KR20160013134A - 3 개 이상의 활성제의 호흡기 전달을 위한 조성물, 방법 및 시스템 - Google Patents

3 개 이상의 활성제의 호흡기 전달을 위한 조성물, 방법 및 시스템 Download PDF

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데이비드 레추가-발레스테로스
비드야 비 조쉬
사르바나 쿠마르 드위베디
콜린 레이스너
패트릭 피츠제랄드 다큰
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Abstract

LAMA, LABA, 및 ICS 활성제의 고정 조합물의 호흡기 전달에 적합한 약학 조성물, 시스템, 및 방법이 기재된다. 본원에 기재된 약학 조성물은 정량 흡입기 (MDI) 를 통한 호흡기 전달을 위해 제형화될 수 있다. 또한, MDI 시스템은 LAMA, LABA, 및 ICS 활성제의 고정 조합물의 전달을 위한 MDI 시스템, 그리고 본원에 기재된 조성물 및 시스템의 제조 방법 및 사용 방법이 기재된다.

Description

3 개 이상의 활성제의 호흡기 전달을 위한 조성물, 방법 및 시스템 {COMPOSITIONS, METHODS ＆ SYSTEMS FOR RESPIRATORY DELIVERY OF THREE OR MORE ACTIVE AGENTS}
본 개시물은 일반적으로 3 개 이상의 활성제의 호흡기 전달에 적합한 조성물, 방법 및 시스템에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 개시물은 3 개의 활성제의 호흡기 전달에 적합한 조성물, 방법 및 시스템으로서, 상기 활성제가 장시간-작용성 무스카린 안타고니스트 (LAMA), 장시간-작용성 β2 아드레날린 아고니스트 (LABA), 및 흡입 코르티코스테로이드 (ICS) 를 포함하는 조성물, 방법 및 시스템에 관한 것이다.
도 1 은 실시예 1 에 기재된 3 개의 상이한 3 중 공동현탁 (cosuspension) 조성물로부터 전달된 모메타손 푸로에이트에 관한 다단식 충격 데이터를 제공한다.
도 2 는 실시예 1 에 기재된 3 개의 상이한 3 중 공동현탁 조성물로부터 전달된 모메타손 푸로에이트, 글리코피롤레이트, 및 포르모테롤 푸마레이트의 미세 입자 질량 (FPM) 을 나타내는 그래프를 제공한다.
도 3 은 실시예 1 에 기재된 공동현탁 조성물로부터 전달된 모메타손 푸로에이트, 글리코피롤레이트, 및 포르모테롤 푸마레이트에 관한 다단식 충격 데이터를 제공하는 것으로서, 도 3a 는 MDI 의 작동 당 100 ㎍ 모메타손 푸로에이트의 전달 투여량을 제공하도록 제형화된 조성물에 관한 다단식 충격 데이터를 제공하고, 도 3b 는 MDI 의 작동 당 200 ㎍ 모메타손 푸로에이트의 전달 투여량을 제공하도록 제형화된 조성물에 관한 다단식 충격 데이터를 제공하고, 도 3c 는 MDI 의 작동 당 300 ㎍ 모메타손 푸로에이트의 전달 투여량을 제공하도록 제형화된 조성물에 관한 다단식 충격 데이터를 제공한다.
도 4 는 실시예 1 에 기재된 3 개의 상이한 3 중 공동현탁 조성물로부터 전달된 모메타손 푸로에이트, 글리코피롤레이트, 및 포르모테롤 푸마레이트의 각각에 대한 투여량 선형성을 나타내는 다단식 충격 데이터를 제공하는 것으로서, 도 4A 는 각각의 3 가지 조성물로부터 전달된 모메타손 푸로에이트에 관한 다단식 충격 데이터를 제공하고, 도 4B 는 각각의 3 가지 조성물로부터 전달된 포르모테롤 푸마레이트에 관한 다단식 충격 데이터를 제공하고, 도 4C 는 각각의 3 가지 조성물로부터 전달된 글리코피롤레이트에 관한 다단식 충격 데이터를 제공한다.
도 5 는 실시예 2 에 기재된 GFF, BGF1, 및 BGF2 조성물로부터 전달된 포르모테롤 푸마레이트에 관한 다단식 충격 프로파일 및 에어로졸 특성을 제공한다.
도 6 은 실시예 2 에 기재된 BGF1, BGF2, 및 BGF3 조성물로부터 전달된 부데소니드에 관한 다단식 충격 프로파일 및 에어로졸 특성을 제공한다.
도 7 은 실시예 2 에 기재된 GFF, BGF1, 및 BGF2 조성물로부터 전달된 글리코피로늄에 관한 다단식 충격 프로파일 및 에어로졸 특성을 제공한다.
도 8 은 실시예 2 에 기재된 BGF3, BD Mono, 및 BFF 조성물로부터 전달된 부데소니드에 관한 다단식 충격 프로파일 및 에어로졸 특성을 제공한다.
도 9 는 본 명세서에 따른 3 중 공동현탁 조성물을 비롯해, 각종 제형물을 이용하는 임상 시험의 일부로서 환자에게 투여된 부데소니드의 시간 경과에 따른 기하 평균 혈장 농도를 나타내는 그래프를 제공한다.
도 10 은 본 명세서에 따른 3 중 공동현탁 조성물을 비롯해, 각종 제형물을 이용하는 임상 시험의 일부로서 환자에게 투여된 글리코피로늄의 시간 경과에 따른 기하 평균 혈장 농도를 나타내는 그래프를 제공한다.
도 11 은 본 명세서에 따른 3 중 공동현탁 조성물을 비롯해, 각종 제형을 이용하는 임상 시험의 일부로서 환자에게 투여된 포르모테롤의 시간 경과에 따른 기하 평균 혈장 농도를 나타내는 그래프를 제공한다.
본 개시물은 MDI 를 통한 3 개 이상의 활성제의 호흡기 전달에 적합한 약학적 조성물, 시스템 및 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 활성제는 LAMA, LABA 및 ICS 제제로부터 선택된다. 보다 특정한 구현예에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 LAMA 활성제, LABA 활성제, 및 ICS 활성제를 비롯한 3 가지 활성제를 포함한다. 본원에 기재된 약학적 조성물은 MDI 를 통한 호흡기 전달을 위해 제형화될 수 있다. 또한 본원에는 3 개 이상의 활성제의 전달을 위한 MDI 시스템, 그리고 본원에 기재된 조성물 및 시스템의 제조 방법이 기재되어 있다.
폐 질환, 예를 들어 만성 폐색성 폐질환 ("COPD") 및 천식은, 대부분의 나라에서 사망의 주요 원인 중 하나이며, 폐 질환의 유병률이 증가하고 있다. 폐 질환은 전형적으로 폐 안으로 및/또는 폐 안에서의 공기 흐름의 제한을 특징으로 하고 있으며, 종종 다중요소 질환이다. COPD 의 경우, 감소된 폐 용량은 통상 진행성이며, 이용가능한 치료의 이용시, 완전 가역적인 것은 아니다. 폐 질환을 앓고 있는 환자는 특히 진행성 질환의 후기 단계에서, 그들의 상태의 급성 악화를 경험할 수 있다. 이러한 급성 악화는 환자의 삶의 질 및 일상 활동에 참여할 수 있는 능력에 상당히 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 폐 질환 및 장애의 영향은 심지어 하루 동안에도 변할 수 있다. 예를 들어, COPD 환자는 심각한 숨가쁨 및 신체 활동에 수반되는 제한을 비롯해 그 증상이 아침에 가장 문제가 된다고 보고한다.
활성제의 조합을 이용하는 치료 방법은 각각 단독 활성제와 연관된 것에 추가되는 임상적 이점을 제공할 수 있다. 특히, LAMA, LABA, 및 ICS 활성제를 이용하는 조합 요법은 보통 내지 심각한 폐 질환의 개선된 장기적인 관리를 제공할 수 있다. LAMA, LABA 및 ICS 활성제의 고정 조합물의 호흡기 전달이 가능한 약학 제형 및 전달 시스템은, 환자의 편의 및 컴플라이언스를 증가시키기 위해 작용하면서도, 세 부류의 활성제를 모두 포함하는 치료 요법으로부터 이용가능한 치료적 이점을 제공할 수 있다. 그러나, 호흡기 전달의 맥락에서 조합 제품 승인을 얻기 위해서는, 고정 조합물 제품 내 활성제는, 동일 활성제의 단일요법 제품과 비교가능한 에어로졸 및 전달능 특성 (예, 다단식 충격기 공기역학적 프로파일에 의해 시험관내에서 측정됨) 을 갖을 것으로 예상되어, 활성제의 조합에 의해 종종 도입되어지는 약물 전달 차이로 인한 교란 효과 없이 (즉, 공동제형 (coformulation) 효과 없이), 조합물의 잠재적인 임상 성능이 성분 활성제에 대해 평가될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 용어 "고정 조합물" 이란 각각의 3 개 이상의 활성제가 약학적 제형물의 투여시 동시에 전달되도록 단일 약학적 제형물 내에 포함된 3 개 이상의 활성제 조합물을 지칭한다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 약학적 제형물은, LAMA 활성제, LABA 활성제,및 ICS 활성제의 고정 조합물을 포함하고 정량 흡입기 ("MDI") 를 통한 환자에게로의 활성제 조합의 호흡기 전달에 적합한 현탁 제형물이다.
3 개 이상의 활성제를 혼입하는 약학적 조성물의 제형화는, 활성제들 간의 예기치 않거나 기대치 않은 상호작용 또는 추가 활성제의 혼입의 결과 생기는 제형물의 변화로 인해 힘든 일이다. 이와 같은 상호작용은 일반적으로 "공동제형 효과들" 또는 "공동제형 효과" 로서 공지되어 있다. MDI 로부터 전달되는 현탁 제형물과 관련하여, 공동제형 효과는, 예를 들어, 하기 부문 중 하나 이상에 있어서, 단일 활성제를 포함하는 제형물 및 둘 이상의 활성제의 조합을 포함하는 제형물 간의 유사성의 차이에 의해 분명히 나타날 수 있다: 제형물에 의해 제공된 에어로졸 및/또는 입자 크기 분포 특징; 하나 이상의 활성제에 대한 전달 투여량 균일성; 하나 이상의 활성제의 전달능 또는 흡수성; 및 하나 이상의 활성제에서 관찰되는 투여량 비례성. 약물-약물 상호작용은 극복하기가 특히 힘들 수 있는 공동제형 효과 중 하나이다. 본원에 사용된 바와 같이, "약물-약물 상호작용" 은 제 1 약물이 하나 이상의 추가 약물과 함께 투여되는 경우 제 1 약물 효과의 변화를 지칭한다. 약물-약물 상호작용에 의해 발생된 변화는 약물의 작용 면에서의 증가 또는 감소, 약물의 흡수율의 변화, 체내 흡수된 약물 양의 변화, 또는 기타 약물의 약역학적 또는 약동학적 특징의 변화일 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 공동-현탁 조성물은 단일 제형 내 현탁된 3 가지 상이한 활성제 물질을 포함하는 조합 제형물과 연관된 공동제형 효과를 회피한다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 공동-현탁 조성물은, 전달되는 각각의 상이한 활성제가 (예를 들어, 정량 흡입기의 작동시 상이한 투여량의 각 활성제의 동시적 전달을 용이하게 하기 위해) 광범위한 농도로 현탁 조성물에 포함된 경우에도, 공동제형 효과가 결여됨을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본원에 기재된 조성물의 구현예는 그에 함유된 각 활성제에 대한 공동제형 효과를 회피한다. 특정의 상기 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 선정된 활성제 중 오직 1 개 또는 2 개만 포함되어 있는 비교가능한 제형에 의해 달성되는 것에서 벗어나지 않는 미세 입자 분획 ("FPF"), 미세 입자 질량 ("FPM"), 전달 투여량 균일성 ("DDU"), 곡선 하 면적 ("AUC0-12"), 및 최대 혈장 농도 ("Cmax") 를 제공한다.
공동제형 효과의 결여는 생체내 또는 시험관내에서 평가할 수 있다. 공동제형 효과의 결여는, 선정된 활성제에 대해, 조합 제형물로부터 전달된 활성제의 하나 이상의 약동학적 특성이 활성제가 동일 투여량의 단일 활성제로서 제형화되어 비교가능 제형물을 이용한 동일 투여 경로를 통해 전달될 때 달성되는 것에서부터 벗어나지 않을 경우 입증될 수 있다. 그에 더해 또는 대안적으로, 이와 관련하여, 공동제형 효과의 결여는, 선정된 활성제에 대해, 하나 이상의 추가 활성제와 조합하여 활성제를 함유하는 현탁 제형물의 물리적 안정성, 화학적 안정성, 및 에어로졸 특성 중 하나 이상이, 활성제가 동일 투여량의 단일 활성제로서 제형화되어 비교가능 제형물을 이용한 동일 투여 경로를 통해 전달될 때 달성되는 것에서부터 벗어나지 않을 경우 입증될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 구절 "벗어나지 않는다" 는 주어진 파라미터에 있어서, 조합 제형물에 의해 달성되는 성능이 조합 제형물에 포함된 활성제들 중 하나만을 포함하는 비교가능한 제형물에 의해 달성되는 것의 ± 20% 인 것을 의미한다. 특정 구현예에서, 조합 제형물에 의해 달성되는 성능은 상기 조합에 포함된 활성제들 중 하나만을 포함하는 비교가능한 제형물에 의해 달성되는 것과 다르지 않다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 3 개 이상의 활성제를 포함하는 공동-현탁물은, 선정된 파라미터에 대해 조합 공동-현탁물에 의해 달성되는 성능이 단일 활성제만을 포함하는 비교가능한 제형물에 의해 달성되는 것의 ± 20% 이내에 있는 경우 소정의 성능 파라미터 (예, FPF, FPM, DDU, AUC0-12, Cmax, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 및/또는 투여량 비례성) 에 대해 공동제형 효과를 나타내지 않는 것으로 여겨진다. 일부 구현예에서, 3 개 이상의 활성제를 포함하는 공동-현탁물은 선정된 파라미터에 대해 조합 공동-현탁물에 의해 달성되는 성능이 오직 하나의 활성제만을 포함하는 비교가능한 제형물에 의해 달성되는 것의 ± 15% 이내일 때 소정의 성능 파라미터에 대해 공동제형 효과를 나타내지 않는 것으로 여겨진다. 또한 다른 구현예에서, 3 개 이상의 활성제를 포함하는 공동-현탁물은 선정된 파라미터에 대해 조합 공동-현탁물에 의해 달성되는 성능이 오직 하나의 활성제만을 포함하는 비교가능한 제형물에 의해 달성되는 것의 ± 10% 이내일 때 소정의 성능 파라미터에 대해 공동제형 효과를 나타내지 않는 것으로 여겨진다. 특정 구현예에서, 소정 투여량의 각 활성제에 대해, 조합 공동-현탁 조성물은 FPF, FPM, DDU, AUC0-12, Cmax, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 및/또는 투여량 비례성 중 하나에 있어서 조합물에 포함된 활성제들 중 오직 1 개만 포함하는 비교가능한 제형물과 통계상 유의적인 차이를 나타내지 않는다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 바와 같은 공동-현탁 조성물의 호흡기 전달에 의해 치료될 수 있는 폐 질환 또는 장애의 치료 방법을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물, 방법 및 시스템은 염증성 또는 폐색성 폐 질환 또는 상태 치료에 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물, 방법 및 시스템은, 천식, COPD, 기타 약물 요법의 결과로 인한 기도 과민 반응성의 악화, 알러지성 비염, 부비강염, 폐 혈관수축, 염증, 알러지, 지연된 호흡, 호흡 곤란 증후군, 폐 고혈압, 폐 혈관수축, 및 예컨대 LAMA, LABA, ICS, 또는 본원에 기재된 바와 같은 기타 활성제를 단독으로 또는 기타 요법과 병용하여 투여하는 것에 대해 반응할 수 있는 임의의 기타 호흡기 질환, 상태, 형질, 유전자형 또는 표현형에서 선택되는 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자 치료에 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물, 시스템 및 방법은 낭포성 섬유증과 관련된 폐 염증 및 폐색 치료에 사용될 수 있다.
본원에 일반적으로 기재된 바와 같은, 구현예는 예시라는 것을 쉽게 이해할 것이다. 하기의 다양한 구현예의 더욱 상세한 설명은 본 발명의 개시내용을 제한하려는 의도의 것이 아니고, 단지 다양한 구현예를 대표하는 것이다. 이에, 본원에 언급된 세부내용은 독립적으로 특허가능한 청구물을 포함할 수 있다. 또한, 본원에 개시된 구현예와 연관하여 기재된 방법의 단계 또는 실행의 순서는 본 개시물의 범위를 벗어나지 않으면서 당업자에 의해 변경 가능하다. 달리 말하면, 구현예의 적절한 조작에 특정 순서의 단계 또는 실행이 요구되는 것이 아니라면, 특정 단계 또는 실행의 이용 순서는 바뀔 수 있다.
I. 정의
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 용어는 당업계에서 이해되는 바와 같은 일반적인 의미를 갖는다. 명확히 하기 위해 하기의 용어를 구체적으로 정의한다.
용어 "활성제" 는 본원에서 치료적, 약학적, 약리학적, 진단적, 화장품적 및 예방적 제제 및 면역조절제를 비롯한 임의의 목적을 위한, 인간 또는 동물에게 사용될 수 있거나 또는 투여될 수 있는 임의의 약제, 약물, 화합물, 조성물 또는 기타 물질을 포함하는 것으로 사용된다. 용어 "활성제" 는 용어 "약물", "의약", "약제", "약물 물질" 또는 "치료제" 와 호환하여 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "활성제" 는 또한 일반적으로 치료제로서 고려되지 않는 천연 또는 유사요법 제품을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "천식" 은 내인성 (비-알러지성) 천식 및 외인성 (알러지성) 천식, 가벼운 천식, 보통의 천식, 심한 천식, 기관지염의 천식, 운동-유발성 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염 후 유발되는 천식을 포함한다. 천식은 또한 천명영아 증후군 (wheezy-infant syndrome) 을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "회합하다", "와 회합하다" 또는 "회합" 은 화학적 실체, 조성물 또는 구조물 간의, 또다른 화학적 실체, 조성물 또는 구조물의 표면 등의 표면에 근접해 있는 상태에서의 상호작용 또는 관계성을 지칭한다. 회합은, 예를 들어 부착, 정전기적 인력, 리프쉬츠-반 데르 발스 (Lifshitz-van der Waals) 상호작용 및 극성 상호작용을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "부착하다" 또는 "부착" 은 회합의 한 형태이며, 입자 또는 덩어리를 표면으로 이끌려가도록 하는 경향이 있는 모든 힘에 대한 포괄적인 용어로 사용된다. "부착하다" 는 또한 보통의 조건 하에서 추진제 내 상이한 부력으로 인한 입자들 간 가시적인 분리가 실질적으로 없도록 입자들이 서로 접촉 유지하는 것을 지칭한다. 한 구현예에서, 표면에 붙거나 또는 결합하는 입자는 용어 "부착하다" 에 포함된다. 보통의 조건에는, 실온 또는 중력에 의한 가속력 하의 보관이 포함될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 활성제 입자들은 현탁 입자들과 회합하여, 추진제 내부 부력 차이로 인한 현탁 입자들과 활성제 입자들 사이의 가시적인 분리 또는 그의 응집이 실질적으로 없는 공동-현탁물을 형성할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 "AUC0-12" 란 투여 후 처음 12 시간에 걸친 혈장 농도 대 시간 곡선 하 면적 ("AUC") 을 지칭한다. AUC0-12 는 약물 노출의 척도로서 당업계에 널리 사용된다. AUC0-12 를 비롯한 AUC 의 측정은, 생물학적 동등성 및/또는 생물학적 이용가능성 연구에서와 같이 약물 제품의 비교를 위해 승인된 파라미터이다.
용어 "화학적으로 안정적인" 및 "화학적 안정성" 이란, 활성제의 개별 분해 산물이, 인간 사용을 위한 제품의 저장 수명 동안 규정 요건에 의해 한정된 한계치 (예, ICH guidance Q3B(R2) 당 전체 크로마토그래피 피크 면적의 1%) 아래를 유지하고, 활성제 분석과 전체 분해 산물 간의 허용가능한 물질 균형 (예, ICH guidance Q1E 에 정의된 바와 같음) 이 존재하는 공동-현탁 조성물을 지칭한다.
용어 "Cmax" 란 투여 후 선정 활성제의 최대 또는 정점의 혈장 농도를 지칭한다. Cmax 는 약물 노출 및 약물 제품 비교가능성의 척도로서 당업계에 널리 사용된다. 예를 들어, Cmax 는 활성제의 생물학적 이용가능성 및 상이한 약물 제품의 생물학적 동등성을 비교할 때 측정되는 표준 파라미터이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "COPD" 및 "만성 폐색성 폐질환" 은 만성 폐색성 폐 질환 ("COLD"), 만성 폐색성 기도 질환 ("COAD"), 만성 공기 흐름 제한 ("CAL") 및 만성 폐색성 호흡기 질환 ("CORD") 을 포함하고, 만성 기관지염, 기관지확장 및 폐기종을 포함한다.
용어 "공동-현탁물" 은 현탁 매질 내에 상이한 조성을 가진 두가지 이상 타입의 입자들의 현탁물을 지칭하며, 여기서 한가지 타입의 입자는 다른 입자 타입 중 하나 이상과 적어도 부분적으로 회합하고 있다. 상기 회합은 현탁 매질 내에 현탁되어 있는 적어도 하나의 개별 입자 타입들의 하나 이상의 특징에 있어서 관찰가능한 변화를 유도한다. 회합에 의해 변형되는 특징들에는, 예를 들어 응괴 또는 응집의 속도, 분리, 즉 침강 또는 크림형성의 속도 및 속성, 크림 또는 침강층의 밀도, 용기 벽에 대한 부착, 밸브 구성품에 대한 부착, 및 진탕시 분산의 속도 및 수준 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
호흡가능 (respirable) 응괴물, 입자, 액적 등을 포함하거나 또는 제공하는 조성물, 예컨대 본원에 기재된 조성물의 맥락에서, 용어 "미세 입자 질량" 또는 "FPM" 은 호흡가능 범위 내에 있는 공칭 (nominal) 투여량 또는 계량 투여량의 합계 질량 또는 분획 중 하나에서의 투여량을 지칭한다. 호흡가능 범위 내에 있는 투여량은 시험관내에서 다단식 충격기의 초입구 단 (throat stage) 을 지나 퇴적되는 투여량, 즉 30 l/분의 유량으로 작동되는 차세대 충격기 (Next Generation Impactor) 에서 3 번째 단에서 필터까지 전달되는 투여량의 합계로 측정된다.
호흡가능 응괴물, 입자, 액적 등을 포함하거나 또는 제공하는 조성물, 예컨대 본원에 기재된 조성물의 맥락에서, 용어 "미세 입자 분획" 또는 "FPF" 는 호흡가능 범위 내에 있는 전달 투여량 (즉, 전달 장치, 예를 들어 MDI 의 작동기를 빠져나온 양) 에 대한 전달된 물질의 분율을 지칭한다. 호흡가능 범위 내에 있는 전달된 물질의 양은 시험관내에서 다단식 충격기의 초입구 단을 지나 퇴적되는 물질의 양, 즉 30 l/분의 유량으로 작동되는 차세대 충격기에서 3 번째 단에서 필터까지 전달되는 물질의 합계로 측정된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저해한다" 는 현상, 증상 또는 상태가 발생하는 경향성 또는 현상, 증상 또는 상태가 발생하는 정도의 측정가능한 경감을 지칭한다. 용어 "저해한다" 또는 그의 임의의 형태는, 그의 가장 넓은 의미로 사용되며, 최소화, 방지, 감소, 진압, 억제, 제한, 제약, 한정, 느린 진행 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "공기역학적 질량 중위 직경 (Mass median aerodynamic diameter)" 또는 "MMAD" 는 에어로졸 질량의 50% 가 MMAD 보다 작은 공기역학적 직경을 가진 입자들로 이루어진 에어로졸의 공기역학적 직경을 지칭하고, 상기 MMAD 는 United States Pharmacopeia ("USP") 의 모노그래프 601 에 따라 계산된다.
본원에서 언급시, 용어 "광학 직경" 은 건조 분말 디스펜서가 장착된 레이저 회절 입도 분석기 (예를 들어, Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, 독일) 를 이용해 Fraunhofer 회절 모드에 의해 측정되는 입자의 크기를 나타낸다.
용어 용액 매개성 변형 (solution mediated transformation) 은 보다 가용성 형태의 고체 물질 (즉, 짧은 반경의 곡률 (오스트발트 숙성 (Ostwald ripening) 을 위한 구동력) 을 가진 입자, 또는 무정형 물질) 이 용해하여, 그의 포화 추진제 용액과 평형 상태로 공존할 수 있는 보다 안정한 결정 형태로 재결정화하는 현상을 지칭한다.
"환자" 는 본원에 기재된 바와 같은 활성제의 조합이 치료 효과를 가지게 되는 동물을 지칭한다. 한 구현예에서, 환자는 인간이다.
"천공된 미세구조물" 이란 주변 현탁 매질이 미세구조물에 침투, 충전 또는 스며드는 공극, 세공, 흠집, 중공, 공간, 틈새 공간, 구멍, 천공 또는 홀을 나타내는 구조적 매트릭스를 포함하는 현탁 입자, 예컨대 Weers 등에게 허여된 미국 특허 제 6,309,623 호에 기재된 물질 및 제제를 지칭한다. 천공된 미세구조물의 1 차적인 형태는 대체적으로, 반드시 필수적인 것은 아니며, 원하는 제형 특징을 제공하는 임의의 전반적인 구성이 여기에서 고려된다. 따라서, 한 구현예에서, 천공된 미세구조물은 대략적인 구 형상, 예컨대 중공, 서스팬딩, 분무-건조 미소구체를 포함할 수 있다. 그러나, 임의의 1 차 형태 또는 애스팩트 비 (aspect ratio) 가 붕괴되거나, 골이 지거나, 변형되거나 또는 균열된 미립자들도 또한 상용가능할 수 있다.
본원에 기재된 현탁 입자들에 해당되는 바와 같이, 천공된 미세구조물은 선택된 현탁 매질에서 실질적으로 분해 또는 용해하지 않는 임의의 생체적합성 물질로 형성될 수 있다. 매우 다양한 물질들이 입자 형성에 이용될 수 있지만, 일부 구현예에서는, 구조적 매트릭스는 계면활성제, 예컨대 인지질 또는 불화 계면활성제와 회합되거나 또는 그것을 포함한다. 필수적인 것이 아니긴 하지만, 천공된 미세구조물 또는, 더욱 일반적으로 현탁 입자들에 상용성 계면활성제를 혼입시키면, 호흡기 분산액의 안정성을 개선할 수 있고, 폐 퇴적량을 증가시킬 수 있고, 현탁물의 제조를 촉진할 수 있다.
본원에 기재된 공동-현탁 조성물을 언급하는데 사용되는 경우, 용어 "물리적 안정성" 및 "물리적으로 안정한" 은, 용액 매개성 변형으로 인한 한가지 이상의 응괴, 응집 및 입자 크기 변화에 대하여 저항성을 갖고, 현탁 입자들의 MMAD 및 미세 입자 질량을 실질적으로 유지할 수 있는 조성물을 지칭한다. 한 구현예에서, 물리적 안정성은 본원에 기재된 온도 사이클링에 의한 것과 같이 가속화 분해 조건에 조성물을 적용하여 평가할 수 있다.
용어 "호흡가능" 이란 일반적으로 폐의 기도에 흡입되어 도달할 수 있도록 크기조절된 입자, 응괴, 액적 등을 지칭한다.
용어 "실질적으로 불용성" 이란 조성물이 특정한 용매에서 완전히 불용성이거나 또는 특정한 용매에서 난용성 (poorly soluble) 임을 의미한다. 용어 "실질적으로 불용성" 이란 특정 용질이 용매 100 부 당 1 부 미만의 용해도를 가짐을 의미한다. 용어 "실질적으로 불용성" 은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 st ed. Lippincott, Williams & Wilkins, 2006, p. 212] 의 표 16-1 에 제시된 바와 같이 "약간 가용성" (용질 1 부당 용매 100 내지 1000 부), "매우 약간 가용성" (용질 1 부당 용매 1000 내지 10,000 부) 및 "사실상 불용성" (용질 1 부당 10,000 부 초과의 용매) 의 정의를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "계면활성제" 는 2 개의 비혼화성 상들 간의 접면, 예컨대 물과 유기 중합체 용액 사이의 접면, 물/공기 접면 또는 유기 용매/공기 접면에 우선적으로 흡착하는 임의의 제제를 지칭한다. 계면활성제는 일반적으로 친수성 부분 및 친유성 부분을 보유하여, 마이크로입자에로의 흡착시, 상기 부분들을 유사-코팅 입자를 끌어들이지 않는 연속 상에 내놓는 경향이 있어, 입자 집결 (agglomeration) 을 감소시킨다.
"현탁 입자들" 은 호흡기 전달에 허용되고, 활성제 입자들에 대한 비히클로서 작용하는 물질 또는 물질들의 조합물을 지칭한다. 현탁 입자들은 활성제 입자들과 상호작용하여 전달의 표적 부위, 즉 기도에 대한 활성제의 반복가능한 투여, 전달 또는 수송을 용이하게 한다. 본원에 기재된 현탁 입자들은 추진제 또는 추진제 시스템을 포함하는 현탁 매질 내에 분산되고, 원하는 현탁물 안정성 또는 활성제 전달 성능의 달성에 적합한 임의의 형상, 크기 또는 표면 특징에 따라 구성될 수 있다. 예시적 현탁 입자들에는, 활성제의 호흡기 전달을 촉진하는 입자 크기를 나타내고, 본원에 기재된 바와 같은 안정화된 현탁물의 제형화 및 전달에 적합한 물리적 구성을 갖는 입자들이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "현탁 매질" 은 공동-현탁 제형물을 수득하기 위해 활성제 입자들 및 현탁 입자들이 분산될 수 있는 연속적인 상을 제공하는 물질을 지칭한다. 본원에 기재된 공동-현탁 제형물에 사용되는 현탁 매질은 추진제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "추진제" 는 MDI 의 계량 밸브의 작동시 MDI 의 캐니스터로부터 환자에게로 약제를 추진시키도록 통상의 실온에서 충분히 높은 증기압을 발휘하는 하나 이상의 약리학적 불활성 물질을 지칭한다. 따라서, 용어 "추진제" 는 단일 추진제 및 "추진제 시스템" 을 형성하는 2 이상의 상이한 추진제들의 조합 둘 모두를 지칭한다.
용어 "현탁물 안정성" 및 "안정한 현탁물" 은 일정 기간에 걸쳐 활성제 입자들 및 현탁 입자들의 공동-현탁물의 특성을 유지할 수 있는 현탁 제형물을 지칭한다. 한 구현예에서, 현탁물 안정성은 본원에 기재된 공동-현탁 조성물에 의해 달성되는 전달 투여량 균일성을 통해 측정될 수 있다.
"치료적 유효량" 은 환자에서의 질환 또는 장애를 저해함으로써 또는 질환 또는 장애의 발증을 예방적으로 저해 또는 방지함으로써 치료 효과를 달성하는 화합물의 양이다. 치료적 유효량은 환자에서 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시키고/거나; 질환 또는 장애와 연관이 있거나 또는 그것을 유발하는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 부분적으로 또는 완전히 정상으로 돌려놓고/거나; 질환 또는 장애의 발증 가능성을 감소시키는 양일 수 있다.
II. 조성물
활성제가 단일 제형물 내에 포함된 고정 조합물 내에 조합됨에 따라, 상이한 활성제의 성질로 인해, 제형화, 안정성, 및 전달능의 문제들을 유발하는 공동제형 효과가 생길 수 있다. 오직 단일 활성제만 포함하는 제형물에 비해, 단일 제형물 내 복수의 활성제의 조합물은 하기 중 하나 이상에 대한 원치않는 변화를 유발할 수 있다: (i) 하나 이상의 활성제를 비롯한, 제형물 성분들의 물리 또는 화학적 안정성; (ii) 하나 이상의 활성제의 전달능 또는 생물학적 이용가능성; (iii) 하나 이상의 활성제의 대사; 및 (iv) 하나 이상의 활성제의 약동학적 프로파일. 상이한 부류의 활성제가 조합되는 경우, 및 조합 제형물로부터 전달되는 조합된 활성제의 투여량들이 상당한 차이를 나타내는 경우, 조합된 활성제의 개수가 증가할 수록, 원치않는 공동제형 효과에 대한 잠재성이 예측불가하고, 공동제형 문제의 잠재성이 증가한다. 더욱이, 저용량의 강력한 활성제의 호흡기 전달의 맥락에서, 실행가능한 조합 제형물을 달성하는 것이 특히 어려운 것일 수 있다. 약물 이용가능성이나 안정성에 있어서 또는 흡입용으로 생성된 에어로졸의 하나 이상의 특징에 있어서 아주 작은 변화를 유발하는 공동제형 효과라도, 흡입 제품의 치료 성능 상에 엄청난 영향을 미칠 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 현탁 매질 내에 현탁되어 있는 현탁 입자들과 공동-현탁되어 있는 3 개 이상의 활성제를 포함하는 공동-현탁물이다. 활성제는 활성제 입자들로서 제공되고, 현탁 입자들은 활성 입자들과 별도로 형성되며 그와 상이하다. 특정 구현예에서, 3 개 이상의 활성제는 각각 별개의 미립자 구성성분 또는 종으로서 제공된다. 이와 같은 구현예에서, 공동-현탁물은 제 1 종의 활성제 입자, 제 2 종의 활성제 입자, 제 3 종의 활성제 입자, 및 현탁 입자들을 포함하며, 이들은 모두 서로 따로따로 형성되어 현탁 매질 내에 공동-현탁되어 있다. 이와 같은 구현예에서, 3 개 이상의 활성제는 3 가지 상이한 입자 종으로서 제공될 수 있는데, 제 1 종의 활성제 입자들은 장시간-지속성 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 ("LABA") 를 포함하고, 제 2 종의 활성제 입자들은 장시간-지속성 무스카린 안타고니스트 ("LAMA") 를 포함하고, 제 3 종의 활성제 입자들은 흡입 코르티코스테로이드 ("ICS") 를 포함한다. 물론, 경우에 따라서는, 본원에 기재된 조성물은 하나 이상의 추가 구성성분을 포함할 수 있다. 더욱이, 본원에 기재된 조성물의 성분들의 변형물 및 조합물이 사용될 수 있다.
MDI 로부터 전달되는 경우, 본원에 기재된 조성물은 복수의 활성제를 포함하는 제형물에서 종종 경험되는 공동제형 효과를 없애거나 실질적으로 회피한다. 예를 들면, 본원에 상술된 특정 구현예에 의해 예시된 바와 같이, 여러 부류의 활성제가 조합되고 상이한 활성제들의 전달 투여량들이 크게 변동하는 경우라도, 본원에 기재된 조합 제형물은, 개별적으로 제형화되어 전달되는 경우의 동일 활성제들의 전달 특징과 비교가능한, 활성제 각각에 대한 시험관내 및 생체내 전달 특징을 제공한다.
본원에 기재된 조성물은 MDI 로부터의 전달에 적합하며, 본원에 기재된 조성물의 구현예는 LAMA 활성제, LABA 활성제, 및 ICS 활성제를 포함한다. 이와 같은 구현예는, 활성제의 전달 투여량이 매우 변동가능하다. 활성제의 상대적인 전달 투여량과 관련해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "매우 변동가능하다", "크게 변동한다" 및 "상당한 차이" 란, 고정 조합물로서 공동제형화된 또다른 활성제의 전달 투여량보다 적어도 5 배 많은 제 1 활성제의 전달 투여량을 지칭한다. ICS 활성제는 종종 LAMA 및 LABA 활성제보다 현저히 높은 투여량으로 투여되곤 하며, 특정 구현예에서는, 본원에 기재된 조성물은 LAMA 활성제의 전달 투여량보다 적어도 5 배 많은 ICS 의 전달 투여량을 제공하도록 제형화될 수 있다 (즉, MDI 의 작동 당 LAMA 의 전달 투여량에 대한 ICS 의 전달 투여량의 비가 5 와 같거나 그 보다 크다). 다른 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 LABA 활성제의 전달 투여량보다 적어도 5 배 많은 ICS 의 전달 투여량을 제공하도록 제형화될 수 있다 (즉, MDI 의 작동 당 LABA 의 전달 투여량에 대한 ICS 의 전달 투여량의 비가 5 와 같거나 그 보다 크다). 또한 추가의 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 LABA 활성제의 전달 투여량과 LAMA 활성제의 전달 투여량 둘 모두에 비해 적어도 5 배 많은 ICS 의 전달 투여량을 제공하도록 제형화될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 매우 변동가능한 투여량으로 전달되는 LAMA, LABA, 및 ICS 활성제의 고정 조합물을 제공하도록 제형화되는 경우라도 바람직한 투여량 비례성, FPF, FPM 및 DDU 특징을 나타낸다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물의 구현예는 본원에 포함된 3 개 이상의 활성제 각각에 대하여 ± 30% 또는 그 이상의 DDU 를 달성할 수 있다. 하나의 이와 같은 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 본원에 포함된 3 개 이상의 활성제 각각에 대하여 ± 25% 또는 그 이상의 DDU 를 달성한다. 또다른 이와 같은 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 본원에 포함된 3 개 이상의 활성제 각각에 대하여 ± 20% 또는 그 이상의 DDU 를 달성한다. 더욱이, 본 명세서에 따른 공동-현탁 조성물은 가속화 분해 조건에 적용된 후에라도 MDI 캐니스터 (canister) 의 비움 전반에 걸쳐 FPF 및 FPM 성능을 실질적으로 보존하는데 기여한다. 예컨대, 본 명세서에 따른 조성물은 가속화 분해 조건에 적용된 후에라도 원래 FPF 및 FPM 성능의 80%, 90%, 95% 또는 그 이상 만큼 많이 유지한다.
본 명세서에 따른 조성물에서, 활성제 입자들은 활성제 입자들 및 현탁 입자들이 현탁 매질 내에 공존하도록 현탁 입자들과의 회합을 나타낸다. 일반적으로, 입자 및 입자가 현탁되어 있는 매질 (예, 추진제 또는 추진제 시스템) 의 구별되는 종들 간의 밀도 차로 인해, 부력은 추진제보다 더 낮은 밀도를 가진 입자들을 크림 형성시키고, 추진제보다 더 높은 밀도를 가진 입자들을 침강시킨다. 따라서, 상이한 밀도 또는 상이한 응집 경향을 갖는 상이한 유형의 입자들의 혼합물로 이루어진 현탁물에서는, 침강 또는 크림형성 거동은 각각의 상이한 입자 유형에 대해 특이적인 것으로 예상되고, 현탁 매질 내의 상이한 입자 유형의 분리를 유발하는 것으로 예상된다. 본원에 기재된 추진제, 활성제 입자들 및 현탁 입자들의 조합은, 활성제 입자들 및 현탁 입자들이 추진제 내에 공존하는 3 개 이상의 활성제의 조합을 포함하는 공동-현탁물을 제공한다 (즉, 현탁 입자들 및 활성제 입자들이, 심지어 크림 또는 침강층의 형성에 충분한 시간 후에도, 예컨대 차등 침강 또는 크림형성에 의한 서로에 대한 실질적인 분리를 나타내지 않도록 활성제 입자들이 현탁 입자들과 회합한다).
본 명세서에 따른 활성제 입자들 및 현탁 입자들의 조합 공동-현탁물은 바람직한 화학적 안정성, 현탁물 안정성 및 활성제 전달 특징을 제공한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, MDI 캐니스터 내부에 존재하는 경우, 본원에 기재된 공동-현탁물은 하기 중 하나 이상을 저해할 수 있다: 활성제 물질들 및 현탁 입자들의 차등 침강 또는 크림형성; 활성제 물질의 용액 매개 변형; 활성제 물질을 비롯한 제형물 성분의 화학적 분해; 및 용기 폐쇄 시스템, 특히 계량 밸브 구성품의 표면에 대한 활성제의 손실. 이러한 품질은 바람직한 FPF, FPM, 및 DDU 특징이 달성되어 공동-현탁 제형물이 함유된 MDI 캐니스터의 비움 전반에 걸쳐 실질적으로 유지되도록 조성물이 MDI 로부터 전달됨에 따라 에어로졸 성능을 달성하여 보존시킨다. 또한, 본 명세서에 따른 공동-현탁물은 이와 같은 활성제가 상당히 다른 용량으로 전달되는 경우라도 3 개 이상의 활성제에 대한 일관적인 투여 특징을 제공하는 물리 화학적으로 안정한 제형물을 제공할 수 있으면서, 예컨대 공용매, 반용매, 용매화제 또는 보조제의 첨가에 의한 개질을 필요로 하지 않는 HFA 현탁 매질을 이용할 수 있다.
본원에 기재된 공동-현탁 조성물은 비-CFC 추진제를 이용하여 제형화되면서도 이러한 성능을 달성한다는 추가 이점을 제공한다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은, 예컨대 하나 이상의 공용매, 반용매, 용매화제, 보조제 또는 기타 추진제 개질 물질을 첨가하는 것 등에 의해 비-CFC 추진제의 특징을 개질시킬 필요없이, 하나 이상의 비-CFC 추진제만을 포함하는 현탁 매질을 이용해 제형화되면서도, 표적 DDU, FPF 및 FPM 중 하나 이상을 달성한다.
(i) 현탁 매질
본원에 기재된 조성물에 포함된 현탁 매질은 하나 이상의 추진제를 포함한다. 일반적으로, 현탁 매질로서 사용하기 위한 적합한 추진제는 실온에서 가압 하에 액화될 수 있고, 흡입 또는 국소 사용시 안전하고 독성학적으로 무해한 추진제 기체들이다. 추가적으로, 선택된 추진제는 현탁 입자들 및 활성제 입자들과 비교적 비반응성인 것이 바람직하다. 상용성 추진제의 예로는, 히드로플루오로알칸 (HFA), 퍼플루오르화 화합물 (PFC), 및 클로로플루오로카본 (CFC) 이 포함된다.
본원에 개시된 공동-현탁물의 현탁 매질을 형성하기 위해 사용될 수 있는 추진제의 구체적인 예시에는, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (CF3CH2F) (HFA-134a), 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 (CF3CHFCF3) (HFA-227), 퍼플루오로에탄, 모노클로로-플루오로메탄, 1,1-디플루오로에탄 및 이들의 조합이 포함된다. 더욱이, 적합한 추진제는 예를 들어 하기의 것을 포함한다: 단쇄 탄화수소; C1-4 수소-함유 클로로플루오로카본, 예컨대 CH2ClF, CCl2FCHClF, CF3CHClF, CHF2CClF2, CHClFCHF2, CF3CH2Cl, 및 CClF2CH3; C1-4 수소-함유 플루오로카본 (예를 들어, HFA), 예컨대 CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3, 및 CF3CHFCF3; 및 퍼플루오로카본, 예컨대 CF3CF3 및 CF3CF2CF3.
현탁 매질로 사용될 수 있는 구체적인 플루오로카본, 또는 불화 화합물 부류로는, 플루오로헵탄, 플루오로시클로헵탄, 플루오로메틸시클로헵탄, 플루오로헥산, 플루오로시클로헥산, 플루오로펜탄, 플루오로시클로펜탄, 플루오로메틸시클로펜탄, 플루오로디메틸시클로펜탄, 플루오로메틸시클로부탄, 플루오로디메틸시클로부탄, 플루오로트리메틸시클로부탄, 플루오로부탄, 플루오로시클로부탄, 플루오로프로판, 플루오로에테르, 플루오로폴리에테르 및 플루오로트리에틸아민이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 상기 화합물들은 단독으로 또는 더욱 휘발성인 추진제와 조합하여 사용될 수 있다.
상기 언급한 플루오로카본 및 히드로플루오로알칸에 추가하여, 다양한 예시적 클로로플루오로카본 및 치환된 불화 화합물이 또한 현탁 매질로 사용될 수 있다. 이와 관련해, 수반될 수 있는 환경적 영향을 고려하여, FC-11 (CCl3F), FC-11 B1 (CBrCl2F), FC-11B2 (CBr2ClF), FC12B2 (CF2Br2), FC21 (CHCl2F), FC21B1 (CHBrClF), FC-21B2 (CHBr2F), FC-31B1 (CH2BrF), FC113A (CCl3CF3), FC-122 (CClF2CHCl2), FC-123 (CF3CHCl2), FC-132 (CHClFCHClF), FC-133 (CHClFCHF2), FC-141 (CH2ClCHClF), FC-141B (CCl2FCH3), FC-142 (CHF2CH2Cl), FC-151 (CH2FCH2Cl), FC-152 (CH2FCH2F), FC-1112 (CClF=CClF), FC-1121 (CHCl=CFCl) 및 FC-1131 (CHCl=CHF) 이 사용될 수 있다. 마찬가지로, 각각의 상기 화합물들은 단독으로 사용되거나 또는 기타 화합물 (즉, 덜 휘발성인 플루오로카본) 과 병용되어 본원에 개시된 안정화된 현탁물을 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 현탁 매질은 단일 추진제로 형성될 수 있다. 다른 구현예에서, 추진제의 조합물이 사용되어 현탁 매질을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 비교적 휘발성인 화합물을 보다 낮은 증기압 성분과 혼합하여, 분산된 활성제의 안정성을 개선하거나 또는 전달능 및/또는 생물학적 이용가능성을 증강시키도록 선택된 특정의 물리적 특징을 가진 현탁 매질을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 보다 낮은 증기압 화합물은 약 25℃ 보다 높은 비점을 가진 불화 화합물 (예를 들어, 플루오로카본) 을 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 현탁 매질에 사용되는 보다 낮은 증기압의 불화 화합물은 퍼플루오로옥틸브로마이드 C8F17Br (PFOB 또는 퍼플루브론 (perflubron)), 디클로로플루오로옥탄 C8F16Cl2, 퍼플루오로옥틸에탄 C8F17C2H5 (PFOE), 퍼플루오로데실브로마이드 C10F21Br (PFDB) 또는 퍼플루오로부틸에탄 C4F9C2H5 을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 이러한 더 낮은 증기압 화합물은 비교적 낮은 수준으로 존재한다. 상기 화합물들은 현탁 매질에 직접 첨가되거나 또는 현탁 입자들과 회합될 수 있다.
본원에 기재된 조성물에 포함되는 현탁 매질은, 예를 들어 반용매, 용매화제, 공용매 또는 보조제를 포함하는 추가적인 물질이 실질적으로 없는 추진제 또는 추진제 시스템으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 현탁 매질은 추가적인 물질이 실질적으로 없는 비-CFC 추진제 또는 추진제 시스템, 예컨대 HFA 추진제 또는 추진제 시스템으로 형성될 수 있다. 상기 구현예는 공동-현탁 조성물에 포함된 다중 활성제의 호흡기 전달에 적합한 약학적 조성물의 제형화 및 제조를 단순화시킨다.
(ii) 활성제 입자들
본원에 기재된 공동-현탁물에 포함된 활성제 입자들은 현탁 매질 내에 분산 및 현탁될 수 있는 물질로 형성되며, 공동-현탁물로부터 호흡가능 입자들의 전달을 촉진하도록 크기조절된다. 따라서, 한 구현예에서, 활성제 입자들은 90 체적% 이상의 활성제 입자들이 약 7 ㎛ 이하의 광학 직경을 나타내는 미분화된 물질로 제공된다. 기타 구현예에서, 활성제 입자들은 90 체적% 이상의 활성제 입자들이 약 7 ㎛ 내지 약 1 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 2 ㎛, 및 약 3 ㎛ 내지 약 2 ㎛ 범위로부터 선택되는 광학 직경을 나타내는 미분화된 물질로 제공된다. 추가 구현예에서, 활성제 입자들은 90 체적% 이상의 활성제 입자들이 6 ㎛ 이하, 5 ㎛ 이하, 4 ㎛ 이하, 또는 3 ㎛ 이하로부터 선택되는 광학 직경을 나타내는 미분화된 물질로 제공된다. 또다른 구현예에서, 활성제 입자들은 50 체적% 이상의 활성제 입자 물질이 약 4 ㎛ 이하의 광학 직경을 나타내는 미분화된 물질로 제공된다. 추가의 구현예에서, 활성제 입자들은 50 체적% 이상의 활성제 입자 물질이 약 3 ㎛ 이하, 약 2 ㎛ 이하, 약 1.5 ㎛ 이하, 및 약 1 ㎛ 이하로부터 선택되는 광학 직경을 나타내는 미분화된 물질로 제공된다. 또다른 구현예에서, 활성제 입자들은 50 체적% 이상의 활성제 입자들이 약 4 ㎛ 내지 약 1 ㎛, 약 3 ㎛ 내지 약 1 ㎛, 약 2 ㎛ 내지 약 1 ㎛, 약 1.3 ㎛ 및 약 1.9 ㎛ 범위로부터 선택되는 광학 직경을 나타내는 미분화된 물질로 제공된다.
특정 구현예에서, 상이한 종의 활성제 입자들은 각각 전적으로 또는 실질적으로 결정질일 수 있는 활성제 물질로 형성된다, 즉 대부분의 활성제 분자가 긴 범위의 외부 표면에 대해 규칙적인 반복 단위로 배열되어 있다. 또다른 구현예에서, 상이한 종의 활성제 입자들 중 하나 이상은 결정과 무정형 상태 둘 모두로 존재하는 활성제를 포함할 수 있다. 또한 다른 구현예에서, 상이한 종의 활성제 입자들 중 하나 이상은 실질적으로 무정형 상태로 존재하는 활성제를 포함할 수 있다, 즉 활성제 분자는 전반적으로 성질 면에서 비결정질이고 규칙적인 반복 단위가 긴 범위에 걸쳐 유지되지 않는다. 본원에 기재된 조성물에 포함된 활성제는 현탁 매질 중에 실질적으로 불용성이다. 특정 구현예에서, 예를 들어, 각 활성제는 현탁 매질 중에 실질적으로 불용성이며, 이러한 활성제 중 하나 이상은 현탁 매질 중에 매우 약간 가용성이다. 추가의 구현예에서, 각각의 활성제는 현탁 매질 중에 실질적으로 불용성이며, 이러한 활성제 중 하나 이상은 현탁 매질 중에 사실상 불용성이다.
미분화된 활성제 물질을 그대로 사용하거나 또는 본원에 기재된 활성제 입자들에 포함시켜 사용하도록 하기 위해 임의의 적합한 방법이 이용될 수 있다. 이와 같은 방법으로는, 비제한적으로, 밀링 또는 분쇄 방법에 의한 미분화, 결정화 또는 재결정화 방법, 및 초임계 또는 근-초임계 용매로부터의 석출, 분무 건조, 분무 냉동-건조 또는 동결건조를 이용하는 방법을 포함한다. 미분화된 활성제 입자를 수득하기 위한 적합한 방법을 교시하는 특허 문헌은 예를 들어, 미국 특허 번호 6,063,138, 미국 특허 번호 5,858,410, 미국 특허 번호 5,851,453, 미국 특허 번호 5,833,891, 미국 특허 번호 5,707,634, 및 국제 특허 공개 번호 WO 2007/009164 를 포함한다.
본원에 개시된 조성물 중에 활성제로서 다양한 치료 또는 예방제가 이용될 수 있다. 활성제의 예로서는, 에어로졸화된 약제의 형태로 투여될 수 있는 것을 포함하며, 본원에 기재된 조성물에 사용하기 적합한 활성제는 선택된 현탁 매질 내에 분산될 수 있고 (예컨대, 공동-현탁 제형물을 실질적으로 유지하는 현탁 매질 중에 실질적으로 불용성이거나 용해성을 나타내고), 현탁 입자들과 공동-현탁물을 형성할 수 있고, 생리학적 유효량으로 호흡가능 흡수가 이루어지는 형태로 존재하거나 또는 그렇게 제형화될 수 있는 것을 포함한다. 본원에 기재된 활성제 입자들을 형성하는데 이용될 수 있는 활성제는 다양한 생물학적 활성을 가질 수 있다.
본 명세서에 따른 조성물에 포함될 수 있는 특정 활성제의 예는 예를 들어 단기간-작용성 베타 아고니스트, 예컨대 비톨테롤, 카르부테롤, 페노테롤, 헥소프레날린, 이소프레날린 (이소프로테레놀), 레보살부타몰, 오르시프레날린 (메타프로테레놀), 피르부테롤, 프로카테롤, 리미테롤, 살부타몰 (알부테롤), 테르부탈린, 툴로부테롤, 레프로테롤, 이프라트로퓸 및 에피네프린; 장시간-작용성 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 (LABA), 예컨대 뱀부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 및 살메테롤; 초장기-작용성 β2 아드레날린 수용체 아고니스트, 예컨대 카르모테롤, 밀베테롤, 인다카테롤 및 살리제닌- 또는 인돌-함유 및 아다만틸-유도성 β2 아고니스트; 코르티코스테로이드, 예컨대 베클로메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 메틸-프레드니솔론, 모메타손, 프레드니손 및 트리암시놀론; 항염증제, 예컨대 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루니솔리드, 부데소니드, 트리페단, 코르티손, 프레드니손, 프레드니실론, 덱사메타손, 베타메타손, 또는 트리암시놀론 아세토니드; 진해제, 예컨대 노스카핀; 기관지확장제, 예컨대 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 살부타몰, 알부테롤, 살메테롤, 테르부탈린; 및 장시간-작용성 무스카린 안타고니스트 (LAMA) 를 비롯한 무스카린 안타고니스트, 예컨대 글리코피롤레이트, 덱시피로늄, 스코폴아민, 트로피카미드, 피렌제핀, 디멘히드리네이트, 티오트로퓸, 다로트로퓸, 아클리디늄, 트로스퓸, 이파트로퓸, 아트로핀, 벤자트로핀, 또는 옥시트로퓸; 및 항감염약일 수 있다.
경우에 따라, 본원에 상세히 기재된 것을 포함하나 이에 한정되지 않는 조성물에 제공되는 활성제는, 염 (예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가 염으로서) 형태로 또는 에스테르 또는 용매화물 (수화물), 유도체 또는 유리 염기로서 사용될 수 있다. 추가적으로, 활성제는 임의의 결정질 형태 또는 이성질체 형태 또는 이성질체 형태들의 혼합물, 예를 들어 순수 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다. 이와 관련하여, 활성제의 형태는 활성제의 활성 및/또는 안정성을 최적화하고/하거나 현탁 매질 중의 활성제의 용해성을 최소화하도록 선택될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 LAMA 활성제와 ICS 활성제와 함께 LABA 활성제를 포함한다. LABA 활성제는, 예를 들어, 뱀부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 카르모테롤, 밀베테롤, 인다카테롤 및 살리제닌- 또는 인돌-함유 아다만틸-유도성 β2 아고니스트, 및 이들의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물로부터 선택될 수 있다. 특정한 이와 같은 구현예에서, 활성제는 포르모테롤 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물로부터 선택된다.
포르모테롤은 염증성 또는 폐색성 폐 질환 및 장애, 예를 들어 본원에 기재된 것들을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 포르모테롤의 화학명은 (±)-2-히드록시-5-[(1RS)-1-히드록시-2-[[(1RS)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-아미노]에틸]포름아닐리드이고, 통상적으로 라세미 푸마레이트 디히드레이트 염으로서 약학적 조성물에 사용된다. 적당한 경우, 포르모테롤은 염 (예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가 염) 형태로, 또는 에스테르 또는 용매화물 (수화물) 로서 사용될 수 있다. 추가적으로, 포르모테롤은 임의의 결정질 형태 또는 이성질체 형태 또는 이성질체 형태들의 혼합물, 예를 들어 순 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다. 이와 관련하여, 포르모테롤의 형태는 포르모테롤의 활성 및/또는 안정성을 최적화하고/하거나 현탁 매질에 대한 포르모테롤의 용해도를 최소화하도록 선택될 수 있다. 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산의 염, 및 유기산, 예컨대 푸마르산, 말레산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 아스코르브산, 숙신산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카르브알릴산 (tricarballylic), 올레산, 벤조산, p-메톡시벤조산, 살리실산, o- 및 p-히드록시벤조산, p-클로로벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 3-히드록시-2-나프탈렌 카르복실산 염이 포함된다. 포르모테롤의 수화물은 예를 들어 미국 특허 제 3,994,974 호 및 미국 특허 제 5,684,199 호에 기재되어 있다. 특정의 결정성 형태가 예를 들어 WO 95/05805 에 기재되어 있고, 포르모테롤의 특정 이성질체는 미국 특허 제 6,040,344 호에 기재되어 있다.
특정 구현예에서, 포르모테롤 입자 형성에 이용되는 포르모테롤 물질은 포르모테롤 푸마레이트이고, 한가지 상기 구현예에서 포르모테롤 푸마레이트는 디히드레이트 형태로 존재한다. 본원에 기재되는 조성물이 포르모테롤을 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 본원에 기재되는 조성물은 MDI 의 작동 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 30 ㎍, 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 2 ㎍ 내지 5 ㎍, 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 5 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 및 3 ㎍ 내지 약 30 ㎍ 로부터 선택되는 전달 투여량을 달성하는 농도로 포르모테롤을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본원에 기재되는 조성물은 MDI 의 작동 당 약 30 ㎍ 이하, 약 10 ㎍ 이하, 약 5 ㎍ 이하, 약 2.5 ㎍ 이하, 약 2 ㎍ 이하 또는 약 1.5 ㎍ 이하로부터 선택되는 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 포르모테롤을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 장시간-작용성 무스카린 안타고니스트 (LAMA) 활성제를 포함한다. 본원에 기재된 조성물에 사용될 수 있는 LAMA 활성제의 예는 예를 들어 글리코피로늄, 덱시피로늄, 티오트로퓸, 트로스퓸, 아클리디늄 및 다로트로퓸, 및 이들의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함한다. 글리코피로늄은 염 (예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염, 또는 산 부가염으로서), 에스테르 또는 용매화물 (수화물) 로서 제공될 수 있다. 글리코피로늄의 적합한 반대 이온은, 예를 들어 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-클로로벤조에이트, 디페닐-아세테이트 또는 트리페닐아세테이트, o-히드록시벤조에이트, p-히드록시벤조에이트, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 글리코피로늄의 브로마이드 염, 즉 (3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄, 브로마이드) 가 사용된다. 글리코피로늄 브로마이드 염은 글리코피롤레이트로 통상 지칭된다. 글리코피롤레이트는 시판되고 있고 미국 특허 제 2,956,062 호에 제시된 과정에 따라 제조될 수 있으며, 상기 문헌은 참조로 본원에 포함된다. 글리코피로늄 브로마이드의 구조를 하기에 제시한다:
Figure pct00001
본원에 기재된 조성물이 글리코피롤레이트를 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 그 조성물은 MDI 의 작동 당 약 1 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 15 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 5 ㎍ 내지 약 80 ㎍, 및 약 2 ㎍ 내지 약 40 ㎍ 으로부터 선택되는 전달 투여량을 제공하기에 충분한 글리코피롤레이트를 포함할 수 있다. 다른 이러한 구현예에서, 제형물은 MDI 의 작동 당 약 100 ㎍ 이하, 약 80 ㎍ 이하, 약 40 ㎍ 이하, 약 20 ㎍ 이하, 약 10 ㎍ 이하, 약 5 ㎍ 이하로부터 선택되는 전달 투여량을 제공하기에 충분한 글리코피롤레이트를 포함한다. 또한 추가의 구현예에서, 제형물은 MDI 의 작동 당 약 2 ㎍, 5 ㎍, 9 ㎍, 18 ㎍, 36 ㎍ 및 72 ㎍ 으로부터 선택되는 전달 투여량을 제공하기에 충분한 글리코피롤레이트를 포함한다.
본원에 기재된 조성물은 ICS 를 포함한다. ICS 는 예를 들어 베클로메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 메틸-프레드니솔론, 모메타손, 프레드니손 및 트리암시놀론, 그리고 그의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, ICS 활성제는 모메타손 및 부데소니드로부터 선택된다.
모메타손, 모메타손의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 모메타손 푸로에이트, 및 이러한 물질의 제조가 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 번호 제 4,472,393 호, 미국 특허 번호 제 5,886,200 호, 및 미국 특허 번호 제 6,177,560 호에 기재되어 있다. 모메타손은 폐 염증 또는 폐색과 연관된 질병 또는 장애, 예컨대 본원에 기재되어 있는 것들의 치료에 사용하기에 적합하다 (예컨대, 미국 특허 번호 제 5,889,015 호, 미국 특허 번호 제 6,057,307 호, 미국 특허 번호 제 6,057,581 호, 미국 특허 번호 제 6,677,322 호, 미국 특허 번호 제 6,677,323 호 및 미국 특허 번호 제 6,365,581 호 참조).
본원에 기재된 조성물이 ICS 로서 모메타손을 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 상기 조성물은 MDI 의 작동 당 약 20 ㎍ 내지 약 400 ㎍, 약 20 ㎍ 내지 약 200 ㎍, 약 50 ㎍ 내지 약 200 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 200 ㎍, 약 20 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 50 ㎍ 내지 약 100 ㎍ 으로부터 선택되는 표적 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 모메타손의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함한다. 또다른 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 MDI 의 작동 당 약 400 ㎍ 이하, 약 300 ㎍ 이하, 약 200 ㎍ 이하, 약 100 ㎍ 이하, 약 200 ㎍ 이하, 및 약 25 ㎍ 이하로부터 선택되는 표적 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 모메타손 그리고 그의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함할 수 있다.
부데소니드도 또한 익히 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 번호 제 3,929,768 호에 기재되어 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 MDI 의 작동 당 약 5 ㎍ 내지 약 80 ㎍, 약 5 ㎍ 내지 약 40 ㎍, 약 5 ㎍ 내지 약 80 ㎍, 약 20 ㎍ 내지 약 40 ㎍, 약 40 ㎍ 내지 약 80 ㎍, 약 80 ㎍ 내지 약 160 ㎍, 약 80 ㎍ 내지 약 200 ㎍, 및 약 100 ㎍ 내지 약 240 ㎍ 으로부터 선택되는 표적 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 부데소니드의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 MDI 의 작동 당 약 20 ㎍ 이하, 약 40 ㎍ 이하, 약 80 ㎍ 이하, 약 100 ㎍ 이하, 약 160 ㎍ 이하, 약 200 ㎍ 이하, 및 약 240 ㎍ 이하로부터 선택되는 표적 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 부데소니드, 그리고 그의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함할 수 있다.
부데소니드가 ICS 로서 선택되는 경우, 본 명세서에 따른 조성물은 LABA 활성제로서의 포르모테롤, LAMA 활성제로서의 글리코피로늄, 및 ICS 활성제로서의 부데소니드의 조합을 포함하도록 제형화될 수 있다. 이와 같은 구현예에서, 조성물은 작동 당 약 10 ㎍ 이하의 포르모테롤의 전달 투여량, 작동 당 약 40 ㎍ 이하의 글리코피로늄의 전달 투여량, 및 작동 당 약 240 ㎍ 이하의 부데소니드의 전달 투여량을 제공하도록 제형화될 수 있다. 또다른 이와 같은 구현예에서, 조성물은 작동 당 약 10 ㎍ 이하의 포르모테롤의 전달 투여량, 작동 당 약 20 ㎍ 이하의 글리코피로늄의 전달 투여량, 및 작동 당 약 160 ㎍ 이하의 부데소니드의 전달 투여량을 제공하도록 제형화될 수 있다. 또다른 이와 같은 구현예에서, 조성물은 작동 당 약 10 ㎍ 이하의 포르모테롤의 전달 투여량, 작동 당 약 20 ㎍ 이하의 글리코피로늄의 전달 투여량, 및 작동 당 약 80 ㎍ 이하의 부데소니드의 전달 투여량을 제공하도록 제형화될 수 있다. 또한 또다른 이와 같은 구현예에서, 조성물은 작동 당 약 5 ㎍ 이하의 포르모테롤의 전달 투여량, 작동 당 약 40 ㎍ 이하의 글리코피로늄의 전달 투여량, 및 작동 당 약 240 ㎍ 이하의 부데소니드의 전달 투여량을 제공하도록 제형화될 수 있다. 또 또다른 이와 같은 구현예에서, 조성물은 작동 당 약 5 ㎍ 이하의 포르모테롤의 전달 투여량, 작동 당 약 20 ㎍ 이하의 글리코피로늄의 전달 투여량, 및 작동 당 약 160 ㎍ 이하의 부데소니드의 전달 투여량을 제공하도록 제형화될 수 있다. 또 또다른 이와 같은 구현예에서, 조성물은 작동 당 약 5 ㎍ 이하의 포르모테롤의 전달 투여량, 작동 당 약 10 ㎍ 이하의 글리코피로늄의 전달 투여량, 및 작동 당 약 80 ㎍ 이하의 부데소니드의 전달 투여량을 제공하도록 제형화될 수 있다. 또다른 이와 같은 구현예에서, 조성물은 작동 당 약 2.5 ㎍ 이하의 포르모테롤의 전달 투여량, 작동 당 약 10 ㎍ 이하의 글리코피로늄의 전달 투여량, 및 작동 당 약 160 ㎍ 이하의 부데소니드의 전달 투여량을 제공하도록 제형화될 수 있다. 또한 또다른 이와 같은 구현예에서, 조성물은 작동 당 약 2.5 ㎍ 이하의 포르모테롤의 전달 투여량, 작동 당 약 10 ㎍ 이하의 글리코피로늄의 전달 투여량, 및 작동 당 약 80 ㎍ 이하의 부데소니드의 전달 투여량을 제공하도록 제형화될 수 있다. 또 또다른 이와 같은 구현예에서, 조성물은 작동 당 약 2.5 ㎍ 이하의 포르모테롤의 전달 투여량, 작동 당 약 7.5 ㎍ 이하의 글리코피로늄의 전달 투여량, 및 작동 당 약 40 ㎍ 이하의 부데소니드의 전달 투여량을 제공하도록 제형화될 수 있다. 또다른 이와 같은 구현예에서, 조성물은 작동 당 약 5.0 ㎍ 이하의 포르모테롤의 전달 투여량, 작동 당 약 7.5 ㎍ 이하의 글리코피로늄의 전달 투여량, 및 작동 당 약 160 ㎍ 이하의 부데소니드의 전달 투여량을 제공하도록 제형화될 수 있다. 또다른 이와 같은 구현예에서, 조성물은 작동 당 약 5.0 ㎍ 이하의 포르모테롤의 전달 투여량, 작동 당 약 7.5 ㎍ 이하의 글리코피로늄의 전달 투여량, 및 작동 당 약 80 ㎍ 이하의 부데소니드의 전달 투여량을 제공하도록 제형화될 수 있다. 또다른 이와 같은 구현예에서, 조성물은 작동 당 약 5.0 ㎍ 이하의 포르모테롤의 전달 투여량, 작동 당 약 7.5 ㎍ 이하의 글리코피로늄의 전달 투여량, 및 작동 당 약 40 ㎍ 이하의 부데소니드의 전달 투여량을 제공하도록 제형화될 수 있다.
(iii) 현탁 입자들
여러 형태의 현탁 입자들의 사용될 수 있지만, 현탁 입자들은 전형적으로 흡입용으로 허용가능하고 선택된 추진제 중에 실질적으로 불용성인 건조 미립자의 약리학적 불활성 물질로부터 형성된다. 특정 구현예에서, 현탁 입자들은 현탁 매질에 매우 약간 가용성이다. 추가의 구현예에서, 현탁 입자들은 현탁 매질에 사실상 불용성이다. 본원에 기재된 조성물에 사용하기 적합한 현탁 입자들은 호흡가능 범위 내 입자 크기 분포 (즉, 호흡가능 현탁 입자들) 를 나타내도록 제조된다. 특정 구현예에서, 따라서, 현탁 입자들의 MMAD 는 약 10 ㎛ 를 초과하지 않으나 약 500 nm 보다 작지 않다. 대안적인 구현예에서, 현탁 입자들의 MMAD 는 약 5 ㎛ 내지 약 750 nm 이다. 또 다른 구현예에서, 현탁 입자들의 MMAD 는 약 1 ㎛ 내지 약 3 ㎛ 이다. MDI 로부터의 비강 전달을 위한 구현예에서 사용되는 경우, 현탁 입자들의 MMAD 는 10 ㎛ 내지 50 ㎛ 이다.
호흡가능 현탁 입자들을 개시된 MMAD 범위 내로 달성시키기 위해, 현탁 입자들은 전형적으로 약 0.2 ㎛ 내지 약 50 ㎛ 의 부피 중위 광학 직경을 나타낼 것이다. 한 구현예에서, 현탁 입자들은 약 25 ㎛ 를 넘지 않는 부피 중위 광학 직경을 나타낸다. 다른 구현예에서, 현탁 입자들은 약 0.5 ㎛ 내지 약 15 ㎛, 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 및 약 2 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 로부터 선택되는 부피 중위 광학 직경을 나타낸다.
활성제 입자들에 대한 현탁 입자들의 상대량은 본원에 고려되는 바와 같은 공동-현탁물을 달성하기 위해 선택된다. LABA, LAMA 및 ICS 활성제의 조합을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 있어서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 1:1 아래부터 1:1 을 훨씬 웃도는 범위일 수 있다. 특정 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 0.5:1 내지 약 75:1, 약 0.5:1 내지 약 50:1, 약 0.5:1 내지 약 35:1, 약 0.5:1 내지 약 25:1, 약 0.5:1 내지 약 15:1, 약 0.5:1 내지 약 10:1, 및 약 0.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택될 수 있다. 추가의 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 1.5:1 내지 약 75:1, 약 1.5:1 내지 약 50:1, 약 1.5:1 내지 약 35:1, 약 1.5:1 내지 약 25:1, 약 1.5:1 내지 약 15:1, 약 1.5:1 내지 약 10:1, 약 1.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택될 수 있다. 다른 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 2.5:1 내지 약 75:1, 약 2.5:1 내지 약 50:1, 약 2.5:1 내지 약 35:1, 약 2.5:1 내지 약 25:1, 약 2.5:1 내지 약 15:1, 약 2.5:1 내지 약 10:1, 약 2.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택될 수 있다. 또한 추가의 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 5:1 내지 약 75:1, 약 5:1 내지 약 50:1, 약 5:1 내지 약 35:1, 약 5:1 내지 약 25:1, 약 5:1 내지 약 15:1, 및 약 5:1 내지 약 10:1 로부터 선택될 수 있다.
천연 및 합성 공급원 둘 모두로부터의 인지질이 본원에 기재된 조성물에 사용하기 적합한 현탁 입자들을 제조하는데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 선별된 인지질은 약 40℃ 초과에서 겔에서 액정으로의 상 전이를 가질 것이다. 인지질의 예는 비교적 장쇄 (즉, C16-C22) 포화 지질이고, 포화 인지질, 예컨대 16 C 또는 18 C 의 아실 사슬 길이를 갖는 포화 포스파티딜콜린 (팔미토일 및 스테아로일) 을 포함할 수 있다. 인지질의 예로는 포스포글리세리드, 예컨대 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테로일포스파티딜콜린, 디아라키도일포스파티딜콜린, 디베헤노일포스파티딜콜린, 디포스파티딜 글리세롤, 단쇄 포스파티딜콜린, 장쇄 포화 포스파티딜에탄올아민, 장쇄 포화 포스파티딜세린, 장쇄 포화 포스파티딜글리세롤, 및 장쇄 포화 포스파티딜이노시톨을 포함한다. 특정 구현예에서, 현탁 입자들은 인지질 물질로서 1,2 디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC) 를 이용해 형성된다. 이와 같은 구현예에서, DSPC 현탁 입자들을 염화칼슘 (CaCl2) 을 추가적으로 포함할 수 있다. DSPC 를 이용하는 본원에 기재된 바와 같은 현탁 입자의 제조에 적합한 방법은, 예를 들어, 미국 특허 번호 제 8,324,266 호, 및 문헌 [Chsosuspensions of microcrystals and engineered microparticles for uniform and efficient delivery of respiratory therapeutics from pressurized metered dose inhalers, Vehring, R, Lechuga-Ballesteros, D, Joshi, V, Noga, B, Dwivedi, SK: Langmuir 2012, 28(42):15015-23] 에 기재되어 있다. 추가 부형제는 국제 특허 공개 번호 WO 96/32149 및 미국 특허 번호 제 6,358,530 호, 제 6,372,258 호 및 제 6,518,239 호에 개시되어 있다.
본원에 기재된 현탁 입자들, 예를 들어, 하나 이상의 인지질을 사용하여 형성된 현탁 입자들은, 원하는 표면 주름 (조도) 을 나타내도록 형성될 수 있어, 추가로 입자-입자 상호작용에 이용가능한 표면적을 감소시킴으로써 입자간 상호작용을 감소시키고 에어로졸화를 향상시킬 수 있다. 추가 구현예에서, 적합한 경우, 폐에서 자연 발생하는 인지질이 현탁 입자들을 형성하는데 사용될 수 있다.
또다른 양태에서, 본원에 기재된 조성물에 이용되는 현탁 입자들은 국제 특허 공개 번호 WO 2005/000267 에 개시된 바와 유사한 선택된 활성제의 저장 안정성을 증가시키기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 한 구현예에서, 현탁 입자들은 55℃ 이상, 75℃ 이상, 또는 100℃ 이상의 Tg 를 갖는 약학적으로 허용가능한 유리 안정화 부형제를 포함할 수 있다. 본원에 기재되는 조성물에 사용하는데 적합한 유리 형성제로는, 비제한적으로, 트리류신, 시트르산 나트륨, 인산나트륨, 아스코르브산, 이눌린, 사이클로덱스트린, 폴리비닐 피롤리돈, 만니톨, 수크로오스, 트레할로스, 락토오스, 및 프롤린 중 하나 이상을 포함한다. 추가의 유리-형성 부형제의 예는 미국 특허 번호 RE 37,872, 5,928,469, 6,258,341, 및 6,309,671 에 개시되어 있다.
현탁 입자들은 바람직한 안정성 및 활성제 전달 특징을 제공하도록 원하는 대로 설계되고, 크기조절되고 성형될 수 있다. 하나의 예시적 구현예에서, 현탁 입자들은 본원에 기재된 바와 같은 천공된 미세구조물을 포함한다. 천공된 미세구조물은 본원에 기재된 조성물에서 현탁 입자들로서 사용되는 경우, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 부형제를 사용하여 형성될 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 천공된 미세구조물은 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 지질, 인지질, 비이온성 세제, 비이온성 블록 공중합체, 이온성 계면활성제, 생체적합성 불화 계면활성제 및 이의 조합, 특히 폐 용도로 승인된 것들. 천공된 미세구조물의 제조에 사용될 수 있는 특정 계면활성제는 폴록사머 (poloxamer) 188, 폴록사머 407 및 폴록사머 338 을 포함한다. 기타의 특정 계면활성제는 올레산 또는 이의 알칼리 염을 포함한다. 하나의 구현예에서, 천공된 미세구조물은 약 10% w/w 초과의 계면활성제를 포함한다.
일부 구현예에서, 현탁 입자들은 장쇄 포화 인지질과 같은 계면활성제를 사용하여 유화될 수 있는 플루오로카본 오일 (예, 퍼플루오로옥틸 브로마이드, 퍼플루오로데칼린) 을 사용하여 수중유 에멀젼을 형성함으로써 제조될 수 있다. 생성된 수중 퍼플루오로카본 에멀젼은 고압 균질기를 사용하여 가공되어 오일 액적 크기를 감소시킬 수 있다. 퍼플루오로카본 에멀젼은, 천공된 미세구조물의 매트릭스 내에 활성제를 포함시키는 것이 요망되는 경우, 분무 건조기 내로, 선택적으로는 활성제 용액과 함께 공급될 수 있다. 잘 알려진 바와 같이, 분무 건조는 액체 공급물을 건조 미립자 형태로 전환하는 1-단계 공정이다. 분무 건조는 흡인을 포함한 여러 투여 경로에 대한 약학 물질 분말을 제공하기 위해 사용되어 왔다. 분무 건조기의 작동 조건 (예컨대 입구 및 출구 온도, 공급 속도, 미립화 압력, 건조 공기의 유량 및 노즐 구성) 은 현탁 입자들로서 작용하는 수득된 건조 미립자 미세구조물의 원하는 입자 크기 및 수율을 수득하도록 조절될 수 있다. 이와 같은 예시적인 천공된 미세구조물의 제조 방법은 Weers 등에게 허여된 미국 특허 번호 제 6,309,623 호에 개시되어 있다. 본원에 기재된 바와 같은 현탁 입자의 제조에 적합한 방법은 또한 문헌 [Cosuspensions of microcrystals and engineered microparticles for uniform and efficient delivery of respiratory therapeutics from pressurized metered dose inhalers, Vehring, R, Lechuga-Ballesteros, D, Joshi, V, Noga, B, Dwivedi, SK: Langmuir 2012, 28(42):15015-23] 에 기재되어 있다.
또한, 본원에 기재된 바와 같은 현탁 입자들은 벌크화제, 예컨대 중합체 입자들을 포함할 수 있다. 중합에 의한 중합체는 생체적합성 및/또는 생분해성 중합체, 공중합체 또는 배합물로부터 형성될 수 있다. 하나의 구현예에서, 공기역학적으로 가벼운 입자들을 형성할 수 있는 중합체, 예컨대 관능화된 폴리에스테르 그래프트 공중합체 및 생분해성 다중무수물 (polyanhydride) 이 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리(히드록시산) 을 포함하는 폴리에스테르 기재의 벌크 침식성 중합체가 사용될 수 있다. 폴리글리콜산 (PGA), 폴리락트산 (PLA) 또는 이들의 공중합체가 현탁 입자들을 형성하는데 사용될 수 있다. 폴리에스테르는 하전된 또는 관능성의 기, 예컨대 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 현탁 입자들은 폴리(D,L-락트산) 및/또는 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산) (PLGA) 으로 형성될 수 있으며, 이는 DPPC 등의 계면활성제를 포함한다.
본원에 기재된 약학적 조성물은 또한 MDI 를 통한 3 개 이상의 활성제의 동시적 호흡기 전달에 적합하다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은, 3 개 이상의 활성제 각각에 대해 매우 변동가능한 표적 전달량에 있어서도, 각 활성제의 요망되는 DDU 를 달성하도록 LABA 활성제, LAMA 활성제, 및 ICS 활성제의 동시적인 호흡기 전달을 제공한다. 매우 낮은 투여량의 하나 이상의 활성제 (예, LAMA 활성제 및 LABA 활성제 중 1 개 또는 둘 모두) 및 상대적으로 훨씬 더 높은 투여량의 하나 이상의 다른 활성제 (예, ICS 활성제) 를 전달하는 경우에도, 본원에 기재된 조성물은 MDI 캐니스터의 비움 전반에 걸쳐 LAMA, LABA, 및 ICS 활성제 각각에 대해, ± 30% 이상의 DDU 를 달성할 수 있다. 하나의 이와 같은 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 MDI 캐니스터의 비움 전반에 걸쳐 LAMA, LABA, 및 ICS 활성제 각각에 대해 ± 25% 이상의 DDU 를 달성한다. 또한 또다른 이와 같은 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 MDI 캐니스터의 비움 전반에 걸쳐 LAMA, LABA 및 ICS 활성제 각각에 대해 ± 20% 이상의 활성제에 대한 DDU 를 달성한다.
본원에 기재된 약학적 조성물은 또한 MDI 캐니스터의 비움 전반에 걸쳐, 심지어 가속화 분해 조건에 적용된 후에도 FPF 및 FPM 성능을 실질적으로 보존하는데 기여한다. 예를 들어, 본 명세서에 따른 조성물은 MDI 캐니스터의 비움 전반에 걸쳐, 심지어 가속화 분해 조건에 적용된 후에도 원래 FPF 및 FPM 성능의 80%, 90%, 95% 또는 그 이상 만큼을 유지시킨다. 본원에 기재된 조성물은 또한 비-CFC 추진제를 사용하여 제형화되며 3 개 이상의 활성제를 혼입하는 조성물에서 종종 경험하는 약학적 효과를 없애거나 또는 실질적으로 회피하면서 상기 성능을 달성할 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은, 예컨대 하나 이상의 공용매, 반용매, 용매화제, 보조제 또는 기타의 추진제 개질 물질을 첨가함으로써 비-CFC 추진제의 특징을 개질시킬 필요없이, 하나 이상의 비-CFC 추진제만을 포함하는 현탁 매질을 사용하여 제형화되면서, LABA, LAMA 및 ICS 활성제 각각에 대한 표적 DDU, FPF 및 FPM 성능 중 원하는 하나 또는 모두를 달성한다.
본원에 기재된 바와 같은 LABA 활성제, LAMA 활성제, 및 ICS 활성제의 조합을 포함하는 조성물은 활성제를 적게 함유하는 조성물에 비해 공동-제형 효과를 나타내지 않는다. 공동제형 효과의 결여는 생체내 또는 시험관내 성능 분석에 의해 평가될 수 있으며, LABA, LAMA 및 ICS 를 포함하는 조성물이 평가되는 활성제의 동일 전달 투여량을 제공하도록 제형화된 유사 조성물에 의해 나타내어지는 것들에서 벗어나지 않는 FPF, FPM, DDU, AUC0-12, 및/또는 Cmax 특징 중 하나 이상을 나타내는 경우에 입증된다.
본원에 기재된 조성물의 특정 구현예에서, ICS:LABA 전달 투여량 비 (즉, MDI 의 작동 당 ICS 전달 투여량 대 LABA 전달 투여량의 비) 는 약 5:1 이상이다. 예를 들어, ICS:LABA 전달 투여량 비는 약 10:1 이상, 약 15:1 이상, 약 20:1 이상, 약 35:1 이상, 및 약 50:1 이상으로부터 선택될 수 있다. 추가 구현예에서, ICS:LAMA 전달 투여량 비 (즉, MDI 의 작동 당 ICS 전달 투여량 대 LAMA 전달 투여량 비) 는 약 5:1 이상이다. 예를 들어, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 약 10:1 이상, 약 15:1 이상, 약 20:1 이상, 약 35:1 이상, 및 약 50:1 이상으로부터 선택될 수 있다. 또한 추가의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 약 5:1 이상, 약 10:1 이상, 약 15:1 이상, 약 20:1 이상, 약 35:1 이상, 및 약 50:1 이상으로부터 선택되는 ICS:LABA 전달 투여량 비, 및 약 5:1 이상, 약 10:1 이상, 약 15:1 이상, 약 20:1 이상, 약 35:1 이상, 및 약 50:1 이상으로부터 선택되는 ICS:LAMA 전달 투여량 비를 제공하도록 제형화된다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 포르모테롤을 포함하는 제 1 종의 활성제 입자, 글리코피로늄을 포함하는 제 2 종의 활성제 입자, 모메타손을 포함하는 제 3 종의 활성제 입자, 인지질 물질을 이용하여 형성된 현탁 입자들, 및 HFA 추진제를 포함하는 현탁 매질을 포함하며, 각각의 종의 활성제 입자 및 현탁 입자들은 현탁 매질에 실질적으로 불용성이다. 이러한 구현예에 따른 조성물은 ICS:LAMA 전달 투여량 비 및/또는 ICS:LABA 전달 투여량 비가 약 5:1 이상, 약 10:1 이상, 약 15:1 이상, 약 20:1 이상, 약 35:1 이상, 및 약 50:1 이상으로부터 선택되는 경우에도, 본원에 기재된 바와 같은 공동제형 효과를 나타내지 않도록 제형화될 수 있다. 이와 같은 구현예에서, 조성물은 작동 당 10 ㎍ 미만의 전달 투여량을 제공하기에 충분한 글리코피로늄, 및 작동 당 5 ㎍ 미만의 전달 투여량을 제공하기에 충분한 포르모테롤을 포함할 수 있다. 이와 같은 구현예에서, 글리코피로늄은 글리코피롤레이트일 수 있고, 포르모테롤은 포르모테롤 푸마레이트일 수 있고, 모메타손은 모메타손 푸로에이트일 수 있다. 보다 더 특정한 구현예에서, 1 개, 2 개 또는 3 개 모두의 활성제는 미분화된 결정질 물질로서 제공될 수 있고, 현탁 입자들은 DSPC 등의 인지질을 이용하여 형성된 호흡가능 천공 미세구조물일 수 있다. 또한 추가로, 이 문단에 기재된 바와 같은 조성물은 약 0.5:1 내지 약 75:1, 약 0.5:1 내지 약 50:1, 약 0.5:1 내지 약 35:1, 약 0.5:1 내지 약 25:1, 약 0.5:1 내지 약 15:1, 약 0.5:1 내지 약 10:1, 약 0.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택되는 현탁 입자들 대 활성제 입자들의 비를 포함하도록 제형화될 수 있다. 대안적인 이러한 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 1.5:1 내지 약 75:1, 약 1.5:1 내지 약 50:1, 약 1.5:1 내지 약 35:1, 약 1.5:1 내지 약 25:1, 약 1.5:1 내지 약 15:1, 약 1.5:1 내지 약 10:1, 및 약 1.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택될 수 있다. 추가의 이러한 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 2.5:1 내지 약 75:1, 약 2.5:1 내지 약 50:1, 약 2.5:1 내지 약 35:1, 약 2.5:1 내지 약 25:1, 약 2.5:1 내지 약 15:1, 약 2.5:1 내지 약 10:1, 및 약 2.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택될 수 있다.
다른 특정한 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 포르모테롤을 포함하는 제 1 종의 활성제 입자들, 글리코피로늄을 포함하는 제 2 종의 활성제 입자들, 부데소니드를 포함하는 제 3 종의 활성제 입자들, 인지질 물질을 이용하여 형성된 현탁 입자들, 및 HFA 추진제를 포함하는 현탁 매질을 포함하며, 각각의 종의 활성제 입자들 및 현탁 입자들은 현탁 매질에 실질적으로 불용성이다. 이러한 구현예에 따른 조성물은 ICS:LAMA 전달 투여량 비 및/또는 ICS:LABA 전달 투여량 비가 약 5:1 이상, 약 10:1 이상, 약 15:1 이상, 약 20:1 이상, 약 35:1 이상, 및 약 50:1 이상으로부터 선택되는 경우에도, 본원에 기재된 바와 같은 공동제형 효과를 나타내지 않도록 제형화될 수 있다. 이와 같은 구현예에서, 조성물은 작동 당 10 ㎍ 미만의 전달 투여량을 제공하기에 충분한 글리코피로늄, 및 작동 당 5 ㎍ 미만의 전달 투여량을 제공하기에 충분한 포르모테롤을 포함할 수 있다. 이와 같은 구현예에서, 글리코피로늄은 글리코피롤레이트일 수 있고, 포르모테롤은 포르모테롤 푸마레이트일 수 있다. 보다 더 특정한 구현예에서, 1 개, 2 개 또는 3 개 모두의 활성제는 미분화된 결정질 물질로서 제공될 수 있고, 현탁 입자들은 DSPC 등의 인지질을 이용하여 형성된 호흡가능 천공 미세구조물일 수 있다. 또한 추가로, 이 문단에 기재된 바와 같은 조성물은 약 0.5:1 내지 약 75:1, 약 0.5:1 내지 약 50:1, 약 0.5:1 내지 약 35:1, 약 0.5:1 내지 약 25:1, 약 0.5:1 내지 약 15:1, 약 0.5:1 내지 약 10:1, 및 약 0.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택되는 현탁 입자들 대 활성제 입자들의 비를 포함하도록 제형화될 수 있다. 대안적인 이러한 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 1.5:1 내지 약 75:1, 약 1.5:1 내지 약 50:1, 약 1.5:1 내지 약 35:1, 약 1.5:1 내지 약 25:1, 약 1.5:1 내지 약 15:1, 약 1.5:1 내지 약 10:1, 및 약 1.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택될 수 있다. 추가의 이러한 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 2.5:1 내지 약 75:1, 약 2.5:1 내지 약 50:1, 약 2.5:1 내지 약 35:1, 약 2.5:1 내지 약 25:1, 약 2.5:1 내지 약 15:1, 약 2.5:1 내지 약 10:1, 및 약 2.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택될 수 있다.
(iv) 3 중 조합 조성물의 예
경구 흡인을 통한 MDI 로부터의 LABA 활성제, LAMA 활성제, 및 ICS 활성제의 고정 조합물의 호흡기 전달에 적합한 공동현탁 조성물의 예를 제공한다.
제 1 예시에서, 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하의, 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 10 ㎍ 이하의, 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 5:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 5:1 이상이다.
제 2 예시에서, 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하의, 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 10 ㎍ 이하의, 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 10:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 7.5:1 이상이다.
제 3 예시에서, 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하의, 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 10 ㎍ 이하의, 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 15:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 10:1 이상이다.
제 4 예시에서, 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하의, 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 10 ㎍ 이하의, 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 20:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 15:1 이상이다.
제 5 예시에서, 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하의, 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 10 ㎍ 이하의, 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 25:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 20:1 이상이다.
제 6 예시에서, 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하의, 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 10 ㎍ 이하의, 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 30:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 20:1 이상이다.
제 7 예시에서, 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 5.0 ㎍ 이하의, 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하의, 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 5:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 5:1 이상이다.
제 8 예시에서, 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 5.0 ㎍ 이하의, 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하의, 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 10:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 7.5:1 이상이다.
제 9 예시에서, 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 5.0 ㎍ 이하의, 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하의, 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 15:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 10:1 이상이다.
제 10 예시에서, 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 5.0 ㎍ 이하의, 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하의, 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 20:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 15:1 이상이다.
제 11 예시에서, 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 5.0 ㎍ 이하의, 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하의, 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 25:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 20:1 이상이다.
제 12 예시에서, 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 5.0 ㎍ 이하의, 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하의, 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 30:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 20:1 이상이다.
상기 12 가지의 예시 조성물에 따른 조성물을 비롯한 본원에 기재된 조성물 각각에 있어서, 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체는 포르모테롤 푸마레이트일 수 있고, 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체는 글리코피로늄의 브로마이드 염, 즉 (3-[(시클로펜틸히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸-피롤리디늄, 브로마이드) 일 수 있다.
상기 12 가지의 예시 조성물에 따른 조성물을 비롯한 본원에 기재된 조성물에는, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 원하는 비를 제공하는 양의 현탁 입자들이 제공될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 예시 조성물이 20:1 이상의 ICS:LABA 전달 투여량 비 및 15:1 이상의 ICS:LAMA 전달 투여량 비를 제공하도록 제형화되는 경우, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 0.5:1 내지 약 5:1, 예컨대 약 0.5:1 내지 약 3:1, 약 0.5:1 내지 약 2:1, 약 0.75:1 내지 약 5:1, 약 0.75:1 내지 약 3:1, 및 약 0.75:1 내지 약 2:1 로부터 선택될 수 있다. 대안적으로는, 예시 조성물이 15:1 이상의 ICS:LABA 전달 투여량 비 및 10:1 이상의 ICS:LAMA 전달 투여량 비를 제공하도록 제형화되는 경우, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 1:1 내지 약 10:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 7.5:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 2.5:1, 약 2.5:1 내지 약 10:1, 약 2.5:1 내지 약 7.5:1, 및 2.5:1 내지 5:1 로부터 선택될 수 있다. 또한, 예시 조성물이 5:1 이상의 ICS:LABA 전달 투여량 비 및 5:1 이상의 ICS:LAMA 전달 투여량 비를 제공하도록 제형화되는 경우, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 2:1 내지 약 15:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 7.5:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 2.5:1, 약 2.5:1 내지 약 10:1, 약 2.5:1 내지 약 7.5:1, 및 2.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택될 수 있다.
특정 예시에서, 본 명세서에 따른 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 HFA 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤 푸마레이트를 이용하여 형성된 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) (3-[(시클로펜틸히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸-피롤리디늄, 브로마이드) 를 이용하여 형성된 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 이용하여 형성된 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하인 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량 및 MDI 의 작동 당 10 ㎍ 이하인 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 5:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 5:1 이상이고,
현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 2:1 내지 약 15:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 7.5:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 2.5:1, 약 2.5:1 내지 약 10:1, 약 2.5:1 내지 약 7.5:1, 또는 2.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택될 수 있다.
또다른 특정 예시에서, 본 명세서에 따른 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 HFA 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤 푸마레이트를 이용하여 형성된 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) (3-[(시클로펜틸히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸-피롤리디늄, 브로마이드) 를 이용하여 형성된 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 이용하여 형성된 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하인 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량 및 MDI 의 작동 당 10 ㎍ 이하인 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 10:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 7.5:1 이상이고,
현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 2:1 내지 약 15:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 7.5:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 2.5:1, 약 2.5:1 내지 약 10:1, 약 2.5:1 내지 약 7.5:1, 또는 2.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택될 수 있다.
또다른 특정 예시에서, 본 명세서에 따른 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 HFA 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤 푸마레이트를 이용하여 형성된 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) (3-[(시클로펜틸히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸-피롤리디늄, 브로마이드) 를 이용하여 형성된 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 이용하여 형성된 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하인 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량 및 MDI 의 작동 당 10 ㎍ 이하인 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 15:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 10:1 이상이고,
현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 1:1 내지 약 10:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 7.5:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 2.5:1, 약 2.5:1 내지 약 10:1, 약 2.5:1 내지 약 7.5:1, 또는 2.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택될 수 있다.
또다른 특정한 예시에서, 본 명세서에 따른 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 HFA 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤 푸마레이트를 이용하여 형성된 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) (3-[(시클로펜틸히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸-피롤리디늄, 브로마이드) 를 이용하여 형성된 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 이용하여 형성된 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하인 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량 및 MDI 의 작동 당 10 ㎍ 이하인 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 20:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 15:1 이상이고,
현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 0.5:1 내지 약 5:1, 예컨대 약 0.5:1 내지 약 3:1, 약 0.5:1 내지 약 2:1, 약 0.75:1 내지 약 5:1, 약 0.75:1 내지 약 3:1, 또는 약 0.75:1 내지 약 2:1 로부터 선택될 수 있다.
또다른 특정한 예시에서, 본 명세서에 따른 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 HFA 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤 푸마레이트를 이용하여 형성된 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) (3-[(시클로펜틸히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸-피롤리디늄, 브로마이드) 를 이용하여 형성된 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 이용하여 형성된 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하인 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량 및 MDI 의 작동 당 10 ㎍ 이하인 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 25:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 20:1 이상이고,
현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 0.5:1 내지 약 5:1, 예컨대 약 0.5:1 내지 약 3:1, 약 0.5:1 내지 약 2:1, 약 0.75:1 내지 약 5:1, 약 0.75:1 내지 약 3:1, 또는 약 0.75:1 내지 약 2:1 로부터 선택될 수 있다.
또다른 특정한 예시에서, 본 명세서에 따른 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 HFA 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤 푸마레이트를 이용하여 형성된 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) (3-[(시클로펜틸히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸-피롤리디늄, 브로마이드) 를 이용하여 형성된 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 이용하여 형성된 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하인 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량 및 MDI 의 작동 당 10 ㎍ 이하인 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 30:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 20:1 이상이고,
현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 0.5:1 내지 약 5:1, 예컨대 약 0.5:1 내지 약 3:1, 약 0.5:1 내지 약 2:1, 약 0.75:1 내지 약 5:1, 약 0.75:1 내지 약 3:1, 또는 약 0.75:1 내지 약 2:1 로부터 선택될 수 있다.
또다른 특정한 예시에서, 본 명세서에 따른 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 HFA 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤 푸마레이트를 이용하여 형성된 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) (3-[(시클로펜틸히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸-피롤리디늄, 브로마이드) 를 이용하여 형성된 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 이용하여 형성된 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하인 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량 및 MDI 의 작동 당 10 ㎍ 이하인 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 5:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 5:1 이상이고,
현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 2:1 내지 약 15:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 7.5:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 2.5:1, 약 2.5:1 내지 약 10:1, 약 2.5:1 내지 약 7.5:1, 또는 약 2.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택될 수 있다.
또다른 특정한 예시에서, 본 명세서에 따른 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 HFA 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤 푸마레이트를 이용하여 형성된 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) (3-[(시클로펜틸히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸-피롤리디늄, 브로마이드) 를 이용하여 형성된 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 이용하여 형성된 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 5.0 ㎍ 이하인 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량 및 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하인 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 10:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 7.5:1 이상이고,
현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 2:1 내지 약 15:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 7.5:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 2.5:1, 약 2.5:1 내지 약 10:1, 약 2.5:1 내지 약 7.5:1, 또는 약 2.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택될 수 있다.
또다른 특정한 예시에서, 본 명세서에 따른 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 HFA 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤 푸마레이트를 이용하여 형성된 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) (3-[(시클로펜틸히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸-피롤리디늄, 브로마이드) 를 이용하여 형성된 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 이용하여 형성된 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 5.0 ㎍ 이하인 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량 및 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하인 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 15:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 10:1 이상이고,
현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 1:1 내지 약 10:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 7.5:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 2.5:1, 약 2.5:1 내지 약 10:1, 약 2.5:1 내지 약 7.5:1, 또는 약 2.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택될 수 있다.
또다른 특정한 예시에서, 본 명세서에 따른 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 HFA 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤 푸마레이트를 이용하여 형성된 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) (3-[(시클로펜틸히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸-피롤리디늄, 브로마이드) 를 이용하여 형성된 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 이용하여 형성된 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 5.0 ㎍ 이하인 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량 및 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하인 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 20:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 15:1 이상이고,
현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 0.5:1 내지 약 5:1, 예컨대 약 0.5:1 내지 약 3:1, 약 0.5:1 내지 약 2:1, 약 0.75:1 내지 약 5:1, 약 0.75:1 내지 약 3:1, 또는 약 0.75:1 내지 약 2:1 로부터 선택될 수 있다.
또다른 특정한 예시에서, 본 명세서에 따른 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 HFA 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤 푸마레이트를 이용하여 형성된 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) (3-[(시클로펜틸히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸-피롤리디늄, 브로마이드) 를 이용하여 형성된 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 이용하여 형성된 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은 MDI 의 작동 당 5.0 ㎍ 이하인 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량 및 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하인 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 25:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 20:1 이상이고,
현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 0.5:1 내지 약 5:1, 예컨대 약 0.5:1 내지 약 3:1, 약 0.5:1 내지 약 2:1, 약 0.75:1 내지 약 5:1, 약 0.75:1 내지 약 3:1, 또는 약 0.75:1 내지 약 2:1 로부터 선택될 수 있다.
또다른 특정한 예시에서, 본 명세서에 따른 조성물은
(i) 약학적으로 허용가능한 HFA 추진제를 포함하는 현탁 매질;
(ii) 포르모테롤 푸마레이트를 이용하여 형성된 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iii) (3-[(시클로펜틸히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸-피롤리디늄, 브로마이드) 를 이용하여 형성된 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
(iv) 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 이용하여 형성된 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들; 및
(v) 각각의 상이한 종의 활성제 입자들로부터 별도로 형성된 복수의 인지질 현탁 입자들
을 포함하며,
상기 조성물은, MDI 의 작동 당 5.0 ㎍ 이하인 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량 및 MDI 의 작동 당 7.5 ㎍ 이하인 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되고,
ICS:LABA 전달 투여량 비는 30:1 이상이고, ICS:LAMA 전달 투여량 비는 20:1 이상이고,
현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 0.5:1 내지 약 5:1, 예컨대 약 0.5:1 내지 약 3:1, 약 0.5:1 내지 약 2:1, 약 0.75:1 내지 약 5:1, 약 0.75:1 내지 약 3:1, 또는 약 0.75:1 내지 약 2:1 로부터 선택될 수 있다.
12 가지 각각의 예시 조성물에서 및 그에 언급된 특정 구현예에 의해 제공되는 각각의 조성물에서, 조성물은 포르모테롤, 글리코피로늄, 및 부데소니드 활성제의 원하는 전달 투여량을 제공하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 12 가지 예시 조성물에 따른 조성물 및 그에 언급된 다른 특정 예시에 따른 조성물은 ICS 활성제로서의 부데소니드를 포함하는 조성물에 관해 본원에서 정의된 전달 투여량의 조합들, 예를 들어, 이전 단락 <0073> 에 정의된 것들로부터 선택되는 전달 투여량의 조합들로부터 선택되는 포르모테롤, 글리코피로늄, 및 부데소니드의 전달 투여량을 제공하도록 제형화될 수 있다.
12 가지 각각의 예시 조성물 및 본원에 언급된 특정 예시에 의해 제공되는 각각의 조성물을 비롯한, 본원에 기재된 각각의 조성물에서, 현탁 입자들은 본원에 기재된 임의의 인지질 물질 및 관련 방법에 의해 제공되거나 이를 이용하여 형성될 수 있고, 3 가지 종의 활성제 입자에 이용된 포르모테롤, 글리코피로늄, 및 부데소니드 활성제는 포르모테롤, 글리코피로늄, 및 부데소니드 물질 중 임의의 것 (그의 임의의 조합 포함) 으로부터 선택될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 각각의 조성물에서, 각각의 활성제 입자 종 및 현탁 입자들은 현탁 매질에 실질적으로 불용성이도록 선택 및/또는 제형화될 수 있다. 경우에 따라, 하나 이상 또는 모든 3 가지 상이한 종의 활성제 입자들 및 현탁 입자들을 형성하는 물질들은 본원에 정의된 바와 같이 실질적으로 불용성, 약간 가용성, 매우 약간 가용성, 또는 사실상 불용성인 물질(들)로부터 선택될 수 있다.
12 가지 예시 조성물 각각 및 본원에 언급된 특정 예시에 의해 제공된 조성물 각각을 비롯한, 본원에 기재된 조성물 각각에서, 호흡가능 현탁 입자들은 건조 미립자의 인지질 물질, 예컨대 DSPC 를 이용해 형성될 수 있다. 더욱이, DSPC 를 이용해 형성된 현탁 입자를 비롯한 현탁 입자들은 본원에 기재된 바와 같은 천공된 미세구조물로서 제공될 수 있다. DSPC 가 호흡가능 현탁 입자를 형성하는 물질로서 사용되는 경우, 호흡가능 현탁 입자는 DSPC 및 CaCl2 의 조합으로 형성될 수 있다.
12 가지 예시 조성물 각각 및 본원에 언급된 특정 예시에 의해 제공된 조성물 각각을 비롯한, 본원에 기재된 조성물 각각에서, 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체, 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체, 및 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체 중 1 개, 2 개 또는 모두는 미분화된 결정질 물질로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 12 가지 예시 조성물 각각에서 및 본원에 언급된 특정 예시에 의해 제공된 조성물 각각에서, 제 1 종의 활성제 입자들은 호흡가능 미분화된 결정질 물질로서 제공된 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체일 수 있거나, 제 2 종의 활성제 입자들은 호흡가능 미분화된 결정질 물질로서 제공된 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체일 수 있거나, 또는 제 3 종의 활성제 입자들은 호흡가능 미분화된 결정질 물질로서 제공된 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체일 수 있다. 또한, 12 가지 예시 조성물 각각에서 및 본원에 언급된 특정 예시에 의해 제공된 조성물 각각에서, 3 가지 종의 활성제 입자들이 모두 호흡가능 미분화된 결정질 물질로서 제공될 수 있다 (즉, 제 1 종의 활성제 입자들은 호흡가능 미분화된 결정질 물질로서 제공된 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체일 수 있고, 제 2 종의 활성제 입자들은 호흡가능 미분화된 결정질 물질로서 제공된 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체일 수 있고, 제 3 종의 활성제 입자들은 호흡가능 미분화된 결정질 물질로서 제공된 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체일 수 있다).
12 가지 예시 조성물 각각 및 본원에 언급된 특정 예시에 의해 제공된 조성물 각각을 비롯한, 본원에 기재된 조성물 각각에서, 약학적으로 허용가능한 추진제는 본원에 기재된 임의의 HFA 추진제들로부터 선택되는 HFA 추진제일 수 있다. 더욱이, 12 가지의 명시된 예시 중 어느 것 또는 본원에 기재된 조성물의 다른 특정 예시 중 어느 것의 현탁 매질에 포함된 추진제는 공용매 또는 용매화제가 실질적으로 없을 수 있다.
III. 정량 흡입기 시스템
본원에 제공된 방법과 관련하여 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 공동-현탁 조성물은 MDI 시스템에 사용될 수 있다. MDI 는 특정량의 약제를 에어로졸 형태로 전달하도록 구성된다. 하나의 구현예에서, MDI 시스템은 마우스피스가 형성되어 있는 작동기에 배치된 가압식 액상 제형물-충전 캐니스터를 포함한다. 본 명세서에 따른 MDI 시스템은 현탁 매질, 각 3 종 이상의 활성제 입자들을 제공하는 활성제 입자들, 및 1 종 이상의 현탁 입자들을 포함하는, 본원에 기재된 제형물을 포함할 수 있다. MDI 에 사용되는 캐니스터는 임의의 적합한 구성을 가질 수 있고, 하나의 예시적 구현예에서, 캐니스터는 약 5 ㎖ 내지 약 25 ㎖ 범위의 용적을 가질 수 있고, 예를 들어 캐니스터는 19 ㎖ 용적을 가질 수 있다. 장치를 진탕시킨 후, 마우스피스를 환자의 입술과 치아 사이에서 입 안에 삽입한다. 환자는 통상적으로 숨을 깊게 내쉬어 폐를 비운 다음 MDI 를 작동시키면서 천천히 깊은 숨을 들이 마신다.
일반적으로, MDI 는 한정된 체적 (예, 63 ㎕ 또는 시판 계량 밸브에서 이용가능한 임의의 기타 적합한 체적) 의 미분화 대상 조성물을 유지시킬 수 있는 계량 챔버를 갖는 계량 밸브를 포함한다. 조성물은 MDI 가 작동될 때 밸브 스템의 멀리 있는 말단부에서 계량 챔버로부터 팽창 챔버 내로 배출된다. MDI 의 작동기는 조성물을 함유하는 캐니스터를 보유하도록 형성될 수 있고 또한 계량 밸브의 밸브 스템을 수용하는 작동기 노즐을 갖는 포트를 포함할 수 있다. 작동시, 특정 체적의 미분화될 조성물이 팽창 챔버로 이동하고, 작동기 노즐을 나와, 고속 분무기 내로 이동해 환자의 폐 안으로 끌려 들어간다.
IV. 방법
LABA 활성제, LAMA 활성제, 및 ICS 활성제의 고정 조합물의 호흡기 전달을 위한 약학적 조성물의 제형화 방법이 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 현탁 매질을 제공하고, 3 종 이상의 활성제 입자들 (각각의 종의 활성제 입자는 별개의 활성제를 제공함), 및 1 종 이상의 현탁 입자들을 제공하고, 상기 구성성분들을 조합하여, 상이한 종의 활성제 입자들이 현탁 입자들과 회합하고, 본원에 기재된 바와 같은 공동-현탁물이 형성되도록 현탁 매질 내에 현탁 입자들과 공존하고 있는 현탁 조성물을 형성하는 단계를 포함한다. 하나의 이와 같은 구현예에서, 상이한 종의 활성제 입자들과 현탁 입자들의 회합은, 추진제 중의 그들의 상이한 부력으로 인해 분리되지 않을 정도의 것이다. 특정 구현예에서, 활성제 입자는 활성제 물질로 본질적으로 이루어지고, 추가 부형제, 보조제, 안정제 등이 없다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 공동-현탁 조성물의 제조 방법은 MDI 로부터 LABA, LAMA 및 ICS 의 고정 조합물의 전달에 적합하고 공동제형 효과를 나타내지 않는 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 조성물로부터의 3 개 이상의 활성제의 호흡기 전달을 위한 MDI 의 제조 방법을 또한 개시한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 MDI 등의 흡입기 내 사용하기 적합한 캐니스터에 본 명세서에 따른 조성물을 적재하는 것을 포함할 수 있다. 작동기 밸브는 캐니스터 및 밀봉된 캐니스터의 말단에 부착될 수 있다. 작동기 밸브는 MDI 의 작동 당 계량된 양의 조성물 (및, 그 결과, 계량된 양의 각 활성제) 을 분배시키도록 조정될 수 있다.
염증성 또는 폐색성 폐 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자의 치료 방법이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기재된 약학적 조성물의 폐 전달을 포함하고, 특정한 이와 같은 구현예에서, 약학적 조성물의 폐 투여는 MDI 를 사용하는 조성물의 전달에 의해 달성된다. 치료 대상 질환 또는 병태는 예를 들어, 전달된 조성물에 포함된 LABA 활성제, LAMA 활성제 또는 ICS 활성제 중 하나 이상의 투여에 반응하는 임의의 염증성 또는 폐색성 폐 질환 또는 병태로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 천식, COPD, 기타 약물 요법의 결과로 인한 기도 과민 반응성의 악화, 알러지성 비염, 부비강염, 폐 혈관수축, 염증, 알러지, 지연된 호흡, 호흡 곤란 증후군, 폐 고혈압, 폐 혈관수축, 폐기종, 및 본원에 기재된 활성제의 조합의 투여에 반응할 수 있는 임의의 기타 호흡기 질환, 상태, 형질, 유전자형 도는 표현형에서 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 낭포성 섬유증과 관련된 폐 염증 및 폐색을 치료하는데 사용될 수 있다.
본원에 포함된 구체예는 오직 설명을 목적으로 한 것이며, 본 개시내용을 한정하는 것으로 간주되어서는 아니된다. 더욱이, 본원에 개시된 조성물, 시스템 및 방법은 그의 특정 구현예와 연관지어 기재되었고, 많은 상세내용은 설명을 목적으로 제시된 것이고, 본 발명이 추가 구현예로 구현되기 쉽고, 본원에 기재된 상세한 설명은 본 발명의 진의를 벗어나지 않고 변경될 수 있다는 점이 당업자에게 자명할 것이다. 하기의 실시예에서 사용된 임의의 활성제 및 시약은 시판되어 입수가능한 것이거나, 또는 유기 합성의 당업자에 의해 표준 문헌의 절차에 따라 제조될 수 있다. 본원에 참조된 모든 공보, 특허 및 특허 출원의 전체 내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
실시예 1
COPD 로 진단 받은 환자는 동시에 하기 3 가지 상이한 부류의 흡입약을 처방받을 수 있다: 베타-아고니스트; 무스카린 안타고니스트, 및 흡입 코르티코스테로이드. 이 실시예에서는, LABA, 포르모테롤 푸마레이트 (FF), LAMA, 글리코피롤레이트 (GPBr), 및 ICS, 모메타손 푸로에이트 (MF) 의 조합물의 호흡기 전달을 위한 3 가지 상이한 3 중 공동현탁 조성물을, 제조 및 평가하였다. 이들 조성물은 다른 활성 성분들의 존재에 대해 독립적인 것으로 관찰되는 3 가지 상이한 활성제 각각에 대하여 투여량-비례 약물 전달을 제공하였다.
FF, GPBr, 및 MF 물질은 별개의 종의 활성제 입자들로서 제공되었으며, 상기 활성제 각각은 미분화된 결정질 물질로서 제공되었다. 공동-현탁 조성물을 가압식 정량 흡입기 ("MDI") 안에 넣고, 각 제형물을 FF 및 GPBr 의, 각각, 4.8 ㎍/작동 및 18 ㎍/작동의 전달 투여량을 제공하도록 제조하였다. 다만, 3 가지 상이한 조성물에 포함된 MF 의 양을 변화시켰으며, 상기 조성물은 100 ㎍/작동, 200 ㎍/작동, 및 300 ㎍/작동 중 하나로부터 선택되는 MF 의 전달 투여량을 제공하도록 제조되었다.
이들 공동-현탁물에 사용된 현탁 입자들은 인지질 물질 (DSPC) 를 이용하는 본원에 기재된 바와 같은 천공된 미세구조물이었다. GPBr (Boehringer Ingelheim, Petersberg, Virginia) 의 약물 결정은 수령 후 에어 제트 밀링에 의해 미분화하였지만 (중위 크기, X50, ~1.6 ㎛), FF (Inke, S.A., Barcelona Spain; X50 ~1.4 ㎛) 및 MF (Hovione, Loures Portugal; X50 ~1.6 ㎛) 약물 결정은 수령한 대로 사용하였다. 공동-현탁 제형물을 HFA 134a 추진제 (Mexichem, S.A., Tlanepantla Mexico) 중에서 제조하고, 14 mL 불화 에틸렌 중합체 코팅 알루미늄 캐니스터 (Presspart, Blackburn, UK) 에 넣고, 50 ㎕ 밸브와 함께 패키징하고, 오리피스 사이즈 0.3 mm 의 작동기를 이용해 전달하였다 (Bespak, King’s Lynn, UK). 공기역학적 입자 크기 분포 (aPSD) 는 유량이 30 ± 1 LPM 으로 설정된 Next Generation Impactor (NGI) 를 이용해 수득하였다 (n = 3). 약물 함량은 FF 및 GP 의 경우 UV 검출을 갖춘 이온 교환 HPLC 를 이용하여 또는 MF 의 경우 UV 검출을 갖춘 역상 HPLC 를 이용해 측정하였다.
3 가지 3 중 조성물에 관한 MF 의 다단식 충격 프로파일을 도 1 에 제시한다. 상이한 3 중 조성물에 관한 FF, 글리코피로늄 (GP), 및 MF 각각에 대한 다단식 충격 프로파일을 도 3 및 도 4 에 추가로 제시한다. 투여량 비례성은 충격기의 모든 영역에서 관찰되었는데, 이는 다중 농도에 걸쳐 공기역학적 입자 크기 독립적 성능을 보여주는 것이다. 3 가지 상이한 3 중 조성물 중의 3 가지 약물에 대한 미세 입자 질량 (FPM, MOC 를 통해 단계 3 으로부터 퇴적된 약물 질량의 합계와 동일) 을 도 2 에 제시한다. MF FPM 은 거의 이상적인 투여량 비례성을 나타내었다 (r2 = 0.99, 기울기 0.48). FF 및 GP 에 관한 FPM 값은 MF 농도가 변동되었을 때 사실상 변화없이 유지되었다. 특정 이론에 구애됨 없이, MF 의 농도 증가에 따른 각종 제품에 대한 에어로졸 단계 퇴적 면에서의 유사성은, 적어도 일부는, 인지질 현탁 입자들의 존재, 및 현탁 입자들과 회합된 활성 입자들과 같은 입자 조립물의 형성으로 인한 것으로 생각된다.
현재, MF 의 시판 제품은 흡입 분말을 통한 흡입 1 회 당 100 및 200 ㎍, 또는 MDI 를 통한 작동 당 100 및 200 ㎍ 을 함유하는 제형을 가진다. 이 실시예에서 제조된 공동현탁 제형물은 50% 더 넓은 범위의 제형물 농도에 걸쳐 투여량 비례성을 나타낸다. 본원에 기재된 바와 같이 제조된 공동-현탁 조성물의 에어로졸 및 전달능 특징은 MDI 로부터의 전달을 위한 용액 조성물에서 예상되는 것과 유사하며, 모든 성분들은 통상 다단식 충격기 내 동일 퇴적 패턴으로 전달된다. 그러나, 용액 기반 MDI 제형물과는 달리, 본원에 기재된 공동-현탁 조성물은 예컨대 공용매를 사용하거나 그 양을 증가시킴으로써 기본 조성물을 변경할 필요 없이 고용량의 활성제의 제형화를 촉진시킨다.
실시예 2
MDI 로부터 전달가능한 3 중 공동현탁 조성물의 예시는 본 명세서에 따라 제조하였다. 상기 조성물은 부데소니드 (BD), 글리코피롤레이트 (GPBr) 및 포르모테롤 푸마레이트 (FF) 의 조합물을 포함하였으며, 각각은 미분화된 결정질 물질로서 제공되었다. 미분화된 BD, GPBr, 및 FF 물질을 현탁 입자들 (SP) 들과 함께 HFA 추진제 중에 공동-현탁시켰다. 각 MDI 공동현탁 제형물에 사용된 SP 는 1,2-디스테로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC) 및 염화칼슘 (CaCl2) 으로 형성된 분무-건조 다공성 입자들이었다.
3 가지 상이한 3 중 공동현탁 조성물을 제조하였으며, 각 조성물은 MDI 의 작동 당 9 ㎍ GPBr 및 MDI 의 작동 당 4.8 ㎍ FF 의 전달 투여량을 제공하도록 제조되었다. 9 ㎍ GPBr 의 전달 투여량은 MDI 의 작동 당 7.2 ㎍ 의 글리코피로늄 (GP) 의 전달 투여량을 제공하였다. 3 중 공동현탁물 중 2 개, 즉 BGF1 과 BGF2 로 표지된 것은, MDI 작동 당 160 ㎍ BD 의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되었다. 세번째 3 중 공동현탁 조성물은 MDI 작동 당 40 ㎍ BD 의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되었다. 3 가지 3 중 공동현탁 조성물 각각에 있어서 HFA 추진제 내 공동현탁된 물질과 관련한 정보를 표 1 에 제공한다.
3 중 공동현탁 조성물의 예시에 더하여, 활성제로서 BD 만을 포함하는 단일 공동현탁 조성물 (BD Mono), GPBr 과 FF 의 조합물을 포함하는 2 중 공동현탁물 (GFF), 및 BD 와 FF 의 조합을 포함하는 2 중 공동현탁물 (BFF) 을 제조하였다. BD Mono, GFF 및 BFF 에 대한 HFA 추진제 중에 공동현탁된 물질에 관한 정보를 표 1 에 제공한다. BD Mono 조성물은 MDI 작동 당 160 ㎍ BD 의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되었다. GFF 조성물은 MDI 작동 당 7.2 ㎍ GP 의 전달 투여량 및 MDI 작동 당 4.8 ㎍ FF 의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되었다. BFF 조성물은 MDI 작동 당 160 ㎍ BD 의 전달 투여량 및 MDI 작동 당 4.8 ㎍ FF 의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되었다.
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MDI 제조의 경우, 현탁물 충진을 위한 약물 첨가 용기 (DAV) 를 다음과 같은 방식으로 제조하였다. 우선 SP 양의 절반을 첨가하고, 다음으로 미세결정질 활성제 물질(들)을 충전하고, 마지막으로 SP 의 나머지 절반을 맨 위에 첨가함으로써, 모든 분말을 <5% RH 로 조절된 질소 퍼징 글로브 상자 안에서 약물 첨가 용기 (DAV) 에 측량해 넣었다. DAV 를 밀봉하고, 글로브 상자로부터 제거하고, 현탁 용기와 연결시켰다. 분말을 HFA 를 이용해 용기 안에 헹구어 넣었다. MDI 충진 시행 전에 60 분 이상 동안 현탁물을 교반 및 재순환시켰다. 생성물을 10.8 ± 0.5 g/캐니스터의 표적 충진 중량이 되도록 제형화하였다. 배치 생산 전반에 걸쳐 현탁물 용기 내부 온도를 15-17 ℃ 로 유지시켰다. 30 분 동안 재순환시킨 후, 공동현탁 조성물을 시판 계량 밸브 (Bespak, King's Lynn, UK) 를 통해 14 mL 불화 에틸렌 중합체 (FEP) 코팅 알루미늄 캐니스터 (Presspart, Blackburn, UK) 안에 충진했다. 이후, 배합 표적이 확실히 충족되도록 전체 캐니스터 분석을 위한 각 배치 충진으로부터 샘플 캐니스터를 선택하였다.
3 중 공동현탁 조성물 각각의 에어로졸 성능을 평가하여 GFF, BFF, 및 BD Mono 공동현탁물에 의해 제공된 에어로졸 성능과 비교하였다. 에어로졸 성능 및 공기역학적 입자 크기 분포는 유량이 30 ± 1 LPM 으로 설정된 Next Generation Impactor (NGI) 를 이용해 수득하였다 (n = 3). 도 5 내지 도 8 은 평가 및 비교 결과를 예시한다.
도 5 는 BGF1, BGF2 및 GFF 공동현탁 조성물에 의해 제공된 FF 에 관한 다단식 충격 프로파일을 제공한다. BGF1 에 포함된 미분화된 결정질 BD 물질의 입자 크기 분포는, BGF2 에 포함된 BD 물질의 것 (Sympatec 에 의해 측정된 1 차 입자 크기를 기준으로, 2.99 ㎛ 의 X90) 과 비교하여 비교적 입자가 굵었다 (Sympatec 에 의해 측정된 1 차 입자 크기를 기준으로, 3.34 ㎛ 의 X90). BGF1 및 BGF2 에 포함된 SP 의 농도는 3.0 mg/ml 인 한편, GFF 공동현탁물의 경우는 5.85 mg/ml 이었고, GFF 공동현탁물은 BD 를 포함하지 않지만, BGF1 및 BGF2 조성물은 모두 MDI 작동 당 160 ㎍ BD 의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되었다. BD 입자 크기 분포의 차이, 및 상이한 공동현탁 조성물에 포함된 BD 의 농도와 SP 의 농도 모두에 있어서의 상당한 차이에도 불구하고, FF 에 대해서는 예시적 3 중 공동현탁물 중에 제형화되는 경우 공동제형 효과가 관찰되지 않았다. 도 5 를 참조하여 알 수 있는 바와 같이, FF 에 대한 다단식 충격 프로파일 및 FF 에 대한 FPM, MMAD 및 FPF 는 BGF1, BGF2 및 GFF 조성물 각각에 있어서 거의 동일하였다.
도 6 은 BGF1, BGF2 및 BGF3 공동현탁물에 의해 제공된 BD 에 관한 다단식 충격 프로파일을 제공한다. BGF1 에 포함된 미분화된 결정질 BD 물질의 입자 크기 분포 또한 BGF2 에 포함된 결정질 BD 물질의 것과 비교해 상대적으로 굵었다. BGF1 및 BGF2 에 포함된 SP 의 농도는 3.0 mg/ml 이었던 반면, BGF3 공동현탁물의 경우는 5.85 mg/ml 이었다. 더욱이, BGF1 및 BGF2 조성물은 MDI 작동 당 160 ㎍ BD 의 전달 투여량을 제공하였지만, BGF3 은 MDI 작동 당 40 ㎍ 의 전달 투여량을 제공하였다. 이와 같은 조성물 간 차이에도 불구하고, BD 에 대해서는 예시적 3 중 공동현탁물 중에 제형화되는 경우 공동제형 효과가 관찰되지 않았다. 도 6 을 참조하여 알 수 있는 바와 같이, BD 에 대한 다단식 충격 프로파일 및 BD 에 대한 FPM, MMAD 및 FPF 는 BGF1, BGF2 및 BGF3 조성물 각각에 있어서 거의 동일하였다.
도 7 은 BGF1, BGF2 및 GFF 공동현탁물에 의해 제공된 GP 에 관한 다단식 충격 프로파일을 제공한다. 또한, BGF1 에 포함된 미분화된 결정질 BD 물질의 입자 크기 분포는 BGF2 에 포함된 결정질 BD 물질의 것에 비해 상대적으로 굵었다. BGF1 및 BGF2 에 포함된 SP 의 농도는 3.0 mg/ml 이었던 반면, GFF 공동현탁물의 경우는 5.85 mg/ml 이었다. 더욱이, BGF1 및 BGF2 조성물은 MDI 작동 당 160 ㎍ BD 의 전달 투여량을 제공하였지만, GFF 조성물은 BD 를 포함하지 않았다. 이와 같은 조성물 간 차이에도 불구하고, GP 에 대해서는 예시적 3 중 공동현탁물 중에 제형화되는 경우 공동제형 효과가 관찰되지 않았다. 도 7 을 참조하여 알 수 있는 바와 같이, GP 에 대한 다단식 충격 프로파일 및 GP 에 대한 FPM, MMAD 및 FPF 는 BGF1, BGF2 및 GFF 조성물 각각에 있어서 거의 동일하였다.
도 8 은 BGF3, BD Mono 및 BFF 공동현탁물에 의해 제공된 BP 에 관한 다단식 충격 프로파일을 제공한다. BGF3 및 BD Mono 에 포함된 SP 의 농도는 5.85 mg/ml 이었던 반면, BFF 공동현탁물의 경우는 4.5 mg/ml 이었다. 더욱이, BD Mono 및 BFF 조성물은 MDI 작동 당 160 ㎍ BD 의 전달 투여량을 제공하였지만, BGF3 은 MDI 작동 당 40 ㎍ BD 의 전달 투여량을 제공하였다. 더욱이, BGF3 은 GPBr 및 FF 를 포함하였지만, BFF 는 GPBr 을 포함하지 않았고 BD Mono 는 GPBr 또는 FF 를 포함하지 않았다. 조성물 간 차이에도 불구하고, BD 에 대해서는 예시적 3 중 공동현탁물 중에 제형화되는 경우 공동제형 효과가 관찰되지 않았다. 도 8 을 참조하여 알 수 있는 바와 같이, BD 에 대한 다단식 충격 프로파일 및 BD 에 대한 FPM, MMAD 및 FPF 는 BD Mono, BFF, 및 BGF3 조성물 각각에 있어서 거의 동일하였다.
실시예 3
건강한 성인 지원자에서 이중-맹검, 4-주기, 6-처리, 단일-투여, 크로스-오버 임상 시험을 수행하여 본 명세서에 따라 제조된 3 가지 상이한 3 중 공동현탁 조성물을 평가하였다. 특히, 예시적 3 중 공동현탁물의 약동학적 (PK) 성능 및 안전성을 평가하였다.
BD, GPBr, 및 FF 를 포함하는 3 가지 상이한 3 중 공동현탁 조성물을 제조하였다. 각 활성제를 미분화된 결정질 물질로서 제공하고, 미분화된 BD, GPBr 및 FF 물질을 현탁 입자 (SP) 와 함께 히드로플루오로알칸 (HFA) 추진제 중에 공동-현탁시켰다. 사용된 HFA 추진제는 HFA 134a 이었고, 각 MDI 공동현탁 제형물에 사용된 SP 는 1,2-디스테로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC) 및 염화칼슘 (CaCl2) 으로 형성된 분무 건조의 다공성 입자들이었다. 3 중 공동현탁 조성물 (최종 생성물 중에 대략 10.8 g) 을 시판 계량 밸브 (Bespak, King's Lynn, UK) 를 통해 14 mL 불화 에틸렌 중합체 (FEP) 코팅 알루미늄 캐니스터 (Presspart, Blackburn, UK) 안에 충진해 넣었다.
각각의 3 가지 3 중 공동현탁 조성물은 5.85 g/ml 의 농도로 SP 를 포함하였다. 또한, 각각의 3 가지 조성물은 MDI 의 작동 당 7.2 ㎍ GP 의 전달 투여량 및 MDI 의 작동 당 4.8 ㎍ FF 의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되었다. 다만, 각각의 3 중 공동현탁 조성물에 포함된 BD 의 양은, 상이한 농도의 BD 를 제공하는 조성물을 제공하도록 조절하였다. 첫번째 3 중 공동현탁물 (BGF 160) 에서, 조성물은 MDI 작동 당 160 ㎍ BD 의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되었다. 두번째 3 중 공동현탁물 (BGF 80) 에서, 조성물은 MDI 작동 당 80 ㎍ BD 의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되었고, 세번째 3 중 공동현탁물 (BGF 40) 에서, 조성물은 MDI 의 작동 당 40 ㎍ BD 의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되었다.
BGF MDI 조성물을 경구 흡입에 의해 1 일 2 회 (BID) 2 번 흡입으로서 투여하였다. 3 중 공동현탁물의 각 농도에 대한 GP 및 FF 의 상응하는 투여량은 투여 당 각각 14.4 ㎍ 및 9.6 ㎍ 이었으며, 1 일 28.8 ㎍ GP 및 19.2 ㎍ FF 의 전체 투여량을 제공하였다. 각각의 제조된 3 중 공동현탁물에 대한 BD 의 상응하는 투여량은 투여 당 320 ㎍ (BGF 160), 160 ㎍ (BGF 80), 및 80 ㎍ (BGF 40) 이었으며, 1 일 640 ㎍ (BGF 160), 320 ㎍ (BGF 80), 및 160 ㎍ (BGF 40) 의 전체 투여량을 제공하였다.
프라이밍 후, 각 캐니스터는 작동기로부터 작동 당 7.2 ㎍ / 4.8 ㎍ GP/FF 를 전달시키고 (전달 투여량), 밸브로부터 작동 당 8.3 ㎍ /5.5 ㎍ GP/FF 를 전달시킨다 (계량 투여량). BD 에 대한 상응 전달량은 작동기로부터 작동 당 160 ㎍ (BGF 160), 80 ㎍ (BGF 80), 및 40 ㎍ (BGF 40) 이고, 밸브로부터 작동 당 185.0 ㎍ (BGF 160), 92.5 ㎍ (BGF 80), 및 46.2 ㎍ (BGF 40) 이다. 4.8 ㎍ FF 작동기 인도 (ex-actuator) 는 5.0 ㎍ 작동기 인도 포르모테롤 푸마레이트 2수화물에 해당하는 것을 주목하여야 한다. 3 가지 활성 성분 이외에도, 3 중 공동현탁 조성물을 함유하는 MDI 의 작동은 각각 작동기로부터 대략 262 ㎍ 의 SP 및 63 mg 의 HFA-134a 를 전달시켰다.
GFF 이중 공동현탁 조성물을, GFF 조성물이 BD 를 포함하지 않은 것을 제외하고는 3 중 공동현탁 조성물과 유사하게 제조하였다. SP 로서 1,2 디스테로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC) 및 염화칼슘 (CaCl2) 로 형성된 분무 건조 다공성 입자와 함께 미분화된 결정질 GPBr 및 FF 를 HFA 134a 중에 공동현탁시켰다. GFF 조성물은 5.85 mg/ml 의 농도로 SP 를 포함하였고, GFF 조성물은 MDI 작동 당 7.2 ㎍ GP 의 전달 투여량 및 MDI 작동 당 4.8 ㎍ FF 의 전달 투여량을 제공하도록 제형화되었다. GFF 조성물은 경구 흡입에 의해 1 일 2 회 (BID) 2 번 흡입으로서 투여하였다. GP 및 FF 의 상응하는 투여량은 각각 투여 당 14.4 ㎍ 및 9.6 ㎍ 이었으며, 1 일 28.8 ㎍ GP 및 19.2 ㎍ FF 의 전체 투여량을 제공하였다.
연구 적격성의 결정에 따라, 84 명의 대상체를 기간 및 1 차 이월효과 (first order carry over effect) 에 대해 균형을 이루는 12 개의 처리 순서 중 하나의 순서로 무작위로 정하였다. 상기 연구는 미국 내 하나의 임상 연구 센터에서 수행하였다. 투여 전 및 12 시간 후-투여 동안 PK 측정 및 안전성 평가를 수행하였다.
생물학적 동등성은 BD 및 FF 의 경우 80% 내지 125% 의 경계값에 대한 기하 평균 비 (GMR) 에 관한 90% CI 를 비교함으로써 구하였다. GP 의 높은 변동성으로 인해, 생물학적 동등성 평가를 목적으로, GMR 에 대한 점추정값이 80% 와 125% 사이에 있는 요건과 함께 67% 내지 150% 의 경계값이 이용되었다.
도 9 는 건강한 지원자들에게 단일 용량 투여에 따른 처리에 의한 BD 의 기하 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 제시한다. 도 9 에 제시된 바와 같이, BGF MDI 투여량과 전신 노출 간에는 선형에 가까운 관계가 있었다.
도 10 은 임상 연구에서 단일 용량 투여에 따른 처리에 의한 GP 의 기하 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 제시한다. GP 투여량은 모든 처리에 걸쳐서 동일하였으며, 혈장 농도 프로파일은 일관된 결과를 보여준다. 3 중 공동현탁물 처리와 GFF 의 비교에 기초하여, 조성물 중의 BD 의 존재는 GP 전신 노출에 유의한 영향을 미치지 않았다는 결론을 얻었다. BGF 160 의 경우, AUC0-12 및 Cmax 비교는 모두 80% 내지 125% 내 점추정치와 함께 67% 내지 150% 의 소정의 생물학적 경계값을 만족시켰다. 주목할 만한 점은, AUC0-12 의 경우, GMR 에 대한 90% CI 는 80% 내지 125% 의 전형적인 생물학적 동등성 경계값 내에 속하였다는 것이다.
도 11 은 임상 시험에 있어서 건강한 지원자에서의 단일 투여량 투여에 따른 처리에 의한 FF 의 기하 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 제공한다. FF 전신 노출은 서로간에 비교하여 및 GFF 와 비교하여 모든 3 중 공동현탁 처리제에 걸쳐서 유사하였다.
3 중 공동현탁 처리제와 GFF 의 비교에 기반하여, 조성물 중의 BD 의 존재는 FF 의 노출 수준에 대해 유의적인 영향을 미치지 않았다는 결론을 얻었다. 3 중 공동현탁물의 모든 3 가지 농도에 대하여, AUC0-12 및 Cmax 비교 둘 모두는 GFF 와 비교해 생물학적 동등성을 달성하였다. 예를 들어, GFF 에 비해 BGF 160 에 대한 GMR 은 AUC0-12 에 대해서는 1.04 (0.97, 1.11) 이고, Cmax 에 대해서는 1.11 (1.01, 1.22) 이었다. 생물학적 동등성도 또한 FF 의 투여에 따른 전신 노출에 비해 BGF 160 의 투여에 따른 GP 및 FF 에 대하여 달성되었다. 이러한 결과들은, 3 중 공동현탁 조성물 중의 GFF 에 대한 BD 의 첨가가 BD 의 노출 수준에 유의적인 영향을 미치지 않았고 공동제형 효과를 일으키지 않았다는 것을 뒷받침해준다. 모든 처리 부문들은 부정적인 사건의 빈도가 낮으면서 잘 용인되었고, 별다른 안전성의 징후가 관찰되지 않았다.
상기 기재된 각종 구현예를 조합하여 추가의 구현예를 제공할 수 있다. 2013 년 5 월 22 일자로 출원된 미국 가출원 번호 61/826,424 는 본원에 그 전제 내용이 참조로 포함된다. 상기 구현예들에 대해서는 상기 서술된 설명의 관점에서 상기 및 기타 변경이 이루어질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에 있어서, 사용된 용어는 청구범위를 명세서 및 청구범위에 개시된 특정 구현예로 한정하는 것으로 간주되지 않아야 하나, 이와 같은 청구범위라 불리는 모든 범주의 균등물과 함께 모든 가능한 구현예는 포함하도록 간주되어야 한다. 따라서, 청구범위는 개시내용에 의해 제한되지 않는다.

Claims (67)

  1. 정량 흡입기 (MDI) 로부터의 장시간-작용성 무스카린 안타고니스트 (LAMA), 장시간-작용성 β2 아드레날린 아고니스트 (LABA), 및 흡입 코르티코스테로이드 (ICS) 의 환자에게로의 호흡기 전달을 위한 현탁 조성물로서, 상기 조성물이
    약학적으로 허용가능한 추진제를 포함하는 현탁 매질;
    현탁 매질 중에 실질적으로 불용성인 LABA 활성제를 포함하는 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
    현탁 매질 중에 실질적으로 불용성인 LAMA 활성제를 포함하는 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
    현탁 매질 중에 실질적으로 불용성인 ICS 활성제를 포함하는 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들;
    복수의 호흡가능 현탁 입자들을 포함하고,
    상기 복수의 현탁 입자들은 현탁 매질 중에 실질적으로 불용성인 물질로 형성되고, ICS 활성제 및 LABA 활성제는 ICS:LABA 전달 투여량 비가 MDI 의 작동 당 적어도 5:1 이 되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, LABA 활성제가, 뱀부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 카르모테롤, 밀베테롤, 인다카테롤 및 살리제닌- 또는 인돌-함유 및 아다만틸-유도성 β2 아고니스트로부터 선택되는 현탁 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, LABA 활성제가 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 아스코르브산, 숙신산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카르브알릴산 (tricarballylic), 올레산, 벤조산, p-메톡시벤조산, 살리실산, o- 및 p-히드록시벤조산, p-클로로벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 3-히드록시-2-나프탈렌 카르복실산 염으로부터 선택되는 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체인 현탁 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염이 포르모테롤 푸마레이트인 현탁 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, LAMA 활성제가 글리코피로늄, 덱시피로늄, 스코폴아민, 트로피카미드, 피렌제핀, 디멘히드리네이트, 티오트로퓸, 다로트로퓸, 아클리디늄, 트로스퓸, 이파트로퓸, 아트로핀, 벤자트로핀, 및 옥시트로퓸으로부터 선택되는 현탁 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, LAMA 활성제가 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-클로로벤조에이트, 디페닐-아세테이트 또는 트리페닐아세테이트, o-히드록시벤조에이트, p-히드록시벤조에이트, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트 염으로부터 선택되는 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체인 현탁 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 글리코피로늄 염이 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드 염으로부터 선택되는 현탁 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염이 하기 구조를 갖는 (3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드인 현탁 조성물:
    Figure pct00003
    .
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, ICS 활성제가 베클로메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 메틸-프레드니솔론, 모메타손, 프레드니손 및 트리암시놀론으로부터 선택되는 현탁 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, ICS 활성제가 모메타손 또는 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체로부터 선택되는 현탁 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, ICS 활성제가 부데소니드인 현탁 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1, 제 2, 및 제 3 종의 활성제 입자 중 하나 이상이 미분화된 결정질 물질을 포함하는 현탁 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 종의 활성제 입자가 LABA 활성제의 호흡가능 결정질 입자들을 포함하는 현탁 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 종의 활성제 입자가 LAMA 활성제의 호흡가능 결정질 입자들을 포함하는 현탁 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 3 종의 활성제 입자가 ICS 활성제의 호흡가능 결정질 입자들을 포함하는 현탁 조성물.
  16. 제 12 항에 있어서, 제 1 종의 활성제 입자가 LABA 활성제의 호흡가능 결정질 입자들을 포함하고, 제 2 종의 활성제 입자가 LAMA 활성제의 호흡가능 결정질 입자들을 포함하고, 제 3 종의 활성제 입자가 ICS 활성제의 호흡가능 결정질 입자들을 포함하는 현탁 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, ICS 활성제 및 LABA 활성제는 MDI 의 작동 당 ICS:LABA 전달 투여량 비가 약 10:1 이상, 약 15:1 이상, 약 20:1 이상, 약 35:1 이상, 및 약 50:1 이상으로부터 선택되도록 현탁 조성물 중에 포함되는 현탁 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 제 1 종의 활성제 입자들이 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 아스코르브산, 숙신산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카르브알릴산, 올레산, 벤조산, p-메톡시벤조산, 살리실산, o- 및 p-히드록시벤조산, p-클로로벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 3-히드록시-2-나프탈렌 카르복실산 염으로부터 선택되는 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하고, 제 3 종의 활성제 입자들이 모메타손 또는 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 현탁 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 제 1 종의 활성제 입자들이 포르모테롤 푸마레이트를 포함하고, 제 3 종의 활성제 입자들이 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하고, ICS 활성제 및 LABA 활성제는 MDI 의 작동 당 ICS:LABA 전달 투여량 비가 약 5:1 이상, 10:1 이상, 약 15:1 이상, 약 20:1 이상, 약 35:1 이상, 및 약 50:1 로부터 선택되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  20. 제 18 항에 있어서, 제 1 종의 활성제 입자들이 포르모테롤 푸마레이트를 포함하고, 제 3 종의 활성제 입자들이 모메타손 푸로에이트의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하고, ICS 활성제 및 LABA 활성제는 MDI 의 작동 당 ICS:LABA 전달 투여량 비가 약 10:1 이상, 약 15:1 이상, 약 20:1 이상, 약 35:1 이상, 및 약 50:1 로부터 선택되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, ICS 활성제 및 LAMA 활성제는 MDI 의 작동 당 ICS:LAMA 전달 투여량 비가 약 5:1 이상, 약 10:1 이상, 약 15:1 이상, 약 20:1 이상, 약 35:1 이상, 및 약 50:1 이상으로부터 선택되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, 제 2 종의 활성제 입자들이 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-클로로벤조에이트, 디페닐-아세테이트 또는 트리페닐아세테이트, o-히드록시벤조에이트, p-히드록시벤조에이트, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트 염으로부터 선택되는 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하고, 제 3 종의 활성제 입자들이 모메타손 또는 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 현탁 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 글리코피로늄 염이 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드 염으로부터 선택되고, 제 3 종의 활성제 입자들이 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 현탁 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염이 3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드이고, 제 3 종의 활성제 입자들이 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 현탁 조성물.
  25. 제 23 항에 있어서, ICS 활성제 및 LABA 활성제는 MDI 의 작동 당 ICS:LABA 전달 투여량 비가 약 5:1 이상, 10:1 이상, 약 15:1 이상, 약 20:1 이상, 약 35:1 이상, 및 약 50:1 로부터 선택되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  26. 제 22 항에 있어서, 제 3 종의 활성제 입자들이 모메타손의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하고, ICS 활성제 및 LABA 활성제는 MDI 의 작동 당 ICS:LABA 전달 투여량 비가 약 10:1 이상, 약 15:1 이상, 약 20:1 이상, 약 35:1 이상, 및 약 50:1 로부터 선택되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1, 제 2 및 제 3 활성제 입자들의 전체 질량의 비가 약 0.5:1 내지 약 75:1, 약 0.5:1 내지 약 50:1, 약 0.5:1 내지 약 35:1, 약 0.5:1 내지 약 25:1, 약 0.5:1 내지 약 15:1, 약 0.5:1 내지 약 10:1, 및 약 0.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택되는 현탁 조성물.
  28. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1, 제 2 및 제 3 활성제 입자들의 전체 질량의 비가 약 1.5:1 내지 약 75:1, 약 1.5:1 내지 약 50:1, 약 1.5:1 내지 약 35:1, 약 1.5:1 내지 약 25:1, 약 1.5:1 내지 약 15:1, 약 1.5:1 내지 약 10:1, 및 약 1.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택되는 현탁 조성물.
  29. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1, 제 2 및 제 3 활성제 입자들의 전체 질량의 비가 약 2.5:1 내지 약 75:1, 약 2.5:1 내지 약 50:1, 약 2.5:1 내지 약 35:1, 약 2.5:1 내지 약 25:1, 약 2.5:1 내지 약 15:1, 약 2.5:1 내지 약 10:1, 및 약 2.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택되는 현탁 조성물.
  30. 제 27 항에 있어서, 제 1 종의 활성제 입자들이 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하고, 제 2 종의 활성제 입자들이 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하고, 제 3 종의 활성제 입자들이 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하고, ICS 활성제 및 LABA 활성제는 MDI 의 작동 당 ICS:LABA 전달 투여량 비가 약 5:1 이상, 약 10:1 이상, 약 15:1 이상, 약 20:1 이상, 약 35:1 이상, 및 약 50:1 로부터 선택되도록 현탁 조성물에 포함되고, ICS 활성제 및 LABA 활성제는 MDI 의 작동 당 ICS:LABA 전달 투여량 비가 약 5:1 이상, 약 10:1 이상, 약 15:1 이상, 약 20:1 이상, 약 35:1 이상, 및 약 50:1 로부터 선택되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  31. 제 28 항에 있어서, 제 1 종의 활성제 입자들이 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하고, 제 2 종의 활성제 입자들이 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하고, 제 3 종의 활성제 입자들이 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하고, ICS 활성제 및 LABA 활성제는 MDI 의 작동 당 ICS:LABA 전달 투여량 비가 약 5:1 이상, 약 10:1 이상, 약 15:1 이상, 약 20:1 이상, 약 35:1 이상, 및 약 50:1 로부터 선택되도록 현탁 조성물에 포함되고, ICS 활성제 및 LABA 활성제가 MDI 의 작동 당 ICS:LABA 전달 투여량 비가 약 5:1 이상, 약 10:1 이상, 약 15:1 이상, 약 20:1 이상, 약 35:1 이상, 및 약 50:1 로부터 선택되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  32. 제 29 항에 있어서, 제 1 종의 활성제 입자들이 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하고, 제 2 종의 활성제 입자들이 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하고, 제 3 종의 활성제 입자들이 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하고, ICS 활성제 및 LABA 활성제는 MDI 의 작동 당 ICS:LABA 전달 투여량 비가 약 5:1 이상, 약 10:1 이상, 약 15:1 이상, 약 20:1 이상, 약 35:1 이상, 및 약 50:1 로부터 선택되도록 현탁 조성물에 포함되고, ICS 활성제 및 LABA 활성제는 MDI 의 작동 당 ICS:LABA 전달 투여량 비가 약 5:1 이상, 약 10:1 이상, 약 15:1 이상, 약 20:1 이상, 약 35:1 이상, 및 약 50:1 로부터 선택되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁 입자들이 건조 미립자, 천공된 미세구조물을 포함하는 현탁 조성물.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁 입자들이 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC) 을 포함하는 현탁 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서, 현탁 입자들이 DSPC 및 염화칼슘을 포함하는 현탁 조성물.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 추진제가 HFA 추진제를 포함하는 현탁 조성물.
  37. 제 36 항에 있어서, 현탁 매질이 공용매와 용매화제가 실질적으로 없는 약학적으로 허용가능한 HFA 추진제를 포함하는 현탁 조성물.
  38. 정량 흡입기 (MDI) 로부터의 장시간-작용성 무스카린 안타고니스트 (LAMA), 장시간-작용성 β2 아드레날린 아고니스트 (LABA), 및 흡입 코르티코스테로이드 (ICS) 의 환자에게로의 호흡기 전달을 위한 현탁 조성물로서, 상기 조성물이
    약학적으로 허용가능한 추진제를 포함하는 현탁 매질;
    현탁 매질 중에 실질적으로 불용성인 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 1 종의 호흡가능 활성제 입자들;
    현탁 매질 중에 실질적으로 불용성인 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 2 종의 호흡가능 활성제 입자들;
    현탁 매질 중에 실질적으로 불용성인 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체를 포함하는 제 3 종의 호흡가능 활성제 입자들;
    복수의 호흡가능 현탁 입자들을 포함하고,
    상기 복수의 현탁 입자들은 현탁 매질 중에 실질적으로 불용성인 물질로 형성되고, ICS 활성제 및 LABA 활성제는 ICS:LABA 전달 투여량 비가 MDI 의 작동 당 적어도 5:1 이 되도록 현탁 조성물에 포함되고, ICS 활성제 및 LAMA 활성제는 ICS:LAMA 전달 투여량 비가 MDI 의 작동 당 적어도 5:1 이 되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  39. 제 38 항에 있어서, 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체가 포르모테롤 푸마레이트이고, 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체가 3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드인 현탁 조성물.
  40. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1, 제 2, 및 제 3 의 활성제 입자들의 전체 질량의 비가 약 0.5:1 내지 약 75:1, 약 0.5:1 내지 약 50:1, 약 0.5:1 내지 약 35:1, 약 0.5:1 내지 약 25:1, 약 0.5:1 내지 약 15:1, 약 0.5:1 내지 약 10:1, 및 약 0.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택되는 현탁 조성물.
  41. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1, 제 2, 및 제 3 의 활성제 입자들의 전체 질량의 비가 약 1.5:1 내지 약 75:1, 약 1.5:1 내지 약 50:1, 약 1.5:1 내지 약 35:1, 약 1.5:1 내지 약 25:1, 약 1.5:1 내지 약 15:1, 약 1.5:1 내지 약 10:1, 및 약 1.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택되는 현탁 조성물.
  42. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1, 제 2, 및 제 3 의 활성제 입자들의 전체 질량의 비가 약 2.5:1 내지 약 75:1, 약 2.5:1 내지 약 50:1, 약 2.5:1 내지 약 35:1, 약 2.5:1 내지 약 25:1, 약 2.5:1 내지 약 15:1, 약 2.5:1 내지 약 10:1, 및 약 2.5:1 내지 약 5:1 로부터 선택되는 현탁 조성물.
  43. 제 38 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, MDI 의 작동 당, ICS 활성제 및 LABA 활성제는 ICS:LABA 전달 투여량 비가 약 10:1 이상이 되도록 현탁 조성물에 포함되고, ICS 활성제 및 LAMA 활성제는 ICS:LAMA 전달 투여량 비가 적어도 5:1 이 되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  44. 제 43 항에 있어서, ICS 활성제 및 LABA 활성제는 ICS:LABA 전달 투여량 비가 MDI 의 작동 당 약 15:1 이상이 되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  45. 제 43 항에 있어서, ICS 활성제 및 LABA 활성제는 ICS:LABA 전달 투여량 비가 MDI 의 작동 당 약 20:1 이상이 되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  46. 제 43 항에 있어서, ICS 활성제 및 LABA 활성제는 ICS:LABA 전달 투여량 비가 MDI 의 작동 당 약 35:1 이상이 되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  47. 제 43 항에 있어서, ICS 활성제 및 LABA 활성제는 ICS:LABA 전달 투여량 비가 MDI 의 작동 당 약 50:1 이상이 되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  48. 제 38 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서, ICS 활성제 및 LAMA 활성제는 ICS:LAMA 전달 투여량 비가 MDI 의 작동 당 약 5:1 이상이 되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  49. 제 48 항에 있어서, ICS 활성제 및 LAMA 활성제는 ICS:LAMA 전달 투여량 비가 MDI 의 작동 당 약 10:1 이상이 되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  50. 제 48 항에 있어서, ICS 활성제 및 LAMA 활성제는 ICS:LAMA 전달 투여량 비가 MDI 의 작동 당 약 15:1 이상이 되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  51. 제 48 항에 있어서, ICS 활성제 및 LAMA 활성제는 ICS:LAMA 전달 투여량 비가 MDI 의 작동 당 약 20:1 이상이 되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  52. 제 48 항에 있어서, ICS 활성제 및 LAMA 활성제는 ICS:LAMA 전달 투여량 비가 MDI 의 작동 당 약 35:1 이상이 되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  53. 제 48 항에 있어서, ICS 활성제 및 LAMA 활성제는 ICS:LAMA 전달 투여량 비가 MDI 의 작동 당 약 50:1 이상이 되도록 현탁 조성물에 포함되는 현탁 조성물.
  54. 제 38 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1, 제 2 및 제 3 종의 활성제 입자 중 하나 이상이 미분화된 결정질 물질을 포함하는 현탁 조성물.
  55. 제 53 항에 있어서, 제 1 종의 활성제 입자들이 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 호흡가능 결정질 입자들을 포함하고, 제 2 종의 활성제 입자들이 글리코피로늄의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 호흡가능 결정질 입자들을 포함하고, 제 3 종의 활성제 입자들이 부데소니드의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이성질체의 호흡가능 결정질 입자들을 포함하는 현탁 조성물.
  56. 제 38 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁 입자들이 건조 미립자, 천공된 미세구조물을 포함하는 현탁 조성물.
  57. 제 38 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁 입자들이 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC) 을 포함하는 현탁 조성물.
  58. 제 56 항에 있어서, 현탁 입자들이 DSPC 및 염화칼슘을 포함하는 현탁 조성물.
  59. 제 38 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 추진제가 HFA 추진제를 포함하는 현탁 조성물.
  60. 제 58 항에 있어서, 현탁 매질이 공용매와 용매화제가 실질적으로 없는 약학적으로 허용가능한 HFA 추진제를 포함하는 현탁 조성물.
  61. 하기를 포함하는, 환자에서의 폐 질환 또는 장애의 치료 방법:
    제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 따른 현탁 조성물을 함유하는 MDI 를 제공하는 것; 및
    MDI 를 작동시킴으로써 환자에게 치료적 유효량의 현탁 조성물을 투여하는 것.
  62. 제 61 항에 있어서, 폐 질환 또는 장애가 천식, COPD, 알러지성 비염, 부비강염, 폐 혈관수축, 염증, 알러지, 지연된 호흡, 호흡 곤란 증후군, 폐 고혈압, 낭포성 섬유증과 관련된 폐 염증, 및 낭포성 섬유증과 관련된 폐 폐색으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  63. 제 61 항에 있어서, 폐 질환 또는 장애가 COPD 인 방법.
  64. 제 61 항에 있어서, 폐 질환 또는 장애가 천식인 방법.
  65. 천식, COPD, 알러지성 비염, 부비강염, 폐 혈관수축, 염증, 알러지, 지연된 호흡, 호흡 곤란 증후군, 폐 고혈압, 낭포성 섬유증과 관련된 폐 염증, 및 낭포성 섬유증과 관련된 폐 폐색으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폐 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 현탁 조성물로서, 제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 따른 현탁 조성물을 포함하는 현탁 조성물.
  66. 제 65 항에 있어서, COPD 의 치료에 사용되는 조성물.
  67. 제 65 항에 있어서, 천식의 치료에 사용되는 조성물.
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