KR20160021343A - 케스케이드 반응을 통한 인덴 유도체의 효율적 합성방법 - Google Patents

케스케이드 반응을 통한 인덴 유도체의 효율적 합성방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 케스케이드 반응을 통한 인덴 유도체의 효율적 합성방법에 관한 것으로서, 다이아조 화합물의 가열 분해를 통한 1H-인덴-3-카르복사미드(1H-indene-3-carboxamides) 및 1H-인덴-3-카르복실레이트(1H-indene-3-carboxylate) 유도체 합성에 대한 새로운 원-팟 케스케이드 접근법을 개발하였다. 다양한 방향족 및 헤테로 방향족 알데히드와 함께, 지방족 또는 방향족 1차 아민 및 지방족 알콜 또는 페놀 유도체를 친핵성 성분으로 사용하였다. 무-촉매 다결합생성반응(multicomponent reaction)은 다양한 기능화된 인덴 유도체 합성을 가능하게 하였는데, 이는 천연물 및 의약품의 합성에 있어 다양하게 적용될 수 있다.

Description

케스케이드 반응을 통한 인덴 유도체의 효율적 합성방법{Efficient synthesis of indene derivatives by cascade reactions}
본 발명은 케스케이드 반응을 통한 인덴 유도체의 효율적 합성방법에 관한 것이다.
인덴(indene)은 다양한 천연물 및 의약품으로 사용하고 있는 화합물에서 기본 골격으로 널리 발견되고 있다(도 1). 이러한 인덴-기반의 분자구조는 항종양성, 항균성, 항염증성, 아로마타제(aromatase) 억제 활성 및 세포독성과 같은 넓은 범위의 생물학적 활성을 나타내고 있고, 이들 중 일부는 액티브한 약물로서 현재 평가 중에 있다. 또한, 인덴 유도체는 기능성 물질의 합성 및 올레틴 중합을 위한 메탈로센(metallocene) 복합체 합성을 위한 빌딩 블록(building block)으로서 널리 사용되고 있다.
인덴 화합물의 중요성 및 유용성으로 인해, 분자 내(intramolecular) 고리화 반응 및 분자간(intermolecular) 고리화 반응을 기반으로 한 인덴 유도체를 제작하기 위해 다양한 합성 방법이 개발되고 있다. 대표적인 분자 내 접근법은 적절히 치환된 사이클로프로펜(cyclopropenes)의 고리 확장, 루이스산(Lewis acid)을 촉매로 하는 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 고리화 반응, 브론스테드 산(Bronsted acid)을 촉매로 하는 알킬 아릴-1,3-디엔(alkyl aryl-1,3-dienes)의 고리화 반응, 전이 금속을 촉매로 하는 알킨(alkynes)의 고리화 반응 및 금을 촉매로 하는 벤젠-1,2-디알킨(benzene-1,2-dialkynes)의 고리이성질체화 반응이 포함된다.
또한, 인덴 합성을 위한 여러 효과적인 분자간 접근법도 보고되고 있는데, 방향족 알디민(aldimine) 및 아세틸렌의 [3+2] 고리화(annulation) 반응, 구리를 촉매로하는 아릴알킨(arylalkynes) 및 방향족 설포닐 클로라이드(sulfonyl chlorides)의 아릴성 고리화 반응, 팔라듐을 촉매로 하는 아릴 아이오다이드(aryl iodide) 및 내부 알킨의 카보요오드화(carboiodination) 반응, FeCl3를 촉매로 하는 N-벤질 설폰아미드(N-benzylic sulfonamides) 및 2개의 치환기를 가진 알킨의 고리화 반응, 루이스산을 촉매로 하는 아지리딘(aziridines) 및 프로파길 알콜(propargyl alcohols) 간의 케스케이드 반응, FeCl3를 촉매로 하는 N-알킬 설폰아미드(N-alkyl sulfonamides)에 대한 아릴알렌(arylallenes)의 고리화 반응 및 팔라듐을 촉매로 하는 디에틸 2-(2-(1-알키닐)페닐)말로네이트 (diethyl 2-(2-(1-alkynyl)phenyl)malonate) 및 유기 할로겐화물(halide)의 카보고리화(carboannulation) 반응이 포함된다.
상기와 같은 장점에도 불구하고, 현재 존재하는 많은 합성 방법들은 기능성이 떨어지거나, 반응시간이 길거나, 값비싼 전이 금속 촉매가 필요하다거나, 반응 조건이 까다롭다는 단점들이 보이고 있다. 따라서, 이러한 단점들을 개선하기 위해서, 좀 더 환경적으로 편하고 효과적인 방법이 여전히 요구되었는데, 이에 본 발명자들은 다이아조(diazo) 화합물의 특징적인 반응성에 따른 새로운 접근법을 개발하게 되었다. 다이아조카보닐(diazocarbonyl) 화합물의 분해는 유기 합성에 있어 중요한 반응 중 하나이다. 이들 중, 울프 자리올김반응(Wolff rearrangement)은 반응성이 큰 케텐(ketene) 중간체를 형성하는 유기합성에서 아주 유용한 반응이다. 상기 방법은 DNA 절단, β-펩타이드, 약물 전달 및 광친화성 표지(photoaffinity labeling)에 있어서 다양하게 적용될 수 있다.
한국등록특허 10-1214005(2012.12.13 등록)
본 발명의 목적은 다이아조 화합물; 아민계 화합물, 아닐린계 화합물, 지방족 알콜 및 페놀 유도체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 화합물; 및 알데히드계 화합물을 반응시켜 인덴 유도체를 합성하는 방법을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 다이아조 화합물; 아민계 화합물, 아닐린계 화합물, 지방족 알콜 및 페놀 유도체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 화합물; 및 알데히드계 화합물을 반응시켜 화학식 2로 표시되는 1H-인덴-3-카르복사미드(1H-indene-3-carboxamides) 또는 화학식 3으로 표시되는 1H-인덴-3-카르복실레이트(1H-indene-3-carboxylate)를 제조하는, 인덴 유도체의 합성방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pat00001

<화학식 2>
Figure pat00002

<화학식 3>
Figure pat00003
상기 화학식 1 내지 3에서, R은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 치환기이며,
R1은 수소, C1-C6 알킬, 트립틸(tryptyl), 벤질, 페닐, 메톡시페닐 및 플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 페네틸(phenethyl),
Figure pat00004
[여기에서 R4는 수소, 메틸 또는 메톡시임] 및
Figure pat00005
로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R3는 페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 벤즈알데히드, 페닐아세테이트, 나프탈렌, 퓨란, 사이오펜(thiophene), 바이사이오펜(bithiophene), 피롤(pyrrole) 및 인돌(indole)로 이루어진 군으로부터 선택됨.
본 발명은 케스케이드 반응을 통한 인덴 유도체의 효율적 합성방법에 관한 것으로서, 다이아조 화합물의 가열 분해를 통한 1H-인덴-3-카르복사미드(1H-indene-3-carboxamides) 및 1H-인덴-3-카르복실레이트(1H-indene-3-carboxylate) 유도체 합성에 대한 새로운 원-팟 케스케이드 접근법을 개발하였다. 다양한 방향족 및 헤테로 방향족 알데히드와 함께, 지방족 또는 방향족 1차 아민 및 지방족 알콜 또는 페놀 유도체를 친핵성 성분으로 사용하였다. 무-촉매 다결합생성반응(multicomponent reaction)은 다양한 기능화된 인덴 유도체 합성을 가능하게 하였는데, 이는 천연물 및 의약품의 합성에 있어 다양하게 적용될 수 있다.
도 1은 인덴(indene) 구조를 갖는 천연물 및 의약품들을 나타낸다.
도 2는 다이아조(Diazo) 화합물 1a-1d의 제조과정을 나타낸다.
도 3은 1a-1d 화합물과 1차 아민 및 방향족/헤테로방향족/지방족 알데히드와의 가열 분해에 의해 합성되는 인덴 유도체인 2b-2t 화합물 및 3a-3p 화합물을 나타낸다. 반응조건은 톨루엔, 110℃, 6시간 (1 화합물:아민:알데히드 = 1:1.1:1.1) 이었다.
도 4는 1a-1d 화합물과 아닐린 및 치환된 아닐린과 방향족/헤테로방향족 알데히드와의 가열 분해에 의해 합성되는 인덴 유도체인 4a-4n 화합물을 나타낸다. 반응조건은 톨루엔, 110℃, 6시간 (1 화합물:아민:알데히드 = 1:1.1:1.1) 이었다.
도 5는 1a, 1b 및 1d 화합물과 지방족 알콜 또는 페놀 유도체와 방향족/헤테로방향족 알데히드와의 가열 분해에 의해 합성되는 인덴 유도체인 5a-5o 화합물을 나타낸다. 반응조건은 톨루엔, 110℃, 6시간 (1 화합물:알콜:알데히드 = 1:1.1:1.1) 이었다.
도 6은 2 화합물의 합성에 대한 예상 기작을 나타낸다.
본 발명자들은 헤테로고리(heterocycle) 및 신규 화합물들 [예를 들면, 고리 2-다이아조-1,2-디카보닐(cyclic 2-diazo-1,3-dicarbonyls)의 가열 볼프 재배열을 통한 고리 β-엔아미노아미드(cyclic β-enaminoamides)]을 합성하기 위한 강력한 방법으로서, 고리 다이아조디카보닐(cyclic diazodicarbonyl) 화합물의 분해에 대해 관심을 갖게 되었다. 그 결과, 본 발명자들은 1-다이아조나프탈렌-2(1H)-원(1-diazonaphthalen-2(1H)-one)의 울프 자리올김반응이 구조적으로 다양한 인덴 유도체의 형성을 유도하는, 무-촉매 가열 케스케이드 반응을 수행할 수 있었다. 본 발명자들은 촉매 없이 비교적 간단한 조건으로, 1H-인덴-3-카르복사미드(1H-indene-3-carboxamide) 복합체 및 1H-인덴-3-카르복실레이트(1H-indene-3-carboxylate) 유도체들을 최초로 원-팟(one-pot) 합성하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 다이아조 화합물; 아민계 화합물, 아닐린계 화합물, 지방족 알콜 및 페놀 유도체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 화합물; 및 알데히드계 화합물을 반응시켜 화학식 2로 표시되는 1H-인덴-3-카르복사미드(1H-indene-3-carboxamides) 또는 화학식 3으로 표시되는 1H-인덴-3-카르복실레이트(1H-indene-3-carboxylate)를 제조하는, 인덴 유도체의 합성방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pat00006

<화학식 2>
Figure pat00007

<화학식 3>
Figure pat00008
상기 화학식 1 내지 3에서, R은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 치환기이며,
R1은 수소, C1-C6 알킬, 트립틸(tryptyl), 벤질, 페닐, 메톡시페닐 및 플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 페네틸(phenethyl),
Figure pat00009
[여기에서 R4는 수소, 메틸 또는 메톡시임] 및
Figure pat00010
로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R3는 페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 벤즈알데히드, 페닐아세테이트, 나프탈렌, 퓨란, 사이오펜(thiophene), 바이사이오펜(bithiophene), 피롤(pyrrole) 및 인돌(indole)로 이루어진 군으로부터 선택됨.
상세하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 다이아조 화합물은 1-다이아조나프탈렌-2(1H)-원(1-diazonaphthalen-2(1H)-one; 1a), 1-다이아조-7-메톡시나프탈렌-2(1H)-원(1-Diazo-7-methoxynaphthalen-2(1H)-one; 1b), 1-다이아조-6-메톡시나프탈렌-2(1H)-원(1-Diazo-6-methoxynaphthalen-2(1H)-one; 1c) 및 6-브로모-1-다이아조나프탈렌-2(1H)-원(6-Bromo-1-diazonaphthalen-2(1H)-one; 1d)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상세하게는, 상기 아민계 화합물은 n-부틸아민(n-butylamine), 벤질 아민(benzyl amine) 및 트립타민(tryptamine)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상세하게는, 상기 아닐린계 화합물은 방향족 아민일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상세하게는, 상기 지방족 알콜 및 페놀 유도체는 1-프로파놀(1-propanol), 벤질 알콜(benzyl alcohol) 및 페네틸 알콜(phenethyl alcohol)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상세하게는, 상기 알데히드계 화합물은 벤즈알데히드(benzaldehyde), 4-메틸알데히드(4-methylaldehyde), 4-메톡시알데히드(4-methoxyaldehyde), 4-포밀알데히드(4-formylaldehyde), 3-메톡시알데히드(3-methoxyaldehyde) 및 2-클로로벤즈알데히드(2-chlorobenzaldehyde), 1-나프탈데히드(napthaldehyde), 2-나프탈데히드(napthaldehyde), 푸프푸랄(furfural), 3-푸란카르복스알데히드(3-furancarboxaldehyde), 2-사이오페네카르복스알데히드(2-thiophenecarboxaldehyde), N-메틸-2-피롤카르복스알데히드(N-methyl-2-pyrrolecarboxaldehyde) 및 2,2'-바이사이오펜-5-카르복스알데히드(2,2'-bithiophene-5-carboxaldehyde)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상세하게는, 화학식 2로 표시되는 1H-인덴-3-카르복사미드(1H-indene-3-carboxamides)는 (E)-1-벤질리덴-N-부틸-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-N-butyl-1H-indene-3-carboxamide; 2a), (E)-N-부틸-1-(4-메틸벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-1-(4-methylbenzylidene)-1H-indene-3-carboxamide; 2b), (E)-N-부틸-1-(4-메톡시벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-1-(4-methoxybenzylidene)-1H-indene-3-carboxamide; 2c), (E)-N-부틸-1-(4-포밀벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-1-(4-formylbenzylidene)-1H-indene-3-carboxamide; 2d), (E)-N-부틸-1-(3-메톡시벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-1-(3-methoxybenzylidene)-1H-indene-3-carboxamide; 2e), (E)-N-부틸-1-(2-클로로벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-1-(2-chlorobenzylidene)-1H-indene-3-carboxamide; 2f), (E)-1-벤질리덴-N-부틸-5-메톡시-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-N-butyl-5-methoxy-1H-indene-3-carboxamide; 2g), (E)-1-벤질리덴-N-부틸-6-메톡시-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-N-butyl-6-methoxy-1H-indene-3-carboxamide; 2h), (E)-1-벤질리덴-6-브로모-N-부틸-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-6-bromo-N-butyl-1H-indene-3-carboxamide; 2i), (E)-N-벤질-1-벤질리덴-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Benzyl-1-benzylidene-1H-indene-3-carboxamide; 2j), (E)-N-벤질-1-(4-메톡시벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Benzyl-1-(4-methoxybenzylidene)-1H-indene-3-carboxamide; 2k), (E)-N-벤질-1-벤질리덴-5-메톡시-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Benzyl-1-benzylidene-5-methoxy-1H-indene-3-carboxamide; 2l), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1-벤질리덴-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-1-benzylidene-1H-indene-3-carboxamide; 2m), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1-(4-메톡시벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-1-(4-methoxybenzylidene)-1H-indene-3-carboxamide; 2n), (E)-4-((3-(2-(1H-인돌-3-일)에틸카바모일)-1H-인덴-1-일리덴)메틸)페닐 아세테이트((E)-4-((3-(2-(1H-Indol-3-yl)ethylcarbamoyl)-1H-indene-1-ylidene)methyl)phenyl acetate; 2o), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1-(4-플루오로벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-1-(4-fluorobenzylidene)-1H-indene-3-carboxamide; 2p), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1-(4-브로모벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-1-(4-bromobenzylidene)-1H-indene-3-carboxamide; 2q), (E)-N-부틸-1-(나프탈렌-1-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-1-(naphthalen-1-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 2r), (E)-N-벤질-1-(나프탈렌-1-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Benzyl-1-(naphthalen-1-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 2s), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1-(나트탈렌-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-1-(naphthalen-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 2t), (E)-N-부틸-1-(퓨란-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-1-(furan-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3a), (E)-N-벤질-1-(퓨란-2-일메틸렌)-6-메톡시-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Benzyl-1-(furan-2-ylmethylene)-6-methoxy-1H-indene-3-carboxamide; 3b), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1-(퓨란-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-1-(furan-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3c), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1-(퓨란-2-일메틸렌)-5-메톡시-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-1-(furan-2-ylmethylene)-5-methoxy-1H-indene-3-carboxamide; 3d), (E)-N-부틸-1-(퓨란-3-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-1-(furan-3-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3e), (E)-N-벤질-1-(퓨란-3-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Benzyl-1-(furan-3-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3f), (E)-N-부틸-1-(사이오펜-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-1-(thiophen-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3g), (E)-N-부틸-5-메톡시-1-(사이오펜-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-5-methoxy-1-(thiophen-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3h), (E)-N-벤질-1-(사이오펜-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Benzyl-1-(thiophen-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3i), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1-(사이오펜-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-1-(thiophen-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3j), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-6-메톡시-1-(사이오펜-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-6-methoxy-1-(thiophen-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3k), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-6-브로모-1-(사이오펜-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-6-bromo-1-(thiophen-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3l), (E)-N-부틸-1-((1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-1-((1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3m), (E)-1-(2,2'-바이사이오펜-5-일메틸렌)-N-부틸-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-(2,2'-Bithiophen-5-ylmethylene)-N-butyl-1H-indene-3-carboxamide; 3n), (E)-1-(2,2'-바이사이오펜-5-일메틸렌)-N-벤질-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-(2,2'-Bithiophen-5-ylmethylene)-N-benzyl-1H-indene-3-carboxamide; 3o), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1-(2,2'-바이사이오펜-5-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-1-(2,2'-bithiophen-5-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3p), (E)-1-벤질리덴-N-페닐-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-N-phenyl-1H-indene-3-carboxamide; 4a), (E)-1-벤질리덴-N-(4-메톡시페닐)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-N-(4-methoxyphenyl)-1H-indene-3-carboxamide; 4b), (E)-1-벤질리덴-N-(2-플루오로페닐)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-N-(2-fluorophenyl)-1H-indene-3-carboxamide; 4c), (E)-1-벤질리덴-N-(3-플루오로페닐)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-N-(3-fluorophenyl)-1H-indene-3-carboxamide; 4d), (E)-1-(4-메톡시벤질리덴)-N-페닐-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-(4-Methoxybenzylidene)-N-phenyl-1H-indene-3-carboxamide; 4e), (E)-1-(4-메톡시벤질리덴)-N-(4-메톡시페닐)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-(4-Methoxybenzylidene)-N-(4-methoxyphenyl)-1H-indene-3-carboxamide; 4f), (E)-1-벤질리덴-5-메톡시-N-페닐-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-5-methoxy-N-phenyl-1H-indene-3-carboxamide; 4g), (E)-1-벤질리덴-6-메톡시-N-페닐-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-6-methoxy-N-phenyl-1H-indene-3-carboxamide; 4h), (E)-1-벤질리덴-6-브로모-N-페닐-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-6-bromo-N-phenyl-1H-indene-3-carboxamide; 4i), (E)-1-(퓨란-2-일메틸렌)-N-페닐-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-(Furan-2-ylmethylene)-N-phenyl-1H-indene-3-carboxamide; 4j), (E)-1-(퓨란-2-일메틸렌)-N-(4-메톡시페닐)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-(Furan-2-ylmethylene)-N-(4-methoxyphenyl)-1H-indene-3-carboxamide; 4k), (E)-N-페닐-1-(사이오펜-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Phenyl-1-(thiophen-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 4l), (E)-1-(나프탈렌-2-일메틸렌)-N-페닐-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-(Naphthalen-2-ylmethylene)-N-phenyl-1H-indene-3-carboxamide; 4m) 및 (E)-1-((1H-인돌-3-일)메틸렌)-N-페닐-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-((1H-Indol-3-yl)methylene)-N-phenyl-1H-indene-3-carboxamide; 4n)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상세하게는, 화학식 3으로 표시되는 1H-인덴-3-카르복실레이트(1H-indene-3-carboxylate)는 (E)-프로필 1-벤질리덴-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-Propyl 1-benzylidene-1H-indene-3-carboxylate; 5a), (E)-벤질 1-벤질리덴-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-Benzyl 1-benzylidene-1H-indene-3-carboxylate; 5b), (E)-페네틸 1-벤질리덴-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-Phenethyl 1-benzylidene-1H-indene-3-carboxylate; 5c), (E)-프로필 1-벤질리덴-6-브로모-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-Propyl 1-benzylidene-6-bromo-1H-indene-3-carboxylate; 5d), (E)-페네틸 1-벤질리덴-5-메톡시-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-Phenethyl 1-benzylidene-5-methoxy-1H-indene-3-carboxylate; 5e), (E)-페닐 1-벤질리덴-6-브로모-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-Phenyl 1-benzylidene-6-bromo-1H-indene-3-carboxylate; 5f), (E)-4-아세틸페닐 1-벤질리덴-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-4-Acetylphenyl 1-benzylidene-1H-indene-3-carboxylate; 5g), (E)-4-아세틸페닐 1-(4-메톡시벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-4-Acetylphenyl 1-(4-methoxybenzylidene)-1H-indene-3-carboxylate; 5h), (E)-4-아세틸페닐 1-(4-플루오로벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-4-Acetylphenyl 1-(4-fluorobenzylidene)-1H-indene-3-carboxylate; 5i), (E)-4-(메톡시카보닐)페닐 1-벤질리덴-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-4-(Methoxycarbonyl)phenyl 1-benzylidene-1H-indene-3-carboxylate; 5j), (E)-4-아세틸-3-하이드록시페닐 1-벤질리덴-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-4-Acetyl-3-hydroxyphenyl 1-benzylidene-1H-indene-3-carboxylate; 5k), (E)-3-아세틸-5-하이드록시페닐 1-벤질리덴-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-3-Acetyl-5-hydroxyphenyl 1-benzylidene-1H-indene-3-carboxylate; 5l), (E)-4-아세틸페닐 1-(퓨란-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-4-Acetylphenyl 1-(furan-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxylate; 5m), (E)-4-아세틸페닐 1-(퓨란-2-일메틸렌)-5-메톡시-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-4-Acetylphenyl 1-(furan-2-ylmethylene)-5-methoxy-1H-indene-3-carboxylate; 5n) 및 (E)-4-아세틸페닐 1-(사이오펜-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-4-Acetylphenyl 1-(thiophen-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxylate; 5o)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상세하게는, 상기 반응은 플루오로벤젠(fluorobenzene), 클로로벤젠(chlorobenzene), 톨루엔(toluene) 또는 1,4-다이옥산(1,4-dioxane)을 용매로 사용하여, 85 내지 110℃에서 6 내지 18시간 반응시키는 것이 바람직하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상세하게는, 상기 반응은 상기 화학식 1로 표시되는 다이아조 화합물, 상기 아민계 화합물, 아닐린계 화합물, 지방족 알콜 및 페놀 유도체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 화합물 및 상기 알데히드계 화합물을 1:1.1:1.1 몰비로 반응시키는 것이 바람직하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상세하게는, 상기 반응은 무촉매 가열 원-팟 케스케이드(one-pot cascade) 반응이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
< 실시예 1> 1a 화합물의 가열 분해와 관련된 반응 조건 최적화
다이아조(Diazo) 화합물 1a-1d는 Kitamura 프로토콜에 따라 2-나프톨(2-naphthols) 및 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(2-azido-1,3-dimethylimidazolinium chloride)로부터 제조되었다(도 2).
본 발명은 n-부틸아민(n-butylamine) 및 벤즈알데히드(benzaldehyde) 존재 하에서, 여러 용매 및 온도 조건으로 1a 화합물의 가열 분해와 관련된 반응 조건 최적화를 수행하였다(표 1). 1a 화합물을 플루오로벤젠(fluorobenzene)으로 85℃, 18시간 동안 n-부틸아민(n-butylamine)(1.1mmol) 및 벤즈알데히드(benzaldehyde)(1.1mmol)로 처리시(entry 1), 30% 수율의 2a 화합물을 얻은 반면, 클로로벤젠(chlorobenzene)으로 110℃, 8시간 동안 처리시(entry 2), 63% 수율의 2a 화합물을 얻었다. 톨루엔(toluene)으로 70℃, 18시간 동안 반응시키면(entry 3), 개시 물질인 1a 화합물이 그대로 존재하였으나, 110℃에서 반응시키면 6시간 후 80% 수율의 2a 화합물을 얻었다(entry 4). 4시간 동안 m-자일렌(m-xylene) 용매하에서 환류(reflux)시 2a 화합물을 얻을 수 없었고, 구조를 알 수 없는 망가진 물질만 얻을 수 있었다(entry 5). 1,4-다이옥산(1,4-dioxane)의 경우에는 52% 수율의 2a 화합물을 생산하였다(entry 6). 한편, 아세토니트릴(acetonitrile) 및 DMF와 같은 극성 용매에서는 2a 화합물을 전혀 얻을 수 없었다(entries 7 및 8). 2a 화합물의 구조는 분광학 분석을 통해 확인되었다; 2a 화합물의 1H NMR은 2개의 vinylic protons을 δ=7.54 및 7.22 ppm에서 나타냈는데, 이는 각각 인덴(indene) 및 벤질리덴(benzylidene) 부분의 신호이다. 2a 화합물의 E-입체화합(E-stereochemistry)은 X-ray 결정학상 분석을 통해 2k 화합물과 구조적으로 연관되어 있을 것으로 추정되었다.
Figure pat00011
다음으로, 로듐(II)(rhodium(II))-촉매 및 마이크로웨이브-보조 반응들이 시도되었다. 톨루엔에 녹인 2 mol %의 Rh2(OAc)4로 상온에서 48시간 동안, n-부틸아민(n-butylamine) 및 벤즈알데히드(benzaldehyde)과 1a 화합물을 반응시키면, 2a 화합물 (5%) 및 2-나프톨(2-naphthol) (23%)을 얻을 수 있었고, 미반응된 개시물질을 회수할 수 있었다 (35%). DMF에 녹인 n-부틸아민(n-butylamine) 및 벤즈알데히드(benzaldehyde)과 함께 1a 화합물을 400W, 50℃로 10분 동안 MW 조사하면, 64% 수율로 2a 화합물을 얻을 수 있었다.
< 실시예 2> 1a-1d 화합물과 1차 아민 및 방향족/헤테로방향족/지방족 알데히드와의 가열 분해에 의해 합성되는 인덴 유도체인 2b-2t 화합물 및 3a-3p 화합물 합성
최적화된 조건으로, 본 발명자들은 다른 1차 아민 및 알데히드를 적용하여, 상기의 가열 다결합생성반응(multicomponent reaction)의 일반성(generality)에 대해 연구하였다(도 3). n-부틸아민(n-butylamine) 존재 하에서 환류된 톨루엔으로 6시간 동안, 4-메틸-(4-methyl-), 4-메톡시-(4-methoxy-), 4-포밀-(4-formyl-), 3-메톡시-(3-methoxy-) 및 2-클로로벤즈알데히드(2-chlorobenzaldehyde)를 1a 화합물과 반응시키면, 64-78% 수율 범위의 2b-2f 화합물을 얻을 수 있었다. 또한, 방향족 고리 상에 전자-주게(electron-donating group) 또는 전자-끌기(electron-withdrawing group)를 가진 다이아조(diazo) 화합물 1b-1d의 케스케이드 반응도 성공적이었다. 전자-주게(electron-donating group)를 가진 1b 및 1c 화합물의 반응에서는 2g 화합물 (91%) 및 2h 화합물 (88%)을 얻을 수 있었고, 전자-끌기(electron-withdrawing group)를 가진 1d 화합물에서는 73% 수율의 2i 화합물을 얻을 수 있었다. 다이아조 화합물인, 1a 화합물 및 1b 화합물과 벤질 아민(benzyl amine) 및 벤즈알데히드(benzaldehyde) 또는 4-메톡시벤즈알데히드(4-methoxybenzaldehyde)의 조합에서는 각각 2j 화합물 (77%), 2k 화합물 (78%) 및 2l 화합물 (85%)을 얻을 수 있었다. 벤즈알데히드(benzaldehyde) 및 4-위치가 치환된 유도체와 함께 트립타민(tryptamine)을 반응시키면, 2m-2q 화합물을 약간 더 낮은 수율로 얻을 수 있었다(48-70%). 1- 및 2-나프탈데히드(napthaldehyde)와 부틸-(butyl-), 벤질-(benzyl-) 및 트립타민(tryptamine)의 조합에서는 2r-2t 화합물을 각각 71%, 78% 및 63% 수율로 얻을 수 있었다.
다음으로, 본 발명자들은 최적화된 조건하에서 다이아조 화합물인, 1a-1d 화합물과 1차 아민 및 푸프푸랄(furfural), 3-푸란카르복스알데히드(3-furancarboxaldehyde), 2-사이오페네카르복스알데히드(2-thiophenecarboxaldehyde), N-메틸-2-피롤카르복스알데히드(N-methyl-2-pyrrolecarboxaldehyde) 및 2,2'-바이사이오펜-5-카르복스알데히드(2,2'-bithiophene-5-carboxaldehyde)와 같은 여러 헤테로방향족 알데히드의 다결합생성반응(multicomponent reaction)에 대해 연구하였다. 헤테로방향족 알데히드와의 반응에서는 일반적으로 45-94% 범위로 3a-3p 화합물의 수율이 약간 증가되었다.
또한, 본 발명자들은 지방족 알데히드와의 반응을 시도하였으나, 알데히드와 아민들의 반응에 의해 생산되는 어떤 인덴 유도체도 관찰할 수 없었다. 예를 들면, 환류된 톨루엔에서 벤질아민(benzylamine) 및 3-메틸부타날(3-methylbutanal)과 1c 화합물을 6시간 동안 반응시켜 복합체 혼합물을 확인하였다. 하지만, 환류된 톨루엔에서 n-부틸아민(n-butylamine) 및 3-메틸-2-부타날(3-methyl-2-butenal) 또는 트랜스-신남알데히드(trans-cinnamaldehyde)와 1a 화합물을 6시간 동안 반응시키면, 예상치 못한 고리첨가물인 3q 및 3r이 각각 66% 및 61% 수율로 얻어졌다.
< 실시예 3> 1a-1d 화합물과 아닐린 및 치환된 아닐린과 방향족/ 헤테로방향족 알데히드와의 가열 분해에 의해 합성되는 인덴 유도체인 4a-4n 화합물 합성
다결합생성반응(multicomponent reaction)의 다양성(versatility)을 좀 더 확인하기 위해서, 방향족 아민 및 방향족/헤테로방향족 알데히드와의 반응을 진행하였다(도 4). 환류된 톨루엔에서 아닐린(aniline) 또는 치환된 아닐닌 및 방향족 알데히드와 1a-1d 화합물을 6시간 동안 반응시키면, 4a-4n 화합물을 44-88% 수율로 얻을 수 있었다.
< 실시예 4> 1a, 1b 및 1d 화합물과 지방족 알콜 또는 페놀 유도체와 방향족/헤테로방향족 알데히드와의 가열 분해에 의해 합성되는 인덴 유도체인 5a-5o 화합물 합성
친핵성 성분으로서 아민을 적용한 다결합생성반응(multicomponent reaction)의 일반적 적용성을 확인하기 위해서, 본 발명자들은 1H-인덴-3-카복실레이트(1H-indene-3-carboxylate) 유도체의 형성을 이끌고 있는 산소-기반의 친핵성 원자(nucleophile)를 사용하여 그 가능성을 알아보았다. 방향족/헤테로방향족 알데히드와 함께 지방족 알콜 또는 페놀 유도체와 1a, 1b 및 1d 화합물과의 반응을 통해서는 기대되는 생성물을 얻을 수 있었다(도 5). 1-프로파놀(1-propanol), 벤질(benzyl) 및 페네틸 알콜(phenethyl alcohol)을 조합하여, 벤즈알데히드(benzaldehyde)와 1a 화합물과 반응시키면, 5a-5c 화합물을 각각 56%, 55% 및 65%의 수율로 얻었다. 1-프로파놀(1-propanol) 및 벤즈알데히드와 1d 화합물의 반응으로 5d 화합물을 56% 수율로 얻은 반면, 페네틸 알콜 및 벤즈알데히드와 1b 화합물의 반응으로는 5e 화합물을 63% 수율로 얻었다. 또한, 페놀 및 이의 유도체와의 반응도 성공적이었다. 일반적으로, 분리된 1H-인덴-3-카복실레이트(1H-indene-3-carboxylate) 유도체인 5f-5o 화합물의 수율은 39-57%로, 45-94% 수율을 나타내는 카르복사미드(carboxamides) 보다 다소 낮았다.
5k 화합물의 형성은 1H NMR 분석을 통해 확인되었는데, 카보닐기(carbonyl group)와의 분자 내 수소 결합으로 인해 OH의 양성자 피크가 δ 12.46 ppm 다운필드(downfield)에 나타났다. 다른 시리즈에 비해 낮은 수율은 케텐(ketene) 중간체에 첨가되는 지방족 알콜 및 페놀 유도체의 낮은 친핵성도에 기인한 결과로 생각된다.
관측된 2 화합물의 형성은 볼프 재배열에 따른 초기 N2 상실을 통해, 케텐(ketene) 중간체인 벤조풀벤-8-원(benzofulven-8-one; 6)과 관련된 1-다이아조나프탈렌-2(1H)-원(1-diazonaphthalen-2(1H)-one; 1a)의 가열 분해에 의해 개시되는 것으로 추정된다(도 6). 올프 자리올김반응은 케텐(ketene) 6 화합물을 만들기 위한 1-다이아조나프탈렌-2(1H)-원(1-diazonaphthalen-2(1H)-one; 1a)의 광분해에 의해 유도되고, 인덴-3-카복실산(indene-3-carboxylic acid)을 형성하기 위한 물과의 다음 반응은 이전에 보고되었다(J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 954; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 5410). 일단 합성되면, 알데하이드의 존재 하에서 케텐(ketene) 6 화합물은 아민 또는 알콜 중 하나와의 친핵성 첨가가 일어난다. 아민 친핵성 원자의 경우, 양쪽이온성 일리드(zwitterionic ylide) 7 화합물은 카보닐(carbonyl) 첨가를 촉진하기 위해 수소 결합을 통해 알데히드와 상호작용하는데, 이는 중간체 8 화합물 형성을 이끈다. 중간체 7 화합물에 대한 증거로서, 안정한 케텐-피리딘 일라이드(ketene-pyridine ylide) 중간체가 보고되었다(J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5634). 마지막으로, 8 화합물로부터 물의 입체특이적 안티-제거(anti-elimination)는 2 화합물을 형성을 이끈다. 2 화합물에 대한 높은 선택성은 단지 인덴 및 페닐 부분 사이의 입체적 상호작용에 의해 작용하는 비입체특이적 공정을 통해 형성된 산물의 이성질화에 의한 결과인 것으로 보인다.
요약하면, 본 발명자들은 1-다이아조나프탈렌-2(1H)-원(1-diazonaphthalen-2(1H)-ones) 가열 분해를 통한 1H-인덴-3-카르복사미드(1H-indene-3-carboxamides) 및 1H-인덴-3-카르복실레이트(1H-indene-3-carboxylate) 유도체 합성에 대한 새로운 원-팟 케스케이드 접근법을 개발하였다. 다양한 방향족 및 헤테로 방향족 알데히드와 함께, 지방족 또는 방향족 1차 아민 및 지방족 알콜 또는 페놀 유도체를 친핵성 성분으로 사용하였다. 무-촉매 다결합생성반응(multicomponent reaction)은 다양한 기능화된 인덴 유도체 합성을 가능하게 하였는데, 이는 천연물 및 의약품의 합성에 있어 다양하게 적용될 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기의 화학식 1로 표시되는 다이아조 화합물; 아민계 화합물, 아닐린계 화합물, 지방족 알콜 및 페놀 유도체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 화합물; 및 알데히드계 화합물을 반응시켜 화학식 2로 표시되는 1H-인덴-3-카르복사미드(1H-indene-3-carboxamides) 또는 화학식 3으로 표시되는 1H-인덴-3-카르복실레이트(1H-indene-3-carboxylate)를 제조하는, 인덴 유도체의 합성방법.
    <화학식 1>
    Figure pat00012


    <화학식 2>
    Figure pat00013


    <화학식 3>
    Figure pat00014

    상기 화학식 1 내지 3에서, R은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 치환기이며,
    R1은 수소, C1-C6 알킬, 트립틸(tryptyl), 벤질, 페닐, 메톡시페닐 및 플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 페네틸(phenethyl),
    Figure pat00015
    [여기에서 R4는 수소, 메틸 또는 메톡시임] 및
    Figure pat00016
    로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R3는 페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 벤즈알데히드, 페닐아세테이트, 나프탈렌, 퓨란, 사이오펜(thiophene), 바이사이오펜(bithiophene), 피롤(pyrrole) 및 인돌(indole)로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 다이아조 화합물은 1-다이아조나프탈렌-2(1H)-원(1-diazonaphthalen-2(1H)-one; 1a), 1-다이아조-7-메톡시나프탈렌-2(1H)-원(1-Diazo-7-methoxynaphthalen-2(1H)-one; 1b), 1-다이아조-6-메톡시나프탈렌-2(1H)-원(1-Diazo-6-methoxynaphthalen-2(1H)-one; 1c) 및 6-브로모-1-다이아조나프탈렌-2(1H)-원(6-Bromo-1-diazonaphthalen-2(1H)-one; 1d)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 인덴 유도체의 합성방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 아민계 화합물은 n-부틸아민(n-butylamine), 벤질 아민(benzyl amine) 및 트립타민(tryptamine)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 인덴 유도체의 합성방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 아닐린계 화합물은 방향족 아민인 것을 특징으로 하는 인덴 유도체의 합성방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 지방족 알콜 및 페놀 유도체는 1-프로파놀(1-propanol), 벤질 알콜(benzyl alcohol) 및 페네틸 알콜(phenethyl alcohol)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 인덴 유도체의 합성방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 알데히드계 화합물은 벤즈알데히드(benzaldehyde), 4-메틸알데히드(4-methylaldehyde), 4-메톡시알데히드(4-methoxyaldehyde), 4-포밀알데히드(4-formylaldehyde), 3-메톡시알데히드(3-methoxyaldehyde) 및 2-클로로벤즈알데히드(2-chlorobenzaldehyde), 1-나프탈데히드(napthaldehyde), 2-나프탈데히드(napthaldehyde), 푸프푸랄(furfural), 3-푸란카르복스알데히드(3-furancarboxaldehyde), 2-사이오페네카르복스알데히드(2-thiophenecarboxaldehyde), N-메틸-2-피롤카르복스알데히드(N-methyl-2-pyrrolecarboxaldehyde) 및 2,2'-바이사이오펜-5-카르복스알데히드(2,2'-bithiophene-5-carboxaldehyde)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 인덴 유도체의 합성방법.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 2로 표시되는 1H-인덴-3-카르복사미드(1H-indene-3-carboxamides)는 (E)-1-벤질리덴-N-부틸-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-N-butyl-1H-indene-3-carboxamide; 2a), (E)-N-부틸-1-(4-메틸벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-1-(4-methylbenzylidene)-1H-indene-3-carboxamide; 2b), (E)-N-부틸-1-(4-메톡시벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-1-(4-methoxybenzylidene)-1H-indene-3-carboxamide; 2c), (E)-N-부틸-1-(4-포밀벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-1-(4-formylbenzylidene)-1H-indene-3-carboxamide; 2d), (E)-N-부틸-1-(3-메톡시벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-1-(3-methoxybenzylidene)-1H-indene-3-carboxamide; 2e), (E)-N-부틸-1-(2-클로로벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-1-(2-chlorobenzylidene)-1H-indene-3-carboxamide; 2f), (E)-1-벤질리덴-N-부틸-5-메톡시-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-N-butyl-5-methoxy-1H-indene-3-carboxamide; 2g), (E)-1-벤질리덴-N-부틸-6-메톡시-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-N-butyl-6-methoxy-1H-indene-3-carboxamide; 2h), (E)-1-벤질리덴-6-브로모-N-부틸-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-6-bromo-N-butyl-1H-indene-3-carboxamide; 2i), (E)-N-벤질-1-벤질리덴-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Benzyl-1-benzylidene-1H-indene-3-carboxamide; 2j), (E)-N-벤질-1-(4-메톡시벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Benzyl-1-(4-methoxybenzylidene)-1H-indene-3-carboxamide; 2k), (E)-N-벤질-1-벤질리덴-5-메톡시-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Benzyl-1-benzylidene-5-methoxy-1H-indene-3-carboxamide; 2l), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1-벤질리덴-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-1-benzylidene-1H-indene-3-carboxamide; 2m), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1-(4-메톡시벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-1-(4-methoxybenzylidene)-1H-indene-3-carboxamide; 2n), (E)-4-((3-(2-(1H-인돌-3-일)에틸카바모일)-1H-인덴-1-일리덴)메틸)페닐 아세테이트((E)-4-((3-(2-(1H-Indol-3-yl)ethylcarbamoyl)-1H-indene-1-ylidene)methyl)phenyl acetate; 2o), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1-(4-플루오로벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-1-(4-fluorobenzylidene)-1H-indene-3-carboxamide; 2p), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1-(4-브로모벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-1-(4-bromobenzylidene)-1H-indene-3-carboxamide; 2q), (E)-N-부틸-1-(나프탈렌-1-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-1-(naphthalen-1-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 2r), (E)-N-벤질-1-(나프탈렌-1-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Benzyl-1-(naphthalen-1-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 2s), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1-(나트탈렌-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-1-(naphthalen-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 2t), (E)-N-부틸-1-(퓨란-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-1-(furan-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3a), (E)-N-벤질-1-(퓨란-2-일메틸렌)-6-메톡시-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Benzyl-1-(furan-2-ylmethylene)-6-methoxy-1H-indene-3-carboxamide; 3b), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1-(퓨란-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-1-(furan-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3c), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1-(퓨란-2-일메틸렌)-5-메톡시-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-1-(furan-2-ylmethylene)-5-methoxy-1H-indene-3-carboxamide; 3d), (E)-N-부틸-1-(퓨란-3-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-1-(furan-3-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3e), (E)-N-벤질-1-(퓨란-3-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Benzyl-1-(furan-3-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3f), (E)-N-부틸-1-(사이오펜-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-1-(thiophen-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3g), (E)-N-부틸-5-메톡시-1-(사이오펜-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-5-methoxy-1-(thiophen-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3h), (E)-N-벤질-1-(사이오펜-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Benzyl-1-(thiophen-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3i), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1-(사이오펜-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-1-(thiophen-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3j), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-6-메톡시-1-(사이오펜-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-6-methoxy-1-(thiophen-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3k), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-6-브로모-1-(사이오펜-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-6-bromo-1-(thiophen-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3l), (E)-N-부틸-1-((1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Butyl-1-((1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3m), (E)-1-(2,2'-바이사이오펜-5-일메틸렌)-N-부틸-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-(2,2'-Bithiophen-5-ylmethylene)-N-butyl-1H-indene-3-carboxamide; 3n), (E)-1-(2,2'-바이사이오펜-5-일메틸렌)-N-벤질-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-(2,2'-Bithiophen-5-ylmethylene)-N-benzyl-1H-indene-3-carboxamide; 3o), (E)-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1-(2,2'-바이사이오펜-5-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-1-(2,2'-bithiophen-5-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 3p), (E)-1-벤질리덴-N-페닐-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-N-phenyl-1H-indene-3-carboxamide; 4a), (E)-1-벤질리덴-N-(4-메톡시페닐)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-N-(4-methoxyphenyl)-1H-indene-3-carboxamide; 4b), (E)-1-벤질리덴-N-(2-플루오로페닐)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-N-(2-fluorophenyl)-1H-indene-3-carboxamide; 4c), (E)-1-벤질리덴-N-(3-플루오로페닐)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-N-(3-fluorophenyl)-1H-indene-3-carboxamide; 4d), (E)-1-(4-메톡시벤질리덴)-N-페닐-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-(4-Methoxybenzylidene)-N-phenyl-1H-indene-3-carboxamide; 4e), (E)-1-(4-메톡시벤질리덴)-N-(4-메톡시페닐)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-(4-Methoxybenzylidene)-N-(4-methoxyphenyl)-1H-indene-3-carboxamide; 4f), (E)-1-벤질리덴-5-메톡시-N-페닐-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-5-methoxy-N-phenyl-1H-indene-3-carboxamide; 4g), (E)-1-벤질리덴-6-메톡시-N-페닐-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-6-methoxy-N-phenyl-1H-indene-3-carboxamide; 4h), (E)-1-벤질리덴-6-브로모-N-페닐-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-Benzylidene-6-bromo-N-phenyl-1H-indene-3-carboxamide; 4i), (E)-1-(퓨란-2-일메틸렌)-N-페닐-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-(Furan-2-ylmethylene)-N-phenyl-1H-indene-3-carboxamide; 4j), (E)-1-(퓨란-2-일메틸렌)-N-(4-메톡시페닐)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-(Furan-2-ylmethylene)-N-(4-methoxyphenyl)-1H-indene-3-carboxamide; 4k), (E)-N-페닐-1-(사이오펜-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-N-Phenyl-1-(thiophen-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxamide; 4l), (E)-1-(나프탈렌-2-일메틸렌)-N-페닐-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-(Naphthalen-2-ylmethylene)-N-phenyl-1H-indene-3-carboxamide; 4m) 및 (E)-1-((1H-인돌-3-일)메틸렌)-N-페닐-1H-인덴-3-카르복사미드((E)-1-((1H-Indol-3-yl)methylene)-N-phenyl-1H-indene-3-carboxamide; 4n)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 인덴 유도체의 합성방법.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 3으로 표시되는 1H-인덴-3-카르복실레이트(1H-indene-3-carboxylate)는 (E)-프로필 1-벤질리덴-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-Propyl 1-benzylidene-1H-indene-3-carboxylate; 5a), (E)-벤질 1-벤질리덴-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-Benzyl 1-benzylidene-1H-indene-3-carboxylate; 5b), (E)-페네틸 1-벤질리덴-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-Phenethyl 1-benzylidene-1H-indene-3-carboxylate; 5c), (E)-프로필 1-벤질리덴-6-브로모-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-Propyl 1-benzylidene-6-bromo-1H-indene-3-carboxylate; 5d), (E)-페네틸 1-벤질리덴-5-메톡시-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-Phenethyl 1-benzylidene-5-methoxy-1H-indene-3-carboxylate; 5e), (E)-페닐 1-벤질리덴-6-브로모-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-Phenyl 1-benzylidene-6-bromo-1H-indene-3-carboxylate; 5f), (E)-4-아세틸페닐 1-벤질리덴-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-4-Acetylphenyl 1-benzylidene-1H-indene-3-carboxylate; 5g), (E)-4-아세틸페닐 1-(4-메톡시벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-4-Acetylphenyl 1-(4-methoxybenzylidene)-1H-indene-3-carboxylate; 5h), (E)-4-아세틸페닐 1-(4-플루오로벤질리덴)-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-4-Acetylphenyl 1-(4-fluorobenzylidene)-1H-indene-3-carboxylate; 5i), (E)-4-(메톡시카보닐)페닐 1-벤질리덴-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-4-(Methoxycarbonyl)phenyl 1-benzylidene-1H-indene-3-carboxylate; 5j), (E)-4-아세틸-3-하이드록시페닐 1-벤질리덴-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-4-Acetyl-3-hydroxyphenyl 1-benzylidene-1H-indene-3-carboxylate; 5k), (E)-3-아세틸-5-하이드록시페닐 1-벤질리덴-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-3-Acetyl-5-hydroxyphenyl 1-benzylidene-1H-indene-3-carboxylate; 5l), (E)-4-아세틸페닐 1-(퓨란-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-4-Acetylphenyl 1-(furan-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxylate; 5m), (E)-4-아세틸페닐 1-(퓨란-2-일메틸렌)-5-메톡시-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-4-Acetylphenyl 1-(furan-2-ylmethylene)-5-methoxy-1H-indene-3-carboxylate; 5n) 및 (E)-4-아세틸페닐 1-(사이오펜-2-일메틸렌)-1H-인덴-3-카르복실레이트((E)-4-Acetylphenyl 1-(thiophen-2-ylmethylene)-1H-indene-3-carboxylate; 5o)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 인덴 유도체의 합성방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 반응은 플루오로벤젠(fluorobenzene), 클로로벤젠(chlorobenzene), 톨루엔(toluene) 또는 1,4-다이옥산(1,4-dioxane)을 용매로 사용하여, 85 내지 110℃에서 6 내지 18시간 반응시키는 것을 특징으로 하는 인덴 유도체의 합성방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 반응은 상기 화학식 1로 표시되는 다이아조 화합물, 상기 아민계 화합물, 아닐린계 화합물, 지방족 알콜 및 페놀 유도체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 화합물 및 상기 알데히드계 화합물을 1:1.1:1.1 몰비로 반응시키는 것을 특징으로 하는 인덴 유도체의 합성방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 반응은 무촉매 가열 원-팟 케스케이드(one-pot cascade) 반응인 것을 특징으로 하는 인덴 유도체의 합성방법.
KR1020140105891A 2014-08-14 2014-08-14 케스케이드 반응을 통한 인덴 유도체의 효율적 합성방법 KR101603427B1 (ko)

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