KR20160018686A - 이환식 함질소 방향족 헤테로고리 아미드 화합물 - Google Patents

이환식 함질소 방향족 헤테로고리 아미드 화합물 Download PDF

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히사오 하마구치
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Abstract

본 발명은, 양호한 Complex I 저해 작용 및 AMPK 활성화 작용을 갖는, 유방암의 치료제로서 유용한, 하기 식(I)의 이환식 함질소 방향족 헤테로고리 아미드 화합물 및 이의 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은, MCT4가 발현되지 않은 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 세포주, 및 MCT4의 발현이 없고 PIK3CA의 변이를 갖지 않는 인간 유방암 세포주에 대하여 세포 증식 저해 작용을 갖는 것과 동시에, MCT4가 발현되지 않은 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 세포주 MDA-MB-453 세포 담암 마우스에 있어서 항종양 작용을 나타낸다.
Figure pct00095

Description

이환식 함질소 방향족 헤테로고리 아미드 화합물{BICYCLIC NITROGEN-CONTAINING AROMATIC HETEROCYCLIC AMIDE COMPOUND}
본 발명은 의약 조성물, 예컨대 유방암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 이환식 함질소 방향족 헤테로고리 아미드 화합물에 관한 것이다.
유방암은, 유방의 정상적인 세포가 유전자의 변이나 DNA의 손상에 의해 변화되고, 무질서하게 증식함으로써 발생하는 것이다. 여성의 암 중에서 가장 이환율이 높으며, 전세계에서 매년 130 만명 이상이 유방암으로 진단되고, 45 만명 이상이 유방암으로 사망하고 있다(CA Cancer J Clin. 2011, 61:69-90).
유방암에 대한 치료는, 수술(외과 요법), 항암제(호르몬 요법, 화학 요법), 방사선 조사(방사선 요법)로 대별되지만, 대부분의 경우, 이들 방법을 조합하여 치료가 행해진다. 유전자 프로파일링으로부터, 유방암은 (1) 루미날(luminal) A(호르몬 수용체(에스트로겐 수용체(ER) 또는 프로게스테론 수용체(PR)) 양성, 인간 상피 성장 인자 수용체 타입(human epidermal growth factor receptor type) 2(HER2) 음성), (2) 루미날(luminal) B(호르몬 수용체 양성, HER2 양성), (3) HER2 양성, 및 (4) ER, PR 및 HER2가 전부 음성인 트리플 네거티브의 4가지 서브타입으로 분류된다. 호르몬 수용체 양성 환자이면, 타목시펜, 아로마타아제 저해제 등의 호르몬 요법, HER2 양성 환자이면 트라스투주맙, 라파티닙 등의 항HER2 요법이라는 식으로, 각각의 서브타입에 따른 치료 체계가 확립되고 있으며, 개별화 의료의 개념이 널리 보급되고 있다(J Clin Invest. 2011, 121:3797-3803). 한편, 트리플 네거티브에 대해서는 화학 요법이 일반적이지만, 현시점에서 유효한 치료법은 없다. 또한, 호르몬 요법에 대해서는, 처음부터 치료 효과가 없는 환자나, 내성을 획득하는 케이스도 적지 않다.
분자 생물학적인 해석으로부터, 유방암에서는 포스파티딜리노시톨 3-키나아제(phosphatidylinositol 3-kinase)(PI3K) 경로 분자의 유전자 변화가 고빈도로 일어나고 있는 것이 보고되어 있다(Breast Cancer Res. 2011, 13:224). 이들 유전자 변화 중에서, 특히 PIK3CA 변이는 유방암의 약 25%로 확인된다(Chin J Cancer. 2012, 31:327-334). PIK3CA는 PI3K의 촉매 유닛인 p110alpha의 유전자명으로, 그 헬리칼 도메인과 키나아제 도메인에 고빈도로 변이가 형성되는 핫스폿이 존재한다. 이들 유전자 변이에 의해 PI3K 경로가 활성화되면, Akt라는 세린·트레오닌 키나아제가 인산화를 받아 활성화된다. Akt의 하류에는 mTOR(mammalian target of rapamycin)이 존재한다. mTOR은 라파마이신의 표적으로서 동정된 세린·트레오닌 키나아제로, 세포 증식이나 생존 등의 조절에 중심적인 역할을 담당하고 있다. 이 PI3K/Akt/mTOR 경로의 활성화는, 암세포의 증식을 촉진하는 메카니즘으로서 매우 중요하다는 것이 알려져 있다(Oncologist. 2011, 16:404-414).
2형 당뇨병 치료약의 제1 선택약으로서 알려진 메트포르민은, AMP 활성화 프로테인 키나아제(AMPK)를 활성화함으로써, 유방암 세포의 증식을 저해하는 것이 최근 보고되었다(Cancer Res. 2006, 66:10269-10273). AMPK는 고도로 보존된 세린·트레오닌 키나아제로, 여러가지 세포에 있어서 에너지 대사를 제어하고 있으며, 세포 내에서 AMP/ATP 비의 변동을 모니터하여 응답한다(Annu Rev Biochem. 1998, 67:821-855). 메트포르민에 의한 AMPK 활성화는, 미토콘드리아 Complex I 저해 작용에 기초하는 것이 알려져 있다(Diabetes Metab. 2003, 29(4 Pt 2):6S88-94). Complex I 저해에 의해 세포 내 ATP 레벨이 저하되면 AMP/ATP 비가 상승하고, AMP가 AMPK에 알로스테릭하게 결합함으로써 AMPK가 활성화된다. 활성화된 AMPK는, tuberous sclerosis complex 2(TSC2)의 인산화를 통해 mTOR의 시그널을 저해한다(Gene Cells. 2003,8:65-79). 이것은, 메트포르민이 암세포의 증식을 저해하는 이유 중 하나인 것으로 생각되고 있다(Cancer Res 2007, 67:10804-10812). 이상으로부터, Complex I 저해제는 PI3K/Akt/mTOR 경로를 저해하기 때문에, 이 경로가 활성화된 유방암의 치료약으로서 유용한 것으로 생각된다.
Complex I 저해 작용을 갖는 화합물로는, 로테논(Rotenone), 피리다벤(Pyridaben), 불라타신(Bullatacin), 피에리시딘 A(Piericidin A), 캡사이신(Capsaicin), 페나자퀸(Fenazaquin) 등, 천연·비천연을 막론하고 다수의 화합물이 알려져 있는 것 외에, 예컨대, 하기 식(A)의 화합물이 Complex I 저해 작용을 가져, 유방암 세포를 포함하는 각종 암세포의 증식을 저해하는 것이 보고되어 있다(특허문헌 1).
Figure pct00001
(식 중의 기호의 의미는 상기 공보 참조.)
또한, AMPK 활성화 작용을 갖는 화합물로는, 예컨대, 하기 식 (B) 및 (C)의 화합물이 AMPK 활성화 작용을 가져, 2형 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 심혈관 질환 등의 대사성 질환의 치료 등에 유용한 것이 보고되어 있다(각각 특허문헌 2 및 특허문헌 3). 그러나, 상기 문헌에는 하기 본원발명의 식(I)의 화합물의 기재는 없으며, 또한, 암의 치료 등에 대한 유용성을 시사하는 구체적 기재도 없다.
Figure pct00002
(식 중의 기호의 의미는 상기 공보 참조.)
특허문헌 1: 국제 공개 제WO 02/20008호 팜플렛 특허문헌 2: 국제 공개 제WO 2009/132136호 팜플렛 특허문헌 3: 국제 공개 제WO 2012/016217호 팜플렛
본 발명은 의약 조성물, 예컨대 유방암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, Complex I 저해 작용 및 AMPK 활성화 작용을 갖는 화합물에 관해 예의 검토한 결과, 본 발명의 이환식 함질소 방향족 헤테로고리 아미드 화합물이 양호한 Complex I 저해 작용 및 AMPK 활성화 작용을 갖는 것을 알아내어, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은, 식(I)의 화합물 또는 그 염에 관한 것이며, 그리고 식(I)의 화합물 또는 그 염, 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00003
(식 중,
R1은, 할로겐, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -CN, 디메틸아미노 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 아릴 또는 단환식 함질소 헤테로아릴이고;
X는, CH, N 또는 C이고;
Figure pct00004
는, i) X가 CH 또는 N인 경우에는 1중 결합, ii) X가 C인 경우에는 2중 결합이고;
Y는, 하기의 고리기이고,
Figure pct00005
여기서,
Y1은, CRh 또는 N이고,
Y2는, CRi 또는 N이고,
다만, Y1과 Y2는 동시에 N인 경우는 없고,
Ra, Rh 및 Ri는, 동일 또는 상이하며, H 또는 할로겐이고,
Rb는, H 또는 저급 알킬이고,
Rc는, 저급 알킬이고,
Y3은, CH 또는 N이고,
Rd 및 Re는, 동일 또는 상이하며, H 또는 저급 알킬이고,
Rf는, H 또는 저급 알킬이고,
Y4는, O 또는 S이고,
Y5는, CH 또는 N이고,
Y6은, CH 또는 N이고,
Rg는, H 또는 저급 알킬이고;
R2는, H 또는 저급 알킬이며; 그리고
R3 및 R4는, 동일 또는 상이하며, H, 할로겐, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, 시클로알킬 또는 -CN이거나, 혹은, R3 및 R4는 이들이 결합하는 벤젠고리와 일체가 되어 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔을 형성해도 좋다.)
또, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중 어느 화학식 중의 기호가 다른 화학식에 있어서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은, 식(I)의 화합물 또는 그 염을 함유하는 유방암 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 또, 상기 의약 조성물은, 식(I)의 화합물 또는 그 염을 함유하는 유방암 치료제를 포함한다.
또한, 본 발명은, 유방암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 식(I)의 화합물 또는 그 염의 사용, 유방암 치료를 위한 식(I)의 화합물 또는 그 염의 사용, 유방암 치료를 위한 식(I)의 화합물 또는 그 염, 및, 식(I)의 화합물 또는 그 염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는 유방암 치료 방법에 관한 것이다. 한편, 「대상」이란, 그 치료를 필요로 하는 인간 또는 그 밖의 동물이며, 일양태로는, 그 치료를 필요로 하는 인간이다.
본 발명자들은, 식(I)의 화합물 또는 그 염이 양호한 Complex I 저해 작용 및 AMPK 활성화 작용을 갖는 것을 확인할 수 있었기 때문에, PI3K 경로가 활성화된 유방암인, 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 세포주 MDA-MB-453 세포를 포함하는, 몇 가지의 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 세포주를 이용하여, 식(I)의 화합물 또는 그 염의 세포 증식 저해 작용, 및/또는 항종양 작용을 검토한 바, 그 중 몇 가지의 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 세포주에 있어서, 그 세포 증식 저해 작용, 및/또는 항종양 작용이 약한 것을 발견했다. 그래서, 더욱 본 발명자들은 이들 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 세포주에 관해 예의 검토하여, 식(I)의 화합물 또는 그 염이 강한 세포 증식 저해 작용, 및/또는 강한 항종양 작용을 나타내는 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 세포주에서는, MCT4가 발현되어 있지 않은 것을 확인하고, 이 점에 착안했다. 한편, MCT4란, 모노카르복실레이트 트랜스포터(monocarboxylate transporter) 4(모노카르복실산 수송 담체 4)의 약칭이며, 주로 락트산을 세포 내에서 세포 밖으로 수송하는 기능을 갖고, 백색근 등 해당계가 항진된 조직에서 발현이 높다(J Biol Chem. 2006;281:9030-9037).
본 발명자들은, 식(I)의 화합물 또는 그 염이 강한 세포 증식 저해 작용, 및/또는 강한 항종양 활성을 나타내는 것과, 그 세포주에서의 MCT4의 발현과의 관계를 밝히기 위해, PIK3CA의 변이를 갖지 않는 인간 유방암 세포주에 관해서도, 식(I)의 화합물 또는 그 염의 세포 증식 저해 작용, 및/또는 항종양 작용을 검토했다. 그 결과, PIK3CA의 변이를 갖지 않는 인간 유방암 세포주에 있어서도, MCT4가 발현되지 않은 인간 유방암 세포주에서, 식(I)의 화합물 또는 그 염이 상기 세포에 대한 강한 세포 증식 저해 작용, 및/또는 강한 항종양 작용을 나타내는 것이 밝혀졌다.
즉, 식(I)의 화합물 또는 그 염은, 양호한 Complex I 저해 작용 및 AMPK 활성화 작용을 갖고, 유방암, 특히 MCT4가 발현되지 않은 유방암, 특히 MCT4가 발현되지 않은 PIK3CA 변이 양성 유방암의 치료제로서 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에 있어서 「저급 알킬」이란, 직쇄 또는 분기형의 탄소수가 1 내지 6(이후, C1-6이라고 약기함)의 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 일양태로는 C1-4 알킬이고, 다른 양태로는 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 양태로는 메틸이고, 또 다른 양태로는 에틸이다.
「할로겐」은, F, Cl, Br, I를 의미한다. 일양태로는 F이다.
「할로게노 저급 알킬」이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된, C1-6 알킬이다. 일양태로는, 1∼5개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이고, 다른 양태로는 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이다. 또 다른 양태로는 트리플루오로메틸이고, 또 다른 양태로는 디플루오로메틸이다.
「시클로알킬」이란, C3-10의 포화 탄화수소고리기이고, 가교를 갖고 있어도 좋다. 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 등이다. 일양태로는 C3-8 시클로알킬이고, 다른 양태로는 C3-6 시클로알킬이고, 또 다른 양태로는 시클로프로필이다.
「아릴」이란, C6-14의 단환식∼삼환식 방향족 탄화수소고리기이고, 예컨대 페닐, 나프틸이고, 다른 양태로는 페닐이다.
「단환식 함질소 헤테로아릴」이란, O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 1∼4개 함유하는 5 또는 6원의 단환식 방향족 고리기 중 고리의 구성 원자로서 1개 이상의 N을 갖는 고리기이다. 예컨대, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 테트라지닐 등이고, 일양태로는 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴 또는 티아디아졸릴이다. 다른 양태로는 피리딜, 피라지닐 또는 피라졸릴이고, 또 다른 양태로는 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐이다. 또 다른 양태로는 피리딜이다. 또 다른 양태로는 피라지닐이다.
식(I)에서의 -Y-가 식(Y-1)의 기를 나타내는 경우의 식(I)의 화합물 또는 그 염이란, 식(I-1)의 화합물 또는 그 염인 것을 의미한다.
Figure pct00006
식(I)에서의 -Y-가 식(Y-2)의 기를 나타내는 경우의 식(I)의 화합물 또는 그 염이란, 식(I-2)의 화합물 또는 그 염인 것을 의미한다.
Figure pct00007
식(I)에서의 -Y-가 식(Y-3)의 기를 나타내는 경우의 식(I)의 화합물 또는 그 염이란, 식(I-3)의 화합물 또는 그 염인 것을 의미한다.
Figure pct00008
식(I)에서의 -Y-가 식(Y-4)의 기를 나타내는 경우의 식(I)의 화합물 또는 그 염이란, 식(I-4)의 화합물 또는 그 염인 것을 의미한다.
Figure pct00009
식(I)에서의 -Y-가 식(Y-5)의 기를 나타내는 경우의 식(I)의 화합물 또는 그 염이란, 식(I-5)의 화합물 또는 그 염인 것을 의미한다.
Figure pct00010
식(I)에서의 -Y-가 식(Y-6)의 기를 나타내는 경우의 식(I)의 화합물 또는 그 염이란, 식(I-6)의 화합물 또는 그 염인 것을 의미한다.
Figure pct00011
식(I)에서의 -Y-가 식(Y-7)의 기를 나타내는 경우의 식(I)의 화합물 또는 그 염이란, 식(I-7)의 화합물 또는 그 염인 것을 의미한다.
Figure pct00012
식(I)에서의 -Y-가 식(Y-8)의 기를 나타내는 경우의 식(I)의 화합물 또는 그 염이란, 식(I-8)의 화합물 또는 그 염인 것을 의미한다.
Figure pct00013
식(I)에서의 -Y-가 식(Y-9)의 기를 나타내는 경우의 식(I)의 화합물 또는 그 염이란, 식(I-9)의 화합물 또는 그 염인 것을 의미한다.
Figure pct00014
식(I)에서의 -Y-가 식(Y-10)의 기를 나타내는 경우의 식(I)의 화합물 또는 그 염이란, 식(I-10)의 화합물 또는 그 염인 것을 의미한다.
Figure pct00015
식(I)에서의 -Y-가 식(Y-11)의 기를 나타내는 경우의 식(I)의 화합물 또는 그 염이란, 식(I-11)의 화합물 또는 그 염인 것을 의미한다.
Figure pct00016
본 명세서에 있어서 「치환되어 있어도 좋다」란, 무치환, 혹은 치환기를 1∼5개 갖고 있는 것을 의미한다. 또, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 이들 치환기는 동일해도 좋고 서로 상이해도 좋다. 또한, 「MCT4가 발현되지 않은」 세포란, 유전자 검출 방법(예, FISH(fluorescence in situ hybridization method), PCR(polymerase chain reaction method) 등), 메신저 RNA 검출 방법(예, RT-PCR(Reverse Transcriptase PCR), ISH(in situ hybridization method) 등), 단백질 검출 방법(예, IHC(immuno-histo-chemistry method), 웨스턴 블롯법 등) 등의 방법으로, 시험예 6에서 이용한 MDA-MB-453 세포, BT-474 세포, 혹은 OCUB-M 세포, 또는, 시험예 7에서 이용한 HCC1500 세포, ZR-75-30 세포, 혹은 HCC2218 세포와 동일한 MCT4의 발현량인 세포를 의미한다.
식(I)의 화합물 또는 그 염의 일양태를 이하에 나타낸다.
(1) R1이, 저급 알킬 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피라졸릴인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R1이, 저급 알킬 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 페닐, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1이, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 페닐, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1이, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1이, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 피리딜인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1이, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 피라지닐인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1이, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환된, 피리딜 또는 피라지닐인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1이, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 피리딜인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1이, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 피라지닐인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1이, 메틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환된, 피리딜 또는 피라지닐인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1이, 메틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 피리딜인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1이, 메틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 피라지닐인 화합물 또는 그 염.
(2) X가 CH 또는 N인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, X가 CH인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, X가 N인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, X가 C인 화합물 또는 그 염.
(3) Y가 (Y-1), (Y-2), (Y-3), (Y-4), (Y-5), (Y-6), (Y-7) 또는 (Y-10)인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, Y가 (Y-1), (Y-2), (Y-3), (Y-4) 또는 (Y-7)인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, Y가 (Y-1), (Y-3), (Y-4) 또는 (Y-7)인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, Y가 (Y-1), (Y-3) 또는 (Y-4)인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, Y가 (Y-1)인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, Y가 (Y-3)인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, Y가 (Y-4)인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, Y가 (Y-7)인 화합물 또는 그 염. 상기 이외의 식(I)의 화합물 또는 그 염의 양태로는, 하기 (a)∼(w) 중 어느 것인 화합물 또는 그 염도 들 수 있다.
(a) Y가,
Figure pct00017
인 화합물 또는 그 염.
(b) 상기 (a)에 있어서, Rb가 H 또는 메틸, Rc가 메틸, Rd가 메틸, Rf가 메틸인 화합물 또는 그 염.
(c) Y가 (Y-1-A), (Y-2), (Y-3-B), (Y-4) 또는 (Y-7-B)인 화합물 또는 그 염.
(d) 상기 (c)에 있어서, Rb가 H 또는 메틸, Rc가 메틸, Rd가 메틸, Rf가 메틸인 화합물 또는 그 염.
(e) 상기 (c)에 있어서, Rb가 H, Rc가 메틸, Rd가 메틸, Rf가 메틸인 화합물 또는 그 염.
(f) 상기 (c)에 있어서, Rb가 메틸, Rc가 메틸, Rd가 메틸, Rf가 메틸인 화합물 또는 그 염.
(g) Y가 (Y-1-A), (Y-3-B), (Y-4) 또는 (Y-7-B)인 화합물 또는 그 염.
(h) 상기 (g)에 있어서, Rb가 H 또는 메틸, Rd가 메틸, Rf가 메틸인 화합물 또는 그 염.
(i) 상기 (g)에 있어서, Rb가 H, Rd가 메틸, Rf가 메틸인 화합물 또는 그 염.
(j) 상기 (g)에 있어서, Rb가 메틸, Rd가 메틸, Rf가 메틸인 화합물 또는 그 염.
(k) Y가 (Y-1-A), (Y-3-B) 또는 (Y-4)인 화합물 또는 그 염.
(l) 상기 (k)에 있어서, Rb가 H 또는 메틸, Rd가 메틸, Rf가 메틸인 화합물 또는 그 염.
(m) 상기 (k)에 있어서, Rb가 H, Rd가 메틸, Rf가 메틸인 화합물 또는 그 염.
(n) 상기 (k)에 있어서, Rb가 메틸, Rd가 메틸, Rf가 메틸인 화합물 또는 그 염.
(o) Y가 (Y-1-A)인 화합물 또는 그 염.
(p) 상기 (o)에 있어서, Rb가 H 또는 메틸인 화합물 또는 그 염.
(q) 상기 (o)에 있어서, Rb가 H인 화합물 또는 그 염.
(r) 상기 (o)에 있어서, Rb가 메틸인 화합물 또는 그 염.
(s) Y가 (Y-3-B)인 화합물 또는 그 염.
(t) 상기 (s)에 있어서, Rd가 메틸인 화합물 또는 그 염.
(u) Y가 (Y-4)인 화합물 또는 그 염.
(v) 상기 (u)에 있어서, Rf가 메틸인 화합물 또는 그 염.
(w) Y가 (Y-7-B)인 화합물 또는 그 염.
(4) R2가 H인 화합물 또는 그 염.
(5) R3이 H 또는 할로겐인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R3이 H인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R3이 할로겐인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R3이 H 또는 F인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R3이 F인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R3이 H 또는 2-F인 화합물 또는 그 염(한편, R3이 2-F인 화합물이란, R3이 결합하는 페닐기의 2번 위치에 F를 갖는 화합물을 의미한다). 또 다른 양태로는, R3이 2-F인 화합물 또는 그 염.
(6) R4가 할로게노 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 -CN인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R4가 할로게노 저급 알킬인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R4가 -O-저급 알킬인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R4가 -CN인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R4가 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시 또는 -CN인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R4가 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 -CN인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R4가 트리플루오로메틸 또는 -CN인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R4가 트리플루오로메틸인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R4가 4-트리플루오로메틸, 4-메톡시 또는 4-CN인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R4가 4-트리플루오로메틸 또는 4-CN인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R4가 4-CN인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R4가 4-트리플루오로메틸인 화합물 또는 그 염.
(7) R3이 H 또는 할로겐이고, R4가 할로게노 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 -CN이거나, 혹은, R3 및 R4는 이들이 결합하는 벤젠고리와 일체가 되어 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔을 형성하는 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R3이 H 또는 F이고, R4가 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 -CN이거나, 혹은, R3 및 R4는 이들이 결합하는 벤젠고리와 일체가 되어 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔을 형성하는 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R3이 H 또는 2-F이고, R4가 4-트리플루오로메틸, 4-메톡시 또는 4-CN이거나, 혹은, R3 및 R4는 이들이 결합하는 벤젠고리와 일체가 되어 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔을 형성하는 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R3이 H 또는 2-F이고, R4가 4-트리플루오로메틸 또는 4-CN인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R3이 H 또는 2-F이고, R4가 4-트리플루오로메틸인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R3이 H이고, R4가 4-트리플루오로메틸 또는 4-CN인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R3이 H이고, R4가 4-트리플루오로메틸인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R3이 H이고, R4가 4-CN인 화합물 또는 그 염.
(8) 상기 (1)∼(7)에 기재된 각 기의 어느 양태 중 모순되지 않는 임의의 2 이상의 조합인 화합물 또는 그 염.
상기 (8)에 기재된 조합으로서, 구체적으로는, 예컨대 이하의 양태를 들 수 있다.
(9) R2가 H이고, X가 CH인 화합물 또는 그 염.
(10) 상기 (9)에 있어서 Y가 (Y-1), (Y-2), (Y-3), (Y-4), (Y-5), (Y-6), (Y-7) 또는 (Y-10)인 화합물 또는 그 염.
(11) 상기 (9)에 있어서 Y가 (Y-1-A), (Y-2), (Y-3-A), (Y-3-B), (Y-4), (Y-5), (Y-6-A), (Y-7-A), (Y-7-B) 또는 (Y-10)인 화합물 또는 그 염.
(12) 상기 (11)에 있어서 Rb가 H 또는 메틸, Rc가 메틸, Rd가 메틸, Rf가 메틸인 화합물 또는 그 염.
(13) 상기 (12)에 있어서 R3이 H 또는 할로겐이고, R4가 할로게노 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 -CN이거나, 혹은, R3 및 R4는 이들이 결합하는 벤젠고리와 일체가 되어 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔을 형성하는 것인 화합물 또는 그 염.
(14) 상기 (13)에 있어서 R1이, 저급 알킬 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피라졸릴인 화합물 또는 그 염.
또, 상기한 식(I-1)∼식(I-11)의 화합물 또는 그 염은 각각 식(I)의 화합물 또는 그 염의 다른 양태이다.
또한, 식(I)의 화합물 또는 그 염의 다른 양태로는, 하기 식(I-12)의 화합물 또는 그 염이다.
Figure pct00018
(식 중,
R1은, 저급 알킬, -O-저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 아릴 또는 단환식 함질소 헤테로아릴이고;
X는, CH, N 또는 C이고;
Figure pct00019
는, i) X가 CH 또는 N인 경우에는 1중 결합, ii) X가 C인 경우에는 2중 결합이고;
Y는, 하기의 고리기이고,
Figure pct00020
여기서,
Y1은, CRh 또는 N이고,
Y2는, CRi 또는 N이고,
다만, Y1과 Y2는 동시에 N인 경우는 없고,
Ra, Rh 및 Ri는, 동일 또는 상이하며, H 또는 할로겐이고,
Rb는, H 또는 저급 알킬이고,
Rc는, 저급 알킬이고,
Y3은, CH 또는 N이고,
Rd 및 Re는, 동일 또는 상이하며, H 또는 저급 알킬이고,
Rf는, H 또는 저급 알킬이고,
Y4는, O 또는 S이고,
Y5는, CH 또는 N이고,
Y6은, CH 또는 N이고,
Rg는, H 또는 저급 알킬이고;
R2는, H 또는 저급 알킬이며; 그리고
R3 및 R4는, 동일 또는 상이하며, H, 할로겐, 할로게노 저급 알킬 또는 -CN이거나, 혹은, R3 및 R4는 이들이 결합하는 벤젠고리와 일체가 되어 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔을 형성해도 좋다.)
식(I-12)의 화합물 또는 그 염의 일양태를 이하에 나타낸다.
(1) R1이, 저급 알킬 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 페닐, 피리딜, 피라지닐 또는 피라졸릴인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R1이, 저급 알킬 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 페닐, 피리딜 또는 피라지닐인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1이, 메틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 페닐, 피리딜 또는 피라지닐인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1이, 메틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 피리딜 또는 피라지닐인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1이, 메틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 피리딜인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1이, 메틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 피라지닐인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1이, 메틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환된, 피리딜 또는 피라지닐인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1이, 메틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 피리딜인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1이, 메틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 피라지닐인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1이, 메틸 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환된, 피리딜 또는 피라지닐인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1이, 메틸 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 피리딜인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1이, 메틸 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 피라지닐인 화합물 또는 그 염.
(2) X가 CH 또는 N인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, X가 CH인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, X가 N인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, X가 C인 화합물 또는 그 염.
(3) Y가 (Y-1), (Y-2), (Y-3), (Y-5), (Y-6), (Y-7) 또는 (Y-10)인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, Y가 (Y-1) 또는 (Y-7)인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, Y가 (Y-1)인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, Y가 (Y-7)인 화합물 또는 그 염. 상기 이외의 식(I)의 화합물 또는 그 염의 양태로는, 하기 (a)∼(i) 중 어느 것인 화합물 또는 그 염도 들 수 있다.
(a) Y가,
Figure pct00021
인 화합물 또는 그 염.
(b) 상기 (a)에 있어서, Rb가 H 또는 메틸, Rc가 메틸, Rd가 메틸인 화합물 또는 그 염.
(c) Y가 (Y-1-A) 또는 (Y-7-B)인 화합물 또는 그 염.
(d) 상기 (c)에 있어서, Rb가 H인 화합물 또는 그 염.
(e) 상기 (c)에 있어서, Rb가 메틸인 화합물 또는 그 염.
(f) Y가 (Y-1-A)인 화합물 또는 그 염.
(g) 상기 (f)에 있어서, Rb가 H인 화합물 또는 그 염.
(h) 상기 (f)에 있어서, Rb가 메틸인 화합물 또는 그 염.
(i) Y가 (Y-7-B)인 화합물 또는 그 염.
(4) R2가 H인 화합물 또는 그 염.
(5) R3이 H 또는 할로겐인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R3이 H인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R3이 할로겐인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R3이 H 또는 F인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R3이 F인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R3이 H 또는 2-F인 화합물 또는 그 염(한편, R3이 2-F인 화합물이란, R3이 결합하는 페닐기의 2번 위치에 F를 갖는 화합물을 의미한다). 또 다른 양태로는, R3이 2-F인 화합물 또는 그 염.
(6) R4가 할로게노 저급 알킬 또는 -CN인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R4가 할로게노 저급 알킬인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R4가 -CN인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R4가 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 -CN인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R4가 트리플루오로메틸 또는 -CN인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R4가 트리플루오로메틸인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R4가 4-트리플루오로메틸 또는 4-CN인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R4가 4-CN인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R4가 4-트리플루오로메틸인 화합물 또는 그 염.
(7) R3이 H 또는 할로겐이고, R4가 할로게노 저급 알킬 또는 -CN이거나, 혹은, R3 및 R4는 이들이 결합하는 벤젠고리와 일체가 되어 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔을 형성하는 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R3이 H 또는 F이고, R4가 트리플루오로메틸 또는 -CN이거나, 혹은, R3 및 R4는 이들이 결합하는 벤젠고리와 일체가 되어 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔을 형성하는 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R3이 H 또는 2-F이고, R4가 4-트리플루오로메틸 또는 4-CN이거나, 혹은, R3 및 R4는 이들이 결합하는 벤젠고리와 일체가 되어 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔을 형성하는 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R3이 H 또는 2-F이고, R4가 4-트리플루오로메틸 또는 4-CN인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R3이 H 또는 2-F이고, R4가 4-트리플루오로메틸인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R3이 H이고, R4가 4-트리플루오로메틸인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R3이 H이고, R4가 4-CN인 화합물 또는 그 염.
(8) 상기 (1)∼(7)에 기재된 각 기의 어느 양태 중 모순되지 않는 임의의 2 이상의 조합인 화합물 또는 그 염.
상기 (8)에 기재된 조합으로서, 구체적으로는, 예컨대 이하의 양태를 들 수 있다.
(9) R2가 H이고, X가 CH인 화합물 또는 그 염.
(10) 상기 (9)에 있어서 Y가 (Y-1), (Y-2), (Y-3), (Y-5), (Y-6), (Y-7) 또는 (Y-10)인 화합물 또는 그 염.
(11) 상기 (10)에 있어서 Y가 (Y-1-A), (Y-2), (Y-3-A), (Y-5), (Y-6-A), (Y-7-A), (Y-7-B) 또는 (Y-10)인 화합물 또는 그 염.
(12) 상기 (11)에 있어서 Rb가 H 또는 메틸, Rc가 메틸, Rd가 메틸인 화합물 또는 그 염.
(13) 상기 (12)에 있어서 R3이 H 또는 할로겐이고, R4가 할로게노 저급 알킬 또는 -CN이거나, 혹은, R3 및 R4는 이들이 결합하는 벤젠고리와 일체가 되어 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔을 형성하는 화합물 또는 그 염.
(14) 상기 (13)에 있어서 R1이, 저급 알킬 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 페닐, 피리딜, 피라지닐 또는 피라졸릴인 화합물 또는 그 염.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로는, 일양태로서, 「화합물군 G1의 화합물」 또는 이들의 염을 들 수 있다. 다른 양태로는, 「화합물군 G2의 화합물」 또는 이들의 염을 들 수 있다.
「화합물군 G1의 화합물」:
(5-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
(5-{1-[(5-메톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
(6-{1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
(7-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
4-({4-[(5-{1-[(5-에톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴,
4-({4-[(6-{1-[(5-에톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴,
4-({4-[(5-{1-[(5-메톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴,
{6-[1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
(6-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
(5-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
4-({4-[(6-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴,
(6-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
{4-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]피페라진-1-일}(6-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일)메타논,
{4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}(6-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일)메타논,
(5-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
(5-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
(5-{1-[(5-메톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
(2-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-2H-인다졸-5-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논, 및
(2-{1-[(5-에톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-2H-인다졸-5-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논.
「화합물군 G2의 화합물」:
(5-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
(5-{1-[(5-메톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
(6-{1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
(7-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
4-({4-[(5-{1-[(5-에톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴,
4-({4-[(6-{1-[(5-에톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴, 및
4-({4-[(5-{1-[(5-메톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴.
식(I)의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 식(I)의 화합물이 이성체의 한 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은, 그 이외의 이성체도 포함하며, 이성체가 분리된 것, 혹은 이들의 혼합물도 포함한다.
구체적으로는, 상기 식(I-1)에 있어서 Rb가 H인 경우, 및 식(I-9)에 있어서 Y6이 N으로서 Rg가 H인 경우에는, 하기 식에 나타내는 바와 같은 호변 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중에 있어서는, 편의상 어느 하나의 표기를 하고 있지만, 본 발명은 어떠한 호변 이성체도 포함한다.
Figure pct00022
또한, 식(I)의 화합물에는, 비대칭 탄소원자나 축비대칭을 갖는 경우가 있으며, 이것에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은, 식(I)의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 혹은 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은, 식(I)로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로는, 예컨대 문헌[Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)]이나, 문헌[「의약품의 개발」(히로가와 서점, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198]에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 식(I)의 화합물의 염이란, 식(I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이며, 치환기의 종류에 따라, 산부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산(토실산), 아스파르트산, 글루탐산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 식(I)의 화합물 및 그 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은, 여러가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 표지화된 화합물도 포함한다.
(제조법)
식(I)의 화합물 및 그 염은, 그 기본 구조 혹은 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하고, 여러가지 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 작용기의 종류에 따라서는, 상기 작용기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 상기 작용기로 전화 가능한 기)로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로는, 예컨대, 문헌[P. G. M. Wuts 및 T. W. Greene 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」]에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들의 반응 조건에 따라 적절히 선택하여 이용하면 된다. 이러한 방법에서는, 상기 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 식(I)의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 혹은 얻어진 식(I)의 화합물을 이용하여 더욱 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 식(I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 상기 설명에 부기한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.
(제1 제법)
Figure pct00023
식(I)의 화합물은, 화합물(1)과 화합물(2)의 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 화합물(1)과 화합물(2)을 등량 혹은 한쪽을 과잉량 이용하고, 이들의 혼합물을, 환원제의 존재 하에, 반응에 불활성인 용매중, -45℃∼가열 환류 하에, 바람직하게는 0℃∼실온에 있어서, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 환원제로는, 시안화수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 분자체 등의 탈수제, 또는 아세트산, 염산, 티탄(IV)이소프로폭시드 착체 등의 산 존재 하에 반응을 행하는 것이 바람직한 경우가 있다.
[문헌]
문헌[A. R. Katritzky 및 R. J. K. Taylor 저, 「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」, 제2권, Elsevier Pergamon, 2005년]
문헌[일본 화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 14권(2005년)(마루젠)]
(제2 제법)
Figure pct00024
(식 중, Lv1은 이탈기를 나타낸다.)
식(I)의 화합물은, 화합물(1)과 화합물(3)의 반응에 의해 얻을 수 있다. 여기서, Lv1의 이탈기의 예에는, 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등이 포함된다.
이 반응에서는, 화합물(1)과 화합물(3)을 등량 혹은 한쪽을 과잉량 이용하고, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매중, 또는 무용매 하에, 냉각 하에∼가열 환류 하에, 바람직하게는 0℃∼80℃에 있어서, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에 반응을 행하는 것이, 반응을 원활히 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
[문헌]
문헌[S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년]
문헌[일본 화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 14권(2005년)(마루젠)]
상기 제조법에서의 원료 화합물은, 예컨대, 하기의 방법, 후술하는 제조예에 기재된 방법, 공지된 방법, 혹은 이들의 변법을 이용하여 제조할 수 있다.
(원료 합성 1-1)
Figure pct00025
(식 중, YA는, 식(I)의 화합물에서의 Y 중, 고리를 구성하는 C 원자로 X와 결합하는 것을, Lv2는 YA의 고리를 구성하는 C 원자에 결합하는 이탈기를, Me는 메틸을, Boc는 tert-부톡시카르보닐을 각각 의미한다. 이하 동일.)
본 제법은, 제1 제법 및 제2 제법의 원료 화합물(1) 중, Y의 고리를 구성하는 C 원자에 X가 결합하며, 또한, X가 C인 화합물(1-a)을 제조하는 방법이다. 여기서, Lv2의 이탈기의 예에는, 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등이 포함된다.
(제1 공정)
본 공정은, 화합물(4)과 화합물(5)의 아미드화 반응에 의해, 화합물(6)을 얻는 공정이다.
이 반응에서는, 화합물(4)과 화합물(5)을 등량 혹은 한쪽을 과잉량 이용하고, 이들의 혼합물을, 축합제의 존재 하에, 반응에 불활성인 용매 중에서, 냉각 하에∼가열 하에, 바람직하게는 -20℃∼60℃에서, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔 혹은 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 혹은 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로는, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 또는 그 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 디페닐인산아지드, 옥시염화인을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 첨가제(예컨대 1H-벤조트리아졸-1-올)를 이용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에 반응을 행하는 것이, 반응을 원활히 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
또한, 카르복실산(4)을 반응성 유도체로 변환한 후에 아민(5)과 반응시키는 방법도 이용할 수 있다. 카르복실산의 반응성 유도체의 예로는, 옥시염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합 산무수물, 1H-벤조트리아졸-1-올 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 화합물(5)의 반응은, 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 냉각 하에∼가열 하에, 바람직하게는 -20℃∼60℃에서 행해지고, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기의 존재 하에 반응을 행하는 것이, 반응을 원활히 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
[문헌]
문헌[S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년]
문헌[일본 화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 16권(2005년)(마루젠)]
(제2 공정)
본 공정은, 화합물(6)과 화합물(7)의 커플링 반응에 의해, 화합물(8-a)을 얻는 공정이다.
이 반응에서는, 화합물(6)과 (7)을 등량, 혹은 한쪽을 과잉으로 이용하고, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중에서, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에, 실온∼가열 환류 하에, 통상 0.1시간∼5일간 교반함으로써 행해진다. 본 반응은 불활성 가스 분위기 하에 행하는 것이 바람직하다. 여기서 이용되는 용매의 예로는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 혹은 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알콜류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드, 물 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 염기로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기가 바람직하다. 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 디클로로비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]팔라듐 등이 바람직하다.
[문헌]
문헌[A. d. Meijere 및 F. Diederich 편, 「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」, 제1판, VCH Publishers Inc., 1997년]
문헌[일본 화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 13권(2005년)(마루젠)]
(제3 공정)
본 공정은, 화합물(8-a)을 탈Boc 반응에 부여함으로써, 화합물(1-a)을 얻는 공정이다. 본 반응은, 예컨대, 전술한 문헌[P. G. M. Wuts 및 T. W. Greene 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」]에 기재된 방법으로 행할 수 있다.
(원료 합성 1-2)
Figure pct00026
본 제법은, 제1 제법 및 제2 제법의 원료 화합물(1) 중, Y의 고리를 구성하는 C 원자에 X가 결합하며, 또한, X가 CH인 화합물(1-b)을 제조하는 방법이다.
(제1 공정)
본 공정은, 화합물(8-a)을 수소 첨가 반응에 부여함으로써, 화합물(8-b)을 얻는 공정이다.
이 반응에서는, 수소 분위기 하에, 반응에 불활성인 용매 중에서, 화합물(8-a)을 금속 촉매 존재 하에, 통상 1시간∼5일간 교반한다. 이 반응은, 통상, 냉각 하에∼가열 하에, 바람직하게는 실온∼60℃에서 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 물, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 금속 촉매로는, 팔라듐탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐 등의 팔라듐 촉매, 백금판, 산화백금 등의 백금 촉매, 환원 니켈, 레이니 니켈 등의 니켈 촉매, 클로로(트리페닐포스핀)로듐 등의 로듐 촉매, 환원 철 등의 철 촉매 등이 적합하게 이용된다. 수소 가스 대신에, 화합물(8-a)에 대하여 등량∼과잉량의 포름산 또는 포름산암모늄을 수소원으로서 이용할 수도 있다.
[문헌]
문헌[M. Hudlicky 저, 「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed(ACS Monograph:188)」, ACS, 1996년]
문헌[일본 화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 19권(2005년)(마루젠)]
(제2 공정)
본 공정은, 화합물(8-b)을 탈Boc 반응에 부여함으로써, 화합물(1-b)을 얻는 공정이다. 본 반응은, 원료 합성 1-1의 제3 공정에 준하여 행할 수 있다.
(원료 합성 1-3)
Figure pct00027
본 제법은, 제1 제법 및 제2 제법의 원료 화합물(1) 중, Y의 고리를 구성하는 C 원자에 X가 결합하며, 또한, X가 N인 화합물(1-c)을 제조하는 방법이다.
(제1 공정)
본 공정은, 화합물(6)의 반응성의 차이에 기초하여, 화합물(9)과 치환 반응 또는 커플링 반응을 행하여, 화합물(8-c)을 얻는 공정이다.
Lv2가 Y1 중의 -C=N- 구조의 C 원자에 결합하고 있는 등, 화합물(6)의 반응성이 비교적 높은 경우에는, 화합물(9)과의 치환 반응에 의해 화합물(8-c)을 얻을 수 있다. 본 반응은 제2 제법과 동일하게 하여 행할 수 있다.
또한, 화합물(6)의 반응성이 비교적 낮은 경우에는, 화합물(9)과의 커플링 반응에 의해 화합물(8-c)을 얻을 수 있다. 본 반응은, 화합물(6)과 화합물(9)을 등량 혹은 한쪽을 과잉량 이용하고, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중에서, 또는, 무용매 하에서, 소정의 촉매의 존재 하에, 실온∼가열 환류 하에, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 본 반응은 불활성 가스 분위기 하에 행하는 것이 바람직하다. 여기서 이용되는 용매의 예로는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴, tert-부틸알콜 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 소정의 촉매로는, 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 염화(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐 tert-부틸메틸에테르 부가물 등을 들 수 있다. 또한, 팔라듐 촉매를 이용하는 경우에는, 그 리간드로서, 트리페닐포스핀, 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스핀), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 디시클로헥실(2',6'-디이소프로폭시비페닐-2-일)포스핀을 사용해도 좋다. 또한, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 혹은 수산화칼륨 등의 무기 염기, tert-부톡시나트륨, 또는 리튬헥사메틸디실라지드의 존재 하에 반응을 행하는 것이, 반응을 원활히 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 가열하는 것이, 반응을 원활히 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
[문헌]
문헌[S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년]
문헌[일본 화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 14권(2005년)(마루젠)]
(제2 공정)
본 공정은, 화합물(8-c)을 탈Boc 반응에 부여함으로써, 화합물(1-c)을 얻는 공정이다. 본 반응은, 원료 합성 1-1의 제3 공정에 준하여 행할 수 있다.
(원료 합성 2)
Figure pct00028
(식 중, YB는, 식(I)의 화합물에서의 Y 중, 고리를 구성하는 N 원자로 X와 결합하는 것을, R은 저급 알킬을 의미한다. 또, 화합물(10)에서의 H는, YB의 고리를 구성하며, 또한, 화합물(1-d)에서의 피페리딘 고리 4 번 위치의 C 원자에 결합하는, N 원자에 결합하고 있는 것으로 한다.)
본 제법은, 제1 제법 및 제2 제법의 원료 화합물(1) 중, Y의 고리를 구성하는 N 원자에 X가 결합하며, 또한, X가 CH인 화합물(1-d)을 제조하는 방법이다.
(제1 공정)
본 공정은, 화합물(10)과 화합물(11-a)의 알킬화 반응, 또는 화합물(10)과 화합물(11-b)의 광연형 반응에 의해, 화합물(12)을 얻는 공정이다.
본 공정의 알킬화 반응은, 제2 제법에 준하여 행할 수 있다.
또한, 본 공정의 광연형 반응은, 화합물(10)과 (11-b)을 등량, 혹은 한쪽을 과잉으로 이용하고, 이들의 혼합물을, 톨루엔 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 시아노메틸렌트리부틸포스포란의 존재 하에, 실온∼가열 환류 하에, 통상 0.1시간∼5일간 교반함으로써 행해진다.
(제2 공정)
본 공정은, 화합물(12)을 가수 분해 반응에 부여함으로써, 화합물(13)을 얻는 공정이다. 본 반응은, 예컨대, 전술한 문헌[P. G. M. Wuts 및 T. W. Greene 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」]에 기재된 방법으로 행할 수 있다.
(제3 공정)
본 공정은, 화합물(13)과 화합물(5)을 아미드화 반응에 부여함으로써, 화합물(8-d)을 얻는 공정이다. 본 반응은 원료 합성 1-1의 제1 공정에 준하여 행할 수 있다.
(제4 공정)
본 공정은, 화합물(8-d)을 탈Boc 반응에 부여함으로써, 화합물(1-d)을 얻는 공정이다. 본 반응은, 원료 합성 1-1의 제3 공정에 준하여 행할 수 있다.
식(I)의 화합물은, 유리 화합물, 그 염, 수화물, 용매화물, 혹은 결정다형의 물질로서 단리되고, 정제된다. 식(I)의 화합물의 염은, 통상법의 조염 반응에 부여함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 혹은 이성체 사이의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예컨대, 광학 이성체는, 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예컨대, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머 염에 유도하는 분별 결정화나, 키랄 칼럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
식(I)의 화합물의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인했다.
시험예 1 인간 미토콘드리아 Complex I 저해 작용의 평가
MDA-MB-453 종양으로부터 미토콘드리아를 추출하여, 피험 화합물의 Complex I 저해 활성을 평가했다.
누드 마우스의 피하에 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 세포주 MDA-MB-453 세포를 담암(擔癌)하여, MDA-MB-453 종양을 적출하고, 미토콘드리아 추출 용액(0.25 M Sucrose, 2 mM EDTA, 10 mM Tris/HCl pH 7.5)을 종양 중량의 9배량 첨가하고, 파쇄했다. 600xg, 4℃, 10분 원심하여 상청을 얻은 후에 14000xg, 4℃, 10분 원심하여 펠릿을 얻었다. 펠릿을 적출한 종양 중량의 5배량의 10 mM Tris/HCl pH 7.5에 현탁하여, 인간 미토콘드리아 현탁액을 얻었다.
다음으로, Complex I 활성 측정용 액(200 mM potassium phosphate pH 7.6, 0.35% Bovine Serum Albumin(BSA), 60 μM 2,6-dichlorophenol-indophenol, 70 μM decylubiquinone, 1 μM antimycin) 1 ml당 인간 미토콘드리아 현탁액을 25 ㎕ 첨가했다. 96 혹은 384 웰 플레이트에 분취한 후에, 피험 화합물(10000 nM로부터 0.3 nM까지), 및 음성 대조로서 피험 화합물의 용매인 DMSO를, 양성 대조로서 Complex I 저해제인 Rotenone을 종농도 1 μM이 되도록 첨가했다. 또한 NADH를 종농도 0.2 mM이 되도록 첨가하고, 미리 37℃에서 설정한 SpectraMax(Molecular Device사)로 파장 600 nm에서의 흡광도의 변화를 측정했다. DMSO 처리에서의 시그널 값을 top, Rotenone 1 μM 처리에서의 시그널 값을 bottom으로 하여, 반응이 선형인 범위 내에서 시그널의 변동을 산출하고, 50% 저해 값(IC50)을 로지스틱 회귀법으로 산출했다. 몇 가지의 식(I)의 화합물의 결과를 표 1에 나타낸다. 또, 표 중, Ex는 하기하는 실시예 번호를 나타낸다(이하 동일).
Figure pct00029
시험예 2 AMPK 활성화 작용의 평가
AMPK의 기질인 Acetyl-CoA Carboxylase(ACC)의 79번째의 세린(Ser79)의 인산화를 Cell ELISA에 의해 측정함으로써 피험 화합물에 의한 AMPK 활성화 작용을 평가했다.
MDA-MB-453 세포를 1 웰당 15000 세포가 되도록 10% 소태아 혈청을 포함하는 Leibovitz's L-15 배지(Life technologies사)로 36 ㎕씩 384 웰 플레이트에 파종하고, CO2 비존재 하에 37℃에서 하룻밤 배양했다. 다음날, 피험 화합물, 및 음성 대조로서 피험 화합물의 용매인 DMSO를 종농도의 10배 농도가 되도록 신선한 배지로 희석하고, 각 웰에 4 ㎕씩 첨가했다(피험 화합물은 종농도 10000 nM로부터 0.3 nM까지 10단계, DMSO는 종농도 0.1%). 그 후 CO2 비존재 하에 37℃에서 2시간 배양했다. 배양 후, 각 웰에 40% 글리옥살 용액(나카라이테스크사)을 20 ㎕ 첨가하고, 30분 실온에서 정치함으로써 세포를 고정했다. 그 후, 플레이트를 원심함으로써 상청을 제거하고, 0.1% Triton X-100 함유 Phosphate-Buffered Saline(PBS)을 20 ㎕씩 각 웰에 첨가하고, 10분간 실온에서 정치했다. 800 rpm으로 8초간 원심(이하의 원심에 의한 용액 제거 조작은 전부 동조건)하여 0.1% Triton X-100 함유 PBS를 제거하고, 블로킹 용액(ODYSSEY Blocking Buffer; Li-COR Biosciences사)을 20 ㎕씩 각 웰에 첨가하고 1시간 실온에서 정치했다. 원심에 의해 블로킹 용액을 제거하고, 1차 항체로서 ACC Ser79의 인산화 항체(Cell Signaling사)를 1/500의 양이 되도록 희석한 블로킹 용액을 10 ㎕씩 각 웰에 첨가하고 4℃에서 하룻밤 정치했다. 그 다음날, 플레이트를 원심하여 반응액을 제거하고, 0.05% Tween-20 함유 Tris-Buffered Saline(TBS)(Thermo Scientific사; 20x TBS Tween-20을 이온 교환수로 희석하여 1x로 사용)을 25 ㎕씩 각 웰에 첨가하고, 원심 제거함으로써 각 웰을 세정했다. 각 웰의 세정은 총3회 반복했다. 세정 후, 2차 항체로서 IRDye 800 CW Goat anti-Rabbit IgG(Li-CoR Biosciences사)를 1/1000의 양이 되도록 희석한 블로킹 용액을 10 ㎕씩 각 웰에 첨가하고 1시간 실온에서 정치했다. 2차 항체 반응 후, 플레이트를 원심하여 반응액을 제거하고, 0.05% Tween-20 함유 TBS로 1차 항체 반응 후와 동일하게 각 웰을 3회 세정했다. 세정액을 제거한 후에 그대로 플레이트를 실온에서 3시간 이상 풍건시키고, Aerius(Li-CoR Biosciences사)로 시그널을 측정했다. DMSO 처리에서의 시그널 값을 bottom, 플래토에 도달했을 때의 시그널 값을 top으로 하여, 50% 활성화 값(EC50)을 로지스틱 회귀법으로 산출했다. 몇 가지의 식(I)의 화합물의 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00030
시험예 3 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 세포주 MDA-MB-453 세포에 대한 스캐폴드 비의존적 세포 증식 저해 작용의 평가
피험 화합물의 암세포의 증식에 대한 작용을 평가했다.
스캐폴드 비의존적 세포 증식의 측정(콜로니법)은, 피험 화합물의 항암 작용을 검토하는 계로서 알려져 있다. 콜로니법을 대신하는 세포 비접착성의 증식을 측정하는 방법으로서, 이하와 같은 비접착 플레이트를 이용하는 방법이 있다.
384 웰 비접착 플레이트(Lipidure-Coat plate AT-384; 니치유 주식회사)에 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 세포주 MDA-MB-453 세포를 1 웰당 500 세포가 되도록, 10% 소태아 혈청을 포함하는 Leibovitz's L-15 배지(Life technologies사)로 36 ㎕/well로 파종하고, CO2 존재 하에 37℃에서 하룻밤 배양했다. 다음날, 피험 화합물(종농도 10000 nM로부터 0.1 nM까지 11단계), 및 음성 대조로서 피험 화합물의 용매인 DMSO를 배지로 희석하고, 세포에 4 ㎕ 첨가했다. 그 후, CO2 비존재 하에 37℃에서 4일간 배양하고, 세포수 측정 시약(CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability assay; Promega사)을 첨가하고, 30분 교반한 후, 발광 측정 장치(ARVO; Perkin Elmer사)를 이용하여 측정했다. 배지만으로의 측정치를 100% 저해, 음성 대조의 측정치를 0% 저해로 하여 피험 화합물의 저해율(%)을 산출하고, 50% 저해 농도(IC50 값)를 로지스틱 회귀법에 의해 구했다. 몇 가지의 식(I)의 화합물의 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00031
시험예 4 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 세포주 MDA-MB-453 세포 담암(擔癌) 마우스에서의 항종양 작용의 평가
PBS에 현탁한 MDA-MB-453 세포 3×106개를, 5-6주령의 웅성 Balb/c 누드 마우스(니혼 찰즈리버사)의 등부 피하에 주사하여 이식했다. 이식 10일 후에 피험 화합물의 투여를 개시했다. 시험은 용매군 및 피험 화합물 투여군 각 5마리로 행하고, 용매군에는 6% 시클로덱스트린 수용액을, 피험 화합물 투여군에는 6% 시클로덱스트린 수용액에 피험 화합물(1 혹은 3 mg/kg)을 혼합하여 경구 투여했다. 투여는 15일간 1일 1회 행하고, 체중 및 종양 직경을 대략 격일로 측정했다. 종양 체적의 산출에는 이하의 식을 이용했다.
[종양 체적(mm3)]=[종양의 장직경(mm)]×[종양의 단직경(mm)]2×0.5
피험 화합물 투여 개시일의 피험 화합물 투여군의 종양 체적 및 투여 종료일의 용매군의 종양 체적을 각각 100% 저해, 0% 저해로 하여 피험 화합물의 저해율(%)을 산출했다. 또한, 피험 화합물 투여군의 종양 체적이 투여 개시일의 종양 체적을 하회한 경우, 피험 화합물 투여 개시일의 종양 체적을 0% 퇴축(즉 100% 저해), 종양 체적 0을 100% 퇴축으로 하여, 피험 화합물의 퇴축률(%)을 산출했다. 몇 가지의 식(I)의 화합물의 결과를 표 4에 나타낸다.
Figure pct00032
또한, 하기 시험예에서 나타내는 바와 같이, 시험예 4에서 항종양 작용이 확인된 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 세포주 MDA-MB-453 세포는, MCT4가 발현되지 않은 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 세포주이다.
시험예 5 몇 가지의 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 세포주 담암 마우스에서의 항종양 작용의 평가
시험예 4의 방법과 동일하게 하여, 각각 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 세포주인, BT-474 세포, HCC1954 세포, MDA-MB-361 세포, CAL-51 세포 및 OCUB-M 세포에 대한 피험 화합물의 담암 마우스에서의 항종양 작용을 평가했다.
그 결과, 피험 화합물은, BT-474 세포 및 OCUB-M 세포에 대해서는, 8 mg/kg의 투여량으로 종양의 퇴축 작용을 나타냈지만, 그 이외의 HCC1954 세포, MDA-MB-361 세포 및 CAL-51 세포에 대해서는, 50% 저해 이상의 항종양 작용을 나타내지 않았다.
시험예 6 몇 가지의 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 세포주에서의 MCT4 발현량의 측정
이하의 방법을 이용하여, MDA-MB-453 세포(시험예 4), 및, BT-474 세포, HCC1954 세포, MDA-MB-361 세포, CAL-51 세포 및 OCUB-M 세포(이상, 시험예 5)의 종양에서의 MCT4의 발현량을 측정했다.
시험예 4 또는 시험예 5에서 피험 화합물 투여가 종료된 담암 마우스로부터 용매 투여군의 종양을 채취하고, 즉시 액체 질소로 동결시켰다. 채취한 종양의 일부에 CelLytic MT(SIGMA사), protease inhibitor cocktail(Roche사) 및 phosphatase inhibitor cacktail(SIGMA사)의 혼합액을 첨가하고, Tissue Lyser II(QIAGEN사)로 종양을 균질화했다. 등량의 종양 단백 용해액을 NuPAGE 4-12% Bis-Tris Gel(Life technologies사)로 전기 영동하고, PVDF 막에 트랜스퍼했다. PVDF Blocking Reagent for Can Get Signal액(도요보사)으로 블로킹을 행한 후, PVDF 막을 MCT4 항체(H90; SantaCruz사)로 4℃, 하룻밤 반응시켰다. PVDF 막은 세정한 후, 서양 고추냉이 퍼옥시다아제 표지 래빗 IgG 항체(GE 헬스케어사)로 실온, 1시간 반응시켰다. PVDF 막을 세정 후, ECL 검출 키트(GE 헬스케어사)를 이용하여 MCT4 발현량을 측정했다.
그 결과, 상기 실험 조건에 있어서, MDA-MB-453 세포, BT-474 세포 및 OCUB-M 세포의 종양에서는 MCT4가 충분히 발현되지 않은 것이 확인되었다. 한편, 그 이외의 HCC1954 세포, MDA-MB-361 세포 및 CAL-51 세포의 종양에서는 MCT4가 충분히 발현되어 있는 것이 확인되었다.
이 MCT4의 발현은, 시험예 4 및 시험예 5에서 나타낸, 피험 화합물의 항종양 작용과 잘 상관하고 있다. 즉, 피험 화합물은, MCT4가 발현되지 않은 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 세포주의 종양에 대해서는 종양 퇴축 작용을 나타내는 한편, MCT4가 발현되어 있는 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 세포주의 종양에 대해서는 50% 저해 이상의 항종양 작용을 나타내지 않았다.
시험예 7 몇 가지의 PIK3CA의 변이를 갖지 않는 인간 유방암 세포주의 스캐폴드 비의존적 세포 증식 저해 작용의 평가 및 MCT4 발현량의 측정
식(I)의 화합물의 세포 증식 저해 작용과, 상기 세포에서의 MCT4의 발현과의 상관을 확인하기 위해, PIK3CA의 변이를 갖지 않는 인간 유방암 세포주에 관해서도, 피험 화합물의 세포 증식 저해 작용과, MCT4의 발현과의 관계를 검토했다.
피험 화합물의 세포 증식 저해 작용은 이하와 같이 평가했다. 96 웰 비접착 플레이트(MS-0096S; 스미론사)에 PIK3CA의 변이를 갖지 않는 인간 유방암 세포주인, HCC1500 세포, ZR-75-30 세포, HCC2218 세포, SK-BR-3 세포, AU565 세포, HCC1569 세포, HCC1806 세포 및 CAL-120 세포를 1 웰당 1000 세포가 되도록, 10% 소태아 혈청을 포함하는 RPMI 배지(SIGMA사)로 90 ㎕/well로 파종하고, CO2 존재 하에 37℃에서 하룻밤 배양했다. 다음날, 피험 화합물(종농도 3000 nM로부터 0.3 nM까지 9단계), 및 음성 대조로서 피험 화합물의 용매인 DMSO를 배지로 희석하고, 세포에 10 ㎕ 첨가했다. 그 후, CO2 비존재 하에 37℃에서 4일간 배양하고, 세포수 측정 시약(CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability assay; Promega사)을 첨가하고, 30분 교반한 후, 발광 측정 장치(ARVO; Perkin Elmer사)를 이용하여 측정했다. 측정치 0을 100% 저해, 음성 대조의 측정치를 0% 저해로 하여 피험 화합물의 저해율(%)을 산출했다.
각 세포주의 MCT4 발현량은 이하와 같이 측정했다. 6 웰 접착 플레이트(IWAKI사)에 상기 세포주를 1 웰당 500000 세포가 되도록, 10% 소태아 혈청을 포함하는 RPMI 배지로 2 ml/well로 파종하고, CO2 존재 하에 37℃에서 하룻밤 배양했다. 다음날, 피험 화합물(종농도 100 nM), 및 음성 대조인 DMSO를 2 ㎕씩 각 웰에 첨가했다. 피험 화합물 및 DMSO를 배지에 첨가하고 나서 37℃에서 2시간 배양 후에 배지를 제거하고, 빙랭 PBS 500 ㎕로 한번 각 웰을 세정 후, 재차 빙랭 PBS를 500 ㎕ 첨가하고, 빙상에서 셀 스크레이퍼로 세포를 회수했다. 각 웰을 빙랭 PBS 500 ㎕로 한번 세정하고, 먼저 회수한 세포 현탁액과 합쳤다. 회수한 세포 현탁액을 3000 rpm, 4℃에서 5분간 원심한 후에 상청을 제거하여 펠릿으로 하고, 펠릿에 CelLytic M(SIGMA사), protease inhibitor cocktail(SIGMA사) 및 phosphatase inhibitor cacktail(서모사이언티픽사)의 혼합액을 첨가했다. 피펫팅 후에 빙상에서 30분 정치한 후, 12000 rpm, 4℃에서 5분간 원심하여 상청을 별도의 튜브에 취하여 SDS-PAGE용의 단백질 용해액으로 했다. 등량의 단백질을 5%-20% SDS 폴리아크릴아미드 겔(와코사)을 이용하여 전기 영동하고, 시험예 6과 동일한 방법으로 MCT4의 발현량을 측정했다.
그 결과, 상기 실험 조건에 있어서, 피험 화합물은, MCT4의 발현이 충분하지 않고 PIK3CA의 변이를 갖지 않는 인간 유방암 세포주인, HCC1500 세포, ZR-75-30 세포 및 HCC2218 세포에 있어서는 100 nM 첨가시에 80% 저해 이상의 세포 증식 저해 작용을 나타내는 한편, MCT4가 충분히 발현되어 있는 PIK3CA의 변이를 갖지 않는 인간 유방암 세포주인, SK-BR-3 세포, AU565 세포, HCC1569 세포, HCC1806 세포 및 CAL-120 세포에 있어서는 100 nM 첨가시에 50% 저해 이상의 세포 증식 저해 작용을 나타내지 않았다.
상기 시험의 결과, 식(I)의 화합물이, Complex I 저해 작용 및 AMPK 활성화 작용을 갖는 것이 확인되었다. 또한, 식(I)의 화합물이, MCT4가 발현되지 않은 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 세포주 MDA-MB-453 세포에 대한 세포 증식 저해 작용을 갖는 것, 및 MDA-MB-453 세포 담암 마우스에 있어서 항종양 작용을 나타내는 것이 확인되었다. 또한, 식(I)의 화합물이, MCT4가 발현되지 않은 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 세포주뿐만 아니라, MCT4의 발현이 없고 PIK3CA의 변이를 갖지 않는 인간 유방암 세포주에 대해서도, 세포 증식 저해 작용을 갖는 것이 확인되었다. 따라서, 식(I)의 화합물은, 유방암, 특히 MCT4가 발현되지 않은 유방암, 특히 MCT4가 발현되지 않은 PIK3CA 변이 양성 유방암의 치료에 사용할 수 있다.
식(I)의 화합물 또는 그 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당분야에서 통상 이용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 이용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는, 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어떠한 형태여도 좋다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을, 적어도 1종의 불활성인 부형제와 혼합한다. 조성물은, 통상법에 따라, 불활성인 첨가제, 예컨대 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막해도 좋다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘렉시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예컨대 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 상기 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로는, 예컨대 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로는, 예컨대 에탄올과 같은 알콜류가 있다. 이러한 조성물은, 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함해도 좋다. 이들은 예컨대 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체형의 것이 이용되고, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예컨대 공지된 부형제나, 또한, pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가되어 있어도 좋다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송(吹送)을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예컨대, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용의 것이어도 좋고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제(驅出劑), 예컨대, 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태여도 좋다.
통상 경구 투여의 경우, 1일 투여량은, 체중당 약 0.001∼100 mg/kg, 바람직하게는 0.1∼30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1∼10 mg/kg이 적당하고, 이것을 1회로 혹은 2회∼4회로 나누어 투여한다. 정맥내 투여하는 경우에는, 1일 투여량은, 체중당 약 0.0001∼10 mg/kg이 적당하고, 1일 1회∼복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로는, 체중당 약 0.001∼100 mg/kg을 1일 1회∼복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 상이하지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01∼100 중량%, 일양태로는 0.01∼50 중량%의 유효 성분인 1종 또는 그 이상의 식(I)의 화합물 또는 그 염을 함유한다.
식(I)의 화합물은, 전술한 식(I)의 화합물이 유효성을 나타내는 것으로 생각되는 질환의 여러 가지 치료제와 병용할 수 있다. 상기 병용은, 동시 투여, 혹은 별개로 연속하여, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 좋다. 동시 투여 제제는, 배합제여도 좋고 별개로 제제화되어 있어도 좋다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여, 식(I)의 화합물의 제조법을 더욱 상세히 설명한다. 한편, 본 발명은, 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되지 않는다. 또한, 원료 화합물의 제법을 제조예에 각각 나타낸다. 또한, 식(I)의 화합물의 제조법은, 이하에 개시되는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되지 않고, 식(I)의 화합물은 이들 제조법의 조합, 혹은 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
본 명세서에 있어서, 화합물의 명명에 ACD/Name(등록 상표, Advanced Chemistry Development, Inc.) 등의 명명 소프트를 사용하고 있는 경우가 있다.
또한, 편의상, 농도 mol/l를 M으로서 나타낸다. 예컨대, 1M 수산화나트륨 수용액은 1 mol/l의 수산화나트륨 수용액인 것을 의미한다.
분말 X선 회절은, RINT-TTRII(RIGAKU사)를 이용하여, 관구: Cu, 관전류: 300 mA, 관전압: 50 kV, 샘플링 폭: 0.020°, 주사 속도: 4°/min, 파장: 1.54056 Å, 측정 회절각 범위(2θ): 2.5∼40°의 조건에서 측정하고, 데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 순서에 따랐다. 또, 분말 X선 회절에서의 회절각(2θ(°))의 오차 범위는, ±0.2° 정도이다.
각 결정은 각각 분말 X선 회절 패턴으로 특징지어지지만, 분말 X선 회절은 데이터의 성질상, 결정의 동일성 인정에 있어서는, 결정 격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하고, 회절각 및 회절 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 변화될 수 있는 것이기 때문에, 엄밀히 해석되어서는 안된다.
제조예 1
5-브로모-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산(1.0 g), 1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(1.0 g), 1H-벤조트리아졸-1-올(840 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml: 이하, DMF라고 약기함)의 혼합물에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염(1.2 g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하고, 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조했다. 얻어진 고체를 클로로포름(100 ml) 및 에탄올(1 ml)의 혼합물에서 가열 환류 하에 용해했다. 혼합물을 실온까지 냉각 후, 헥산(100 ml)을 첨가했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, (5-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(1.4 g)을 고체로서 얻었다.
제조예 2
2-클로로퀴놀린-6-카르복실산(500 mg), 염화티오닐(5 ml) 및 DMF(1방울)의 혼합물을 30분간 가열 환류 후, 실온까지 방랭했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 얻어진 고체와 디클로로메탄의 혼합물에 빙랭 하에, 1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(620 mg) 및 트리에틸아민(340 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, (2-클로로퀴놀린-6-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(630 mg)을 유상물(油狀物)로서 얻었다.
제조예 3
6-브로모-2-(트리클로로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(500 mg), 탄산수소나트륨(2.0 g) 및 테트라히드로푸란(5 ml: 이하, THF라고 약기함)의 혼합물에 실온에서 물(2.5 ml) 및 1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(850 mg)을 첨가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사, THF(15 ml) 및 1M 염산(15 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제했다. 얻어진 고체 및 클로로포름(25 ml)의 혼합물을 30분간 가열 환류 후, 헥산(50 ml)을 첨가하고, 빙랭했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, (6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(490 mg)을 고체로서 얻었다.
제조예 4
5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산(170 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(240 ㎕), 1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(140 mg) 및 DMF(2 ml)의 혼합물에 헥사플루오로인산2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄(270 mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하고, 빙랭하에 1시간 교반했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, 4-[1-메틸-2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-인돌-5-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(280 mg)을 고체로서 얻었다.
제조예 5
5-브로모-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산메틸(710 mg)의 THF(15 ml) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(3.2 ml)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사, 1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(960 mg) 및 DMF(14 ml)의 혼합물에 헥사플루오로인산2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄(1.5 g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭하, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, (5-브로모-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(580 mg)을 비결정로서 얻었다.
제조예 6
6-브로모-1-메틸-2-(트리클로로메틸)-1H-벤조이미다졸(2.2 g), 탄산수소나트륨(8.6 g), THF(22 ml) 및 물(11 ml)의 혼합물에 1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(3.7 g)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반 후, 4시간 가열 환류했다. 반응 혼합물에 디옥산(11 ml)을 첨가하고, 76시간 가열 환류 후, 실온까지 방랭했다. 감압 하에 농축 후, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, (6-브로모-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(1.7 g)을 고체로서 얻었다.
제조예 7
0.5 M 칼륨헥사메틸디실라지드/톨루엔 용액(5.3 ml), 18-크라운-6(100 mg), THF(15 ml)의 혼합물에 실온에서 1H-인다졸-5-카르복실산에틸(500 mg)을 첨가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 반응 혼합물에 4-[(메탄술포닐)옥시]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(740 mg)을 첨가하고, 90℃에서 17시간 교반 후, 실온까지 방랭했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 1-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-1H-인다졸-5-카르복실산에틸(제조예 7-1: 270 mg)을 엿형상물로서, 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2H-인다졸-5-카르복실산에틸(제조예 7-2: 410 mg)을 고체로서 각각 얻었다.
제조예 8
피페라진(15 g)과 톨루엔(40 ml)의 혼합물에 85℃에서 1-(클로로메틸)-4-(디플루오로메틸)벤젠(4.4 g)의 톨루엔(5 ml) 용액을 첨가하고, 85℃에서 3시간 교반 후, 실온까지 방랭했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 1-[4-(디플루오로메틸)벤질]피페라진(5.0 g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 9
(5-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(1.2 g), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산tert-부틸(1.6 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(590 mg), 탄산나트륨(2.2 g), 디옥산(40 ml) 및 물(10 ml)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에, 95℃에서 24시간 교반 후, 실온까지 방랭했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산tert-부틸(1.2 g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 10
4-에티닐피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(1.5 g), 4-아미노-3-요오드벤조산메틸(2.2 g), 요오드화구리(I)(82 mg), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(500 mg) 및 트리에틸아민(45 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸) 및 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 4-{[2-아미노-5-(메톡시카르보닐)페닐]에티닐}피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(1.8 g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 11
(5-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(300 mg), 피페라진-1-카르복실산tert-부틸(140 mg), 디시클로헥실(2',6'-디이소프로폭시비페닐-2-일)포스핀(15 mg) 및 염화(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐 tert-부틸메틸에테르 부가물(23 mg)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에, 1.0 M 리튬헥사메틸디실라지드/THF 용액(2.2 ml)을 첨가하고, 65℃에서 17시간 교반 후, 실온까지 방랭했다. 반응 혼합물에 물 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올) 및 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]피페라진-1-카르복실산tert-부틸(250 mg)을 고체로서 얻었다.
제조예 12
(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(300 mg), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산tert-부틸(440 mg), 디클로로비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]팔라듐(150 mg), 탄산칼륨(780 mg), 디옥산(12 ml) 및 물(3 ml)의 혼합물을 95℃에서 밤새 교반한 후, 실온까지 방랭했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸) 및 DIOL 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산tert-부틸(300 mg)을 비결정로서 얻었다.
제조예 13
4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산tert-부틸(1.4 g)의 에탄올(40 ml) 용액에 10% 팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 500 mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 6시간 교반했다. 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사의 에탄올(40 ml) 용액에 10% 팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 500 mg)을 첨가하고, 3.0 kgf/cm2의 수소 분위기 하에, 실온에서 4시간 교반했다. 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사의 메탄올(41 ml) 용액에 20% 수산화팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 800 mg)을 첨가하고, 3.0 kgf/cm2의 수소 분위기 하에, 실온에서 24시간 교반했다. 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(1.1 g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 14
4-(2-{[4-(4-시아노벤질)피페라진-1-일]카르보닐}-1H-벤조이미다졸-6-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산tert-부틸(380 mg)의 에탄올(12 ml) 용액에 20% 수산화팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 260 mg)을 첨가하고, 3.0 kgf/cm2의 수소 분위기 하에, 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사의 에탄올(12 ml) 용액에 20% 수산화팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 290 mg)을 첨가하고, 3.0 kgf/cm2의 수소 분위기 하에, 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 4-[2-(피페라진-1-일카르보닐)-1H-벤조이미다졸-6-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(250 mg)을 고체로서 얻었다.
제조예 15
4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-인돌-6-일]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산tert-부틸(2.2 g), THF(60 ml), 에탄올(20 ml) 및 메탄올(10 ml)의 혼합물에 10% 팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 1.0 g)을 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 48시간 교반했다. 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-인돌-6-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(530 mg)을 비결정로서 얻었다.
제조예 16
4-({5-[1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1,3-벤조티아졸-2-일}카르보닐)피페라진-1-카르복실산벤질(330 mg), THF(12 ml) 및 에탄올(4 ml)의 혼합물에 20% 수산화팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 82 mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 3시간 교반했다. 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 4-[2-(피페라진-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸을 포함하는 분획 및 원료를 포함하는 분획을 각각 얻었다. 원료를 포함하는 분획을 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사, THF(5 ml) 및 에탄올(5 ml)의 혼합물에 20% 수산화팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 410 mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 2.5시간 교반했다. 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 4-[2-(피페라진-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸을 포함하는 분획 및 원료를 포함하는 분획을 각각 얻었다. 원료를 포함하는 분획을 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사, THF(5 ml) 및 에탄올(5 ml)의 혼합물에 20% 수산화팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 820 mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 1.5시간 교반했다. 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하고, 먼저 얻어진 분획과 합쳐 감압 하에 농축하여, 4-[2-(피페라진-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(50 mg)을 유상물로서 얻었다.
제조예 17
4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산tert-부틸(110 mg), THF(4.5 ml) 및 메탄올(2.3 ml)의 혼합물에 20% 수산화팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 110 mg)을 첨가하고, 3.0 kgf/cm2의 수소 분위기 하에, 실온에서 30분간 교반했다. 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사, THF(4.5 ml) 및 메탄올(2.3 ml)의 혼합물에 20% 수산화팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 110 mg)을 첨가하고, 3.0 kgf/cm2의 수소 분위기 하에, 실온에서 3시간 교반했다. 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사, THF(4.5 ml) 및 메탄올(2.3 ml)의 혼합물에 20% 수산화팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 110 mg)을 첨가하고, 3.0 kgf/cm2의 수소 분위기 하에, 실온에서 3시간 교반했다. 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(76 mg)을 유상물로서 얻었다.
제조예 18
5-[1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산메틸(690 mg), 에탄올(10 ml) 및 THF(10 ml)의 혼합물에 20% 수산화팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 69 mg)을 첨가하고, 4.0 kgf/cm2의 수소 분위기 하에, 실온에서 1시간 교반했다. 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사, 에탄올(10 ml) 및 THF(10 ml)의 혼합물에 20% 수산화팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 140 mg)을 첨가하고, 4.0 kgf/cm2의 수소 분위기 하에, 실온에서 1시간 교반 후, 50℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭하고, 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조했다. 얻어진 고체, 에탄올(5 ml) 및 THF(5 ml)의 혼합물에 20% 수산화팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 32 mg)을 첨가하고, 4.0 kgf/cm2의 수소 분위기 하에, 실온에서 1.5시간 교반했다. 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산메틸(310 mg)을 고체로서 얻었다.
제조예 19
4-[4-플루오로-2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-벤조이미다졸-6-일]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산tert-부틸(720 mg), THF(10 ml) 및 메탄올(10 ml)의 혼합물에 20% 수산화팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 360 mg)을 첨가하고, 4.0 kgf/cm2의 수소 분위기 하에, 55℃에서 2시간 교반 후, 실온까지 방랭했다. 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 4-[4-플루오로-2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-벤조이미다졸-6-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(460 mg)을 고체로서 얻었다.
제조예 20
4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(1.1 g)의 아세트산에틸(30 ml) 용액에 4M 염화수소/아세트산에틸 용액(5 ml)을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하고, 밤새 정치했다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸 및 헥산을 첨가했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, [5-(피페리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논의 염산염(740 mg: 다만, 염화수소와의 몰비는 미결정)을 고체로서 얻었다.
제조예 21
4-[5-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-인돌-1-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(1.4 g)의 디클로로메탄(10 ml) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산(5 ml)을 첨가하고, 밤새 정치했다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, [1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(1.2 g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 22
4-[6-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)퀴놀린-2-일]피페라진-1-카르복실산tert-부틸(840 mg)의 디옥산(4 ml) 용액에 4M 염화수소/디옥산 용액(3.6 ml)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하고, 밤새 정치했다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, [2-(피페라진-1-일)퀴놀린-6-일]{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(540 mg)을 유상물로서 얻었다.
제조예 23
4-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]피페라진-1-카르복실산tert-부틸(3.3 g) 및 아세트산에틸(12 ml)의 혼합물에 4M 염화수소/아세트산에틸 용액(12 ml)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조했다. 얻어진 고체, 메탄올(12 ml) 및 아세트산에틸(12 ml)의 혼합물에 4M 염화수소/아세트산에틸 용액(10 ml)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 디에틸에테르를 첨가하고, 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, 1-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]피페라진의 염산염(2.8 g: 다만, 염화수소와의 몰비는 미결정)을 고체로서 얻었다.
제조예 24
1H-인돌-5-카르복실산메틸(700 mg), 4-히드록시피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(1.5 g), 시아노메틸렌트리부틸포스포란(3.7 ml) 및 톨루엔(14 ml)의 혼합물을 14시간 가열 환류 후, 실온까지 방랭했다. 반응 혼합물에 시아노메틸렌트리부틸포스포란(1.9 ml)을 첨가하고, 14시간 가열 환류 후, 실온까지 방랭했다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올) 및 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 1-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-1H-인돌-5-카르복실산메틸(1.1 g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 25
1-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-1H-인돌-5-카르복실산메틸(1.1 g), 메탄올(10 ml) 및 THF(10 ml)의 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액(2 ml)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액(8 ml)을 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 실온에서 1M 염산을 첨가하여 pH 4.0∼4.5로 한 후, 물을 첨가했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, 1-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-1H-인돌-5-카르복실산(850 mg)을 고체로서 얻었다.
제조예 26
2-클로로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산에틸(490 mg), 피페라진-1-카르복실산tert-부틸(1.0 g), N,N-디이소프로필에틸아민(940 ㎕) 및 N-메틸피롤리돈(2 ml)의 혼합물을 마이크로파 반응 장치(Biotage사)를 이용하여, 봉관(封管) 중 170℃에서 30분간 반응시킨 후, 실온까지 방랭했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사 및 아세트산에틸(10 ml)의 혼합물을 가열 환류 하에 용해했다. 혼합물에 헥산(70 ml)을 첨가하고, 실온까지 냉각 후, 실온에서 1시간 교반했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, 2-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산에틸(730 mg)을 고체로서 얻었다.
제조예 27
(2-클로로퀴놀린-6-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(640 mg), 피페라진-1-카르복실산tert-부틸(820 mg), 탄산칼륨(610 mg), 아세토니트릴(3.2 ml) 및 DMF(6.4 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 95℃에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물에 피페라진-1-카르복실산tert-부틸(270 mg) 및 탄산칼륨(200 mg)을 첨가하고, 95℃에서 8시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(200 ml)을 첨가하고, 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조했다. 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 4-[6-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)퀴놀린-2-일]피페라진-1-카르복실산tert-부틸(840 mg)을 유상물로서 얻었다.
제조예 28
4-[5-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-인돌-2-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(510 mg)의 DMF(5.1 ml) 용액에 빙랭하, 수소화나트륨(유동 파라핀 약 45% 함유, 89 mg)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭하, 요오드화메틸(61 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하고, 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 원료와 반응 주생성물의 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물의 DMF(5 ml) 용액에 빙랭하, 수소화나트륨(유동 파라핀 약 45% 함유, 90 mg)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭하, 요오드화메틸(61 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하고, 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 4-[1-메틸-5-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-인돌-2-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(160 mg)을 고체로서 얻었다.
제조예 29
5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산메틸(82 mg), 탄산세슘(130 mg) 및 아세토니트릴(2 ml)의 혼합물에 황산디메틸(32 ㎕)을 첨가하고, 75℃에서 밤새 교반 후, 실온까지 방랭했다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-1,3-디메틸-1H-인돌-2-카르복실산메틸(78 mg)을 고체로서 얻었다.
제조예 30
질소 기류하, 4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-인돌-6-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(250 mg)의 N-메틸피롤리돈(5 ml) 용액에, 빙랭하, 수소화나트륨(유동 파라핀 약 45% 함유, 20 mg)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 요오드화메틸(30 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하고, 얻어진 유상물을 아세트산에틸에 용해한 후, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 4-[1-메틸-2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-인돌-6-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(180 mg)을 비결정로서 얻었다.
제조예 31
피페라진-1-카르복실산tert-부틸(3.0 g), 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(2.6 ml), 아세트산(1.8 ml) 및 디클로로메탄(60 ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(6.8 g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반한 후, 클로로포름 및 물을 첨가했다. 분액 후, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-카르복실산tert-부틸(5.0 g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 32
(2S)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸(1.0 g), 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(700 ㎕), 아세트산(50 ㎕) 및 디클로로메탄(20 ml)의 혼합물에 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(3.0 g)을 첨가하고, 실온에서 64시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제했다. 얻어진 정제물 및 메탄올(9 ml)의 혼합물에 4M 염화수소/디옥산 용액(9 ml)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압 하에 용매를 증류 제거하여, (3S)-3-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진의 염산염(1.5 g: 다만, 염화수소와의 몰비는 미결정)을 고체로서 얻었다.
제조예 33
4-[2-(피페라진-1-일카르보닐)-1H-벤조이미다졸-6-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(250 mg), 4-포르밀벤조니트릴(98 mg), 아세트산(68 ㎕) 및 디클로로메탄(2 ml)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(250 mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 4-(2-{[4-(4-시아노벤질)피페라진-1-일]카르보닐}-1H-벤조이미다졸-6-일)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(330 mg)을 유상물로서 얻었다.
제조예 34
3,4-디아미노벤조산메틸(1.3 g), 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(1.8 g), 아인산트리페닐(2.5 ml) 및 피리딘(5.2 ml)의 혼합물을 18시간 가열 환류 후, 실온까지 방랭했다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사의 아세트산에틸(50 ml) 용액을 1M 염산, 물, 1M 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산메틸(1.3 g)을 얻었다.
제조예 35
4-브로모-5-플루오로벤젠-1,2-디아민(2.0 g), 2,2,2-트리클로로아세트이미드산메틸(1.5 ml), 디클로로메탄(57 ml) 및 디에틸에테르(85 ml)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(1.9 ml)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 불용물을 제거 후, 여과액에 1M 수산화나트륨 수용액(100 ml)을 첨가하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사에 디에틸에테르(50 ml) 및 메탄올(50 ml)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물에 에테르(100 ml)를 첨가하고, 분액 후, 수층을 감압 하에 농축했다. 얻어진 혼합물에 진한 염산을 첨가하여 pH 4.0∼4.5로 했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, 5-브로모-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산(1.5 g)을 고체로서 얻었다.
제조예 36
5-브로모피리딘-2,3-디아민(5.0 g), 2,2,2-트리클로로아세트이미드산메틸(4.1 ml) 및 아세트산(30 ml)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(5.1 ml)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, 6-브로모-2-(트리클로로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(4.3 g)을 고체로서 얻었다.
제조예 37
4-브로모-N1-메틸벤젠-1,2-디아민(1.0 g), N,N-디이소프로필에틸아민(7.1 ml)의 1,2-디클로로에탄(30 ml) 용액에 디클로로(메톡시)아세트산메틸(2.5 ml)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반 후, 60℃에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 5-브로모-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산메틸(820 mg)을 고체로서 얻었다.
제조예 38
3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산메틸(500 mg), 트리플루오로아세트산(410 ㎕) 및 THF(10 ml)의 혼합물에 N-브로모숙신산이미드(480 mg)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 헥산-아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 5-브로모-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산메틸(470 mg)을 고체로서 얻었다.
제조예 39
4-{[2-아미노-5-(메톡시카르보닐)페닐]에티닐}피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(920 mg), 아세트산구리(II)(93 mg) 및 1,2-디클로로에탄(18 ml)의 혼합물을 마이크로파 반응 장치(Biotage사)를 이용하여, 봉관 중 150℃에서 1시간 반응시킨 후, 실온까지 방랭했다. 4-{[2-아미노-5-(메톡시카르보닐)페닐]에티닐}피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(920 mg), 아세트산구리(II)(93 mg) 및 1,2-디클로로에탄(18 ml)의 혼합물에 동일한 조작을 행하고, 2개의 반응 혼합물을 합쳐, 클로로포름으로 희석 후, 물로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-1H-인돌-5-카르복실산메틸(1.7 g)을 고체로서 얻었다.
제조예 40
[4-(디플루오로메틸)페닐]메탄올(4.8 g)의 1,2-디클로로에탄(64 ml) 용액에, 실온에서 염화티오닐(8.9 ml) 및 DMF(50 ㎕)를 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반 후, 실온까지 방랭했다. 감압 하에 농축하여, 1-(클로로메틸)-4-(디플루오로메틸)벤젠(4.4 g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 65
4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(270 mg)의 디클로로메탄(2 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(1 ml)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, [5-(피페리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(150 mg)을 비결정로서 얻었다.
제조예 92
7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(1.0 g), 1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(1.1 g), 1H-벤조트리아졸-1-올(840 mg) 및 DMF(10 ml)의 혼합물에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염(1.2 g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, (7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(1.7 g)을 고체로서 얻었다.
제조예 100
(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(1.7 g), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산tert-부틸(2.3 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.3 g), 2 M 탄산나트륨 수용액(15 ml) 및 디옥산(58 ml)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에, 100℃에서 밤새 교반 후, 실온까지 방랭했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가했다. 불용물을 제거하고, 분액 후, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 합친 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올) 및 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하고, 얻어진 고체(2.7 g)에 디에틸에테르(60 ml)를 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, 4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산tert-부틸(1.9 g)을 고체로서 얻었다.
제조예 107
4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(1.8 g)의 디클로로메탄(12 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(6 ml)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 클로로포름(20 ml)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반했다. 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, [7-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(860 mg)을 유상물로서 얻었다.
제조예 109
4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산tert-부틸(1.9 g), THF(20 ml) 및 메탄올(20 ml)의 혼합물에 20% 수산화팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 560 mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 1.5시간 교반했다. 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(1.8 g)을 고체로서 얻었다.
제조예 165
5-에톡시피라진-2-카르복실산에틸(4.5 g)의 메탄올(100 ml) 용액에 빙랭하, 수소화붕소나트륨(2.6 g)을 수회로 나누어 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물에 1M 염산을 첨가하여 pH 4로 한 후, 실온에서 15분간 교반했다. 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 9로 한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, (5-에톡시피라진-2-일)메탄올(2.6 g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 166
(5-에톡시피라진-2-일)메탄올(150 mg)의 디클로로메탄(3 ml) 용액에 빙랭하, 염화티오닐(200 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 감압 하에 농축하여, 2-(클로로메틸)-5-에톡시피라진(160 mg)을 유상물로서 얻었다.
제조예 167
2,2,2-트리플루오로-1-{4-[(5-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}에타논(1.3 g)의 메탄올(7 ml) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(2.8 ml)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 황산나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름 및 2-프로판올의 혼합 용매로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, (5-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일)(피페라진-1-일)메타논(1.1 g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 168
5-브로모-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산(3.0 g), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산tert-부틸(7.7 g), 디클로로[1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(410 mg), 2 M 탄산나트륨 수용액(50 ml) 및 디옥산(75 ml)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에, 95℃에서 밤새 교반 후, 실온까지 방랭했다. 반응 혼합물에 물(170 ml) 및 아세트산에틸(200 ml)을 첨가하고, 20분간 교반한 후, 분액했다. 수층을 아세트산에틸(50 ml)로 세정한 후, 시트르산을 첨가하여 pH 6∼7로 했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산(2.7 g)을 고체로서 얻었다.
제조예 169
4-(2-{[4-(4-시아노벤질)피페라진-1-일]카르보닐}-1H-인돌-6-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산tert-부틸(470 mg), THF(14 ml) 및 에탄올(3 ml)의 혼합물에 10% 팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 230 mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사, THF(14 ml) 및 에탄올(3 ml)의 혼합물에 10% 팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 230 mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사, THF(14 ml) 및 에탄올(3 ml)의 혼합물에 20% 수산화팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 230 mg)을 첨가하고, 3.0 kgf/cm2의 수소 분위기 하에, 실온에서 4시간 교반한 후, 3일간 정치했다. 불용물을 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 4-[2-(피페라진-1-일카르보닐)-1H-인돌-6-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(360 mg)을 유상물로서 얻었다.
제조예 170
5-에틸피라진-2-카르복실산(2.3 g), 브롬화벤질(2.3 ml), 탄산칼륨(4.0 g) 및 DMF(20 ml)의 혼합물을 80℃에서 1시간 교반 후, 실온까지 방랭했다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 5-에틸피라진-2-카르복실산벤질(3.0 g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 171
2,2,2-트리플루오로-1-(4-{[5-(피페리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]카르보닐}피페라진-1-일)에타논염산염(2.0 g), 6-메톡시니코틴알데히드(680 mg), 트리에틸아민(1.2 ml) 및 디클로로메탄(80 ml)의 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후에, 아세트산(1.3 ml)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(6.6 g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 6-메톡시니코틴알데히드(340 mg) 및 아세트산(650 ㎕)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(3.2 g)을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반한 후에, 실온에서 3일간 정치했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 1시간 교반한 후에, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 2,2,2-트리플루오로-1-{4-[(5-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}에타논(1.3 g)을 유상물로서 얻었다.
실시예 1
제조예 20과 동일하게 하여 얻은 [5-(피페리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논의 염산염(200 mg), 6-메톡시니코틴알데히드(100 mg), 트리에틸아민(140 ㎕), 아세트산(100 ㎕) 및 디클로로메탄(4 ml)의 혼합물을 실온에서 10분간 교반했다. 반응 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(580 mg)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 실온에서 밤새 정치했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 조(粗)생성물을 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하고, 얻어진 유상물(110 mg)의 아세톤 용액에 토실산 1수화물(69 mg)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 에탄올(3 ml) 및 디이소프로필에테르(20 ml)를 첨가하고, 실온에서 교반했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, (5-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논 이토실산염(180 mg)을 비결정로서 얻었다. 또한, 상기와 동일하게 하여 얻은 조생성물을 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제 후, 아세토니트릴을 이용하여 분말화하고, 감압 하에 건조하여 얻은 고체(200 mg)와 아세토니트릴(10 ml)의 혼합물을 95℃에서 30분간 교반한 후, 토실산 1수화물(130 mg)을 첨가했다. 혼합물을 실온까지 교반하 방랭 후, 실온에서 7일간 교반했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, (5-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논 이토실산염(300 mg)을 결정으로서 얻었다. 이 결정의 분말 X선 회절 데이터를 후기 표에 나타낸다.
실시예 2
[1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(150 mg), 6-메톡시니코틴알데히드(66 mg), 아세트산(27 ㎕) 및 디클로로메탄(7.5 ml)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(170 mg)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 실온에서 밤새 정치했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하고, 얻어진 유상물(160 mg)의 아세톤(2 ml) 용액에 토실산 1수화물(100 mg)을 첨가했다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 에탄올 및 디이소프로필에테르를 첨가하고, 가열 환류 하에 교반한 후, 실온까지 방랭했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여 얻어진 고체를 ODS 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산)에 의해 정제하고, 얻어진 분획의 용매를 감압 하에 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 유상물(140 mg)의 아세톤(2 ml) 용액에 토실산 1수화물(91 mg)을 첨가했다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 에탄올 및 디이소프로필에테르를 첨가하고, 실온에서 교반했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, (1-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-5-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논 이토실산염(190 mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 3
[2-(피페리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-6-일]{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(100 mg), 4-메톡시벤즈알데히드(39 ㎕), 아세트산(18 ㎕) 및 디클로로메탄(3.4 ml)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(110 mg)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 실온에서 밤새 정치했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하고, 얻어진 유상물(120 mg)의 디옥산 용액에 4M 염화수소/디옥산 용액을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸 및 헥산을 첨가하고, 실온에서 교반했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, {2-[1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸-6-일}{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논 이염산염(82 mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 4
[1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(150 mg), 4-메톡시벤즈알데히드(58 ㎕), 아세트산(27 ㎕) 및 디클로로메탄(5 ml)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(170 mg)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 실온에서 밤새 정치했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하고, 얻어진 유상물(190 mg)의 아세톤(2 ml) 용액에 토실산 1수화물(120 mg)을 첨가했다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 에탄올 및 디이소프로필에테르를 첨가하고, 실온에서 교반했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하고, 얻어진 고체를 ODS 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산)에 의해 정제하고, 얻어진 분획의 용매를 감압 하에 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 유상물(160 mg)의 아세톤(2 ml) 용액에 토실산 1수화물(100 mg)을 첨가했다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 에탄올 및 디이소프로필에테르를 첨가하고, 실온에서 교반했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여 얻어진 고체를 ODS 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산)에 의해 정제하고, 얻어진 분획의 용매를 감압 하에 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 유상물(78 mg)의 디옥산 용액에 4M 염화수소/디옥산 용액을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 에탄올 및 디이소프로필에테르를 첨가하고, 실온에서 교반했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, {1-[1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일]-1H-인돌-5-일}{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논 이염산염(77 mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 5
[6-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(160 mg), 6-메톡시니코틴알데히드(50 mg), 아세트산(5 ㎕) 및 디클로로메탄(4 ml)의 혼합물에 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(200 mg)을 첨가하고, 실온에서 89시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층에 활성탄을 첨가하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 활성탄 및 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하고, 얻어진 고체(140 mg)의 메탄올 현탁액에 푸마르산(25 mg)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 헵탄을 첨가하고, 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 가열 건조하여, (6-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논 푸마르산염(130 mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 6
[5-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(43 mg), 6-메톡시니코틴알데히드(14 mg), 아세트산(10 ㎕) 및 디클로로메탄(2 ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(37 mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하고, 얻어진 유상물에 에탄올을 첨가하고, 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, (5-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1,3-벤조티아졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(11 mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 7
[5-(피페리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(47 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(68 ㎕), 아세토니트릴(1 ml) 및 DMF(1 ml)의 혼합물에 2-(클로로메틸)-5-메톡시피라진(16 mg)을 첨가하고, 실온에서 5일간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하고, 얻어진 유상물(38 mg)의 아세톤(2 ml) 용액에 토실산 1수화물(24 mg) 및 아세트산에틸(3 ml)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, (5-{1-[(5-메톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논 이토실산염(53 mg)을 고체로서 얻었다. 또한, 상기와 동일하게 하여 얻은 조생성물을 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제 후에 얻어진 고체(200 mg), 아세톤(18 ml) 및 아세토니트릴(3 ml)의 혼합물을 80℃에서 교반한 후, 토실산 1수화물(130 mg)을 첨가했다. 혼합물을 실온까지 교반하 방랭 후, 실온에서 72시간 교반했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, (5-{1-[(5-메톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논 이토실산염(300 mg)을 결정으로서 얻었다. 이 결정의 분말 X선 회절 데이터를 후기 표에 나타낸다.
실시예 8
[5-(피페리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(48 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(70 ㎕), 아세토니트릴(1 ml) 및 DMF(1 ml)의 혼합물에 2-(클로로메틸)-5-메틸피라진 염산염(19 mg)을 첨가하고, 실온에서 5일간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하고, 얻어진 유상물의 아세트산에틸(1 ml) 용액에 4M 염화수소/아세트산에틸 용액(200 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, (6-{1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논 삼염산염(55 mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 36
[7-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(200 mg), 6-메톡시니코틴알데히드(87 mg), 아세트산(110 ㎕) 및 디클로로메탄(8 ml)의 혼합물에 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(720 mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하고, 얻어진 고체(200 mg)의 메탄올(10 ml) 용액에 토실산 1수화물(130 mg)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 고체의 아세톤(10 ml) 현탁액에 헥산(20 ml)을 첨가하고, 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, (7-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논 이토실산염(260 mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 59
(5-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일)(피페라진-1-일)메타논(100 mg), 4-클로로벤즈알데히드(42 mg), 아세트산(40 ㎕) 및 디클로로메탄(1 ml)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(150 mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨, 물 및 클로로포름을 첨가하고, Presep(규조토, 과립형, 와코 준야쿠 공업)에 의해 분액했다. 수층을 클로로포름으로 추출한 후, 합친 유기층의 용매를 감압 하에 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하고, 얻어진 유상물, 아세토니트릴(1 ml) 및 클로로포름(2 ml)의 혼합물에 토실산 1수화물(82 mg)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반했다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사의 클로로포름(1 ml) 용액에 에테르(50 ml)를 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반했다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압 하에 건조하여, [4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일](6-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일)메타논 이토실산염(160 mg)을 고체로서 얻었다.
상기한 제조예 및 실시예의 방법과 동일하게 하여, 하기 표에 나타내는 제조예 및 실시예의 화합물을 제조했다. 제조예 화합물 및 실시예 화합물의 구조, 제조법 및 물리 화학적 데이터를 후기 표에 나타낸다.
또, 하기 표 중에 있어서, 이하의 약호를 이용한다.
Pre: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, Str: 화학 구조식, Syn: 제조법(상기한 실시예/제조예 중, 동일한 방법으로 제조한 제조예 번호 또는 실시예 번호를 나타낸다. 여기서, 숫자 앞의 P는 제조예, E는 실시예를 각각 나타낸다. 예컨대, 제조예 41의 화합물은 제조예 1의 화합물과 동일한 방법으로 제조한 것, 실시예 9의 화합물은 실시예 1의 화합물과 동일한 방법으로 제조한 것을 각각 나타낸다. 또한, Syn으로서, 2개의 제조법이 기재되어 있는 실시예 화합물이 있는데, 이것은 상기 실시예 화합물이 Syn에 기재된 2개의 제조법을 기재순으로 행함으로써 제조된 것을 나타낸다. 예컨대, 실시예 55의 화합물은, 제조예 21과 동일한 방법으로 제조한 화합물을 원료로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 것을 나타낸다.), Dat: 물리 화학적 데이터, ESI+: 질량 분석에서의 m/z 값(이온화법 ESI, 언급이 없는 경우 [M+H]+), ESI-: 질량 분석에서의 m/z 값(이온화법 ESI, 언급이 없는 경우 [M-H]-), APCI/ESI:APCI/ESI-MS(대기압 화학 이온화법 APCI, APCI/ESI는 APCI와 ESI의 동시 측정을 의미한다. 언급이 없는 경우, APCI/ESI+는 [M+H]+, APCI/ESI-는 [M-H]-), CI:CI[M+H]+, NMR1: CD3OD 중의 1H-NMR에서의 피크의 δ(ppm), NMR2: DMSO-d6 중의 1H-NMR에서의 피크의 δ(ppm), Me: 메틸, Et: 에틸, iPr: 이소프로필, Boc: tert-부톡시카르보닐, Cbz: 벤질옥시카르보닐.
또한, 화학 구조식 중의 HCl은 그 화합물이 염산염인 것, 2HCl은 그 화합물이 이염산염인 것, 3HCl은 그 화합물이 삼염산염인 것, xHCl은 그 화합물이 염산염이지만 염화수소와의 몰비가 미결정인 것, 2TsOH는 그 화합물이 이토실산염인 것, 3TsOH는 그 화합물이 삼토실산염인 것, Fum은 그 화합물이 푸마르염인 것을 각각 나타낸다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
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Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
산업상 이용 가능성
본 발명의 식(I)의 화합물 또는 그 염은, 양호한 Complex I 저해 작용 및 AMPK 활성화 작용을 갖고, 유방암, 특히 MCT4가 발현되지 않은 유방암, 특히 MCT4가 발현되지 않은 PIK3CA 변이 양성 유방암의 치료제로서 사용할 수 있다.

Claims (16)

  1. 식(I)의 화합물 또는 그 염:
    Figure pct00091

    식 중,
    R1은, 할로겐, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -CN, 디메틸아미노 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 아릴 또는 단환식 함질소 헤테로아릴이고;
    X는, CH, N 또는 C이며;
    Figure pct00092
    은, i) X가 CH 또는 N인 경우에는 1중 결합, ii) X가 C인 경우에는 2중 결합이고;
    Y는, 하기의 고리기이며,
    Figure pct00093

    여기서,
    Y1은, CRh 또는 N이고,
    Y2는, CRi 또는 N이며,
    다만, Y1과 Y2는 동시에 N인 경우는 없고,
    Ra, Rh 및 Ri는, 동일 또는 상이하며, H 또는 할로겐이고,
    Rb는, H 또는 저급 알킬이며,
    Rc는, 저급 알킬이고,
    Y3은, CH 또는 N이며,
    Rd 및 Re는, 동일 또는 상이하고, H 또는 저급 알킬이며,
    Rf는, H 또는 저급 알킬이고,
    Y4는, O 또는 S이며,
    Y5는, CH 또는 N이고,
    Y6은, CH 또는 N이며,
    Rg는, H 또는 저급 알킬이고;
    R2는, H 또는 저급 알킬이며; 그리고
    R3 및 R4는, 동일 또는 상이하고, H, 할로겐, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, 시클로알킬 또는 -CN이거나, 혹은, R3 및 R4는 이들이 결합하는 벤젠고리와 일체가 되어 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔을 형성해도 좋다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 H인 화합물 또는 그 염.
  3. 제2항에 있어서, X가 CH인 화합물 또는 그 염.
  4. 제3항에 있어서, Y가,
    Figure pct00094

    인 화합물 또는 그 염.
  5. 제4항에 있어서, Rb가 H 또는 메틸이고, Rc가 메틸이며, Rd가 메틸이고, Rf가 메틸인 화합물 또는 그 염.
  6. 제5항에 있어서, R3은 H 또는 할로겐이고, R4는 할로게노 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 -CN이거나, 혹은, R3 및 R4는 이들이 결합하는 벤젠고리와 일체가 되어 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔을 형성하는 것인 화합물 또는 그 염.
  7. 제6항에 있어서, R1이, 저급 알킬 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피라졸릴인 화합물 또는 그 염.
  8. 제1항에 있어서, 화합물은,
    (5-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
    (5-{1-[(5-메톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
    (6-{1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
    (7-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
    4-({4-[(5-{1-[(5-에톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴,
    4-({4-[(6-{1-[(5-에톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴, 및
    4-({4-[(5-{1-[(5-메톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그 염.
  9. 제1항에 기재된 화합물 또는 그 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 유방암 치료용 의약 조성물인 의약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 유방암이, MCT4가 발현되지 않은 유방암인, 의약 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 유방암이, MCT4가 발현되지 않은 PIK3CA 변이 양성 유방암인, 의약 조성물.
  13. 유방암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
  14. 유방암 치료를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
  15. 유방암 치료를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그 염.
  16. 제1항에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 유방암 치료 방법.
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