내에서 일정 중량으로 건조시켰다. 이러한 절차를 선형 및 분지형 아민, 및 HCl 결합 관능기, 예컨대 아민의 존재 및 부재 하의 가교제 (각각 "능동" 및 "수동" 가교제)에 적용한다. 본 실시예에 기재된 중합체의 합성에 적합한 아민 및 가교제의 예는 표 6에 제시된 아민 및 가교제의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 표 7은 표 6에 제시된 중합체 예의 주요 물리화학적 특성 (즉 SGF 결합 및 팽윤 비)을 기재한다.The amine monomer and the surfactant were dissolved in water to prepare an aqueous stock solution. In some cases, HCl was added to the aqueous stock solution. The reactor equipped with an overhead stirrer was filled with an aqueous stock solution and an organic solvent. The crosslinking agent was introduced in one of two ways. In the first method, a cross-linking agent is introduced as a part of an aqueous solution and then mixed with an organic solvent. In the second method, after starting the heating of the reactor filled with the aqueous stock solution and the organic solvent, the crosslinking agent was introduced semi-continuously through the syringe pump over a period of several hours. After the reaction was completed, the organic solvent was removed and the beads were washed with different solvents to purify the beads. The beads were then dried at constant weight in a freeze dryer. This procedure is applied to cross-linking agents ("active" and "passive" cross-linking agents, respectively) in the presence and absence of linear and branched amines, and HCl bond functionalities such as amines. Examples of amines and crosslinking agents suitable for the synthesis of the polymers described in this example include, but are not limited to, combinations of amines and crosslinkers as shown in Table 6. Table 7 lists the major physicochemical properties (i.e., SGF binding and swelling ratios) of the polymer examples set forth in Table 6.

1. C4A3BTA + ECH 비드에 대한 구체적 절차1. Specific procedures for C4A3BTA + ECH beads

1,4-비스[비스(3-아미노프로필)아미노]부탄 ("C4A3BTA") (10.02 g), HCl (6.25 g 진한 HCl), 및 칼리물스 EM-99 (분지형 도데실벤젠 술포네이트, 0.56 g)를 물 (7.18 g) 중에 용해시켜 수성 원액을 제조하였다. 오버헤드 교반기 및 응축기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 수성 원액 및 톨루엔을 채웠다. 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 교반하고, 80℃로 가열하였다. 에피클로로히드린 ("ECH") (21.37 g)을 톨루엔 중 40 중량% 용액으로서 도입하였고, 이는 시린지 펌프를 통해 1시간의 기간에 걸쳐 반-연속식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 그 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응기로부터 제거하였다. 톨루엔을 경사분리에 의해 제거하고, 생성된 중합체 비드를 메탄올 (100 mL, 2회), 물 (100 mL), 1M HCl (100 mL, 2회), 물 (100 mL), 1M NaOH (100 mL, 3회), 및 세척 후 용액의 pH가 7일 때까지 물로 세척하여 정제하였다. 이 중합체를 중합체 번호 21로서 표 6 및 표 7에 제시한다.(10.02 g), HCl (6.25 g concentrated HCl), and Carlylus EM-99 (branched dodecylbenzenesulfonate, 0.56 g) were added to a mixture of 1,4-bis [bis (3- aminopropyl) amino] g) was dissolved in water (7.18 g) to prepare an aqueous stock solution. A round bottom flask equipped with an overhead stirrer and a condenser was charged with aqueous stock solution and toluene. The reaction mixture was stirred under an inert atmosphere and heated to 80 &lt; 0 &gt; C. Epichlorohydrin ("ECH") (21.37 g) was introduced as a 40 wt% solution in toluene, which was added via a syringe pump semi-continuously over a period of 1 hour. The reaction mixture was stirred at 80 &lt; 0 &gt; C for 16 hours, after which time the reaction mixture was cooled to room temperature and removed from the reactor. The toluene was removed by decantation and the resulting polymer beads were washed with methanol (100 mL, twice), water (100 mL), 1M HCl (100 mL, twice), water (100 mL), IM NaOH , &Lt; / RTI &gt; 3 times), and washed and washed with water until the pH of the solution was 7. This polymer is shown in Table 6 and Table 7 as Polymer No. 21.

<표 6> 치환 중합 (축합/단계 성장) 비드의 합성<Table 6> Synthesis of substitution polymerization (condensation / step growth) beads

Figure pct00050
Figure pct00050

Figure pct00051
Figure pct00051

<표 7> 치환 중합 (축합/단계 성장) 비드의 특성<Table 7> Properties of displacement polymerization (condensation / step growth) beads

Figure pct00052
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Figure pct00053
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C. 라디칼 중합 (첨가/쇄 성장)에 의해 형성되는 겔에 대한 일반적 중합 절차C. General polymerization procedures for gels formed by radical polymerization (addition / chain growth)

모노알릴아민 히드로클로라이드, 멀티알릴아민 가교제 및 라디칼 개시제의 수용액을 반응 용기에 넣었다. 반응 혼합물을 가열하고, 그 후에 용기를 실온으로 냉각시켰다. 생성된 중합체 겔을 물 중에서 팽윤시키고, 미세 분말로 분쇄하였다. 생성된 겔을 세척하여 정제한 다음, 일정 중량으로 건조시켰다. 본 실시예에 기재된 중합체의 합성에 적합한 아민의 예는 표 8에 제시된 아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 표 9는 표 8에 제시된 중합체 예의 주요 물리화학적 특성 (즉 SGF 결합 및 팽윤 비)을 기재한다.An aqueous solution of monoallylamine hydrochloride, a multi-allylamine crosslinking agent and a radical initiator was placed in a reaction vessel. The reaction mixture was heated, after which the vessel was cooled to room temperature. The resulting polymer gel was swollen in water and ground to a fine powder. The resulting gel was washed and purified and then dried to constant weight. Examples of amines suitable for the synthesis of the polymers described in this embodiment include, but are not limited to, the amines set forth in Table 8. Table 9 lists the key physico-chemical properties (i.e., SGF binding and swelling ratios) of the polymer examples set forth in Table 8.

1. AAH + TAA 겔에 대한 구체적 절차1. Specific procedure for AAH + TAA gel

자기 교반 막대 및 질소 유입구가 구비된 병렬 반응기 내의 둥근 바닥 플라스크에 물 (2.14 g), 알릴아민 히드로클로라이드 (1-(알릴아미노)-2-아미노에탄, "AAH") (0.55 g), 트리알릴아민 ("TAA") (0.71 g), 진한 HCl (0.15 g), 및 V-50 (2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘)디히드로클로라이드) (0.068 g)을 채웠다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 폭기시키고, 불활성 분위기 하에 80℃로 가열하였다. 16시간 후, 용기를 실온으로 냉각시키고 반응기로부터 제거하였다. 중합체 겔을 물 중에서 팽윤시키고, 기계적으로 분쇄하였다. 생성된 미세 분말을 메탄올 (100 mL, 2회), 물 (100 mL), 1M HCl (100 mL, 2회), 물 (100 mL), 1M NaOH (100 mL, 3회), 및 세척 후 용액의 pH가 7일 때까지 물로 세척하여 정제하였다. 겔을 동결건조기 내에서 48시간 동안 건조시켰다. 이 중합체를 중합체 번호 10으로서 표 8 및 표 9에 제시한다.(2.14 g), allylamine hydrochloride (1- (allylamino) -2-aminoethane, "AAH") (0.55 g), triallyl Amine ("TAA") (0.71 g), concentrated HCl (0.15 g), and V-50 (2,2'-azobis The reaction mixture was aerated with nitrogen for 15 minutes and heated to 80 &lt; 0 &gt; C under an inert atmosphere. After 16 hours, the vessel was cooled to room temperature and removed from the reactor. The polymer gel was swollen in water and mechanically pulverized. The resulting fine powder was dissolved in methanol (100 mL, twice), water (100 mL), 1M HCl (100 mL, twice), water (100 mL), 1 M NaOH (100 mL, Lt; RTI ID = 0.0 &gt; 7 &lt; / RTI &gt; The gel was dried in a freeze dryer for 48 hours. This polymer is shown in Table 8 and Table 9 as Polymer No. 10.

2. AAH + DAEDA1 겔에 대한 구체적 절차2. Specific procedures for AAH + DAEDA1 gel

자기 교반 막대 및 질소 유입구가 구비된 병렬 반응기 내의 둥근 바닥 플라스크에 물 (2.53 g), 알릴아민 히드로클로라이드 (1-(알릴아미노)-2-아미노에탄, "AAH") (0.54 g), 1,2-비스(알릴아미노)에탄 ("DAEDA1") (0.86 g), 및 V-50 (2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘)디히드로클로라이드) (0.067 g)을 채웠다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 폭기시킨 다음, 불활성 분위기 하에 80℃로 가열하였다. 16시간 후, 용기를 실온으로 냉각시키고 반응기로부터 제거하였다. 중합체 겔을 물 중에서 팽윤시키고, 기계적으로 분쇄하였다. 생성된 미세 분말을 메탄올 (100 mL, 2회), 물 (100 mL), 1M HCl (100 mL, 2회), 물 (100 mL), 1M NaOH (100 mL, 3회), 및 세척 후 용액의 pH가 7일 때까지 물로 세척하여 정제하였다. 겔을 동결건조기 내에서 48시간 동안 건조시켰다. 이 중합체를 중합체 번호 2로서 표 8 및 표 9에 제시한다.(2.53 g), allylamine hydrochloride (1- (allylamino) -2-aminoethane, "AAH") (0.54 g), 1, (0.86 g), and V-50 (2,2'-azobis (2-methylpropionamidine) dihydrochloride) (0.067 g). The reaction mixture was bubbled with nitrogen for 15 minutes and then heated to 80 &lt; 0 &gt; C under an inert atmosphere. After 16 hours, the vessel was cooled to room temperature and removed from the reactor. The polymer gel was swollen in water and mechanically pulverized. The resulting fine powder was dissolved in methanol (100 mL, twice), water (100 mL), 1M HCl (100 mL, twice), water (100 mL), 1 M NaOH (100 mL, Lt; RTI ID = 0.0 &gt; 7 &lt; / RTI &gt; The gel was dried in a freeze dryer for 48 hours. This polymer is shown in Table 8 and Table 9 as Polymer No. 2.

<표 8> 라디칼 중합 (첨가/쇄 성장) 겔의 합성<Table 8> Synthesis of radical polymerization (addition / chain growth) gel

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<표 9> 라디칼 중합 (첨가/쇄 성장) 겔의 특성<Table 9> Properties of radical polymerization (addition / chain growth) gel

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D. 라디칼 중합 (첨가/쇄 성장)에 의해 형성되는 비드에 대한 일반적 중합 절차D. General polymerization procedures for beads formed by radical polymerization (addition / chain growth)

모노알릴아민 및 멀티알릴아민 가교제를 물 중에 용해시켜 수성 원액을 제조하였다. 교반기가 구비된 반응기를 수성 원액 및 소수성 유기 현탁화 용매 중에 용해시킨 계면활성제로 채웠다. 라디칼 개시제 용액을 제조하였다. 2종의 혼합물을 독립적으로 질소로 폭기시켰다. 개시제 용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, 최대 16시간 동안 가열하였다. 중합 동역학에 따라 필요한 경우에, 제2 부분의 개시제를 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 반응 혼합물은 또한 보다 농축된 반응 혼합물을 수득하고 더 적은 활성 단량체 및 가교제를 중합시키기 위해 탈수 단계를 수반할 수 있다. 용기를 실온으로 냉각시킨 후에, 유기 상을 제거하고, 비드를 정제하였다. 비드를 건조시켰다. 본 실시예에 기재된 중합체의 합성에 적합한 아민 및 가교제의 예는, 표 10 파트 1에 제시된 아민 및 가교제의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 비드에 대해 이어서 하기 E 및 표 10 파트 2에 기재된 바와 같이 후-중합 가교 절차를 행한다.Monoallylamine and a multi-allylamine crosslinking agent were dissolved in water to prepare an aqueous stock solution. The reactor equipped with the stirrer was filled with the aqueous stock solution and the surfactant dissolved in the hydrophobic organic suspension solvent. A radical initiator solution was prepared. The two mixtures were independently aerated with nitrogen. The initiator solution was added to the reaction mixture and then heated for a maximum of 16 hours. If necessary according to the polymerization kinetics, the initiator of the second part can be added to the reaction mixture. The reaction mixture may also entail a dehydration step to obtain a more concentrated reaction mixture and to polymerize less active monomer and crosslinker. After cooling the vessel to room temperature, the organic phase was removed and the beads were purified. The beads were dried. Examples of amines and crosslinking agents suitable for the synthesis of the polymers described in this Example include, but are not limited to, combinations of amines and crosslinking agents as shown in Table 10 Part 1. These beads are then subjected to a post-polymerization cross-linking procedure as described in E and Table 10, Part 2 below.

1. AAH + DAEDA1 비드에 대한 구체적 절차1. Specific procedures for AAH + DAEDA1 beads

알릴아민 히드로클로라이드 (1-(알릴아미노)-2-아미노에탄, "AAH") (10.94 g) 및 1,2-비스(알릴아미노)에탄 ("DAEDA1") (6.23 g)을 물 (38.89 g) 중에 용해시켜 수성 원액을 제조하였다. 오버헤드 교반기, 딘 스타크 장치 및 응축기, 및 질소 유입구가 구비된 4개의 측면 배플을 갖는 3구 둥근 바닥 플라스크에 수성 원액, 및 74:26 클로로벤젠/헵탄 용액 (311.11 g) 중에 용해시킨 계면활성제 (칼리물스 EM-99, 분지형 도데실벤젠 술포네이트, 3.14 g)를 채웠다. 개별 용기에서, 물 (12.75 g) 중 V-50 (1.98 g) 용액을 제조하였다. 2종의 혼합물을 독립적으로 질소로 폭기시켰다. 불활성 분위기 하에, 개시제 용액을 반응 혼합물에 첨가한 후 67℃로 16시간 동안 가열하였다. 제2 부분의 개시제 용액 (14.73 g) 및 반응 혼합물을 탈기시키고 합한 후에, 최종 탈수 단계 동안 온도를 115℃로 증가시켰다. 용기를 실온으로 냉각시킨 후에, 유기 상을 경사분리에 의해 제거하고, 비드를 메탄올 (100 mL, 2회), 물 (100 mL), 2 M NaOH (100 mL), 및 물 (100 mL, 2회)로 세척하여 정제하였다. 비드를 동결건조기 내에서 48시간 동안 건조시켰다. 이 중합체를 표 10_1에 제시하고, 이는 표 10 파트 2의 중합체 29-31을 생성하는 후중합 가교를 위한 공급원 비드이다.(10.94 g) and 1,2-bis (allylamino) ethane ("DAEDA1") (6.23 g) were added to 38.89 g ) To prepare an aqueous stock solution. A three-neck round bottom flask with four side baffles equipped with an overhead stirrer, Dean Stark apparatus and a condenser, and a nitrogen inlet was charged with an aqueous stock solution and a surfactant dissolved in a 74:26 chlorobenzene / heptane solution (311.11 g) Cali Wills EM-99, branched dodecylbenzenesulfonate, 3.14 g). In a separate vessel, a solution of V-50 (1.98 g) in water (12.75 g) was prepared. The two mixtures were independently aerated with nitrogen. Under an inert atmosphere, the initiator solution was added to the reaction mixture and then heated to 67 占 폚 for 16 hours. After the initiator solution (14.73 g) of the second part and the reaction mixture were degassed and combined, the temperature was increased to 115 캜 during the final dehydration step. After cooling the vessel to room temperature the organic phase was removed by decantation and the beads were washed with methanol (100 mL, twice), water (100 mL), 2 M NaOH (100 mL) Lt; / RTI &gt; The beads were dried in a freeze dryer for 48 hours. This polymer is shown in Table 10_1, which is the source bead for post polymerization crosslinking to produce polymers 29-31 of Table 10 Part 2.

E. 폴리아민 비드 또는 겔의 후-중합 가교의 일반적 절차E. General procedure for post-polymerisation of polyamine beads or gels

가교 폴리아민 비드 또는 겔은 선형 폴리아민의 가교, 라디칼 중합, 및 가교 또는 치환 반응을 통한 소분자 아민 가교로부터 수득될 수 있다.Crosslinked polyamine beads or gels can be obtained from cross-linking, radical polymerization of linear polyamines, and small molecule amine bridges through cross-linking or substitution reactions.

폴리아민 비드 합성의 일반적 예로서, 물 중 선형 폴리아민 히드로클로라이드 (및 임의로 수산화나트륨) 및 수용성 가교제의 원액을 제조하였다. 불활성 분위기 하에, 오버헤드 교반기를 갖는 플라스크에 각각 수성 및 유기 원액을 채웠다. 교반을 개시한 후에, 반응물을 최대 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키기 위해 임의로 탈수 절차/단계를 추가할 수 있다. 소수성 유기 용매를 경사분리에 의해 제거하고, 비드를 불순물 제거를 위해 선택한 용매 중에서 세척하여 정제하였다. 생성된 폴리아민 비드를 NaOH에 의해 세척하여 탈양성자화시켰다. 생성된 유출 물이 중성 pH에 접근하도록 비드를 물로 세척하고 건조시켰다.As a general example of polyamine bead synthesis, a stock solution of linear polyamine hydrochloride (and optionally sodium hydroxide) in water and a water soluble crosslinking agent was prepared. Under an inert atmosphere, the flask with overhead stirrer was filled with aqueous and organic stock solutions, respectively. After commencing stirring, the reaction was heated for a maximum of 16 hours. An optional dehydration procedure / step can be added to concentrate the reaction mixture. The hydrophobic organic solvent was removed by decantation, and the beads were purified by washing in a solvent selected for impurity removal. The resulting polyamine beads were deprotonated by washing with NaOH. The beads were washed with water and dried so that the resulting effluent was close to neutral pH.

생성된 건조된 폴리아민 비드를 반응기에 넣고, 용매를 겔에 첨가하였다. 가교제를 생성된 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 완료에 이르는데 요구되는 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 비드를 세척하여 정제하고, 어떠한 추가의 물이 제거되지 않고 중량이 일정하게 유지될 때까지 건조시켰다. 본 실시예에 기재된 후-중합 가교의 예는 표 10, 파트 2에 제시된 가교제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 표 11은 표 10_파트 2에 제시된 중합체 예의 주요 물리화학적 특성 (즉 SGF 결합 및 팽윤 비)을 기재한다.The resulting dried polyamine beads were placed in the reactor and the solvent was added to the gel. The crosslinking agent was added to the resulting slurry. The mixture was heated for the time required to reach completion. The reaction mixture was cooled, the beads were washed to purify and dried until no additional water was removed and the weight remained constant. Examples of the post-polymerization crosslinking described in this Example include, but are not limited to, the crosslinking agents shown in Table 10, Part 2. Table 11 lists the key physico-chemical properties (i.e., SGF binding and swelling ratios) of the polymer examples presented in Table 10_Part 2.

1. PAAH 비드의 DCP에 의한 후-가교1. Post-crosslinking of PAAH beads by DCP

폴리알릴아민 히드로클로라이드 (평균 Mw ~15,000 (GPC vs. PEG std.)) (25 g)) 및 수산화나트륨 (6.0 g)을 물 (75.5 g) 중에 용해시켜 수성 원액을 제조하였다. 용액을 적어도 10분 동안 교반하였다. 톨루엔 (316 g) 및 계면활성제 (스판 80 (소르비탄 모노올레에이트)) (3.2 g)를 함유하는 원액을 또한 제조하였다. 오버헤드 교반기, 딘 스타크 장치 및 응축기가 구비된 4개의 측면 배플을 갖는 3구 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 용액을 채웠다. 디클로로프로판올 (1,3-디클로로-2-프로판올, "(DC2POH") (3.45 g)을 수성 원액에 실온에서 첨가하고, 1분 동안 교반하였다. 이 용액을 3구 둥근 바닥 플라스크 셋 업에 첨가하였다. 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 교반하였다. 반응물을 50℃로 14시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 그 후 반응 혼합물을 최종 탈수 단계 동안 115℃로 가열하였다. 모든 물이 반응물로부터 제거되면 (75 g), 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 톨루엔을 경사분리에 의해 제거하고, 생성된 중합체 비드를 메탄올 (100 mL, 2회), 물 (100 mL), 1M HCl (100 mL, 2회), 물 (100 mL), 1M NaOH (100 mL, 2회), 및 세척 후 용액의 pH가 7일 때까지 물로 세척하여 정제하였다. 비드를 동결건조기 내에서 48시간 동안 건조시켰다.An aqueous stock solution was prepared by dissolving polyallylamine hydrochloride (average Mw ~ 15,000 (GPC vs. PEG std.) (25 g)) and sodium hydroxide (6.0 g) in water (75.5 g). The solution was stirred for at least 10 minutes. A stock solution containing toluene (316 g) and a surfactant (Span 80 (sorbitan monooleate)) (3.2 g) was also prepared. A three-necked round bottom flask with four side baffles equipped with an overhead stirrer, Dean Stark apparatus and a condenser was charged with toluene solution. Dichloropropanol (1,3-dichloro-2-propanol, "DC2POH") (3.45 g) was added to the aqueous stock solution at room temperature and stirred for 1 minute. The solution was added to a 3-necked round bottom flask setup . The reaction mixture was stirred under an inert atmosphere and the reaction was heated to 50 DEG C. After this time the reaction mixture was heated to 80 DEG C and then the reaction mixture was heated to 115 DEG C during the final dehydration step All The toluene was removed by decantation and the resulting polymer beads were washed with methanol (100 mL, twice), water (100 mL), 1 M HCI &lt; RTI ID = (100 mL, twice), water (100 mL), 1M NaOH (100 mL, twice), and washed and washed with water until the pH of the solution was 7. The beads were dried in a freeze dryer for 48 hours Lt; / RTI &gt;

상기 생성된 PAAH 비드 0.40 g을 바이알 내에서 메탄올 2.8 mL 및 1,3-디클로로프로판 ("DCP") (0.51 g)과 혼합하였다. 비드를 스패튤라로 혼합하여 동등하게 분포된 습윤물을 수득한 후, 바이알을 밀봉하고, 75℃로 밤새 가열하였다. 냉각시킨 비드를 메탄올 (45 mL, 2회), 물 (45 mL), 1M HCl (45 mL, 2회), 물 (45 mL), 1M NaOH (45 mL, 3회), 및 세척 후 용액의 pH가 7일 때까지 물로 세척하여 정제하였다. 겔을 동결건조기 내에서 48시간 동안 건조시켰다. 이 중합체를 중합체 번호 4로서 표 10_파트 2 및 표 11에 제시한다.0.40 g of the resulting PAAH bead was mixed with 2.8 mL of methanol and 1,3-dichloropropane ("DCP") (0.51 g) in a vial. The beads were mixed in a spatula to obtain an equally distributed wet, then the vial was sealed and heated to 75 ° C overnight. The cooled beads were washed with methanol (45 mL, twice), water (45 mL), 1M HCl (45 mL, twice), water (45 mL), 1 M NaOH and then purified by washing with water until the pH was 7. The gel was dried in a freeze dryer for 48 hours. This polymer is shown in Table 10_Part 2 and Table 11 as Polymer No. 4.

1. PAAH 비드의 DCP에 의한 후-가교1. Post-crosslinking of PAAH beads by DCP

알릴아민 히드로클로라이드 (10.71 g) 및 1,3-비스(알릴아미노)프로판 ("DAPDA") (6.50 g)을 물 (27.88 g) 중에 용해시켜 수성 원액을 제조하였다. 오버헤드 교반기, 딘 스타크 장치 및 응축기, 및 질소 유입구가 구비된 4개의 측면 배플을 갖는 3구 둥근 바닥 플라스크에 수성 원액, 및 74:26 클로로벤젠/헵탄 용액 (311.11 g) 중에 용해시킨 계면활성제 (칼리물스 EM-99, 분지형 도데실벤젠 술포네이트, 3.14 g)를 채웠다. 개별 용기에서, 물 (11.00 g) 중 V-50 (1.94 g) 용액을 제조하였다. 2 종의 혼합물을 독립적으로 질소로 폭기시켰다. 불활성 분위기 하에, 개시제 용액을 반응 혼합물에 첨가한 후 67℃로 16시간 동안 가열하였다. 제2 부분의 개시제 용액 (12.94 g) 및 반응 혼합물을 탈기시키고 합한 후에, 최종 탈수 단계 동안 온도를 115℃로 증가시켰다. 용기를 실온으로 냉각시킨 후에, 유기 상을 경사분리에 의해 제거하고, 비드를 메탄올 (100 mL, 2회), 물 (100 mL), 2 M NaOH (100 mL), 및 물 (100 mL, 2회)로 세척하여 정제하였다. 비드를 동결건조기 내에서 48시간 동안 건조시켰다.An aqueous stock solution was prepared by dissolving allylamine hydrochloride (10.71 g) and 1,3-bis (allylamino) propane ("DAPDA") (6.50 g) in water (27.88 g). A three-neck round bottom flask with four side baffles equipped with an overhead stirrer, Dean Stark apparatus and a condenser, and a nitrogen inlet was charged with an aqueous stock solution and a surfactant dissolved in a 74:26 chlorobenzene / heptane solution (311.11 g) Cali Wills EM-99, branched dodecylbenzenesulfonate, 3.14 g). In a separate vessel, a solution of V-50 (1.94 g) in water (11.00 g) was prepared. The two mixtures were independently aerated with nitrogen. Under an inert atmosphere, the initiator solution was added to the reaction mixture and then heated to 67 占 폚 for 16 hours. After the second part of the initiator solution (12.94 g) and the reaction mixture had been degassed and combined, the temperature was increased to 115 [deg.] C during the final dehydration step. After cooling the vessel to room temperature the organic phase was removed by decantation and the beads were washed with methanol (100 mL, twice), water (100 mL), 2 M NaOH (100 mL) Lt; / RTI &gt; The beads were dried in a freeze dryer for 48 hours.

1,3-디클로로프로판 ("DCP") (0.18 g)을 MeOH (2.80 g) 및 상기 생성된 PAAH 비드 0.40 g으로 채워진 바이알에 첨가하였다. 비드를 스패튤라로 혼합하여 동등하게 분포된 습윤물을 수득한 후, 바이알을 밀봉하고, 75℃로 밤새 가열하였다. 냉각시킨 비드를 메탄올 (45 mL, 2회), 물 (45 mL), 1M HCl (45 mL, 2회), 물 (45 mL), 1M NaOH (45 mL, 2회), 및 세척 후 용액의 pH가 7일 때까지 물로 세척하여 정제하였다. 겔을 동결건조기 내에서 48시간 동안 건조시켰다. 이 중합체를 중합체 번호 10으로서 표 10_파트 2 및 표 11에 제시한다.1,3-Dichloropropane ("DCP") (0.18 g) was added to the vial filled with MeOH (2.80 g) and 0.40 g of the resulting PAAH beads. The beads were mixed in a spatula to obtain an equally distributed wet, then the vial was sealed and heated to 75 ° C overnight. The cooled beads were washed with methanol (45 mL, twice), water (45 mL), 1M HCl (45 mL, twice), water (45 mL), 1 M NaOH and then purified by washing with water until the pH was 7. The gel was dried in a freeze dryer for 48 hours. This polymer is shown in Table 10_Part 2 and Table 11 as Polymer No. 10.

<표 10_파트 1> 라디칼 중합 (첨가/쇄 성장) 비드의 합성<Table 10_ Part 1> Synthesis of radical polymerization (addition / chain growth) beads

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<표 10_파트 2> 라디칼 중합 (첨가/쇄 성장) 비드의 합성 (계속)<Table 10 - Part 2> Synthesis of radical polymerization (addition / chain growth) beads (continued)

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<표 11> 라디칼 중합 (첨가/쇄 성장) 비드의 특성<Table 11> Characteristics of radical polymerization (addition / chain growth) beads

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II. 성능 실시예II. Performance Example

하기 실시예는 포스페이트에 우선한 클로라이드 결합 선택성 (SIB 검정), 무기 및 유기 간섭제의 존재 하에서의 클로라이드 결합 선택성 (SOB 검정), 총 4급 아민 (QAA 검정), SOB 결합 동역학, 및 클로라이드 저류 (CRA 검정)를 측정하는 성능-평가 스크린 및 검정에서 본 개시내용의 선택된 합성 중합체 뿐만 아니라 상업적으로 입수가능한 참조 중합체를 평가한 결과를 제공한다. 이들 검정은 하기 정의되어 있다.The following examples are illustrative only of the chloride binding selectivity (SIB assay) in preference to phosphate, chloride binding selectivity (SOB assay), total quaternary amine (QAA assay), SOB binding kinetics, and chloride retention And the results of evaluating commercially available reference polymers as well as the selected synthetic polymers of this disclosure in the assay. These assays are defined below.

A. 성능 실시예A. Performance Examples

하기 표 12는 3종의 선택된 중합체: 상기 기재된 바와 같이 제조된 참조 빅살로머, 증가된 ECH 몰 당량 함량을 갖는 또 다른 C4A3BTA/ECH 중합체, 및 유리 아민 세벨라머의 상대 성능의 예를 제시한다. 본 실시예에서 데이터를 생성하는데 사용된 검정은 다른 곳에 기재되어 있다. The following Table 12 provides examples of the relative performance of three selected polymers: a reference big salomery prepared as described above, another C4A3BTA / ECH polymer with increased ECH molar equivalent content, and a free amine celbramer . The assays used to generate the data in this embodiment are described elsewhere.

단량체로서 C4A3BTA 및 가교제로서 ECH로부터 2.35의 가교제 몰 당량으로 제조된 빅살로머 참조 가교 아민 중합체는 SGF 중에서 2.3 g 물/g 건조 중합체의 팽윤 비 및 12.8 mmol/g의 결합 능력을 갖는 것으로 제시되었다. 이 중합체는 SIB 중에서 1.7 mmol/g 클로라이드 및 5.2 mmol/g 포스페이트로 결합하였고, SOB 중에서 0.8 mmol/g 클로라이드, 1.4 mmol/g 포스페이트, 0.5 mmol/g 시트레이트 및 0.6 mmol/g 타우로콜레이트로 결합하였다.The big saleromer reference bridged amine polymer prepared with C4A3BTA as monomer and a crosslinker molar equivalent of 2.35 from ECH as crosslinking agent was proposed to have a swelling ratio of 2.3 g water / g dry polymer and a binding capacity of 12.8 mmol / g in SGF. This polymer was bound with 1.7 mmol / g chloride and 5.2 mmol / g phosphate in SIB and bound with 0.8 mmol / g chloride, 1.4 mmol / g phosphate, 0.5 mmol / g citrate and 0.6 mmol / g taurocholate in SOB Respectively.

비교상, 단량체로서 C4A3BTA 및 가교제로서 ECH로부터 5.3의 가교제 몰 당량으로 제조된 가교 아민 중합체는 SGF 중에서 0.9 g 물/g 건조 중합체의 팽윤 비 및 11 mmol/g의 결합 능력을 갖는 것으로 제시되었다. 이 중합체는 SIB 중에서 1.6 mmol/g 클로라이드 및 3.2 mmol/g 포스페이트로 결합하였고, SOB 중에서 3 mmol/g 클로라이드, 0.5 mmol/g 포스페이트, 0 mmol/g 시트레이트 및 0 mmol/g 타우로콜레이트로 결합하였다.By comparison, a crosslinked amine polymer prepared with C4A3BTA as monomer and a crosslinker molar equivalent of 5.3 from ECH as crosslinker was proposed to have a swelling ratio of 0.9 g water / g dry polymer and a binding capacity of 11 mmol / g in SGF. The polymer was coupled with 1.6 mmol / g chloride and 3.2 mmol / g phosphate in SIB and combined with 3 mmol / g chloride, 0.5 mmol / g phosphate, 0 mmol / g citrate and 0 mmol / g taurocholate in SOB Respectively.

유리 아민 세벨라머 중합체 (다른 곳에 기재된 바와 같이 제조됨)는 SGF 중에서 6.5 g 물/g 건조 중합체의 팽윤 비 및 12.1 mmol/g의 결합 능력을 갖는 것으로 제시되었다. 이 중합체는 SIB 중에서 1.1 mmol/g 클로라이드 및 6.1 mmol/g 포스페이트로 결합하였고, SOB 중에서 0.2 mmol/g 클로라이드, 0.8 mmol/g 포스페이트, 0.4 mmol/g 시트레이트 및 1.8 mmol/g 타우로콜레이트로 결합하였다.The free amine sebelamer polymer (prepared as described elsewhere) was shown to have a swelling ratio of 6.5 g water / g dry polymer in SGF and a binding capacity of 12.1 mmol / g. The polymer was coupled with 1.1 mmol / g chloride and 6.1 mmol / g phosphate in SIB and coupled with 0.2 mmol / g chloride, 0.8 mmol / g phosphate, 0.4 mmol / g citrate and 1.8 mmol / g taurocholate in SOB Respectively.

표 13은 팽윤 비가 2 이하인 본 개시내용의 실시예 중합체를 포함한다. 표 14는 팽윤 비가 2 초과이지만 5 이하인 본 개시내용의 실시예 중합체를 포함한다.Table 13 contains example polymers of this disclosure having a swell ratio of 2 or less. Table 14 includes example polymers of this disclosure having a swelling ratio of greater than 2 but not greater than 5.

<표 12> 선택된 중합체의 비교 성능Table 12 Comparison performance of selected polymers

Figure pct00066
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<표 13> 팽윤 비가 2 이하인 본 개시내용의 실시예 중합체&Lt; tb > &lt; TABLE &gt;

Figure pct00067
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Figure pct00068
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Figure pct00069
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Figure pct00070
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Figure pct00071
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<표 14> 팽윤 비가 2 초과이지만 5 이하인 본 개시내용의 실시예 중합체&Lt; Table 14 > Examples of this disclosure in which the swelling ratio is more than 2 but not more than 5 Polymers

Figure pct00072
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Figure pct00073
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Figure pct00074
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Figure pct00075
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III. 스크리닝 실시예III. Screening Example

하기 실시예는 합성된 중합체가 상기 정의된 스크린 중 일부에 의해 특성화될 수 있는 수단을 예시한다. The following examples illustrate the means by which synthesized polymers can be characterized by some of the above defined screens.

A. 4급화 아민 검정A. Quaternized amine test

선택된 중합체를 사용하여 QAA 검정을 수행하였다. 클로라이드 염으로서 수득된 후 본 연구를 위해 니트레이트 염으로 전환시킨 완전 4급화 아민을 함유하는 상업적으로 입수가능한 가교 폴리스티렌 비드인 대조군 물질 다우엑스(Dowex) 1x8에 대한 QAA 검정 데이터를 표 15에 제시한다. 본 실시예에서 유리 아민 형태로서 수득되고 사용되는 3급 아민을 함유하는 상업적으로 입수가능한 가교 아크릴 비드인 앰버라이트(Amberlite) IRA67에 대한 데이터는 표 15의 첫번째 2 행에 제시한다. 여기서 입증된 바와 같이, 완전 4급화 다우엑스 1x8은 예상된 바와 같이 여기서 시험된 산성 및 염기성 pH 조건 하에 동등량의 클로라이드에, 구체적으로 1.8 mmol Cl/g으로 결합하였다. 또한, 3급 아민만을 함유하는 앰버라이트 IRA67은 사용된 산성 검정 조건 하에 5.9 mmol Cl/g으로 결합하였지만, 여기서 시험된 염기성 조건 하에서는 이 양의 ≤1.7%로 결합하였고, 이때 구성 아민은 대부분 탈양성자화되었다. 표 15는 또한 가교제의 다양한 몰 당량으로 ECH와 가교된 C4A3BTA를 포함하는 물질에 의한 클로라이드 결합의 양을 제시한다. 이들 물질은 여기서 시험된 산성 조건 하에 >9 mmol Cl/g, 빈번하게는 >10 mmol Cl/g, 및 낮은 가교 조건 하에 13.4 mmol Cl/g의 클로라이드 결합을 입증하였다. 이들 동일한 물질은 여기서 시험된 염기성 pH 조건 하에 <0.8 mmol Cl/g, 빈번하게는 <0.5 mmol Cl/g, 및 낮은 가교 조건 하에 0.3 mmol Cl/g의 클로라이드 결합을 입증하였다. 사용된 검정 조건 하에, 3.3 몰 당량의 ECH와 가교된 C4A3BTA는 1.9% 아민 4급화를 입증하였고, 4.3 몰 당량의 ECH와 가교된 C4A3BTA는 2.2% 아민 4급화를 입증하였고, 5.3 몰 당량의 ECH와 가교된 C4A3BTA는 6.2%의 아민 4급화를 입증하였고, 6.3 몰 당량의 ECH와 가교된 C4A3BTA는 4.5%의 아민 4급화를 입증하였고, 7.3 몰 당량으로 가교된 C4A3BTA는 8.7%의 아민 4급화를 입증하였다.A QAA assay was performed using the selected polymer. QAA assay data for the control material Dowex 1x8, which is obtained as the chloride salt and is commercially available crosslinked polystyrene beads containing the fully quaternized amine converted to nitrate salts for this study, is shown in Table 15 . Data for Amberlite IRA67, a commercially available crosslinked acrylic bead containing tertiary amines obtained and used as the free amine form in this example, is presented in the first two lines of Table 15. [ As demonstrated here, the fully quaternized DOWEX 1x8 was bound to an equivalent amount of chloride, specifically 1.8 mmol Cl / g, under the acidic and basic pH conditions tested, as expected here. In addition, Amberlite IRA67 containing only tertiary amines bound at 5.9 mmol Cl / g under acidic assay conditions used, but bound under this basic condition to ≤1.7% of this amount, where the constituent amines were mostly deprotonated . Table 15 also shows the amount of chloride linkage by materials comprising C4A3BTA crosslinked with ECH at various molar equivalents of crosslinker. These materials demonstrated chloride binding of> 9 mmol Cl / g, frequently> 10 mmol Cl / g under the acidic conditions tested, and 13.4 mmol Cl / g under low crosslinking conditions. These same materials demonstrated chloride binding of <0.8 mmol Cl / g, frequently <0.5 mmol Cl / g, and 0.3 mmol Cl / g under low crosslinking conditions under basic pH conditions tested here. Under the assay conditions used, 3.3 molar equivalents of ECH and crosslinked C4A3BTA proved 1.9% amine quatemization, 4.3 molar equivalents of ECH and crosslinked C4A3BTA demonstrated 2.2% amine quaternization, 5.3 molar equivalents of ECH and The crosslinked C4A3BTA demonstrated 6.2% amine quaternization, 6.3 molar equivalents of ECH and crosslinked C4A3BTA demonstrated 4.5% amine quaternization, and 7.3 molar equivalents of crosslinked C4A3BTA demonstrated 8.7% amine quaternization Respectively.

B. SOB 결합 동역학B. SOB bond dynamics

선택된 중합체를 SOB 동역학 실험에서 평가하였고, 음이온 결합을 인큐베이션 2, 24, 및 48시간에 평가하였다. 데이터를 표 16에 기재한다. 단량체로서 C4A3BTA 및 가교제로서 ECH로부터 2.35의 가교제 대 단량체 비로 제조된 빅살로머 참조 중합체는 2시간째에 0.8 mmol/g 클로라이드 및 1.5 mmol/g 포스페이트로 결합하는 것으로 나타났다. 동일한 완충제 중에서 인큐베이션 48시간 후에, 클로라이드 및 포스페이트 결합은 각각 0.4 및 1.0 mmol/g으로 감소되었고, 타우로콜레이트 결합은 2시간째에 0.6 mmol/g에서 48시간째에 1.0 mmol/g으로 증가되었다. 시트레이트 결합에서는 어떠한 변화도 없었고; 이 샘플은 2 및 48시간째에 0.5 mmol/g 시트레이트로 결합하였다.The selected polymers were evaluated in an SOB kinetic experiment and anion binding was evaluated at 2, 24, and 48 hours of incubation. The data are shown in Table 16. The big salermer reference polymer, prepared with the crosslinker-to-monomer ratio of C4A3BTA as the monomer and 2.35 as the crosslinker, was found to bind at 0.8 mmol / g chloride and 1.5 mmol / g phosphate at 2 hours. After 48 hours of incubation in the same buffer, the chloride and phosphate bonds were reduced to 0.4 and 1.0 mmol / g, respectively, and the taucholate binding increased from 0.6 mmol / g at 2 hours to 1.0 mmol / g at 48 hours. There was no change in citrate binding; This sample was bound at 0.5 mmol / g citrate at 2 and 48 hours.

표 16에 제시된 바와 같이, 단량체로서 C4A3BTA 및 ECH로부터 4.3의 보다 높은 가교제 대 단량체 비로 제조된 중합체는 2시간째에 3.0 mmol/g 클로라이드 및 0.2 mmol/g 포스페이트로 결합하였다. 동일한 완충제 중에서 인큐베이션 48시간 후에, 클로라이드 결합은 1.9 mmol/g으로 감소되었고, 포스페이트 결합은 0.9 mmol/g으로 증가되었다. 타우로콜레이트 결합은 2시간째에 0.2 mmol/g에서 48시간째에 0.4 mmol/g으로 증가되었다. 시트레이트 결합은 2 및 48시간째에 0.0 mmol/g 시트레이트였다.As shown in Table 16, polymers prepared with C4A3BTA as monomers and a higher crosslinking agent to monomer ratio of 4.3 from ECH bound at 3.0 hours with 3.0 mmol / g chloride and 0.2 mmol / g phosphate. After 48 hours of incubation in the same buffer, the chloride bond was reduced to 1.9 mmol / g and the phosphate bond was increased to 0.9 mmol / g. Taurocholate binding increased from 0.2 mmol / g at 2 hours to 0.4 mmol / g at 48 hours. Citrate binding was 0.0 mmol / g citrate at 2 and 48 hours.

표 16에 제시된 바와 같이, 단량체로서 C4A3BTA 및 ECH로부터 7.3의 훨씬 더 높은 가교제 대 단량체 비로 제조된 중합체는 2시간째에 1.6 mmol/g 클로라이드 및 0.6 mmol/g 포스페이트로 결합하는 것으로 나타났다. 동일한 완충제 중에서 인큐베이션 48시간 후에, 클로라이드 결합은 1.2 mmol/g으로 감소되었고, 포스페이트 결합은 1.0 mmol/g으로 증가되었다. 타우로콜레이트 결합은 2 및 48시간째에 0.0 mmol/g이었다. 시트레이트 결합은 2시간째에 0.0 mmol/g에서 48시간째에 0.3 mmol/g으로 증가되었다.As shown in Table 16, polymers prepared with C4A3BTA as monomers and much higher crosslinker to monomer ratios of 7.3 from ECH were found to bind at 1.6 hours with 1.6 mmol / g chloride and 0.6 mmol / g phosphate. After 48 hours of incubation in the same buffer, the chloride bond was reduced to 1.2 mmol / g and the phosphate bond was increased to 1.0 mmol / g. Taurocholate binding was 0.0 mmol / g at 2 and 48 hours. Citrate binding increased from 0.0 mmol / g at 2 hours to 0.3 mmol / g at 48 hours.

C. 클로라이드 저류 검정C. Chloride Retention Black

클로라이드 저류 검정 (CRA)을 사용하여 선택된 중합체에 대해 그의 클로라이드 결합 및 저류 능력을 평가하였다. 표 17에 제시된 바와 같이, 단량체로서 C4A3BT 및 가교제로서 ECH로부터 2.35의 가교제 대 단량체 비로 제조된 빅살로머 참조 중합체는 SOB 완충제 중에서 처음에 0.86 mmol/g 클로라이드로 결합하는 것으로 나타났다. 이어서 중합체 샘플이 저류 완충제 (50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES), 100 mM 아세트산나트륨, 5mM 인산나트륨, 15mM 술페이트, pH 6.2로 조정됨) 중에서 37℃에서 대략 40시간 동안 인큐베이션되도록 한 후, 추출 용액 (0.2 M 수산화나트륨) 중에서 37℃에서 16-20시간 인큐베이션되도록 하였다. 0.2 M 수산화나트륨 중에서 추출 후에, 샘플은 SOB 중에서 결합된 클로라이드 이온 중 단지 0.1 mmol/g만을 저류시키는 것으로 나타났고, 이는 나머지 클로라이드가 저류 완충제 인큐베이션 및 물 세척 단계 동안 방출되었음을 의미한다.A chloride retention assay (CRA) was used to evaluate its chloride binding and retention capacity for selected polymers. As shown in Table 17, the Big Salamer reference polymer prepared with the crosslinker to monomer ratio of C4A3BT as monomer and ECH as crosslinker of 2.35 was found to bind initially with 0.86 mmol / g chloride in SOB buffer. The polymer sample was then incubated at 37 占 폚 for approximately 40 hours at 37 占 폚 in a stock buffer (50 mM 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (MES), 100 mM sodium acetate, 5 mM sodium phosphate, 15 mM sulfate, pH 6.2) (0.2 M sodium hydroxide) for 16-20 hours at &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 37 C. &lt; / RTI &gt; After extraction in 0.2 M sodium hydroxide, the sample appeared to retain only 0.1 mmol / g of the bound chloride ion in the SOB, which means that the remaining chloride was released during the storage buffer incubation and water wash steps.

표 17에 제시된 바와 같이 동일한 클로라이드 저류 검정에서, 단량체로서 C4A3BTA 및 가교제로서 ECH로부터 5.3의 가교제 대 단량체 비로 제조된 또 다른 중합체는 SOB 완충제 중에서 처음에 3.1 mmol/g 클로라이드로 결합하는 것으로 나타났다. 0.2 M 수산화나트륨 추출은 샘플이 1.0 mmol/g 클로라이드를 저류시키고, 나머지 2.1 mmol/g 클로라이드는 저류 완충제 인큐베이션 및 물 세척 단계 동안 방출되는 것으로 나타났다.In the same chloride retention assay as shown in Table 17, another polymer prepared with a crosslinker-to-monomer ratio of 5.3 to C4A3BTA as monomer and ECH as crosslinker was found to bind initially 3.1 mmol / g chloride in SOB buffer. The 0.2 M sodium hydroxide extraction showed the sample to retain 1.0 mmol / g chloride and the remaining 2.1 mmol / g chloride to be released during the storage buffer incubation and water wash steps.

<표 15> 선택된 상업적 참조 및 실시예 중합체에 대한 QAA 결과Table 15: QAA results for selected commercial references and example polymers

Figure pct00076
Figure pct00076

<표 16> SOB 결합 동역학<Table 16> SOB Coupling Dynamics

Figure pct00077
Figure pct00077

<표 17> 클로라이드 저류 검정 (CRA)TABLE 17 Chloride Retention Test (CRA)

Figure pct00078
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Claims (106)

하기 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 양성자-결합, 가교 아민 중합체를 포함하는 제약 조성물.
<화학식 1>
Figure pct00079

여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이지만, 단 R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고, 가교 아민 중합체는 (i) pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 5 mmol/g의 평형 양성자 결합 능력 및 적어도 5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합 능력 및 (ii) 약 2 이하의 탈이온수 중 평형 팽윤 비를 갖는다.A proton-linked, crosslinked amine polymer comprising a residue of an amine corresponding to Formula 1 below.
&Lt; Formula 1 >
Figure pct00079

Wherein R 1 , R 2 and R 3 are independently hydrogen, hydrocarbyl, or substituted hydrocarbyl with the proviso that at least one of R 1 , R 2, and R 3 is other than hydrogen and the crosslinked amine polymer is i) an equilibrium proton-binding ability of at least 5 mmol / g and a chloride ion binding capacity of at least 5 mmol / g in aqueous artificial gastric buffer ("SGF") containing 35 mM NaCl and 63 mM HCl at pH 1.2 and 37 ° C and (ii) an equilibrium swelling ratio of about 2 or less in deionized water. 하기 화학식 1에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 양성자-결합, 가교 아민 중합체를 포함하는 제약 조성물.
<화학식 1>
Figure pct00080

여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌이지만, 단 R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고, 가교 아민 중합체는 약 5 이하의 탈이온수 중 평형 팽윤 비를 갖고, 가교 아민 중합체는 37℃에서 간섭 이온 완충제 중에서 각각 적어도 0.35:1의 클로라이드 이온 대 간섭 이온의 몰비로 결합하고, 여기서 (i) 간섭 이온은 포스페이트 이온이고, 간섭 이온 완충제는 36mM 클로라이드 및 20mM 포스페이트의 pH 5.5의 완충 용액이거나, 또는 (ii) 간섭 이온은 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트 이온 (합한 양)이고, 간섭 이온 완충제는 36mM 클로라이드, 7mM 포스페이트, 1.5mM 시트레이트, 및 5mM 타우로콜레이트를 포함하는 pH 6.2의 완충 용액이다.A proton-linked, crosslinked amine polymer comprising a residue of an amine corresponding to Formula 1 below.
&Lt; Formula 1 >
Figure pct00080

Wherein R 1, R 2 and R 3 are independently hydrogen, hydrocarbyl, but substituted hydrocarbyl, provided that R 1, R 2 and R at least one of the three will other than hydrogen, crosslinked amine polymer is about 5 And wherein the crosslinked amine polymer binds at a molar ratio of chloride ion to interfering ion of at least 0.35: 1, respectively, in the interfering ion buffer at 37 DEG C, wherein (i) the interfering ion is a phosphate ion, (Ii) the interfering ions are phosphate, citrate, and taurocholate ions (the combined amount), and the interfering ion buffer is 36 mM chloride, 7 mM phosphate, 1.5 &lt; RTI ID = 0.0 &gt; mM citrate, and 5 mM taurocholate. 제1항에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 7.5 mmol/g의 평형 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인 제약 조성물.The method of claim 1, wherein the crosslinked amine polymer has an equilibrium chloride binding capacity of at least 7.5 mmol / g in aqueous artificial gastric buffer ("SGF") containing 35 mM NaCl and 63 mM HCl at pH 1.2 and 37 ° C A pharmaceutical composition. 제1항에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 10 mmol/g의 평형 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인 제약 조성물.The method of claim 1, wherein the crosslinked amine polymer has a equilibrium chloride binding capacity of at least 10 mmol / g in aqueous artificial gastric buffer ("SGF") containing 35 mM NaCl and 63 mM HCl at pH 1.2 and 37 ° C A pharmaceutical composition. 제2항에 있어서, 가교 아민 중합체가 간섭 이온 완충제 중에서 간섭 음이온 중 어느 하나보다 클로라이드에 더 결합하고, 간섭 이온이 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트 이온이고, 간섭 이온 완충제가 36mM 클로라이드, 7mM 포스페이트, 1.5mM 시트레이트, 및 5mM 타우로콜레이트를 포함하는 pH 6.2의 완충 용액인 제약 조성물.3. The method of claim 2, wherein the crosslinked amine polymer further binds to chloride more than any of the interfering anions in the interfering ionic buffer, the interfering ions are phosphate, citrate, and taurocholate ions and the interfering ionic buffer comprises 36 mM chloride, 7 mM phosphate, 1.5 mM citrate, and 5 mM taurocholate. 제2항에 있어서, 간섭 이온 완충제 중에서 가교 아민 중합체에 의해 결합된 클로라이드 및 간섭 이온의 합한 양의 적어도 66%가 클로라이드 음이온이고, 간섭 이온이 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트이고, 간섭 이온 완충제가 36mM 클로라이드, 7mM 포스페이트, 1.5mM 시트레이트, 및 5mM 타우로콜레이트를 포함하는 pH 6.2의 완충 용액인 제약 조성물.3. The composition of claim 2, wherein at least 66% of the combined amount of chloride and interfering ions bound by the crosslinking amine polymer in the interfering ionic buffer is a chloride anion, the interfering ions are phosphate, citrate and taurocholate, 36 mM chloride, 7 mM phosphate, 1.5 mM citrate, and 5 mM taurocholate. 제2항에 있어서, 간섭 이온 완충제 중에서 가교 아민 중합체에 의해 결합된 클로라이드 및 간섭 이온의 합한 양의 90% 이상이 클로라이드 음이온이고, 간섭 이온이 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트이고, 간섭 이온 완충제가 36mM 클로라이드, 7mM 포스페이트, 1.5mM 시트레이트, 및 5mM 타우로콜레이트를 포함하는 pH 6.2의 완충 용액인 제약 조성물.3. The method of claim 2, wherein at least 90% of the combined amount of chloride and interfering ions bound by the crosslinking amine polymer in the interfering ionic buffer is chloride anion, the interfering ions are phosphate, citrate and taurocholate, 36 mM chloride, 7 mM phosphate, 1.5 mM citrate, and 5 mM taurocholate. 제2항에 있어서, 가교 아민 중합체가 약 4 이하의 탈이온수 중 평형 팽윤 비를 갖는 것인 제약 조성물.3. The pharmaceutical composition of claim 2, wherein the crosslinked amine polymer has an equilibrium swell ratio in deionized water of about 4 or less. 제2항에 있어서, 가교 아민 중합체가 약 3 이하의 탈이온수 중 평형 팽윤 비를 갖는 것인 제약 조성물.3. The pharmaceutical composition of claim 2, wherein the crosslinked amine polymer has an equilibrium swell ratio in deionized water of about 3 or less. 제2항에 있어서, 가교 아민 중합체가 약 2 이하의 탈이온수 중 평형 팽윤 비를 갖는 것인 제약 조성물.3. The pharmaceutical composition of claim 2, wherein the crosslinked amine polymer has an equilibrium swell ratio in deionized water of about 2 or less. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서 R1, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르계, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이지만, 단 각각의 R1, R2 및 R3이 수소가 아닌 것인 제약 조성물.11. Compounds according to any one of claims 1 to 10, wherein R 1 , R 2 and R 3 are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, allyl, vinyl, aryl, aminoalkyl, alkanol, haloalkyl, hydroxyalkyl, Ether, heteroaryl or heterocyclic, with the proviso that each R 1 , R 2 and R 3 is not hydrogen. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이지만, 단 R1, R2 및 R3 중 적어도 1개가 수소 이외의 것인 제약 조성물.12. A compound according to any one of claims 1 to 11, wherein R 1 , R 2 and R 3 are independently hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic, provided that at least one of R 1 , R 2 and R 3 is other than hydrogen &Lt; / RTI &gt; 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 아민과, 임의로 또한 아민 모이어티를 포함하는 다관능성 가교제의 치환 중합에 의해 제조된 것인 제약 조성물.13. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 12, wherein the crosslinked amine polymer is prepared by substitution polymerization of a multifunctional crosslinking agent comprising an amine and optionally also an amine moiety. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 하기 화학식 1a에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교 아민 중합체가 하기 화학식 1a에 상응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조된 것인 제약 조성물.
<화학식 1a>
Figure pct00081

여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이다.13. The polymer according to any one of claims 1 to 12, wherein the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to the formula (I), wherein the crosslinked amine polymer is prepared by radical polymerization of an amine corresponding to the formula &Lt; / RTI >
<Formula 1a>
Figure pct00081

Wherein R &lt; 4 &gt; and R &lt; 5 &gt; are independently hydrogen, hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl. 제14항에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르계, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭인 제약 조성물.15. The compound of claim 14 wherein R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, allyl, vinyl, aryl, aminoalkyl, alkanol, haloalkyl, hydroxyalkyl, ether, heteroaryl or heterocyclic A pharmaceutical composition. 제14항에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족인 제약 조성물.15. The method according to claim 14, wherein, R 4 and R 5 are independently hydrogen, aliphatic or hetero aliphatic pharmaceutical composition. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 하기 화학식 1b에 상응하는 아민의 잔기를 포함하고, 가교 아민 중합체가 하기 화학식 1b에 상응하는 아민과 다관능성 가교제의 치환 중합에 의해 제조된 것인 제약 조성물.
<화학식 1b>
Figure pct00082

여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, R6은 지방족이고, R61 및 R62는 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다.13. The process according to any one of claims 1 to 12, wherein the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to formula (1b), wherein the crosslinked amine polymer comprises an amine corresponding to formula &Lt; / RTI >
&Lt; EMI ID =
Figure pct00082

Wherein R 4 and R 5 are independently hydrogen, hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl, R 6 is aliphatic, and R 61 and R 62 are independently hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic. 제17항에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 포화 탄화수소, 불포화 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬 또는 불포화 헤테로지방족인 제약 조성물.Of claim 17 wherein, R 4 and R 5 are independently hydrogen, a saturated hydrocarbon, unsaturated aliphatic, aryl, heteroaryl, heteroalkyl or heterocyclic unsaturated aliphatic pharmaceutical composition. 제17항에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 히드록시알킬, 에테르계, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭인 제약 조성물.18. The compound of claim 17 wherein R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, allyl, vinyl, aryl, aminoalkyl, alkanol, haloalkyl, hydroxyalkyl, ether, heteroaryl or heterocyclic A pharmaceutical composition. 제17항에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알릴 또는 아미노알킬인 제약 조성물.18. The pharmaceutical composition of claim 17 wherein R &lt; 4 &gt; and R &lt; 5 &gt; are independently hydrogen, allyl, or aminoalkyl. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 하기 화학식 1c에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 것인 제약 조성물.
<화학식 1c>
Figure pct00083

여기서 R7은 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이고, R8은 지방족 또는 헤테로지방족이다.21. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 20, wherein the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to formula (1c)
&Lt; Formula 1c >
Figure pct00083

Wherein R 7 is hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic and R 8 is aliphatic or heteroaliphatic. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 하기 화학식 2에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 것인 제약 조성물.
<화학식 2>
Figure pct00084

여기서
m 및 n은 독립적으로 음이 아닌 정수이고;
R10, R20, R30, 및 R40은 독립적으로 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고;
X1은
Figure pct00085
이고;
X2는 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고;
각각의 X11은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드록시 또는 아미노이고;
z는 음이 아닌 수이다.13. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 12, wherein the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to formula (2).
(2)
Figure pct00084

here
m and n are independently non-negative integers;
R 10 , R 20 , R 30 , and R 40 are independently hydrogen, hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl;
X 1 is
Figure pct00085
ego;
X 2 is hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl;
Each X 11 is independently hydrogen, hydrocarbyl, substituted hydrocarbyl, hydroxy or amino;
z is a nonnegative number. 제22항에 있어서, R10, R20, R30, 및 R40이 독립적으로 수소, 지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴이고, m 및 z가 독립적으로 0-3이고, n이 0 또는 1인 제약 조성물.23. The compound of claim 22, wherein R 10 , R 20 , R 30 , and R 40 are independently hydrogen, aliphatic, aryl, heteroaliphatic or heteroaryl, m and z are independently 0-3 and n is 0 or 1 &Lt; / RTI &gt; 제22항 또는 제23항에 있어서, X2가 지방족 또는 헤테로지방족인 제약 조성물.24. The pharmaceutical composition according to claim 22 or 23, wherein X &lt; 2 &gt; is an aliphatic or heteroaliphatic. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1-3이고, X11이 수소, 지방족 또는 헤테로지방족인 제약 조성물.25. Pharmaceutical composition according to any one of claims 22 to 24, wherein m is 1-3 and X &lt; 11 &gt; is hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 하기 화학식 2a에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 것인 제약 조성물.
<화학식 2a>
Figure pct00086

여기서
m 및 n은 독립적으로 음이 아닌 정수이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴이고;
R21 및 R31은 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이고;
R41은 수소, 치환된 히드로카르빌 또는 히드로카르빌이고;
X1은
Figure pct00087
이고;
X2는 알킬 또는 치환된 히드로카르빌이고;
각각의 X12는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 아미노알킬, 보론산 또는 할로이고;
z는 음이 아닌 수이다.13. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 12, wherein the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to formula (2a).
&Lt; EMI ID =
Figure pct00086

here
m and n are independently non-negative integers;
Each R &lt; 11 &gt; is independently hydrogen, hydrocarbyl, heteroaliphatic or heteroaryl;
R 21 and R 31 are independently hydrogen or heteroaliphatic;
R 41 is hydrogen, substituted hydrocarbyl or hydrocarbyl;
X 1 is
Figure pct00087
ego;
X 2 is alkyl or substituted hydrocarbyl;
Each X 12 is independently hydrogen, hydroxy, amino, aminoalkyl, boronic acid or halo;
z is a nonnegative number. 제26항에 있어서, m 및 z가 독립적으로 0-3이고, n이 0 또는 1인 제약 조성물.27. The pharmaceutical composition of claim 26, wherein m and z are independently 0-3 and n is 0 or 1. 제26항 또는 제27항에 있어서, R11이 독립적으로 수소, 지방족, 아미노알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴이고, R21 및 R31이 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이고, R41이 수소, 지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴인 제약 조성물.A compound according to claim 26 or 27, wherein R 11 is independently hydrogen, aliphatic, aminoalkyl, haloalkyl or heteroaryl, R 21 and R 31 are independently hydrogen or heteroaliphatic and R 41 is hydrogen, aliphatic, Aryl, heteroaliphatic or heteroaryl. 제26항 또는 제27항에 있어서, 각각의 R11이 수소, 지방족, 아미노알킬 또는 할로알킬이고, R21 및 R31이 수소 또는 아미노알킬이고, R41이 수소, 지방족 또는 헤테로지방족인 제약 조성물.A pharmaceutical composition according to claim 26 or 27, wherein each R 11 is hydrogen, aliphatic, aminoalkyl or haloalkyl, R 21 and R 31 are hydrogen or aminoalkyl, and R 41 is hydrogen, aliphatic or heteroaliphatic . 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 하기 화학식 2b에 상응하는 아민의 잔기를 포함하는 것인 제약 조성물.
<화학식 2b>
Figure pct00088

여기서
m 및 n은 독립적으로 음이 아닌 정수이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 치환된 히드로카르빌 또는 히드로카르빌이고;
R22 및 R32는 독립적으로 수소, 치환된 히드로카르빌 또는 히드로카르빌이고;
R42는 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고;
X1은
Figure pct00089
이고;
X2는 알킬, 아미노알킬 또는 알칸올이고;
각각의 X13은 독립적으로 수소, 히드록시, 지환족, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 알킬, 헤테로아릴, 보론산 또는 아릴이고;
z는 음이 아닌 수이고;
화학식 2b에 상응하는 아민은 적어도 1개의 알릴 기를 포함한다.13. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 12, wherein the crosslinked amine polymer comprises a residue of an amine corresponding to formula (2b).
(2b)
Figure pct00088

here
m and n are independently non-negative integers;
Each R < 12 > is independently hydrogen, substituted hydrocarbyl or hydrocarbyl;
R 22 and R 32 are independently hydrogen, substituted hydrocarbyl or hydrocarbyl;
R 42 is hydrogen, hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl;
X 1 is
Figure pct00089
ego;
X 2 is alkyl, aminoalkyl or alkanol;
Each X 13 is independently hydrogen, hydroxy, alicyclic, amino, aminoalkyl, halogen, alkyl, heteroaryl, boronic acid, or aryl;
z is a nonnegative number;
The amine corresponding to formula (2b) comprises at least one allyl group. 제30항에 있어서, m 및 z가 독립적으로 0-3이고, n이 0 또는 1인 제약 조성물.31. The pharmaceutical composition of claim 30, wherein m and z are independently 0-3 and n is 0 or 1. 제30항 또는 제31항에 있어서, R12 또는 R42가 독립적으로 적어도 1개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함하는 것인 제약 조성물.Claim 30 or claim 31 wherein, R 12 or R 42 are independently a pharmaceutical composition comprises at least one allyl or vinyl moiety. 제30항 또는 제31항에 있어서, (i) m이 양의 정수이고, R12, R22 및 R42가 조합되어 적어도 2개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함하거나, 또는 (ii) n이 양의 정수이고, R12, R32 및 R42가 조합되어 적어도 2개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함하는 것인 제약 조성물.32. The method of claim 30 or 31, wherein: (i) m is a positive integer and R 12 , R 22 and R 42 are combined to include at least two allyl or vinyl moieties, or (ii) And R 12 , R 32 and R 42 are combined to comprise at least two allyl or vinyl moieties. 제30항 또는 제31항에 있어서, 가교 아민 중합체가 표 1에 제시된 아민 잔기를 포함하는 것인 제약 조성물.32. A pharmaceutical composition according to claim 30 or 31 wherein the crosslinked amine polymer comprises an amine moiety as set forth in Table 1. 제30항, 제31항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 표 2에 제시된 가교제와 가교된 것인 제약 조성물.34. A pharmaceutical composition according to any one of claims 30, 31 and 34, wherein the crosslinked amine polymer is crosslinked with the crosslinking agent set forth in Table 2. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 하기 화학식 3에 상응하는 반복 유닛을 포함하는 것인 제약 조성물.
<화학식 3>
Figure pct00090

여기서
R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드록실, 아미노, 보론산 또는 할로이고;
X15는
Figure pct00091
이고;
X5는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 옥소 (-O-) 또는 아미노이고;
z는 음이 아닌 수이다.37. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 35, wherein the crosslinked amine polymer comprises a repeating unit corresponding to the following formula (3).
(3)
Figure pct00090

here
R 15 , R 16 and R 17 are independently hydrogen, hydrocarbyl, substituted hydrocarbyl, hydroxyl, amino, boronic acid or halo;
X 15 is
Figure pct00091
ego;
X 5 is hydrocarbyl, substituted hydrocarbyl, oxo (-O-) or amino;
z is a nonnegative number. 제36항에 있어서, R15, R16 및 R17이 독립적으로 지방족 또는 헤테로지방족인 제약 조성물.The pharmaceutical composition of claim 36, wherein R 15 , R 16 and R 17 are independently aliphatic or heteroaliphatic. 제36항 또는 제37항에 있어서, X5가 옥소, 아미노, 알킬아미노, 에테르계, 알칸올 또는 할로알킬인 제약 조성물.Claim 36 or claim 37, wherein, X 5 is oxo, amino, alkylamino, ether, alkanol or haloalkyl of pharmaceutical compositions. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 (i) 다관능성 시약 중 적어도 1종이 아민 모이어티를 포함하는 것인 다관능성 시약의 치환 중합, (2) 적어도 1개의 아민 모이어티 또는 질소 함유 모이어티를 포함하는 단량체의 라디칼 중합, 또는 (3) 아민-함유 중간체와, 임의로 아민 모이어티를 함유하는 가교제의 가교에 의해 제조된 것인 제약 조성물.13. The process of any one of claims 1 to 12 wherein the crosslinked amine polymer is selected from the group consisting of (i) at least one polyfunctional reagent comprising an amine moiety, (2) at least one amine A radical polymerization of a monomer comprising a moiety or a nitrogen-containing moiety, or (3) a cross-linking of an amine-containing intermediate and optionally a cross-linking agent containing an amine moiety. 제39항에 있어서, 가교 아민 중합체가 가교 단독중합체 또는 가교 공중합체인 제약 조성물.41. The pharmaceutical composition of claim 39, wherein the crosslinked amine polymer is a crosslinked homopolymer or a crosslinked copolymer. 제39항에 있어서, 가교 아민 중합체가 동일하거나 다양한 길이의 반복 링커 유닛에 의해 분리된 유리 아민 모이어티를 포함하는 것인 제약 조성물.40. The pharmaceutical composition of claim 39, wherein the crosslinked amine polymer comprises a free amine moiety separated by a repeating linker unit of the same or varying length. 제39항에 있어서, 가교 아민 중합체가 치환 중합 반응에서 아민-함유 단량체와 가교제의 중합에 의해 제조된 것인 제약 조성물.41. The pharmaceutical composition of claim 39, wherein the crosslinked amine polymer is prepared by polymerization of an amine-containing monomer and a crosslinking agent in a displacement polymerization reaction. 제42항에 있어서, 아민-함유 단량체가 치환 중합 반응에 참여하는 적어도 2개의 반응성 아민 모이어티를 보유하는 선형 아민인 제약 조성물.43. The pharmaceutical composition of claim 42, wherein the amine-containing monomer is a linear amine having at least two reactive amine moieties participating in a displacement polymerization reaction. 제42항 또는 제43항에 있어서, 아민-함유 단량체가 1,3-비스[비스(2-아미노에틸)아미노]프로판, 3-아미노-1-{[2-(비스{2-[비스(3-아미노프로필)아미노]에틸}아미노)에틸](3-아미노프로필)아미노}프로판, 2-[비스(2-아미노에틸)아미노]에탄아민, 트리스(3-아미노프로필)아민, 1,4-비스[비스(3-아미노프로필)아미노]부탄, 1,2-에탄디아민, 2-아미노-1-(2-아미노에틸아미노)에탄, 1,2-비스(2-아미노에틸아미노)에탄, 1,3-프로판디아민, 3,3'-디아미노디프로필아민, 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민, 2-메틸-1,3-프로판디아민, N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민, N-메틸-1,3-디아미노프로판, 3,3'-디아미노-N-메틸디프로필아민, 1,3-디아미노펜탄, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 2-메틸-1,5-디아미노펜탄, 1,2-디아미노프로판, 1,10-디아미노데칸, 1,8-디아미노옥탄, 1,9-디아미노옥탄, 1,7-디아미노헵탄, 1,6-디아미노헥산, 1,5-디아미노펜탄, 3-브로모프로필아민 히드로브로마이드, N,2-디메틸-1,3-프로판디아민, N-이소프로필-1,3-디아미노프로판, N,N'-비스(2-아미노에틸)-1,3-프로판디아민, N,N'-비스(3-아미노프로필)에틸렌디아민, N,N'-비스(3-아미노프로필)-1,4-부탄디아민 테트라히드로클로라이드, 1,3-디아미노-2-프로판올, N-에틸에틸렌디아민, 2,2'-디아미노-N-메틸디에틸아민, N,N'-디에틸에틸렌디아민, N-이소프로필에틸렌디아민, N-메틸에틸렌디아민, N,N'-디-tert-부틸에틸렌디아민, N,N'-디이소프로필에틸렌디아민, N,N'-디메틸에틸렌디아민, N-부틸에틸렌디아민, 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올, 1,4,7,10,13,16-헥사아자시클로옥타데칸, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 1,4,7-트리아자시클로노난, N,N'-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민, 피페라진, 비스(헥사메틸렌)트리아민, N-(3-히드록시프로필)에틸렌디아민, N-(2-아미노에틸)피페라진, 2-메틸피페라진, 호모피페라진, 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸, 1,4,8,12-테트라아자시클로펜타데칸, 2-(아미노메틸)피페리딘, 또는 3-(메틸아미노)피롤리디노인 제약 조성물.43. The composition of claim 42 or claim 43 wherein the amine-containing monomer is selected from the group consisting of 1,3-bis [bis (2-aminoethyl) amino] propane, (2-aminoethyl) amino] ethane amine, tris (3-aminopropyl) amine, 1,4 -Bis (2-aminoethylamino) ethane, 1,2-bis (2-aminoethylamino) 1,3-propanediamine, 3,3'-diaminodipropylamine, 2,2-dimethyl-1,3-propanediamine, 2-methyl-1,3-propanediamine, N, N'- , 3-propanediamine, N-methyl-1,3-diaminopropane, 3,3'-diamino-N-methyldipropylamine, Methylpropane, 2-methyl-1,5-diaminopentane, 1,2-diaminopropane, 1,10-diaminodecane, 1,8-diaminooctane, 1,9- -Diaminoheptane, 1,6-di 1,3-propanediamine, N-isopropyl-1,3-diaminopropane, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, N, N'-bis (3-aminopropyl) -1, 3-propanediamine, N, N'-bis (3-aminopropyl) ethylenediamine, N-methyldiethylamine, N, N'-diethylethylenediamine, N-isopropylamine, N, N'-diethylethylenediamine, N, N'-dimethylethylenediamine, N-methylethylenediamine, N, N'-di-tert-butylethylenediamine, N, (2-aminoethylamino) ethanol, 1,4,7,10,13,16-hexaazacyclooctadecane, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 1,4,7-triazacyclo Nonane, N, N'-bis (2-hydroxyethyl) ethylenediamine, piperazine, bis (hexamethylene) triamine, N- Hydroxypropyl) ethylenediamine, N- (2-aminoethyl) piperazine, 2-methylpiperazine, homopiperazine, 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane, 1,4,8,12- Tetraazacyclopentadecane, 2- (aminomethyl) piperidine, or 3- (methylamino) pyrrolidino. 제39항, 제41항, 제43항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 가교제가 디할로알칸, 할로알킬옥시란, 알킬옥시란 술포네이트, 디(할로알킬)아민, 트리(할로알킬) 아민, 디에폭시드, 트리에폭시드, 테트라에폭시드, 비스(할로메틸)벤젠, 트리(할로메틸)벤젠, 테트라(할로메틸)벤젠, 에피할로히드린, 예컨대 에피클로로히드린 및 에피브로모히드린 폴리(에피클로로히드린), (아이오도메틸)옥시란, 글리시딜 토실레이트, 글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트, 4-토실옥시-1,2-에폭시부탄, 브로모-1,2-에폭시부탄, 1,2-디브로모에탄, 1,3-디클로로프로판, 1,2-디클로로에탄, 1-브로모-2-클로로에탄, 1,3-디브로모프로판, 비스(2-클로로에틸)아민, 트리스(2-클로로에틸)아민, 및 비스(2-클로로에틸)메틸아민, 1,3-부타디엔 디에폭시드, 1,5-헥사디엔 디에폭시드, 디글리시딜 에테르, 1,2,7,8-디에폭시옥탄, 1,2,9,10-디에폭시데칸, 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르, 1,2 에탄디올디글리시딜 에테르, 글리세롤 디글리시딜 에테르, 1,3-디글리시딜 글리세릴 에테르, N,N-디글리시딜아닐린, 네오펜틸 글리콜 디글리시딜 에테르, 디에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 1,4-비스(글리시딜옥시)벤젠, 레조르시놀 디글리시딜 에테르, 1,6-헥산디올 디글리시딜 에테르, 트리메틸올프로판 디글리시딜 에테르, 1,4-시클로헥산디메탄올 디글리시딜 에테르, 1,3-비스-(2,3-에폭시프로필옥시)-2-(2,3-디히드록시프로필옥시)프로판, 1,2-시클로헥산디카르복실산 디글리시딜 에스테르, 2,2'-비스(글리시딜옥시)디페닐메탄, 비스페놀 F 디글리시딜 에테르, 1,4-비스(2',3'에폭시프로필)퍼플루오로-n-부탄, 2,6-디(옥시란-2-일메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로피롤로[3,4-f]이소인돌-1,3,5,7-테트라온, 비스페놀 A 디글리시딜 에테르, 에틸 5-히드록시-6,8-디(옥시란-2-일메틸)-4-옥소-4-h-크로멘-2-카르복실레이트, 비스[4-(2,3-에폭시-프로필티오)페닐]-술피드, 1,3-비스(3-글리시독시프로필)테트라메틸디실록산, 9,9-비스[4-(글리시딜옥시)페닐]플루오린, 트리에폭시이소시아누레이트, 글리세롤 트리글리시딜 에테르, N,N-디글리시딜-4-글리시딜옥시아닐린, 이소시아누르산 (S,S,S)-트리글리시딜 에스테르, 이소시아누르산 (R,R,R)-트리글리시딜 에스테르, 트리글리시딜 이소시아누레이트, 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르, 글리세롤 프로폭실레이트 트리글리시딜 에테르, 트리페닐롤메탄 트리글리시딜 에테르, 3,7,14-트리스[[3-(에폭시프로폭시)프로필]디메틸실릴옥시]-1,3,5,7,9,11,14-헵타시클로펜틸트리시클로[7,3,3,15,11]헵타실록산, 4,4'메틸렌비스(N,N-디글리시딜아닐린), 비스(할로메틸)벤젠, 비스(할로메틸)비페닐 및 비스(할로메틸)나프탈렌, 톨루엔 디이소시아네이트, 아크릴롤 클로라이드, 메틸 아크릴레이트, 에틸렌 비스아크릴아미드, 피로멜리트산 이무수물, 숙시닐 디클로라이드, 디메틸숙시네이트, 3-클로로-1-(3-클로로프로필아미노-2-프로판올, 1,2-비스(3-클로로프로필아미노)에탄, 비스(3-클로로프로필)아민, 1,3-디클로로-2-프로판올, 1,3-디클로로프로판, 1-클로로-2,3-에폭시프로판, 트리스[(2-옥시라닐)메틸]아민, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.44. The method according to any one of claims 39, 41, 43, and 44, wherein the crosslinking agent is selected from the group consisting of dihaloalkanes, haloalkyloxiranes, alkyloxiranesulfonates, di (haloalkyl) ) Amine, diepoxide, triepoxide, tetraepoxide, bis (halomethyl) benzene, tri (halomethyl) benzene, tetra (halomethyl) benzene, epihalohydrin such as epichlorohydrin and epiblo (Iodomethyl) oxirane, glycidyl tosylate, glycidyl 3-nitrobenzenesulfonate, 4-tosyloxy-1,2-epoxybutane, bromo-1 , 2-epoxybutane, 1,2-dibromoethane, 1,3-dichloropropane, 1,2-dichloroethane, 1-bromo-2-chloroethane, 1,3-dibromopropane, bis (2-chloroethyl) amine, tris (2-chloroethyl) amine, and bis (2-chloroethyl) methylamine, 1,3-butadiene diepoxide, 1,5-hexadiene diepoxide, diglycidyl Ether, 1, Diepoxydecane, ethylene glycol diglycidyl ether, propylene glycol diglycidyl ether, 1,4-butanediol diglycidyl ether, 1, 2, , 2 ethanediol diglycidyl ether, glycerol diglycidyl ether, 1,3-diglycidyl glyceryl ether, N, N-diglycidyl aniline, neopentyl glycol diglycidyl ether, diethylene (Glycidyloxy) benzene, resorcinol diglycidyl ether, 1,6-hexanediol diglycidyl ether, trimethylolpropane diglycidyl ether, trimethylolpropane diglycidyl ether, 1,4-cyclohexanedimethanol diglycidyl ether, 1,3-bis- (2,3-epoxypropyloxy) -2- (2,3-dihydroxypropyloxy) propane, 1,2- Hexene dicarboxylic acid diglycidyl ester, 2,2'-bis (glycidyloxy) diphenylmethane, bisphenol F diglycidyl ether, 1,4-bis (2 ', 3' N-butane, 2 , 6-di (oxiran-2-ylmethyl) -1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolo [3,4-f] isoindole-1,3,5,7-tetra , Bisphenol A diglycidyl ether, ethyl 5-hydroxy-6,8-di (oxiran-2-ylmethyl) -4-oxo-4-h- chromene- - (2,3-epoxypropylthio) phenyl] sulfide, 1,3-bis (3-glycidoxypropyl) tetramethyldisiloxane, 9,9-bis [4- (glycidyloxy) phenyl (S, S, S) -triglycidyl esters such as N, N-diglycidyl-4-glycidyloxyaniline, isocyanuric acid (R, R, R) -triglycidyl ester, triglycidyl isocyanurate, trimethylolpropane triglycidyl ether, glycerol propoxylate triglycidyl ether, triphenylolmethane triglycidyl ether , 3,7,14-tris [[3- (epoxypropoxy) propyl] dimethylsilyloxy] -1,3,5,7,9,11,14 (Heptacyclopentyltricyclo [7,3,3,15,11] heptosiloxane, 4,4'methylenebis (N, N-diglycidylaniline), bis (halomethyl) benzene, bis ) Biphenyl and bis (halomethyl) naphthalene, toluene diisocyanate, acrylol chloride, methyl acrylate, ethylene bisacrylamide, pyromellitic acid dianhydride, succinyl dichloride, dimethyl succinate, 3-chloro- (3-chloropropyl) amine, 1,3-dichloro-2-propanol, 1,3-dichloropropane, 1-chloro-2,3-epoxypropane, tris [(2-oxiranyl) methyl] amine, and combinations thereof. 제39항에 있어서, 가교 아민 중합체의 제조가 적어도 1개의 아민 모이어티 또는 질소 함유 모이어티를 포함하는 아민 단량체의 라디칼 중합을 포함하는 것인 제약 조성물.41. The pharmaceutical composition of claim 39, wherein the preparation of the crosslinked amine polymer comprises a radical polymerization of an amine monomer comprising at least one amine moiety or a nitrogen containing moiety. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 약 1.5 이하의 탈이온수 중 평형 팽윤 비를 갖는 것인 제약 조성물.46. The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 46, wherein the crosslinked amine polymer has an equilibrium swell ratio in deionized water of about 1.5 or less. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 약 1 이하의 탈이온수 중 평형 팽윤 비를 갖는 것인 제약 조성물.48. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 47, wherein the crosslinked amine polymer has an equilibrium swell ratio in deionized water of about 1 or less. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 5.5로 완충된 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, 및 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES)을 함유하는 수성 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 중에서 37℃에서 각각 적어도 0.5:1의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 몰비를 갖는 것인 제약 조성물.The method according to any one of claims 1 to 48, wherein the crosslinked amine polymer is pH 5.5 with 36 mM NaCl, 20 mM NaH 2 PO 4, and 50 mM 2- (N- morpholino) ethanesulfonic acid buffer in (MES ("SIB") containing chloride ion to phosphate ion binding molar ratio of at least 0.5: 1 at 37 [deg.] C respectively. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 5.5로 완충된 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, 및 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES)을 함유하는 수성 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 중에서 37℃에서 각각 적어도 1:1의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 몰비를 갖는 것인 제약 조성물.The method according to any one of claims 1 to 49, wherein the crosslinked amine polymer is pH 5.5 with 36 mM NaCl, 20 mM NaH 2 PO 4, and 50 mM 2- (N- morpholino) ethanesulfonic acid buffer in (MES ("SIB") containing at least 1: 1 chloride ion to phosphate ion binding molar ratio at 37 [deg.] C, respectively. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 5.5로 완충된 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, 및 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES)을 함유하는 수성 인공 소장 무기 완충제 ("SIB") 중에서 37℃에서 각각 적어도 2:1의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 몰비를 갖는 것인 제약 조성물.The method according to any one of claims 1 to 50 wherein the crosslinked amine polymer is pH 5.5 with 36 mM NaCl, 20 mM NaH 2 PO 4, and 50 mM 2- (N- morpholino) ethanesulfonic acid buffer in (MES ("SIB") at 37 [deg.] C, respectively, at a chloride ion to phosphate ion conjugation molar ratio of at least 2: 1. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 10 mmol/g의 양성자 결합 능력 및 적어도 10 mmol/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 갖는 것인 제약 조성물.52. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 51, wherein the crosslinked amine polymer has a pH of at least 10 mmol / g in aqueous artificial gastric buffer ("SGF") containing 35 mM NaCl and 63 mM HCl at pH 1.2 and 37 ° C Proton binding ability and a chloride ion binding capacity of at least 10 mmol / g. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 12 mmol/g의 평형 양성자 결합 능력 및 적어도 12 mmol/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 갖는 것인 제약 조성물.60. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 52, wherein the crosslinked amine polymer is at least 12 mmol / g in aqueous artificial gastric buffer ("SGF") containing 35 mM NaCl and 63 mM HCl at pH 1.2 and 37 ° C An equilibrium proton binding ability and a chloride ion binding capacity of at least 12 mmol / g. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 1.2 및 37℃에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl을 함유하는 수성 인공 위액 완충제 ("SGF") 중에서 적어도 14 mmol/g의 평형 양성자 결합 능력 및 적어도 14 mmol/g의 클로라이드 이온 결합 능력을 갖는 것인 제약 조성물.55. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 53, wherein the crosslinked amine polymer is at least 14 mmol / g in aqueous artificial gastric buffer ("SGF") containing 35 mM NaCl and 63 mM HCl at pH 1.2 and 37 ° C. An equilibrium proton binding ability and a chloride ion binding capacity of at least 14 mmol / g. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 6.2로 완충된 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES), 50 mM 아세트산나트륨, 36 mM 염화나트륨, 7mM 인산나트륨, 1.5 mM 시트르산나트륨, 30 mM 올레산 및 5 mM 타우로콜산나트륨을 함유하는 수성 인공 소장 유기 및 무기 완충제 ("SOB") 중에서 37℃에서 적어도 1 mmol/g의 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인 제약 조성물.54. The method of any one of claims 1 to 54, wherein the crosslinked amine polymer comprises 50 mM 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (MES) buffered to pH 6.2, 50 mM sodium acetate, 36 mM sodium chloride, ("SOB") containing sodium phosphate, 1.5 mM sodium citrate, 30 mM oleic acid and 5 mM sodium taurocholate at 37 DEG C with a chloride binding capacity of at least 1 mmol / g A pharmaceutical composition. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 6.2로 완충된 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES), 50 mM 아세트산나트륨, 36 mM 염화나트륨, 7mM 인산나트륨, 1.5 mM 시트르산나트륨, 30 mM 올레산 및 5 mM 타우로콜산나트륨을 함유하는 수성 인공 소장 유기 및 무기 완충제 ("SOB") 중에서 37℃에서 적어도 2 mmol/g의 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인 제약 조성물.55. The method of any one of claims 1 to 55, wherein the crosslinked amine polymer comprises 50 mM 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (MES) buffered to pH 6.2, 50 mM sodium acetate, 36 mM sodium chloride, ("SOB") containing sodium phosphate, 1.5 mM sodium citrate, 30 mM oleic acid and 5 mM sodium taurocholate at 37 DEG C with a chloride binding capacity of at least 2 mmol / g A pharmaceutical composition. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 6.2로 완충된 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES), 50 mM 아세트산나트륨, 36 mM 염화나트륨, 7mM 인산나트륨, 1.5 mM 시트르산나트륨, 30 mM 올레산 및 5 mM 타우로콜산나트륨을 함유하는 수성 인공 소장 유기 및 무기 완충제 ("SOB") 중에서 37℃에서 적어도 3 mmol/g의 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인 제약 조성물.56. The method of any one of claims 1 to 56, wherein the crosslinked amine polymer comprises 50 mM 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (MES) buffered to pH 6.2, 50 mM sodium acetate, 36 mM sodium chloride, ("SOB") containing sodium phosphate, 1.5 mM sodium citrate, 30 mM oleic acid and 5 mM sodium taurocholate at 37 ° C with a chloride binding capacity of at least 3 mmol / g A pharmaceutical composition. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 6.2로 완충된 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES), 50 mM 아세트산나트륨, 36 mM 염화나트륨, 7mM 인산나트륨, 1.5 mM 시트르산나트륨, 30 mM 올레산 및 5 mM 타우로콜산나트륨을 함유하는 수성 인공 소장 유기 및 무기 완충제 ("SOB") 중에서 37℃에서 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인 제약 조성물.57. The method of any one of claims 1 to 57 wherein the crosslinked amine polymer is selected from the group consisting of 50 mM 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (MES), 50 mM sodium acetate, 36 mM sodium chloride, ("SOB") containing sodium phosphate, 1.5 mM sodium citrate, 30 mM oleic acid and 5 mM sodium taurocholate at 37 DEG C with a chloride binding capacity of at least 4 mmol / g A pharmaceutical composition. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 pH 6.2로 완충된 50 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES), 50 mM 아세트산나트륨, 36 mM 염화나트륨, 7mM 인산나트륨, 1.5 mM 시트르산나트륨, 30 mM 올레산 및 5 mM 타우로콜산나트륨을 함유하는 수성 인공 소장 유기 및 무기 완충제 ("SOB") 중에서 37℃에서 적어도 5 mmol/g의 클로라이드 결합 능력을 갖는 것인 제약 조성물.58. The method of any one of claims 1 to 58, wherein the crosslinked amine polymer is selected from the group consisting of 50 mM 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (MES) buffered to pH 6.2, 50 mM sodium acetate, 36 mM sodium chloride, ("SOB") containing sodium phosphate, 1.5 mM sodium citrate, 30 mM oleic acid and 5 mM sodium taurocholate at 37 DEG C with a chloride binding capacity of at least 5 mmol / g A pharmaceutical composition. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 4급화 아민의 백분율이 40% 미만인 제약 조성물.60. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 59, wherein the percentage of quaternized amines is less than 40%. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 4급화 아민의 백분율이 30% 미만인 제약 조성물.60. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 60, wherein the percentage of quaternized amines is less than 30%. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 4급화 아민의 백분율이 20% 미만인 제약 조성물.62. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 61, wherein the percentage of quaternized amines is less than 20%. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 4급화 아민의 백분율이 10% 미만인 제약 조성물.62. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 62, wherein the percentage of quaternized amines is less than 10%. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 4급화 아민의 백분율이 5% 미만인 제약 조성물.63. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 63, wherein the percentage of quaternized amine is less than 5%. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 40 내지 180 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는 겔 또는 비드인 제약 조성물.65. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 64, wherein the crosslinked amine polymer is a gel or bead having an average particle size of from 40 to 180 micrometers. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 60 내지 160 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는 겔 또는 비드인 제약 조성물.66. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 65, wherein the crosslinked amine polymer is a gel or bead having an average particle size of 60 to 160 micrometers. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 80 내지 140 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는 겔 또는 비드인 제약 조성물.66. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 66, wherein the crosslinked amine polymer is a gel or a bead having an average particle size of 80 to 140 micrometers. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 입자의 약 0.5 부피 퍼센트 미만이 약 10 마이크로미터 미만의 직경을 갖는 것인 제약 조성물.66. A pharmaceutical composition according to any one of claims 65 to 67, wherein less than about 0.5 volume percent of the particles have a diameter of less than about 10 micrometers. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 입자의 약 5 부피 퍼센트 미만이 약 20 마이크로미터 미만의 직경을 갖는 것인 제약 조성물.66. A pharmaceutical composition according to any one of claims 65 to 67, wherein less than about 5 volume percent of the particles have a diameter of less than about 20 micrometers. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 입자의 약 0.5 부피 퍼센트 미만이 약 20 마이크로미터 미만의 직경을 갖는 것인 제약 조성물.66. A pharmaceutical composition according to any one of claims 65 to 67, wherein less than about 0.5 volume percent of the particles have a diameter of less than about 20 micrometers. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 입자의 약 5 부피 퍼센트 미만이 약 30 마이크로미터 미만의 직경을 갖는 것인 제약 조성물.66. A pharmaceutical composition according to any one of claims 65 to 67, wherein less than about 5 volume percent of the particles have a diameter of less than about 30 micrometers. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단위 형태인 제약 조성물.72. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 71 in the form of a dosage unit. 제72항에 있어서, 투여 단위 형태가 캡슐, 정제 또는 사쉐 투여 형태인 제약 조성물.72. The pharmaceutical composition of claim 72, wherein the dosage unit form is in the form of a capsule, tablet or saccate dosage. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.73. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 73, comprising a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 경구 투여를 통해 HCl을 제거함으로써 인간을 비롯한 동물에서 산/염기 장애를 치료하는 방법.74. A method of treating an acid / base disorder in an animal, including a human, by removing HCl via oral administration of a pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 74. 제75항에 있어서, 산/염기 장애가 대사성 산증인 치료 방법.78. The method of claim 75, wherein the acid / base disorder is metabolic acidosis. 제75항에 있어서, pH가 제어되거나 정상화되는 것인 치료 방법.78. The method of claim 75, wherein the pH is controlled or normalized. 제75항에 있어서, 혈청 비카르보네이트가 제어되거나 정상화되는 것인 치료 방법.77. The method of claim 75, wherein the serum bicarbonate is controlled or normalized. 제75항에 있어서, 1g 미만의 나트륨 또는 칼륨이 1일에 투여되는 것인 치료 방법.78. The method of claim 75, wherein less than 1 g of sodium or potassium is administered per day. 제75항에 있어서, 0.5g 미만의 나트륨 또는 칼륨이 1일에 투여되는 것인 치료 방법.78. The method of claim 75, wherein less than 0.5 g of sodium or potassium is administered on day 1. 제75항에 있어서, 0.1g 미만의 나트륨 또는 칼륨이 1일에 투여되는 것인 치료 방법.78. The method of claim 75, wherein less than 0.1 g of sodium or potassium is administered on a day. 제75항에 있어서, 나트륨 또는 칼륨이 전혀 투여되지 않는 것인 치료 방법.78. The method of claim 75, wherein no sodium or potassium is administered. 제75항에 있어서, 투여되는 1일 용량이 20g 미만인 치료 방법.78. The method of claim 75, wherein the daily dose administered is less than 20 grams Treatment method. 제75항에 있어서, 투여되는 1일 용량이 15g 미만인 치료 방법.78. The method of claim 75, wherein the daily dose administered is less than 15 grams Treatment method. 제75항에 있어서, 투여되는 1일 용량이 10g 미만인 치료 방법.78. The method of claim 75, wherein the daily dose administered is less than 10 grams Treatment method. 제75항에 있어서, 투여되는 1일 용량이 5g 미만인 치료 방법.77. The method of claim 75, wherein the daily dose to be administered is less than 5 grams. 제75항에 있어서, 투여된 1일 용량이 4g 미만인 치료 방법.77. The method of claim 75, wherein the daily dose administered is less than 4 grams. 제75항에 있어서, 투여되는 1일 용량이 3g 미만인 치료 방법.77. The method of claim 75, wherein the daily dose administered is less than 3 grams. 제75항에 있어서, 1일 용량이 1일 1회 투여되는 것인 치료 방법.77. The method of claim 75, wherein the daily dose is administered once daily. 제75항에 있어서, 1일 용량이 1일 2회 투여되는 것인 치료 방법.77. The method of claim 75, wherein the daily dose is administered twice daily. 제75항에 있어서, 1일 용량이 1일 3회 투여되는 것인 치료 방법.77. The method of claim 75, wherein the daily dose is administered three times daily. 제75항에 있어서, 대사성 산증이 급성 대사성 산증인 치료 방법.77. The method of claim 75, wherein the metabolic acidosis is acute metabolic acidosis. 제75항에 있어서, 투여가 만성인 치료 방법.77. The method of claim 75, wherein the administration is chronic. 제75항에 있어서, 1일 용량이 ≥1.6 mEq/L의 지속적인 혈청 비카르보네이트 증가를 생성하는 것인 치료 방법.77. The method of claim 75, wherein the daily dose produces a sustained serum bicarbonate increase of &gt; 1.6 mEq / L. 제75항에 있어서, 1일 용량이 ≥2 mEq/L의 지속적인 혈청 비카르보네이트 증가를 생성하는 것인 치료 방법.77. The method of claim 75, wherein the daily dose produces a sustained serum bicarbonate increase of &gt; 2 mEq / L. 제75항에 있어서, 1일 용량이 ≥3 mEq/L의 지속적인 혈청 비카르보네이트 증가를 생성하는 것인 치료 방법.77. The method of claim 75, wherein the daily dose produces a sustained serum bicarbonate increase of &gt; 3 mEq / L. 제75항에 있어서, 1일 용량이 ≥5 mEq/L의 지속적인 혈청 비카르보네이트 증가를 생성하는 것인 치료 방법.77. The method of claim 75, wherein the daily dose produces a sustained serum bicarbonate increase of &gt; = 5 mEq / L. 제75항에 있어서, 1일 용량이 ≥10 mEq/L의 지속적인 혈청 비카르보네이트 증가를 생성하는 것인 치료 방법.77. The method of claim 75, wherein the daily dose produces a sustained serum bicarbonate increase of &gt; = 10 mEq / L. 제75항에 있어서, 1일에 10g 이하의 1일 용량이 ≥3 mEq/L의 혈청 비카르보네이트에서의 증가를 생성하는 것인 치료 방법.77. The method of claim 75, wherein a daily dose of 10 g or less per day produces an increase in serum bicarbonate of? 3 mEq / L. 제75항에 있어서, 1일에 5g 이하의 1일 용량이 ≥3 mEq/L의 혈청 비카르보네이트에서의 증가를 생성하는 것인 치료 방법.76. The method of claim 75, wherein a daily dose of 5 g or less per day produces an increase in serum bicarbonate of &gt; 3 mEq / L. 제83항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 산증의 치료를 필요로 하는 환자의 혈청 비카르보네이트 값 또는 다른 지표를 기초로 하여 적정되는 것인 치료 방법.99. A method according to any one of claims 83 to 99 wherein the dose is titrated based on serum bicarbonate values or other indicators of a patient in need of treatment for acidosis. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 GI 관을 통해 ≥ 1 mmol/g 클로라이드를 저류시키는 것인 제약 조성물.74. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 74, wherein the crosslinked amine polymer stores &gt; 1 mmol / g chloride through the GI tract. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 GI 관을 통해 ≥ 2 mmol/g 클로라이드를 저류시키는 것인 제약 조성물.74. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 74, wherein the crosslinked amine polymer stores &gt; 2 mmol / g of chloride through the GI tract. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 GI 관을 통해 ≥ 4 mmol/g 클로라이드를 저류시키는 것인 제약 조성물.74. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 74, wherein the crosslinked amine polymer stores &gt; = 4 mmol / g chloride through the GI tract. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 아민 중합체가 GI 관을 통해 ≥ 8 mmol/g 클로라이드를 저류시키는 것인 제약 조성물.74. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 74, wherein the crosslinked amine polymer stores &gt; 8 mmol / g chloride through the GI tract. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물의 용량이 산증의 치료를 필요로 하는 환자의 혈청 비카르보네이트 값 또는 다른 지표를 기초로 하여 적정되는 것인 제약 조성물.74. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 74, wherein the dosage of the pharmaceutical composition is titrated based on the serum bicarbonate value or other indicator of the patient in need of treatment of acidosis.
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