KR20160018711A - 이코티닙 말레에이트의 다형체 형태 및 이의 용도 - Google Patents

이코티닙 말레에이트의 다형체 형태 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이코티닙 말레에이트(하기 화학식 I의 화합물) 및 이의 다형체 형태, 및 이들의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00012
.

Description

이코티닙 말레에이트의 다형체 형태 및 이의 용도{POLYMORPH FORMS OF ICOTINIB MALEATE AND USES THEREOF}
본 발명은 이코티닙 말레에이트의 신규한 다형체 형태, 이러한 신규한 다형체 형태의 제조 방법, 이의 약학 조성물, 암 및 암 발생-관련 병의 치료를 위한 신규한 다형체 형태 및 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
티로신 키나제 수용체는, 세포외 자극에 반응하여, 세포 증식, 혈관신생, 세포 자멸, 및 세포 성장의 다른 중요한 특징을 조절하기 위한 신호전달 캐스케이드를 전파하는 막관통 단백질이다. 이러한 수용체의 하나의 부류인 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 티로신 키나제는 많은 인간 암, 예컨대, 뇌, 폐, 간, 방광, 유방, 두경부, 식도, 위장, 난소, 자궁경부 또는 갑상선의 암에서 과다하게 발현된다.
EGFR은 많은 유형의 종양 세포에서 발현된다. 세포외 도메인으로의 동족 리간드(예컨대, EGF, TGFα(즉, 형질전환 성장 인자-α) 및 뉴레귤린)의 결합은 계열 구성원 사이의 호모- 또는 헤테로이량체를 야기한다. 세포질 티로신 키나제 도메인의 병치는 각각의 세포질 도메인 내의 특이적 티로신, 세린 및 트레오닌 잔사의 인산전이를 야기한다. 형성된 포스포티로신은 다양한 어댑터 분자를 위한 도킹 부위로서 작용하고, 이어서 증식성 세포 반응을 유발하는 신호전달 캐스케이드(Ras/미토겐-활성화된 PI3K/Akt 및 Jak/STAT)의 활성화를 유도한다.
다양한 분자 및 세포 생물학 및 임상 연구는 EGFR 티로신 키나제 억제제가 암 세포 증식, 전이 및 다른 EGFR-관련 신호 전달을 차단하여 임상적인 항-종양 치료 효과를 달성할 수 있음을 증명하였다. 유사한 화학적 구조를 갖는 2개의 경구 EGFR 키나제 억제제는 2003년에 진행성 비-소세포 폐암에 대해 U.S. FDA에 의해 승인된(후에 철회된) 게피티닙(Gefitinib)[이레싸(Iressa), 아스트라제네카(AstraZeneca)], 및 2004년에 진행성 비-소세포 폐암 및 췌장암 치료에 대해 U.S. FDA에 의해 승인된 에를로티닙(Erlotinib) 하이드로클로라이드[타르세바(Tarceva), 로슈(Roche) 및 오에스아이(OSI)]이다.
많은 약학적 활성 유기 화합물은 하나 초과의 3-차원 결정 구조로 결정화될 수 있다. 즉, 화합물은 상이한 결정 형태로 결정화될 수 있다. 이러한 현상(동일한 화학 구조이지만 상이한 결정 구조)은 다형성으로 지칭되고, 상이한 분자 구조를 갖는 종은 다형체로 지칭된다.
특정 유기 약학 화합물의 다형체는 이들의 별개의 3-차원 결정 구조에 기인하여, 상이한 물리적 특성, 예컨대 용해도 및 흡습성을 가질 수 있다. 그러나, 결정 형태 자체의 구조 및 특성을 예측하는 것은 고사하고, 특정 유기 화합물이 상이한 결정 형태를 형성할 것인지 여부를 예측하는 것은 일반적으로 불가능하다. 약학적으로 유용한 화합물의 신규한 결정질 또는 다형체 형태의 개발은 약학 제품의 전반적인 특징을 개선할 새로운 기회를 제공할 수 있다. 이는 제형 과학자들이 디자인에 이용할 수 있는 물질의 레파토리를 확대한다. 이는, 유용한 화합물의 신규한 다형체의 개발에 의해 레파토리가 확대될 때 유리할 수 있다.
중국특허출원공개 제1305860C호는 제29면 실시예 15 화합물 23에 이코티닙(유리 염기)의 구조를 개시하고 있고, 국제특허출원공개 제2010/003313호는 이코티닙 하이드로클로라이드 및 이의 신규한 결정질 다형체를 개시하고 있다.
일반적으로, 본 발명은 이코티닙 말레에이트(즉, 하기 화학식 I의 화합물), 거의 순수한 이의 다형체 형태, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
.
하나의 양상에서, 다형체 형태는 다형체 형태 I이고, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 약 6.1°, 8.1°, 15.4°, 18.5°, 20.3° 및 24.2° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.
다형체 형태 I의 일부 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 약 6.1°, 8.1°, 13.4°, 15.4°, 16.3°, 18.5°, 20.3° 및 24.2° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.
다형체 형태 I의 일부 다른 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은, 면간 거리에 관해 표시된 14.4 Å, 10.9 Å, 5.8 Å, 4.8 Å, 4.4 Å 및 3.7 Å의 특징적인 피크를 갖는다.
다형체 형태 I의 또 다른 일부 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은, 면간 거리에 관해 표시된 14.4 Å, 10.9 Å, 6.6 Å, 5.8 Å, 5.4 Å, 4.8 Å, 4.4 Å 및 3.7 Å의 특징적인 피크를 갖는다.
다형체 형태 I의 또 다른 일부 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 도 1에 도시된 바와 같다.
다형체 형태 I의 또 다른 일부 양태에서, 이는 173 내지 176℃의 융점을 갖는다.
다른 양상에서, 다형체 형태는 다형체 형태 II이고, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 약 7.5°, 19.0° 및 31.2° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.
다형체 형태 II의 일부 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 약 7.5°, 15.0°, 19.0°, 23.8° 및 31.2° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.
다형체 형태 II의 다른 일부 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 약 7.5°, 13.8°, 15.0°, 15.5°, 19.0°, 22.5°, 23.8° 및 31.2° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.
다형체 형태 II의 또 다른 일부 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은, 면간 거리에 관해 표시된 11.8 Å, 4.7 Å 및 2.9 Å의 특징적인 피크를 갖는다.
다형체 형태 II의 또 다른 일부 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은, 면간 거리에 관해 표시된 11.8 Å, 5.9 Å, 4.7 Å, 3.7 Å 및 2.9 Å의 특징적인 피크를 갖는다.
다형체 형태 II의 또 다른 일부 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은, 면간 거리에 관해 표시된 11.8 Å, 6.4 Å, 5.9 Å, 5.7 Å, 4.7 Å, 4.0 Å, 3.7 Å 및 2.9 Å의 특징적인 피크를 갖는다.
다형체 형태 II의 또 다른 일부 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 도 2에 도시된 바와 같다.
다형체 형태 II의 또 다른 일부 양태에서, 이는 182 내지 184℃의 융점을 갖는다.
본 발명의 다형체 형태 I 또는 II는 85% 이상, 95% 이상 또는 심지어 99% 이상의 순도를 가질 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 이코티닙을 말레산과 반응 매질에서 반응시켜 다형체 형태의 이코티닙 말레에이트를 제조하는 단계를 포함하는, 이코티닙 말레에이트의 다형체 형태의 제조 방법을 제공한다. 예를 들어, 이코티닙과 말레산 사이의 반응은 실온에서 수행될 수 있다.
방법의 일부 양태에서, 반응 매질은 테트라하이드로푸란(THF), 이소프로판올(IPA), 다이옥산 또는 2-부탄온을 함유하고, 생성된 다형체는 다형체 형태 I이다.
방법의 일부 양태에서, 반응 매질은 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올, 또는 물 및 THF의 혼합물이고, 생성된 다형체는 다형체 형태 II이다.
방법의 다른 일부 양태에서, 말레산 및 이코티닙의 몰 비는 1:1 내지 2:1(예컨대, 1:1, 1.5:1 또는 2:1)이다.
방법의 일부 양태는, 이코티닙과 말레산의 반응 전에, 이코티닙 하이드로클로라이드를 염기와 반응 매질에서 반응시켜 이코티닙을 제조하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 이러한 반응은 40 내지 80℃의 온도에서 수행될 수 있다.
저합한 염기의 예는 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트 및 칼륨 카보네이트를 포함한다.
반응 매질은, 예컨대 물 및 에탄올, 물 및 IPA, 물 및 메탄올, 또는 물 및 THF를 포함할 수 있다.
본 발명의 다형체 형태(특히 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II)는, 현재 시판 중인 약물의 활성 성분인 이코티닙 하이드로클로라이드보다 상당히 양호한 생체이용률 및 화학적 안정성을 예기치 않게 나타냈다. 따라서, 본 발명은 치료 효과량의 본 발명의 다형체 형태, 및 약학적으로 허용되는 부형제, 보조제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.
약학 조성물은 제2 치료 활성 성분을 추가로 포함할 수 있고, 경구 투여에 적합한 형태(예컨대, 정제 또는 캡슐)일 수 있다.
비-악성 과잉증, 췌장염, 신장병, 암, 혈관신생 또는 혈관 질병의 포유동물내 예방 또는 치료를 위한, 또는 포유동물의 배아 세포 이식을 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 다형체 형태 또는 약학 조성물의 용도가 또한 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명의 다형체 형태 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물 환자에게 투여함에 의한, 비-악성 과잉증, 췌장염, 신장병, 암, 혈관신생 또는 혈관 질병의 치료를 위한, 또는 포유동물의 배아 세포 이식을 위한 방법이 또한 본 발명의 범주에 속한다.
예를 들어, 비-악성 과잉증은 양성 피부 비대증 또는 양성 전립선 비대증일 수 있다. 또는, 비-악성 과잉증, 췌장염, 신장병, 암, 혈관신생 또는 혈관 발생-관련 병은 종양 혈관신생, 만성 염증성 질병, 예컨대 류마티스 관절염 및 죽상경화증, 피부 질병, 예컨대 건선, 피부경화증 및 당뇨병-유발 피부 질병, 당뇨 망막병증, 조숙 망막병증, 노화-관련 변성 착색, 혈관종, 신경교종, 카포시 내부 종양, 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 림프종, 전립선, 결장 및 피부 종양, 및 이들의 합병증으로부터 선택된다.
본 발명의 모든 다형체는 거의 순수하다.
본원에 사용된 용어 "거의 순수한"은 화학식 I의 화합물의 85 중량% 이상, 바람직하게는 95 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 99 중량% 이상이 본 발명의 다형체 형태, 구체적으로 형태 I 또는 형태 II의 다형체 형태로 존재함을 지칭한다.
상기 다형체 형태에 기술된 주요 피크는 재생가능하고, 오차 범위(특정 값 ± 0.2) 내에 존재한다.
본 발명에서, "도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴"은 도 1에서와 같은 주요 피크를 나타내고, 이때 주요 피크가 도 1에서의 최고 피크(이의 상대 강도는 100%로 지정됨)를 기준으로 10% 초과, 바람직하게는 30% 초과의 상대 강도를 갖는 것으로 지칭되는 X-선 분말 회절 패턴을 지칭한다. 마찬가지로, 본 발명에서, 도 2에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴은 도 2에서와 같은 주요 피크를 나타내고, 이때 주요 피크가 도 2에서의 최고 피크(이의 상대 강도는 100%로 지정됨)를 기준으로 10% 초과, 바람직하게는 30% 초과의 상대 강도를 갖는 것으로 지칭되는 X-선 분말 회절 패턴을 지칭한다.
본 발명에서의 결정화는 특정 조건 하에 상이한 다형체 형태 중 평형 및 동력학에 관한 것이다. 따라서, 당업자는 생성된 다형체 형태가 결정화 공정의 운동학 및 열역학에 따라 변함을 인식할 것이다. 특정 조건(용매 시스템, 온도, 압력, 및 본 발명의 화합물의 농도) 하에, 다형체 형태는 다른 것보다 더 안정할 수 있다(또는, 실제로 임의의 다른 다형체 형태보다 더 안정할 수 있다). 그러나, 열역학적으로 덜 안정한 다형체가 운동학에서 바람직할 수 있다. 다형체 형태는 또한 운동학 이외의 인자, 예컨대 시간, 불순물 분포, 교반, 다형체 시드의 존재 또는 부재에 의해 영향을 받을 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 다양한 수화물 및 용매화물 형태가 "다형체"의 범주에 포함된다.
본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물의 형태 I 또는 형태 II의 하나 이상의 다형체, 및 약학적으로 허용되는 부형제, 보조제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다. 이때, 약학 조성물은 1 내지 99 중량%, 바람직하게는 1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 30 중량%의 화학식 I의 화합물의 형태 I 또는 형태 II의 임의의 하나의 다형체를 함유한다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은, 질병, 또는 질병 또는 질환의 하나 이상의 임상 증상의 치료를 위해 대상에게 투여될 때, 질병, 질환 또는 증상의 상기 치료에 영향을 주기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료 효과량"은 화합물, 질병, 질환, 및/또는 질병 또는 질환의 증상, 질병, 질환, 및/또는 질병 또는 질환의 증상의 중증도, 치료될 대상의 연령, 및/또는 치료될 대상의 중량에 따라 변할 수 있다. 임의의 소정 경우의 적절한 양은 당업자에게 명백할 수 있거나, 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 병용 요법의 경우에, "치료 효과량"은 질병, 질환 또는 병태의 효과적인 치료를 위한 조합물의 전체 양을 지칭한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 치료를 필요로 하는 대상에 대한 경구, 흡입, 직장, 비경구 또는 국소 투여를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여를 위하여, 약학 조성물은 통상적인 고체 제형, 예컨대 정제, 분말, 과립, 캡슐 등, 액체 제형, 예컨대 물 또는 오일 현탁액 또는 다른 액체 제형, 예컨대 시럽, 용액, 현탁액 등일 수 있고; 비경구 투여를 위하여, 약학 조성물은 용액, 수용액, 오일 현탁액 농축물, 동결건조된 분말 등일 수 있다. 바람직하게는, 약학 조성물의 제형은 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 좌제, 비강 스프레이 및 주사액, 더욱 바람직하게는 정제 및 캡슐로부터 선택된다. 약학 조성물은 정확한 투여량을 갖는 단위 단일 투여일 수 있다. 또한, 약학 조성물은 부가적인 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 모든 제형은 약학 분야의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 하나 이상의 부형제와 혼합되어 목적 제형을 제조할 수 있다. "약학적으로 허용되는 담체"는 목적 약학 제형에 적합한 통상적인 약학 담체, 예를 들어, 희석제, 비히클, 예컨대 물, 다양한 유기 용매 등, 충전제, 예컨대 전분, 수크로스 등; 결합제, 예컨대 셀룰로스 유도체, 알긴에이트, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈(PVP); 습윤제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 아가르, 칼슘 카보네이트 및 나트륨 바이카보네이트; 흡수 강화제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; 계면활성제, 예컨대 헥사데칸올; 흡수 담체, 예컨대 카올린 및 비누 점토; 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 등을 지칭한다. 또한, 약학 조성물은 다른 약학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 분산제, 안정화제, 증점제, 착화제, 완충제, 투과 강화제, 중합체, 방향족 화합물, 감미제 및 염료를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 부형제는 목적 제형 및 투여 유형에 적합하다.
용어 "질병" 또는 "질환" 또는 "병태"는 임의의 질병, 불편, 병, 증상 또는 징후를 지칭한다.
다른 양상에서, 본 발명은 비-악성 과형성 과잉증, 췌장염, 신장병, 암, 혈관신생 또는 혈관 발생-관련 병의 포유동물내 치료 또는 예방을 위한, 또는 포유동물의 배아 세포 이식을 위한 약제의 제조에 있어서, 화합물(이코티닙 말레에이트 및 이의 다형체 형태) 및/또는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 비-악성 과형성 과잉증은 양성 피부 비대증 또는 양성 전립선 비대증일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 다형체 형태 또는 약학 조성물은 종양 혈관신생, 만성 염증성 질병, 예컨대 류마티스 관절염 및 죽상경화증, 피부 질병, 예컨대 건선, 피부경화증 및 당뇨병-유발 피부 질병, 당뇨 망막병증, 조숙 망막병증, 노화-관련 변성 착색, 혈관종, 신경교종, 카포시 내부 종양, 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 림프종, 전립선, 결장 및 피부 종양, 및 이들의 합병증으로부터 선택된 비-악성 과형성 과잉증, 췌장염, 신장병, 암, 혈관신생 또는 혈관 발생-관련 병의 포유동물내 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본원에 언급된 포유동물 중에서, 인간이 바람직하다.
본 발명은 포유동물내 악성 조직 과형성의 치료 방법을 제공한다. 이러한 치료 방법은 효과량의 이코티닙 말레에이트 및/또는 이의 다형체 형태 및/또는 약학 조성물의 과형성 질병을 앓는 포유동물 환자로의 적용을 포함한다. 일부 양태에서, 치료 방법은 또한 MMP(매트릭스 메탈로프로테이나제) 억제제, VEGFR(혈관 내피 성장 인자 수용체) 키나제 억제제, HER2 억제제, VEGFR 항체 약물 및/또는 엔도스타틴 약물의 사용을 포함한다. 일부 양태에서, 치료 방법은 또한 하나 이상의 항-종양제, 예컨대 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사물질, 종양 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 사이클 억제제, 효소, 효소 억제제, 생물학적 반응 변형제, 항-호르몬 약물 등을 포함한다. 항-종양제는 카보플라틴, 파클리탁셀, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 5-FU, 캄포테신, 사이클로포스파미드, BCNU 및 다른 약제로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 티로신 키나제 기능이상과 관련된 질병의 치료용 약제의 제조에 있어서, 화합물(이코티닙 말레에이트 및 이의 다형체) 및/또는 약학 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 티로신 키나제 기능이상에 의해 유발된 질병의 치료 방법을 제공한다. 이러한 치료 방법은 효과량의 화합물(이코티닙 말레에이트 및 이의 다형체) 및/또는 약학 조성물을 티로신 키나제 기능이상에 의해 유발된 질병을 앓는 환자에게 투여함을 포함한다. 티로신 키나제 기능이상-관련 병은, 비제한적으로, 뇌, 폐, 간, 방광, 유방, 두경부, 식도, 위장관, 난소, 자궁경부 또는 갑상선의 종양, 및 이들의 합병증의 질병을 포함한다.
상기 치료 방법을 위한 표적 질병은 바람직하게는 뇌암, 폐암(예컨대, 비-소세포 폐암(NSCLC)), 신장암, 골암, 간암, 방광암, 유방암, 림프종, 갑상선의 종양 및 이들의 합병증으로부터 선택된다.
상기 방법은 임의의 화학 요법, 생물 요법 또는 방사선 요법과 조합으로 적용될 수 있다.
상기 치료 방법은 동일한 치료에서의 항-EGFR 항체, 항-EGF 항체 또는 둘다의 적용을 추가로 포함할 수 있다.
투여될 때, 활성 성분 또는 화합물의 투여량은 치료될 환자의 개별적인 요구, 투여 경로, 질병 또는 병의 중증도, 투여 스케쥴, 및 지정된 의사의 평가 및 판단에 의해 결정될 것이다. 그러나, 활성 화합물에 기초하여, 효과 투여량의 바람직한 범위는 단일 또는 별개의 투여량으로 체중 1 kg 당 매일 약 0.01 내지 120 mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 mg일 수 있다. 일부 경우에, 상기 투여량 범위의 하한치가 적용되는 것이 더욱 적합한 반면, 다른 경우에, 보다 높은 투여량이 해로운 부작용 없이 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 임상 적용을 위한 이코티닙 말레에이트를 제공하는 것이다. 특히, 본 발명은 암 환자에 대한 하기 치료 옵션을 갖는 이코티닙 말레에이트에 의한 임상 치료에 관한 것이다: 이코티닙 말레에이트 및/또는 다형체 형태 I 또는 II의 투여량은 1일 당 1 내지 3회의 투여 빈도로 25 내지 2,100mg/일일 수 있음; 바람직한 투여량은 1일 당 2 또는 3회의 투여 빈도를 갖는 75 내지 1,200 mg/일임; 더욱 더 바람직한 투여량은 1일 당 2 또는 3회의 투여 빈도를 갖는 100 내지 1,200mg/일임. 비-악성 과잉증, 췌장염, 신장병, 암, 혈관신생 또는 혈관 질병의 포유동물내 예방 또는 치료를 위한, 또는 포유동물의 배아 세포 이식을 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 다형체 형태 또는 약학 조성물의 용도가 또한 본 발명의 범주에 속한다.
비-악성 과잉증은, 예를 들어, 양성 피부 비대증 또는 양성 전립선 비대증일 수 있다. 또는, 비-악성 과잉증, 췌장염, 신장병, 암, 혈관신생 또는 혈관 발생-관련 병은 종양 혈관신생, 만성 염증성 질병, 예컨대 류마티스 관절염 및 죽상경화증, 피부 질병, 예컨대 건선, 피부경화증 및 당뇨병-유발 피부 질병, 당뇨 망막병증, 조숙 망막병증, 노화-관련 변성 착색, 혈관종, 신경교종, 카포시 내부 종양, 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 림프종, 전립선, 결장 및 피부 종양, 및 이들의 합병증으로부터 선택된다.
도 1: 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 I의 X-선 분말 회절 패턴.
도 2: 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 II의 X-선 분말 회절 패턴.
도 3: 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 II 및 이코티닙 하이드로클로라이드의 결정 형태 I의 혈장 농도-시간 곡선.
본 발명은, 비제한적으로, 본 발명을 설명하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 이러한 실시예에 사용된 기술 또는 방법은, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 당업계에 널리 공지된 통상적인 기술 또는 방법이었다.
이코티닙 말레에이트의 다형체 형태에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴은 엠피리언(Empyrean) 콘솔을 사용하여 파날리티컬(PANalytical) X-선 회절 시스템 상에서 생성되었다. 회절 피크 위치는 28.443°의 2θ 값을 갖는 규소 분말을 사용하여 보정되었다. 엠피리언 Cu LEF X-선 튜브 K-알파 방사선을 공급원으로서 사용하였다.
실시예 1. 다형체 형태 I의 제조
100 g 이코티닙 하이드로클로라이드를 300 mL 에탄올 및 200 mL 물의 혼합물에 용해시켰다. 100 mL 물 중 11.2 g 나트륨 하이드록사이드의 용액을 반응 용액의 pH 값이 13에 도달할 때까지, 이코티닙 하이드로클로라이드 용액에 60℃에서 적가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 교반하고, 이어서, 실온까지 냉각하였다. 침전물을 여과하고, 정제수로 세척하고, 60℃ 미만에서 8시간 동안 진공 하에 건조하여 90 g 이코티닙을 수득하였다.
Figure pct00002
이코티닙 용액을 실온의 테트라하이드로푸란(THF) 중 말레산(1:1 몰 비)의 용액과 반응시켜 이코티닙 말레에이트의 다형체 형태 I을 수득하였다. 상세한 과정은 다음과 같다: 10 mg 이코티닙을 1 mL THF에 용해시켰다. 34.82 mg 말레산을 또한 3 mL THF에 용해시켜 0.1 mol/L 말레산 용액을 수득하였다. 0.26 mL의 말레산 용액을 이코티닙 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 이어서, 다형체 형태 I을 단리하였다. 다형체 형태의 융점은 173 내지 176℃이다.
Figure pct00003
실시예 2. 다형체 형태 I의 제조
실시예 1에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 1의 1:1 대신에 2:1의 몰 비의 말레산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 I을 제조하였다.
실시예 3. 다형체 형태 I의 제조
실시예 1에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 1의 1:1 대신에 1.5:1(3:2)의 몰 비의 말레산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 I을 제조하였다.
실시예 4. 다형체 형태 I의 제조
Figure pct00004
10 g 이코티닙 하이드로클로라이드를 30 mL 이소프로판올(IPA) 및 20 mL 물의 혼합물에 용해시키고, 반응 혼합물의 pH 값이 13에 도달할 때까지, 10 mL 물 중 1.6 g 칼륨 하이드록사이드의 용액을 이코티닙 하이드로클로라이드 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 내지 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각하였다. 침전물을 여과하고, 정제수로 세척하고, 50℃ 미만의 온도에서 8 내지 10시간 동안 진공 하에 건조하여 7.9 g 이코티닙을 수득하였다.
이코티닙 용액을 말레산 용액과 실온의 IPA에서 1:1 몰 비로 반응시켜 다형체 형태 I을 수득하였다. 상세한 과정은 다음과 같다: 10 mg 이코티닙을 1 mL IPA에 용해시켰다. 34.82 mg 말레산을 3 mL IPA에 용해시켜 0.1 mol/L 말레산 용액을 수득하였다. 이어서, 0.26 mL의 0.1 mol/L 말레산 용액을 이코티닙 용액에 첨가하여 용액을 수득하고, 24시간 동안 교반하고, 이어서 다형체 형태 I을 단리하였다.
실시예 5. 다형체 형태 I의 제조
실시예 4에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 1의 1:1 대신에 2:1의 몰 비의 말레산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 I을 제조하였다.
실시예 6. 다형체 형태 I의 제조
실시예 4에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 1의 1:1 대신에 1.5:1(3:2)의 몰 비의 말레산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 I을 제조하였다.
실시예 7. 다형체 형태 I의 제조
Figure pct00005
5 g 이코티닙 하이드로클로라이드를 20 mL 메탄올 및 15 mL 물의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물의 pH 값이 13에 도달할 때까지, 상기 이코티닙 하이드로클로라이드 용액에 40℃의 10 mL 물 중 1.5 g 나트륨 카보네이트의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1 내지 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각하였다. 침전물을 여과하고, 정제수로 세척하고, 60℃ 미만에서 8 내지 10시간 동안 진공 하에 건조하여 4.0 g 이코티닙을 수득하였다.
이코티닙 용액을 말레산 용액(1:1 몰 비)과 실온의 다이옥산 중에서 반응시켜 다형체 형태 I을 수득하였다. 상세한 과정은 다음과 같다: 10 mg 이코티닙을 1 mL 다이옥산에 용해시켰다. 34.82 mg 말레산을 3 mL 다이옥산에 용해시켜 0.1 mol/L 말레산 용액을 수득하였다. 0.26 mL 0.1 mol/L 말레산 용액을 이코티닙 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 이어서 다형체 형태 I을 단리하였다.
실시예 8. 다형체 형태 I의 제조
실시예 7에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 1의 1:1 대신에 2:1의 몰 비의 말레산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 I을 제조하였다.
실시예 9. 다형체 형태 I의 제조
실시예 7에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 1의 1:1 대신에 1.5:1(3:2)의 몰 비의 말레산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 I을 제조하였다.
실시예 10. 다형체 형태 I의 제조
Figure pct00006
5 g 이코티닙 하이드로클로라이드를 20 mL THF 및 15 mL 물의 혼합물에 용해시키고, 반응 혼합물의 pH 값이 13에 도달할 때까지 상기 이코티닙 하이드로클로라이드 용액에 50℃의 10 mL 물 중 1.9 g 칼륨 카보네이트의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 내지 2시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하였다. 침전물을 여과하고, 정제수로 세척하고, 이어서 60℃ 미만의 온도에서 8 내지 10시간 동안 진공 하에 건조하여 4 g 이코티닙을 수득하였다.
이코티닙 용액을 말레산 용액(1:1 몰 비)과 실온의 2-부탄온 중에서 반응시켜 다형체 형태 I을 수득하였다. 상세한 과정은 다음과 같다: 10 mg 이코티닙을 1 mL 2-부탄온에 용해시켜 이코티닙 용액을 수득하였다. 34.82 mg 말레산을 3 mL 2-부탄온에 용해시켜 0.1 mol/L 말레산 용액을 수득하였다. 0.26 mL의 0.1 mol/L 말레산 용액을 이코티닙 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 이어서 다형체 형태 I을 단리하였다.
실시예 11. 다형체 형태 I의 제조
실시예 10에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 1의 1:1 대신에 2:1의 몰 비의 말레산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 I을 제조하였다.
실시예 12. 다형체 형태 I의 제조
실시예 10에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 1의 1:1 대신에 1.5:1(3:2)의 몰 비의 말레산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 I을 제조하였다.
실시예 13. 다형체 형태 II의 제조
이코티닙(실시예 1로부터) 용액을 실온의 아세톤 중 말레산(1:1 몰 비)의 용액과 하기 단계에 따라서 반응시킴으로써 다형체 형태 II를 제조하였다.
10 mg 이코티닙을 1 mL 아세톤에 용해시켰다. 34.82 mg 말레산을 3 mL 아세톤에 용해시켜 0.1 mol/L 말레산 용액을 수득하였다. 0.26 mL의 0.1 mol/L 말레산 용액을 이코티닙 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하여 다형체 형태 II를 수득하고, 이어서 다형체 형태 II를 단리하였다. 다형체 형태의 융점은 182 내지 184℃이다.
실시예 14. 다형체 형태 II의 제조
실시예 13에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 1의 1:1 대신에 2:1의 몰 비의 말레산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 II를 제조하였다.
실시예 15. 다형체 형태 II의 제조
실시예 13에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 1의 1:1 대신에 1.5:1(3:2)의 몰 비의 말레산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 II를 제조하였다.
실시예 16. 다형체 형태 II의 제조
아세톤을 아세토니트릴로 대체한 것을 제외하고는 실시예 13에 제공된 바와 동일한 과정에 따라서 동일한 방식(몰 비 1:1)으로 다형체 II를 제조하고, 이어서 다형체 형태 II를 단리하였다.
실시예 17. 다형체 형태 II의 제조
실시예 16에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 1의 1:1 대신에 2:1의 몰 비의 말레산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 II를 제조하였다.
실시예 18. 다형체 형태 II의 제조
실시예 16에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 1의 1:1 대신에 1.5:1(3:2)의 몰 비의 말레산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 II를 제조하였다.
실시예 19. 다형체 형태 II의 제조
아세톤을 에탄올로 대체한 것을 제외하고는 실시예 13에 제공된 바와 동일한 과정에 따라서 동일한 방식(몰 비 1:1)으로 다형체 II를 제조하고, 이어서 다형체 형태 II를 단리하였다.
실시예 20. 다형체 형태 II의 제조
실시예 19에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 1의 1:1 대신에 2:1의 몰 비의 말레산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 II를 제조하였다.
실시예 21. 다형체 형태 II의 제조
실시예 19에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 1의 1:1 대신에 1.5:1(3:2)의 몰 비의 말레산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 II를 제조하였다.
실시예 22. 다형체 형태 II의 제조
아세톤을 H2O 및 THF의 혼합물(비 1:19, v/v)로 대체한 것을 제외하고는 실시예 13에 제공된 바와 동일한 과정에 따라서 동일한 방식(몰 비 1:1)으로 다형체 II를 제조하고, 이어서 다형체 형태 II를 단리하였다.
실시예 23. 다형체 형태 II의 제조
실시예 22에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 1의 1:1 대신에 2:1의 몰 비의 말레산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 II를 제조하였다.
실시예 24. 다형체 형태 II의 제조
실시예 22에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 1의 1:1 대신에 1.5:1(3:2)의 몰 비의 말레산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 II를 제조하였다.
실시예 25. 이코티닙 하이드로클로라이드 및 이코티닙 말레에이트의 다형체 형태 II의 약동학 연구
약물 및 시약: 본 연구에 사용된 이코티닙 하이드로클로라이드는 국제특허출원공개 제2010/003313호에 개시된 결정 형태 I이었다. 이코티닙 말레에이트 및 이코티닙 하이드로클로라이드의 다형체 형태 II를 미세한 입자로 연마하였다. 물질 함량(순도)은 99.0% 이상이었다. 나트륨 카복시메틸 셀룰로스는 의학 공급 등급이었다.
실험 동물: SD 래트를 이코티닙 하이드로클로라이드 군 및 다형체 형태 II 군으로 나누었고, 두 군은 모두 수컷으로 이루어졌다.
약학 제제: 각각의 화합물의 양을 칭량하고, 이어서 나트륨 카복시메틸 셀룰로스를 첨가하여 0.5%의 시험 화합물 농도를 수득하였다. 이어서, 고체 혼합물을 첨가하여 이의 현탁액을 물 중 10 mg/mL의 최종 농도로 제조하였다.
투여 및 샘플 수집: 각각의 현탁액을 5 mL/kg의 투여량 부피로 35 mg/kg 이코티닙과 등가의 투여량으로 금식 SD 래트에 경구 투여하였다. 0.4 mL의 혈액을 시험 화합물의 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8 및 24시간의 시간 간격으로 EDTA-K 프리 항응고제 튜브에 수집하고, 10분 동안 3,000 rpm으로 원심분리하고, 120 μL 혈장을 수집하고, 계속 냉장 보관하였다.
샘플을 고 성능 액체 크로마토그래피로 분석하였다. 크로마토그래피 조건은 정지상으로서 C18-실란 결합된 실리카, 이동상으로서 아세토니트릴 중 나트륨 이수소 포스페이트 0.02 mol/L(40:60, 나트륨 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH를 5.0으로 조정함), 및 334 nm의 검출 파장을 이용하였다. 이코티닙 말레에이트의 다형체 형태 II 및 이코티닙 하이드로클로라이드의 결정 형태 I의 PK 프로파일 비교를 표 1 및 도 3에 요약하였다. 이코티닙 말레에이트의 다형체 형태 II는 이코티닙 하이드로클로라이드의 결정 형태 I보다 높은 생체이용률을 나타냈다.
[표 1]
Figure pct00007
실시예 26. 경질 젤 캡슐의 제형화
경구 조성물의 특정 양태로서, 약 100 mg의 실시예 1 내지 24의 다형체 형태를 미세 분할된 충분한 락토스와 함께 제형화시켜 크기 0 경질 젤 캡슐을 충전하는 약 580 내지 약 590 mg의 총량을 수득하였다.
본 발명이 첨부된 도면을 참고하여 이의 양태와 함께 충분히 기술되었지만, 다양한 변화 및 변경이 당업자에게 명백할 것임이 유의되어야 한다. 이러한 변화 및 변경은 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물의 다형체 형태:
    화학식 I
    Figure pct00008
    .
  2. 제1항에 있어서,
    다형체 형태가 형태 I이고, 이의 X-선 분말 회절 패턴이 약 6.1°, 8.1°, 15.4°, 18.5°, 20.3° 및 24.2° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는, 다형체 형태.
  3. 제2항에 있어서,
    X-선 분말 회절 패턴이 약 6.1°, 8.1°, 13.4°, 15.4°, 16.3°, 18.5°, 20.3° 및 24.2° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는, 다형체 형태.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    X-선 분말 회절 패턴이 도 1에 도시된 바와 같은, 다형체 형태.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    융점이 173 내지 176℃인, 다형체 형태.
  6. 제1항에 있어서,
    다형체 형태가 형태 II이고, 이의 X-선 분말 회절 패턴이 약 7.5°, 19.0° 및 31.2° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는, 다형체 형태.
  7. 제6항에 있어서,
    X-선 분말 회절 패턴이 약 7.5°, 15.0°, 19.0°, 23.8° 및 31.2° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는, 다형체 형태.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    X-선 분말 회절 패턴이 약 7.5°, 13.8°, 15.0°, 15.5°, 19.0°, 22.5°, 23.8° 및 31.2° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는, 다형체 형태.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    X-선 분말 회절 패턴이 도 2에 도시된 바와 같은, 다형체 형태.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    융점이 182 내지 184℃인, 다형체 형태.
  11. a) 이코티닙을 말레산과 실온에서 테트라하이드로푸란(THF), 이소프로판올(IPA), 다이옥산 또는 2-부탄온의 반응 매질 중에서 1:1 내지 2:1의 말레산과 이코티닙의 몰 비로 반응시켜 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태를 제조하는 단계:
    Figure pct00009

    b) 이코티닙을 말레산과 실온에서 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올 또는 물(H2O) 및 THF(비 1:19, v/v)의 반응 매질 중에서 1:1 내지 2:1의 말레산과 이코티닙의 몰 비로 반응시켜 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태를 제조하는 단계:
    Figure pct00010

    를 포함하는, 제1항에 따른 다형체 형태의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    이코티닙과 말레산의 반응 단계 전에, 이코티닙 하이드로클로라이드를 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 카보네이트와 40 내지 80℃의 온도에서 에탄올 및 H2O, IPA 및 H2O, 메탄올 및 H2O 또는 THF 및 H2O의 반응 매질 중에서 반응시켜 이코티닙을 제조하는 단계:
    Figure pct00011

    를 추가로 포함하는 제조 방법.
  13. 치료 효과량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태, 및 약학적으로 허용되는 부형제, 보조제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태가 85 중량% 이상의 순도를 갖는, 약학 조성물.
  15. 제13항에 있어서,
    제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태가 99 중량% 이상의 순도를 갖는, 약학 조성물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 치료 활성 성분을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    경구 투여에 적합한 약학 조성물.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    정제 또는 캡슐의 형태인 약학 조성물.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    0.01 내지 99 중량%의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태를 포함하는 약학 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    10 내지 50 중량%의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태를 포함하는 약학 조성물.
  21. 비-악성 과잉증, 췌장염, 신장병, 암, 혈관신생 또는 혈관 질병의 포유동물내 예방 또는 치료를 위한, 또는 포유동물의 배아 세포 이식을 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태 또는 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  22. 제21항에 있어서,
    비-악성 과잉증이 양성 피부 비대증 또는 양성 전립선 비대증인, 용도.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    비-악성 과잉증, 췌장염, 신장병, 암, 혈관신생 또는 혈관 발생-관련 병이 종양 혈관신생, 만성 염증성 질병, 예컨대 류마티스 관절염 및 죽상경화증, 피부 질병, 예컨대 건선, 피부경화증 및 당뇨병-유발 피부 질병, 당뇨 망막병증, 조숙 망막병증, 노화-관련 변성 착색, 혈관종, 신경교종, 카포시 내부 종양, 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 림프종, 전립선, 결장 및 피부 종양, 및 이들의 합병증으로부터 선택되는, 용도.
  24. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태 또는 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물 환자에게 투여함을 포함하는, 비-악성 과잉증, 췌장염, 신장병, 암, 혈관신생 또는 혈관 질병의 포유동물내 치료를 위한, 또는 포유동물의 배아 세포 이식을 위한 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    비-악성 과잉증이 양성 피부 비대증 또는 양성 전립선 비대증인, 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서,
    비-악성 과잉증, 췌장염, 신장병, 암, 혈관신생 또는 혈관 발생-관련 병이 종양 혈관신생, 만성 염증성 질병, 예컨대 류마티스 관절염 및 죽상경화증, 피부 질병, 예컨대 건선, 피부경화증 및 당뇨병-유발 피부 질병, 당뇨 망막병증, 조숙 망막병증, 노화-관련 변성 착색, 혈관종, 신경교종, 카포시 내부 종양, 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 림프종, 전립선, 결장 및 피부 종양, 및 이들의 합병증으로부터 선택되는, 방법.
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