KR20160013326A - Manufacturing method for Silodosin and new intermediate thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 출원은 실로도신의 제조방법 및 그에 유용한 중간체에 관한 것이다.
The present application relates to a process for the preparation of indole and intermediates useful therefor.
실로도신은 화학명이 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-(｛2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 페녹시]에틸｝아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드 로서 선택적인 요도 평활근 수축 억제작용을 가지고, 혈압에 크게 영향을 주지 않고 요도내압을 저하시키고, 또한 α-아드레날린 수용체 서브타입에 선택적으로 작용하여, 전립선 비대증에 수반되는 배뇨장애 등의 치료제로서 극히 유용한 화합물이다.
(3-hydroxypropyl) -5 - [(2R) -2- (2- {2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl} amino ) Propyl] -2,3-dihydro-1H-indole-7-carboxamide, which has a selective urethral smooth muscle contraction inhibitory action and is capable of reducing urethral pressure without significantly affecting blood pressure, And is extremely useful as a therapeutic agent for dysuria associated with enlargement of the prostate gland.
실로도신의 제조를 위한 다양한 방법들이 공지되어 있으며, 대표적인 제조방법은 미국 특허 제 5,387,603호, 미국 특허 제 7,834,193호 등에 개시되어 있다. Various methods for the manufacture of gods are known, and representative manufacturing methods are disclosed in U.S. Patent No. 5,387,603, U.S. Patent No. 7,834,193, and the like.
[반응식 1][Reaction Scheme 1]
미국 특허 제 5,387,603호의 방법은 상기 반응식 1로 도시될 수 있으며, 이러한 방법에 따르면 중요한 N-알킬레이션 단계에서 생성되는 부생성물 (디알킬체 부생성물)을 제거하기 위해 보호기를 사용한 정제 방법뿐만 아니라 컬럼 크로마토그래피를 통해서만 정제해야 하며, 실로도신을 제조하기 위해 복잡한 제조 단계를 거치므로 산업적으로 사용하기 어려움이 있다.
The process of U.S. Patent No. 5,387,603 can be illustrated by Scheme 1 above, and according to this method, not only a purification method using a protecting group to remove a by-product (a dialkyl secondary product) produced in an important N-alkylation step, It must be refined only through chromatography, and it is difficult to industrially use because it is subjected to a complicated manufacturing step for producing a tea stalactite.
[반응식 2][Reaction Scheme 2]
미국 특허 제 7,834,193호는 상기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 3-｛5-[(2R)-2-아미노프로필]-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일｝프로필벤조에이트(2R,3R)-모노타르타르산염을 탈염하고 N-알킬레이션을 통해 중간체를 제조하며 이때 생성되는 디알킬체 부생성물(화학식 A)을 제거하기 위해 옥살산 염화시키고 이를 탈보호하고 가수분해하여 실로도신을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나 실제 재현성 실험을 수행한 결과, 실로도신 옥살산염의 결정성 및 탈수성이 양호하지 않고 각 단계별로 추출 공정을 실시하여 합성 공정 시간이 길다는 문제점을 확인하였다.
U.S. Patent No. 7,834,193 discloses a process for the preparation of 3- {5 - [(2R) -2-aminopropyl] -7-cyano-2,3-dihydro- } Propyl benzoate (2R, 3R) -monotartaric acid salt is prepared and the intermediate is prepared via N-alkylation, which is oxalated to remove the resulting dialkyl s by-product (formula A) And then decomposing the saccharide to prepare a saccharin. However, as a result of the actual reproducibility test, it was confirmed that the oxalate salt was not satisfactorily crystallized and dehydrated, and the extraction process was carried out at each stage, which resulted in a long synthesis process time.
[화학식 A](A)
한편, 유럽 특허 제 1,541,554호에는 α형, β형 및 γ형 결정형 및 이들의 제조방법을 기재하고 있다. 상기 특허에서 α형 결정은 아세트산 에틸에 가온하에 용해하고, 실온하에 방치하여, 서서히 결정을 석출시킴으로써 제조 할 수 있고, 상기 β형 결정은 적정량의 메탄올에 가온하에 용해한 후 반용매 석유에테르를 가하여 강제적으로 결정을 석출시켜 제조 할 수 있으며, 상기 γ형 결정은 톨루엔에 가온하에 용해하고, 실온에서 방치하여, 결정을 석출시킴으로써 제조할 수 있다. On the other hand, European Patent No. 1,541,554 discloses? -Type,? -Type and? -Type crystal forms and their production methods. In the above patent, the? -Form crystal can be prepared by dissolving the? -Form crystal in warm water at room temperature and allowing the crystals to slowly precipitate. The? -Form crystal is dissolved in an appropriate amount of methanol under heating, , And the? -Type crystal is dissolved in toluene under heating and left at room temperature to precipitate crystals.
또한 유럽 특허 제 1,541,554호에서는 상기 3종의 결정형의 특장점을 기술함에 있어 β형 결정은 α형 및 γ형에 비해 상대적으로 안정성이 떨어지며, 반용매를 사용하여 비강제적으로 결정을 석출시키는 공정으로 대량 생산시 많은 용매를 사용함으로써 산업적으로 비경제적이라는 문제를 제시하고 있고. γ형 결정은 α형 및 β형에 비해 상대적으로 동등 이상의 좋은 안정성을 가지나 재결정 용매로써 의약적으로 사용이 기피되고 제거가 쉽지 않은 톨루엔을 사용하는 것에 대해 문제점을 제시하고 있다.In European Patent No. 1,541,554, in describing the characteristics of the above three crystal forms, the? -Type crystals are less stable than the? -Type and? -Type crystals, and the process of precipitating crystals by non-forcible using an anti- The use of many solvents in production suggests the problem of industrial non-economic. The γ-form crystals have a problem of using toluene which is relatively less stable than the α-form and β-form but which is not easily removed by medicinal use as a recrystallization solvent.
본 발명의 목적은 산업적으로 사용하기 어려운 복잡한 공정과 단계별 추출 공정이 없이 효율적이고 산업적으로 대량생산에 용이한 공정으로 실로도신을 제조할 수 있는 실로도신의 개선된 제조방법 및 이에 사용되는 중간체를 제공하는데 있다.It is an object of the present invention to provide an improved manufacturing method of spun yarn and an intermediate to be used therefor, which can produce spun yarn efficiently and industrially in mass production without complicated processes and stepwise extraction processes which are difficult to industrially use .
상기 목적에 따라, 본 발명은In accordance with the above object,
a) 하기 화학식 5의 화합물을 알칼리 금속 수산화물을 존재 하에서 탈염화시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;a) preparing a compound of formula 4 by dechlorination of a compound of formula 5 in the presence of an alkali metal hydroxide;
b) 상기 제조된 화학식 4의 화합물을 산화제의 존재 하에서 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 가수분해시켜 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계b) hydrolyzing the prepared compound of formula 4 with an alkali metal hydroxide in the presence of an oxidizing agent to prepare the compound of formula 2
c) 상기 제조된 화학식 2의 화합물을 무기 염기 존재 하에서 하기 화학식 3의 화합물과 커플링 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물(일명 실로도신)을 제조하는 단계; 및c) coupling the compound of formula (2) with the compound of formula (3) in the presence of an inorganic base to prepare a compound of formula (1) And
d) 상기 제조된 화학식 1의 화합물을 알코올류에 가온하에 용해시키고 실로도신 γ형 결정을 시드하여 결정을 석출시키는 단계d) dissolving the compound of formula (I) prepared above in an alcohol under heating and seeding the γ-form crystals which have been fired to precipitate crystals
를 포함하고 Cu-Ka 방사선을 사용하는 X선 분말 회절 스펙트럼 피크가 회절각 2θ에서 6.0°±0.2°, 10.6°±0.2°, 12.6°±0.2°, 17.1°±0.2°, 17.9°±0.2°, 20.7°±0.2° 및 23.7°±0.2°의 주요 피크를 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 실로도신의 γ형 결정의 제조방법을 제공한다.X-ray powder diffraction spectrum peaks using Cu-Ka radiation at diffraction angles 2 &thetas; 6.0 DEG +/- 0.2 DEG, 10.6 DEG +/- 0.2 DEG, 12.6 DEG +/- 0.2 DEG, 17.1 DEG +/- 0.2 DEG, 17.9 DEG +/- 0.2 DEG , 20.7 DEG. + -. 0.2 DEG and 23.7 DEG. + -. 0.2 DEG, respectively.
[화학식 1][Chemical Formula 1]
[화학식 2](2)
[화학식 3](3)
[화학식 4][Chemical Formula 4]
[화학식 5][Chemical Formula 5]
상기 식에서, In this formula,
Ms는 메탄 설포네이트이며,Ms is methane sulfonate,
Bz는 벤조에이트이다.
Bz is benzoate.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 실로도신의 제조에 중간체로 사용되는 상기 화학식 2의 화합물을 제공한다;
The present invention also provides a compound of formula 2 as an intermediate in the preparation of the siloxane of formula 1 above;
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 실로도신의 제조에 중간체로 사용되는 상기 화학식 4의 화합물을 제공한다;
The present invention also provides a compound of formula (IV) as an intermediate in the preparation of the said compound of formula (1);
본 발명의 방법에 따르면, 탈보호되고 가수분해 된 중간체를 이용함으로써 단계별 추출 공정을 거치지 않고 한용기 연속적 공정(in-situ)을 진행 할 수 있으므로 반응 중 생성되는 신규 중간체 및 실로도신을 손실 없이 고수율로 제조할 수 있으며, 기존의 공정에 비하여 연속적인 공정을 사용하기 때문에 제조공정을 단순화함으로써 산업적으로 대량생산이 아주 용이하고 경제적인 장점이 높다.According to the process of the present invention, the deprotected hydrolyzed intermediate can be used to carry out a one-vessel continuous process without a stepwise extraction process, so that the new intermediate produced during the reaction, Since the continuous process is used in comparison with the conventional process, it is possible to simplify the manufacturing process, and thus it is very easy and economically advantageous to mass-produce the process industrially.
또한 본 발명에 따른 실로도신의 제조 수율은 60~70%로서, 기존 종래기술과 비교해 볼 때 약 30~40%의 수율 증가가 있음을 확인 할 수 있으며, 기존에 의약적으로 기피되고 제거가 어려운 톨루엔 용매를 사용하여 감마형을 제조하는 대신 의약적으로 사용이 용이하고 제거가 쉬운 용매를 사용함으로써 산업적 이용 가치를 증가 시킬 수 있다.
In addition, the yield of the preparation of Chenodosin according to the present invention is 60 to 70%, and it can be confirmed that the yield is increased by about 30 to 40% as compared with the conventional technology, Instead of preparing a gamma form using a toluene solvent, it is possible to increase the value of industrial use by using a medicinally easy and easy-to-remove solvent.
본 발명에 따른 실로도신의 제조방법은, 상기 화학식 5의 화합물을 탈보호화시켜 얻어진 화학식 4의 화합물, 상기 화학식 4의 화합물을 가수분해 하여 상기 화학식 2의 화합물을 각각 중간체로 사용하는 것을 특징으로 하며, 또한 상기 화학식 2의 화합물이 물 또는 다른 유기 용매의 존재 하에서 상기 화학식 3의 화합물과 커플링하여 실로도신을 제조하는 것을 특징으로 한다. The present invention also provides a process for the production of tridododecane, which comprises hydrolyzing a compound of the formula (4) obtained by deprotecting the compound of the formula (5) and using the compound of the formula (2) , And the compound of formula (2) is coupled with the compound of formula (3) in the presence of water or other organic solvent to produce siloxane.
하기 반응식 3은 화학식 5의 인돌린 화합물을 출발물질로 하여 화학식 1의 실로도신을 제조하는 제조 단계를 나타낸 것이다. 그러나 하기 반응식 3은 본 발명에 따른 실로도신의 제조방법에 대한 일례일 뿐, 본 발명이 하기 반응식 3의 제조방법에 한정되는 것은 아니다.
Scheme 3 shows a preparation step of preparing siloxane of formula (1) using an indoline compound of formula (5) as a starting material. However, the following Reaction Scheme 3 is only an example of the production method of the siloxane according to the present invention, and the present invention is not limited to the production method of the Reaction Scheme 3 below.
[반응식 3][Reaction Scheme 3]
상기 식에서, Ms 및 Bz는 앞서 정의한 바와 같다.
Wherein Ms and Bz are as defined above.
(단계 1) 탈보호화 단계(Step 1) Deprotection step
상기 단계 1은 화학식 5의 화합물을 알칼리 금속 수산화물의 존재 하에서 탈보호화 시켜 중간체로 사용되는 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계이다.Step 1 is a step of deprotecting the compound of formula (5) in the presence of an alkali metal hydroxide to prepare a compound of formula (4) used as an intermediate.
상기 탈보호화 반응에 사용되는 알칼리 금속 수산화물은 수산화칼륨 및 수산화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 수산화칼륨을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. The alkali metal hydroxide used in the deprotection reaction is preferably potassium hydroxide and sodium hydroxide. Particularly, it is more preferable to use potassium hydroxide.
이때, 사용되는 알칼리 금속 수산화물은 화학식 5의 화합물 1 당량에 대해 2.2 내지 4.4 당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 특히 2.2 내지 3.3 당량으로 사용하는 것이 더욱 바람직하다.At this time, the alkali metal hydroxide used is preferably 2.2 to 4.4 equivalents based on 1 equivalent of the compound of formula (5). More preferably from 2.2 to 3.3 equivalents.
또한 상기 탈보호화 반응은 알코올류 용매의 존재 하에서 실시되는 것이 바람직하다. 특히 메탄올 용매을 사용하여 실시하는 것이 더욱 바람직하다.
The deprotection reaction is preferably carried out in the presence of an alcohol solvent. Particularly, it is more preferable to use a methanol solvent.
(단계 2) 가수분해 단계(Step 2) Hydrolysis step
상기 단계 2은 상기 단계 1에서 제조된 중간체인 화학식 4의 화합물을 산화제의 존재 하에서 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 가수분해시켜 중간체로 사용되는 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계이다.Step 2 is a step of hydrolyzing the compound of Formula 4, which is the intermediate prepared in Step 1, with an alkali metal hydroxide in the presence of an oxidizing agent to prepare a compound of Formula 2 used as an intermediate.
상기 가수분해 반응에서 사용되는 알칼리 금속 수산화물은 수산화칼륨 및 수산화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 수산화나트륨을 사용하는 것이 더욱 바람직하다The alkali metal hydroxide used in the hydrolysis reaction is preferably potassium hydroxide and sodium hydroxide. Particularly, it is more preferable to use sodium hydroxide
이때, 사용되는 알칼리 금속 수산화물은 화학식 4의 화합물 1 당량에 대해 2 내지 4 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 2.5 내지 3 당량으로 사용하는 것이 더욱 바람직하다.At this time, the alkali metal hydroxide used is preferably 2 to 4 equivalents based on 1 equivalent of the compound of formula (4). More preferably 2.5 to 3 equivalents.
또한, 상기 가수분해 반응에서 사용되는 산화제는 과산화수소를 사용하는 것이 바람직하다.The oxidizing agent used in the hydrolysis reaction is preferably hydrogen peroxide.
이때, 사용되는 과산화수소는 화학식 4의 화합물 1 당량에 대해 2 내지 13 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 11 내지 12 당량을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.At this time, it is preferable to use 2 to 13 equivalents of hydrogen peroxide to 1 equivalent of the compound of formula (4). More preferably from 11 to 12 equivalents.
상기 반응은 용매 중에서 10 내지 60℃의 온도범위 내에서 실시되는 것이 바람직하다. 특히 40 내지 45℃의 온도범위 내에서 실시되는 것이 더욱 바람직하다.The reaction is preferably carried out in a temperature range of 10 to 60 ° C in a solvent. More preferably within a temperature range of 40 to 45 占 폚.
이때 상기 용매로는 디메틸설폭사이드을 사용하는 것이 바람직하다.
As the solvent, dimethylsulfoxide is preferably used.
(단계 3) N-알킬화 단계(Step 3) N-alkylation step
상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 중간체 화학식 2의 화합물을 무기 염기 존재 하에서 화학식 3의 화합물과 커플링시켜 화학식 1의 실로도신을 제조하는 단계이다.Step 3 is a step of coupling a compound of formula (2) prepared in step 2 with a compound of formula (3) in the presence of an inorganic base to prepare a siloxane of formula (1).
상기 화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물 1 당량에 대해 2 내지 4 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 2 내지 3 당량을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. The compound of formula (3) is preferably used in an amount of 2 to 4 equivalents based on 1 equivalent of the compound of formula (2). More preferably 2 to 3 equivalents.
무기 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 및 탄산칼슘을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 탄산칼륨을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.As the inorganic base, it is preferable to use potassium carbonate, sodium carbonate, and calcium carbonate. Particularly, it is more preferable to use potassium carbonate.
이때 무기 염기의 사용량은 화학식 2의 화합물 1 당량에 대해 2 내지 7 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 3 내지 5 당량을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. The amount of the inorganic base used is preferably 2 to 7 equivalents based on 1 equivalent of the compound of formula (2). More preferably from 3 to 5 equivalents.
상기 반응은 용매 중에서 60 내지 100℃의 온도범위 내에서 실시되는 것이 바람직하다. 특히 80 내지 90℃의 온도범위 내에서 실시되는 것이 더욱 바람직하다. The reaction is preferably carried out in a temperature range of 60 to 100 캜 in a solvent. More preferably within a temperature range of 80 to 90 占 폚.
상기 용매로는 tert-부탄올 및 tert-부탄올와 디메틸설폭사이드 및 정제수의 혼합 용매을 사용하는 것이 바람직하다.
As the solvent, a mixed solvent of tert-butanol and tert-butanol, dimethyl sulfoxide and purified water is preferably used.
(단계 4) 실로도신 결정형의 제조 단계(Step 4) Preparation of crystalline form
상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조된 화학식 1의 실로도신을 알코올 용매 하에서 시드(Seed)를 통해 실로도신 γ형을 제조하는 단계이다.The step 4 is a step of preparing the γ-form of siloxane through Seed in the alcohol solvent of the siloxane of formula (1) prepared in the above step 3.
상기 반응은 용매 중에서 40 내지 60℃의 온도범위 내에서 용해시키는 것이 바람직하다. 특히 40 내지 45℃에서 용해시키는 것이 더욱 바람직하다. The reaction is preferably carried out in a solvent within a temperature range of 40 to 60 ° C. More preferably 40 to 45 캜.
상기 용매는 2-부탄올, 이소프로필알콜 및 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다. 특히 이소프로필알콜을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. The solvent is preferably 2-butanol, isopropyl alcohol, or a mixed solvent thereof. Particularly, it is more preferable to use isopropyl alcohol.
이때 용매의 사용량은 화학식 1의 실로도신 양에 대해 5 내지 20 배를 사용하는 것이 바람직하다. 특히 10 내지 15배를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
At this time, the amount of the solvent used is preferably 5 to 20 times as much as the amount of the solvent of formula (1). And more preferably 10 to 15 times.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. The following examples are for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the invention.
실시예 1. (R)-5-(2-아미노프로필)-1-(3-하이드록시프로필)인돌린-7-카르보니트릴의 제조
Example 1 Preparation of (R) -5- (2-aminopropyl) -1- (3-hydroxypropyl) indoline-7-carbonitrile
3-｛5-[(2R)-2-아미노프로필]-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일｝프로필벤조에이트(2R,3R)-모노타르 타르산염 50g(97.5mmol, 1eq)을 메탄올 500ml에 투입하고 수산화칼륨 12g(214mmol, 2.2eq)을 투입하여 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종결 후 상온으로 냉각하고 여과한 후 여과액을 농축하여 (R)-5-(2-아미노프로필)-1-(3-하이드록시프로필)인돌린-7-카르보니트릴 25g(100%) 을 얻었다.
3-dihydro-1H-indol-1-yl} propyl benzoate (2R, 3R) -monotartaric acid salt 50 g (97.5 mmol, 1 eq) was added to 500 ml of methanol, and 12 g (214 mmol, 2.2 eq) of potassium hydroxide was added thereto, followed by reflux stirring for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature and filtered, and the filtrate was concentrated to obtain 25 g (100%) of (R) -5- (2-aminopropyl) -1- (3- hydroxypropyl) indoline- .
1H NMR (400MHz, MeOD): δ 7.04 (H. S), 6.94 (H, S), 3.71-3.57 (4H, m), 3.36 (2H, t), 3.05 (2H, m), 2.96 (1H, m), 2.50 (2H, d), 1.88 (2H, m), 1.09 (3H, d)
(2H, m), 2.96 (1H, s), 3.94 (2H, m) m), 2.50 (2H, d), 1.88 (2H, m), 1.09
실시예 2. (R)-5-(2-아미노프로필)-1-(3-하이드록시프로필)인돌린-7-카르복사미드의 제조
Example 2 Preparation of (R) -5- (2-aminopropyl) -1- (3-hydroxypropyl) indoline-7-carboxamide
상기 실시예 1에서 얻어진 (R)-5-(2-아미노프로필)-1-(3-하이드록시프로필)인돌린-7-카르보니트 25g(96.5mmol, 1eq)에 DMSO 123.76ml에 용해하고 수산화나트륨 9.65 g(241mmol, 2.5eq)을 정제수49.5ml에 용해한 용액을 주입하고 40~45℃로 승온하였다. 34.5~35% 과산화수소 35.97g (1056mmol, 11eq)을 3~4회 소분하여 투입하고, 반응 종결 후 정제수 123.76ml을 주입하고 상온에서 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 여과액을 동결건조하여 (R)-5-(2-아미노프로필)-1-(3-하이드록시프로필)인돌린-7-카르복사미드 26.5g(99%)을 얻었다.
(96.5 mmol, 1 eq) of (R) -5- (2-aminopropyl) -1- (3-hydroxypropyl) indoline-7-carbonitrile obtained in Example 1 was dissolved in 123.76 ml of DMSO, A solution prepared by dissolving 9.65 g (241 mmol, 2.5 eq) of sodium in 49.5 ml of purified water was introduced and the temperature was raised to 40 to 45 ° C. 35.97 g (1056 mmol, 11 eq) of 34.5 to 35% hydrogen peroxide was subdivided 3 to 4 times, and after completion of the reaction, 123.76 ml of purified water was injected and stirred at room temperature. The resulting crystals were filtered and the filtrate was lyophilized to obtain 26.5 g (99%) of (R) -5- (2-aminopropyl) -1- (3- hydroxypropyl) indoline- .
1H NMR (400MHz, D2O): δ 6.95 (1H. S), 6.82 (1H, S), 3.56 (2H, m), 3.44-3.27 (4H, m), 3.04 (2H, t), 2.82(1H, m), 2.45 (2H, d), 1.73 (2H, m), 0.93 (3H, d)
1H NMR (400MHz, D 2 O ): δ 6.95 (. 1H S), 6.82 (1H, S), 3.56 (2H, m), 3.44-3.27 (4H, m), 3.04 (2H, t), 2.82 ( 1H, m), 2.45 (2H, d), 1.73 (2H, m), 0.93
실시예 3. 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-(｛2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸｝아미노) 프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드 (일명 실로도신)의 제조
Example 3 Preparation of 1- (3-hydroxypropyl) -5 - [(2R) -2 - ({2- [2- (2,2,2- trifluoroethoxy) phenoxy] Propyl] -2,3-dihydro-1H-indole-7-carboxamide (aka siloxane)
상기 실시예 2에서 얻어진 (R)-5-(2-아미노프로필)-1-(3-하이드록시프로필)인돌린-7-카르복사미드 26g을 tert-뷰탄올 260ml에 투입하고 K2CO3 64.76g (468mmol, 5eq)를 투입하고 2-(2-(2,2,2-트리플루오루에톡시)페녹시)에틸메탄설폰네이트 88.41g (282mmol, 3eq)을 3~4회 소분하여 투입하고 반응 종결 후 정제수 962.96ml를 주입하고 아세트산 에틸 481.48ml 로 세척하고 유기층을 20% 염산 수용액 481.48ml로 세척하였다. 수용액 층에 수산화나트륨 48g을 주입하여 pH를 8이상으로 조절하고 아세트산 에틸 481.48ml을 주입하여 교반 분리하였다. 유기층을 20% 염화나트륨 수용액 481.48ml로 세척하고 황산마그네슘로 건조하였다. 여과액을 농축한 후 농축 잔사에 톨루엔 481.48ml을 주입하여 50~60℃로 승온하여 용해하였다. 이를 서서히 상온으로 냉각하여 결정 석출을 시키고 0~5℃로 냉각한 후 2시간 동안 교반한 후 여과하고 건조하여 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-(｛2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 페녹시]에틸｝아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드(일명 실로도신) 27.93g(60%)을 얻었다. (순도 99.1% )
In the (R) -5- (2- aminopropyl) -1- (3-hydroxypropyl) indoline-7-carboxamide 26g obtained in Example 2 in 260ml tert- butanol, and K 2 CO 3 (282 mmol, 3eq) of 2- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy) ethylmethanesulfonate was subdivided 3-4 times After completion of the reaction, purified water (962.96 ml) was added, and the organic layer was washed with 481.48 ml of ethyl acetate and the organic layer was washed with 481.48 ml of 20% aqueous hydrochloric acid. 48 g of sodium hydroxide was added to the aqueous layer to adjust the pH to 8 or higher, and 481.48 ml of ethyl acetate was added thereto, followed by stirring and separation. The organic layer was washed with 481.48 ml of 20% aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. After the filtrate was concentrated, 481.48 ml of toluene was added to the concentrated residue, and the temperature was raised to 50 to 60 ° C to dissolve. This was slowly cooled to room temperature to precipitate crystals. The mixture was cooled to 0 to 5 ° C, stirred for 2 hours, filtered and dried to obtain 1- (3-hydroxypropyl) -5 - [(2R) -2- - [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl} amino) propyl] -2,3-dihydro-1H-indole-7-carboxamide (60%). (Purity 99.1%)
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.06-1.07(3H, d), 1.79(2H, m), 2.04-2.54(1H, dd), 2.66(2H, dd), 2.92-3.06(5H, m), 3.16-3.19(3H, t), 3.37-3.42(2H, t), 3.72-3.25(2H, t), 4.06-4.12(2H, m), 4.40(2H, q), 6.17(1H, brs), 6.73(1H, brs), 6.88-7.05(5H, m), 7.15(1H, s)
1H NMR (400MHz, CDCl 3) : δ 1.06-1.07 (3H, d), 1.79 (2H, m), 2.04-2.54 (1H, dd), 2.66 (2H, dd), 2.92-3.06 (5H, m) , 3.16-3.19 (3H, t), 3.37-3.42 (2H, t), 3.72-3.25 , 6.73 (1H, br s), 6.88-7.05 (5H, m), 7.15 (1H, s)
실시예 4. 3-｛5-[(2R)-2-아미노프로필]-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일｝프로필벤조에이트(2R,3R)-모노타르 타르산염을 사용하여 한용기 연속적 공정(in-situ)을 통한 실로도신의 제조
Example 4. Preparation of 3- {5 - [(2R) -2-aminopropyl] -7-cyano-2,3-dihydro-1H- indol- 1- yl} propylbenzoate (2R, 3R) Preparation of siloxane in situ using a single vessel continuous casting process (in-situ) using tartarate
3-｛5-[(2R)-2-아미노프로필]-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일｝프로필벤조에이트(2R,3R)-모노타르 타르산염 100g(195mmol, 1eq)을 메탄올 1,000ml에 투입하고 수산화칼륨 24g(428mmol, 2.2eq)을 투입하여 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종결 후 상온으로 냉각하고 여과한 후 여과액을 농축하여 (R)-5-(2-아미노프로필)-1-(3-하이드록시프로필)인돌린-7-카르보니트릴 50.5g (수율 100%)을 얻었다. 이를 추가 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.3-dihydro-1H-indol-1-yl} propyl benzoate (2R, 3R) -monotartarate 100 g (195 mmol, 1 eq) was added to 1,000 ml of methanol, and 24 g (428 mmol, 2.2 eq) of potassium hydroxide was added thereto, followed by reflux stirring for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated to obtain 50.5 g of (R) -5- (2-aminopropyl) -1- (3- hydroxypropyl) indoline- ). The following reaction was carried out without further purification.
상기에서 얻어진 (R)-5-(2-아미노프로필)-1-(3-하이드록시프로필)인돌린-7-카르보니트 50.5g (195mmol, 1eq)에 DMSO 250ml에 용해하고 수산화나트륨 19.5g(487mmol, 2.5eq)을 정제수 100ml에 용해한 용액을 주입하고 40~45℃로 승온하였다. 34.5~35% 과산화수소 72.6g (2134mmol, 11eq)을 3~4회 소분하여 투입하고, 반응 종결 후 정제수 250ml을 주입하고 상온에서 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 tert-뷰틸알코올 500ml로 세척 주입하여 (R)-5-(2-아미노프로필)-1-(3-하이드록시프로필)인돌린-7-카르복사미드 54g(수율 100%)이 용해되어 있는 여과액을 얻었다. 얻어진 여과액 상태로 추가 정제 없이 다음 단계를 진행하였다. (195 mmol, 1 eq) of the (R) -5- (2-aminopropyl) -1- (3-hydroxypropyl) indoline-7-carbonitride obtained above was dissolved in 250 ml of DMSO, and 19.5 g 487 mmol, 2.5 eq) was dissolved in 100 ml of purified water, and the temperature was raised to 40 to 45 ° C. 72.5 g (2134 mmol, 11 eq) of 34.5 to 35% hydrogen peroxide was subdivided 3 to 4 times, and after completion of the reaction, 250 ml of purified water was injected and stirred at room temperature. The resulting crystals were filtered and washed with 500 ml of tert-butyl alcohol to obtain 54 g of (R) -5- (2-aminopropyl) -1- (3-hydroxypropyl) indoline- ) Was dissolved in the filtrate. The resulting filtrate was subjected to the next step without further purification.
상기에서 얻어진 (R)-5-(2-아미노프로필)-1-(3-하이드록시프로필)인돌린-7-카르복사미드 54g이 용해되어 있는 여과액에 K2CO3 134.5g (973mmol, 5eq)를 투입하고 2-(2-(2,2,2-트리플루오루에톡시)페녹시)에틸메탄설폰네이트 183.6g (585mmol, 3eq) 을 3~4회 소분하여 투입하고, 반응 종결 후 정제수 2,000ml를 주입하고 아세트산에틸 1,000ml 로 세척하고 유기층을 20% 염산 수용액 1,000ml로 세척하였다. 수용액 층에 수산화나트륨 100g을 주입하여 pH를 8이상으로 조절하고 아세트산 에틸 1,000ml을 주입하여 교반 분리한 후 유기층을 20% 염화나트륨 수용액 1,000ml로 세척하고 황산마그네슘로 건조하였다. 여과액을 농축한 후 농축 잔사에 톨루엔 1,000ml을 주입하여 50~60℃로 승온하여 용해하였다. 이를 서서히 상온으로 냉각하여 결정 석출을 시키고 0~5℃로 냉각한 후 2시간 동안 교반한 후 여과하고 건조하여 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-(｛2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 페녹시]에틸｝아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드 58g(수율 60%)을 얻었다. (순도 99.8%)
Obtained in the above (R) -5- (2- aminopropyl) -1- (3-hydroxypropyl) indole-7-carboxamide to lean with the filtrate carboxamide 54g is dissolved in K 2 CO 3 134.5g (973mmol, (585 mmol, 3 eq) of 2- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy) ethylmethanesulfonate was added to the reaction mixture in three to four divided portions, 2,000 ml of purified water was added, and the mixture was washed with 1,000 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with 1,000 ml of a 20% aqueous hydrochloric acid solution. 100 g of sodium hydroxide was added to the aqueous layer to adjust the pH to 8 or more, 1,000 ml of ethyl acetate was added thereto, and the mixture was stirred. The organic layer was washed with 1,000 ml of 20% sodium chloride aqueous solution and dried over magnesium sulfate. The filtrate was concentrated, 1,000 ml of toluene was added to the concentrated residue, and the temperature was raised to 50 to 60 ° C to dissolve. This was slowly cooled to room temperature to precipitate crystals. The mixture was cooled to 0 to 5 ° C, stirred for 2 hours, filtered and dried to obtain 1- (3-hydroxypropyl) -5 - [(2R) -2- 58 g (yield 60%) of the title compound was obtained as a colorless amorphous solid from the resultant product. . (Purity 99.8%)
실시예 5. γ형 결정의 제조
Example 5. Preparation of? -Form crystal
상시 실시예 4에서 얻어진 실로도신 58g을 이소프로필알콜 580ml에 투입하고 승온하여 용해시키고 γ형 결정의 실로도신을 시드하여 결정 석출을 유도한 후 정제수 1,160ml을 주입하고 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 이를 건조하여 γ형 결정의 실로도신 49g(84.5%)을 얻었다. (순도 99.5%)58 g of tallocin obtained in Example 4 was added to 580 ml of isopropyl alcohol, heated to dissolve, and seeded with γ-form crystals to induce crystal precipitation, followed by the addition of 1,160 ml of purified water and stirring. The resulting solid was filtered and dried to obtain 49 g (84.5%) of γ-form crystals. (Purity 99.5%)
Claims (9)
b) 상기 제조된 화학식 4의 화합물을 산화제의 존재 하에서 알킬리 금속 수산화물을 사용하여 가수분해시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계 ; 및
c) 상기 제조된 화학식 2의 화합물을 무기 염기 존재 하에서 하기 화학식 3의 화합물과 커플링 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
[화학식 5]
[화학식 4]
[화학식 3]
[화학식 2]
[화학식 1]
a) preparing a compound of formula 4 by dechlorination of a compound of formula 5 in the presence of an alkyllithium hydroxide; And
b) hydrolyzing the thus prepared compound of formula (4) with an alkylidene hydroxide in the presence of an oxidizing agent to prepare a compound of formula (2); And
c) coupling the compound of formula (2) with the compound of formula (3) in the presence of an inorganic base to produce a compound of formula (1).
[Chemical Formula 5]
[Chemical Formula 4]
(3)
(2)
[Chemical Formula 1]
[화학식 1]
A method for producing a crystalline form according to claim 1, comprising the step of dissolving the compound of formula (1) in an alcohol under heating and seeding γ-type crystals which have been fired to precipitate crystals, wherein the peak of the X-ray powder diffraction using Cu- A main peak of the following formula (1), characterized by a main peak at 10 °, 10.6 ° ± 0.2 °, 12.6 ° ± 0.2 °, 17.1 ° ± 0.2 °, 17.9 ° ± 0.2 °, 20.7 ° ± 0.2 ° and 23.7 ° ± 0.2 ° A method for producing γ-type crystals.
[Chemical Formula 1]
b) 상기 제조된 화학식 4의 화합물을 산화제의 존재 하에서 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 가수분해시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계
c) 상기 제조된 화학식 2의 화합물을 무기 염기 존재 하에서 하기 화학식 3의 화합물과 커플링 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;
d) 상기 제조된 화학식 1의 화합물을 알코올류에 가온하에 용해시키고 실로도신 γ형 결정을 시드하여 결정을 석출시키는 단계를 포함하고 Cu-Ka 방사선을 사용하는 X선 분말 회절 스펙트럼 피크가 회절각 2θ에서 6.0°±0.2°, 10.6°±0.2°, 12.6°±0.2°, 17.1°±0.2°, 17.9°±0.2°, 20.7°±0.2° 및 23.7°±0.2°의 주요 피크를 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 실로도신 γ형 결정의 제조를 한용기 연속적 공정(in-situ)으로 제조하는 방법.
[화학식 5]
[화학식 4]
[화학식 3]
[화학식 2]
[화학식 1]
a) preparing a compound of formula 4 by dechlorination of a compound of formula 5 in the presence of an alkali metal hydroxide;
b) hydrolyzing the thus prepared compound of formula (4) with an alkali metal hydroxide in the presence of an oxidizing agent to prepare a compound of formula
c) coupling the compound of formula 2 with the compound of formula 3 in the presence of an inorganic base to produce a compound of formula 1;
d) dissolving the compound of formula (I) prepared above in an alcohol under heating, and seeding γ-type crystals roughed to precipitate crystals, wherein an X-ray powder diffraction spectrum peak using Cu-Ka radiation has a diffraction angle 2θ Characterized by a main peak at 6.0 ° ± 0.2 °, 10.6 ° ± 0.2 °, 12.6 ° ± 0.2 °, 17.1 ° ± 0.2 °, 17.9 ° ± 0.2 °, 20.7 ° ± 0.2 ° and 23.7 ° ± 0.2 °, A process for preparing γ-form crystals of the following formula (1) by in-situ process.
[Chemical Formula 5]
[Chemical Formula 4]
(3)
(2)
[Chemical Formula 1]
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