KR20160033792A - 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법 - Google Patents

클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법 Download PDF

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제롤드 엘. 모셔
레베카 엘. 웨델
카렌 티. 존슨
스티븐 지. 마차타
제인 에이. 코위
다니엘 제이. 쿠싱
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사이덱스 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 발명은 유리 염기 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 존재하는 클로피도그렐, 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린(SAE-CD)을 함유하는 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 액체, 현탁액 또는 고체 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 경구 또는 비 경구 투여에 적합할 수 있다. 상기 SAE-CD는 수성 매질 중의 상기 클로피도그렐의 용해 및 안정화를 돕는 작용을 한다. 가수분해적 분해, 열 분해 및 광분해적 분해에 대한 상기 클로피도그렐의 안정화가 개선된다. SAE-CD는 다른 사이클로덱스트린 유도체들에 비해 개선된 결과를 제공한다. 상기 클로피도그렐의 SAE-CD 함유 조성물은 액체 형태, 고체 형태, 또는 재조성 가능한 분말로서 제공될 수 있다. 바로 사용할 수 있는 조성물 및 농축된 액체 조성물을 모두 제조할 수 있다. 상기 액체 조성물은 임의로 등명한 용액으로서 입수할 수 있다. 본 발명의 조성물을 경구 또는 비 경구로 투여할 수 있으며 상기 조성물은 경구 투여되고 SAE-CD를 포함하지 않는 정제 조성물에 비해 실질적인 약동학, 약력학 및/또는 치료학적 이점을 제공할 수 있다.
<색인어>
클로피도그렐, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린

Description

클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법{FORMULATIONS CONTAINING CLOPIDOGREL AND SULFOALKYL ETHER CYCLODEXTRIN AND METHODS OF USE}
본 발명은 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 조성물, 및 클로피도그렐에 치료학적으로 반응성인 장애 및 질병의 치료에 있어서 그의 용도 및 기타 그의 사용 방법에 관한 것이다.
클로피도그렐 바이설페이트, 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-다이하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 설페이트(1:1)는 그의 수용체에 결합하는 아데노신 다이포스페이트(ADP)의 직접적인 억제에 의한 ADP-유도된 혈소판 응집 작용, 및 당단백질 GPIIb/IIIa 복합체의 후속적인 ADP-매개된 활성화의 억제제이다. 클로피도그렐은 혈소판 수용체에 대한 아데노신 다이포스페이트(ADP)의 결합 및 당단백질 GPIIb/IIIa 복합체의 후속적인 ADP-매개된 활성화를 선택적으로 억제하며, 이에 의해 혈소판 응집을 억제한다. 클로피도그렐의 생체 내 변환은 혈소판 응집의 억제를 생성시키는데 필수적이다. 상기 약물의 활성에 기여하는 활성 대사산물이 단리되었다(Pereillo et al., Drug Metab. Disposition(2002), 30(11), 1288-1295). 클로피도그렐은 또한 방출된 ADP에 의한 혈소판 활성화의 증폭을 차단함으로써 ADP 이외의 작용물질에 의해 유도되는 혈소판 응집을 억제한다. 클로피도그렐은 포스포다이에스테라제 활성을 억제하지 않는다.
클로피도그렐 바이설페이트는 백색 내지 회색 분말이다. 상기 클로피도그렐은 실제적으로 중성 pH에서 물에 불용성이나 pH 1에서는 자유롭게 용해된다. 미국 특허 제 4,847,265 호에는 클로피도그렐의 덱스트로-회전 형태가 개시되어 있다. 미국 특허 제 7,074,928 호, 제 6,767,913 호, 제 6,504,030 호, 제 6,429,210 호 및 제 6,504,030 호에는 클로피도그렐 수소 설페이트의 다형체 형태들이 개시되어 있다. 미국 특허 제 6,858,734 호, 제 6,800,759 호 및 제 6,737,411 호에는 클로피도그렐의 다양한 제조 방법들이 개시되어 있다. 미국 허여 전(Pregrant) 공보 제 20060154957 호, 제 20060100231 호, 제 20060074242 호, 제 20060047121 호, 제 20060041136 호, 제 20050256152 호, 제 20050228012 호, 제 20050203122 호, 제 20050143414 호, 제 20050049275 호, 및 제 20050049226 호에는 클로피도그렐의 염 형태, 다형체, 및 제조 방법이 개시되어 있다. PCT 국제 공보 제 WO 03/66637 호에는 클로피도그렐의 하이드로클로라이드 염 형태 및 그의 제조 방법이 개시되어 있다.
클로피도그렐은 현재 미국에서 상표명 플라빅스(PLAVIX)(사노피 아벤티스(Sanofi Aventis))로 시판되고 있다. 상기 클로피도그렐은, 바이설페이트 염 형태로 존재하지만, 75 ㎎ 당량의 클로피도그렐 베이스를 함유하는 정제 형태로 공급된다. 또한, 상기 클로피도그렐을 일반적인 정제 형태로도 입수할 수 있다(아포텍스 인코포레이티드(Apotex, Inc.)). 미국 특허 제 6,914,141 호에는 클로피도그렐 바이설페이트를 함유하는 정제 제형이 개시되어 있다.
플라빅스는 1) 최근의 심근경색(MI), 최근의 발작, 또는 만성 말초 동맥 질병(PAD)의 병력이 있는 환자, 및 2) 의학적으로 관리해야 할 환자 및 경피적 관상 중재술(경피적 혈관 심장 동맥 확장술(PTCA), 스텐트, 경피적 혈관 성형술 등) 또는 관상 동맥 우회로 이식술(CABG)로 관리해야 할 환자를 포함하여, 급성 협심증(불안정한 협심증/비-Q-파 MI) 환자에게서 죽상혈전성 사건을 감소시키는 것으로 미국 식품의약품 안전청이 승인한 항혈소판제이다. 플라빅스는 매일 복용 시 미래의 심장 마비 또는 발작 위험성의 감소를 도울 수 있는 처방약이다. 미국 특허 제 5,576,328 호에는 1차 허혈 사건의 발병 후 클로피도그렐의 투여에 의해 2차 허혈 사건을 예방하는 방법이 개시되어 있다. 미국 특허 제 6,071,514 호에는 혈전성 장애의 치료가 필요한 환자에게 클로피도그렐을 투여하여 상기 장애을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
문헌[Von Beckerath et al., Circulation(2005), 112, 2946-2950]은 분쇄된 플라빅스(등록상표) 정제로부터 제조된 경구 투여되는 300 ㎎, 600 ㎎, 및 900 ㎎ 부하 용량의 클로피도그렐들의 흡수, 대사 및 항혈소판 효과를 비교하는 임상 연구의 결과를 개시한다. 상기 문헌은 약 4 시간째에 최대의 ADP-유발된 혈소판 응집이 일어남을 보고한다. 플라빅스는 5 uM ADP-유도된 혈소판 응집을 대략적으로 23%(300 ㎎ 용량), 34%(600 ㎎ 용량), 39%(900 ㎎ 용량)까지 억제하였으며, 600 내지 900 ㎎ 용량에서 항혈소판 효과의 차이가 최소였다. 이러한 시간 간격은 전체 플라빅스(등록상표) 정제의 투여에 이어서 대개 관찰되는 경우와 실질적으로 유사하다(Weerakody et al. Am. J. Cardiol. 2007:100:331-336).
임상 환경에서, 플라빅스(등록상표) 정제는 환자의 혈소판 응집을 감소시키고 이에 의해 몇몇 중재적 심장 시술, 예를 들어 경피적 관상 중재술(PCI) 도중 또는 그 후에 재폐색 또는 재협착의 위험을 감소시키기 위해 상기 시술 전에 경구 투여된다. 환자에게 투여되는 클로피도그렐의 양은 상기 환자에 대한 시술에 예측되는 시간과 관련이 있다. 일반적으로, 투여되는 클로피도그렐의 양이 클수록 원하는 치료 효과(예를 들어 혈소판 응집 억제)에 도달하는 시간이 짧다. 평균적인 용량(플라빅스(등록상표) 정제 중 300 ㎎ 클로피도그렐)의 경우, 상기 원하는 치료 효과(예를 들어 혈소판 응집 억제)에 도달하는 전형적인 시간은 2 시간 내지 3 시간으로 다양하다. 상기 시술이 즉시 필요한 경우(예를 들어 2 시간 내지 3 시간 미만으로 PCI), 상기 시술이 2, 3 시간 또는 그 이상의 시간 후에 수행되는 경우 투여되는 것보다 더 많은 용량의 클로피도그렐을 투여한다. 예를 들어, 클로피도그렐 투여 후 60 내지 180 분 내에 시술을 경험하는 환자에게는 600 ㎎을 투여할 수 있다. 클로피도그렐 투여 후 180 분 이상 있다가 시작하는 시술의 경우, 상기 환자에게는 300 ㎎을 투여할 수 있다. 이러한 투여 전략을 사용하는 이유는 명백한 생체 내 용량 포화 효과가 존재하기 때문이며, 이때 상기 용량의 증가는 상기 약물의 전체 효능을 증가시키는 것이 아니라, 단지 치료 개시 속도를 증가시킬 뿐이다. 즉, 혈소판 응집의 표적 억제가 상기 약물 투여 후 성취되는 속도를 증가시킬 뿐이다. 사용되는 특정한 프로토콜, 및 보다 많거나 보다 적은 용량이 사용되는 전후 시간은 기관마다 다양하나, 시술을 투여 후 보다 신속히 수행하는 경우 대부분은 보다 많은 용량을 사용한다.
그러나, 독물학 프로파일로 인해 불필요하게 많은 양의 클로피도그렐을 투여하는 것은 바람직하지 못하다. 클로피도그렐 부작용으로는 출혈, 배탈/복부 통증, 설사, 변비, 두통, 현기증, 발진, 독감 같은 증상, 등/관절 통증, 비정상적으로 오랜 출혈, 비정상적이거나 평이한 타박상/출혈, 검은색 변, 구토, 흉부 통증, 종창, 우울증, 열, 지속적인 후두염, 여느 때와 다른 허약, 시력 변화, 어눌한 말투, 혼란상태, 심한 발진, 가려움, 심한 현기증, 또는 호흡 곤란이 있다.
더욱이, 환자가 심각한 심장 사건, 예를 들어 급성 관상동맥 증후군(acute coronary syndrome, ACS)을 나타내는 경우, 심근 손상의 위험(시간에 따라 급속히 증가한다)을 최소화하기 위해서 상기 환자를 가능한 한 빨리 치료해야 할 필요가 있다. 의사는 가능한 한 빠르게 적합한 응급 의학 치료를 결정하기 위해서 가능한 한 빨리 환자를 진단할 수 있어야 한다. 목표는 ACS로 병원에 온 후 90 분 이내에 PCI를 필요로 할 수 있는 환자를 치료할 수 있는 것이나, 이렇게 짧은 시간은 플라빅스(등록상표) 정제를 사용하는 경우 현실적이지 않거나 신뢰할 수 없다. 더욱이, 클로피도그렐은 주요 침습적인 응급 수술, 예를 들어 CABG에서 금기를 보이지만, 최소로 침습적인 응급 시술, 예를 들어 PCI에서는 사용이 지시된다. 이 시점에서 하나의 표준 치료 프로토콜은 하기와 같다: 1) 환자가 ACS를 나타내는 지의 여부를 결정하고; 2) 내원 환자의 카테터 랩에 위험을 경고하고; 3) 클로피도그렐(플라빅스(등록상표) 정제(들)로서) 300 내지 600 ㎎을 경구 투여하고; 4) 환자를 카테터 랩으로 이송하고; 5) 관상동맥조영술을 수행하고; 6) 의학적 치료 단독, PCI 또는 CABG가 가장 적합한지를 결정하고; 7) 의학적 치료만이 지시되는 경우 상기 환자를 장기적인(만성적인) 클로피도그렐 요법으로 치료하거나; 또는 8) PCI가 지시되는 경우, PCI를 수행하고 환자에게 장기적인(만성적인) 클로피도그렐 요법을 유지시키거나; 또는 8) CABG가 지시되는 경우, 혈소판 응집이 상기 환자에게 정상으로 돌아올 때까지 CABG를 지연시킨다. CABG를, 상기 환자에게 1 회 용량의 클로피도그렐 제공 후 7일 이내에 수행하는 경우, 중한 출혈, 출혈-관련 합병증, 및 수혈 요구의 위험이 크게 존재한다(Pickard et al. Pharmacotherapy(2008), 23, 376-392). 불행하게도, 플라빅스(등록상표) 정제의 투여를, PCI를 대신할 것으로 결정하거나 CABG가 지시될 때까지 지연하는 경우, PCI를 겪는 환자에게 재폐색 및 재협착의 위험이 증가한다. 또한, 진정제를 투여한 환자(종종 관상동맥조영술을 겪는 환자에게 있는 경우이다)에게 경구용 정제를 투여하는 것은 어렵다.
따라서, 상기 치료 분야에서 상기와 같은 과잉 용량을 일반적으로 투여할 필요 없이 보다 신속한 치료 개시를 제공하는 제형을 제공하는 것이 대단히 유리할 것이다.
클로피도그렐은 환자에게서 장애(disorder) 또는 질병(disease)의 치료를 위한 또 다른 약물과 함께 복용할 수 있다. 클로피도그렐은, 아스피린과 함께 복용 시, 심장 관련 흉부 통증으로 입원했거나 특정 유형의 심장 마비(의사들이 급성 관상동맥 증후군(ACS)이라 부르는 병)가 있었던 사람들에게 권장된다. 미국 특허 제 7,018,990 호에는 클로피도그렐과 인자 Xa 억제제의 병행 투여가 개시되어 있다. 미국 특허 제 6,509,348 호에는 ADP-수용체 차단 항혈소판제 및 트롬복산 A2 수용체 길항물질의 병행 투여 및 상기 조합에 의한 혈전 형성의 억제 방법이 개시되어 있다. 미국 특허 제 6,248,729 호에는 뇌경색의 예방을 위한 ADP-수용체 차단 항혈소판제 및 고혈압 치료 약물의 병행 투여가 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,989,578 호에는 클로피도그렐 및 혈전형성 억제제의 병행 투여가 개시되어 있다. 클로피도그렐과 다른 약물과의 병용이 또한 미국 허여 전 공보 제 20050043382 호 및 제 20040067995 호, 및 공개된 논문[Wegert et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. (2002), 40(4), 135-141] 및 [Gurbel et al., Circulation, (2005), 111(9):1153-1159]에 개시되어 있다.
클로피도그렐을 포함하는 제형들이 다양한 미국 특허 및 공보, 예를 들어 미국 특허 제 6,923,988 호, 제 6,761,903 호, 제 6,720,001 호, 제 6,569,463 호, 제 6,451,339 호, 제 6,429,210 호, 제 6,383,471 호, 제 6,294,192 호, 및 공보 제 20060223845 호, 제 20060003002 호, 제 20040115287 호, 제 20030104048 호, 제 20020032149 호에 개시되어 있다.
사이클로덱스트린은 전분으로부터 유도된 환상 탄수화물이다. 개질되지 않은 사이클로덱스트린은 원통형 구조 중에 함께 결합된 글루코피라노스 단위들의 수가 다르다. 모 사이클로덱스트린(parent cyclodextrins)은 6, 7 또는 8 개의 글루코피라노스 단위를 함유하며 각각 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린이라 부른다. 각각의 사이클로덱스트린 서브유닛은 2 및 3 번 위치에 2차 하이드록실기를 갖고 6 번 위치에 1차 하이드록실기를 갖는다. 상기 사이클로덱스트린을 친수성 외부 표면과 소수성 내부 공동을 갖는 중공의 끝이 잘린 원뿔로서 그릴 수 있다. 수성 용액 중에서, 상기 소수성 공동은 소수성 유기 화합물에 정박소(haven)를 제공하며, 이는 상기 공동 내로 상기 화합물의 구조의 일부 또는 전부를 꼭 끼워 넣을 수 있다. 봉입 착화(inclusion complexation)로서 공지된 상기 방법은 착화된 약물에 대해 외관상 증대된 수 용해도 및 안정성을 생성시킬 수 있지만; 안정화의 정도는 약물에 따라 다를 것이다. 상기 복합체는 소수성 상호작용에 의해 안정화되며 어떠한 공유 결합의 형성도 포함하지 않는다.
상기 모 사이클로덱스트린(통상적으로 하이드록실 부분에서)의 화학적 개질은 상기 사이클로덱스트린의 착화 능력을 유지하거나 개선시키면서 때때로 개선된 안전성을 갖는 유도체를 생성시켰다. 지금까지 제조된 다수의 유도체화된 사이클로덱스트린 중에서, 단지 2 개만이, 즉 얀센(Janssen) 등에 의해 상업적으로 개발된 중성 분자인 2-하이드록시프로필 유도체(HP-β-CD 또는 HPCD), 및 사이덱스 파마슈티칼스 인코포레이티드(CyDex Pharmaceuticals, Inc.)에 의해 개발된 설포알킬 에테르 유도체(SAE-β-CD 또는 SAE-CD)만이 상업적으로 실용적인 것으로 보인다.
Figure pat00001
R = (-H)21-n 또는 (-(CH2)4-SO3Na)n(이때 n은 6.0 내지 7.1이다)
설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린(캡티솔(Captisol)(등록상표))
상기 SAE-CD는 음으로 하전된 사이클로덱스트린의 부류이며, 알킬 이격자의 성질, 염 형태, 치환도 및 출발 모 사이클로덱스트린이 다양하다. 사이클로덱스트린 분자당 평균 약 7 개의 치환체를 갖는, 베타-사이클로덱스트린의 설포부틸 에테르 유도체(SBE7-β-CD)의 나트륨 염은 캡티솔(등록상표) 사이클로덱스트린으로서 사이덱스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Kansas)에 의해 상업화되어 있다.
음이온성 설포부틸 에테르 치환체는 모 사이클로덱스트린의 수 용해도를 크게 개선시킨다. 상기 캡티솔(등록상표) 사이클로덱스트린과 약물과의 가역적인, 비 공유성 착화는 일반적으로 일부 약물의 수성 용액에 대한 용해도 및 안정성의 증가를 허용한다. 그러나, 특정 약물에 대한 결합에 관하여 HP-β-CD에 비해 개선된 SAE-CD의 성질은 다소 예견 가능하지 않다. 많은 약물들이 SAE-CD와 보다 양호하게 결합하는 것으로 공지된 반면, 다른 것들은 HP-β-CD와 보다 양호하게 결합하는 것으로 공지되어 있다. 더욱이, 캡티솔(등록상표) 사이클로덱스트린은 비교적 새로운 것이며, 그의 클로피도그렐과의 병용은 종래 기술에서 평가되지도 제안되지도 않았다.
임의로 또 다른 약물의 존재 하에서, 클로피도그렐의 상이한 염, 비결정성, 결정성 및/또는 다형체 형태를 함유하는 조성물을 개시하는 다양한 특허 참고문헌들은 상기 클로피도그렐을 사이클로덱스트린과의 착체로서 상기와 같은 조성물 중에 포함시킬 수도 있음을 제안한다. 그러나, 상기 참고문헌들 중 어느 것도 SAE-CD를 명시하거나 예시하고 있지 않다.
2005년 10월 31일자로 루돌프 루크만(Rudolf Rucman)(DIAGEN D.O.O.)에게 허여된 슬로베니아 특허 제 SI 21748 호에는 유리 염기 또는 염 형태로서 클로피도그렐과, 사이클로덱스트린, 예를 들어 β-CD, γ-CD, 메틸 사이클로덱스트린 및 하이드록시알킬 사이클로덱스트린(나중의 2 개가 바람직하다)과의 봉입 착체가 개시되어 있다. 상기 특허는 또한 상기 클로피도그렐을 용해시키기 위한, 사이클로덱스트린 대신에 10,000 내지 40,000의 분자량을 갖는 폴리(비닐 피롤리돈)의 용도를 개시한다.
문헌[Kolbe et al., J. Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry(2002 Dec.), 44(1-4), pg. 183-184]에는 1:1 몰비의 다이메틸사이클로덱스트린과 클로피도그렐 염기와의 착체의 형성이 개시되어 있다. 상기 착체는 저온 용액으로부터 침전된다.
푼(Pun) 등의 미국 출원 공보 제 2004-0109888 호에는 중합체성 사이클로덱스트린 물질이 개시되어 있다.
픽스타드(Fikstad) 등의 미국 출원 공보 제 2005-0096296 호에는 "치료 유효량의 약물; 용해제; 및 방출 조절제를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 약물 및 용해제의 방출이 동시에 일어는 조성물"이 개시되어 있다.
데이비스(Davis) 등의 미국 출원 공보 제 2005-0276841 호에는 "서방성 생분해성 중합체성 약물 용리 섬유로서, 상기 약물을 사이클로덱스트린과 착화시킬 수 있는 섬유"가 개시되어 있다.
클로피도그렐은 용액에 대해 불충분한 화학 안정성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 그의 분해는 전형적으로 가수분해 경로에 의해 진행되며, 이때 상기 에스테르 형태가 카복실산 유도체(derivative)로 전환된다. 클로피도그렐의 가수분해에 대한 안정성은 pH 의존적이며 0.1M 포스페이트 완충제 중에서 37 ℃ 온도에서 보관 시 pH 5.6에서 약 52.7 일의 t90을 갖는다(Drug Metab. Disposition(2000), 28(12), 1405-1410). 클로피도그렐의 화학적으로 안정한 용액 제형이 당해 분야에 유용할 것이다. 클로피도그렐은 생체 내 및 시험관 내에서 키랄 전환(chiral inversion)을 겪는 것으로 공지되어 있으나(Reist et al., Drug Metab. Dispos.(2000), 28(12), 1405-1410); 클로피도그렐의 (R)-거울상 이성질체는 혈전형성 억제 활성이 없으며 동물에서 경련을 유발시킬 수 있다.
클로피도그렐의 독물학 프로파일 및 임상 수술실 환경에서 상기 화합물의 전형적인 과도하게 높은 용량의 투여로 인해, 불필요하게 많은 양의 클로피도그렐의 투여를 피할 수 있는 제형을 제공하는 동시에, 치료 개시 속도의 원하는 증가, 즉 혈소판 응집의 원하는 감소를 성취하는데 걸리는 약물 투여 후 시간의 원하는 감소를 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 클로피도그렐(또는 그의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염), 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린(SAE-CD), 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 SAE-CD는 클로피도그렐과 함께 수성 매질의 존재 하에 있을 때 상기 클로피도그렐을 용해시키고 안정화시키는데 기여할 수 있다. 본 발명의 조성물은 용액 중에서 클로피도그렐의 화학적 분해를 감소시킨다. 상기 조성물은 또한 (S)-클로피도그렐의 (R)-클로피도그렐로의 키랄 전환 속도를 감소시킨다. 클로피도그렐의 염 형태가 본 발명의 제형 중에 포함될 수 있다 하더라도, 상기 제형은 클로피도그렐을 강한 산성 조건에 반드시 노출시킬 필요가 없는데, 그 이유는 상기 클로피도그렐의 염 형태보다는 유리 염기 형태가 상기 제형에 사용할 수 있기 때문이다.
본 발명은 SAE-CD, 클로피도그렐 및 수성 액체 담체를 포함하는 수성(임의로 등명한) 액체 제형을 제공한다.
본 발명의 제형은 단일 용량 또는 수회 용량의 제형일 수 있다. 청구된 제형은 또한 상기 제형이 일단 미생물로 오염되면, 상기 SAE-CD가 미생물 생육을 정지시키거나 또는 생육 속도를 감소시키기에 충분한 양으로 존재하는 경우, 미생물 증식에 대해 자기-보존될 수 있다. 본 발명의 제형은 또한 다른 사이클로덱스트린-기재 제형에 대해 클로피도그렐의 광화학적 및 열적 안정성을 개선시킨다.
본 발명은 또한 약학적으로 안정하고 투여 전에 희석을 필요로 하지 않는 클로피도그렐의 SAE-CD 기재 용액을 제공한다.
일부 실시태양에서, 1) 상기 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은 등명한 용액을 제공하기에 충분한 양으로 존재하고; 2) 상기 SAE-CD는 약 20 내지 600 ㎎/㎖, 50 내지 500 ㎎/㎖ 또는 100 내지 400 ㎎/㎖(각각 2 내지 60%, 5 내지 50% 또는 10 내지 40% 중량/부피)의 농도로 존재하고; 3) 상기 SAE-CD는 SBEx-β-CD(여기에서 x는 6.0 내지 7.1 또는 6.5 내지 7이다)이고; 4) 상기 SAE-CD는 SBEx-γ-CD(여기에서 x는 약 6 내지 8이다)이고/이거나; 5) 상기 SAE-CD는 화학식 1(상기)의 화합물 또는 상기 화합물들의 혼합물이다.
일부 실시태양에서, 1) 상기 클로피도그렐은 치료 유효량으로 존재하고/하거나 2) 유리 염기 등가물로서 클로피도그렐은 약 1.5 내지 20 ㎎/㎖(약 4.7 내지 62 mM) 또는 약 0.15 내지 1.5 ㎎/㎖(약 0.47 내지 4.7 mM)의 농도로 존재한다.
본 발명은 또한 1) SAE-CD 대 클로피도그렐의 몰 비가, 상기 제형의 pH가 약 3.5 또는 그 이상일 때 적어도 약 6:1 또는 약 6:1 내지 약 8:1의 범위이고; 2) SAE-CD 대 클로피도그렐의 몰 비가, 상기 제형의 pH가 약 3.5 미만일 때 약 6:1 미만이고; 3) 상기 클로피도그렐이 약 5.5의 pH에서 약 37% 중량/부피 이하의 SAE-CD를 포함하는 수용액 중에 약 7.5 ㎎/㎖ 이하의 농도로 존재하고; 4) 상기 클로피도그렐이 약 5.5의 pH에서 약 2.5% 중량/부피 이하의 SAE-CD를 포함하는 수용액 중에 약 0.5 ㎎/㎖ 이하의 농도로 존재하고; 5) 유리 염기 등가물로서 클로피도그렐이 약 0.15 내지 20 ㎎/㎖(약 0.47 내지 62 mM)의 농도로 존재하고/하거나 6) 바이설페이트 염 등가물로서 클로피도그렐이 약 0.2 내지 26 ㎎/㎖(약 0.47 내지 약 62 mM), 약 0.2 내지 약 2 ㎎/㎖(약 0.47 내지 4.7 mM), 또는 약 2 내지 약 26 ㎎/㎖(약 4.7 내지 약 62 mM)의 농도로 존재하는 실시태양들을 포함한다.
일부 실시태양에서, 상기 제형은 환자에게 투여 전에 희석을 필요로 하지 않는다. 다른 실시태양에서; 상기 액체 제형을 상기 클로피도그렐의 침전 없이 수성 희석제로 희석할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 제형은 용해제, 풍미제, 감미제, 점성 유도제, 산화방지제, 완충제, 산성화제, 착화 촉진제, 동결건조 보조제(예를 들어 벌크화제 또는 안정화제), 전해질, 또 다른 치료제, 알칼리화제, 항균제, 항진균제 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.
일반적으로, 상기 액체 제형은 상이한 사이클로덱스트린 또는 유도체화된 사이클로덱스트린을 함유하는 또 다른 액체 제형에 비해 형광 빛에 노출 시 개선된 광화학적 안정성을 갖고 광분해적인 분해를 덜 겪는다.
일부 실시태양에서, 상기 제형은 개선된 화학 안정성, 예를 들어 클로피도그렐의 가수분해에 대한 개선된 안정성을 가지며, 상기 SAE-CD가 등몰량(equimolar amount)의 또 다른 사이클로덱스트린, 예를 들어 HP-β-CD에 의해 치환된 다른 제형들에 비해 수성 조건에 노출될 때 클로피도그렐의 가수분해적 분해를 덜 겪는다.
본 발명은 또한 재조성 가능한(reconstitutable) 고체로부터 수성(임의로 등명한) 액체 제형을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은
클로피도그렐, SAE-CD 및 임의로 하나 이상의 다른 약학적 부형제를 포함하는 재조성 가능한 고체를 제공하는 단계(여기에서, 상기 고체는 수성 액체로 재조성 가능하고, SAE-CD 대 클로피도그렐의 몰 비는 상기 수성 액체의 pH가 약 3.5 이상일 때 약 6:1 이상, 약 6:1 내지 8:1 이상, 또는 약 8:1 이상이다);
상기 고체를, 상기 재조성 가능한 고체를 적어도 현탁시키기에 충분한 충분량의 수성 액체 담체로 재조성하여, 상기 수성(임의로 등명한) 액체 제형을 형성시키는 단계를 포함한다.
일부 실시태양에서, 상기 액체 제형은 적어도 SAE-CD 및 클로피도그렐을 포함하는 재조성 가능한 고체를 수용액으로 재조성함으로써 제조되었으며, 여기에서 상기 재조성 가능한 고체는 본 발명에서 정의하는 바와 같다. 환언하면, 상기 액체 제형을 동결건조시키거나 달리 탈수시켜 재조성 가능한 고체를 형성시킬 수 있다.
본 발명의 일부 실시태양은 1) 상기 액체 제형이 현탁액이고; 2) 상기 첨가되는 액체 담체의 양이 상기 액체 제형을 등명하게 만들기에 충분하고; 3) 상기 제형이 약 1.5 내지 20 ㎎/㎖ 또는 약 0.15 내지 1.5 ㎎/㎖ 범위의 클로피도그렐 농도를 갖고; 4) 상기 제형의 pH가 클로피도그렐의 pKa에 가깝거나 상기 미만이고; 5) 상기 제형의 pH가 클로피도그렐의 pKa에 가깝거나 상기 초과이고; 6) 상기 제형의 pH가 비 경구 또는 경구 전달의 경우 약 4 내지 8의 범위이고; 7) 상기 제형의 pH가 경구 전달의 경우 약 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 8, 4 내지 8, 또는 4 내지 6의 범위이고; 8) 상기 SAE-CD 대 클로피도그렐의 몰 비가, 상기 제형의 pH가 약 3.5 미만일 때 약 6:1 미만이고; 9) 상기 SAE-CD 대 클로피도그렐의 몰 비가, 상기 제형의 pH가 약 3.5 이상일 때 약 6:1 이상 또는 약 6:1 내지 8:1의 범위이고/이거나 10) 상기 제형의 pH가 약 8 이상일 때 상기 몰 비가 약 7.25:1 또는 7.3:1 이상이고; 상기 제형의 pH가 약 5.5 이상일 때 상기 몰 비가 약 6.5:1 또는 6.6:1 이상인 실시태양들을 포함한다.
본 발명의 일부 실시태양은 1) 상기 방법이 상기 재조성 가능한 고체와 수성 액체 담체를 혼합하는 단계; 및/또는 2) 재조성 후, 상기 액체 제형이 추가적인 희석을 필요로 하지 않고 환자에게 투여할 준비가 되어 있는 실시태양들을 포함한다.
본 발명은 또한 고체 투여형을 제공한다. 상기와 같은 투여형을 경구, 장관 내, 구강, 설하로, 또는 고체 투여형에 대해 공지된 다른 투여 방식에 의해 투여할 수 있다. 상기 고체 투여형은 정제, 캡슐, 분말, 재조성 가능한 고체 및 다른 상기와 같은 투여형들을 포함할 수 있다. 상기 투여형의 비 경구 투여를 수성 액체 담체에 상기 투여형을 용해시킨 후에 수행할 수 있다. 경구 투여되는 고체 경구 투여형은 위장관 내 표적 방출 부위에 따라 보다 적은 양의 SAE-CD를 필요로 할 수도 있다. 위 부위에서 방출되는 고체 경구 투여형의 경우, SAE-CD 대 클로피도그렐의 몰 비는 6 대 1 미만, 5 대 1 미만, 4 대 1 미만, 3 대 1 미만, 2 대 1 미만, 1 대 1 미만, 0.5 대 1 미만, 0.25 대 1 미만 및/또는 0.05 대 1 이상일 수 있다. 후-위(post-gastric) 부위(들)에서 방출되는 고체 경구 투여형의 경우 SAE-CD 대 클로피도그렐의 몰 비는 0.2 대 1 이상, 0.5 대 1 이상, 1 대 1 이상, 2 대 1 이상, 3 대 1 이상, 4 대 1 이상, 5 대 1 이상, 6 대 1 이상, 7 대 1 이상, 8 대 1 이상 및/또는 100:1 이하, 75:1 이하, 50:1 이하, 40:1 이하, 35:1 이하, 30:1 이하, 20:1 이하, 15:1 이하, 12:1 이하 또는 10:1 이하일 수 있다.
본 내용에 나타낸 바와 같이, SAE-CD 대 클로피도그렐의 몰 비의 다양한 상한 및 하한의 조합들을 사용하여 본 발명의 상이한 실시태양들을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 및 클로피도그렐 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 바로 사용할 수 있는(ready-to-use) 액체 또는 고체 경구 투여 제형을 투여함을 포함한다.
본 발명 방법의 일부 실시태양은 1) 상기 액체 제형을 비 경구, 장관 내 또는 경구 투여하거나; 2) 상기 방법이 본 발명에 따른 농축물을 투여에 앞서 수성 액체 담체로 희석하고, 이에 의해 바로 사용할 수 있는 액체 제형을 제공하는 단계를 또한 포함하거나; 3) 상기 방법이 수성 액체 담체를 본 발명에 따른 재조성 가능한 고체와 혼합함으로써 상기 액체 제형을 형성시키는 단계를 또한 포함하거나; 또는 4) 상기 액체 제형을 본 발명에 개시한 바와 같이 제형화하는 실시태양들을 포함한다.
본 발명은 또한 혈소판 응집과 관련된 병인학을 갖는 질병, 장애 또는 병태(condition), 또는 클로피도그렐 요법에 치료학적으로 반응성인 질병, 장애 또는 병태의 발생을 치료, 예방하거나 또는 그의 발생을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 제형을 상기 치료, 예방 또는 감소가 필요한 환자에게 투여함을 포함한다. 본 발명의 일부 실시태양은 혈전성 질병, 장애 또는 병태가 심근 경색, 발작, 만성 말초 동맥 질병(peripheral arterial disease, PAD)이 있는 환자의 혈관 사망, 2차 허혈성 사건, 급성 관상동맥 증후군(불안정한 협심증/비-Q-파 MI, 심장 마비, 협심증), 일시적인 허혈성 발병, 뇌혈관 질병 심혈관 질병, 협심증, 심부 정맥 혈전증(deep vein thrombosis, DVT), 폐 색전증(pulmonary emboli, PE), 겸상 적혈구 증발증, 및 심부정맥으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 치료 개시까지의 시간 또는 클로피도그렐에 의해 제공되는 표적 치료 효과에 도달하는데 필요한 시간을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 감소가 필요한 환자에게 본 발명에 따른 제형을 비 경구 투여하거나; 또는 상기 감소가 필요한 환자에게 본 발명에 따른 제형을 경구 또는 장관 내 투여함을 포함한다. 본 발명의 제형은 경구로 투여되는 고체 경구 투여형에 비해 치료 개시 및/또는 표적 치료 효과까지의 시간의 감소를 제공한다. 본 발명의 제형은 또한 표적 치료 효과, 예를 들어 표적 출혈 시간 또는 혈소판 응집의 표적 억제를 달성하는데, 상기와 동일한 표적 치료 효과를 달성하기 위한, SAE-CD를 포함하지 않는 비교 고체 경구 투여형의 투여에 비해 보다 적은 용량의 클로피도그렐 투여를 허용한다.
본 발명은 출혈 시간의 증가가 필요한 환자에게 SAE-CD; 및 900 ㎎ 이하, 750 ㎎, 675 ㎎, 600 ㎎, 450 ㎎, 375 ㎎, 300 ㎎, 225 ㎎, 200 ㎎, 150 ㎎, 100 ㎎, 75 ㎎, 50 ㎎, 40 ㎎, 30 ㎎, 25 ㎎, 20 ㎎, 15 ㎎, 12.5 ㎎, 10 ㎎, 7.5 ㎎, 5 ㎎, 2 ㎎, 1 ㎎, 0.75 ㎎, 또는 0.1 ㎎의 클로피도그렐, 또는 0.1 내지 900 ㎎, 0.1 내지 100 ㎎, 100 내지 300 ㎎, 약 300 ㎎, 300 내지 600 ㎎, 300 내지 900 ㎎, 600 내지 900 ㎎, 50 내지 600 ㎎, 75 내지 600 ㎎, 150 내지 600 ㎎, 또는 200 내지 450 ㎎ 범위의 클로피도그렐을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에게서 출혈 시간을 증가시키는 방법을 제공하며, 이에 의해 상기 환자의 출혈 시간이 상기 제형의 투여에 이어서 200 분 이하, 150 분, 120 분, 100 분, 90 분, 75 분, 60 분, 50 분, 45 분, 40 분, 30 분, 15 분, 10 분, 7.5 분, 5 분, 2.5 분의 기간, 또는 1 분 이하, 또는 10 초 이상, 또는 10 초 내지 120 분, 30 초 내지 100 분, 30 초 내지 90 분, 30 초 내지 60 분, 1 분 내지 60 분, 1 분 내지 45 분, 1 분 내지 30 분, 1 분 내지 20 분, 또는 1 분 내지 15 분의 기간 동안 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 75% 이상, 100% 이상, 150% 이상, 200% 이상, 250% 이상, 300% 이상, 400% 이상, 500% 이상, 700% 이상, 900% 이상, 또는 1000% 이상까지 증가하고, 여기에서 상기 증가는 상기 조성물의 투여에 앞서 상기 환자의 출혈 시간에 대한 비교에 의해 측정된다. 상기 출혈 시간의 증가 퍼센트에 대한 상한은 10,000% 이하, 9,000% 이하, 7,500% 이하, 5,000% 이하, 4,000% 이하, 2,500% 이하, 또는 1,000% 이하일 수 있다. 상기 방법은 상기 증가가 필요한 환자에게 수일, 일 주일, 수 주일, 1 개월, 수 개월, 3 내지 12 개월, 또는 1 년 넘게 매일 또는 만성적으로 투여함을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 출혈 시간의 증가가 필요한 환자에게 의학적 시술을 겪기 직전에 상기 시간을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 SAE-CD; 및 900 ㎎ 이하, 750 ㎎, 675 ㎎, 600 ㎎, 450 ㎎, 375 ㎎, 300 ㎎, 225 ㎎, 200 ㎎, 150 ㎎, 100 ㎎, 75 ㎎, 50 ㎎, 40 ㎎, 30 ㎎, 25 ㎎, 20 ㎎, 15 ㎎, 12.5 ㎎, 10 ㎎, 7.5 ㎎, 5 ㎎, 2 ㎎, 1 ㎎, 0.75 ㎎, 또는 0.1 ㎎의 클로피도그렐, 또는 0.1 내지 900 ㎎, 0.1 내지 100 ㎎, 100 내지 300 ㎎, 약 300 ㎎, 300 내지 600 ㎎, 300 내지 900 ㎎, 600 내지 900 ㎎, 50 내지 600 ㎎, 75 내지 600 ㎎, 150 내지 600 ㎎, 또는 200 내지 450 ㎎ 범위의 클로피도그렐을 포함하는 제형을 투여함을 포함하며, 여기에서 상기 제형을 상기 시술 전 200 이하, 150, 100, 75, 60, 50, 40, 30, 15, 10, 7.5, 5, 또는 2.5 분째에 투여하고, 상기 환자의 출혈 시간은 상기 시간 동안 적어도 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 700, 900, 또는 1000%까지 증가한다. 상기 방법은 1 회 이상의 용량을 상기 증가가 필요한 환자에게 의학적 시술을 겪기 직전에 급성으로 투여함을 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 상기 증가가 필요한 환자에게 1 회 용량을 중재적 또는 비 중재적 시술과 같은 의학적 시술을 겪기 직전에 급성으로 투여함을 포함할 수 있다.
본 발명은 혈중 혈소판 응집 정도(또는 응집 가능성)의 감소가 필요한 환자에게서 상기 혈소판 응집 정도(또는 응집 가능성)를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 SAE-CD; 및 900 ㎎ 이하, 750 ㎎, 675 ㎎, 600 ㎎, 450 ㎎, 375 ㎎, 300 ㎎, 225 ㎎, 200 ㎎, 150 ㎎, 100 ㎎, 75 ㎎, 50 ㎎, 40 ㎎, 30 ㎎, 25 ㎎, 20 ㎎, 15 ㎎, 12.5 ㎎, 10 ㎎, 7.5 ㎎, 5 ㎎, 2 ㎎, 1 ㎎, 0.75 ㎎, 또는 0.1 ㎎의 클로피도그렐, 또는 0.1 내지 900 ㎎, 0.1 내지 100 ㎎, 100 내지 300 ㎎, 약 300 ㎎, 300 내지 600 ㎎, 300 내지 900 ㎎, 600 내지 900 ㎎, 50 내지 600 ㎎, 75 내지 600 ㎎, 150 내지 600 ㎎, 또는 200 내지 450 ㎎ 범위의 클로피도그렐을 포함하는 제형을 투여함을 포함하며, 이에 의해 상기 환자의 혈소판 응집 퍼센트가 상기 제형의 투여에 이어서 200 분 이하, 150 분, 120 분, 100 분, 90 분, 75 분, 60 분, 50 분, 45 분, 40 분, 30 분, 15 분, 10 분, 7.5 분, 5 분, 2.5 분의 기간, 또는 1 분 이하, 또는 10 초 이상, 또는 10 초 내지 120 분, 30 초 내지 100 분, 30 초 내지 90 분, 30 초 내지 60 분, 1 분 내지 60 분, 1 분 내지 45 분, 1 분 내지 30 분, 1 분 내지 20 분, 또는 1 분 내지 15 분의 기간 동안 적어도 5, 10, 15, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 96, 98 또는 100%까지 감소한다.
본 발명은 또한 혈소판 응집 정도(또는 응집 가능성)의 감소가 필요한 환자에게서 상기 혈소판 응집 정도(또는 응집 가능성)를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 SAE-CD; 및 900 이하, 750, 675, 600, 450, 375, 300, 225, 200, 150, 100, 75, 50, 40, 30, 25, 20, 15, 12.5, 10, 7.5, 5, 2, 1, 0.75, 또는 0.1 ㎎의 클로피도그렐, 또는 0.1 내지 900 ㎎, 0.1 내지 100 ㎎, 100 내지 300 ㎎, 약 300 ㎎, 300 내지 600 ㎎, 300 내지 900 ㎎, 600 내지 900 ㎎, 50 내지 600 ㎎, 75 내지 600 ㎎, 150 내지 600 ㎎, 또는 200 내지 450 ㎎의 클로피도그렐을 포함하는 제형을 매일의 주기로 투여함을 포함한다.
상기 혈소판 응집의 정도 또는 가능성을 생체 내 또는 생체 외(시험관 내)에서 측정할 수 있다.
본 발명의 등명한 액체 제형/투여형을 경구로 투여할 수 있다 하더라도, 상기는 비 경구 투여에 특히 적합하다. 특히 상기 제형의 경구 투여가 바람직할 수 없는 경우, 즉 시술 전 투여, 시술 후 투여, 및 다른 상기와 같은 투여 방식의 경우, 또는 환자가 상기 액체 또는 고체 제형의 경구 용량을 수용하지 못하거나 달리 수용할 수 없는 경우 비 경구 투여가 바람직할 수 있다. 상기 특정의 경우 시술은 의학적 시술이다. 본 발명의 제형을 또한 경구로 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 SAE-CD 기재 수용액 또는 클로피도그렐의 고체 투여형 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 SAE-CD를 포함하는 제 1 약학 조성물 및 클로피도그렐 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제 2 약학 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 또한 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린, 클로피도그렐, 약학적으로 허용 가능한 담체, 임의로 하나 이상의 다른 부형제를 포함하는 쓴맛 은폐된(tast-masked) 경구 제형을 제공한다.
달리 명시하지 않는 한, 클로피도그렐이란 용어는 상기 화합물의 유리 염기 또는 염 형태, 및 라세미 형태, 광학적으로 순수한 (R) 형태, 광학적으로 순수한 (S) 형태 또는 광학적으로 풍부한 형태를 포함한다. 상기 용어는 또한 상기 화합물의 고체, 현탁되거나 또는 용해된 형태를 포함한다. 상기 염 형태는 반수화물, 수화물 또는 무수 형태로서 존재할 수 있다. 상기 염은 또한 순수한 결정성 형태 또는 다형체성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 클로피도그렐을 포함하는 제형 중의 클로피도그렐의 안정성을 개선시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 SAE-CD를 상기 제형 중에 존재하는 상기 클로피도그렐의 실질적인 부분과 착화되기에 충분한 양으로 상기 제형에 첨가하여, 상기 클로피도그렐을 안정화시킴을 포함한다.
본 발명은 클로피도그렐 및 수성 액체 담체를 포함하는 액체 제형의 안정화 방법을 포함하며, 상기 방법은 SAE-CD를 상기 클로피도그렐의 실질적인 부분과 착화되기에 충분한 양으로 상기 제형에 첨가하여, 상기 클로피도그렐을 안정화시킴을 포함한다. "안정화"란 용어는 용액 중에서 상기 클로피도그렐의 분해 또는 키랄 전환의 속도를 감소시키고, 상기 분해 또는 반전의 정도를 감소시키고/시키거나 상기 분해 또는 반전을 억제함을 의미하는데 사용된다. 상기 SAE-CD 대 클로피도그렐의 몰 비를 본 발명에 개시된 바와 같이 상기 액체 제형의 pH 및 상기 제형의 원하는 안정성에 따라 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 상기 SAE-CD와 착화되는 클로피도그렐의 부분이 클수록, 상기 클로피도그렐의 안정화가 커진다. 따라서, 본 발명은 또한 (R)-클로피도그렐로의 키랄 전환에 대한 (S)-클로피도그렐의 안정화 방법을 제공하며, 상기 방법은 (S)-클로피도그렐의 광학적으로 순수하거나 거울상 이성질체가 풍부한 형태를 포함하는 조성물 또는 제형 중에 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 포함시킴을 포함한다. 거울상 이성질체 풍부란 상기 조성물이 (R)-클로피도그렐보다 더 많은 양의 (S)-클로피도그렐을 포함함을 의미한다.
상기 SAE-CD는 클로피도그렐을 용액 중에서 안정화시키므로, 본 발명의 제형 또는 조성물은 또한 "안정화된 제형" 또는 "안정화된 조성물"이다. "안정화된 제형" 또는 "안정화된 조성물"은 상기 SAE-CD를 포함하지 않고 달리 유사한 제형에 비해 향상된 안정성을 갖는다.
본 발명은 또한 SAE-CD, 클로피도그렐, 제 2 치료제, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 제형을 제공한다. 상기 제 2 치료제는 비 스테로이드성 소염 약물, 항응고제, 선택적인 인자 Xa 억제제, 직접적인 트롬빈 억제제, 항혈소판제, 혈소판 응집 억제제, 당단백질 IIb/IIIa 억제제, 겸상 세포 억제제, 혈류 유동제, 혈전 용해제, 혈전 용해 효소, 조직 플라스미노겐 활성화제, 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명은 또한 질병, 병태 또는 장애의 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 조성물 또는 제형 중의 치료 유효량의 클로피도그렐, 및 치료 유효량의 제 2 치료제, 예를 들어 본 발명에 개시된 바와 같은 것들을 투여함을 포함하는, 상기 질병, 병태 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 상기 제 2 치료제를 상기 클로피도그렐과 동일한 조성물 또는 제형에 포함시킬 수도, 포함시키지 않을 수도 있다.
본 발명은 또한 클로피도그렐 요법에 대한 반응성에 관하여 반응 또는 비 반응 환자의 식별 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 예상되는 치료 유효량의 클로피도그렐을 포함하는 조성물을 투여하고, 상기 환자에게 상기 조성물의 투여 후 약 10 초 내지 120 분, 30 초 내지 120 분, 30 초 내지 100 분, 30 초 내지 90 분, 30 초 내지 60 분, 1 분 내지 60 분, 1 분 내지 45 분, 1 분 내지 30 분, 1 분 내지 20 분, 또는 1 분 내지 15 분, 1 분 내지 90 분, 5 분 내지 60 분, 10 분 내지 60 분, 5 분 내지 45 분, 10 분 내지 45 분, 15 분 내지 30 분, 5 분 내지 30 분, 5 분 내지 15 분, 또는 10 분 내지 20 분의 기간 내에, 또는 약 10 초 미만, 약 1 분 미만, 약 2.5 분 미만, 약 5 분 미만, 약 7.5 분 미만, 약 10 분 미만, 약 15 분 미만, 약 20 분 미만, 약 30 분 미만, 약 120 분 미만, 약 100 분 미만, 약 90 분 미만, 약 75 분 미만, 약 60 분 미만, 약 50 분 미만, 약 45 분 미만, 또는 약 40 분 미만 내에 클로피도그렐에 대한 상기 환자의 반응성을 측정함을 포함한다.
상기 조성물은 경구 또는 비 경구 투여에 적합할 수 있다. 상기 예상되는 치료 유효량의 클로피도그렐은 일반적으로 약 50 내지 600 ㎎, 0.1 내지 900 ㎎, 1 내지 900 ㎎, 10 내지 900 ㎎, 0.1 내지 100 ㎎, 25 내지 750 ㎎, 50 내지 600 ㎎, 75 내지 600 ㎎, 75 내지 500 ㎎, 100 내지 300 ㎎, 100 내지 400 ㎎, 150 내지 600 ㎎, 또는 200 내지 450 ㎎, 200 내지 400 ㎎, 300 내지 600 ㎎, 300 내지 900 ㎎, 600 내지 900 ㎎, 약 0.1 ㎎, 약 0.75 ㎎, 약 1 ㎎, 약 2 ㎎, 약 5 ㎎, 약 7.5 ㎎, 약 10 ㎎, 약 12.5 ㎎, 약 15 ㎎, 약 20 ㎎, 약 25 ㎎, 약 30 ㎎, 약 40 ㎎, 약 50 ㎎, 약 75 ㎎, 약 100 ㎎, 약 150 ㎎, 약 200 ㎎, 약 225 ㎎, 약 300 ㎎, 약 375 ㎎, 약 450 ㎎, 약 525 ㎎, 약 600 ㎎, 약 675 ㎎, 약 750 ㎎, 약 900 ㎎일 것이다.
상기 측정 단계는 상기 환자의 혈액 샘플을 수득하고; 상기 환자 혈장에서의 혈소판 응집 정도를 응집 시험, 예를 들어 광 투과율 또는 임피던스 혈소판 응집 시험에 의해 측정함을 포함할 수 있다. 상기 투여 단계는 경구 또는 비 경구 투여를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 상기 클로피도그렐을 용해시키고/시키거나 안정화하기에 충분한 양의 SAE-CD를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 클로피도그렐이 필요한 반응 환자에게서 표적 치료 효과를 성취하기 위해 상기 환자에 요구되는 치료 용량을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 SAE-CD 및 제 1 치료 유효량의 클로피도그렐을 포함하는 약학 조성물을 비 경구 또는 경구 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 제 1 치료 유효량은, 클로피도그렐이 SAE-CD를 포함하지 않는 비교 고체 약학 조성물 중에서 상기 환자에게 경구로 투여될 때와 실질적으로 동일한 치료 효과를 제공하기 위해 요구되는 클로피도그렐의 양인 제 2 치료 유효량보다 1.1 배 이상, 1.2 배 이상, 1.25 배 이상, 1.5 배 이상, 2 배 이상, 3 배 이상, 4 배 이상, 5 배 이상, 7 배 이상, 8 배 이상, 10 배 이상, 15 배 이상, 20 배 이상, 약 1.1 내지 약 20 배, 약 1.2 배 내지 약 15 배, 약 1.25 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 또는 약 3 배 내지 약 8 배 더 적다. 일부 실시태양에서, 상기 제 1 치료 유효량은 900 ㎎ 이하, 750 ㎎, 675 ㎎, 600 ㎎, 450 ㎎, 375 ㎎, 300 ㎎, 225 ㎎, 200 ㎎, 150 ㎎, 100 ㎎, 75 ㎎, 50 ㎎, 40 ㎎, 30 ㎎, 25 ㎎, 20 ㎎, 15 ㎎, 12.5 ㎎, 10 ㎎, 7.5 ㎎, 5 ㎎, 2 ㎎, 1 ㎎, 0.75 ㎎, 또는 0.1 ㎎의 클로피도그렐, 또는 0.1 내지 900 ㎎, 0.1 내지 100 ㎎, 50 내지 600 ㎎, 100 내지 300 ㎎, 약 300 ㎎, 300 내지 600 ㎎, 300 내지 900 ㎎, 600 내지 900 ㎎, 50 내지 600 ㎎, 75 내지 600 ㎎, 150 내지 600 ㎎, 또는 200 내지 450 ㎎ 범위이며, 상기 제 2 치료 유효량은 고체 경구 정제, 예를 들어 플라빅스 정제의 경우, 약 300 이상 900 ㎎이다.
본 발명은 또한 클로피도그렐의 경구 투여에 관하여, 비 반응자인 환자를 반응자로 전환시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 클로피도그렐을 상기 전환이 필요한 환자에게 비 경구 투여하여, 상기 환자에게서 클로피도그렐에 대한 치료 반응을 제공함을 포함한다.
본 발명은 또한 환자에게서 표적 치료 효과를 성취하기 위해 상기 환자에서 용량을 단계적으로 확대시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 제 1량(상기 양은 10 ㎎ 내지 600 ㎎, 50㎎ 내지 600 ㎎, 50㎎ 내지 300 ㎎, 약 50 ㎎, 약 75 ㎎, 약 100 ㎎, 약 150 ㎎, 약 225 ㎎, 약 300 ㎎, 약 375 ㎎, 약 450 ㎎, 약 525 ㎎, 또는 600 ㎎일 수 있다)의 클로피도그렐을 비 경구 투여하고; 상기 비 경구 투여 후 120 분 미만, 약 100 분 미만, 약 90 분 미만, 약 75 분 미만, 약 60 분 미만, 약 45 분 미만, 약 30 분 미만, 약 20 분 미만, 약 15 분 미만, 약 10 분 미만, 약 5 분 미만, 또는 30 초 내지 120 분, 30 초 내지 100 분, 1 분 내지 100 분, 1 분 내지 90 분, 5 분 내지 90 분, 10 분 내지 75 분, 10 분 내지 60 분, 15 분 내지 60 분, 15 분 내지 45 분, 또는 15 분 내지 30 분의 기간 내에, 상기 환자에게서 성취된 첫 번째 상응하는 치료 효과를 측정하고; 상기 성취된 치료 효과의 정도가 상기 표적 치료 효과(예를 들어 혈소판 응집 억제에 관하여)보다 적은 경우, 상기 환자에게 제 2량(상기 양은 상기 제 1량의 약 0.5 배, 약 1 배, 약 1.25 배, 약 1.5 배, 또는 약 2 배이거나, 또는 0.1 ㎎ 내지 1200 ㎎, 1 ㎎ 내지 1000 ㎎, 5 ㎎ 내지 900 ㎎, 10 ㎎ 내지 900 ㎎, 25 ㎎ 내지 750 ㎎, 50 ㎎ 내지 750 ㎎, 50 ㎎ 내지 600 ㎎, 0.1 ㎎ 내지 100 ㎎, 1 ㎎ 내지 75 ㎎, 100 ㎎ 내지 300 ㎎, 300 ㎎ 내지 600 ㎎, 또는 600 ㎎ 내지 1200 ㎎이다)의 클로피도그렐을 비 경구 투여하고; 상기 제 2량의 투여 후 상기 환자에게서 성취된 두 번째 상응하는 치료 효과를 측정하고; 상기 두 번째 상응하는 치료 효과가 상기 표적 치료 효과보다 적은 경우, 상기 표적 치료 효과가 성취될 때까지 "상기 환자에게 제 2량의 클로피도그렐을 비 경구 투여하는" 단계, 및 "상기 성취된 두 번째 상응하는 치료 효과를 측정하는" 단계를 반복함을 포함한다.
상기 측정 단계는 상기 환자의 혈장 샘플을 수득하고; 상기 환자의 혈장에서의 혈소판 응집 정도를 응집 시험에 의해 측정함을 포함할 수 있다. 상기 수득 단계는 상기 환자의 혈액 샘플을 수득하고; 상기 혈액으로부터 혈장을 분리하여 혈장 샘플을 형성시킴을 포함할 수 있다. 상기 클로피도그렐은 SAE-CD를 포함하는 조성물 중에 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 대체 방법을 제공하며, 여기에서 상기 클로피도그렐을 경구 투여한다.
본 발명은 또한 심혈관 병, 질병 또는 장애이 나타난 환자에게 치료 프로토콜을 제공하고, 여기에서 임의로 상기 환자는 처음에 클로피도그렐 요법을 경험하지 않으며, 상기 프로토콜은 a) 상기 환자가 중재적 또는 비 중재적 의학적 치료를 필요로하는지의 여부를 결정하고; b) 상기 환자가 최소로 침습적인 중재적 의학적 치료를 필요로 하는 경우, 상기 환자에게 120 분 미만, 약 100 분 미만, 약 90 분 미만, 약 75 분 미만, 약 60 분 미만, 약 45 분 미만, 약 30 분 미만, 약 20 분 미만, 약 15 분 미만, 약 10 분 미만, 약 5 분 미만, 또는 30 초 내지 120 분, 30 초 내지 100 분, 1 분 내지 100 분, 1 분 내지 90 분, 5 분 내지 90 분, 10 분 내지 75 분, 10 분 내지 60 분, 15 분 내지 60 분, 15 분 내지 45 분, 또는 15 분 내지 30 분의 기간 내에 상기 환자에게서 표적 치료 효과를 제공하기에 충분한 양의 클로피도그렐 및 SAE-CD를 포함하는 약학 조성물을 투여하고, 상기 최소로 침습적인 중재적 시술을 수행하거나; 또는 c) 상기 환자가 비 중재적인 의학적 치료를 필요로 하는 경우, 상기 환자에게 10 초 내지 120 분, 30 초 내지 120 분, 30 초 내지 100 분, 30 초 내지 90 분, 30 초 내지 60 분, 1 분 내지 60 분, 1 분 내지 45 분, 1 분 내지 30 분, 1 분 내지 20 분, 또는 1 분 내지 15 분, 1 분 내지 90 분, 5 분 내지 60 분, 10 분 내지 60 분, 5 분 내지 45 분, 10 분 내지 45 분, 15 분 내지 30 분, 5 분 내지 30 분, 5 분 내지 15 분, 또는 10 분 내지 20 분의 기간 내에, 또는 약 10 초 미만, 약 1 분 미만, 약 2.5 분 미만, 약 5 분 미만, 약 7.5 분 미만, 약 10 분 미만, 약 15 분 미만, 약 20 분 미만, 약 30 분 미만, 약 120 분 미만, 약 100 분 미만, 약 90 분 미만, 약 75 분 미만, 약 60 분 미만, 약 50 분 미만, 약 45 분 미만, 또는 약 40 분 미만 내에 상기 환자에게서 표적 치료 효과를 제공하기에 충분한 양의 클로피도그렐 및 SAE-CD를 포함하는 약학 조성물을 투여하고 상기 환자에게 상기 비 중재적인 의학적 치료를 제공하거나; 또는 d) 상기 환자가 침습적인 중재적 의학적 치료를 필요로 하는 경우, 상기 환자에게 클로피도그렐을 투여하지 않음을 포함한다. 일부 실시태양들에서, 상기 최소로 침습적인 중재적 시술은 PCI이다. 일부 실시태양들에서, 상기 침습적인 중재적 시술은 CABG이다. 일부 실시태양들에서, 상기 프로토콜은 상기 환자가 ACS를 나타내는 지의 여부를 결정하고; 임의로, 내원 환자의 카테터 랩에 위험을 경고하고; 임의로, 환자를 상기 카테터 랩으로 이송하고; 상기 환자에 대해 관상동맥조영술을 수행하고; PCI 또는 CABG가 필요한 지를 결정하고; PCI가 필요한 경우, 클로피도그렐을 포함하는 액체 조성물을 비 경구 투여하거나 또는 클로피도그렐 및 SAE-CD를 포함하는 조성물을 경구 투여하고, PCI를 수행하고, 임의로 상기 환자를 장기간(만성적인) 클로피도그렐 요법으로 유지시키거나; 또는 CABG가 필요한 경우, 클로피도그렐의 사전 투여 없이 상기 CABG를 수행함을 포함한다. 본 발명의 방법은 필요에 따라 추가적인 단계들, 예를 들어 상기 환자를 진정시키고/시키거나 주치의/의사가 지시한 임의의 단계(들)를 포함할 수 있다.
본 발명은 클로피도그렐 투여된 반응 환자에서 피크 또는 표적 치료 효과까지의 시간을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 감소가 필요한 환자에게 SAE-CD 및 표적 치료 효과를 성취하기에 충분한 치료 유효량의 클로피도그렐을 포함하는 제 1 조성물을 투여함을 포함하고, 이때 상기 제 1 조성물의 투여에 의해 성취된 피크 또는 표적 치료 효과까지의 시간은 SAE-CD를 포함하지 않고 실질적으로 동일한 치료 유효량의 클로피도그렐을 포함하는, 달리 유사한 비교 조성물의 유사한 투여에 의해 성취된 피크 또는 표적 치료 효과까지의 시간보다 적다. 일부 실시태양들에서, 상기 피크 또는 표적 치료 효과까지의 시간은 1.1 배 이상, 1.2 배 이상, 1.25 배 이상, 1.5 배 이상, 2 배 이상, 3 배 이상, 4 배 이상, 5 배 이상, 7 배 이상, 8 배 이상, 10 배 이상, 15 배 이상, 20 배 이상, 40 배 이상, 50 배 이상, 75 배 이상, 100 배 이상, 120 배 이상, 약 1.1 배 내지 약 120 배, 약 2 배 내지 약 120 배, 2 배 내지 100 배, 2 배 내지 75 배, 또는 2 배 내지 50 배까지 감소한다.
본 발명은 또한 본 발명에 상세히 나타낸 바와 같은 본 발명의 실시태양들 및 태양들의 조합을 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 개시된 바와 같은 본 발명의 실시태양들 또는 태양들의 개별적인 요소들의 조합 및 하위 조합들을 포함한다. 본 발명의 다른 특징들, 이점들 및 실시태양들은 하기의 설명, 첨부된 실시예에 의해 당해 분야의 숙련가들에게 자명해질 것이다.
하기의 도면은 본 명세서의 부분이며 본 발명의 몇몇 태양들을 추가로 설명하기 위해 포함된다. 본 발명은 본 발명에 제공된 실시태양들의 요약 및 상세한 설명과 함께 이들 도면들 중 하나 이상을 참고로 보다 양호하게 이해될 수 있다.
도 1은 pH ∼5.5에서 수중 클로피도그렐 바이설페이트 및 다양한 상이한 SAE-CD 유도체, 유도체화되지 않은 사이클로덱스트린, 및 2-하이드록시프로필-β-CD를 사용하여 수행한 실온 상 용해도 연구로부터 획득한 데이터를 나타낸다.
도 2a는 실시예 19에 따라 제조된, pH 5.5 및 60 ℃에서 포스페이트 완충제(0.1 및 0.2 M) 중에서 수행된 클로피도그렐 및 SBE-β-CD 또는 HP-β-CD의 조합에 대한 열 안정성 연구로부터 획득한 데이터를 나타낸다.
도 2b는 실시예 19에 따라 제조된, pH 8.0 및 60 ℃에서 포스페이트 완충제(0.1 및 0.2 M) 중에서 수행된 클로피도그렐 및 SBE-β-CD 또는 HP-β-CD의 조합에 대한 열 안정성 연구로부터 획득한 데이터를 나타낸다.
도 3a는 실시예 19에 따라 제조된, pH 5.5 및 40 ℃에서 포스페이트 완충제(0.1 또는 0.2 M) 중에서 수행된 클로피도그렐 및 SBE-β-CD 또는 HP-β-CD의 조합에 대한 열 안정성 연구로부터 획득한 키랄 전환 데이터((S)-클로피도그렐에서 (R)-클로피도그렐로의)를 나타낸다.
도 3b는 실시예 19에 따라 제조된, pH 8.0 및 40 ℃에서 포스페이트 완충제(0.1 또는 0.2 M) 중에서 수행된 클로피도그렐 및 SBE-β-CD 또는 HP-β-CD의 조합에 대한 열 안정성 연구로부터 획득한 키랄 전환 데이터((S)-클로피도그렐에서 (R)-클로피도그렐로의)를 나타낸다.
도 4a는 pH 5.5 및 29 ℃에서 포스페이트 완충제(0.1 또는 0.2 M) 중에서 수행된 클로피도그렐 및 SBE-β-CD 또는 HP-β-CD에 대한 형광 안정성 연구로부터 획득한 키랄 전환 데이터((S)-클로피도그렐에서 (R)-클로피도그렐로의)를 나타낸다.
도 4b는 pH 8.0 및 29 ℃에서 포스페이트 완충제(0.1 또는 0.2 M) 중에서 수행된 클로피도그렐 및 SBE-β-CD 또는 HP-β-CD에 대한 형광 안정성 연구로부터 획득한 키랄 전환 데이터((S)-클로피도그렐에서 (R)-클로피도그렐로의)를 나타낸다.
도 5는 주변 온도에서 클로피도그렐 바이설페이트의 pH 용해도 프로파일에 관한 데이터를 나타낸다.
도 6a는 5.5로 pH 조절된 수중 25 ℃에서 SAE-CD(중량/부피%) 존재 하의 클로피도그렐 바이설페이트(㎎/㎖)에 대한 상 용해도 다이아그램을 나타낸다.
도 6b는 5.5로 pH 조절된 수중 25 ℃에서 SAE-CD(M) 존재 하의 클로피도그렐 바이설페이트(M)에 대한 상 용해도 다이아그램을 나타낸다.
도 7은 실시예 22에 따라 수행된, 아스피린 존재 하의 SAE-CD와 클로피도그렐 염 간의 경쟁 결합 분석의 결과를 나타낸다.
도 8은 실시예 20에 따라 제조된 등명한 액체 제형의 투여(비 경구 및 경구)에 따른 마우스에서의 출혈 시간을 측정하기 위한 생체 내 연구의 결과를 나타낸다. 상기 평가를 실시예 21에 따라 수행하였다.
도 9는 SBE-β-CD 및 클로피도그렐 바이설페이트 용액을 포함하는 분무 건조된 고체로부터 제조되거나(여기에서 상기 SBE-β-CD 대 클로피도그렐 바이설페이트의 중량비는 각각 250 ㎎ 대 98 ㎎이다), 또는 동일한 비율의 SBE-β-CD 및 클로피도그렐 바이설페이트의 물리적 혼합물로부터 제조된 정제의 용해 연구의 결과를 나타낸다. 이들을 시판되는 정제 플라빅스(등록상표)와 비교하였다. 평가를 실시예 23에 따라 수행하였다.
도 10은 본 발명의 수성 액체 조성물 중의 0.1 내지 300 ㎎의 클로피도그렐을 제공받은 환자 코호트에서 IV 투여 후 시간에 대한 평균 혈장 클로피도그렐 농도의 로그 선형 플롯이다.
도 11은 도 10의 환자들에 대한 투여 후 시간 대 평균 혈장 클로피도그렐 티올 활성 대사산물 농도의 로그 선형 플롯이다.
도 12는 도 10의 환자들에 대한 투여 후 시간 대 평균 혈장 클로피도그렐 카복실산 대사산물 농도의 로그 선형 플롯이다.
도 13은 본 발명의 수성 액체 조성물 중의 0.1 내지 300 ㎎의 클로피도그렐을 제공받은 환자 코호트에서 IV 투여 후 시간에 대한 평균 혈소판 응집 억제 퍼센트의 플롯이다.
도 14는 도 13의 환자들에 대한 투여 후 시간 대 >/=15% 혈소판 응집 억제를 성취하는 환자 퍼센트의 평가에 대한 카플란-마이어 플롯이다.
본 발명의 액체 제형은 바로 사용할 수 있는(즉 바로 투여할 수 있는) 형태로 제조될 때, 투여 전에 희석할 필요가 없다. 본 발명의 제형은 또한 농축물로서 존재할 때, 침전물의 형성 없이 광범위한 수성 희석제로 희석이 가능하다. 상기 제형은 경구, 장관 내 또는 비 경구 제형일 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, "클로피도그렐"이란 용어는 상기 화합물의 모든 중성, 유리 염기, 염, 결정성, 비 결정성, 무정형, 광학적으로 순수한, 광학적으로 풍부한, 라세미 및/또는 다형체 형태를 포함한다. 상기 클로피도그렐은 본 발명의 제형 중에 사용하기에 앞서 무수 또는 수화된 형태로 존재할 수 있다. 상기 클로피도그렐의 염은 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 상기 클로피도그렐의 (S)-거울상 이성질체를 미국 특허 제 4,847,265 호에 따라 제조할 수 있다. 상기 클로피도그렐의 (R)-거울상 이성질체를 프랑스 특허 제 FR 2769313 호에 따라 제조할 수 있다. 상기 클로피도그렐의 라세미 형태를 미국 특허 제 4,529,596 호에 따라 제조할 수 있으며 시그마 알드리치(Sigma-Aldrich)(St. Louis, Missouri)로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 염"은 활성화제가 필요에 따라 산과의 반응에 의해 개질되어 이온 결합된 쌍을 형성하는 클로피도그렐의 유도체를 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는, 예를 들어 무독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4급 암모늄염이 있다. 적합한 무독성 염에는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산, 설폰산, 설팜산, 인산, 질산 및 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 다른 산들로부터 유도된 것들이 포함된다. 다른 염은 유기산, 예를 들어 아미노산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설프아닐산, 2-아세톡시벤조산, 퓨마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 이세티온산, 및 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 다른 산들로부터 제조된다. 다른 적합한 염들의 목록들은 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, 17th. ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985 또는 1995](상기의 관련 내용은 본 발명에 참고로 인용된다)에서 발견된다. 클로피도그렐의 특정한 약학적으로 허용 가능한 염은 바이설페이트 염, 하이드로브로마이드, 나프실레이트, 벤젠설포네이트, 프로필설페이트, 퍼클로레이트, 나프탈렌설포네이트, 하이드로클로라이드, 아이소프로필설페이트, 하이드로요오다이드 및 메실레이트를 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 재조성 가능한 고체(재조성 가능한 조성물)란 용어는 수성 액체 매질 중에 용해되어 재조성된 액체를 형성할 수 있는 고체를 의미하는데 사용되며, 여기에서 용해 후 상기 액체 매질은 투여에 적합하다. 하나의 실시태양에서, 상기 재조성 가능한 고체는 수성 담체와 혼합될 때 가시적으로 등명한 액체 제형을 형성한다. 본 발명에 따른 재조성 가능한 약학 제형은 클로피도그렐, SAE-CD 및 임의로 하나 이상의 다른 약학 부형제를 포함하며, 여기에서 SAE-CD 대 클로피도그렐의 몰 비는 본 발명에서 정의한 바와 같다. 재조성 가능한 고체를, SAE-CD 및 클로피도그렐, 및 임의로 다른 성분들을 포함하는 수성 액체 용액으로부터 액체 매질을 제거하여 고체를 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 재조성 가능한 고체 조성물은 고체 SAE-CD 및 클로피도그렐-함유 고체 및 임의로 하나 이상의 다른 약학적 부형제의 혼합물을, 상기 클로피도그렐의 대부분이 재조성 전에 상기 SAE-CD와 착화되지 않도록 포함할 수 있다. 한편으로, 상기 조성물은 SAE-CD, 클로피도그렐 및 임의로 하나 이상의 다른 약학적 부형제의 고체 혼합물을 포함할 수 있으며, 여기에서 상기 클로피도그렐의 큰 부분은 재조성 전에 상기 SAE-CD와 착화된다. 재조성 가능한 고체는 일반적으로 8 중량% 미만의 물을 포함할 것이다. 상기 조성물을 수용액으로 재조성하여 클로피도그렐 및 환자에게 투여될 수 있는 다른 작용제를 함유하는 액체 제형을 형성시킬 수 있다. 재조성 가능한 제형의 제조에 사용되는 액체 제형을 상기 희석되거나 농축된 액체 제형에 대해 본 발명에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 제형을 또한 동일한 SAE-CD 대 클로피도그렐 몰 비를 유지하면서, 본 발명의 액체 제형에 전형적으로 사용되는 것보다 더 큰 농도로 상기 클로피도그렐 및 SAE-CD를 함유하도록 제조할 수도 있다. 출원인들은 본 발명에 따른 임의의 조성물을 SAE-CD를 함유하는 또 다른 액체로 용해시키거나 희석할 수 있음을 가리키고 있다.
상기 재조성 가능한 조성물을 하기의 과정들 중 임의의 과정에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 액체 제형을 먼저 제조하고, 이어서 고체를 동결건조, 분무 건조, 분무 동결 건조, 진공 건조, 항용매 침전, 초 임계 또는 거의 초 임계 유체를 사용하는 다양한 방법들, 또는 재조성에 적합한 분말 또는 고체를 제조하기 위한 액체 제형 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 다른 방법들에 의해 형성시킨다. 상기 가리킨 바와 같이, 상기 재조성 가능한 고체는 건조 성분들의 혼합물일 수 있으며, 상기 혼합물을 과잉 수분의 부재 하에서(즉 수분이 약 60% RH 미만이어야 한다) 상기 성분들을 물리적으로 블렌딩하여 제조한다.
재조성 가능한 고체는 분말, 유리질 고체, 다공성 고체, 과립, 펠릿, 비드, 압축 고체, 미립자 또는 냉동건조 고체일 수 있다.
본 발명에 따른 SAE-CD 함유 조성물 또는 제형에 관하여 사용되는 바와 같이, 희석 가능한 이란 용어는 SAE-CD 및 클로피도그렐을 함유하는 액체 제형에 관한 것이며, 여기에서 상기 제형을, 약 0.15 내지 10 ㎎/㎖(유리 염기 당량)의 클로피도그렐 농도로 희석될 때 최종적인 등명한 용액을 제공하면서, 실온, 예를 들어 약 20 내지 28 ℃의 온도와 같은 주변 온도에서, 바람직하게는 클로피도그렐의 현저한 침전 없이, 즉 침전이 발생하는 경우 상기 침전이 클로피도그렐의 약 3 중량% 이하인 등명한 수성 액체 담체로 추가로 희석할 수 있다. 희석 가능한 SAE-CD 및 클로피도그렐 함유 제형을 등명하지 않은 용액으로 희석하는 경우, 생성되는 혼합물은 등명할 수도, 등명하지 않을 수도 있다. 희석 가능한 SAE-CD 및 클로피도그렐-함유 액체를, SAE-CD를 함유하지 않는 또 다른 용액으로 희석할 수 있으며, 생성되는 희석된 용액은 바람직하게는 클로피도그렐의 현저한 침전을 일으키지 않으면서 보다 낮은 농도의 용해된 클로피도그렐을 가질 것이다.
본 발명의 경구 제형을 희석하기 위한 예시적인 액체는 상업적으로 입수할 수 있는 음료, 예를 들어 탄산 음료, 비 탄산 음료, 및 주스를 포함한다. 예시적인 탄산 음료에는 착향 및 비 착향 소다가 있으며, 여기에서 상기 향은 콜라, 레몬, 라임, 루트 비어, 풍선껌, 체리, 오렌지 및 다른 향 또는 이들의 혼합물이다. 예시적인 주스로는 사과, 레몬, 라임, 오렌지, 포도, 체리, 크랜베리, 그레이프프루트, 딸기, 키위, 라즈베리, 블루베리, 블랙베리, 듀베리, 탠저린, 파인애플, 수박, 캔털루프, 생강, 구아바, 망고, 파파야, 플럼, 살구, 배, 복숭아, 승도복숭아, 석류, 및 다른 주스 또는 이들의 혼합물이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 희석 가능하지 않은 SAE-CD 및 클로피도그렐 함유 용액은 또 다른 용액으로 희석될 때 현저한 양(활성화제의 >3 중량%)의 침전물을 형성할 것이다.
실온에서 물만으로 희석할 수 없는 제형은 희석 용액 중의 클로피도그렐 대 SAE-CD의 최종 몰 비가 본 발명에 개시된 바와 같은 필요 범위 내에 있는 한 SAE-CD를 함유하는 수용액으로 희석 가능하게 만들 수 있다. 따라서 본 발명은 앞서 희석할 수 없는 용액을 희석된 용액 중의 SAE-CD 대 클로피도그렐의 몰 비가 본 발명에 개시된 바와 같도록 SAE-CD를 함유하는 제 2 용액으로 희석하는 단계를 포함하는, 상기 앞서 희석할 수 없는(본 발명에 정의된 바와 같은) 클로피도그렐 함유 용액을 희석 가능하게 만드는 방법을 제공한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 약학적으로 허용 가능한 액체 담체는 비 경구 또는 경구 제형의 희석 또는 용해를 위해 약학에 사용되는 임의의 수성 액체 매질, 예를 들어 물, 수성 완충제, 수성 유기 용매 및 본 발명에 개시된 다른 액체, 또는 약학 및/또는 식품 산업에 사용되는 임의의 수성 액체 매질이다.
본 발명의 제형은 클로피도그렐 및 하기 화학식 1의 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 포함한다:
Figure pat00002
상기 식에서,
n은 4, 5 또는 6이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6알킬렌)-SO3 - 기이고, 여기에서 R1 내지 R9 중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6알킬렌)-SO3 - 기, 바람직하게는 -O-(CH2)mSO3 - 기이고, 여기에서 m은 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4(예를 들어 -OCH2CH2CH2SO3 - 또는 -OCH2CH2CH2CH2SO3 -)이고;
S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9는 각각 독립적으로 약학적으로 허용 가능한 양이온, 예를 들어 H+, 알칼리 금속, 예를 들어 Li+, Na+, K+, 알칼리 토금속, 예를 들어 Ca2 +, Mg2 +, 암모늄 이온 및 아민 양이온, 예를 들어 (C1-C6)-알킬아민, 피페리딘, 피라진, (C1-C6)-알칸올아민 및 (C4-C8)-사이클로알칸올아민의 양이온이다.
특히 적합한 SAE-CD 유도체는 n이 5 또는 6인 것들을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은(예를 들어 상기 -O-(C2-C6알킬렌)-SO3 - 기 또는 알킬아민에서) "알킬렌" 및 "알킬"이란 용어는 각각 선형, 환상, 및 분지, 포화 및 불포화된(즉 하나의 이중 결합을 함유하는) 2가 알킬렌기 및 1가 알킬기를 포함한다. 마찬가지로 본문 중의 "알칸올"이란 용어는 하이드록실기가 알킬 부분 상의 어떠한 위치에도 놓일 수 있는 알칸올기의 선형, 환상 및 분지, 포화 및 불포화된 알킬 성분 모두를 포함한다. "사이클로알칸올"이란 용어는 비 치환되거나 치환된(예를 들어 메틸 또는 에틸에 의해) 환상 알콜을 포함한다.
본 발명의 SAE-CD 유도체의 예시적인 실시태양은 화학식 II(SAEx-α-CD)(여기에서 "x"는 1 내지 18의 범위이다); 화학식 III(SAEy-β-CD)(여기에서 "y"는 1 내지 21의 범위이다); 및 화학식 IV(SAEz-γ-CD)(여기에서 "z"는 1 내지 24의 범위이다)의 유도체들, 예를 들어 하기와 같은 것들을 포함한다:
SAEx-α-CD SAEy-β-CD SAEz-γ-CD 명칭
SEEx-α-CD SEEy-β-CD SEEz-γ-CD 설포에틸 에테르 CD
SPEx-α-CD SPEy-β-CD SPEz-γ-CD 설포프로필 에테르 CD
SBEx-α-CD SBEy-β-CD SBEz-γ-CD 설포부틸 에테르 CD
SPtEx-α-CD SPtEy-β-CD SPtEz-γ-CD 설포펜틸 에테르 CD
SHEx-α-CD SHEy-β-CD SHEz-γ-CD 설포헥실 에테르 CD
"SAE"는 사이클로덱스트린에 결합된 설포알킬 에테르 치환체를 나타낸다. 상기 값 "x", "y" 및 "z"는 CD 분자당 설포알킬 에테르기의 수에 관하여 본 발명에 정의된 바와 같은 평균 치환도를 나타낸다.
다른 예시적인 SAE-CD 유도체는 SAEx-R-CD(화학식 2)의 유도체들을 포함하며, 여기에서 SAE는 설포메틸 에테르(SME), 설포에틸 에테르(SEE), 설포프로필 에테르(SPE), 설포부틸 에테르(SBE), 설포펜틸 에테르(SPtE), 또는 설포헥실 에테르(SHE)이고; x(평균 또는 특정 치환도)는 R(모 사이클로덱스트린의 고리 구조)이 α, β 또는 γ인 경우 각각 1 내지 18, 1 내지 21, 1 내지 24이고, CD는 사이클로덱스트린이다.
예시적인 SAE-CD 유도체는 SBE4-β-CD, SBE5.5-β-CD(애드바세프(Advasep)(등록상표) 사이클로덱스트린), SBE7-β-CD(캡티솔(등록상표) 사이클로덱스트린), SPE5.6-β-CD, SBE6.1-γ-CD 및 SBE7.6γ-CD를 포함한다. 특히 적합한 SAE-CD는 SAE-β-CD 및 SAE-γ-CD를 포함한다.
본 발명은 상기 화학식들로 나타낸 구조들을 갖는 사이클로덱스트린 유도체들의 혼합물을 함유하는 조성물을 제공하며, 이때 상기 조성물은 일반적으로 사이클로덱스트린 분자당 평균 1 이상 3n + 6 이하의 알킬설폰산 부분을 함유한다. 본 발명은 또한 단일 유형의 사이클로덱스트린 유도체, 또는 50% 이상의 단일 유형의 사이클로덱스트린 유도체를 함유하는 조성물을 제공한다.
상기 화학식들을 갖는 다른 SAE-CD 화합물을 본 발명의 액체 제형에 사용할 수도 있음은 물론이다. 이들 다른 SAE-CD 제형은 설포알킬기에 의한 치환도, 상기 설포알킬 쇄 중의 탄소 수, 이들의 분자량, 상기 SAE-CD를 형성하는데 사용되는 베이스 사이클로덱스트린 중에 함유된 글루코피라노스 단위의 수 및/또는 치환 패턴에 있어서 SBE7-β-CD와 상이하다. 또한, 설포알킬가에 의한 사이클로덱스트린의 유도체화가, 정확한 방식은 아니지만, 조절 하에 발생한다. 이러한 이유로 인해, 상기 치환도는 실제로는 사이클로덱스트린당 설포알킬기의 평균 수를 나타내는 수이다(예를 들어 SBE7-β-CD는 사이클로덱스트린당 평균 7 개의 치환을 갖는다). 또한, 상기 사이클로덱스트린의 하이드록실기 치환의 레지오화학(regiochemistry)은 상기 육각 고리의 특정 하이드록실기의 치환에 대하여 변할 수 있다. 이러한 이유로 인해, 상기 상이한 하이드록시기의 설포알킬 치환은 상기 SAE-CD의 제조 도중에 일어나는 듯하며, 특정한 SAE-CD는 독점적이거나 특유하지는 않지만, 우선적인 치환 패턴을 가질 것이다. 상기 나타낸 바와 같이, 특정 SAE-CD의 분자량은 배치마다 변할 수 있으며 SAE-CD마다 변할 것이다. 이러한 변화들은 모두 착화 평형 상수의 변화에 도달할 수 있고, 이러한 변화는 차례로 상기 SAE-CD 대 클로피도그렐의 필요한 몰 비에 영향을 미칠 것이다. 상기 평형 상수는 또한 온도에 따라 다소 가변적이며 상기 비의 한도는 상기 작용제가 제조, 보관, 운반 및 사용 도중 발생할 수 있는 온도 변동 중에 용해된 채로 유지되도록 요구된다. 상기 평형 상수는 또한 pH에 따라 가변적이며 상기 비의 한도는 제조, 보관, 운반 및 사용 도중 발생할 수 있는 pH 변동 중에 용해된 채로 유지되도록 요구된다. 상기 평형 상수는 또한 다른 부형제들(예를 들어 완충제, 보존제, 산화방지제)의 존재에 따라 가변적이다. 따라서, 상기 SAE-CD/클로피도그렐의 비를 상기 언급한 변수들을 보상하기 위해서 본 발명에 나타낸 비로부터 변화시킬(±) 필요가 있을 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 사이클로덱스트린 유도체를 정제된 조성물, 즉 존재하는 사이클로덱스트린의 전체 량에 관하여 90 중량% 또는 95 중량% 이상의 사이클로덱스트린 유도체(들)를 함유하는 조성물로서 수득할 수 있으며, 이때 상기 사이클로덱스트린의 잔량은 반응하지 않은 모 사이클로덱스트린을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 98 중량% 이상의 사이클로덱스트린 유도체(들)를 함유하는 정제된 조성물이 수득된다. 본 발명의 조성물들 중 일부에서 반응하지 않은 사이클로덱스트린은 실질적으로 제거되었으며, 이때 나머지 불순물(즉 조성물의 <5 중량%)은 상기 사이클로덱스트린 유도체 함유 조성물의 성능에 중요하지 않다.
다른 실시태양들에 따라, 상기 SAE-CD 중에 존재하는 반응하지 않은 모 사이클로덱스트린의 양은 사이클로덱스트린의 전체 건조 중량을 기준으로 상기 SAE-CD의 약 50 중량% 이하, 약 40 중량% 미만, 30 중량% 미만, 또는 20 중량% 미만이다.
"클로피도그렐/SAE-CD 복합체"는 일반적으로 상기 화학식 1의 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 유도체 및 클로피도그렐의 포접 화합물 또는 봉입 복합체를 의미한다. 상기 복합체는 2원 또는 3원 복합체일 수 있다(클로피도그렐의 염 형태가 착화된다). 상기 분자 복합체 중에 존재하는 SAE-CD:클로피도그렐의 비는 몰 기준으로 약 1:1의 범위이다. 그러나, 전체로서, 상기 용액 중의 SAE-CD 대 클로피도그렐의 몰 비는, 상기 SAE-CD가 일반적으로 상기 클로피도그렐보다 몰 과잉으로 존재하도록 높을 것이나, 이것이 필요하지는 않음은 물론이다. 상기 과잉 량은 상기 클로피도그렐 형태의 고유 용해도, 상기 클로피도그렐 형태의 예상되는 용량, 및 특정 클로피도그렐 형태와 특정 SAE-CD 간의 봉입 착화에 대한 결합 상수에 의해 결정될 것이다.
"큰 부분"은 상기 치료 화합물의 약 50 중량% 이상을 의미한다. 다양한 특정 실시태양들에서, 상기 클로피도그렐의 50 중량%, 60 중량%, 75 중량%, 90 중량% 또는 95 중량% 초과가 상기 약학 제형 중에 있을 때 SAE-CD와 착화될 수 있다. 착화되는 약물의 실제 퍼센트는 특정 SAE-CD 대 클로피도그렐의 착화를 특성화하는 착화 평형 상수 및 착화에 이용될 수 있는 SAE-CD 및 클로피도그렐의 농도에 따라 변할 것이다.
도 1은 몰 기준으로 클로피도그렐과의 결합에 대해 HP-β-CD 및 α-CD와 비교된, 다양한 사이클로덱스트린들(SBE6.6-β-CD, SBE5.5-β-CD, SBE7.6-γ-CD, SPE5.8-α-CD, SPE5.6-β-CD, SPE5.4-γ-CD, SBE3.9-α-CD, SPE5.0-β-CD, 및 SBE2.4-α-CD)의 용해력을 비교하는 히구치(Higuchi) 등의 방법(Phase Solubility Techniques, in Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation(Ed. C.N. Reilly, John Wiley & Sons Inc., Vol. 4(1965), pg. 117-212))에 따른 상 용해도 연구의 결과를 나타낸다. 상기 연구를 ∼5.5에서 상기 용액의 pH를 유지하는 적정 장치에서 수행하였다. 샘플들을 UV 검출과 함께 HPLC에 의해 클로피도그렐 함량에 대해 분석하였다.
도 1에 상세히 나타낸 결과는 SAE-CD가 일반적으로 HP-β-CD를 능가함을 가리킨다. 특히, SBE7-β-CD는 시험 조건 하에서 가장 높은 용해의 정도를 제공한다. 상기 SAE-β-CD 및 SAE-γ-CD 유도체는 클로피도그렐의 용해에 특히 유용하다. 상기 다양한 SAE-CD 유도체들의 성능을 시험 조건 및/또는 용액 성질을 변화시킴으로써 개선시킬 수 있음은 물론이다.
본 발명에 따른 수성 액체 제형 중의 클로피도그렐의 열 및 가수분해 안정성을 실시예 19에 상세히 나타낸 바와 같이 다양한 온도 및 pH 및 포스페이트 완충제 농도에서 평가하였다. 유사한 평가를 SAE-CD보다는 HP-β-CD를 함유하는 액체 제형들에 대해 수행하였다. 상기 연구는, 실질적으로 보다 많은 클로피도그렐을 상기 HP-β-CD보다는 SAE-CD에 의해 용해시킬 수 있지만, 등몰량의 사이클로덱스트린 유도체를 사용하였다. 이러한 결과(도 2a 내지 b)는 HP-β-CD 존재 하의 클로피도그렐의 분해에 비해, SAE-CD 존재 하의 클로피도그렐의 보다 느린 열 또는 가수분해적 분해 속도를 가리킨다.
클로피도그렐의 안정성에 대한 또 다른 척도는 용액 중에 존재 시 상기 클로피도그렐의 키랄 전환 속도이다. 본 발명에 따른 수성 액체 제형 중의 클로피도그렐의 안정성을 실시예 19에 상세히 나타낸 바와 같이 다양한 온도 및 pH 및 포스페이트 완충제 농도에서 평가하였다. 유사한 평가를 SAE-CD보다는 HP-β-CD를 함유하는 액체 제형들에 대해 수행하였다. (S)-클로피도그렐의 (R)-클로피도그렐로의 키랄 전환 속도는 pH ∼5.5 및 pH ∼8 제형 중의 거울상 이성질체의 비(R:S)를 비교함에 의해 나타나는 바와 같이(도 3a 내지 3b) 매질의 pH에 따라 다르다. SAE-CD를 사용하는 제형은 HP-β-CD를 함유하는 제형들보다 클로피도그렐 안정화의 현저한 개선을 나타냄, 즉 S-클로피도그렐의 R-클로피도그렐로의 실질적으로 적은 전환을 나타냄에 주목해야 한다. 상기 결과(도 3a 내지 3b)는 용액 중의 키랄 전환에 대한 클로피도그렐 안정화에 있어서 HP-β-CD에 대한 SAE-CD의 우수성을 확립시킨다.
2 개의 SAE-CD 기재 제형 및 HP-β-CD 기재 제형의 광화학적 안정성을 실시예 19에 상세히 나타낸 바와 같이 평가하였다. 각 제형의 일부를 9일의 기간에 걸쳐 형광에 노출시켰다. 다양한 시점에서, 용액의 분액들을 회수하고 HPLC에 의해 분석하여 이들의 불순물 프로파일 및 이성질체 함량을 측정하였다.
도 4a 및 4b는 상기 클로피도그렐의 키랄 전환에 대한 형광 조사의 영향을 측정하기 위한 안정성 분석의 결과를 나타낸다. 상기 결과는 HP-β-CD에 의해 제공된 제한된 정도의 안정화와 비교된, 키랄 전환(및 최종적인 라셈화)에 대한 SBE-β-CD에 의한 클로피도그렐의 예기치 않은 보다 큰 안정화를 확립시킨다.
침전물의 형성 면에서 본 발명의 액체 제형의 화학 안정성을 상기 액체 담체의 pH를 조절함으로써 향상시킬 수 있다. 상기 화학 안정성을 또한 상기 액체 제형을 고체 또는 분말 제형으로 전환시킴으로써 향상시킬 수 있다.
본 발명의 조성물 또는 제형이 재조성을 위해 놓이는 물(증류수 및/또는 탈이온수)의 pH는 상기 물이 상당량의 완충제를 포함하지 않거나 완충제를 포함하지 않는 한, 일반적으로 1 내지 8의 범위일 수 있으나; 보다 높거나 보다 낮은 pH 값을 갖는 조성물 또는 제형을 또한 제조할 수 있다. 상기 pH를 환자에 대해 의도되는 투여 방식에 따라 변화시킬 수 있다. 비 경구 제형의 pH는 일반적으로는 약 pH 4 내지 약 pH 8 또는 약 pH 4 내지 약 pH 6의 범위일 수 있다. 경구 제형의 pH는 일반적으로 약 pH 1 내지 약 pH 8 또는 약 pH 4 내지 약 pH 8 또는 약 pH 4 내지 약 pH 6 또는 약 pH 1 내지 약 pH 3 또는 약 pH 1 내지 약 pH 4의 범위일 것이다. 상기 pH 용해도 프로파일(도 5)은 클로피도그렐의 용해도(사이클로덱스트린 유도체 부재 하의)가 pH에 따라 변함을 가리킨다. 약 3의 용액 pH에서, 클로피도그렐 바이설페이트의 용해도는 약 5.0 ㎎/㎖이다. 약 pH 3 이하에서, 클로피도그렐의 용해도는 대단히 증가하며, 약 pH 3 이상에서, 클로피도그렐의 용해도는 하기와 같이 감소한다:
용액 pH 클로피도그렐의 용해도(㎎/㎖; 근사값)
3.5 1.79
4.0 0.279
4.5 0.171
5.12 0.083
6.60 0.082
pH ∼5.5에서 SAE-CD에 대한 클로피도그렐의 상 용해도 프로파일(도 6a 및 6b)은 상기 클로피도그렐의 용해도가 사이클로덱스트린 함량에 따라 변함을 가리킨다. 도 6b에서 선의 기울기는 약 0.15이며, 이는 pH 5.5에서 상기 클로피도그렐을 용해시키는데 필요한 SBE-β-CD 대 클로피도그렐의 대략적인 최소 몰 비가 약 6:1 이상임을 가리킨다. SAE-CD의 농도가 증가함에 따라, 보다 많은 양의 클로피도그렐이 용해될 수 있고 보다 농축된 클로피도그렐 용액이 제조될 수 있다. 따라서, 클로피도그렐의 농축된 제형을 보다 높은 농도의 SAE-CD를 사용함으로써 제조할 수 있다. 비 경구 용도의 경우, 농축된 용액은 투여 부피를 감소시킬 것이며 잠재적으로는 보다 빠른 투여를 허용할 것이다. 농축된 용액은 또한 보다 적은 부피의 용량들의 경구 투여를 허용할 것이며, 상기 필요한 보다 높은 SAE-CD 농도는 개선된 항균 작용뿐만 아니라 잠재적으로 개선된 쓴맛 은폐를 제공할 것이다. 또한, 묽은 용액을 또한 제조할 수 있으며, 필요한 사이클로덱스트린의 양이 감소될 것이다. 상기 묽은 용액은 상기 제형의 보다 느린 투여 및 시간에 따라 투여되는 용량의 잠재적으로 보다 양호한 조절을 허용할 것이다.
본 발명은 또한 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린, 클로피도그렐, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 임의로 다른 성분들을 포함하는 쓴맛 은폐된 경구 제형을 제공한다. 일부 실시태양들에서, 쓴맛 은폐된 제형은 SAE-CD, 클로피도그렐, 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 수성 용매, 현탁제, 완충제, 계면활성제, 공용매(cosolvent) 및/또는 풍미제, 예를 들어 만니톨, 글루코스, 슈크로스, 자일리톨 및 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 다른 것들을 포함한다. 실시예 15 및 17은 각각 클로피도그렐 바이설페이트, SAE-CD 및 당, 예를 들어 만니톨 또는 D-글루코스를 포함하는 예시적인 쓴맛-은폐된 제형을 개시한다. 상기 요구되는 SAE-CD 및 클로피도그렐 몰 비는 그의 투여 방식, 이들을 함유하는 제형의 pH, 의도하는 전달 환경의 pH에 따라 변할 수 있다. 전형적으로는 상기 몰 비는 6:1 및 8:1, 6:1 내지 10:1, 5:1 내지 12:1, 4:1 내지 15:1, 5:1 내지 14:1, 6:1 내지 13:1, 또는 6:1 내지 12.5:1; 및/또는 0.05:1 이상, 0.25:1 이상, 0.2:1 이상, 0.5:1 이상, 1:1 이상, 2:1 이상, 3:1 이상, 4:1 이상, 5:1 이상, 6:1 이상, 7:1 이상 또는 8:1 이상; 및/또는 100:1 이하, 75:1 이하, 50:1 이하, 40:1 이하, 35:1 이하, 30:1 이하, 25:1 이하, 20:1 이하, 15:1 이하, 14:1 이하, 12.5:1 이하, 12:1 이하, 10:1 이하, 8:1 이하, 6:1 이하, 5:1 이하, 4:1 이하, 3:1 이하, 또는 2:1 이하의 범위 내에 있을 수 있다. 상기 제형의 재조성된 pH는 낮을 수 있다, 예를 들어 경구용으로 적합한 pH 1 내지 2일 수 있다.
본 발명의 제형은 클로피도그렐을 제 2 치료제와 함께 포함할 수 있다. 상기 제 2 치료제는 비 스테로이드성 소염 약물, 예를 들어 피록시캄 또는 아스피린; 항응고제(예를 들어 와파린, 항트롬빈 III, 비분획 헤파린, 다나파로이드와 같은 헤파리노이드, 에녹사파린과 같은 저 분자량 헤파린, 폰다파리눅스와 같은 선택적인 인자 Xa 억제제, 및 알가트로반 및 바이발리루딘과 같은 직접적인 트롬빈 억제제); 항혈소판제(예를 들어 아나그렐리드, 다이피리다몰, 실로스타졸 및 캉그렐로어와 같은 응집 억제제, 및 엡티피바티드 및 티로피반과 같은 당단백질 IIb/IIIa 억제제); 하이드록시유레아와 같은 겸상 세포 억제제; 펜톡시필린과 같은 혈류 유동제; 및 혈전 용해제(예를 들어 드로트레코긴 알파 및 펙셀리주맵과 같은 생물학적 반응 개질제, 스트렙토키나제 및 유로키나제와 같은 혈전용해성 효소, 및 알테플라세 및 테넥테플라세와 같은 조직 플라스미노겐 활성화제)로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 이는 실시예 24 및 25에 설명되어 있으며, 여기에서 클로피도그렐은 티로피반 하이드로클로라이드 모노하이드레이트 및 에녹사프린 나트륨과 함께 제형화된다.
일부 실시태양들에서, 상기 제 2 치료제는 겸상 적혈구 증발증을 치료하기 위해 사용된다. 상기와 같은 제 2 치료제의 예는 1) 통증, 열-열병 급성 흉부 증후군, 급성 비장 격리, 재생불량성 위기, 급성 발작 또는 신경학적 사건들을 겪고 있는 겸상 적혈구 증발증 환자에 대한 관리 프로토콜에 포함되는 약물; 2) 엽산 보충, 예를 들어 하이드록시유레아 치료 프로토콜의 일부로서; 3) NSAID, 예를 들어 이부프로펜, 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 몰핀, 하이드로몰폰, 및 케토롤락; 4) 항생제, 예를 들어 페니실린, 페니실린 유도체, 세팔로스포린(예를 들어 세프트리악손, 세포탁심, 및 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 다른 것들), 마크롤리드류(예를 들어 아지쓰로마이신, 에리쓰로마이신), 클린다마이신 및 반코마이신; 5) 데페록시민, 예를 들어 만성 수혈 요구로 인한 철 킬레이트화 치료 프로토콜의 일부; 6) 기관지확장제; 7) 이뇨제, 예를 들어 퓨로세미드; 8) 불안완화제, 예를 들어 로라제팜, 미다졸람 또는 하이드록시진 파모에이트; 9) α-작용물질, 예를 들어 에틸에프린, 페닐에프린, 에피네프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 또는 터부탈린; 10) 하이드랄라진; 11) 펜톡시필린; 12) 딜티아젬; 13) 고나트로핀-방출 호르몬 아날로그, 예를 들어 류프로리드 또는 플루타미드; 14) 다이에틸스틸베스트롤; 및 15) 이들의 조합이다.
존재하는 다른 약물의 양 및 따라서 상기 존재하는 다른 약물에 대한 클로피도그렐의 비는 원하는 임상 효과에 따라 변할 것이다. 그러나, 각 약물의 상대적인 용량에 관한 지침을 관리 기관, 예를 들어 미국 식품 의약품 안전청, 또는 캐나다(Health Canada), 멕시코(Mexico Department of Health), 유럽(European Medicines Agency(EMEA)), 남아메리카(특히 아르헨티나(Administracion Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologia Medica(ANMAT)) 및 브라질(Ministerio da Saude), 오스트레일리아(Department of Health and Ageing), 아프리카(특히 남아프리카(Department of Health) 및 짐바브웨(Ministry of Health and Child Welfare)), 또는 아시아(특히 일본(Ministry of Health, Labour and Welfare), 대만(Executive Yuans Department of Health), 및 중국(Ministry of Health People's Republic of China))에서 유사하게 승인된 기관의 자원들로부터 획득할 수 있다.
클로피도그렐이 SAE-CD를 함유하는 수용액 중에서 또 다른 약물과 함께 존재할 때, 상기 클로피도그렐 및 다른 약물과 SAE-CD와의 경쟁적인 결합 가능성이 존재한다. 상기 경쟁 결합이 발생할 수도 있는 정도는 클로피도그렐의 결합 상수와 다른 약물의 결합 상수의 비교에 의해 어느 정도 예견될 수 있다. 특정한 사이클로덱스트린에 대한 약물의 결합 상수가 클수록, 상기 약물이 상기 사이클로덱스트린에 보다 더 단단히 결합하고 상기 사이클로덱스트린 유도체에 의해 용해될 수 있는 약물의 양이 많아진다. 상기 다른 약물이 클로피도그렐의 경우보다 SAE-CD에 대해 훨신 더 큰 결합 상수를 갖는 경우, 상기 다른 약물은 SAE-CD와 경쟁적으로 결합할 듯하다. 상기 다른 약물이 클로피도그렐의 경우보다 SAE-CD에 대해 훨씬 더 작은 결합 상수를 갖는 경우, 상기 다른 약물은 SAE-CD와 경쟁적으로 결합하지 않을 듯하다.
상기 SAE-CD에 대한 상기 다른 약물의 결합 상수가 SAE-CD에 대한 클로피도그렐의 경우에 근접하는 경우, 경쟁 결합이 발생하는 정도는 상기 두 약물의 결합 상수에 의해서라기 보다는 상기 두 약물의 상대적인 몰 비에 의해 보다 더 조종될 것이다. 즉, 상기 다른 약물을 클로피도그렐보다 실질적으로 더 큰 몰 농도로 투여하는 경우에, 상기 다른 약물을 클로피도그렐보다 실질적으로 더 적은 몰 농도로 투여하는 경우보다 더 SAE-CD와 경쟁적으로 결합할 것이다.
SAE-CD, 클로피도그렐 바이설페이트, 수성 완충제 및 아스피린을 포함하는 예시적인 제형을 실시예 22에 따라 제조하였다. 상기 실시예에서, 과잉의 클로피도그렐 바이설페이트를 고정량의 SAE-CD 및 가변 량의 아스피린을 함유하는 용액에 첨가하였다. 도 7은 경쟁 결합 연구의 결과를 나타낸다. 상기 결과는 아스피린이 SAE-CD 및 클로피도그렐 염을 함유하는 용액에 놓일 때 SAE-CD와 경쟁적으로 결합함을 가리킨다. 따라서, 클로피도그렐 및 아스피린을 모두 함유하는 제형에서, 상기 제형은 어느 한 성분을 개별적으로 용해시키기 위해 필요로 할 수 있는 두 성분을 모두 용해시키기 위해 추가적인 SAE-CD를 필요로 할 수도 있고, 필요로 하지 않을 수도 있다.
필요한 것은 아니지만, 본 발명의 제형은 산화방지제, 산성화제, 알칼리화제, 완충제, 벌크화제, 동결방지제, 밀도 개질제, 전해질, 풍미제, 향료, 글루코스, 안정화제, 가소제, 용해도 향상제, 감미제, 표면 장력 개질제, 휘발성 개질제, 점도 개질제, 약학 제형에 대한 용도에 대해 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 다른 부형제들, 또는 이들의 조합을 포함할 수도 있다.
착화 촉진제를 본 발명의 수성 액체 제형에 첨가할 수 있다. 착화 촉진제는 SAE-CD와 클로피도그렐과의 착화를 촉진하는 화합물 또는 화합물들이다. 상기 착화 촉진제가 존재하는 경우, 필요한 SAE-CD 대 클로피도그렐의 비를 SAE-CD가 적게 필요하도록 변화시킬 필요가 있을 수 있다. 적합한 착화 촉진제는 하나 이상의 약물학적으로 불활성인 수용성 중합체, 하이드록시산, 및 특정 작용제와 사이클로덱스트린과의 착화를 촉진하기 위해 액체 제형에 전형적으로 사용되는 다른 유기 화합물을 포함한다. 적합한 수용성 중합체는 수용성 천연 중합체, 수용성 반합성 중합체(예를 들어 셀룰로스의 수용성 유도체) 및 수용성 합성 중합체를 포함한다. 상기 천연 중합체는 다당류, 예를 들어 이눌린, 펙틴, 알긴 유도체 및 아가, 및 폴리펩타이드, 예를 들어 카제인 및 젤라틴을 포함한다. 상기 반합성 중합체는 셀룰로스 유도체, 예를 들어 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 이들의 혼합된 에테르, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 다른 혼합된 에테르, 예를 들어 하이드록시에틸 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 카복시메틸셀룰로스 및 그의 염, 특히 나트륨 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 상기 합성 중합체는 폴리옥시에틸렌 유도체(폴리에틸렌 글리콜) 및 폴리비닐 유도체(폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리스타이렌 설포네이트) 및 아크릴산의 다양한 공중합체(예를 들어 카보머)를 포함한다. 적합한 하이드록시산은 예로서, 비 제한적으로 시트르산, 말산, 락트산, 및 타타르산 및 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 다른 것들을 포함한다.
친수성 중합체를 사용하여 사이클로덱스트린을 함유하는 제형의 성능을 개선시킬 수 있다. 로프트손(Loftsson)은 사이클로덱스트린의 성능 및/또는 성질을 향상시키기 위해서 상기 사이클로덱스트린(유도체화되지 않거나 유도체화된)과 함께 사용하기에 적합한 다수의 중합체들을 개시하였다. 적합한 중합체들이 문헌[Pharmazie (2001), 56(9), 746-747; International Journal of Pharmaceutics (2001), 212(1), 29-40; Cyclodextrin: From Basic Research to Market, International Cyclodextrin Symposium, 10th, Ann Arbor, MI, United States, May 21-24, 2000 (2000), 10-15 (Wacker Biochem Corp.: Adrian, Mich.); PCT International Publication No. WO 9942111; Pharmazie, (1998), 53(11), 733-740; Pharm. Technol. Eur, (1997), 9(5), 26-34; J. Pharm. ScL (1996), 85(10), 1017-1025; European Patent Application EP0579435; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 9th, Santiago de Comostela, Spain, May 31-June 3, 1998 (1999), 261-264 (Editor(s): Labandeira, J. J. Torres; Vila-Jato, J. L. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Neth); S.T.P. Pharma Sciences (1999), 9(3), 237-242; ACS Symposium Series (1999), 737 (Polysaccharide Applications), 24-45; Pharmaceutical Research (1998), 15(11), 1696-1701; Drug Development and Industrial Pharmacy (1998), 24(4), 365-370; International Journal of Pharmaceutics (1998), 163(1- 2), 115-121; Book of Abstracts, 216th ACS National Meeting, Boston, August 23-27 (1998), CELL-016, American Chemical Society; Journal of Controlled Release, (1997), 44/1 (95-99); Pharm. Res. (1997), 14(11), S203; Investigative Ophthalmology & Visual Science, (1996), 37(6), 1199-1203; Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials (1996), 23rd, 453-454; Drug Development and Industrial Pharmacy (1996), 22(5), 401-405; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 8th, Budapest, Mar. 31-Apr. 2, (1996), 373-376. (Editor(s): Szejtli, J.; Szente, L. Kluwer: Dordrecht, Neth.); Pharmaceutical Sciences (1996), 2(6), 277-279; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1996) 4(SUPPL.), S144; Third European Congress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh, Scotland, UK September 15-17, 1996; Pharmazie, (1996), 51(1), 39-42; Eur. J. Pharm. ScL (1996), 4(SuppL), S143; U.S. Patents No. 5,472,954 and No. 5,324,718; International Journal of Pharmaceutics (Netherlands), (Dec. 29, 1995) 126, 73-78; Abstracts of Papers of the American Chemical Society, (02 APR 1995) 209(1), 33-CELL; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1994) 2, 297-301; Pharmaceutical Research (New York), (1994) 11(10), S225; International Journal of Pharmaceutics (Netherlands), (Apr 11, 1994) 104, 181-184; and International Journal of Pharmaceutics (1994), 110(2), 169-77]에 개시되어 있으며, 이들 문헌의 전체 내용은 본 발명에 참고로 인용된다.
다른 적합한 중합체들은 약학 제형의 분야에 통상적으로 사용되는 널리 공지된 부형제들이며 이들은 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Alfonso R. Gennaro (editor), Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, pp. 291-294; Alfred Martin, James Swarbrick and Arthur Commarata, Physical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, 3rd edition (Lea & Febinger, Philadelphia, PA, 1983, pp. 592-638); A.T. Florence and D. Altwood, (Physico chemical Principles of Pharmacy, 2nd Edition, MacMillan Press, London, 1988, pp. 281-334.)]에 포함되어 있다. 여기에 인용된 참고문헌들의 전체 내용은 본 발명에 참고로 인용된다. 더욱 다른 적합한 중합체들은 수용성 천연 중합체, 수용성 반합성 중합체(예를 들어 셀룰로스의 수용성 유도체) 및 수용성 합성 중합체를 포함한다. 상기 천연 중합체는 다당류, 예를 들어 이눌린, 펙틴, 알긴 유도체(예를 들어 나트륨 알기네이트) 및 아가, 및 폴리펩타이드, 예를 들어 카제인 및 젤라틴을 포함한다. 상기 반합성 중합체는 셀룰로스 유도체, 예를 들어 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 이들의 혼합된 에테르, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 다른 혼합된 에테르, 예를 들어 하이드록시에틸 에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 카복시메틸셀룰로스 및 그의 염, 특히 나트륨 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 상기 합성 중합체는 폴리옥시에틸렌 유도체(폴리에틸렌 글리콜) 및 폴리비닐 유도체(폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리스티렌 설포네이트) 및 아크릴산의 다양한 공중합체(예를 들어 카보머)를 포함한다. 수용해도, 약학적 허용성 및 약물학적 불활성의 기준을 충족하는, 본 발명에서 언급하지 않은 다른 천연, 반합성 및 합성 중합체가 마찬가지로 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
용해도 향상제를 본 발명의 수성 액체 제형에 첨가할 수 있다. 용해도 향상제는 상기 액체 제형에 대한 클로피도그렐의 용해도를 향상시키는 화합물 또는 화합물들이다. 착화 촉진제가 존재하는 경우, SAE-CD 대 클로피도그렐의 비를 SAE-CD가 덜 요구되도록 변화시킬 필요가 있을 수도 있다. 적합한 용해도 향상제로는 하나 이상의 유기 용매, 세제, 비누, 계면활성제, 및 특정 작용제의 용해도를 향상시키기 위해 경구 용액 제형에 전형적으로 사용되는 다른 유기 화합물이 있다. 적합한 유기 용매의 예로는 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴록사머, 및 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 다른 것들이 있다.
용해도 향상제로 간주되는 계면활성제를 사용하여 클로피도그렐의 용해를 향상시키고 상기 클로피도그렐의 용해에 필요한 SAE-CD의 양을 감소시킬 수 있다. SAE-CD, 클로피도그렐 바이설페이트, 수성 완충제 및 계면활성제를 포함하는 예시적인 제형을 실시예 14에 따라 제조하였다. 폴리에틸렌 글리콜-15-하이드록시스테아레이트(솔루톨(Solutol)(등록상표)) 및 폴리솔베이트 80(트윈(Tween) 80(등록상표)) 모두를 사용한 경우 클로피도그렐의 용해도가 현저하게 증가하였다. 다른 계면활성제들, 예를 들어 비 제한적으로 크레모포어(Cremophor)(등록상표), 폴리솔베이트 20, 40, 60 및 80, 솔루톨(등록상표), 라브라솔(Labrasol)(등록상표), 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 콜레이트 산 및 이들의 유도체를 사용할 수 있으며, 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 다른 것들도 또한 SAE-CD와 함께 사용할 수 있다. 예시적인 용해도 향상제들이 미국 특허 제 6,451,339 호에 개시되어 있지만; 약학 산업에 사용되는 다른 용해도 향상제들을 본 발명의 제형에 사용할 수 있다.
SAE-CD와 계면활성제를 병용한 결과 상기 클로피도그렐의 용해도에 대해 상승작용적이거나, 부가적이거나 음의 효과가 발생할 수 있다. 상기 관찰된 효과는, 동일한 계면활성제를 상이한 농도로 사용하여 실시예 14에 입증된 바와 같이 상이한 효과들을 생성시킬 수 있다는 점에서, 계면활성제의 농도에 따라 변할 수 있다.
표 10 및 11에 나타낸 바와 같이, 트윈 80은 1 내지 2%(w/v)의 농도로 사용 시 부가적인 효과를 나타내지만 0.1, 0.5, 5 및 10%(w/v)로 사용 시 음의 효과를 나타낸다. 솔루톨(표 12 및 13)은 1 내지 5%(w/v)의 농도에서 용해도에 대해 상승효과를 나타낸다. 캡티솔의 존재 및 부재 하에서 10%(w/v)의 솔루톨 농도에서 용해도 변화는 없다. 특정한 기전에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 계면활성제를 사이클로덱스트린과 함께 사용할 때 관찰되는 상기 음의 용해도는 착화제, 이 경우 사이클로덱스트린에 의한 상기 약물의 용해에 있어서 경쟁 억제제로서 작용하는 상기 계면활성제 분자에 기인할 수 있다. 유사하게, 상기 착화제(사이클로덱스트린)는 상기 계면활성제를 용액 밖으로 "뽑아내어", 상기 계면활성제를 상기 약물의 용해에 이용할 수 없게 한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "풍미제"란 용어는 약학 제제에 상쾌한 맛 및 종종 향을 부여하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는데 사용된다. 예시적인 풍미제는 합성 풍미 오일 및 풍미가 있는 방향족 화합물 및/또는 천연 오일, 식물, 잎, 꽃, 열매 등으로부터의 추출물 및 이들의 조합을 포함한다. 상기는 또한 신나몬유, 윈터그린유, 페퍼민트유, 정향유, 베이유, 아니스유, 유칼립투스, 타임유, 삼목엽유, 육두구유, 세이지유, 쓴 아몬드유, 및 카시아유를 포함할 수 있다. 다른 유용한 풍미제에는 바닐라, 시트러스유, 예를 들어 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 그레이프프루트, 및 과일 정유, 예를 들어 사과, 배, 복숭아, 딸기, 라즈베리, 체리, 플럼, 파인애플, 살구 등이 포함된다. 특히 유용한 것으로 밝혀진 풍미제는 상업적으로 입수할 수 있는 딸기, 오렌지, 포도, 체리, 바닐라, 박하 및 시트러스 풍미제 및 이들의 혼합물을 포함한다. 풍미제의 양은 다수의 인자들, 예를 들어 원하는 관능 효과에 따라 변할 수 있다. 풍미제는 당해 분야의 통상적인 숙련가들에 의해 원하는 임의의 양으로 존재할 것이다. 특히 풍미제는 딸기 및 체리 풍미제 및 시트러스 풍미, 예를 들어 오렌지이다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "감미제"란 용어는 제제에 단맛을 부여하는데 사용되는 화합물을 의미하는데 사용된다. 상기와 같은 화합물은 예를 들어 비 제한적으로 아스파탐, 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 사카린 나트륨, 솔비톨, 자일리톨, 프럭토스, 고과당 옥수수 시럽, 말토덱스트린, 슈크랄로스, 슈크로스, 당해 분야의 통상적인 숙련가에게 공지된 다른 물질, 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 향료는 검출 가능한 향기, 향 또는 냄새를 생성하는 비교적 휘발성인 물질 또는 물질들의 조합이다. 예시적인 향료는 FD&C로서 일반적으로 허용되는 것들을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "알킬화제"란 용어는 알칼리성 매질을 제공하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는데 사용된다. 상기와 같은 화합물로는 예를 들어 비 제한적으로 암모니아 용액, 암모늄 카보네이트, 다이에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화 칼륨, 나트륨 보레이트, 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 수산화 나트륨, 트라이에탄올아민, 다이에탄올아민, 유기 아민 염기, 알칼리성 아미노산 및 트롤아민 및 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 다른 것들이 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "산성화제"란 용어는 산성 매질을 제공하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는데 사용된다. 상기와 같은 화합물로는 예를 들어 비 제한적으로 아세트산, 산성 아미노산, 시트르산, 퓨마르산 및 다른 알파 하이드록시산, 염산, 아스코르브산, 인산, 황산, 타타르산 및 질산, 및 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 다른 것들이 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "보존제"란 용어는 미생물의 생육을 방지하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는데 사용된다. 상기와 같은 화합물로는 예를 들어 비 제한적으로 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 페닐 질산 수은, 페닐 아세트산 수은, 티메로살, 메타크레졸, 미리스틸감마 피콜리늄 클로라이드, 칼륨 벤조에이트, 칼륨 솔베이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 소르브산, 티몰, 및 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸 파라벤 및 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 다른 것들이 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "산화방지제"란 용어는 산화를 억제하며 따라서 산화 과정에 의한 제제의 열화를 방지하는데 사용되는 작용제를 의미하는데 사용된다. 상기와 같은 화합물로는 예를 들어 비 제한적으로 아세톤, 나트륨 바이설페이트, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 시트르산, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 하이드로포스포러스 산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 설파이드, 나트륨 설파이트, 나트륨 바이설파이트, 나트륨 폼알데하이드 설폭실레이트, 티오글리콜산, 나트륨 메타바이설파이트, EDTA(에데테이트), 펜테테이트 및 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 다른 것들이 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "완충제"란 용어는 산 또는 알칼리로 희석하거나 상기를 첨가할 때 pH 변화에 영향을 받지 않게 하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는데 사용된다. 상기와 같은 화합물로는 예를 들어 비 제한적으로 아세트산, 나트륨 아세테이트, 아디프산, 벤조산, 나트륨 벤조에이트, 시트르산, 말레산, 일염기성 나트륨 포스페이트, 이염기성 나트륨 포스페이트, 락트산, 타타르산, 글리신, 칼륨 메타포스페이트, 칼륨 포스페이트, 일염기성 나트륨 아세테이트, 나트륨 바이카보네이트, 나트륨 타르트레이트 및 무수 나트륨 시트레이트 및 다이하이드레이트 및 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 다른 것들이 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "안정화제"란 용어는 치료제의 치료 활성을 달리 감소시킬 수도 있는 물리적, 화학적 또는 생화학적 과정에 대해 상기 치료제를 안정화시키는데 사용되는 화합물을 의미하는데 사용된다. 적합한 안정화제로는 예를 들어 비 제한적으로 알부민, 시알산, 크레아티닌, 글리신 및 다른 아미노산, 니아신아미드, 나트륨 아세틸트립토포네이트, 산화 아연, 슈크로스, 글루코스, 락토오스, 솔비톨, 만니톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카프릴레이트 및 나트륨 사카린 및 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 다른 것들이 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "점도 개질제"란 용어는 액체 제형의 점도를 증가시키거나 감소시킬 수 있는 화합물 또는 화합물들의 조합을 의미하는데 사용된다. 본 발명에 개시된 중합체들 중 일부를 점도 개질제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "장성 개질제(tonicity modifier)"란 용어는 액체 제형의 장성을 조절하기 위해 사용될 수 있는 화합물 또는 화합물들을 의미하는데 사용된다. 적합한 장성 개질제로는 글리세린, 락토오스, 만니톨, 덱스트로스, 염화 나트륨, 황산 나트륨, 솔비톨, 트레할로스 및 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 다른 것들이 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "소포제"란 용어는 액체 제형의 표면상에 형성되는 기포를 방지하거나 그 양을 감소시키는 화합물 또는 화합물들을 의미하는데 사용된다. 적합한 소포제로는 예를 들어 비 제한적으로 디메티콘, 시메티콘, 옥톡시놀 및 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 다른 것들이 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "벌크화제"란 용어는 재조성 가능한 고체에 부피를 더하고/더하거나 제조 중인 제형의 성질들의 조절을 지원하는데 사용되는 화합물을 의미하는데 사용된다. 상기와 같은 화합물로는 예를 들어 비 제한적으로 덱스트란, 트레할로스, 슈크로스, 폴리비닐피롤리돈, 락토오스, 이노시톨, 만니톨, 솔비톨, 다이메틸설폭사이드, 글리세롤, 알부민, 칼슘 락토바이오네이트, 및 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 다른 것들이 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "동결보호제"란 용어는 활성 치료제를 동결건조 도중 물리적 또는 화학적 분해로부터 보호하는데 사용되는 화합물을 의미하는데 사용된다. 상기와 같은 화합물로는 예를 들어 비 제한적으로 다이메틸 설폭사이드, 글리세롤, 트레할로스, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 다른 것들이 있다.
약학 분야에 사용되는 화합물들이 일반적으로 다양한 작용 또는 목적에 소용이 됨은 물론이다. 따라서, 본 발명에 언급된 화합물을 단지 한 번만 언급하거나 또는 본 발명에서 하나보다 많은 용어를 정의하는데 사용하는 경우, 그의 목적 또는 작용을 오로지 상기 언급한 목적(들) 또는 작용(들)으로만 한정하는 것으로서 해석해서는 안 된다.
본 발명의 액체 제형을 다수의 상이한 방법들에 의해 제조할 수 있다. 하나의 방법에 따라, SAE-CD를 포함하는 제 1 수용액을 제조한다. 이어서, 클로피도그렐을 포함하는 제 2 용액을 제조한다. 최종적으로, 상기 제 1 및 제 2 용액을 혼합하여 액체 제형을 제조한다. 상기 제 1 및 제 2 용액은 독립적으로 본 발명에 개시된 다른 부형제 및 작용제들을 포함할 수 있다. 또한, 상기 제 2 용액은 물 및/또는 유기 용매 기재 용액일 수 있다. 또 다른 제조 방법은 상기 클로피도그렐을 제 2 용액의 제조 없이 상기 제 1 용액에 직접 첨가함을 제외하고 상술한 방법과 유사하다. 상기 액체 제형의 세 번째 제조 방법은 상기 SAE-CD를 상기 제 1 용액의 제조 없이 클로피도그렐을 함유하는 수성 제 2 용액에 직접 첨가함을 제외하고 상술한 첫 번째 방법과 유사하다. 상기 액체 제형의 네 번째 제조 방법은 클로피도그렐을 포함하는 수용액을 분말화된 또는 미립자 SAE-CD에 첨가하고 상기 SAE-CD가 용해될 때까지 상기 용액을 혼합하는 단계를 포함한다. 상기 액체 제형의 다섯 번째 제조 방법은 상기 클로피도그렐을 상기 분말화된 또는 미립자 SAE-CD에 직접 첨가하고 이어서 수용액을 첨가하고 상기 SAE-CD 및 클로피도그렐이 용해될 때까지 혼합하는 단계를 포함한다. 상기 액체 제형의 여섯 번째 제조 방법은 상기 제 1 용액을 가열하거나 또는 상기 제 2 용액을 가열하거나, 또는 상기 방법들에 개시된 임의의 용액들의 조합을 가열한 다음 상기 각각 가열된 용액을 냉각시키는 단계를 포함한다. 상기 액체 제형의 일곱 번째 제조 방법은 상기 제 1 용액의 pH를 조절하거나 또는 상기 제 2 용액의 pH를 조절하거나 또는 상기 방법들 중 어느 한 방법에 개시된 용액들의 조합의 pH를 조절하는 단계를 포함한다. 여덟 번째 방법은 상기 액체 제형을 상술한 방법들 중 어느 하나에 의해 생성시킨 다음 고체 물질을 동결건조, 드럼 건조, 분무 건조, 분무 동결 건조, 진공 건조, 항용매 침전 또는 초임계 또는 거의 초임계 유체를 사용하는 공정에 의해 단리하는 단계를 포함한다. 상기 용액들 중 어느 하나는 본 발명에 개시된 바와 같은 다른 약학적 부형제 또는 성분들을 함유할 수 있다.
상기 액체 제형의 제조 방법에 대한 일부 실시태양들은 1) 기공 크기가 약 5 ㎛ 이하인 여과 매질을 통해 상기 제형을 여과하고; 2) 상기 액체 제형을 조사에 의해 살균하고; 3) 상기 액체 제형을 산화 에틸렌 처리에 의해 살균하고; 4) 멸균 분말을 상기 살균된 액체 제형으로부터 단리하고; 5) 상기 액체를 불활성 기체로 퍼징하여 상기 액체 중에 용해된 산소의 양을 감소시키고/시키거나; 6) 상기 액체 제형의 제조에 사용된 용액들 중 하나 이상을 가열하는 단계(들)를 추가로 포함한다.
본 발명은 약학 키트를 제공한다. 일부 실시태양들에서, 약학 키트는 액체 비히클을 함유하는 제 1 챔버 및 본 발명에 개시된 바와 같은 재조성 가능한 고체 약학 조성물을 함유하는 제 2 챔버를 포함한다. 상기 제 1 및 제 2 챔버는 2 개 이상의 챔버를 갖는 용기를 형성하도록 일체형이거나 결합되어 있거나 조립되거나 또는 별도의 용기를 형성하도록 분리될 수 있다. 상기 액체 비히클은 수성 액체 담체, 예를 들어 물, 덱스트로스, 염수, 젖산화된 링거액, 또는 액체 약학 화합물의 제조를 위한 임의의 다른 약학적으로 허용 가능한 수성 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시태양들에서, 상기 키트는 재조성 가능한 고체 약학 조성물을 포함하는 용기, 및 액체 담체를 포함하는 용기를 포함한다. 다른 실시태양들에서, 상기 키트는 2 개 이상의 챔버를 포함하는 용기를 포함하며, 여기에서 하나의 챔버는 재조성 가능한 고체 약학 조성물을 포함하고, 또 다른 챔버는 액체 담체를 포함한다.
일부 실시태양들에서, 상기 키트는 SAE-CD를 포함하는 약학 조성물을 포함하는 제 1 챔버, 및 클로피도그렐을 포함하는 약학 조성물을 포함하는 제 2 챔버를 포함한다. 상기 제 1 및 제 2 챔버는 2 개 이상의 챔버를 갖는 용기를 형성하도록 일체형이거나 결합되어 있거나 조립되거나 또는 별도의 용기를 형성하도록 분리될 수 있다. 상기 제 1 및 제 2 조성물을 액체 담체(상기 키트에 포함되거나 포함되지 않을 수도 있다)와 혼합하고 환자에게 투여 전에 액체 투여형으로서 제형화할 수 있다. 상기 제 1 및 제 2 약학 조성물 중 어느 하나 또는 둘 다 추가적인 약학적 부형제를 포함할 수 있다. 상기 키트를 다양한 형태로 입수할 수 있다. 제 1 키트에서, 상기 제 1 및 제 2 약학 조성물을 별도의 용기, 또는 2 개 이상의 챔버를 갖는 용기의 별도의 챔버에 제공한다. 상기 제 1 및 제 2 약학 조성물은 고체 또는 분말 또는 액체 형태로 독립적으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 SAE-CD를 재조성 가능한 분말 형태로 제공할 수 있고 클로피도그렐은 분말화된 형태로 제공될 수 있다. 하나의 실시태양에 따라, 상기 키트는 상기 제 1 및/또는 제 2 약학 조성물을 현탁하고 용해시키는데 사용되는 약학적으로 허용 가능한 액체 담체를 추가로 포함할 것이다. 한편으로, 액체 담체를 상기 제 1 및/또는 제 2 약학 조성물에 독립적으로 포함시킨다. 그러나, 상기 액체 담체를 또한 상기 제 1 및 제 2 약학 조성물과 별도의 용기 또는 챔버에 제공할 수도 있다. 상기와 같이, 상기 제 1 약학 조성물, 제 2 약학 조성물 및 액체 담체는 독립적으로 보존제, 산화방지제, 완충제, 산성화제, 전해질, 또 다른 치료제, 알칼리화제, 항균제, 항진균제, 용해도 향상제, 점도 개질제, 풍미제, 감미제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 키트의 일부 실시태양들은 1) 상기 제 1 및 제 2 약학 조성물이 별도의 용기 또는 2 개 이상의 챔버를 갖는 용기의 별도의 챔버 중에 함유되고; 2) 상기 키트가 별도의 약학적으로 허용 가능한 액체 담체를 추가로 포함하고; 3) 액체 담체가 각각의 경우에 따라 상기 제 1 및/또는 제 2 약학 조성물과 함께 독립적으로 포함되고; 4) 상기 약학 조성물용 용기가 각각의 경우 배기된 용기, 주머니, 파우치, 바이알, 병, 또는 액체 제형의 전달용으로 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 임의의 약학적으로 허용 가능한 장치로부터 독립적으로 선택되고; 5) 상기 제 1 약학 조성물 및/또는 제 2 약학 조성물 및/또는 액체 담체가 산화방지제, 완충제, 산성화제, 용해제 또는 용해도 향상제, 착화 촉진제, 동결건조 보조제(예를 들어 벌크화제 또는 안정화제), 전해질, 또 다른 치료제, 알칼리화제, 항균제, 항진균제, 점도 개질제, 풍미제, 감미제 또는 이들의 조합을 추가로 포함하고; 6) 상기 키트를 냉각시켜 제공하고; 8) 상기 액체 담체 및/또는 챔버를 약학적으로 허용 가능한 불활성 기체로 퍼징시켜 상기 액체 담체 중에 용해된 실질적으로 모든 산소를 제거하고; 9) 상기 챔버들에 실질적으로 산소가 없고; 10) 상기 액체 담체가 약 2 내지 7의 pH를 유지할 수 있는 완충제를 추가로 포함하고; 11) 상기 챔버 및 용액을 살균하는 실시태양들을 포함한다.
본 발명에 사용된 "단위 투여형"이란 용어는 다량의 활성 성분 및 희석제 또는 담체를 함유하는 단일 투여형을 의미하며, 상기 양은 하나 이상의 소정의 단위가 단일 치료 투여에 통상적으로 요구되는 양이다. 수회 용량 형태, 예를 들어 액체 충전된 병의 경우, 상기 소정의 단위는 상기 수회 용량 형태의 절반 또는 1/4과 같은 하나의 분수일 것이다. 임의의 환자에 특정한 용량 수준은 다양한 인자들, 예를 들어 치료되는 적응증, 사용되는 치료제, 치료제의 활성, 상기 적응증의 중증도, 환자의 건강, 연령, 성별, 체중, 식이요법, 및 약물학적 반응, 사용되는 특정한 투여형 및 다른 상기와 같은 인자들에 따라 변함을 알 것이다.
본 발명에 사용된 "약학적으로 허용 가능한"이란 어구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 타당한 이점/위험 비에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "환자"란 용어는 온혈 동물, 예를 들어 포유동물, 예를 들어 고양이, 개, 마우스, 기니 피그, 말, 소, 양, 비인간, 및 인간을 의미하는데 사용된다.
본 발명의 액체 제형은 유효량의 클로피도그렐을 포함할 것이다. "유효량"이란 용어는 치료 유효량을 고려하는 것으로 이해된다. 치료 유효량은 필요하거나 원하는 치료 반응을 이끌어 내기에 충분한 클로피도그렐의 양, 또는 다른 말로 환자에게 투여 시 인지 가능한 생물학적 반응을 이끌어 내기에 충분한 양이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 클로피도그렐, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린(예를 들어 SBE7-β-CD) 및 약학적으로 허용 가능한 고체 담체를 포함하는 약학적 고체 투여형을 제공하며, 여기에서 상기 SAE-CD 대 클로피도그렐의 몰 비는 본 발명에서 정의한 바와 같다. 상기 SAE-CD 및 클로피도그렐을 혼합물 중에, 예비형성된 복합체로서, 또는 이들의 조합으로 상기 투여형에 포함시킬 수 있다. 고체 투여형을 약학에 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 혼합물에서, 고체 SAE-CD 및 고체 클로피도그렐을 복합체 형성을 최소화하기 위해 저 에너지 혼합기를 사용하여 물리적으로 혼합한다. 고체 예비형성된 복합체는 SAE-CD 및 클로피도그렐을 액체 담체, 예를 들어 수성 액체 담체 중에서 혼합하여 복합체를 형성시킨 다음, 상기 액체 담체를 제거하여 상기 고체 예비형성된 복합체를 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 한편으로, 상기 복합체를 상기 SAE-CD 및 클로피도그렐과 함께 고 에너지 분쇄 공정을 사용하여 제조할 수 있으며, 여기에서 상기 두 성분 중 어느 하나 또는 둘 다를 고체 또는 액체 형태로 독립적으로 제공한다.
본 발명의 조성물 또는 제형 중의 SAE-CD 대 클로피도그렐의 몰 비는 상기 제형의 pH 또는 제형에 대해 의도된 사용 환경의 pH에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 상기 몰 비는 상기 제형 또는 의도된 사용 환경의 pH가 약 3.5 미만일 때 약 6:1 미만일 수 있다. 한편으로, 상기 SAE-CD 대 클로피도그렐의 몰 비는 상기 제형 또는 의도된 사용 환경의 pH가 약 3.5 이상일 때 약 6:1 이상, 약 6:1 내지 8:1, 또는 약 8:1 이상의 범위에 있을 수 있다. 상기 제형 또는 의도된 사용 환경의 pH가 약 5.5 또는 약 5.5 내지 8일 때, 상기 몰 비는 약 6.5:1 이상 또는 6.6:1 이상일 수 있다. 상기 제형 또는 의도된 사용 환경의 pH가 약 8일 때, 상기 몰 비는 약 7.25:1 이상 또는 7.3:1 이상일 수 있다.
상기 의도된 사용 환경은 약학 제형 또는 상기 제형이 투여되는 환자의 부분, 예를 들어 환자의 순환계 또는 소화관 부분일 수 있다. 상기 의도된 사용 환경이 위 부위인 경우(이는 상기 SAE-CD 및 클로피도그렐이 위 또는 십이지장과 같은 위 부위로 전달되고 방출됨을 의미한다), 6:1 미만 또는 3:1 미만의 몰 비가 사용될 수 있다. 상기 의도된 사용 환경이 상기 위 부위의 바로 아래인 경우(이는 상기 SAE-CD 및 클로피도그렐이 공장 또는 회장으로 전달되고 방출됨을 의미한다), 6:1 이상 또는 8:1 이상의 몰 비가 사용될 수 있다.
경구 투여 및 위 전달 및 방출의 경우, SAE-CD, 예를 들어 SBE7-β-CD 대 클로피도그렐의 몰 비를 실시예 16 및 18에 개시된 바와 같이 약 4:1 이하로, 또는 실시예 23에서와 같이 약 0.5:1 이하로 추가로 감소시킬 수 있는데, 그 이유는 1) GI 관의 pH가 상기 클로피도그렐의 고유 용해도의 증가에 영향을 미치고, 이에 의해 상기 약물의 용해를 위해 보다 낮은 SAE-CD 대 클로피도그렐의 몰 비가 요구되거나; 또는 2) 상기 제형의 pH가 적어도 온화하게 산성일 수 있기 때문이다. 실시예 16 및 18의 예시적인 재조성 가능한 제형의 pH 범위는 1 내지 2이다.
본 발명의 액체 제형이 등명하기 위해서, SAE-CD 대 클로피도그렐의 몰 비를 상기 제형의 pH에 따라 변화시킬 수 있다. 약 8의 pH에서, 상기 몰 비는 약 7.25:1 이상 또는 약 7.3:1 이상이어야 하고, 약 5.5의 pH에서 상기 몰 비는 약 6.5:1 이상 또는 약 6.6:1 이상이어야 한다. 이러한 몰 비는 등명한 용액을 제공하기에 충분하지만; 보다 높은 몰 비는 SAE-CD에 의해 결합된 클로피도그렐 퍼센트를 증가시킴으로써 가수분해, 광분해, 키랄 전환에 대해 개선된 안정성을 생성시킬 것이다.
하기 실시예 따라 제조된 SAE-CD 대 클로피도그렐 몰 비의 제형들을 측정하였다. 상기 액체 제형의 pH를 또한 측정하였다. 데이터를 하기에 요약한다.
실시예 번호 용액의 pH 대략적인 몰 비
2 및 3 ∼5.5 36:1
4 및 5 ∼8.0 36:1
10, 11, 12 및 13 ∼5.5 9:1
15 및 17 ∼1.8 10:1
16 및 18 ∼1.5 및 ∼1.8 5:1
19 ∼5.5 33:1
20 ∼5.5 16:1
23 정제 1:1
24 및 25 ∼5.5 10:1
존재하는 과잉의 SAE-CD는 단지 상기 클로피도그렐을 추가로 안정화시키는 작용을 할 것이므로, 상기 SAE-CD 대 클로피도그렐의 몰 비에 대한 상한을 제공할 필요는 없다. 그러나, 본 발명은 상기 SAE-CD 대 클로피도그렐의 몰 비의 상한이 1000:1 미만, 약 500:1 이하, 약 250:1 이하, 약 100:1 이하, 약 75:1 이하, 약 50:1 이하, 약 40:1 이하, 약 30:1 이하, 약 20:1 이하, 약 17.5:1 이하, 약 15:1 이하, 약 12.5:1 이하, 약 10:1 이하인 실시태양들을 포함한다. 상기 상한을 본 발명에 나타낸 다른 하한들과 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물 또는 방법을 위한 상기 SAE-CD 대 클로피도그렐의 몰 비는 6:1 및 8:1, 6:1 내지 10:1, 5:1 내지 12:1, 4:1 내지 15:1, 5:1 내지 14:1, 6:1 내지 13:1, 또는 6:1 내지 12.5:1; 및/또는 0.05:1 이상, 0.25:1 이상, 0.2:1 이상, 0.5:1 이상, 1:1 이상, 2:1 이상, 3:1 이상, 4:1 이상, 5:1 이상, 6:1 이상, 7:1 이상 또는 8:1 이상; 및/또는 100:1 이하, 75:1 이하, 50:1 이하, 40:1 이하, 35:1 이하, 30:1 이하, 25:1 이하, 20:1 이하, 15:1 이하, 14:1 이하, 12.5:1 이하, 12:1 이하, 10:1 이하, 8:1 이하, 6:1 이하, 5:1 이하, 4:1 이하, 3:1 이하, 또는 2:1 이하의 범위 내에 있을 수 있다.
실시예 23에 따라 제조된 정제를 1 리터의 시트르산/포스페이트 완충제에 용해시켰다. 플라빅스(등록상표) 정제를 대조용/비교 샘플로서 사용하였다. 각각의 정제는 75 ㎎ 유리 염기 당량의 클로피도그렐을 함유하였다. 도 9에서 알 수 있는 바와 같이, SAE-CD를 함유하는 상기 예비형성된 복합체 및 물리적 혼합물 기재 정제는 모두 상기 플라빅스(등록상표) 정제보다 더 빠른 용해속도를 가지며, 이들은 또한 보다 높은 최종 농도를 갖는다. 상기 보다 빠른 용해 시간은 보다 빠른 흡수 및 따라서 보다 빠른 치료 개시에 이르게 할 수 있다.
유리 염기로서 나타낸, 상기 클로피도그렐에 대한 전형적인 경구 1일 용량은 75 ㎎이다. 몇몇 최소로 침습적인 중재적 시술, 예를 들어 스텐트 배치, 혈관성형술, 혈관 내 초음파, 죽상반 절제술, 경동맥 풍선 혈관성형술 및 스텐팅(CBAS), 레이저 혈전용해, 근접 치료, 초음파 검사, 동맥 내 흡입 장치의 사용, 덫의 사용, 또는 혈병 탐색 장치의 사용에 대한 부하 용량으로서, 보다 많은 용량, 예를 들어 900 ㎎, 750 ㎎, 675 ㎎, 600 ㎎, 450 ㎎, 375 ㎎, 300 ㎎, 225 ㎎, 200 ㎎, 150 ㎎, 100 ㎎, 75 ㎎, 50 ㎎, 40 ㎎, 30 ㎎, 25 ㎎, 20 ㎎, 15 ㎎, 12.5 ㎎, 10 ㎎, 7.5 ㎎, 5 ㎎, 2 ㎎, 1 ㎎, 0.75 ㎎, 또는 0.1 ㎎의 클로피도그렐, 또는 0.1 내지 900 ㎎, 0.1 내지 100 ㎎, 100 내지 300 ㎎, 약 300 ㎎, 300 내지 600 ㎎, 300 내지 900 ㎎, 600 내지 900 ㎎, 50 내지 600 ㎎, 75 내지 600 ㎎, 150 내지 600 ㎎, 또는 200 내지 450 ㎎ 범위의 클로피도그렐을 투여할 수 있다. 상기 용량의 적정이 플라빅스(등록상표)에 대해 지시되지 않는 경우, 본 발명의 제형을 필요에 따라 조심스러운 용량 적정을 용이하게 하기 위해 쉽게 분할할 수 있다. 본 발명의 제형을 상기 플라빅스(등록상표) 정제 제형에 대한 패키지 삽입물에 지시된 바와 같이 투여할 수 있으며, 이는 환자에게 동등한 양의 클로피도그렐(약 75, 약 300 또는 약 75 내지 약 300 ㎎일 것이다)을 함유하는 본 발명 제형의 용량을 투여할 수 있음을 의미한다. 문헌[The Physician's Desk Reference 56th ed.(pp. 3084-3086; Eds. Lori Murray, Gwynned I. Kelly; Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ 07645-1742, 2002)](이의 관련 내용은 본 발명에 참고로 인용된다)은 플라빅스(등록상표), 및 특히 상기 제형의 투여량 및 투여에 대한 패키지 삽입물을 개시한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "출혈 시간"이란 용어는 포유동물(또는 환자)의 피부를 조절되고 표준화되게 바늘로 찌른 후에, 예를 들어 포유동물의 귓불 또는 팔뚝을 조절되고 표준화되게 바늘로 찌른 후에 상기 포유동물에서 출혈이 멈추는데 걸리는 시간의 양을 지칭한다. 출혈은 부분적으로 생체 내에서 혈소판 응집에 의해 멈추며; 따라서 출혈 시간은 혈소판 응집 감소의 속도 또는 전체의 양에 따라 증가하고 출혈 시간은 혈소판 응집 증가의 속도 또는 전체의 양에 따라 감소한다. 출혈 시간과 혈소판 응집 간의 관계는 반드시 1차적일 필요는 없다. 출혈 시간은 혈소판 응집의 정도 또는 이에 대한 가능성의 간접적인 척도이다.
출혈 시간 분석을 문헌[Sramek, et al., Thrombosis and Haemostasis 67(5) 514-518(1992)]에 개시된 표준화된 분석에 따라 또는 실시예 21에 따라 수행할 수 있으며, 여기에서 상기 출혈 시간을 환자 피부의 조절되고 표준화된 찌르기 후에 측정한다. 출혈 시간 분석은 상기 바늘로 찌른 후 소 혈관을 막고 출혈을 멈추는데 걸리는 시간을 측정한다.
환자의 출혈 시간의 증가 퍼센트는 먼저 상기 본 발명의 제형 또는 조성물 투여 전에 상기 환자의 "기준선 출혈 시간"(BBT, 초)을 측정함으로써 측정된다. 이어서 상기 환자에게 본 발명의 제형 또는 조성물을 투여하고, 상기 환자의 "치료 출혈 시간"(TBT, 초)을 측정한다. 이어서 증가 퍼센트(δBT,%)를 하기와 같이 계산한다:
δBT = ((TBT - BBT)/BBT) * 100
공지된 혈소판 응집 분석 및 표준 현장 의료(point-of-care) 장비를 사용하여 생체 외 혈소판 응집의 정도 또는 속도(또는 상기 응집 가능성)를 측정할 수 있다. 대부분의 측정을 광학 기재 방법 또는 임피던스 기재 방법을 사용하여 수행한다(Dyszkiewicz-Korpanty, et al., Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, Vol. 11, No. 1, 25-35(2005)](상기 문헌의 전체 내용은 본 발명에 참고로 인용된다). 예시적인 장비, 시스템 및 분석은 혈소판 혈구응집률 측정계(Chrono-log Corporation, Havertown, PA), 베리파이나우(VerifyNow) 혈소판 혈구응집률 측정계(Accumetrics, San Diego, CA), 혈소판 응집 프로파일러(Profiler)TM(Bio/Data Corporation, Horsham, PA) 슬라이드 혈소판 응집 시험TM(SPATTM, Analytical Control Systems, Inc., Fishers, IN), 헤파린 유발된 혈소판 응집 시험, 리스토세틴(Ristocetin) 적정 혈소판 응집 분석 등을 포함한다. 상기 분석은 일반적으로 임피던스 또는 광학 혈구응집시험을 근거로 한다. 일반적으로, 환자의 혈액 샘플을 획득하고 혈장을 상기 샘플로부터 분리시킨다. 상기 혈장을 본 발명에 개시된 바와 같이 ADP로 처리하고, 이어서 상기 혈장 중의 혈소판 응집 정도를 측정한다. 상기 분석을, 클로피도그렐을 환자에게 투여하기 전 또는 후에 수행할 수 있다.
환자의 혈소판 응집의 정도(또는 상기 응집 가능성)의 감소 퍼센트를 먼저 상기 본 발명의 제형 또는 조성물 투여 전에 상기 환자의 "기준선 혈소판 응집"(BPA)을 측정함으로써 측정한다. 이어서 상기 환자에게 본 발명의 제형 또는 조성물을 투여하고, 상기 환자의 "치료 혈소판 응집"(TPA)을 측정한다. 이어서 감소 퍼센트(δPA,%)를 하기와 같이 계산한다:
δPA = ((BPA - TPA)/BPA) * 100
실시예 20에 따라 제조된, 마우스에서 등명한 액체 제형의 생체 내 평가를 실시예 21에 따라 수행하였다. 상기 개별적인 마우스의 출혈 시간을 주기적으로 측정하여 플라빅스(등록상표) 제형(경구, 분쇄된 정제), 클로피도그렐 바이설페이트-SAE-CD(정맥 내), 클로피도그렐 바이설페이트-SAE-CD(경구 용액) 간의 성능 차이를 측정하였다. 증가된 출혈 시간을 성취하기 위한 시간의 감소를 치료 개시까지의 시간의 감소로 간주하는데, 그 이유는 출혈 시간의 증가가 치료 개시의 시작을 표시하기 때문이다. 결과(도 8)는 본 발명에 따른 제형의 사용이 보다 빠른 치료 개시를 생성시키고, 이에 의해 출혈 시간의 원하는 감소를 성취하는데 필요한 투여 후 시간 량이 상기 플라빅스(등록상표) 고체(정제를 분쇄함으로써 제조된 분말로서 투여됨)의 투여에 비해 실질적으로 감소함을 가리킨다. 본 발명의 제형은 중재적 심장학 시술을 위해 현재 투여되는 바와 같은 상기와 같은 과도한 용량의 필요 없이 보다 빠른 치료 개시를 제공한다.
놀랍게도, 본 발명의 경구 용량은 본 발명의 비 경구, 정맥 내 용량과 거의 동일한 치료 개시 속도 및 치료 효과 수준을 제공할 수 있으며, 상기는 모두 비교 제형, 예를 들어 등가 용량의 클로피도그렐을 함유하는 경구 정제보다 실질적으로 더 빠른 치료 개시 이점 및 더 높은 치료 효과 수준을 제공한다.
치료 개시까지의 감소된 시간과 관련하여, 본 발명은 피크 또는 표적 치료 효과까지의 감소된 시간을 제공한다. 일부 실시태양들에서, 본 발명은 클로피도그렐 투여된 반응 환자에서 피크 또는 표적 치료 효과까지의 시간의 감소 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 감소가 필요한 환자에게 표적 치료 효과를 성취하기에 충분한 치료 유효량의 클로피도그렐 및 SAE-CD를 포함하는 제 1 조성물을 투여함을 포함하며, 이때 상기 제 1 조성물의 투여에 의해 성취된 피크 또는 표적 치료 효과까지의 시간은, SAE-CD를 포함하지 않고 실질적으로 동일한 치료 유효량의 클로피도그렐을 포함하는, 달리 유사한 비교 조성물의 유사한 투여에 의해 성취된 피크 치료 효과까지의 시간보다 적다. 상기 비교 조성물은 정제일 수 있다. 상기 제 1 조성물은 고체, 현탁액 또는 액체일 수 있다.
도 10 내지 12는 클로피도그렐 화합물(도 10), 클로피도그렐의 티올 대사산물(도 11) 및 클로피도그렐의 카복실산 대사산물(도 12)의 투여 후 시간에 대한 화합물의 평균 혈장 농도의 로그 선형 플롯이다. 상기 데이터를 실시예 27에 상세히 나타낸 임상 연구 부분으로서 획득하였다. 도 10은 비 경구적으로, 즉 정맥 내로 0.1, 1.0, 10, 30, 100 및 300 ㎎ 용량으로 투여된 클로피도그렐에 대한 분명한 용량 대 혈장 농도 관계를 나타낸다. 상기 투여되는 용량이 많을수록 클로피도그렐의 혈장 농도가 높다. 피크 혈장 농도까지의 시간은 약 30 초 또는 약 1 내지 5 분, 또는 약 10 내지 15 분 이하이고, 대략 상기 투여 주기의 끝 또는 투여 종결까지보다 크다. 상기 피크 혈장 농도까지의 시간은 비 경구 투여의 속도에 의해 영향을 받을 수 있다, 즉 상기 투여 기간이 길수록 피크 혈장 농도까지의 시간이 길다. 하기에 나타내는 바와 같이, 상기 클로피도그렐을 약 1 분 이하의 기간(0.1 ㎎, 1 ㎎, 10 ㎎, 또는 30 ㎎의 클로피도그렐을 포함하는 샘플의 경우), 약 3 내지 5 분 또는 약 4 분(약 100 ㎎의 클로피도그렐을 포함하는 샘플의 경우), 및 약 6 내지 10 분 또는 약 8 분(약 300 ㎎의 클로피도그렐을 포함하는 샘플의 경우)의 기간에 걸쳐 일시주사로서 정맥 내 투여하였다.
도 11은 클로피도그렐의 티올 대사산물에 대한 용량 대 혈장 농도 관계를 나타낸다. 상기 데이터를 실시예 27에 상세히 나타낸 임상 연구 부분으로서 획득하였다. 일반적으로, 클로피도그렐의 용량이 많을수록 상기 대사산물(약물학적으로 활성인 대사산물인 것으로 생각된다)의 상응하는 혈장 농도가 높다. 적은 용량의 클로피도그렐이, 상기 타올 대사산물의 상응하는 혈장 농도가 적어도 본 발명에 사용된 분석에 따라 그의 검출 한계 이하에 있다 하더라도, 치료 반응을 제공할 수 있음을 아는 것은 중요하다. 따라서, 본 발명의 방법의 경우 상기 티올 대사산물이 정량화 가능하거나 심지어 검출가능할 필요는 없다. 단지 생체 내에서 상기 티올 대사산물로 전환되는 클로피도그렐의 양이 지정된 기간 내에 환자에게서 상응하는 치료 효과를 제공하기에 충분하기만 하면 된다.
도 12는 클로피도그렐의 카복실산 대사산물에 대한 용량 대 혈장 농도 관계를 나타낸다. 데이터를 실시예 27에 상세히 개시된 임상 연구 부분으로서 획득하였다. 일반적으로, 클로피도그렐의 용량이 많을수록, 상기 대사산물(약물학적으로 불활성인 대사산물인 것으로 생각된다)의 상응하는 혈장 농도가 높다.
도 13은 실시예 27에 따라 클로피도그렐 투여된 환자에 대한 평균 용량 반응 곡선을 나타낸다. 상기 반응은 상기 환자의 혈장을 생체 외에서 ADP(5 μM)에 노출함에 이은 혈소판 응집의 퍼센트로서 측정되었다. 일반적으로, 상기 치료 효과의 개시까지의 시간은 약 15 분 이하였다. 위어라코디 등(Weerakody et al., 2007)(선행 인용 참조)에 의해 개시된 바와 같이, >=15%의 최대 혈소판 응집 억제는 ACS의 치료에 유용한 것으로 공지된 다양한 항혈소판 약물을 식별하기 위해 인정된 치료 효과이다.
보다 빠른 치료 개시, 본 발명의 방법 및 조성물에 의해 제공된 보다 빠른 피크 혈장 농도까지의 시간, 보다 빠른 피크 치료 효과까지의 시간, 보다 빠른 표적 치료 효과까지의 시간의 결과로서, 상기에 의해, 클로피도그렐의 약학적 경구 정제 조성물 및 그의 투여 및 용도에 비해 여러 가지 임상적인 이점들이 제공된다. 예를 들어, 본 발명의 조성물 및 방법은 치료/반응 시간을 감소시킴으로써, 예를 들어 피크 치료까지의 시간, 피크 혈장 농도까지의 시간, 표적 치료 효과까지의 시간 및 치료 개시까지의 시간을 감소시킴으로써 환자에게서 치료 시간의 감소, 2차 심혈관 사건의 즉각적인 위험의 감소를 제공한다.
도 14는 실시예 27에 따른 클로피도그렐 투여 후 기간에 대한 반응 환자의 퍼센트의 플롯을 나타낸다. 본 발명에 사용된 바와 같이 "반응" 환자는 클로피도그렐로 치료되었고 상기 환자의 혈장을 생체 외에서 5 μM ADP에 노출시킬 때 15% 이상의 혈소판 응집 억제를 나타내는 혈장을 갖는 환자이며, 상기 혈소판 응집 정도는 혈소판 응집시험에 의해 측정된다. 임의의 공지된 혈소판 응집시험 방법을 본 발명에 따라 사용할 수 있으나; 적합한 방법들은 본 발명에 개시되어 있다. 일반적으로, 환자들의 그룹에 투여되는 용량이 많을수록, 상기 그룹에서 확인되는 반응 환자의 퍼센트가 높다. 또한, 환자들의 그룹에 투여되는 용량이 많을수록, 상기 그룹이 그의 반응 환자의 최대 수에 더 빨리 도달한다. 본 발명의 조성물 또는 제형을 사용하여 클로피도그렐 요법에 치료학적으로 반응성인 질병, 장애 또는 병태를 치료하거나, 예방하거나, 개선시키거나, 상기 발병을 감소시키거나, 상기 발병의 위험성을 감소시킬 수 있다. 환자의 치료 방법에 관하여 본 발명에 사용된 바와 같이, "치료하다" 또는 "치료"란 용어는 병인 요소로서 과도하거나 바람직하지 못한 응집을 갖는 질병, 장애 또는 병태와 관련된 증상을 경감, 개선, 제거하거나, 상기 증상의 중증도를 감소시키거나, 상기 증상의 회수를 감소시키거나, 발병을 감소시키거나 예방함을 의미한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "클로피도그렐에 치료학적으로 반응성인"이란 용어는 상기와 같은 질병, 장애 또는 병태가 있는 환자를 치료 유효량의 클로피도그렐로 치료한 결과 상기 환자에게서 임상적 이점 또는 치료 이점이 생성될 것임을 의미한다. 환자에게서 클로피도그렐 요법에 치료학적으로 반응성인 질병, 장애 또는 병태를 치료, 예방, 개선시키거나, 상기 질병, 장애 또는 병태의 발생을 감소시키거나 또는 발생 위험성을 감소시키는 방법은 상기 치료, 예방, 개선, 및 감소가 필요한 환자에게 본 발명의 제형 또는 조성물을 투여함을 포함하며, 여기에서 상기 제형 또는 조성물은 SAE-CD 및 일정 용량의 클로피도그렐을 포함한다. 클로피도그렐의 치료 유효량은 1 회, 2 회 또는 그 이상 용량의 클로피도그렐을 포함할 수 있다.
일부 실시태양들에서, 상기 질병, 장애 또는 병태는 혈전성 질병, 장애 또는 병을 포함하며 심근 경색, 발작, 만성 말초 동맥 질병(PAD), 2차 허혈 사건, 급성 관상동맥 증후군(ACS, 예를 들어 불안정한 협심증/비-Q-파 MI), 일시적인 허혈성 발병, 대뇌 동맥경화증, 뇌혈관 질병, 심혈관 질병, 협심증, 심부정맥 혈전증, 폐 색전증(PE), 겸상 적혈구 증발증, 및 심부정맥으로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물, 방법 및 제형을 심혈관 병, 예를 들어 ACS(급성 관상동맥 증후군)(급성 심근 허혈증과 양립성인 임의의 그룹의 임상적 증상들을 지칭한다)를 나타내는 환자들의 중재적 및 비 중재적 치료 프로토콜 모두에 사용할 수 있다. 급성 심근 허혈증은 관상동맥 질병으로부터 발생하는 심장 근육으로의 불충분한 혈액 공급으로 인한 흉부 통증이다. 상기 조성물, 방법 및 제형을 최소로 침습적인 중재적 시술, 예를 들어 PCI(스텐트 배치 또는 풍선 혈관성형술)를 필요로 하는 의학적 치료 프로토콜 또는 침습적 시술을 필요로 하지 않는 의학적 치료 프로토콜에 사용할 수 있다. 클로피도그렐 요법으로부터 이익을 얻기 위해서, 상기 환자는 본 발명에서 정의한 바와 같이 반드시 반응자일 것이다. 상기 환자는 ACS를 나타내기 전에 만성적인 클로피도그렐 요법을 경험하거나 경험하지 않을 수도 있다. 상기 치료 프로토콜은 그의 가장 넓은 의미로, 상기 치료가 필요한 환자에게, 상기 환자에게서 표적 치료 효과를 제공하기에 충분한 양의 클로피도그렐 및 SAE-CD를 포함하는 약학 조성물을 상기 조성물의 투여 후 10 초 내지 120 분, 30 초 내지 120 분, 30 초 내지 100 분, 30 초 내지 90 분, 30 초 내지 60 분, 1 분 내지 60 분, 1 분 내지 45 분, 1 분 내지 30 분, 1 분 내지 20 분, 또는 1 분 내지 15 분, 1 분 내지 90 분, 5 분 내지 60 분, 10 분 내지 60 분, 5 분 내지 45 분, 10 분 내지 45 분, 15 분 내지 30 분, 5 분 내지 30 분, 5 분 내지 15 분, 또는 10 분 내지 20 분의 기간 내에, 또는 약 10 초 미만, 약 1 분 미만, 약 2.5 분 미만, 약 5 분 미만, 약 7.5 분 미만, 약 10 분 미만, 약 15 분 미만, 약 20 분 미만, 약 30 분 미만, 약 120 분 미만, 약 100 분 미만, 약 90 분 미만, 약 75 분 미만, 약 60 분 미만, 약 50 분 미만, 약 45 분 미만, 또는 약 40 분 미만의 기간 내에 투여함을 포함한다.
이에 관하여, 상기 표적 치료 효과는 의사에 의해 상기 최소로 침습적인 중재적 시술, 예를 들어 PCI의 실행을 허용하기에 충분한 것으로 생각되는 혈소판 응집 억제 또는 출혈 시간의 수준이다. 상기 표적 치료 효과는 클로피도그렐을 흡수하고/하거나 그의 활성 대사산물로 대사하는 능력에 따라 환자마다 다를 수 있다. 상기 치료 효과는 치료되는 질병, 장애 또는 병에 따라 다를 수 있으나; 상기 조성물 중에서 및/또는 본 발명의 방법에 따라 상기 환자에게 투여될 때, 클로피도그렐에 의해 야기되는 혈소판 응집의 생체 내 억제 또는 증가된 출혈 시간의 결과로서 상기 환자에게서 성취되는 임의의 모든 임상적으로 유리한 치료 효과들이 기대된다.
상기 치료 프로토콜은 상기 환자가 중재적이거나 비 중재적인 의학적 치료를 필요로 하는지의 여부를 결정하는 선행 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 클로피도그렐의 투여에 이어서, 상기 환자는 본 발명의 클로피도그렐 함유 조성물의 비 경구 또는 경구 투여 후 10 초 내지 120 분, 30 초 내지 120 분, 30 초 내지 100 분, 30 초 내지 90 분, 30 초 내지 60 분, 1 분 내지 60 분, 1 분 내지 45 분, 1 분 내지 30 분, 1 분 내지 20 분, 또는 1 분 내지 15 분, 1 분 내지 90 분, 5 분 내지 60 분, 10 분 내지 60 분, 5 분 내지 45 분, 10 분 내지 45 분, 15 분 내지 30 분, 5 분 내지 30 분, 5 분 내지 15 분, 또는 10 분 내지 20 분, 또는 약 10 초 미만, 약 1 분 미만, 약 2.5 분 미만, 약 5 분 미만, 약 7.5 분 미만, 약 10 분 미만, 약 15 분 미만, 약 20 분 미만, 약 30 분 미만, 약 120 분 미만, 약 100 분 미만, 약 90 분 미만, 약 75 분 미만, 약 60 분 미만, 약 50 분 미만, 약 45 분 미만, 또는 약 40 분 미만 정도로 짧게 최소로 침습적인 시술을 경험할 수 있다.
비 중재적인 시술(의학적 치료) 및 클로피도그렐 투여가 환자에게 지시되는 치료 프로토콜의 경우, 상기 환자에게 본 발명의 조성물 중의 클로피도그렐 및 본 발명에 개시된 바와 같은 제 2 치료제를 투여할 것이다.
일부 실시태양들에서, 본 발명은 심혈관 병태, 질병 또는 장애을 나타내는 환자에게 치료 프로토콜을 제공하며, 상기 방법은 a) 상기 환자가 중재적 또는 비 중재적 의학적 치료를 필요로하는지의 여부를 결정하고; b) 상기 환자가 최소로 침습적인 중재적 의학적 치료를 필요로 하는 경우, 상기 환자에게 10 초 내지 120 분, 30 초 내지 120 분, 30 초 내지 100 분, 30 초 내지 90 분, 30 초 내지 60 분, 1 분 내지 60 분, 1 분 내지 45 분, 1 분 내지 30 분, 1 분 내지 20 분, 또는 1 분 내지 15 분, 1 분 내지 90 분, 5 분 내지 60 분, 10 분 내지 60 분, 5 분 내지 45 분, 10 분 내지 45 분, 15 분 내지 30 분, 5 분 내지 30 분, 5 분 내지 15 분, 또는 10 분 내지 20 분, 또는 약 10 초 미만, 약 1 분 미만, 약 2.5 분 미만, 약 5 분 미만, 약 7.5 분 미만, 약 10 분 미만, 약 15 분 미만, 약 20 분 미만, 약 30 분 미만, 약 120 분 미만, 약 100 분 미만, 약 90 분 미만, 약 75 분 미만, 약 60 분 미만, 약 50 분 미만, 약 45 분 미만, 또는 약 40 분 미만의 기간 내에 상기 환자에서 표적 치료 효과를 제공하기에 충분한 양의 클로피도그렐 및 SAE-CD를 포함하는 약학 조성물을 투여하고, 상기 최소로 침습적인 중재적 시술을 수행하거나; 또는 c) 상기 환자가 비 중재적인 의학적 치료를 필요로 하는 경우, 상기 환자에게 10 초 내지 120 분, 30 초 내지 120 분, 30 초 내지 100 분, 30 초 내지 90 분, 30 초 내지 60 분, 1 분 내지 60 분, 1 분 내지 45 분, 1 분 내지 30 분, 1 분 내지 20 분, 또는 1 분 내지 15 분, 1 분 내지 90 분, 5 분 내지 60 분, 10 분 내지 60 분, 5 분 내지 45 분, 10 분 내지 45 분, 15 분 내지 30 분, 5 분 내지 30 분, 5 분 내지 15 분, 또는 10 분 내지 20 분의 기간 내에, 또는 약 10 초 미만, 약 1 분 미만, 약 2.5 분 미만, 약 5 분 미만, 약 7.5 분 미만, 약 10 분 미만, 약 15 분 미만, 약 20 분 미만, 약 30 분 미만, 약 120 분 미만, 약 100 분 미만, 약 90 분 미만, 약 75 분 미만, 약 60 분 미만, 약 50 분 미만, 약 45 분 미만, 또는 약 40 분 미만 내에 상기 환자에게서 표적 치료 효과를 제공하기에 충분한 양의 클로피도그렐 및 SAE-CD를 포함하는 약학 조성물을 투여하고 상기 환자에게 상기 비 중재적인 의학적 치료를 제공하거나; 또는 d) 상기 환자가 침습적인 중재적 의학적 치료(예를 들어 CABG)를 필요로 하는 경우, 상기 환자에게 클로피도그렐을 투여하지 않음을 포함한다. 일부 실시태양들에서, 상기 프로토콜은 1) 내원 환자를 임의로 진정시키고; 2) ACS의 고 위험성을 결정하고; 3) 임의로, 내원 환자의 카테터 랩에 위험을 경고하고; 4) 임의로, 환자를 카테터 랩으로 이송하고; 5) 상기 환자에 대해 1 회 이상의 진단학적 관상동맥 시험을 수행하고; 6) PCI 또는 CABG가 필요한지를 결정하고; 7) PCI가 필요한 경우, 클로피도그렐, 및 임의로 SAE-CD를 포함하는 액체 조성물 또는 제형을 비 경구 투여하거나, 또는 클로피도그렐 및 SAE-CD를 포함하는 조성물 또는 제형을 경구 투여하고, PCI를 수행하고, 임의로 상기 환자에게 장기적인(만성) 클로피도그렐 요법을 유지시키거나; 또는 8) CABG가 필요한 경우, 클로피도그렐의 투여 없이 CABG를 수행함을 포함한다. 본 발명의 방법은 필요에 따라 추가의 단계들, 예를 들어 주치의에 의해 지시되는 임의의 단계(들)를 포함할 수 있다. 상기 진정 방법은 불안완화제, NSAID, 비 마약성 통증 완화제, 마약성 통증 완화제, 마취제, 진정제 및/또는 소염제의 투여를 포함할 수 있다.
적합한 진단적 관상동맥 시험은 심혈관 조영술, 심전도, EKG, 초음파 심장 검진, CT 스캐닝 혈관조영술, 및 관상동맥 기능장애를 측정하기 위해 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 임의의 다른 시험을 포함하며, 상기 시험의 결과는 중재적 또는 비 중재적 치료를 필요로 할 수도 있다.
비 중재적인 시술은 비 외과적 시술로서 정의된다. 비 중재적인 시술은 상기 환자에 대한 하나 이상의 다른 치료제의 투여 또는 본 발명에 개시된 바와 같은 또 다른 비 외과적 시술일 수 있다. 중재적 시술은 침습적이거나 또는 최소로 침습적인 외과적 시술로서 정의된다. 침습적인 시술은 CABG일 수 있다. 최소로 침습적인 시술은 PCI일 수 있다.
클로피도그렐 요법은 오직 반응 환자에게만 유용할 것이므로, 본 발명은 환자가 반응자인지 비 반응자인지를 신속하게 결정하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 환자에게 "예상되는 치료 유효량"의 클로피도그렐을 포함하는 조성물을 투여하고, 상기 클로피도그렐에 대한 상기 환자의 반응성을, 상기 환자에게 상기 조성물 투여 후 10 초 내지 120 분, 30 초 내지 120 분, 30 초 내지 100 분, 30 초 내지 90 분, 30 초 내지 60 분, 1 분 내지 60 분, 1 분 내지 45 분, 1 분 내지 30 분, 1 분 내지 20 분, 또는 1 분 내지 15 분, 1 분 내지 90 분, 5 분 내지 60 분, 10 분 내지 60 분, 5 분 내지 45 분, 10 분 내지 45 분, 15 분 내지 30 분, 5 분 내지 30 분, 5 분 내지 15 분, 또는 10 분 내지 20 분의 기간 내에, 또는 약 10 초 미만, 약 1 분 미만, 약 2.5 분 미만, 약 5 분 미만, 약 7.5 분 미만, 약 10 분 미만, 약 15 분 미만, 약 20 분 미만, 약 30 분 미만, 약 120 분 미만, 약 100 분 미만, 약 90 분 미만, 약 75 분 미만, 약 60 분 미만, 약 50 분 미만, 약 45 분 미만, 또는 약 40 분 미만의 기간 내에 측정함을 포함한다. "예상되는 치료 유효량"이란 상기 환자에게 상기 조성물을 투여할 때에 상기 환자에게 치료 효과를 제공할 것으로 예상되는 클로피도그렐의 양을 의미한다. 예상되는 치료 유효량은 일반적으로 900 ㎎, 750 ㎎, 675 ㎎, 600 ㎎, 450 ㎎, 375 ㎎, 300 ㎎, 225 ㎎, 200 ㎎, 150 ㎎, 100 ㎎, 75 ㎎, 50 ㎎, 40 ㎎, 30 ㎎, 25 ㎎, 20 ㎎, 15 ㎎, 12.5 ㎎, 10 ㎎, 7.5 ㎎, 5 ㎎, 2 ㎎, 1 ㎎, 0.75 ㎎, 또는 0.1 ㎎의 클로피도그렐, 또는 0.1 내지 900 ㎎, 0.1 내지 100 ㎎, 100 내지 300 ㎎, 약 300 ㎎, 300 내지 600 ㎎, 300 내지 900 ㎎, 600 내지 900 ㎎, 50 내지 600 ㎎, 75 내지 600 ㎎, 150 내지 600 ㎎, 또는 200 내지 450 ㎎ 범위의 클로피도그렐이다.
상기 방법에 따라, 반응 환자는 예상되는 치료 유효량의 본 발명의 조성물 또는 제형의 투여에 이어서, 생체 외 분석에 의해 측정시, >/=15%의 혈소판 응집 억제를 나타내는 환자이다. 비 반응(달리 불충분한 반응자, 저 반응자, 중간 반응자, 낮은 반응자 또는 내성) 환자는 예상되는 치료 유효량의 본 발명의 조성물 또는 제형의 투여에 이어서, 생체 외 분석에 의해 측정시, <15%의 혈소판 응집 억제를 나타내는 환자이다. 혈소판 응집 억제는 생체 외 분석에서 5 uM 아데노신 다이포스페이트(ADP)에 의해 유발된 혈소판 응집의 %로서 정의된다. 환자를 반응자 대 비 반응자로서 정의하는데 사용하기에 적합한 방법은 문헌[Weerakkody et al., J. Cardiovascular Pharmacol. Therap. (2007), 12(3), 205-212](상기 문헌은 본 발명에 참고로 인용된다)에 개시되어 있다.
본 발명의 방법은 유리하게는, 상기 클로피도그렐을 고체 경구 정제로서 투여하는 달리 유사한 방법에 의해 성취될 수 있는 것보다 더 짧은 기간으로 수행된다. 즉, 환자에게 본 발명의 조성물 또는 제형 중에서 클로피도그렐을 비 경구 또는 경구 투여하면 반응 환자에게서, 본 발명의 것은 아니지만 실질적으로 동일한 양의 클로피도그렐을 포함하는 고체 경구 투여형, 예를 들어 플라빅스(등록상표) 정제(들)의 경구 투여보다 더 빠른 치료 반응의 개시를 제공할 것이다. 이는 임상의가 환자가 반응자인지의 여부를 결정할 수 있는 기간이, 상기 환자에게 본 발명의 조성물을 투여할 때가 본 발명의 것이 아닌 고체 투여형, 예를 들어 플라빅스(등록상표)을 경구 투여할 때보다 더 짧을 것임을 의미한다. 본 발명에 따른 상기와 같은 측정 기간은 일반적으로는 상기 조성물의 투여 후 10 초 내지 120 분, 30 초 내지 120 분, 30 초 내지 100 분, 30 초 내지 90 분, 30 초 내지 60 분, 1 분 내지 60 분, 1 분 내지 45 분, 1 분 내지 30 분, 1 분 내지 20 분, 또는 1 분 내지 15 분, 1 분 내지 90 분, 5 분 내지 60 분, 10 분 내지 60 분, 5 분 내지 45 분, 10 분 내지 45 분, 15 분 내지 30 분, 5 분 내지 30 분, 5 분 내지 15 분, 또는 10 분 내지 20 분의 기간 내에, 또는 약 10 초 미만, 약 1 분 미만, 약 2.5 분 미만, 약 5 분 미만, 약 7.5 분 미만, 약 10 분 미만, 약 15 분 미만, 약 20 분 미만, 약 30 분 미만, 약 120 분 미만, 약 100 분 미만, 약 90 분 미만, 약 75 분 미만, 약 60 분 미만, 약 50 분 미만, 약 45 분 미만, 또는 약 40 분 미만의 범위이다.
클로피도그렐에 대한 상기 환자의 반응성을 측정하는 단계는 상기 환자의 혈액 샘플을 수득하고; 상기 환자의 혈장에서 혈장 응집의 정도를 측정함을 포함할 수 있다. 상기 환자의 혈장 중의 혈소판 응집 정도를 측정하기에 적합한 방법은 예를 들어 비 제한적으로 응집 시험, 예를 들어 광 투과율 또는 임피던스 혈소판 응집 시험을 포함한다.
본 발명의 조성물 및 제형은 클로피도그렐 함유 정제, 예를 들어 플라빅스(등록상표)의 경구 투여보다 하나 이상의 이점을 제공한다. 하나의 상기와 같은 이점은 용량 감소이다. 환자에게 본 발명의 조성물 또는 제형 중의 일정 용량의 클로피도그렐을 경구 또는 비 경구 투여하는 것은 상기 클로피도그렐로부터 치료 이점을 얻기 위해서 제 1 치료 유효량을 필요로 할 것이다. 같은 환자에게 본 발명에 따른 것이 아닌 정제 투여형으로 일정 용량의 클로피도그렐을 투여하는 것은 상기 클로피도그렐로부터 실질적으로 동일한 치료 이점을 얻기 위해서 제 2 치료 유효량을 필요로 할 것이다. 상기 환자의 경우 상기 제 1 치료 유효량은 상기 제 2 치료 유효량일 수 있으며 일반적으로는 상기 제 2 치료 유효량보다 적다. 따라서, 클로피도그렐 요법이 필요한 반응 환자에게서 상기 필요한 치료 용량을 감소시키는 방법은 상기 환자에게 SAE-CD를 포함하는 약학 조성물 중의 제 1 치료 유효량의 클로피도그렐을 비 경구 또는 경구 투여함을 포함하며, 여기에서 상기 제 1 치료 유효량은 제 2 치료 유효량(이는 클로피도그렐을 SAE-CD를 포함하지 않는 비교 고체 약학 조성물 중에서 상기 환자에게 경구 투여할 때 실질적으로 동일한 치료 효과를 제공하는데 필요한 상기 클로피도그렐의 양이다)보다 1.1 배 이상, 1.2 배 이상, 1.25 배 이상, 1.5 배 이상, 2 배 이상, 3 배 이상, 4 배 이상, 5 배 이상, 7 배 이상, 8 배 이상, 10 배 이상, 15 배 이상, 20 배 이상, 약 1.1 내지 약 20 배, 약 1.2 배 내지 약 15 배, 약 1.25 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 또는 약 3 배 내지 약 8 배 더 적다.
본 발명에 따라 클로피도그렐의 비 경구 투여가 필요한 환자에게 상기 클로피도그렐을 비 경구 투여하는 것은 클로피도그렐의 경구 투여에 대해 비 반응자인 환자에게 대체 치료 수단을 제공할 수 있다. 예를 들어, 환자에게 클로피도그렐을 포함하는 정제(예를 들어 플라빅스 정제)를 경구 투여하는 것이 본 발명에 정의된 바와 같은 "반응자"라고 생각하기에 충분히 높은 치료 반응을 나타내지 않음이 발생할 수도 있다. 그러나, 상기 동일한 환자는 상기 클로피도그렐을 비 경구 투여함으로써 반응자가 될 수도 있다. 하나의 임상 연구에서, 일단의 환자들에게 클로피도그렐(10 내지 300 ㎎)을 경구 투여하였으며, 상기 환자들은 "반응자"로 생각되기에 충분히 높은 치료 반응을 나타내지 않았다. 이어서 클로피도그렐을 상기 동일 환자에게 비 경구 투여하였고, 그 후에 상기 환자의 9 내지 25%가 "반응자"로 생각되기에 충분히 높은 치료 반응을 나타내었다. 따라서, 본 발명은 비 반응 환자를, 클로피도그렐의 경구 투여에 의해 반응 환자로 전환시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 비 경구 투여가 필요한 환자에게 클로피도그렐을 비 경구 투여하고, 이에 의해 상기 환자에게 클로피도그렐에 대한 치료 반응을 제공함을 포함하며, 여기에서 상기 치료 반응은 상기 환자를 반응자로 생각하기에 충분하다.
또 다른 상기와 같은 이점은 환자에게서 표적 치료 효과를 성취하기 위해 클로피도그렐 요법에서 현재 가능한 것보다 더 짧은 기간 내에 상기 환자에게 투여되는 용량을 적정하는 임상의의 능력이다. 일정량의 클로피도그렐을 포함하는 조성물 또는 제형을 환자에게 투여하고, 상기 환자의 상응하는 치료 효과를 지정된 기간 내에 측정한다. 상기 기간은 상기 클로피도그렐을 정제 투여형, 예를 들어 플라빅스(등록상표) 정제로서 경구 투여하는 경우보다 액체 투여형으로서 비 경구 투여할 때 더 짧을 것이다. 상기 이점의 중요성은 ACS를 나타내는 환자가 응급실 또는 수술실 내로 들어가 90 분 이내에 PCI 시술을 개시하게 하는 것으로, 구체적으로 심혈관 조영술에 앞서 플라빅스로 치료하지 않음으로써 CABG의 유용성을 방해하지 않으면서 그렇게 하는 것으로 인정된 임상 표적에 의존한다.
따라서, 본 발명은 상기 환자에게서 표적 치료 효과를 성취하기 위해 상기 환자에서 용량을 단계적으로 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 일정량의 클로피도그렐을 비 경구 투여 후 10 초 내지 120 분 미만, 30 초 내지 120 분, 30 초 내지 100 분, 30 초 내지 90 분, 30 초 내지 60 분, 1 분 내지 60 분, 1 분 내지 45 분, 1 분 내지 30 분, 1 분 내지 20 분, 또는 1 분 내지 15 분, 1 분 내지 90 분, 5 분 내지 60 분, 10 분 내지 60 분, 5 분 내지 45 분, 10 분 내지 45 분, 15 분 내지 30 분, 5 분 내지 30 분, 5 분 내지 15 분, 또는 10 분 내지 20 분의 지연 기간 내에, 또는 약 10 초 미만, 약 1 분 미만, 약 2.5 분 미만, 약 5 분 미만, 약 7.5 분 미만, 약 10 분 미만, 약 15 분 미만, 약 20 분 미만, 약 30 분 미만, 약 120 분 미만, 약 100 분 미만, 약 90 분 미만, 약 75 분 미만, 약 60 분 미만, 약 50 분 미만, 약 45 분 미만, 또는 약 40 분 미만의 기간 내에 투여하고, 상기 환자에게서 성취된 상응하는 치료 효과를 측정하고; 상기 성취된 치료 효과의 정도가 상기 표적 치료 효과보다 적은 경우, 상기 표적 치료 효과가 성취될 때까지 상기 비 경구 투여 및 측정 단계를 반복함을 포함한다. 상기 단계들을 상기 표적 치료 효과를 성취하기 위해 필요한 만큼 많이 반복할 수 있다. 상기 투여되는 클로피도그렐의 양은 일반적으로 약 50 내지 600 ㎎, 0.1 내지 900 ㎎, 1 내지 900 ㎎, 10 내지 900 ㎎, 0.1 내지 100 ㎎, 25 내지 750 ㎎, 50 내지 600 ㎎, 75 내지 600 ㎎, 75 내지 500 ㎎, 100 내지 300 ㎎, 100 내지 400 ㎎, 150 내지 600 ㎎, 또는 200 내지 450 ㎎, 200 내지 400 ㎎, 300 내지 600 ㎎, 300 내지 900 ㎎, 600 내지 900 ㎎, 약 0.1 ㎎, 약 0.75 ㎎, 약 1 ㎎, 약 2 ㎎, 약 5 ㎎, 약 7.5 ㎎, 약 10 ㎎, 약 12.5 ㎎, 약 15 ㎎, 약 20 ㎎, 약 25 ㎎, 약 30 ㎎, 약 40 ㎎, 약 50 ㎎, 약 75 ㎎, 약 100 ㎎, 약 150 ㎎, 약 200 ㎎, 약 225 ㎎, 약 300 ㎎, 약 375 ㎎, 약 450 ㎎, 약 525 ㎎, 약 600 ㎎, 약 675 ㎎, 약 750 ㎎, 약 900 ㎎의 범위일 것이다. 상기 지연 기간은 일반적으로 10 초 내지 120 분, 30 초 내지 120 분, 30 초 내지 100 분, 30 초 내지 90 분, 30 초 내지 60 분, 1 분 내지 60 분, 1 분 내지 45 분, 1 분 내지 30 분, 1 분 내지 20 분, 또는 1 분 내지 15 분, 1 분 내지 90 분, 5 분 내지 60 분, 10 분 내지 60 분, 5 분 내지 45 분, 10 분 내지 45 분, 15 분 내지 30 분, 5 분 내지 30 분, 5 분 내지 15 분, 또는 10 분 내지 20 분이거나, 또는 약 10 초 미만, 약 1 분 미만, 약 2.5 분 미만, 약 5 분 미만, 약 7.5 분 미만, 약 10 분 미만, 약 15 분 미만, 약 20 분 미만, 약 30 분 미만, 약 120 분 미만, 약 100 분 미만, 약 90 분 미만, 약 75 분 미만, 약 60 분 미만, 약 50 분 미만, 약 45 분 미만, 또는 약 40 분 미만이다. 상기 클로피도그렐은 클로피도그렐 SAE-CD를 포함하는 수성 액체 조성물 또는 제형 중에 존재할 수 있다.
상기 측정 단계는 상기 환자의 혈장 샘플을 수득하고; 상기 환자의 혈장에서의 혈소판 응집 정도를 응집 시험에 의해 측정함을 포함할 수 있다. 상기 수득 단계는 상기 환자의 혈액 샘플을 수득하고; 상기 혈액으로부터 혈장을 분리하여 혈장 샘플을 형성시키고, 이어서 혈소판 응집 시험을 수행함을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 환자에게서 표적 치료 효과를 성취하기 위해 상기 환자에서 용량을 단계적으로 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 클로피도그렐 및 SAE-CD를 포함하는 조성물 또는 제형 중의 일정량의 클로피도그렐을 경구 투여하고; 상기 경구 투여 후 10 초 내지 120 분, 30 초 내지 120 분, 30 초 내지 100 분, 30 초 내지 90 분, 30 초 내지 60 분, 1 분 내지 60 분, 1 분 내지 45 분, 1 분 내지 30 분, 1 분 내지 20 분, 또는 1 분 내지 15 분, 1 분 내지 90 분, 5 분 내지 60 분, 10 분 내지 60 분, 5 분 내지 45 분, 10 분 내지 45 분, 15 분 내지 30 분, 5 분 내지 30 분, 5 분 내지 15 분, 또는 10 분 내지 20 분의 지연 기간 내에, 또는 약 10 초 미만, 약 1 분 미만, 약 2.5 분 미만, 약 5 분 미만, 약 7.5 분 미만, 약 10 분 미만, 약 15 분 미만, 약 20 분 미만, 약 30 분 미만, 약 120 분 미만, 약 100 분 미만, 약 90 분 미만, 약 75 분 미만, 약 60 분 미만, 약 50 분 미만, 약 45 분 미만, 또는 약 40 분 미만의 기간 내에, 상기 환자에게서 성취된 상응하는 치료 효과를 측정하고; 상기 성취된 치료 효과의 정도가 상기 표적 치료 효과보다 적은 경우, 상기 표적 치료 효과가 성취될 때까지 상기 경구 투여 및 측정 단계를 반복함을 포함한다. 상기 단계들을 상기 표적 치료 효과를 성취하기 위해 필요한 만큼 많이 반복할 수 있다. 상기 투여되는 클로피도그렐의 양은 일반적으로 약 50 내지 600 ㎎, 0.1 내지 900 ㎎, 1 내지 900 ㎎, 10 내지 900 ㎎, 0.1 내지 100 ㎎, 25 내지 750 ㎎, 50 내지 600 ㎎, 75 내지 600 ㎎, 75 내지 500 ㎎, 100 내지 300 ㎎, 100 내지 400 ㎎, 150 내지 600 ㎎, 또는 200 내지 450 ㎎, 200 내지 400 ㎎, 300 내지 600 ㎎, 300 내지 900 ㎎, 600 내지 900 ㎎, 약 0.1 ㎎, 약 0.75 ㎎, 약 1 ㎎, 약 2 ㎎, 약 5 ㎎, 약 7.5 ㎎, 약 10 ㎎, 약 12.5 ㎎, 약 15 ㎎, 약 20 ㎎, 약 25 ㎎, 약 30 ㎎, 약 40 ㎎, 약 50 ㎎, 약 75 ㎎, 약 100 ㎎, 약 150 ㎎, 약 200 ㎎, 약 225 ㎎, 약 300 ㎎, 약 375 ㎎, 약 450 ㎎, 약 525 ㎎, 약 600 ㎎, 약 675 ㎎, 약 750 ㎎, 약 900 ㎎의 범위일 것이다. 상기 지연 기간은 일반적으로 10 초 내지 120 분, 30 초 내지 120 분, 30 초 내지 100 분, 30 초 내지 90 분, 30 초 내지 60 분, 1 분 내지 60 분, 1 분 내지 45 분, 1 분 내지 30 분, 1 분 내지 20 분, 또는 1 분 내지 15 분, 1 분 내지 90 분, 5 분 내지 60 분, 10 분 내지 60 분, 5 분 내지 45 분, 10 분 내지 45 분, 15 분 내지 30 분, 5 분 내지 30 분, 5 분 내지 15 분, 또는 10 분 내지 20 분이거나, 또는 약 10 초 미만, 약 1 분 미만, 약 2.5 분 미만, 약 5 분 미만, 약 7.5 분 미만, 약 10 분 미만, 약 15 분 미만, 약 20 분 미만, 약 30 분 미만, 약 120 분 미만, 약 100 분 미만, 약 90 분 미만, 약 75 분 미만, 약 60 분 미만, 약 50 분 미만, 약 45 분 미만, 또는 약 40 분 미만 이내이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "약" 이란 용어는 지시된 값의 +/-10%를 의미하는데 사용된다.
상기 설명 및 하기 실시예들에 비추어, 당해 분야의 통상적인 숙련가는 본 발명을 과도한 실험 없이 청구된 바와 같이 실행할 수 있을 것이다. 상기는, 본 발명에 따른 제형의 제조에 대한 몇몇 과정들을 상세히 나타내는 하기의 실시예들을 참고로 더욱 잘 이해될 것이다. 이들 실시예에 인용된 모든 참고문헌들은 예시를 목적으로 한다. 하기의 실시예들은 총 망라된 것이 아니며, 본 발명에 의해 고려되는 다수의 실시태양들 중 단지 몇 개의 예시일 뿐이다.
<실시예>
실시예 1
클로피도그렐 바이설페이트의 용해도를 ∼20% w/v의 HP-β-CD, SBE-γ-CD, 캡티솔(등록상표)(SBE-β-CD), SBE-α-CD, SBE-α-CD, SBE-α-CE, SPE-α-CD, SPE-β-CD SPE-γ-CD, ADVASEP(등록상표)(SBE-β-CD) 및 α-CD(이때 각각 7.6, 6.1, 6.6, 2.4, 3.9, 5.4, 5, 5.6, 5.5 및 0(비 치환된)의 DS 값을 갖는다) 중에서 측정하였다. 이를 당해 분야에 널리 공지된 과정에 따라 수행하였다(Higuchi et al., in Phase Solubility Techniques, in Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation(Ed. C.N. Reilly, John Wiely & Sons Inc., Vol. 4(1965), pg. 117-212)(상기 문헌은 본 발명에 참고로 인용된다). 결과를 하기 표에 상세히 나타낸다.
Figure pat00003
실시예 2
클로피도그렐 바이설페이트의 수용액을 pH 5.5에서 제조하였다. 상기 제형은 캡티솔(등록상표)(SBE-β-CD, DS = 6.6)(39.0% 중량/부피) 및 클로피도그렐 바이설페이트를 포함하였다. 사용된 양을 하기 표에 나타낸다.
성분 양
클로피도그렐 바이설페이트 300.0 ㎎(229.9 ㎎ 클로피도그렐에 상당함)
SBE-β-CD 39.0 g(무수 기준)
나트륨 포스페이트, 일염기성 완충제 0.2 M
하기의 과정을 사용하여 상기 제형을 제조하였다. 39 g의 SBE-β-CD를 일염기성 완충제인 나트륨 포스페이트 약 70 ㎖에 가하고 실온에서 혼합하면서 용해시켰다. 상기 용액에, 300 ㎎의 클로피도그렐 바이설페이트를 가하고 상기 용액에 교반하면서 용해시켰다. 상기 용액의 pH를 필요에 따라 수산화 나트륨으로 pH 5.5로 조절하고 상기 용액을 완충제의 첨가에 의해 100 ㎖의 최종 부피로 만들었다.
실시예 3
클로피도그렐 바이설페이트의 수용액을 제조하였다. 상기 제형은 SBE7-β-CD[DS = 6.6](39% 중량/부피)를 포함하였다. 상기 과정은 일염기성 완충제인 0.1M 나트륨 포스페이트를 0.2M 대신에 사용함을 제외하고 실시예 2의 과정과 동일하였다. 최종 pH는 5.52였다.
실시예 4
클로피도그렐 바이설페이트의 수용액을 pH 7.97에서 제조하였다. 상기 제형은 캡티솔(등록상표)(SBE-β-CD, DS = 6.6)(39.0% 중량/부피) 및 클로피도그렐 바이설페이트를 포함하였다. 사용된 양을 하기 표에 나타낸다.
성분 양
클로피도그렐 바이설페이트 300.0 ㎎(229.9 ㎎ 클로피도그렐에 상당함)
SBE-β-CD 39.0 g(무수 기준)
나트륨 포스페이트, 일염기성/이염기성 완충제 0.2 M
하기의 과정을 사용하여 상기 제형을 제조하였다. 39 g의 SBE-β-CD를 일염기성/이염기성 완충제인 나트륨 포스페이트 약 70 ㎖에 가하고 실온에서 혼합하면서 용해시켰다. 상기 용액에, 300 ㎎의 클로피도그렐 바이설페이트를 가하고 상기 용액에 교반하면서 용해시켰다. 상기 용액의 pH를 필요에 따라 수산화 나트륨으로 pH 7.97로 조절하고 상기 용액을 완충제의 첨가에 의해 100 ㎖의 최종 부피로 만들었다.
실시예 5
클로피도그렐 바이설페이트의 수용액을 제조하였다. 상기 제형은 SBE-β-CD[DS = 6.6](39% 중량/부피)를 포함하였다. 상기 과정은 일염기성/이염기성 완충제인 0.1M 나트륨 포스페이트를 0.2M 완충제 대신에 사용함을 제외하고 실시예 4의 과정과 동일하였다. 최종 pH는 8.03이었다.
실시예 6
클로피도그렐 바이설페이트의 수용액을 pH 5.50에서 제조하였다. 상기 제형은 HP-β-CD[DS = 4.3](∼25.0% 중량/부피) 및 클로피도그렐 바이설페이트를 포함하였다. 사용된 양을 하기 표에 나타낸다.
성분 양
클로피도그렐 바이설페이트 300.0 ㎎(229.9 ㎎ 클로피도그렐에 상당함)
HP-β-CD 25.0 g(무수 기준)
나트륨 포스페이트, 일염기성 완충제 0.2 M
하기의 과정을 사용하여 상기 제형을 제조하였다. 25 g의 HP-β-CD를 일염기성 완충제인 나트륨 포스페이트 약 70 ㎖에 가하고 실온에서 혼합하면서 용해시켰다. 상기 용액에, 300 ㎎의 클로피도그렐 바이설페이트를 가하고 상기 용액에 교반하면서 용해시켰다. 상기 용액의 pH를 필요에 따라 수산화 나트륨으로 pH 5.50로 조절하고 상기 용액을 완충제의 첨가에 의해 100 ㎖의 최종 부피로 만들었다.
실시예 7
클로피도그렐 바이설페이트의 수용액을 제조하였다. 상기 제형은 HP-β-CD[DS = 4.3](25% 중량/부피)를 포함하였다. 상기 과정은 일염기성 완충제인 0.1M 나트륨 포스페이트를 0.2M 대신에 사용함을 제외하고 실시예 6의 과정과 동일하였다. 최종 pH는 5.52였다.
실시예 8
클로피도그렐 바이설페이트의 수용액을 pH ∼8.0에서 제조하였다. 상기 제형은 HP-β-CD[DS = 4.3](∼25.0% 중량/부피) 및 클로피도그렐 바이설페이트를 포함하였다. 사용된 양을 하기 표에 나타낸다.
성분 양
클로피도그렐 바이설페이트 300.0 ㎎(229.9 ㎎ 클로피도그렐에 상당함)
HP-β-CD 25.0 g(무수 기준)
나트륨 포스페이트, 일염기성/이염기성 완충제 0.2 M
하기의 과정을 사용하여 상기 제형을 제조하였다. 25 g의 HP-β-CD를 일염기성/이염기성 완충제인 나트륨 포스페이트 약 70 ㎖에 가하고 실온에서 혼합하면서 용해시켰다. 상기 용액에, 300 ㎎의 클로피도그렐 바이설페이트를 가하고 상기 용액에 교반하면서 용해시켰다. 상기 용액의 pH를 필요에 따라 수산화 나트륨으로 pH 7.97로 조절하고 상기 용액을 완충제의 첨가에 의해 100 ㎖의 최종 부피로 만들었다.
실시예 9
클로피도그렐 바이설페이트 및 HP-β-CD[DS = 4.3](25% 중량/부피)를 함유하는 수용액을 제조하였다. 상기 과정은 일염기성/이염기성 완충제인 0.1M 나트륨 포스페이트를 0.2M 대신에 사용함을 제외하고 실시예 8의 과정과 동일하였다. 최종 pH는 8.05였다.
실시예 10
클로피도그렐 바이설페이트의 수용액을 pH ∼5.50에서 제조하였다. 상기 제형은 캡티솔(등록상표)(SBE7-β-CD, DS = 6.6)(37.0% 중량/부피) 및 클로피도그렐 바이설페이트를 포함하였다. 사용된 양을 하기 표에 나타낸다.
성분 양
클로피도그렐 바이설페이트 2.45 g(1.88 g의 클로피도그렐에 상당함)
SBE-β-CD 92.5 g(무수 기준)
시트르산/나트륨 시트레이트 완충제 0.2 M
하기의 과정을 사용하여 상기 제형을 제조하였다. SBE-β-CD(DS = 6.6)(92.5 g)를 시트르산/나트륨 시트레이트 완충제(0.2M) 약 200 ㎖에 가하고 실온에서 혼합하면서 용해시켰다. 상기 용액에, 2.45 g의 클로피도그렐 바이설페이트를 가하고 상기 용액에 교반하면서 용해시켰다. 상기 등명한 용액을 완충제로 250 ㎖의 최종 부피 및 5.50의 최종 pH로 만들었다.
실시예 11
클로피도그렐 바이설페이트의 수용액을 제조하였다. 상기 제형은 SBE-β-CD[DS = 6.6](37% 중량/부피)를 포함하였다. 상기 과정은 상기 용액을 2.5 ㎖의 충전 부피로 10 ㎖ 혈청 바이알에 충전함을 제외하고 실시예 10의 과정과 동일하였다. 상기 바이알을 동결 건조기, 예를 들어 듀라 드라이 II MP 콘덴서 모듈(Dura Dry II MP Condenser Module)에 부착된 FTS 시스템의 듀라 드라이 트레이 건조기로 옮겼다. 이어서 상기 동결건조물을 멸균 수를 사용하여 재조성하여 등명한 용액을 제공하였다.
실시예 12
클로피도그렐 바이설페이트의 수용액을 pH ∼5.50에서 제조하였다. 상기 제형은 캡티솔(등록상표)(SBE-β-CD, DS = 6.6)(37.0% 중량/부피) 및 클로피도그렐 바이설페이트를 포함하였다. 사용된 양을 하기 표에 나타낸다.
성분 양
클로피도그렐 바이설페이트 2.45 g(1.88 g의 클로피도그렐에 상당함)
SBE-β-CD 92.5 g(무수 기준)
시트르산/나트륨 시트레이트 완충제 0.1 M
하기의 과정을 사용하여 상기 제형을 제조하였다. SBE-β-CD(92.5 g)를 시트르산/나트륨 시트레이트 완충제(0.1 M) 약 200 ㎖에 가하고 실온에서 혼합하면서 용해시켰다. 상기 용액에, 2.45 g의 클로피도그렐 바이설페이트를 가하고 상기 용액에 교반하면서 용해시켰다. 상기 등명한 용액을 완충제로 250 ㎖의 최종 부피 및 5.48의 최종 pH로 만들었다.
실시예 13
클로피도그렐 바이설페이트의 수용액을 제조하였다. 상기 제형은 SBE-β-CD[DS = 6.6](37% 중량/부피)를 포함하였다. 상기 과정은 상기 용액을 동결 건조기, 예를 들어 듀라 드라이 II MP 콘덴서 모듈에 부착된 FTS 시스템의 듀라 드라이 트레이 건조기로 동결건조시킴을 제외하고 실시예 12의 과정과 동일하였다. 상기 동결건조물을 멸균 수를 사용하여 재조성하여 등명한 용액을 제공하였다.
실시예 14
클로피도그렐 바이설페이트의 수용액을 제조하였다. 상기 제형은 20% 중량/부피 농도의 캡티솔(등록상표)(SBE-β-CD, DS = 6.6), 과잉의 클로피도그렐 바이설페이트 및 계면활성제, 폴리솔베이트 80(트윈 80(등록상표)) 및 폴리에틸렌 글리콜-15-하이드록시스테아레이트(솔루톨(등록상표))를 포함하였다. 임의의 캡티솔(등록상표)(SBE-β-CD, DS = 6.6) 없이 상이한 농도의 계면활성제(트윈 80(등록상표)) 및 솔루톨(등록상표)) 샘플을 또한 약 5.5의 pH에서 제형화하였다. 상기 샘플들을 ∼20 내지 25 ℃의 실온에서 24 시간 이상 혼합함으로써 평형화 후에 클로피도그렐 함량에 대해 분석하였다. 각 성분의 몰 첨가량 및 용액 중에서 분석된 생성된 클로피도그렐 량을 표 10, 11, 12 및 13에 나타낸다.
캡티솔의 농도 트윈 80의 농도 용해된 클로피도그렐의 농도
M(% w/v) M(% w/v) M ㎎/㎖
0.92(20%) 0.076(10%) 0.029 9.22
0.92(20%) 0.038(5%) 0.078 25.1
0.92(20%) 0.015(2%) 0.064 20.8
0.92(20%) 0.008(1%) 0.056 18.1
0.92(20%) 0.004(0.5%) 0.023 7.40
0.92(20%) 0.00076(0.1%) 0.007 2.30
0.92(20%) 0(0%) 0.015 4.69
캡티솔의 농도 트윈 80의 농도 용해된 클로피도그렐의 농도
M M(% w/v) M ㎎/㎖
0 0.076(10%) 0.101 32.6
0 0.038(5%) 0.124 39.9
0 0.015(2%) 0.050 16.0
0 0.008(1%) 0.056 15.2
0 0.004(0.5%) 0.047 8.89
0 0.00076(0.1%) 0.005 1.67
0 0(0%) 0.0003 0.11
캡티솔의 농도 솔루톨의 농도 용해된 클로피도그렐의 농도
M(% w/v) ㎎/㎖(% w/v) M ㎎/㎖
0.92(20%) 100(10%) 0.071 29.8
0.92(20%) 50(5%) 0.067 28.0
0.92(20%) 25(2.5%) 0.043 17.6
0.92(20%) 10(1%) 0.021 8.9
0.92(20%) 0(0%) 0.015 4.69
캡티솔의 농도 솔루톨의 농도 용해된 클로피도그렐의 농도
M ㎎/㎖(% w/v) M ㎎/㎖
0 100(10%) 0.095 30.7
0 50(5%) 0.063 20.3
0 25(2.5%) 0.029 9.34
0 10(1%) 0.008 2.50
0 0(0%) 0.015 4.69
실시예 15
클로피도그렐 바이설페이트의 감미된 수용액을 제조하였다. 상기 제형은 캡티솔(등록상표)(SBE-β-CD, DS = 6.6)(37.7%, 중량/부피), 클로피도그렐 바이설페이트 및 만니톨을 포함하였다. 사용된 양을 하기 표에 나타낸다.
성분 양
클로피도그렐 바이설페이트 100 ㎎(∼76.0 ㎎의 클로피도그렐)
SBE-β-CD 3.77 g(무수 기준)
만니톨 1.00 g
하기의 과정을 사용하여 상기 제형을 제조하였다. 3.77 g의 SBE-β-CD를 멸균 여과된 물 약 7 ㎖에 가하였다. 상기 용액에, 100 ㎎의 클로피도그렐 바이설페이트 및 1.00 g의 만니톨을 가하고 상기 용액에 와동에 의해 용해시켰다. 상기 용액을 최종 부피 10 ㎖로 만들었다. 2 밀리리터의 상기 용액을 10 ㎖ 멸균 바이알에 넣고 동결 건조기, 예를 들어 듀라 드라이 II MP 콘덴서 모듈에 부착된 FTS 시스템의 듀라 드라이 트레이 건조기를 사용하여 동결건조시켰다. 상기 동결건조물을 멸균 여과된 물을 사용하여 재조성하여 1.80의 최종 pH를 갖는 등명한 용액을 제공하였다.
실시예 16
상기 제형은 캡티솔(등록상표)(SBE-β-CD, DS = 6.6)(∼37%), 클로피도그렐 바이설페이트 및 만니톨을 포함하였다. 상기 과정은 200 ㎎의 클로피도그렐 바이설페이트(클로피도그렐 152 ㎎)를 사용함을 제외하고 실시예 15의 과정과 유사하였다. 상기 재조성된 동결건조물은 1.52의 pH를 갖는 등명한 용액이었다.
실시예 17
클로피도그렐 바이설페이트의 수용액을 제조하였다. 상기 제형은 캡티솔(등록상표)(SBE-β-CD, DS = 6.6)(∼37%), 클로피도그렐 바이설페이트 및 D-글루코스를 포함하였다. 상기 과정은 D-글루코스를 만니톨 대신에 사용하고 재조성 후 최종 pH가 1.81임을 제외하고, 실시예 15의 과정과 유사하였다. 상기 재조성된 용액은 등명하였다.
실시예 18
상기 제형은 캡티솔(등록상표)(SBE-β-CD, DS = 6.6)(∼37%), 클로피도그렐 바이설페이트 및 D-글루코스를 포함하였다. 상기 과정은 클로피도그렐 바이설페이트 200 ㎎(클로피도그렐 152 ㎎)을 사용함을 제외하고, 실시예 17의 과정과 유사하였다. 상기 재조성된 동결건조물은 1.82의 pH를 갖는 등명한 용액이었다.
실시예 19
상기 클로피도그렐 액체 제형의 안정성을 열 또는 형광에 의한 스트레스에의 노출 후에 측정하였다. 상기 제형은 클로피도그렐 바이설페이트 및 동몰량의 상이한 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체를 함유하였다. 모든 제형은 클로피도그렐 바이설페이트 3.0 ㎎/㎖(클로피도그렐 유리 염기 2.29 ㎎/㎖에 상당함) 및 사이클로덱스트린을 0.18 M로 함유하였다. 상기 사이클로덱스트린 제형을, 나트륨 포스페이트 일염기성/이염기성 완충제(0.1 M 및 0.2 M) 70 ㎖ 중에 적합한 양의 사이클로덱스트린을 용해시키고, 상기 클로피도그렐을 첨가하고, 상기 클로피도그렐이 모두 용해될 때까지 혼합함으로써 제조하였다. 상기 용액을 포스페이트 완충제로 100 ㎖의 최종 부피로 만들고 이어서 0.22 마이크론 밀렉스-GV 듀라포어(Millex-GV Durapore) 필터에 통과시켰다. 상기 용액들을 2 개의 pH ∼5.5 및 pH ∼8.0 모두 및 2 개의 온도 60 ℃ 및 40 ℃ 모두에서 평가하였다. 상기 용액들을 각각 HPLC에 의해 클로피도그렐의 함량 및 분해물의 존재에 대해 분석하였다. 각 용액의 분액(1.5 ㎖)을 또한 테플론을 댄 스크류 캡이 있는 1 드램 유리 바이알에 넣고 9일간 고 강도 형광(실배니아 쿨 화이트(Sylvania Cool White) 15 와트 램프의 뱅크로부터 ∼25 ㎝)에 노출시켜 보관하였다. 상기 9일의 보관 기간의 끝에서, 상기 샘플들을 각각 HPLC 방법에 의해 분석하고 상기 주 분해물 각각의 양을 상기 크로마토그램에서 보이는 클로피도그렐 피크 면적의 퍼센트로서 계산하였다.
상기 샘플들을 β-사이클로덱스트린 컬럼(200 x 4.0 ㎜), 및 pH ∼4에서 0.7 ㎖/분으로 유동하는 65% 메탄올:35% 0.1% 트라이에틸 암모늄 아세테이트 용액을 함유하는 이동 상을 사용하는 퍼킨 엘머 HPLC 시스템을 사용하여 분석하였다. 검출은 230 ㎚에서 UV 흡수에 의해 수행하였다. 클로피도그렐 체류 시간은 상기 분석 시스템을 사용하여 ∼18 분이었다.
실시예 20
클로피도그렐 바이설페이트의 수용액을 제조하였다. 상기 제형은 캡티솔(등록상표)(SBE-β-CD, DS = 6.6)(19.0%, 중량/부피) 및 클로피도그렐 바이설페이트를 포함하였다. 사용된 양을 하기 표에 나타낸다.
성분 양
클로피도그렐 바이설페이트 150.8 ㎎(115.6 ㎎의 클로피도그렐에 상당함)
SBE-β-CD 9.52 g(무수 기준)
상기 제형을 제조하기 위해서 9.52 g의 SBE-β-CD를 대략 30 ㎖의 멸균 여과된 물에 가하고 실온에서 혼합하면서 용해시켰다. 상기 용액에 150.8 ㎎의 클로피도그렐 바이설페이트를 가하고 교반하면서 상기 용액에 용해시켰다. 상기 용액을 50 ㎖의 최종 부피로 만들고 pH를 5.47로 조절하였다. 상기 용액의 밀도는 1.011 g/cc인 것으로 측정되었다. 상기 용액의 2.5 ㎖의 분액을 10 ㎖ 스코트(Schott) 유리 바이알에 넣고 동결 건조시켰다. 이어서 상기 샘플을 실시예 21에 개시된 생체 내 출혈 연구에 사용하였다.
실시예 21
출혈 시간 연구를 모델 동물로서 마우스를 사용하여 수행하였다. 상기 마우스에게 클로피도그렐 함유 제형을 20 그램의 마우스에 대해 꼬리 정맥 내로 주사에 의해 또는 경구 위관영양법에 의해 0.1 ㎖의 용량으로 투여하였다. 이는 클로피도그렐 바이설페이트 6.5 ㎎/㎏(클로피도그렐 베이스 5 ㎎/㎏에 상당함)의 용량에 상당한다. 투여 후 선택된 시간에, 각 꼬리 끝(0.3 ㎜)의 표준화된 횡 절개를 수행하고 이어서 상기 마우스를 37 ℃에서 염수를 함유하는 시험관에 담근 각 꼬리의 원위 2 ㎝를 사용하여 수직으로 바로 매달았다. 이어서 15 초의 출혈 정지 기간을 시작하는데 필요한 시간을 측정하였다. 180 초의 최대 정지 시간을 사용하였다.
실시예 20으로부터의 SBE-β-CD-클로피도그렐 제형을, 각 바이알을 5.1 ㎖의 주사용 멸균 수(용액 및 물의 밀도를 사용하여 계산하였다)로 재조성 하여 클로피도그렐 바이설페이트 1.3 ㎎/㎖을 함유하는 용액을 생성시킴으로써 제조하였다. 상기 용액을 모든 고체가 용해될 때까지 잘 교반하였다. 상기 용액 제형을 정맥 내 및 경구 용액 투여 모두에 사용하였다.
상업적으로 입수할 수 있는 약품인 플라빅스(등록상표)를 메틸셀룰로스 중의 경구 현탁액으로서 전달하였다. 하나의 정제를 분쇄하고 37.5 ㎖의 0.5% w/v 메틸셀룰로스에 현탁하여 클로피도그렐 바이설페이트 1.3 ㎎/㎖를 함유하는 현탁액을 제공하였다. 상기 플라빅스(등록상표) 현탁액을 경구로 전달하였다.
아스피린 100 ㎎/㎏을 양성 대조군으로서 사용하였다.
샘플링 섭생은 하기 표에 나타낸 바와 같다.
샘플 시점당 마우스의 # 시점
아스피린 대조군 5 30 분
SBE-β-CD-클로피도그렐(경구) 5 5, 10, 20, 30 분
SBE-β-CD-클로피도그렐(IV) 5 5, 10, 20, 30 분
분쇄되고 메틸셀룰로스에 현탁된 시판 제품 플라빅스(등록상표)(정제) 5 5, 10, 20, 30 분
실시예 22
경쟁 결합 연구를 클로피도그렐 바이설페이트와 아스피린(ASA, 아세틸 살리실산)을 사용하여 수행하였다. 수산화 나트륨을 이용하여 pH를 ∼5.5에서 유지시키는 자동 적정기 상에서 상기 연구를 수행하였다. 상기 필요량의 SBE-β-CD 및 아스피린을 먼저 0.2 ㎛ 밀리포어 여과된 물에 용해시키고 이어서 상기 자동 적정기로 옮겼다. 상기 용액에 과잉의 클로피도그렐 바이설페이트를 가하고 교반 및 pH ∼5.5에서 유지시키면서 2 시간 동안 평형화시켰다. 상기 SBE-β-CD 및 아스피린의 양을 하기 표에 나타낸다.
SBE-β-CD 함량
M(㎎/㎖)		 아스피린 함량
M(㎎/㎖)
0.0134(29.1 ㎎/㎖) 0.042(7.5 ㎎/㎖)
0.0125(272 ㎎/㎖) 0.111(20 ㎎/㎖)
0.0123(268 ㎎/㎖) 0.166(30 ㎎/㎖)
0.0161(34.8 ㎎/㎖) 아스피린 없음
평형화 후, 상기 용액들을 샘플링하고 클로피도그렐 함량에 대해 분석하였다.
실시예 23
상기 SBE-β-CD-클로피도그렐 바이설페이트 기재 제형의 용해를 시판되는 플라빅스 제형과 비교하였다. 상기 클로피도그렐의 2가지 형태를 제조하였다.
첫 번째 제형에서, 캡티솔과 클로피도그렐 바이설페이트의 예비형성된 복합체를, 멸균 여과된 물 100 ㎖에 SBE-β-CD(2.5 g)를 용해시켜 제조하였다. 여기에, 클로피도그렐 바이설페이트(980 ㎎)를 가하였다. 이어서 상기 용액을 부치(Buchi) 190 미니 분무 건조기를 사용하여 분무 건조시켰다.
두 번째 제형은 SBE-β-CD(2.5 g) 및 클로피도그렐 바이설페이트(980 ㎎)의 물리적 혼합물을 포함하였으며, 여기에서 상기 2 개의 성분을 칭량하고, 타정 직전에 고체 형태로 함께 철저히 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 타정 전에 윤활제로서 상기 제형에 첨가하였다.
각각의 정제는 마그네슘 스테아레이트(0.5% 중량/중량), SBE-β-CD(250 ㎎) 및 클로피도그렐 바이설페이트(98 ㎎, 이는 유리 염기 클로피도그렐 75 ㎎과 같다)를 함유하였다. 이는 75 ㎎의 유리 염기 클로피도그렐을 갖는 시판 제품인 플라빅스(등록상표)와 관련이 있다.
비교 용해 분석을 반켈(Vankel) vk7000 용해 장치를 사용하여 수행하였다. 50 rpm으로 회전하는 패들 방법을 사용하였으며 매질 온도를 37 ℃에서 유지시켰다. 상기 용해 매질은 pH ∼5.4의 시트르산/이나트륨 포스페이트 완충제 1000 ㎖이었다. 각각의 정제를 3회 중복 시험하였으며, 샘플링 시간은 5, 15, 30, 45 및 60 분이었고 이때 각 샘플을 35 ㎛ 필터를 통해 여과하였다. 이어서 상기 샘플을 클로피도그렐 바이설페이트 함량에 대해 분석하였다.
실시예 24
클로피도그렐 바이설페이트 및 티로피반 하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 수용액을 pH ∼5.5에서 제조하였다. 상기 제형은 캡티솔(등록상표)(SBE-β-CD, DS = 6.6)(39.0% 중량/부피), 클로피도그렐 바이설페이트 및 티로피반 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 포함하였다. 상기 사용된 양을 하기 표에 나타낸다.
성분 양
클로피도그렐 바이설페이트 100 ㎎(∼76.0 ㎎의 클로피도그렐에 상당함)
티로피반 하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.449 ㎎(0.4 ㎎의 티로피반에 상당함)
SBE-β-CD 3.90 g(무수 기준)
하기의 과정을 사용하여 상기 제형을 제조하였다. 3.90 g의 SBE-β-CD를 멸균수(약 7 ㎖)에 가하고 실온에서 혼합하면서 용해시켰다. 상기 용액에, 100 ㎎의 클로피도그렐 바이설페이트를 가하고 상기 용액에 교반하면서 용해시킨다. 이어서 티로피반 하이드로클로라이드 모노하이드레이트(0.449 ㎎)를 상기 용액에 용해시키고 pH를 필요에 따라 수산화 나트륨으로 pH ∼5.5로 조절한다. 상기 용액을 멸균수의 첨가에 의해 최종 부피 10.0 ㎖로 만든다.
실시예 25
클로피도그렐 바이설페이트 및 에녹사파린 나트륨의 수용액을 pH -5.5에서 제조한다. 상기 제형은 캡티솔(등록상표)(SBE-β-CD, DS = 6.6)(39.0% 중량/부피), 클로피도그렐 바이설페이트 및 에녹사파린 나트륨을 포함하였다. 상기 사용된 양을 하기 표에 나타낸다.
성분 양
클로피도그렐 바이설페이트 100 ㎎(∼76.0 ㎎의 클로피도그렐에 상당함)
에녹사파린 나트륨 10.5 ㎎
SBE-β-CD 3.90 g(무수 기준)
하기의 과정을 사용하여 상기 제형을 제조하였다. 3.90 g의 SBE-β-CD를 멸균수(약 7 ㎖)에 가하고 실온에서 혼합하면서 용해시켰다. 상기 용액에, 100 ㎎의 클로피도그렐 바이설페이트를 가하고 상기 용액에 교반하면서 용해시킨다. 이어서 에녹사파린 나트륨(10.5 ㎎)을 용해시키고 pH를 필요에 따라 수산화 나트륨 또는 염산으로 pH ∼5.5로 조절한다. 상기 용액을 멸균수의 첨가에 의해 최종 부피 10.0 ㎖로 만든다.
실시예 26
새로운 전혈 샘플을 환자로부터 채혈하고 혈소판 응집을 현장 의료 MICROS 세포 계수기(ABX Diagnostics) 및 플레이틀릿웍스(Plateletworks) 시험 플랫폼(Helena Laboratories)으로 측정한다. 상기 세포 계수기는 전통적인 전자 임피던스 세포 집계 원리를 이용하며 이때 비교 혈소판 집계를 항응고제로서 K3-EDTA를 함유하는 플레이틀릿웍스 튜브 중의 새로운 전혈 1 ㎖ 상에서 수행한다. 이어서 상기 샘플을 상기 세포 계수기에 통과시키고 혈소판 수를 측정한다. 상기 과정을 시트레이트와 20 μ몰/L ADP(아데노신-5'-다이포스페이트, 작용물질)를 모두 함유하는 플레이틀릿웍스 튜브 중의 두 번째 새로운 전혈 1 ㎖을 사용하여 반복한다. ADP의 존재 하에서 혈소판은 결합하여 응집한다. 상기 응집된 혈소판이 혈소판 크기의 임계 한계를 초과함에 따라, 상기 혈소판은 더 이상 개별적인 혈소판으로서 집계되지 않는다. 상기 작용물질과 비교 튜브간의 혈소판 수의 비를 혈소판 응집 퍼센트로서 계산한다.
실시예 27
공개된(open-label), 용량 점증 임상 시험을 건강한 성인 지원자에서 수행하여 하기와 같이 혈소판 응집 억제 효과 및 수성 액체 제형의 약동학을 측정하였다. 상기 연구로부터 획득된 데이터를 도 10 내지 14에 상세히 나타내며 이는 상기에 추가로 상세히 논의되어 있다.
목적:
PM 103 I.V.의 단일 상승 용량의 안전성 및 허용성을 평가하기 위함.
ADP-유발된, 혈소판 응집의 억제에 대한 PM103 I.V.의 용량 반응을 측정하기 위함.
혈장 중의 클로피도그렐, 클로피도그렐 카복실산 및 클로피도그렐 티올의 혈장 농도를 측정하기 위함.
계획:
PM103 I.V.의 6 개의 계획된 단일 정맥 내 용량(0.1 ㎎, 1.0 ㎎, 10 ㎎, 30 ㎎, 100 ㎎ 및 300 ㎎ 클로피도그렐)의 공개된, 상승하는 용량 점증 연구.
치료:
치료: PM103 I.V.(클로피도그렐 바이설페이트); 0.1 ㎎, 1.0 ㎎, 10 ㎎, 30 ㎎, 100 ㎎ 또는 300 ㎎
환자:
18 세 이상의, 72 명의 건강한 남성 또는 여성 지원자(코호트당 12 명)를 환자 허용성을 기준으로 하기의 계획된 코호트에 등록시켰다:
코호트 1: PM103 I.V. 0.1 ㎎, 단일 용량
코호트 2: PM103 I.V. 1.0 ㎎, 단일 용량
코호트 3: PM103 I.V. 10 ㎎, 단일 용량
코호트 4: PM103 I.V. 100 ㎎, 단일 용량
코호트 5: PM103 I.V. 30 ㎎, 단일 용량
코호트 6: PM103 I.V. 300 ㎎, 단일 용량
포함 기준:
18 세 이상의 건강한 남성 또는 여성이다. 임신가능한 여성은 상기 시험의 지속 기간 동안 의학적으로 허용 가능한 형태의 산아 제한을 사용해야 하며 상기 연구 시설에 체크인하여 선별 시 음의 혈청 임신 테스트를 가져야 한다.
18 내지 35 ㎏/㎡(포함) 범위 내의 BMI를 갖는다.
상기 연구원과 유효하게 소통할 수 있다.
상기 클리닉에 선별 방문 시 또는 내원 시 수행된, 병력, 신체 검사 또는 실험 평가에 의해 측정 시 현저한 질병이나 비정상적인 실험값이 없다.
어떠한 임상적으로 현저한 박동수, 리듬 또는 전도의 이상 없이 정상적인 12-유도 심전도를 갖는다.
투여 전 과거 6 개월간 흡연한 적이 없는 것으로서 규정지은 비흡연자이다.
연구 약물을 제공하기 전에 상기 연구의 성질 및 위험을 적절히 보고하고 서면 동의서를 제공한다.
≥125,000/㎕의 정상 혈소판 수를 갖는다.
과정:
플라빅스(등록상표) 예비 선별:
상기 선별 기준을 성공적으로 충족하는 환자들의 클로피도그렐 용량 유효성 선별에 대한 일정표를 만들었다. 상기 환자에게 플라빅스(등록상표)(300 ㎎)의 1 회 경구 용량을 제공하고 안전성 및 허용성에 대해 모니터하였으며 투여 전(선별 기준선) 및 투여 후 2 시간째에 혈소판 응집 평가를 수행하였다.
주 연구:
코호트 1, 2, 3, 4 및 6은 2 개의 단계를 포함하였다. 단계 1은 2 명의 환자로 이루어졌다. 단계 2는 단계 1 후 24 시간 이후에 투여되었으며(안전성 우려가 없는 것으로 추정한다) 10 명의 환자들로 이루어졌다. 연구 과정은 상기 두 단계 모두 동일하였다. 코호트 5는 12 명의 환자로 이루어졌으며 모든 환자들에게 같은 날 투여하였다. 상기 연구에 대한 과정은 하기와 같았다:
14일의 최소 선별 후 세척 기간 후(아스피린, 다른 비 스테로이드성 소염 약물, 또는 혈소판 기능에 영향을 미치는 것으로 공지된 다른 약물들의 사용을 포함하지 않는다), 각각의 유자격 환자가 -1일째의 저녁에 진료소로 복귀하였다. 1일째에 환자들에게 PM103 I.V.를 제공할 것이다.
투여하기 대략 1 시간 전에, IV 포트를 투여에 사용되는 팔(팔 #1)의 주맥 부위에 삽입하였다. 0 시간째에 0.1 ㎎(코호트 1), 1.0 ㎎(코호트 2), 10 ㎎(코호트 3), 및 30 ㎎(코호트 5)에 대해서 PM103 I.V.을 함유하는 주사기를 상기 IV 포트에 부착하고 상기 연구 제형을 일시 찌르기 주사(IV 찌르기)로서 투여하였다. 0 시간째에 100 ㎎ 용량(코호트 4)의 경우, 40 ㎖ 중의 PM103 I.V. 100 ㎎을 함유하는 유리병을 상기 IV 포트에 부착하고 상기 연구 약물을 4 분에 걸쳐 주입으로서 투여하였다(10 ㎖/분). 0 시간째에 300 ㎎ 용량(코호트 6)의 경우, 120 ㎖ 중의 PM103 I.V. 300 ㎎을 함유하는 유리병을 상기 IV 포트에 부착하고 상기 연구 약물을 8 분에 걸쳐 주입으로서 투여하였다(15 ㎖/분). 상기 연구 약물 투여를 완료한 직후에 상기 IV 포트를 NSS 3 ㎖로 플러싱하고 상기 포트가 투여 개시 1 시간 후에 제거될 때까지 상기 팔에서 유지시켰다. 환자들을 상기 24-시간 채혈에 이어서 2일째에 상기 진료소에서 퇴원시켰다. 환자들은 부작용의 평가를 위해 투여 후 대략 36 시간째에(2일째에) 다시 상기 진료소로 돌아왔다.
0.1 ㎎(코호트 1), 1.0 ㎎(코호트 2) 및 10 ㎎(코호트 3)으로의 투여를 7일 이상 분리시키고, 다음 용량 수준으로 진행하기 전에 안전성 및 유효성 평가를 할 수 있었다. 코호트 4(100 ㎎)를 코호트 3에 이어서 적어도 14일째에 투여하였다. 코호트 5(30 ㎎)를 코호트 4에 이어서 적어도 7일째에 투여하였다. 코호트 6(300 ㎎)을 코호트 5에 이어서 적어도 7일째에 투여하였다.
약동학(Pharmacokinetics):
클로피도그렐, 클로피도그렐 카복실산 및 클로피도그렐 티올 농도의 측정을 위한 혈장 샘플을 기준선(투여 전), 투여 개시 후 1, 5, 10, 20 및 30 분째, 및 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시간째에 팔 #2(투여에 사용되지 않은 팔)로부터 획득하였다.
약동학 변수들을 표준의 구획화되지 않은 방법을 사용하여 클로피도그렐, 클로피도그렐 카복실산 및 클로피도그렐 티올에 대해 계산하였다. 계산을 윈논린(WinNonlin)(버전 5.0.1)을 사용하여 수행하였다. 표준 변수는 Cmax, Tmax 및 AUCT를 포함하는 것으로 예상되었다. 변수 λZ, T1/2 및 AUC를 농도 대 시간 곡선의 말단 부분에서 충분한 포인트를 얻을 수 있을 때마다 계산하였다.
약력학(Pharmacodynamics):
임피던스 방법(상기 문헌[Dyszkiewicz-Korpanty et al.] 참조)을 사용하여 ADP-유발된 혈소판 응집 억제를 측정하기 위한 혈액 샘플을 기준선(내원일, -1일째), 투여 개시 후 15 및 30 분, 및 2, 5, 및 24 시간째에 팔 #2(투여에 사용되지 않은 팔)로부터 획득하였다.
통계학적 분석:
모든 약동학 결과들을 적합한 설명적인 통계학을 사용하여 치료 그룹에 의해 요약하였다. 용량 균형을 용량 수준에 의한 평균 AUC, AUCT 및 Cmax의 플롯을 사용하여 평가하였다.
상기 임피던스 방법을 사용한 상기 ADP-유발된 혈소판 응집 억제 결과를 치료 그룹 및 시점에 의해 요약하였다. 최대 혈소판 억제% 및 혈소판 억제% 곡선 아래 면적을 각 개인에 대해 계산하고 치료 그룹에 의해 요약하였다.
안전성 평가:
모든 안전성 변수(부작용, 활력 징후 측정, 임상 실험 결과, 심전도 결과 및 다른 안전성 변수를 포함한다)를 환자 및 도메인에 의해 목록으로 나타내었다. 상기 모든 부작용(AE), 치료-응급 부작용, 및 치료 관련된 부작용의 발생을 MedDRATM 바람직한 용어, 체계적인 기관 등급, 및 치료 그룹에 의해 표로 작성하였다. 모든 실험 결과, 활력 징후 측정, 및 다른 안전성 변수들을 적합한 설명적인 통계학을 사용하여 요약하였다. 치료 응급 실험 이상의 발생을 요약하고 실험실 시험에 의해 목록으로 나타내었다. 가설 시험은 수행하지 않았다.
본 발명에 인용된 모든 참고문헌들은 참고로 인용된다.
상기는 본 발명의 특정 실시태양들에 대한 상세한 설명이다. 본 발명의 특정한 실시태양들을 예시를 목적으로 본 발명에 개시하였지만, 본 발명의 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 다양한 변경들을 수행할 수 있음을 알 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구의 범위를 제외하고, 제한되지 않는다. 본 발명에 개시되고 청구된 모든 실시태양들을 본 발명의 내용에 비추어 과도한 실험 없이 수행하고 실행할 수 있다.

Claims (10)

  1. 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린(SAE-CD)의 등명한 수용액을 포함하는 조성물로서,
    상기 SAE-CD는 하기 화학식 1의 화합물 또는 화합물들의 혼합물이고,
    상기 클로피도그렐이 등몰량의 하이드록시프로필-사이클로덱스트린(HP-CD) 존재 하에서의 클로피도그렐에 비해 상기 SAE-CD의 존재 하에서 향상된 안정성을 나타내는 조성물:
    <화학식 1>
    Figure pat00004

    상기 식에서,
    n은 4, 5 또는 6이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6알킬렌)-SO3 - 기이며, R1 내지 R9 중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6알킬렌)-SO3 - 기이고,
    S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9는 각각 독립적으로 약학적으로 허용 가능한 양이온이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 클로피도그렐이 등몰량의 하이드록시프로필-사이클로덱스트린(HP-CD) 존재 하에서의 클로피도그렐의 키랄 전환(chiral inversion) 속도에 비해 감소된 상기 SAE-CD 존재 하에서의 키랄 전환 속도를 경험하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 클로피도그렐이 등몰량의 하이드록시프로필-사이클로덱스트린(HP-CD) 존재 하에서의 클로피도그렐 분해 속도에 비해 감소된 상기 SAE-CD 존재 하에서의 분해 속도를 경험하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    산성화제, 알칼리화제, 수성 담체, 항진균제, 항균제, 산화방지제, 제 2 치료제, 완충제, 벌크화제, 착화 촉진제, 동결방지제, 밀도 개질제, 전해질, 풍미제, 향료, 동결건조 보조제, 보존제, 가소제, 용해도 향상제, 안정화제, 감미제, 표면 장력 개질제, 휘발성 개질제, 점도 개질제, 또는 이들의 조합을 더 포함하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    비스테로이드성 소염 약물, 항응고제, 선택성 인자 Xa 억제제, 직접적인 트롬빈 억제제, 항혈소판제, 혈소판 응집 억제제, 당단백질 IIb/IIIa 억제제, 겸상 세포 억제제, 혈류 유동제, 혈전 용해제, 혈전 용해 효소, 진통제, 하이드록시유레아, NSAID, 항생제; 철 킬레이터, 기관지확장제, 이뇨제, 불안완화제, α-작용물질, 하이드랄라진, 펜톡시필린, 딜티아젬, 류프로리드, 플루타미드, 다이에틸스틸베스트롤, 아스피린, 와파린, 비분획 헤파린, 저 분자량 헤파린, 합성 펜타사카라이드, 히루딘, 알가트로반, 이부프로펜, 나프록센, 슐린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 설핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 티로피반, 엡티피바티드, 아브식시맵, 멜라가트란, 디설파토히루딘, 개질된 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트렙플라세, 유로키나제, 실로스타졸, 디피리다몰 ,스트렙토키나제, 아세트아미노펜, 아스코르브산, 아지쓰로마이신, 부메타니드, 세포탁심, 세프트리악손, 세팔로스포린, 클린다마이신, 코데인, 데페라시록스, 데페록시민, 에피네프린, 에리쓰로마이신, 에틸에프린, 에토돌락, 페노프로펜, 펜타닐, 엽산, 퓨로세미드, 하이드로코돈, 하이드로몰폰, 하이드록시유레아, 하이드록시진 파모에이트, 이부프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 로라제팜, 멜록시캄, 메페리딘, 메타돈, 미다졸람, 몰핀, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 옥시코돈, 페니실린 유도체, 페니실린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 프로폭시펜, 슈도에페드린, 레미펜타닐, 터부탈린, 톨메틴, 톨세미드, 반코마이신, 조직 플라스미노겐 활성화제(TPA)로 이루어진 군에서 선택되는 제 2 치료제를 더 포함하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    SAE-CD 대 클로피도그렐의 비율이 6:1 내지 100:1인 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    pH가 5 이상인 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    pH가 3.5 이하인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 클로피도그렐의 경구 또는 비경구적 사용 후 상기 클로피도그렐의 치료 개시까지의 시간을 감소시키기 위한 조성물로서, 상기 조성물에 의해 제공되는 상기 클로피도그렐의 치료 개시까지의 시간이, SAE-CD를 포함하지 않고, 같은 용량의 클로피도그렐을 함유하는 경구 사용된 비교 조성물(reference composition)에 의해 제공되는 클로피도그렐의 치료 개시까지의 시간보다 적은 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 환자에게서 출혈 시간을 증가시키는 데 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 900 ㎎ 이하의 클로피도그렐을 포함하고, 상기 환자의 출혈 시간을 상기 조성물의 사용 후 120 분 이하의 기간 동안 10% 이상까지 증가시키는 조성물.
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