KR20160036000A - 수용성 아줄렌 및 알킬피리디늄 할라이드를 포함하는 구강 스프레이 조성물 - Google Patents

수용성 아줄렌 및 알킬피리디늄 할라이드를 포함하는 구강 스프레이 조성물 Download PDF

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권택관
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박재현
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Abstract

본 발명은 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 구강 스프레이 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 구강 스프레이 조성물은 약리활성 성분의 특유의 향이 제거되어 투약 순응도가 향상되고, 맛과 청량감이 우수하며, 장기간 보관 시에도 안정성 및 보존성이 모두 크게 향상되어 우수한 구강 스프레이 제형으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

수용성 아줄렌 및 알킬피리디늄 할라이드를 포함하는 구강 스프레이 조성물{Oral Spray Composition Comprising Water-Soluble Azulene and Alkylpyridinium Halide}
본 발명은 수용성 아줄렌(azulene), C13-C17 알킬피리디늄 할라이드 및 유화제를 포함하는, 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 구강 스프레이 조성물에 관한 것이다.
인후염은 바이러스나 세균 등에 감염되어 인두나 후두에 염증이 생겨 발생하는데, 보통 급격한 기온의 변화(건조한 환경)와 감기, 열성질환, 과로 등으로 발생하게 된다. 최근 미세먼지 또는 황사 등의 대기오염으로 인해 전 세계적으로 인후염 등의 목의 통증을 가지고 있는 환자는 지속적으로 늘고 있으며 이에 인후염 예방 스프레이 시장은 점차 확대되고 있는 실정이다.
인후염의 치료 개선제는 주로 창상치유촉진 및 항염증 효과를 통해 인후염의 치료 효과를 개선시키는 반면, 인후염의 증상 완화제는 항균효과를 통해 인후의 세균증식 및 염증 발생을 완화시킨다.
카모마일에서 추출한 아줄렌 성분은 비벤젠계 방향족 화합물에 속하며, 부작용이 적은 항염증 약으로서 구강용 항염증제, 위궤양 치료제 등으로 쓰이고 있다. 또한 피부를 진정시키고 피부장벽을 강화해 피부를 보호하고 피부질환을 예방 및 치료하는 기능도 있어서 연고로 사용된다. 또한 독성이 매우 적어 어린이의 질병치료나 알레르기 치료에도 사용된다.
염화 세틸피리디늄은 항균 작용이 있는 4급 암모늄염이며 양이온계 살균물질로서 보존제 및 살균제로 사용된다. 통상 보존제로서는 0.1% 이하의 저농도로, 살균제로서는 0.1% 이상의 고농도로 사용이 된다.
상기 수용성 아줄렌 및 염화 세틸피리디늄을 함께 사용하면, 인후염의 치료 및 증상 완화 효과가 증진될 뿐만 아니라, 수용성 아줄렌의 안정성도 향상되는 효과가 있다.
수용성 아줄렌은 감청색의 고체로서 물에 용해되면 보라색의 수용액이 된다. 이 색은 아줄렌 특유의 고리 구조에서 기인한 것으로, 산성 상태에서는 고리가 분해되어 보라색이 퇴색하며 약효가 저하되지만 알칼리 상태에서는 안정하다. 그러나, 아줄렌을 포함하는 구강에 적용하는 내용제가 알칼리성을 갖는 것은 미각적으로 그리 바람직하지 않다.
아줄렌을 이용한 의학적 치료 용도와 관련하여, 일본 등록특허 제 4880477호는 L-글루타민과 아줄렌 유도체를 포함하는 위 점막 질환의 치료를 위한 경구 투여용 조성물을 개시하고 있다.
본 발명자들은 염증성 또는 감염성 질환의 치료를 위한 약리성분인 아줄렌 및 알킬피리디늄 할라이드의 환자 복약 순응도 및 약물 안정성이 개선된 구강 스프레이용 조성물을 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 조성물 내에 특정 성분의 아줄렌, 알킬피리디늄 할라이드 및 유화제를 포함하는 구강 스프레이 조성물이 복약 순응도가 개선될 뿐만 아니라 오랜 저장기간 동안에도 높은 보존력 및 약물 안정성이 유지되어, 인후부(laryngopharynx)에서 발생하는 다양한 염증성 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 우수한 약제학적 제형으로 이용될 수 있음을 발견함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 구강 스프레이 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 수용성 아줄렌(Azulene), C13-C17 알킬피리디늄 할라이드 및 유화제를 포함하는, 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 구강 스프레이 조성물을 제공한다.
본 발명의 구강 스프레이 조성물은 약리활성 성분 특유의 향이 제거되어 복약 순응도가 향상되고, 맛과 청량감이 우수하며, 장기간 보관 시에도 안정성 및 보존성이 모두 크게 향상되어 우수한 구강 스프레이 제형으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 및 비교예에서 제조한 각 시료를 가속 조건에서 보관하였을 때 함량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 및 비교예에서 제조한 각 시료의 관능평가 점수를 나타낸 것이다.
본 발명은 수용성 아줄렌(Azulene), C13-C17 알킬피리디늄 할라이드 및 유화제를 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 구강 스프레이 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 용어“호흡기 질환”은 상기도(upper respiratory tract), 도관(trachea), 기관지(bronchi), 폐포(alveoli), 늑막(pleura), 호흡신경 및 근육 등 가스 교환에 관여하는 기관의 기능에 영향을 미치는 모든 병적 상태를 의미한다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 구강 스프레이 조성물은 약리성분인 아줄렌 및 알킬피리디늄 할라이드의 치료적 유효량을 효율적으로 병변부위로 전달함으로써 목 염증으로 인한 통증, 부종, 불쾌감, 인후염 또는 구내염의 예방 및 치료에 이용될 수 있다.
본 발명에서 용어“치료적 유효량”은 조성물을 투여하고자 하는 개체에게 치료적 또는 예방적 효과를 제공하기에 충분한 활성성분의 함량을 의미하며, 이에“예방적 유효량”을 포함하는 의미이다.
본 명세서에서 용어“치료”는 (a)질환, 질병 또는 증상의 발전의 억제; (b)질환, 질병 또는 증상의 경감; 또는 (c)질환, 질병 또는 증상을 제거하는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물은 호흡기 질환 또는 이의 증상의 발전을 억제하거나, 이를 제거하거나 또는 경감시키는 역할을 한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 그 자체로 호흡기 질환의 치료 조성물이 될 수도 있고, 혹은 다른 약제학적 조성물과 함께 투여되어 치료 보조제로 적용될 수도 있다. 이에, 본 명세서에서 용어“치료”또는“치료제”는“치료 보조”또는“치료 보조제”의 의미를 포함한다.
본 명세서에서, 용어“예방”은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병에 걸릴 가능성이 있는 대상체에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물로 예방 또는 치료되는 호흡기 질환은 상기도감염증(upper respiratory infection)이며, 보다 구체적으로는 인후염(pharyngitis) 또는 구내염(stomatitis)이다.
본 명세서에서 용어“수용성 아줄렌”은 20±5℃에서 용해도가 1% 이상인 아줄렌의 수용성 유도체(water-soluble derivative)를 의미한다. 상기 수용성 아줄렌은 예를 들어 아줄렌 설포네이트염이 있으나, 이에 제한되지 않고 아줄렌(바이사이클로[5.3.0]데카펜타엔) 분자 전체에 걸쳐 전하 또는 극성을 부여하는 작용기가 치환된 모든 아줄렌 유도체를 포함한다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 수용성 아줄렌은 소듐 아줄렌 설포네이트이며, 가장 구체적으로는 7-이소프로필-1,4-디메틸-3-소듐설포네이트 아줄렌이다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 구강 스프레이 조성물에는 조성물 총량에 대해 0.005 - 0.2 w/v%의 수용성 아줄렌이 포함된다. 수용성 아줄렌의 양이 0.005 w/v% 미만일 경우에는 산성을 나타내어 구강용 스프레이로 부적합하고, 항염증 효과가 저하될 수 있으며, 0.2 w/v%를 초과할 경우에는 색이 탁하고 너무 진해서 복용에 거부감이 생길 수 있다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 수용성 아줄렌은 조성물 총량에 대해 0.005 - 0.2 w/v%로 포함되며, 보다 구체적으로는 0.01 - 0.2 w/v%로 포함된다.
본 명세서에서 용어“알킬피리디늄”은 헤테로방향성 분자인 피리딘(pyridine)의 고리 내 질소에 알킬기가 치환된 4급 암모늄이온을 의미하며, 용어“알킬”은 직쇄의 포화 탄화수소기를 의미한다. 따라서, C13-C17 알킬피리디늄은 피리딘의 고리 내 질소에 탄소수 13 내지 17의 알킬 유니트를 가지는 알킬기가 결합한 4급 암모늄이온을 의미한다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 구강 스프레이 조성물에는 조성물 총량에 대해 0.01 - 2.0 w/v%의 C13-C17 알킬피리디늄 할라이드가 포함된다. 알킬피리디늄 할라이드가 0.01 w/v% 미만일 경우에는 항균 작용에 대한 효과가 미미하여 제품으로서 가치가 없으며, 2.0 w/v%를 초과할 경우에는 특유의 향이 너무 강하고 감미 측면에서 거부감이 생겨 환자 순응도가 크게 저하될 수 있다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 C13-C17 알킬피리디늄 할라이드는 조성물 총량에 대해 0.01 - 2.0 w/v%로 포함되며, 보다 구체적으로는 0.1 - 1.0 w/v%로 포함된다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 C13-C17 알킬피리디늄 할라이드는 세틸피리디늄(cetylpyridinium, C15 알킬피리디늄) 할라이드다.
본 발명의 보다 구체적인 구현예에 따르면, 상기 세틸피리디늄 할라이드는 염화 세틸피리디늄 또는 브롬화 세틸피리디늄이며, 가장 구체적으로는 염화 세틸피리디늄이다.
본 명세서에서 용어“유화제(emulsifier)”는 섞이지 않는 둘 이상의 물질이 혼합된 혼합물 내에서 계면의 성질을 변화시켜 이들을 균일하게 혼합하고 균질화시키는 물질을 의미하며, 따라서 계면활성제(surfactant)와 동일한 의미로 사용된다. 본 발명에서 유화제는 구강 스프레이 조성물의 시간 경과에 따른 성상 안정성 개선에 가장 중요한 역할을 하는 첨가제이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 구강 스프레이 조성물에는 조성물 총량에 대해 0.1 - 10.0 w/v%의 유화제가 포함되며, 보다 구체적으로는 0.5 내지 5.0 w/v%의 비율로 포함된다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 유화제는 폴리프로필렌옥사이드-폴리옥시프로필렌-폴리프로필렌옥사이드 공중합체; 폴리소르베이트; 도큐세이트; 폴리에톡시화된 피마자유; 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 보다 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 유화제는 폴리에톡시화된 피마자유, 폴리프로필렌옥사이드-폴리옥시프로필렌-폴리프로필렌옥사이드 공중합체 또는 폴리소르베이트이다. 폴리에톡시화된 피마자유는 크레모포어로도 불리우며, 옥시에틸렌 유닛에 따라 폴리옥실 n 경화피마자유(n은 30-60)의 다양한 종류가 있다. 폴리소르베이트는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르화 정도에 따라 폴리소르베이트 n(n은 20-80)의 다양한 종류를 가진다. 폴록사머(Poloxamer)는 비이온성 계면활성제로서 공중합체를 이루는 폴리프로필렌옥사이드-폴리옥시프로필렌-폴리프로필렌옥사이드의 각각의 측쇄의 수에 따라 다양한 종류가 있다.
가장 구체적으로는 상기 폴리에톡시화된 피마자유는 폴리옥실 40 경화피마자유(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil)이고, 상기 폴리프로필렌옥사이드-폴리옥시프로필렌-폴리프로필렌옥사이드 공중합체는 폴록사머 407이며, 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80(트윈 80)이다.
본 발명에서 이용되는 유화제는 수용성 아줄렌 및 C13-C17 알킬피리디늄 할라이드를 함유하는 구강 스프레이 조성물에서 시간 경과에 따라 pH를 일정 수준으로 유지시킴으로써 성상 안정성을 개선시킨다. 이에, 본 발명의 구강 스프레이 조성물은 pH가 4.0 내지 7.0로 유지되고, 보다 구체적으로는 pH가 5.0 내지 6.0으로 유지되며, 가장 구체적으로는 pH가 5.5 내지 6.0으로 유지된다.
본 발명의 보다 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물 내에 수용성 아줄렌 및 C13-C17 알킬피리디늄 할라이드의 중량비는 1:2 내지 1:20이며, 보다 구체적으로는 1:5 내지 1:15이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 조성물 총량에 대해 수용성 아줄렌 0.005 - 0.2 w/v% 및 C13-C17 알킬피리디늄 할라이드 0.01 - 2.0 w/v%를 포함하고, 여기서 상기 수용성 아줄렌 및 C13-C17 알킬피리디늄 할라이드의 중량비는 1:2 내지 1:20이다.
본 발명의 구강 스프레이 조성물은 경시적으로 투명한 성상을 유지하고 맛, 향 및 청량감이 개선되어 분무 시 투약 순응도를 향상시킬 수 있도록, 알코올, 감미제, 완충제, 방향제 및 착향제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가적으로 포함한다.
상기 알코올류로는 예를 들어 농글리세린 또는 프로필렌글리콜을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않고 식품 또는 의약 첨가물로 사용되는 다양한 종류의 알코올이 사용될 수 있다. 알코올류는 수용성 아줄렌의 안정성을 개선시킬 뿐 아니라, 점증제 역할도 수행할 수 있다. 알코올류는 조성물 총량을 기준으로 1.0 내지 30.0 w/v%, 구체적으로는 5 내지 20 w/v%의 양으로 포함될 수 있다. 알코올류가 포함될 경우 수용성 아줄렌의 백탁현상이 개선되는 이점이 있으나, 30 w/v% 초과의 양으로 사용하게 되면 점도가 증가하여 균일한 분무가 되지 않아 투여가 어려워진다.
본 명세서에서 용어“감미제”란 식품 또는 경구투여용 의약 조성물에 감미를 부여함으로써 복약 순응도를 향상시킬 목적으로 첨가하는 첨가물을 의미한다. 본 발명의 조성물에 포함되는 감미제는 예를 들면, 설탕, 프락토 올리고당, 자일리톨, 말토덱스트린, 수크랄로스, 스테비아 추출물(stevioside), 아스파탐(aspartame), 올리고당, 소르비톨(sorbitol), 과당, 꿀, 엿기름, 물엿, 요리당, L-글루타민산, L-글루타민산나트륨, 사카린(saccharin), 사카린나트륨, 구연산, 주석산, 주석산 나트륨, 젖산, 아디핀산, 푸마르산, 푸마르산 나트륨, 감자 추출물(피로즐친), 감초 추출물(glycyrrhetenic acid), 타강카 추출물(monellin), 타우마틴(thaumatin), 아세설팜(acesulfame), 둘신, 시클라민산나트륨(cyclamate sodium), 글루시톨 등을 포함하나, 이에 제한되지 않고 식품 또는 의약 분야에 공지된 다양한 감미제가 사용될 수 있다. 감미제는 각각 조성물 총량을 기준으로 0.1 내지 90 w/v%, 구체적으로는 0.2 내지 75 w/v%의 양으로 사용할 수 있다.
본 명세서에서 용어“완충제”는 제제의 pH 변화를 최소화하여 pH에 따른 성상 및 안정성의 변화를 막아주는 물질을 의미하며, 예를 들어 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산삼나트륨, 시트르산 및 시트르산나트륨에서 선택된 1종 이상의 물질을 사용할 수 있다. 완충제는 조성물 총량을 기준으로 각각 0.1 내지 2.0 w/v%, 구체적으로는 0.2 내지 1.0 w/v%의 양으로 사용할 수 있다.
본 명세서에서 용어“방향제” 및 “착향제”는 식품 또는 경구투여용 의약 조성물의 복용시에 향을 느낄 수 있도록 하여 복용 순응도를 향상시키는 물질을 의미하며, 예를 들어 L-멘톨, DL-캄파, 유칼립톨, 페퍼민트 오일에서 선택된 1 종 이상의 물질을 사용할 수 있다. 방향제 및 착향제는 조성물 총량을 기준으로 각각 0.001 내지 10 w/v%, 구체적으로는 0.004 내지 7 w/v%의 양으로 사용할 수 있다.
구강에 분무 형식으로 투여되는 본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 0.001-100 ㎎/㎏이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물 내의 수용성 아줄렌 및 C13-C17 알킬피리디늄 할라이드는 40℃, 상대습도 75%의 가속조건 하에서 보관 2개월 시점에 각각 최초 함량의 90-100%의 함량을 가진다.
본 발명에 따른 조성물 내에 수용성 아줄렌 및 알킬피리디늄 할라이드 함량은 50-80%, 보다 구체적으로는 60-80%, 가장 구체적으로는 약 75%의 상대습도 하에서 측정된다. 본 발명에 따른 조성물 내에 수용성 아줄렌 및 알킬피리디늄 할라이드 함량은 초기 ~ 2개월의 기간을 기준으로 측정한 값이다. 본 명세서에서 용어“초기”는 본 발명의 액상 제제 조성물을 제작 후 10일 이내의 시점을 의미하며, 보다 구체적으로는 7일 이내의 시점을 의미하고, 가장 구체적으로는 5일 이내의 시점을 의미한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 구강 스프레이 조성물의 제조 방법을 제공한다:
(a) 정제수에 완충제, 감미제, 및 알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 첨가하여 교반하여 용액 1을 제조하는 단계;
(b) 상기 용액 1에 수용성 아줄렌 및 C13-C17 알킬피리디늄 할라이드를 첨가하여 용액 2를 제조하는 단계; 및
(c) 에탄올에 방향제 및 착향제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 첨가한 후 교반하여 용액 3을 제조하는 단계; 및
(d) 상기 용액 2에 상기 용액 3을 혼합한 뒤 유화제를 첨가하여 교반하는 단계.
본 발명의 제조방법에 이용되는 수용성 아줄렌, 알킬피리디늄 할라이드 및 유화제에 대해서는 상기에서 조성물과 관련하여 이미 상술하였으므로, 과도한 중복을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 (a) 단계는 정제수에 완충제, 감미제, 알코올 중의 어느 하나의 첨가제가 첨가됨으로써 수행될 수도 있고, 혹은 이중 둘 이상의 첨가제가 첨가됨으로써 수행될 수 있으며, 둘 이상의 첨가제가 첨가될 경우, 각 첨가제는 순차적으로 첨가 및 교반의 과정을 거칠 수도 있고 또는 동시에 첨가된 후 교반될 수도 있다. 보다 구체적인 구현예에 의하면, 둘 이상의 첨가제가 첨가될 경우 각 첨가제는 순차적으로 첨가 및 교반의 과정을 거친다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 상기 (d) 단계 이후 상기 (d) 단계에서 수득한 용액에 정제수를 첨가하여 농도를 조절하는 단계[단계 (e)]를 추가적으로 포함한다.
본 발명은 예시적인 구현예는 다음과 같으나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 사용되는 다양한 생산 조건하에서 제조될 수 있다:
ⅰ) 조제 탱크에 멸균 정제수를 넣고 70-95℃, 구체적으로는 약 80℃ 로 가열한 다음, 30℃ 이하, 구체적으로는 15-30℃로 냉각시킨 후 완충제를 넣고 교반하는 단계;
ⅱ) 상기 단계 ⅰ)에서 수득한 용액에 감미제를 넣고 교반하는 단계;
ⅲ) 상기 단계 ⅱ)에서 수득한 용액에 알코올을 넣고 교반하는 단계;
ⅳ) 상기 단계 ⅲ)에서 수득한 용액에 수용성 아줄렌 및 C13-C17 알킬피리디늄 할라이드를 넣고 교반하는 단계;
v) 동시에 다른 조제 탱크에 에탄올을 넣고 방향제 및 착향제를 첨가한 후 교반하는 단계;
ⅵ) 상기 단계 ⅳ)에서 수득한 용액에 상기 단계 v)에서 수득한 용액을 투입하고 유화제를 넣은 후 교반하는 단계;
ⅶ) 상기 단계 ⅵ)에서 수득한 용액에 목적하는 최종 부피가 되도록 멸균 정제수를 투입하고 교반하는 단계; 및
ⅷ) 상기 단계 ⅶ)을 통하여 얻어진 최종 혼합물을 1 ㎛필터로 여과하고 저장 용기에 보관하는 단계.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 수용성 아줄렌 및 염화 세틸피리디늄을 포함하는 구강 스프레이 제제의 제조
조제 탱크에 멸균 정제수 약 50 mL를 넣고 80℃로 가열한 다음, 천천히 교반하면서 약 25℃로 냉각시킨 후, 0.15g의 인산수소나트륨수화물, 0.25 g 시트르산수화물, 0.75g 시트르산나트륨수화물을 넣고 용해시켜 용액을 제조하였다. 상기 조제 탱크의 온도를 유지하면서 수크랄로스 0.05g을 넣고 교반한 다음, 농글리세린, 프로필렌글리콜을 각각 20g 및 10g을 넣고 용액을 제조하였다. 여기에 0.02 g의 수용성 아줄렌 및 0.3 g의 염화 세틸피리디늄을 넣고 교반하여 용액 1을 제조하였다. 동시에 L-멘톨 0.04 g, DL-캄파 0.004 g, 유칼립톨 0.1 g을 에탄올 3 g에 넣고 교반한 다음, 페퍼민트 오일 5 g을 넣고 용액 2를 제조하였다. 용액 1과 용액 2를 합쳐 교반하면서 1 g의 폴리옥실 40 경화피마자유를 넣은 다음, 최종적으로 멸균 정제수를 투입하여 최종 부피 100 mL 용액으로 제조하였다. 얻어진 최종 혼합물을 1 ㎛ 필터로 여과함으로써 보라색의 투명한 구강 스프레이 제제를 제조하였다.
실시예 2 내지 6: 수용성 아줄렌 및 염화 세틸피리디늄을 포함하는 구강 스프레이 제제의 제조
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 각 구성 성분 또는 그 함량을 달리한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 구강 스프레이 제제를 제조하였다.
실시예의 구강 스프레이 제제의 조성
첨가물질(g) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
수용성 아줄렌 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
염화 세틸피리디늄 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
농글리세린 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
프로필렌글리콜 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
수크랄로스 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
인산수소나트륨수화물 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15
시트르산수화물 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
시트르산나트륨수화물 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75
L-멘톨 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04
DL-캄파 0.004 0.004 0.004 0.004 0.004 0.004
유칼립톨 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
페퍼민트오일 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
폴리옥실 40
경화피마자유		 1.0 0.1 10.0 - - -
폴록사머 407 - - - 1.0 - -
라우릴황산나트륨 - - - - 1.0 -
폴리소르베이트 80 - - - - - 1.0
에탄올 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량
총 부피(㎖) 100 100 100 100 100 100
비교예 1 : 비교 구강 스프레이
현재 시판중인 SATO Pharmaceutical Co., Ltd.의 스토나(Stona)를 비교예 1로 사용하였다.
비교예 2 내지 7 : 비교 구강 스프레이 제제의 제조
하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 각 구성 성분 또는 그 함량을 달리한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 구강 스프레이 제제를 제조하였다.
비교예의 구강 스프레이 제제의 조성
첨가물질(g) 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7
수용성 아줄렌 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
염화 세틸피리디늄 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 -
농글리세린 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
프로필렌글리콜 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
수크랄로스 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
인산수소나트륨수화물 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15
시트르산수화물 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
시트르산나트륨수화물 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75
L-멘톨 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04
DL-캄파 0.004 0.004 0.004 0.004 0.004 0.004
유칼립톨 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
페퍼민트오일 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
폴리옥실 40
경화피마자유		 - 0.05 11.0 - - 1.0
피마자유 - - - 1.0 - -
폴리에틸렌글리콜 - - - - 1.0 -
에탄올 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량
총 부피(㎖) 100 100 100 100 100 100
실험예 1 : 구강 스프레이 제제의 pH 측정
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 7에서 제조한 구강 스프레이 제제에 대한 pH를 pH 미터로 측정하여 그 결과를 표 3에 나타내었다.
실시예 및 비교예의 구강 스프레이 제제의 pH
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7
pH 5.62 5.62 5.61 5.59 5.80 5.72 5.65 5.69 5.64 5.67 5.64 5.67 8.24
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 7의 제제의 pH 확인 결과, 염화 세틸피리디늄을 포함하지 않은 비교예 7의 제제에서 허용 pH 범위인 pH 4 내지 7 을 벗어나는 결과를 확인할 수 있었다. 나머지 실시예 및 비교예의 제제는 적정 pH 범위에 속하는 양상을 보였다.
실험예 2 : 구강 스프레이 제제의 성상 관찰
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 7에서 제조한 구강 스프레이 제제를 HDPE 병에 실온 조건에서 7일간 보관하여 육안으로 층분리 및 백탁의 여부를 관찰하고 그 결과를 표 4에 나타내었다.
실시예 및 비교예의 구강 스프레이 제제의 층 분리 및 백탁 여부
구분 층분리 및 성상 평가
층분리 여부 백탁 여부
실시예 1 - -
실시예 2 - -
실시예 3 - -
실시예 4 - -
실시예 5 - -
실시예 6 - -
비교예 1 - -
비교예 2 + -
비교예 3 + -
비교예 4 - +
비교예 5 + -
비교예 6 + -
비교예 7 - +
-: 층분리 없음, 투명함, +: 층분리 있음, 백탁현상
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 7의 제제에 대해 실온보관 7일 시점에 성상을 확인한 결과, 유화제가 포함되지 않거나, 허용범위를 벗어난 비교예 2 및 비교예 3의 제제의 경우, 층분리가 발생한 것을 확인할 수 있었다. 또한 유화제가 과량으로 첨가되었거나, 염화 세틸피리디늄이 포함되지 않은 제제, 즉 비교예 4 및 비교예 7의 제제는 수용성 아줄렌이 분해되어 백탁 현상을 나타내었다.
실험예 3 : 구강 스프레이 제제의 함량 변화 관찰
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 7의 구강 스프레이 제제를 HDPE 병에 가속 조건(40℃, 75%RH)에서 2개월간 보관한 후, 하기 조건의 액체크로마토그래피로 분석한 뒤 그 결과를 표 5 및 도 1에 나타내었다.
<가속 보관 조건>
보관 조건: 40℃ 및 상대습도 75%, 차광 밀폐 유리 용기
시험 시점: 초기, 1개월, 2개월
분석 대상: 수용성 아줄렌 및 염화 세틸피리디늄 함량
<수용성 아줄렌 및 염화 세틸피리디늄 함량 동시 분석 조건>
컬럼: 안지름 약 4.6 mm, 길이 25 cm인 스테인레스관에 입경 5 ㎛의 액체크로마토그래피용 시안화한 실리카겔을 충진한 컬럼(Inertsil CN-3, 25 ㎝ X 4.6 ㎜, 5 ㎛)
이동상: 1 mM 인산테트라부틸암모늄 용액(pH 6.0; 10 mM 수산화나트륨 용액)
검출기: 자외부 흡광광도계(측정파장 260 nm)
유속: 1.0 mL/분
컬럼 온도: 25℃
실시예 및 비교예의 구강 스프레이 제제의 각 보관 시점에서의 함량
시료 초기 1개월 2개월
수용성
아줄렌		 염화
세틸피리디늄		 수용성
아줄렌		 염화
세틸피리디늄		 수용성
아줄렌		 염화
세틸피리디늄
실시예 1 100.0% 100.0% 99.4% 99.5% 99.2% 99.0%
실시예 2 100.0% 100.0% 99.5% 99.8% 99.6% 99.5%
실시예 3 100.0% 100.0% 99.6% 99.9% 99.0% 100.0%
실시예 4 100.0% 100.0% 99.6% 99.4% 99.4% 99.6%
실시예 5 100.0% 100.0% 99.5% 99.6% 99.5% 99.6%
실시예 6 100.0% 100.0% 99.7% 99.7% 99.5% 99.7%
비교예 1 100.0% 100.0% 99.6% 98.2% 99.2% 96.2%
비교예 2 100.0% 100.0% 98.6% 99.3% 96.0% 99.2%
비교예 3 100.0% 100.0% 98.3% 99.0% 97.8% 99.5%
비교예 4 100.0% 100.0% 60.3% 98.0% 40.1% 98.6%
비교예 5 100.0% 100.0% 92.6% 97.6% 90.4% 94.2%
비교예 6 100.0% 100.0% 92.4% 94.7% 89.6% 90.6%
비교예 7 100.0% - 50.6% - 20.6% -
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 7의 제제에 대해 초기 및 가속조건 보관 2개월 시점에서 함량을 확인한 결과, 유화제가 과량으로 첨가된 비교예 4 및 염화 세틸피리디늄을 포함하지 않은 비교예 7의 제제는 수용성 아줄렌의 안정성이 저하되어 함량이 급격히 저하되는 양상을 보였다. 반면에, 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 3, 5 및 6의 제제에서는 수용성 아줄렌의 함량이 다소 떨어졌지만, 통상적으로 의약 제제에 포함되는 원료 의약품의 함량 기준이 90 내지 110%인 원료 시험 성적서 기준에는 적합한 양상을 보였다.
실험예 4 : 구강 스프레이 제제의 관능 평가
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 7에서 제조한 구강 스프레이 제제의 청량감 및 맛과 향의 정도를 확인하고자, 각 제제를 스프레이 용기에 담아 성인남자 30명을 대상으로 1회씩 구강에 분무한 다음, 표 6의 평가항목으로 관능 평가를 실시하고 그 결과를 표 7 및 도 2에 나타내었다.
관능평가 항목
평가 정도 분무 후, 느낌
1 청량감이 없으며 매우 쓰다
2 청량감이 조금 있으며, 약간 쓰다
3 청량감과 맛이 보통이다
4 청량감이 우수하며, 약간 달다
5 청량감이 매우 우수하며, 달다
실시예 및 비교예의 구강 스프레이 제제의 관능평가 점수
시료 분무 후, 느낌 평가(평균)
실시예 1 4.9
실시예 2 4.6
실시예 3 4.7
실시예 4 4.5
실시예 5 4.0
실시예 6 4.2
비교예 1 3.4
비교예 2 3.7
비교예 3 3.4
비교예 4 2.1
비교예 5 2.5
비교예 6 3.6
비교예 7 3.8
상기 표 6에서 보는 바와 같이 분무 시 맛과 향의 정도 차이를 5 단계의 점수로 나누어 평가하도록 한 후, 각 해당 점수를 합산한 결과의 평균을 표 7에 나타내었다. 관능 평가 결과, 전반적으로 높은 만족도를 보였으나, 유화제가 과량 첨가된 비교예 4의 제제 및 피마자유가 첨가된 비교예 5의 제제는 특유의 향으로 인해 만족도가 떨어지는 것을 확인하였다. 또한, 비교예 7의 제제는 염화 세틸피리디늄을 포함하지 않아 특유향이 사라져 만족도가 있는 것으로 확인되었다.
실험예 5: 구강 스프레이 제제 중 수용성 아줄렌의 최적 함량 확인
본 발명의 구강 스프레이 제제의 제조에 있어서 수용성 아줄렌의 적절한 함량을 확인하기 위한 실험을 수행하였다.
먼저, 수용성 아줄렌 및 염화 세틸피리디늄을 0.001 내지 0.3 w/v%, 및 0.005 내지 4.0 w/v%로 포함하는 구강 스프레이 제제를 수용성 아줄렌 및 염화 세틸피리디늄을 제외하고는 동일한 성분 및 함량을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 제조하였다. 제조된 구강 스프레이 제제의 수용성 아줄렌 및 염화 세틸피리디늄의 구체적인 양을 하기 표 8에 나타내었다.
구강 스프레이 제제 중 수용성 아줄렌의 최적 함량 확인
비교예 8 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 비교예 9
첨가량
(g)		 수용성
아줄렌		 0.001 0.005 0.01 0.05 0.1 0.2 0.3
염화 세틸피리디늄 0.005 0.01 0.1 0.3 0.5 1.0 4.0
가속
2개월
보관 후
함량(%)		 수용성
아줄렌		 70.6 95.6 99.3 99.5 100.0 99.3 99.7
염화 세틸피리디늄 99.6 99.9 99.5 99.4 100.0 99.6 99.1
관능 평가 결과 색이
옅음		 - - - - - 분무시, 아린 느낌이 강함
또한, 상기 제조된 구강 스프레이 제제들을 이용하여 상기 실험예 3과 동일한 방법으로 가속 보관 조건 2개월 시점에 수용성 아줄렌 및 염화 세틸피리디늄의 함량을 확인하였다. 표 8에 나타난 바와 같이, 실시예 7 내지 11의 제제는 수용성 아줄렌 및 염화 세틸피리디늄의 함량을 높게 유지하였다. 반면, 수용성 아줄렌이 0.001 w/v%로 첨가된 비교예 8 제제의 경우에는 수용성 아줄렌의 함량이 급격히 감소하였다. 아울러, 육안으로 확인하였을 때 비교예 8 제제의 색이 옅어지는 것을 확인하였다. 수용성 아줄렌은 염기성 상태에서 안정하여 고유의 색인 청자색을 띄고, 산성 상태에서 분해되어 청자색이 점차 옅어지는 특성을 갖고 있는데, 비교예 8 제제의 경우 색이 옅어지는 것으로 보아 제제의 pH가 산성이고, 따라서 구강 스프레이 제제로서 부적합함을 알 수 있다. 한편, 수용성 아줄렌을 0.3 w/v%로 첨가한 비교예 9 제제의 경우, 수용성 아줄렌의 함량이 다소 떨어졌지만, 시험 성적서 기준에는 적합한 양상을 보여 안정성에는 큰 문제가 없었다. 그러나, 수용성 아줄렌의 함량이 높아 색이 탁하고 너무 진했으며, 실험예 4와 같은 방법으로 실시한 관능 평가에서 염화 세틸피리디늄의 높은 함량으로 인해 아린 느낌이 강하였으며, 이는 다른 착향제의 첨가로도 차폐할 수 없었다.

Claims (18)

  1. 수용성 아줄렌(azulene), C13-C17 알킬피리디늄 할라이드 및 유화제를 포함하는, 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 구강 스프레이 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 수용성 아줄렌은 조성물 총량에 대해 0.005 - 0.2 w/v%로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 수용성 아줄렌은 조성물 총량에 대해 0.01 - 0.2 w/v%로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 C13-C17 알킬피리디늄 할라이드는 조성물 총량에 대해 0.01 - 2.0 w/v%로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 C13-C17 알킬피리디늄 할라이드는 조성물 총량에 대해 0.1 - 1.0 w/v%로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 C13-C17 알킬피리디늄 할라이드는 세틸피리디늄(cetylpyridinium) 할라이드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 세틸피리디늄 할라이드는 염화 세틸피리디늄 또는 브롬화 세틸피리디늄인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 유화제는 조성물 총량에 대해 0.1 - 10.0 w/v%로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 유화제는 폴리프로필렌옥사이드-폴리옥시프로필렌-폴리프로필렌옥사이드 공중합체; 폴리소르베이트; 도큐세이트; 폴리에톡시화된 피마자유; 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 유화제는 폴리에톡시화된 피마자유, 폴리프로필렌옥사이드-폴리옥시프로필렌-폴리프로필렌옥사이드 공중합체 또는 폴리소르베이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 폴리에톡시화된 피마자유는 폴리옥실 40 경화피마자유(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물 내에 수용성 아줄렌 및 C13-C17 알킬피리디늄 할라이드의 중량비가 1:2 내지 1:20인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조성물 내에 수용성 아줄렌 및 C13-C17 알킬피리디늄 할라이드의 중량비가 1:5 내지 1:15인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 조성물 총량에 대해 수용성 아줄렌이 0.002 - 0.2 w/v% 및 C13-C17 알킬피리디늄 할라이드가 0.01 - 2.0 w/v%로 포함되고, 여기서 수용성 아줄렌 및 C13-C17 알킬피리디늄 할라이드의 중량비는 1:2 내지 1:20인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 알코올, 감미제, 완충제, 방향제 및 착향제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 조성물 내의 수용성 아줄렌 및 C13-C17 알킬피리디늄 할라이드가 40℃, 상대습도 75%의 가속조건 하에서 보관 2개월 시점에 각각 최초 함량의 90-100%의 함량을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 호흡기 질환은 상기도감염증인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 상기도감염증은 인후염 또는 구내염인 것을 특징으로 하는 조성물.
KR1020150134922A 2014-09-24 2015-09-23 수용성 아줄렌 및 알킬피리디늄 할라이드를 포함하는 구강 스프레이 조성물 KR20160036000A (ko)

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